NO822441L - Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte tiazolo (3,2-a)pyrimidiner. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte tiazolo (3,2-a)pyrimidiner.Info
- Publication number
- NO822441L NO822441L NO822441A NO822441A NO822441L NO 822441 L NO822441 L NO 822441L NO 822441 A NO822441 A NO 822441A NO 822441 A NO822441 A NO 822441A NO 822441 L NO822441 L NO 822441L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyridyl
- ethenyl
- trans
- pyrimidin
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 145
- -1 C 1 -C 4 alkoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical group CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 41
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 41
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 26
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 26
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 22
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 13
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 13
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 9
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FHARGMSSJPHLMO-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-pyrimidin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CN=CC=C1 FHARGMSSJPHLMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UEZROEGYRDHMRV-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C=CN=C2SC=CN12 UEZROEGYRDHMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- GTMGFQYVLSQTKP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-thiazol-3-ium-2-amine;chloride Chemical compound Cl.NC1=NC=C(Cl)S1 GTMGFQYVLSQTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Substances [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMXLBDNVSIHRRA-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC=1N=C(N)SC=1C XMXLBDNVSIHRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTNTYHJFWMUBD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CCl UCTNTYHJFWMUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- KCLNHRSLECZYEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetyloxy-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)OC(C)=O KCLNHRSLECZYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(C)=O FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPHRCIDVMZYEDH-UHFFFAOYSA-N (5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-yl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC(=O)N2C=CSC2=N1 JPHRCIDVMZYEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJJYNIQFRPRTDS-UHFFFAOYSA-N (7-methyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl) acetate Chemical compound O=C1C(OC(=O)C)=C(C)N=C2SC=CN21 OJJYNIQFRPRTDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJMIIICKIQSVRN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7-(chloromethyl)-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(Cl)=C(CCl)N=C2SC(Cl)=CN21 PJMIIICKIQSVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YELBTTSDCRQQRE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole-5-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC=C(C=O)S1 YELBTTSDCRQQRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDGRCTCNUFMITE-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CN=CN=C1 ZDGRCTCNUFMITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXBNAHSZMLBRKL-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-7-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC(=O)N2C=CSC2=N1 DXBNAHSZMLBRKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPPAPUNIRILDTQ-AATRIKPKSA-N 6-bromo-2-[(e)-2-(6-methylpyridin-2-yl)ethenyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound CC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=3N(C(C(Br)=CN=3)=O)C=2)=N1 QPPAPUNIRILDTQ-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- PIHXLKQYDUVAKL-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(Br)=C(C)N=C2SC=CN21 PIHXLKQYDUVAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- HWABSWUKDMJGDF-UHFFFAOYSA-N 7-(chloromethyl)-3-phenyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1SC2=NC(CCl)=CC(=O)N2C=1C1=CC=CC=C1 HWABSWUKDMJGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGOGWXHQSSNZNK-UHFFFAOYSA-N 7-(chloromethyl)-3-pyridin-3-yl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1SC2=NC(CCl)=CC(=O)N2C=1C1=CC=CN=C1 GGOGWXHQSSNZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 1
- SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N Bis(2-ethylhexyl) amine Chemical compound CCCCC(CC)CNCC(CC)CCCC SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030201 Oesophageal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIZLLTCCAHTZPG-UHFFFAOYSA-N chloromethylbenzene;triphenylphosphane Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JIZLLTCCAHTZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHQNGLYXRFCPGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CSC(N)=N1 SHQNGLYXRFCPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C(C)=O RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- DBYQHFPBWKKZAT-UHFFFAOYSA-N lithium;benzene Chemical compound [Li+].C1=CC=[C-]C=C1 DBYQHFPBWKKZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRPRIOOKPZSVFN-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 QRPRIOOKPZSVFN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XZDOOHHFNAQZNM-UHFFFAOYSA-M methyl-diphenyl-(2-pyridin-3-ylphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C(=CC=CC=1)C=1C=NC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 XZDOOHHFNAQZNM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethylamino)ethanamine Chemical compound CCNN(CC)NCC YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- WRMCZHYLTVSDQU-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-1-ium;acetate Chemical compound CC(O)=O.C1=CN=CN=C1 WRMCZHYLTVSDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Forbindelser med den generelle formel:. hvor A avslutter en binding, og derved gir en dobbeltbinding mellom a- og 8-karbonatomene, eller A er en CE^-gruppe og gir derved en cyklopropanring som omfatter a- og B-karbanatomene; hver av R.og R.er uavhengig: a) et hydrogen- eller et halogenatom; b) C-C-alkyl, cyano eller trifluormetyl; c) tienyl, pyridyl, bifenyl eller naftyl; d) en fenylgruppe usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra halogen, C-C^alkyl, hydroksy, Cj-C4- alkoksy, formyloksy, C^-Cg-alkanoyloksy, trif luormetyl, nitro, amino, formylamino, C-Cg-alkanoylamino; e) en fenylgruppe substituert med en eller to C-C-alkylendioksygrupper hvor oksygenatomene er forbundet til to hosliggende karbonatomer i fenylringen; f) en gruppe CHR—COO" hvor hver av R' og R" uavhengig er et hydrogenatom eller en C-Calkylgruppe: Rer a) et hydrogen- eller halogenatom; b') C-C^-alkyl; c') hydroksy-,formyloksy eller C-Cg-alkanoyloksy; d') C-ealkoksy eller C-Calkenyloksy; R. er a")en pyridylgruppe som kan være usubstituert eller substituert med C,-C.-alkyl; b") en gruppehvor Rer et hydrogenatom'eller en C-Calkylgruppe; c") en gruppe med formelen. hvor hver av Rg, Rog Rg uavhengig er et hydrogen- eller halogenatom; en hydroksygruppe; en C-Cg-alkoksygruppe usubstituert eller substituert med en X1-C4-dialkylaminogruppe; en C^-Calkylgruppe; formyloksy. eller en C-Cg-alkanoyloksygruppe; en NO.,-gruppe eller en gruppe -NRgR, hvor hver av Rg og R^0 uavhengig er et hydrogenatom, en C--C-alkylgruppe, formyl eller en C-Cg-alkanoylgruppe; d") en tiazolylgruppe, som kan være usubstituert eller substituert med C-C^-alkyl, og farmasøytisk akseptable salter av disse.Forbindelsenes fremstilling beskrives.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av substituerte tiazoler[3,2-a]pyridiner. Oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser med den generelle formel (I)
hvori
A avslutter en binding, og derved gir en dobbeltbinding mellom a og 3-karbonatomene, eller
A representerer en -CH2-gruppe og gir derved en cyklopropanring som omfatter a- og 3-karbonatomene;
hver av R^ og R2er uavhengig:
a) et hydrogen eller halogenatom; b) Ci-C4alkyl, cyano eller^tra^luormetyl; c) tienyl, pyridyl, bifenyl eller naftyl; d) en fenylgruppe, usubstituert eller substituert med 1 _til^^ •substituenter, valgt fra halogen, C^-C^-alkyl, hydroksy, C^-C^-alkoksy, formyloksy, C2-C8 alkanoy^okj3yd, tr^fluor-metyl^ni^o^^mino^ formylaming, C2-Cg a^lkanoylaminp; e) en fenylgruppe substituert med en eller to C^-C^alkylen-dioksygrupper hvor oksygenatomene er forbundet med""de_hosliggende karbonatomer i. fenylringen; f) erPgruppe -CH-COOR", hvor hver av R' og R" uavhengig er i
Rf
et hydrogenatom eller en C-^- C^ alkylgruppe;
R3er
a') et hydrogen- eller halogenstom;
b') C1-C4 alkyl;
c ' )^jTyd^oksy^, formyloksy eller C2-Cg alkanoyloksy;
d1) C1~C4 alkoksy eller C3-C4alkenyloksy;
R^er
a") en pyridylgruppe som kan være usubstituert eller substi-
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.
tuert med C^-C^alkyl;
b") en gruppe
hvor R,- er et hydrogenatom eller en C^-C^ alkylgruppe; c") en gruppe med formelen hvor hver av R,, R_ D / og Rg uavhengig er et hydrogen eller halogenatom; en hydroksygruppe; en C-, -Cfi alkoksygruppe som er usubstituert siler substituert med en C^-C^dialkylaminogruppe; en C-^-C^alkylgruppe; formyloksy eller en C2~C8alkanoyloksygruppe; en -N02gruppe eller en
gruppe, hvor hver av Rg og R^Quavhengig er et
hydrogenatom, en C^-C^alkylgruppe, formyl eller en C^-Cg alkanoyigruppe: d") en tiazoly]^ruppe^somJ<an være usubstituert eller substituert med C^-C^ alkyl.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen omfatter også farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel
(I), metabolittene og de metabolittiske forløpere for forbindelsen med formelen (I), og likeledes muligs isomerer (f.eks. cis eller trans isomerer og optiske isomerer), og blandinger
av disse. Fortrinnsvis foreligger
r
A-delen, hvor
A og R^er som definert ovenfor i transkonfigurasjon. Alkyl, alkoksy, alkenyloksy, alkanoyl og alkanoyloksygrupper kan være forgrenede eller grupper med rette kjeder. Når R^og/ eller R2er en C^-C^alkylgruppe, er det fortrinnsvis en C1~C2alkylgruppe.
Når R^og/eller R2er en fenylgruppe substituert som definert ovenfor, foreligger fenylgruppen fortrinnsvis substituert med en eller to substituenter valgt fra klor, fluor, metyl, metoksy, hydroksy, C2_~ C2 alkylendioksy°9amino.
Når en eller flere av R.^, R2og R^er et halogenatom,
er de fortrinnsvis klor eller brom.
Når R^er C^-C^alkoksy, er den fortrinnsvis
metoksy eller etoksy. Når R^er C^-C^alkyl, er den fortrinnsvis metyl, etyl eller propyl.
Når en eller begge av Rg og R^Qer en C2~Cg alkanoylgruppe, er de f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, valeryl og isovaleryl, og fortrinnsvis er de acetyl og propionyl.
Når R^er substituert pyridyl, er den fortrinnsvis substituert med en metylgruppe.
Når R^er substituert- tiazolyl, er den fortrinnsvis substituert med en metylgruppe.
Når R,, er en C-^-C^alkylgruppe, er den fortrinns-
vis en metyl eller etylgruppe.
Når en eller flere av R^,Rg, R^ og Rg er en C^-Cg alkanoyloksygruppe, er de f.eks. acetoksy, propionyloksy og butyryloksy; og fortrinnsvis er de acetoksy.
Fortrinnsvis er R' og R" hydrogen, eller en C^-C2alkylgruppe.
Når en eller flere av Rg, R^og Rg er en C-^-Cg alkoksygruppe, er det fortrinnsvis metoksy eller en metoksy-gruppe. Når en eller flere av Rg, R^og Rg er en C-^-C^alkylgruppe, er den fortrinnsvis en metylgruppe. Når en eller flere av Rg, R^og Rg er et halogenatom, er dette fortrinnsvis klor, fluor eller jod.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (I) hvor A er som definert ovenfor;
R^er hydrogen, C-^-C2alkyl, trif luormetyl, karboksymetyl, pyridyl, bifenyl, naftyl eller fenyl, hvor fenylringen er usubstituert eller substituert som definert ovenfor; R2er hdyrogen, klor, brom, C^-C2alkyl, cyano eller fenyl, usubstituert eller substituert som definert ovenfor; R^ er hydrogen, klor, brom, C^-C^alkyl eller C^-C2alkoksy, og R^er a"") en pyridylgruppe usubstituert eller substituert med en metylgruppe; b"") en fenylgruppe usubstituert eller substituert med en eller to substituenter valgt fra C-^-C2alkyl, klor, jod, hydroksy, C^-C^alkoksy, amino, acetylamino og acetoksy; c"") en tiazolylgruppe, usubstituert eller substi- •buert med C^-^ alkyl;°9farmasøytisk akseptable salter av disse.
Eksempler på farmasøytisk akseptable salter er enten salter med uorganiske baser såsom natrium kalium, kalsium og aluminiumhydroksyder, eller med organiske baser, som lysin, trietylamin, trietanolamin, dibenzylamin, metyl-benzylamin,di-(2-etyl-hexyl)-amin, piperidin, N-etylpiperi-din, N,N-dietylaminoetylamin, N-etylmorfolin, (3-fenetylamin, N-benzyl-(3-fenetylamin, N-benzyl-N,N-dimetylamin og andre akseptable organiske aminer, og likeledes salter med uorganiske syrer, så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre.og salpetersyre, og med organiske salter, f.eks. sitronsyre, tartarsyre, måleinsyre, eple^syre, fumerinsyre, metansulfon- , syre og etansulfonsyrer.
Eksempler på spesielt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: 7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol%3,2-a]pyrimidin-\ ^ 5- on; 7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5H-tiazolI2,3-a] pyrimi-din-5-on; 6- metoksy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a] pyrimidin-5-on; 2-cyano-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a] j pyrimidin-5-on;
2-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a] ^) V pyrimidin-5-on;
2-klor-7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-5H-tiazol /
[3,2-a] pyrimidin-5-on; 2-klor-6-metoksy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol
[3,2-a] pyrimidin-5-on; ( 2-klor-6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol . f [3,2-å]pyrimidin-5-on;
6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]' ) pyrimidin-5-on; 3 , 6-dimetyl-7-trans- [2- (3-pyridyl) -etenyl] -5H-tiazol [ 3 , 2-aO \ j pyrimidin-5-on; <-</>
<
2,3,6-trimetyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol
>
/
[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-metyl-2-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-etyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-af^) pyrimidin-5-on;
6-mety1-7-trans-[2-(2-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-5-on;
6-metyl-7-trans-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-metyl-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-metyl-7-trans-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-" tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-metyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-5- on;
2,6-diklor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol(3,2-a] pyrimidin-5-on;
6- klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-5-on;
6-klor-3-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-2,3-dimetyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-trifluormetyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-(4-fluor-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-(4-klor-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-(4-metyl-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-(2-metoksy-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-. 5H-tiazol[3,2-apyrimidin-5-on;
6-klor-3-(3-metoksy-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-(4-metoksy-fenyl)-7-trans-[3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-(2-tienyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-3-acetylsyre;
3-(4-amino-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-apyrimidin-5-on;
3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-5-on;
3-(4-fluor-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(4-klor-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(4-metyl-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(3-metoksy-fenyl)-7-trans-[3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;.
3-(4-metoksy-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-7-trans-%2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(3,4-etylendioksy-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(4-bifenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol
[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(2-naftyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol(3,2-a]
pyrimidin-5-on; 3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol
[3,2-a]pyrimidin-5-on; 3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol
[3,2-a]pyrimidin-5-on; ( 3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol
[3,2-a]pyrimidin-5-on; ( 2- metyl-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol j [3,2-a]pyrimidin-5-on; / 3- (4-N-acetyl-amino-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on; 7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-3-(2-tienyl)-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on; og farmasøytisk akseptable salter av disse.
Forbindelsene med formel (I) kan tilveiebringes
ved en fremgangsmåte som omfatter:
a) omsetting av en forbindelse med formel (II)
hvor
R, ,- og R^er som definert ovenfor eller et salt av denne, med et aldehyd med formel (III)
hvor
R^er som definert ovenfor, slik at man får forbindelser med formel (I) hvor A er en binding, eller ved
b) omsetning av en. forbindelse med formel (IV)
R,, R„ og R- er som definert ovenfor, Q kan være aryl eller
(-)
C^-Cg alkyl og Y representerer et surt anion med et aldehyd med formel (III) som definert ovenfor, slik at man får forbindelser med formel (I) hvor A er en binding, eller
c) omsetting av en forbindelse med formel (V)
hvor R^, R^og R^er som definert ovenfor, med en forbindelse
med formel (VI)
hvor
R^, Q og y' ^ er som definert ovenfor, eller eventuelt med en forbindelse med formel (VII)
hvor
R^er som definert ovenfor, og R^ er C^-C^alkyl, slik at man i begge tilfeller får forbindelser med formel (I) hvor A er en binding, eller ved
d) cyklopropanering av en forbindelse med formel (VIII)
hvor
R^, R2, R^og R4er som definert ovenfor, slik at man får
forbindelser med formel (I) hvor A er en -CH2-gruppe; og,
om man ønsker dette, omdanne forbindelsen med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I) og/eller hvis man ønsker dette, omdanne en forbindelse med formel (I) til et farmasøy-tisk akseptabelt salt av denne og/eller, om man ønsker dette, omdanning av et salt til en fri forbindelse og/eller, hvis man ønsker dette, skille blandingen av isomerer i de enkelte isomerer.
Det sure anion ^ i forbindelsene med formel (IV) og (VI) er f.eks. et surt anion som skriver seg fra en hydro-halogensyre og fortrinnsvis fra saltsyre eller hydrobromsyre.
Når Q i forbindelsene med formel (IV) og (VI) er
aryl, er det fortrinnsvis fenyl, og når Q er C^-Cg alkyl, er det fortrinnsvis etyl.
Omsetningen av en forbindelse med formel (II) eller et salt av denne med et aldehyd med formel (III), utføres fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel så som f.eks. natriumetoksyd, natriummetoksyd, natriumhydrid, natriumamid eller natriumhydroksyd i et oppløsningsmiddel som er valgt f.eks. fra gruppen ' som består av metanol, etanol, isopropanol, dioksan, vann og deres blandinger, ved et temperaturområde som fortrinnsvis ligger mellom 0 og 12 0°C.
Reaksjonen mellom en forbindelse med formel (IV).og et aldehyd med formel (III), og likeledes reaksjonen mellom en forbindelse med formel (V) og en forbindelse med formel (VI), eller med en forbindelse med formel (VII), kan, f.eks., utføres ved behandling med en base så som dimetyl.sulfinyl-karbanion eller natriumetoksyd eller natriumhydrid,' eller kaliumterbutoksyd, eller med et alkyllitiumderivat, og fortrinnsvis med metyilitium eller butyllitium eller fenyllitium, i et organisk oppløsningsmiddel, så dom diklormetan, dikloretan, benzen, toluen, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, dimetylacetamid eller deres blandinger ved. en temperatur som går fra 0 til ca 100°C.
Cyklopropaneringen av en forbindelse med formelen (VIII) kan utføres f.eks. ved omsetning med dimetylculfokso-niummetylid (fremstilt f.eks. ifølge fremgangsmåten beskrevet i J-CHem.Soc., 1967, 2495) mens man arbeider i et inert, organisk oppløsningsmiddel valgt f.eks. fra gruppen som består av dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, dioxan og deres blandinger, ved en temperatur som går fortrinnsvis fra ca. 50°C. Fortrinnsvis 1-3 mol og spesielt 1-1,5 mol av reagens benyttes for hvert mol av forbindelsen.med formel (VIII). , .
En forbindelse med formel (I) kan omdannes som nevnt ovenfor til en annen forbindelse med formel (I) ved kjente fremgangsmåter: F.eks. kan frie hydroksygrupper eterifiseres ved omsetning med et passende alkylhalogenid i nærvær av en basee, så som NaOH, KOH, Na2C03, NaH, NaNH2, natriummetoksyd, J^CO^eller natriumetoksyd, i et oppløsningsmiddel som er valgt fra gruppen som består av f.eks. metanol, etanol, dioxan, aceton, dimetylformamid, heksametylfosfortriamid, tetrahydrofuran, vann og deres blandinger ved temperaturer som går fortrinnsvis fra 0 til ca. 15 0°C.
Videre kan de eterifiserte hydroksygrupper omdannes til frie hydroksygrupper, f.eks. ved behandling med pyridin-hydroklorid, eller med en streng syre som HC1, HBr eller Hl, eller med en Lewis syre så som AlCl^eller BBr^. En forbindelse med formel (I) hvor og/eller R2uavhengig er en gruppe -CH-COOC^-C^alkyl hvor R' er som definert ovenfor,
R<*>;kan omdannes til en forbindelse med formel (I) hvor R^og/eller R„ ^ uavhengig er en gruppe -CiH-COOH hvor R<1>er som definert ;R' ;ovenfor ved hydrolyse, f.eks. syrehydrolyse, f.eks. under anvendelse av HC1, HBr, Hl i vann, og fortrinnsvis i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel, så som eddiksyre eller dioxan, mens man arbeider med en temperatur som varierer: fra værelsestemperatur til ca. 150°C; og den samme reaksjonen kan også utføres f .eks. ved behandling med litiumbromid i dimetylformamid ved en temperatur høyere enn 50°C. ;En forbindelse med formel (I) hvor R^og/eller;R«- i er uavhengig en gruppe -C-iH-COOHhvor R<1>er som definert;R' ;ovenfor, kan omdannes til en annen forbindelse med formel (I) hvor R^og/eller R2uavhengig er en gruppe med formelen -CH-COOC^-C^alkyl ved konvensjonelle fremgangsmåter, f.eks. ;R' ;ved omsetning med et alkalisk salt av en syre med passende alkylhalogenid i et inert oppløsningsmiddel, så som aceton, dioxan, dimetylformamid eller hexametylfosfortriamid, ved temperaturer som varierer fra 0 til 100°C. ;Eventuelt kan esterifiseringen av en forbindelse med formelen (I) hvor R^og/eller R2uavhengig er en gruppe ;-CH-COOH hvor R<1>er som definert ovenfor, utføres ved å om-R' ;danne karboksylsyren til det korresponderende halokarbonylderivat, fortrinnsvis klorkarbonylderivatet, ved omsetning f.eks. med det ønskede syrehalogenid, f.eks. oxalylklorid, tionylklorid, PCl^, PCI,- eller POCl^, enten i fravær av opp-løsningsmidler eller i et inert, organisk oppløsningsmiddel, så som benzen, toluen,Xylen, dioxan, dikloretan, metylenklorid eller tetrahydrofuran, ved temperaturer som fortrinnsvis varierer fra ca. 0 til ca. 120°C, og deretter ved å omsette deres resulterende halokarbonylderivat med en passende alkohol med formelen R"-OH, hvor R" er en C^-C^alkylgruppe, i et inert oppløsningsmiddel så som benzen, toluen, xylen, dioxan, dikloretan, metylenklorid eller tetrahydrofuran ved temperaturer som varierer mellom ca. 0 og ca. 12 0°C, fortrinnsvis i nærvær av en base, så som trietylamin eller pyridin. En hydroksy- eller aminogruppe som substituenter i en fenylring i en forbindelse med formel (I) kan henholds-vis omdannes til en C2_Cg alkanoyloksy eller C2~C8alkanoyl-aminogruppe under anvendelse av kjente fremgangsmåter som i og for seg er kjent. ;En nitrogruppe som substituent i en fenylring i en forbindelse med formel (I) kan omdannes til en aminogruppe ved behandling f.eks. med tinnklorid i konsentrert saltsyre under anvendelse, om nødvendig, av et organisk kooppløsnings-middel, så som eddiksyre, dioxan, tetrahydrofuran, ved temperaturer som varierer mellom værelsestemperatur og ca. 100°C. ;Også en eventuelt saltdannelse av en forbindelse ;med formel (I) og likeledes omdanning av et salt til en fri forbindelse, og separasjon av en blanding av isomerer til de enkle isomerer, kan utføres på i og for seg kjent måte. ;F.eks. kan separasjon av en blanding av optiske isomerer til de enkelte isomerer, utføres ved saltdanning med en optisk aktiv base fulgt av fraksjonert krystallisering. Separasjonen av en blanding av geometriske isomerer kan således utføres.f.eks. ved fraksjonert krystallisering. ;Forbindelsene med formel (II) hvor R^er forskjellig fra hydroksy og brom kan fremstilles f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel (IX) ; ;
hvor ;R^og R2er som definert ovenfor eller et salt av denne, med en forbindelse med formel (X) ; ;
hvor ;R^er som definert ovenfor men er forskjellig fra hydroksy;og brom og R^ fortrinnsvis er C_C^alkyl. Omsetningen mellom en forbindelse med formel (IX) og en forbindelse med formel (X) kan f.eks. utføres i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel, som polyfosforsyre (polyfosforsyre betyr en blanding av omtrent like vektdeler 99% H3P04og P2°5^'svovelsyre, metansvovelsyre eller p-toluensulfonsyre, ved temperaturer som fortrinnsvis varierer fra ca. 50 til ca. 150°C; reaksjonen kan utføres i et organisk oppløsningsmiddel, så som f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid, eddiksyre, maursyre, benzen, toluen, xylen, etylenglykolmonometyleter, dikloretan, eller i fravær av et oppløsningsmiddel. Eventuelt kan forbindelsene med formel (II) hvor R^ er alkoksy eller alkenyloksy f.eks. fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XI) ; ;
hvor ;og R2er som definert ovnefor, med et passende C^-C^alkyl eller C^-C^alkenylhalogenid, fortrinnsvis klorid, bromid eller jodid, i et oppløsningsmiddel så som aceton, dioxan, dimetylformamid i nærvær av et basisk middel, så som natriumhydrid, natriummetoksyd, natrium eller kaliumkarbonat, ;ved temperaturer som varierer fra værelsestemperaturer til ca 120°C. ;Forbindelsene med formel (II) hvor R^er halogen, f.eks. brom eller klor, kan fremstilles f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel (II) hvor R^er hydrogen, med et passende halosuccinimid, f.eks. N-bromsuccinimid, eller med S02C12, mens man arbeider ved en temperatur som varierer fra 20 til ca. 100°C i et oppløsningsmiddel så som henholds-vis benzen eller karbontetraklorid. ;Forbindelsene med formel (IV) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XII) ; ;
hvor ;Y er en radikal som kan omdannes til et anion Y^ ^ som definert ovenfor, og R^, R2 og R^er som definert ovnefor, med P(Q)^hvor Q er som definert ovenfor, i et oppløsningsmiddel så som benzen, toluen, xylen eller acetonitril ved temperaturer som varierer fra værelsestemperatur til tilbakeløps-temperatur. ;Forbindelsene med formel (V) kan fremstilles f.eks. ved å oksydere en forbindelse med formel (XIII) ;
hvor ;Rl'R2 °^ R3er som definert ovenfor, f.eks. med d ime ty l---sulfoksyd i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid og fosforsyre eller pyridinium-trifluoracetat (Moffat reaksjon), i et oppløsningsmiddel så som benzen, toluen eller dimetylsulfoksyd ved temperaturer som varierer mellom 0 og 50°C. ;Eventuel kan forbindelsene med formel (V) fremstilles f.eks. ved å hydrolysere en forbindelse med formel ;(XIV) ; ;
hvor ;Rl'R2°^R3er som definert ovenfor og R-^er halogen,;og spesielt klor eller brom, eller en C^-Cg alkoksygruppe: hydrolyse av en forbindelse med formel (XIV) kan f.eks. ut-føres ved behandling med en vandig mineralsyre som HC1, ;HBr, Hl, H2S04fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, aceton, dioxan, tetrahydrofuran ved temperaturer som varierer fra værelsestemperatur til ca. 12 0°C. ;Forbindelsene med formel (VIII) kan f.eks. fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (II) med et aldehyd med formelen (III), under anvendelse av de samme eksperimentelle betingelser som definert ovenfor. ;Forbindelsene med formel (XI) kan f.eks. fremstilles ved å hydrolysere en forbindelse med formel (XV) ;
hvor ;og R2er som definert ovenfor og R^,- er en formyl- eller C^-Cg alkanoylgruppe: hydrolysen kan utføres f.eks. ved behandling med en base, så som NaHCO^, KHCO^, Na^jCO^, K-^CO^, NaOH, KOH eller med en mineralsyre, så som HC1, HBr, Hl, H2S04, H^PO^i et vandig medium eller i nærvær av et organisk kooppløsningsmiddel, så som dioxan, aceton, metanol, etanol, tetrahydrofuran, dimetylformamid, ved en temperatur som varierer mellom værelsestemperatur og tilbakeløpstempera-tur. ;Forbindelsene med formel (XII)'hvor Y er halogen og R^er hydrogen, kan f.eks. fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (IX) eller et salt av denne, med en forbindelse med formel (XVI) ; ;
hvor ;R^2er som definert ovenfor og Y er et halogenatom, fortrinnsvis klor, under anvendelse av de samme eksperimentelle betingelser som definert ovenfor, for reaksjonen mellom en forbindelse med formel (IX) og en forbindelse med formel (X). ;Forbindelsene med formel (XII) hvor R^ er forskjellig fra hydrogen, og Y er halogen, f.eks. klor eller brom, kan f.eks. fremstilles fra en forbindelse med formel (II) ;hvor R^er forskjellig fra hydrogen, ved omsetning med et N-halogen-succinimid, fortrinnsvis N-bromsuccinimid, i et oppløsningsmiddel så som benzen eller CCl^ved en temperatur ;som varierer mellom værelsestemperatur og tilbakeløpstempera-tur. Eventuelt kan forbindelsene med formel (XII) hvor R-. er klor eller brom, fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (XII) hvor R^er hydrogen, med passende halogeneringsmiddel, så som klorsuccinimid eller bromsuccinimid, SO^C^, eller pyridiniumbromid perbromid, mens man arbeider ved en temperatur som varierer fra 0 til 100°C, og benytter et oppløsningsmiddel som f.eks. CCl^eller dikloretan i reaksjonen med SC^C^; pyridin i reaksjonen med pyridiniumbromid perbromid og benzen i reaksjonen med halo-gensuccinimid. ;Forbindelsene med formel (XIII) kan f.eks. fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XII) hvor Y er en god avspaltningsgruppe, f.eks. Cl eller Br, ;med kalium eller natriumacetat i dimetylformamid, ved en temperatur som varierer mellom værelsestemperatur og 100°C, slik at man får det korresponderende acetoksy-derivat, som i sin tur hydrolyseres til den korresponderende alkohol (XIII), f.eks. ved behandling med 37% HC1 i dioxan ved en temperatur som varierer mellom værelsestemperatur og til-bakeløpstemperaturen. ;Forbindelsene med formel (XIV) kan f.eks. fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formen (IX) med en forbindelse med iformel (XVII) ; ;
hvor ;R3' R13 0<^ R14ei~ som definert ovenfor, og R^g er amino, C]_-Cg alkoksy eller tri(C^-Cg)alkyl-silyloksy, ved oppvarm-ing i et inert oppløsningsmiddel så som dioxan, toluen, xylen, dimetylformamid, dimetylacetamid eller i fravær av et oppløsningsmiddel, ved en temperatur som varierer fra ca. ;50 til ca. 170°C, og fortrinnsvis fra ca. 120'til ca. 150°C. Forbindelsene med formelen (XV) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (IX) eller et salt av denne, med en forbindelse med formel (XVIII) ;
hvor ;R,., og R^[- er som definert ovenfor.;Omsetningen mellom en forbindelse med formel;(IX) og en forbindelse med formel (XVIII) kan f.eks. utføres i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel, så som polyfosforsyre (polyfosforsyre betyr en blanding av omtrent like vektdeler 99% H3P04og ^ 2Q5^ ' svovelsyre, metan sul f onsyre eller p-toluensvovelsyre, ved temperaturer som fortrinnsvis går fra ca. 50 til ca. 150°C; reaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel, så som dimetylformamid, metylacetamid, benzen, toluen, xylen, etylenglykol monoetyl-eter eller dikloretan, men kan også utføres i fravær av opp-løsningsmiddel . ;Forbindelsene med formelen (III), (VI), (VII), (IX), (X), (XVI) og (XVII) er kjente forbindelser og kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter: i noen tilfeller er de kommersielt tilgjengelige - produkter. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er aktive på det gastroenteriske system, og spesielt besitter de anti-ulcerogene og gastrisk anti-sekretorisk aktivitet, og de er derfor nyttige i terapi f.eks. for forhindring og behandling av peptiske, dvs. duodenale, gastriske og esofageale sår, ;og for å hindre utskillelse av magesyre. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også nyttige for å redusere uønskede gastrointestinale sidevirkninger som skriver seg fra syste-misk tilførsel av anti-inflammatorisk, prostaglandinsyntease-inhibitorer, og kan derfor nyttes for dette formål i forbind- ;else med disse. Den anti-ulcerigene antivitet ved forbindelsen ifølge oppfinnelsen, viser seg f.eks. ved det forhold at de er aktive i prøven for å hemme hindringssår i rotter ifølge fremgangsmåten til Bonfils et al., (Terapie, 1960, 5-1095; Jap. J. Pharmac, 1945, 43, 5). Seks Sprague-Dawley hann-rotter (100-120g) som hadde fastet i 24 timer ble benyttet i eksperimentet: et kvadratisk, bøyelig trådnett med fine masker ble benyttet for å gjøre dyrene ubevegelige, ;og 4 timer etter imobiliseringen ble rottene drept, magene fjernet, og sårene tellet under et disseksjonsmikroskop. ;De prøvede forbindelser ble tilført per os (p.o.) en time før imobiliseringen. Følgende tabell I viser f.eks. omtrentlige EDc-q verdier for den anti-ulcerogene aktivitet man fikk i den ovennevnte prøve i rotten eller oral tilførsel av to forbindelser ifølge oppfinnelsen: ;
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har også gastriske antisekretoriske virkninger som vist f.eks. ved det forhold at de viser seg å være aktive etter intraduodenal tilførsel i å hemme gastrisk sekresjon i xotter ifølge fremgangsmåten 'til H. Shay et al. (Gastroenter., 1945, 43, 5). Gastrisk antisekretorisk aktivitet ble vurdert i rotter ved pylorus 1igatur-metoden. Seks Sprague-Dawley hann-rotter (110-130g) ble benyttet i hver gruppe. 24 timer før prøven ble rottene fratatt mat, men vanntilførselen ble opprett- ;Cl.*"rF Ut holdt. På operasjonsdagen ble pyrolus ligatert under lett eteranestesi. Hver forbindelse ble innsprøytet intraduode-
nalt (i.d.) på ligaturtidspunktet. 4 timer etter ligaturen,
ble rottene drept. Magesekresjonen oppsamlet og sentrifugert ved 3500 r.p.m i 10 minutter, og volumet uten sediment bestemt. Mengden fri saltsyre i magesaften ble bestemt titrering mot
0,01 N natriumhydroksyd til pH 7,0 på et elektromatisk pH-meter. En av de foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen
som har gastrisk antisekretorisk aktivitet, er f.eks. forbind-eisen 6-metoksy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol-[3,2-a]pyrimidin-5-on, som har en omtrentlig ED^-g verdi på 30 mg/kg i den ovennevnte prøve for rotter etter intraduo- \ denal tilførsel. '
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har også antiin-flammatorisk aktivitet som demonstreres bl.a. ved det for-
hold at de er Iaktive etter oral tilførsel ved hemning av:
A) ødemdannelse i bakpoten på rotter som svar på subplantar innspørytning av carragenin, ifølge fremgangsmåten hos CA. Winter et al., (J-Pharm. Exp. Therap. 1963, 141, 369), og
P. Lence (Arch. Int. Pharmacodyn., 1962, 136, 237), og
B) reversert passis Arthus reaksjon (RPAR) i rottepote, in-dusert ved interaksjon av antigen og antilegeme som fører til dannelse av utfelt immunkompleks fulgt av fiksering av kom-plement og akkumulering av polymorfnuclær leucocytter i fokalpunktet, (D.K. Gemmell, J. Cottney og A.J. Lewis,
Agents and Actions 9/1 side 107, 1979). Forbindelsene
ifølge oppfinnelsen har også analgesisk aktivitet. Den anal-gesiske aktivitet ble undersøkt f.eks. ved hjelp av fenylquinon-indusert krampeprøve i mus ifølge Siegmund [Siegmund et al., Proe. Soc. Exper. Biol. Med., 95, 729, (1957)].
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan derfor benyttes i terapi ved behandling av smerter og betennelsesproses- ' ser, slik som f.eks. ved revmatoid artritt og osteoarthrose. Følgende tabeller II og III viser f.eks. den omtrentlige
ED,^ verdi ved anti-inflammatorisk aktivitet i de ovennevnte^:
prøver i rotte etter oral tilførsel for forbindelsen ifølge oppfinnelsen:
Med hensyn til analgetisk aktivitet, finnes denne hos en av de foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen, f.eks. forbindelsen 2-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, som har en omtrentlig ED25-verdi på 2 5 mg/kg i den fenylquinon-induserte krampeprøve i rotter etter oral tilførsel. Videre er forbindelsene'ifølge oppfinnelsen effektive ved hemning av TXA2syntease in vivo, og kan derfor benyttes i terapi, f.eks. for å hindre eller behandlet alle typer tromboser, perifere vaskulopatier og sykdommer i kransarteriene.
Aktiviteten på TXA2syntease ble vurdert i rotter ved tilførsel av forbindelsen etter en enkel oral dose på 10 mg/kg og bestemmelse av konsentrasjonen av TXB2i serum etter at dyrene var drept 2 timer etter tilførselen av lege-middelet .
Som foretrukket eksempel på en forbindelse med
TXA2synteasehemmende aktivitet, kan følgende nevnes: 6- metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]-pyrimidin-5-on.
På grunn av sin høye terapeutiske indeks, kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen benyttes i medisinen, F.eks. er den omtrentlige akutte giftighet (LD^q) i forbindelsene 7- trans- [2- (3-pyridyl) -etenyl] -5H-tiazol'[3 > 2-a] pyrimidin-5-on og 2-klor-7-trans[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5K-tiazol[3,2-a]-pyrimidin-5-on i mus bestemt ved en enkel tilførsel av økende doser og målt på den 7. dag i behandlingene høyere enn 8 00 mg/kg per os. Analoge giftighetsdata er blitt funnet for andre forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan tilføres i en rekke doseringsformer, f.eks. oralt i form av tabletter, kap-sler, sukker eller filmbelagte tabletter, flytende oppløsnin-ger eller suspensjoner, rektalt i form::av suppositorier, parenteralt f.eks. intramuskulært eller ved intravenøs inn-sprøytning eller infusjon.
Dosene avhenger av alder, vekt, tilstand hos pasi-enten og tilførselsmåte, f.eks. varierer dosene som passer for oral tilførsel til voksne mennesker fra ca 50 til ca.
200 mg/dose, fra 1 til 5 ganger daglig.
Oppfinnelsen omfatter farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel (som kan være et bærestoff eller et fortynningsmiddel).
De farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsen ifølge oppfinnelsen, fremstilles vanligvis etter vanlig fremgangsmåte og tilføres i farmasøytisk akseptabel form.
F.eks. kan de faste, orale formene inneholde, sammen med den aktive bestanddel, fortynningsmiddelet f.eks. laktose, dekstrose, sakkarose, cellulose, maisstivelse eller potetstiv-else; smøremidler f.eks. silisiumoksyd, talkum, stearinsyre, magnesium eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglukoler; bindemidler f.eks. stivelse, arabisk gummi, gelatin, metylcellulose, karboksymetylcellulose eller polyvinylpyrolidon; disaggregeringsmidler f.eks. stivelse, alginsyre, alginater eller natriumstivelse glykolart; brusemidler; fargestoffer, søtningsmidler, fuktemidler, så som lecitin, polysorbater, laurylsulfater og, generelt, ikke-toksiske og - farmakologisk ikke-aktive stoffer, som benyttes i farmasøytiske preparater. De nevnte farmasøytiske preparater kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av blandinger, granulering, tablettdanning, sukkerbelegging eller fllmbeleggende fremgangsmåter . De flytende dispersjoner for oral tilførsel kan f.eks. være siruper, smulsjoner eller suspensjoner.
Sirupene kan inneholde et bærestbff f.eks. sakkarose eller sakkarose med glycerin og/eller mannitil og/eller sorbitol; og spesielt en sirup som skal tilføres til diabetiske pasienter kan inneholde som bærestoffer bare produkter som ikke metaboliserer til glukose eller som bare i liten grad metaboliseres til glukose, f.eks. sorbitol.
Suspensjonene og emulsjonene kan inneholde som bærestoffer f.eks. en naturlig gummi, agar, natriumalgenat, pektin, metylcellulose, karboksymetylcellulose eller polyvinyl-alkohol.
Suspensjonen eller oppløsningene for intramuskulær injeksjon kan sammen med den aktive bestanddel inneholde et farmasøytiske akseptabelt bærestoff, f.eks. sterilt vann, olivenolje, etyloleat, glukoler, f.eks. propylenglykol og,
om man ønsker dette, en passende mengde lidokainhydroklorid. Oppløsningene for intravenøs injeksjon eller innsprøytning
kan inneholde som bærestoffer f.eks. sterilt vann eller fortrinnsvis kan de foreligge i form av sterile, vandige, iso-toniske saltoppløsninger.
Suppositoriene:<kan sammen med den aktive bestanddel inneholde et farmasøytisk aktivt bærestoff, f.eks. kakaosmør, polyetylenglykol, et polyoksyetylensorbitanfettsyreester-overflateaktivt middel eller lecitin.
De følgende eksempler illustrerer men begrenser ikke oppfinnelsen.
Eksempel 1.
2-amino-tiazol (3,06 g) ble omsatt med etyl 2-metyl acetoacetat (6,4 g) i polyfosforsyre (15,3 g:7,l g P2°5°9
8,2 g 99% H3P04) under omrøring ved 100°C i 2 timer. Etter avkjøling, fortynning med isvann og nøytralisering ble utfellingen frafiltrert, vasket med vann og krystallisert fra iso-propanoleter, og dette ga 6,7-dimetyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimi-din-5-on, smeltepunkt 112-112°C (5,04g) som ble omsatt med 3-pyridin-karbokaldehyd (5,99g) i metanol (130 ml), i nærvær av natriummetoksyd (4,55 g) under omrøring ved tilbakeløps-temperatur i 12 timer. Etter avkjøling ble utfellingen filtrert og vasket med vann inntil nøytralitet, krystallisering fra metanol ga 3,2 g 6-métyl-7-trans[2-(3-pyriryl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 192-194°C, NMR (CDV13) ppm: 2.36 (s) (3H, CH3), 6,97 (d) (H, C-2 proton), 7,38 (dd) (1H, C-5 pyridyl proton), 7,38 (d) (1H, 3-etenyl proton), 7,91 (d), (1H, a-etenyl proton), 7,97 (d) (1H,
C-3 proton), 8,00 (m) (1H, C-4 pyridyl proton), 8,62 (dd)
(1H,&-6 pyridyl proton), 8,88 (d) (1H, C-2 pyridyl proton); JR H R = 16 Hz.
a (3
Ved å ga frem på tilsvarende måte under anvendelse av passende aldehyder, ble følgende forbindelser fremstilt: 6-metyl-7-trans- [2- (4-pyridyl) -etenyl] -5H-tiazol [3 , 2-a] pyrimidin-5-on, smp. 252-253°C; 6-metyl-7-trans-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol \ J [3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 198-199°C;
6-metyl-7-trans-[2-(l-metyl-2-pyrrolyl)-etenyl]-5H-tiazol
[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-metyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a] pyrimidin-5-on, smp. 189-190°C;
6-metyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5- on, smp. 173-175°C;
6- metyl-7-trans-[2-(4-klor-fenyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]-pyrimidin-5-on, smp. 223-224°C;
6-metyl-7-trans-[2-(2,6-diklorfenyl)-etenyl]-5H-tiaz61-[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 202-204°C;
2-cyano-6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol-[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-metyl-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a] ■ pyrimidin-5-on;
6-metyl-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-aI-pyrimidin-5-on, smp. 190-192°C;
6-metyl-7-trans-[2-(2-metoksy-3-etoksy-fenyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on; og
6-metyl-2-f enyl-7-trans- [2- (3-pyridyl) -etenyl] -5H-tiazol-[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 274-277°C.
Eksempel 2.
Ved å gå frem på samme måte som i eksempel 1 under anvendelse av passende etyl 2-alkylacetoacetater, blir følg-ende forbindelser fremstilt: 6-etyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimi-din-5-on, smp. 176-177°C;
6-propyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyri-midin-5-on, smp. 190-191°C;
6-etyl-7-trans-[2-(4-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]-pyrimidin-5-on; y 6-propyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]-pyrimidin-5-on:<&>, ,
6-etyl-7-trans-[2r(2-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]-pyrimidin-5-on; og ,
6-etyl-7-trans- [2- (6,-metyl-2-pyridyl) -etenyl] -5H-tiazol-[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Eksempel 3.
Ved å gå fram på samme måte som i eksempel 1 under anvendelse av etyl 2-klor-acetoacetat, ble følgende forbindelser fremstilt: 6-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]- pyrimidin-5-on, smp. 235-237°C; \ J
6-klor-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5- on, smp. 230-232°C; V
6- klor-7-trans-[2-(4-klor-fenyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]-pyrimidin-5-on, smp. 271-272°C; og \j/ , 6- klor-7-trans-[2-(2,6-diklor-fenyl)-etenyl]-5H-tiazol S [ 3,2-a]pyrimidin-5-on.
Eksempel 4.
2-amino-tiazol (5g) ble omsatt med etyl 4-klor-acetoacetat (10,8 g) i polyfosforsyre (25 g) under omrøring ved 100°C i 8 timer.
Etter avkjøling, fortynning med isvann og nøytrali-sering, ble utfellingen filtrert og vasket med vann. Det tilveiebragte 7-klormetyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on,
smp. 136-138°C, (8,8 g) ble omsatt med trifenylfosfin (12,8 g)
i acetonitril (130 ml) under omrøring og tilbakeløpstempera-tur i 30 timer. Etter avkjøling ble utfellingen filtrert og vasket med isopropyleter, og dette ga (5H-tiazol[3,2-a]pyri-midin-5-on-7-yl)-metyl-frifenylfosfoniumklorid, smp. 295-299°C (20,6 g), som under omrøring ble tilsatt en suspensjon av
50% NaH (2,61 g) i dimetylsulfoksyd (300 ml) og dikloretan
(200 ml) og omsatt med 3-pyridin-karboksaldehyd (7,15 g) ved værelsestemperatur i 6 timer. Etter fordampning av dikloretan i vakuum ved oppløsningen fortynnet med isvann og utfellingen filtrert og vasket med vann: krystalliseringen fra isopropylalkohol ga 6,2 g 7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 206-207°C, NMR (DMSOd6) 6dpm: 6,41 (s) (1H, C-6 proton), 7,36 (d) (1H, 3-etenyl proton), 7,45 (dd) (1H, C-5 pyridyl proton), 7,58 (d) (1H, C-2 proton), 7,82 (d) (1H, a-etenyl proton), 8,06 (d) :(1H, C-3 proton),
8,17 (dt) (1H, C-4 pyridyl proton), 8,60 (dd) (1H, C-6 pyridyl proton), 8,91 (d) (1H, C-2 pyridyl proton); J„ „ =16:Hz.
Ved å gå frem på'■ tilsvarende måte under anvendelse
av passende aldehyder, ble følgende forbindelser fremstilt: 7- trans-[2-(2-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-
on, smp. 231-232°C;
7-trans-[2-(4-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on,
smp. 246-247°C; r\ y
7-trans-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-5-on, smp. 213-216°C; \/
7-trans-[2-(2-pyrrolyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 209-211°C;^/
7-trans-[2-(1-metyl-2-pyrrolyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-5-on, smp. 211-212°C; , V 7-trans-[2-(l-etyl-2-pyrrolyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]-pyrimidin-5-on; y .
7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on,
smp. 198-200°C;\X
7-trans-[2-(3-kior-fenyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 230-233°C;
7-trans-[2-(4-klor-fenyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 208-209°C;.
7-trans- [2- (2 , 6-diklor-f enyl) -etenyl] -5H-tiazol [3>-2-a] pyri-midin-5-on, smp. 175-177°C; V-7-trans-[2-(3-metoksy-fenyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimi-din-5-on, smp. 185-186°C; sy
7-trans-[2-(3-hydroksy-fenyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-aJpyrimi-din-5-on, smp. 226-229°C; v-7-trans-[2-(4-hydroksy-3-iodo-fenyl) -etenyl] -5H-tiazol ^ ,r;»; [3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 250-270 C; 0"^ 7-trans- [2- (4-N,N-dimetyTalnIno^fenyD -etenyl] -5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on, smp, 233-234°C;
7-trans-[2-(2-nitro-fenyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 280-290°C,dec; V
7-trans-(2-[3 - (3-N,N-dimetylamino) -propoksy-f enyl] -etenyl).-5H-tiazol [3 , 2-a] pyrimidin-5-.on; V
7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 214-216°C;
7-trans-[2-(3-m35yl-fenyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on; og
7-trans-[2-(2-metoksy-3-etoksy-fenyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on.
Eksempel'5 .
2-amino-5-klor-tiazol hydroklorid (8 g) ble omsatt
med 4-klor-acetoacetat (15,8 g) i polyfosforsyre (40 g)
under omrøring ved 110°C i 1 time. Etter avkjøling,-., fortynning med vann og nøytralisering med 35% NaOH, bel utfellingen filtrert og vasket med vann. Krystalliseringif ra isopropyleter ga 2-klor-7-klormetyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on,
smp. 123-125 C (7,45 g), som ble omsatt med trifenylfosfin (9,42 g) i acetonitril (100 ml) under omrøring ved tilbake-løpstemperatur i 10 timer. Etter avkjøling ble utfellingen filtrert og vasket med acetonitril, og dette ga (2-klor-5H- :<: tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on-7-yl)-metyl-trifenylfosfonium-klorid, smp. 300-310°C under dekomponering (10 g),som ble suspendert i dimetylsulfoksyd (40 ml) og behandlet med kalium tert-butoksyd (2,48 g) oppløst i dimetylsulfoksyd
(4 0 ml) ved værelsestemperatur under omrøring i 10 minutter.
Til oppløsningen av ylidet som var tilveiebragt på denne måten, ble 3-pyridin-karboksyaldehyd (2,45 g) oppløst i dimetylsulfoksyd (20 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen holdt under omrøringen ved værelsestemperatur i 15 minutter: etter fortynning med isvann og nøytralisering med NaH2P04ble utfellingen filtrert og krystallisert fra Cf^C^-isopropylalkohol og dette ga 4,3 g 2-klor-7-trans[2-(3-pyridyl),-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 189-190°C, NMR (CKC13)
Sdpm: 6,24 (s) (1H, C-6 proton), 6,91 (d) (1H, Ø-etenyl
proton), 7,30 (dd) (1H, C-5 pyridyl proton), 7,71 (d) (1H, a-etenyl proton), 7,82 (s) (1H, C-3 proton), 7,87 (ddd) (1H,
C-4 pyridyl proton), 8,55 (dd) (1H, C-6 pyridyl proton),
8,77 (d) (1H, C-2 pyridyl proton); J„ „ = 16 Hz.
n ri0
Ved å gå frem på tilsvarende måte ble følgende forbindelser fremstilt: 2-klor-7-trans-[2-(4-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a] V pyrimidin-5-on;
2- klor-7-trans-[2-(l-metyl-2-pyrrolyl)-etenyl]-5H-tiazol V [3,2-a]pyrimidin-5-on;
3- metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a] ^ pyrimidin-5-on, smp. 191-193°C; ( 2,3-dimetyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-5-on, smp. 179-180°C; f
3-trifluormetyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol
[ 3,2-aJpyrimidin-5-on, smp. 224-226°C; 2- brom-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-5-on, smp. 211-213°C; ( 3- tert-butyl-7-trans- [2- (3-pyridyl) -etenyl] -5H-tiazol
[3,2-a]pyrimidin-5-on; 2-cyano-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-5-on, smp. 248-150°C, NMR (DMSO d6) 6dpm: 6,40 j (s), (1H, C-6 proton), 7,32 (d) (1H, 3-étenyl proton), 7,44
(dd) (1H, C-5 pyridyl proton), 7,72 (d) (1H, ct-etenyl proton), / 8,11 (ddd) (1H, C-4 pyridyl proton), 8,52 (m) (1H, C-6 pyridyl proton), 8,84 (dd) (1H, C-2-pyridyl proton), 9,00 (s)
(1H, C-3 proton); J„ _= 16 Hz.
a 3
Eksempel 6.
7-klormetyl-3-fenyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 194-195°C (7,8 g), fremstilt ifølge eksempel 5, ble omsatt med fritenylfosfin (8 g) i acetonittil (250 ml) under omrøring ved tilbakeløpstemperatur i 24 timer. Etter avkjøl-ing ble oppløsningen konsentrert i vakuum til et lite volum, fortynnet med isopropyleter, og utfellingen ble frafiltrert og dette ga 11 g [3-fenyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin.5.on-7-yl]-metyl-trifenylfosfoniumklorid, som ble suspendert i dimetylsulfoksyd < (50 ml) og behandlet med kalium tert-butoksyd (2,46 g) oppløst i dimetylsulfoksyd (50 ml) under omrør-ing ved værelsestemperatur. Oppløsningen av ylidet tilbragt', på denne måte ble omsatt med 3-pyridin-karbokaldehyd (2,36 g) ved værelsestemperatur i 60 minutter, hvoretter reaksjonsblandingen ble fortynnet med isvann og nøytralisert med Na^PO^ .
Utfellingen ble frafiltrert og vasket med vann: krystallisering fra CH2Cl2-metanol^a 2,8^3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 270-272°C, NMR (CDClg)' 6dpm: 6.17 (s) (1H, C-6 proton),
6,70 (s) (1H, C-2 proton)- 6,97 (d) (1H, 3-etenyl proton), 7,34 (dd) (1H, C-5 pyridyl proton), 6,39 (s) (5H, fenyl protoner), 7,77 (d),(1H, a-etenyl proton), 7,87 (m) (1H, C-4 pyridyl proton), 8,54 (m) (1H, C-6 pyridyl proton),
8,80 (dd) (1H, C-2 pyridyl proton);
JHH = 16 Hz.
a Ved å gå frem på tilsvarende måte ble følgende forbindelser fremstilt: 2- fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazbl[3,2-a] pyrimidin-5-on;
3- (4-fluor-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 241-243°C;
3-(2-klor-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(3-klor-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
3- (4-klor-f enyl) -7-trans- [2- (3-pyridyl->-etenyll -5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 282-283°C;
3-(3-trifluormetyl-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(2-metyl-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(3-metyl-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(4-metyl-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 254-255°C;
3- (2-metoksy-f enyl) -7-trans- [2 - (3-pyridyl) --etenyl] -5 H-t iazol [3>2-a]pyrimidin-5-on;
3—(3-metoksy-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 209-210°C;
3-(4-metoksy-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 241-242°C;
3-(2,4-dimetoksy-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(3,4-etylendioksy-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 232-236°C; 3-(3,4-metylendioksy-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl).etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(3,4-dihydroksy-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(4-hydroksy-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-
tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
2-metyl-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 234-237°C;
2- etyl-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-feiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
3- (4-bifenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 239-240°C;
3-(2-naftyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 308-310°C;
3- (3-hydroksy-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
4- (4-acetoksy-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(2-nitro-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on, smø. 264-266°C;
3-(4-nitro-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 290-293 (dekomponering); 3-(2-amino-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(3-amino-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(4-amino-fenyl)-7-trans-[3-pyridyl)-etenylI~5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 282-284°C (dekomponering); 2,3-difenyl-7-trans-[ 2r(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-5-on, smp. 249-250°C.
Eksempel 7.
7-klormetyl-3-(3-pyridyl)-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 280-290°C med dekomponering (5,30 g) fremstilt ifølge eksempel 6, ble omatt med trifenylfosfin (5 g) i acetonitril (500 ml) under omrøring ved tilbakeløpstemperatur i 40 timer. Etter avkjøling ble oppløsningen konsentrert 1 vakuum til et lite volum, fortynnet med isopropyleter og utfellingen filtrert, slik at man fikk 8 g [3-(3-pyridyl)-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on-7-yl]metyl-trifenylfosfoniumklorid, som ble suspendert i dimetylsulfoksyd (100 ml) og behandlet med kalium tert-butoksyd (1,66 g) oppløst i dimetylsulfoksyd (50 ml) under omrøring ved værelsestemperatur. Oppløsningen
av ylidet tilveiebragt på denne måte ble omsatt med 3-pyridin-karboksaldehyd (1,74 g) ved værelsestemperatur i 30 minutter hvoretter reaksjonsblandingen ble fortynnet med isvann nøy-tralisert med NaH-pPO^.
Utfellingen ble frafiltrert og vasket med vann: krystallisering fra CE^C^-metanol va 2,8 g 3-(3-pyridyl) - 7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 270-272°C, NMR (CF3COOD + CDC13) <5dpm: 6,82 (s) , (1H, C-6 proton).', 7,51 (d) (1H, (3-etenyl proton), 7,76 (s)
(1H, C-2 proton), 79,6 (d) (1H, a-etenyl proton), 8,01-8,36 (m) (2H, C-5 pyridyl protoner), 8,70-9,00 (m) (4H, C-4 og C.6 pyridyl protoner), 9,11 (bs) (2H, C-2 pyridyl protoner);
J = 16 Hz.
a P
Ved å gå frem på tilsvaren-e måte ble følgende forbindelser fremstilt: 7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-3-(2-tienyl)-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-5-on, smp. 121-125°C;
3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-apyrimidin-5-on; og
3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on.
Eksempel 8.
2-amino-5-klor-tiazolhydroklorid (8 g) ble omsatt med 4-kloracetoacetat (15,8 g) i polyfosforsyre (40 g) under omrøring ved 110°"i 1 time. Etter avkjøling, fortynning med vann og nøytralisering med 35% NaOH, ble utfellingen frafiltrert og vasket med vann. Krystalliseringen fra isopropyleter ga 2-klor-7-klormetyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 123-125°C (7,45 g), som ble omsatt med trifenylfosfin (9,42 g) i acetonitril (100 ml) under omrøring ved tilbake-løpstemperatur i 10 timer. Etter avkjøling ble utfellingen frafiltrert og vasket med acetonitril, og dette ga (2-klor-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on-7-yl)-metyl-trifenylfosfonium-klorid, smp. 300-310°C under dekomponering (10 g) som ble suspendert i dimetylsulfoksyd (4 0 ml) og behandlet med kalium-tert butoksyd (2,48 g) oppløst i dimetylsulfoksyd (4 0 ml)
ved værelsestemperatur under omrøring i 10 minutter. Til
oppløsningen av ylidet tilveiebragt på denne måte ble 5-f ormyl-2-metyl-tiazol (3,1 g) oppløst i dimetylsulf oksyd (20 :■::.'(. ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble holdt under omrøring ved værelsestemperatur i 15 minutter: etter fortynning med isvann og nøytralisering med NaH-jPO^ ble utfellingen frafiltrert og krystallisert fra CH2Cl2-metanol, og dette ga 3,4
g 2-klor-7-trans_[ 2r'- (2-metyl-5-tiazolyl) -etenyl] -5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 224-226°C, NMR (CKC13) Sdpm: 2,97 (s) (3H,~CH3), 6,61 (s) (1H, C-6 proton), 6,78 (d) (1H, 3-etenyl proton), 7,82 (d) (1H, a-etenyl proton), 7,88 (s)
(1H, C-3 prrton), 8.02 (s) (1H, C-4 tiazolyl proton);
JH= 16 Hz.
a 3
Ved å gå frem på tilsvarende måte med utgangspunkt
i passende 2-aminotiazoler, ble følgende forbindelser fremstilt: 7-trans-[2-(e-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-5-on, smp. 245-248°C;
2-cyano-7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
2,3-dimetyl-7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
2,3-difenyl-7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
7-trans- [2-;(2-metyl-5-tiazolyl):-etenyl] -3-fenyl-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-3-trifluormétyl-5H—-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on; og
7-trans [2- (2-metyl-5-tiazolyl)'-etenyl] -3-(3-pyridyl)-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Ek sempe1 9.
7-klormetyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on (10 g), fremstilt ifølge eksempel 4, ble oppløst i dimetylformamid (200 ml) og omsatt med vannfri kaliumacetat (10 g) under omrøring ved værelsestemperatur i 20 timer.
Etter fortynning med isvann ble utfellingen frafiltrert og vasket med vann; krystalliseringen fra metanol ga 7-acetoksymetyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, med smelte punkt 144-145°C (7,5 g) som ble hydrolysert ved behandling med 37% HC1 (50 ml) i dioxan (100 ml) under omrøring ved værelsestemperatur i 1 time.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med aceton og utfellingen frafiltrert og behandlet med vandig Na2HPO^: filtrering og vasking med vann til nøytralitet ga 7-hydroksy-metyl-5H-tiazol[3>2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 189-191°C, (4,8 g), som ble omsatt med dicykloheksylkarbodiimid,
(12,6 g) i benzen (80 ml) og dimetylsulfoksyd (36 ml) i nærvær av trifluoreddiksyre (0,9 ml) og pyridin (1,53 ml)
under omrøring ved værelsestemperatur i 24 timer. Etter behandling med oxalsyre bihydrat (2,8 g) ved værelsestempera-
tur, ble utfellingen av dicyklohexeylurea frafiltrert og den organiske oppløsning konsentrert i vakuum til tørrhet;
resten ble renset over en SiC^kolonne under anvendelse av kloroform-etylacetat 8:2 som elueringsmiddel.Krystallisering fra etylacetat ga 7-formyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on,
med smeltepunkt 184-186°C (1,3 g) som ble omsatt med tri-fenylfosfonium-benzylklorid (1,87 g) under behandling med 50% NaH (0,274 g) i dimetylsulfoksyd (6 ml) og dikloretan (4 ml) ved værelsestemperatur i 16 timer. Etter fordampning av oppløsningsmidlet i vakuum, ble oppløsningen fortynnet med isvann og utfellingen frafiltrert og vasket med vann: krystallisering fra isopropyleter ga 1,2 g 7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, med smeltepunkt 198-200°C, NMR (DMSO d6) 6dpm: 6,40 (s) (1H C-6 proton), , 7,22 (d) (1H, 3-etenyl proton), 7,3-7,8 (m) (5H, fenyl pro- 1/ toner), 7,54 (d) (1H, C-2 proton), 7,80 (d) (1H, a-etenyl proton), 8,04 (d) (1H, C-3 proton);
<J>H<=>16 Hz.
a 3
Eksempel 10.'
2-amino-4,5-dimetyl-tiazol (2 g) ble omsatt med
etyl 2-amino-4,4-dietoksy-2-metyl-krotonat (5,4 g) i dimetylacetamid (15 ml) under omrøring ved 140°C i 15 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med isvann og ekstrahert med etylacetat: den organiske fase ble vasket med N/10HC1 og vann og fargen ble fjernet med kull.
Etter fordampning i vakuum til tørrhet, ble resten renset over en flash-kolonne under anvendelse av hexan-etylacetat 3:2 som elueringsmiddel, slik at man fikk 0,9 g 7-dietoksymetyl-2,3,6-trimetyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 84-85°C, som ble oppløst i dioxan (10 ml) og behandlet med 5% HC1 (15 ml) under omrøring ved 50°C i 30 minutter. Etter avkjøling ble oppløsningen nøytralisert med lo% NaOH, fortynnet med isvann og ekstrahert med etylacetat: den organiske oppløsningen ble fordampet til tørrhet i vakuum og resten krystallisert med hexan, og dette ga 0,6 g 7-formyl-2,3,6-trimetyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 170^l73°c som ble omsatt ved værelsestemperatur i 1 time med ylidet tilveiebragt ved behandling av (3-pyridyl ) -metyl-trif enylf osf oniumklorid (1,05 g) med kalium tert-butoksyd (0,3 g) i dimetylsulfoksyd (30 ml).
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med isvann som inneholdt NaH2P04og deretter ekstrahert med etylacetat: den organiske oppløsning ble fordampet i vakuum til tørrhet og resten krystallisert fra isopropylalkohol-hexan, og dette ga 0,25 g 2,3,6-trimetyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 193-195°C, NMR (CDC13) 6dpm: 2,22 (s) (3H, CH3), 2,24 (s) (3H, CH3), 2,70 (s) (3H, CH3), 7,22 (d) (1H, 3-etenyl proton), 7,28 (ddd) (1H,
C-5 pyridyl proton), 7,74 (d) (1H, a-etenyl proton), 7,86
(ddd) (1H, C-4 pyridyl proton), 8,49 (d) (1H, C-6-pyridyl proton), 8,75 (dd) (1H, C-2 pyridyl proton);
JpjH = 16 Hz .
a
Ved å gå frem på tilsvarende måte ble følgende forbindelser fremstilt: 2-klor-6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on, NMR (CDC13) 6dpm: 2,28 (s) (3H, CH3), 6,94 (d) (1H, 3-etenyl proton), 7,19 (dd) (1H, C-5 pyridyl proton), 7,80 (s) (1H, C-3 proton), 7,75 (d) (1H, a-etenyl proton), 7,78 (bd) (1H, C-4 pyridyl proton), 8,56 !(m) (1H, C-6 pyridyl proton), 8,77 (d) (1H, C-2 pyridyl proton);
JH rø -<16>Hz;
a 3
3,6-dimetyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 211-214°C;
NMR (CKC13) 6dpm: 2,24 (s) (3H, C-6 metyl), 7,24 (d) (1H, 3-etenyl proton), 7,29 (dd) (1H, C-5 pyridyl proton), 7,78 (d) (1H, a-etenyl proton), 7,85 (ddd) (1H, C-4 pyridyl pro- -u. ton), 8,51 (dd) (1H, C-6 pyridyl proton), 8,77 (d) (1H, C-2 pyridyl proton); J „ = 16 Hz.
a . ,(3
Eksempel 11.
2-amino-tiazol (10 g) ble omsatt med etyl 2-acetoksy-acetoacetat (37,5 g) i dimetylacetamid (375 ml) inne-holdende polyf osf orsyre (7.1,5 g: 42.5 g P2°5 °9 ^9
H^PO^) under omrøring av 100°C i 24 timer. Etter avkjøling, fortynning med isvann og nøytralisering med Na2HP04, ble utfellingen ekstrahert med etylacetat; den organiske opp-løsning ble fordampet i"vakuum til tørrhet og resten renset over en SiC^-kblonne under anvendelse av CHCl^som elueringsmiddel.
Krystallisering fra isopropyleter ga 8 g 6-acetoksy-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 118.119°C som ble hydrolysert ved behandling med NaHCO^(16 g) i metanol (8 0 ml) under omrøring ved 60°C i 4 timer. Etter avkjøl-ing ble oppløsningen fordampet i vakuum til et lite volum og resten oppløst i etylacetat, og deretter gjentatte ganger ekstrahert med vandig NaOH. Vannfasen ble nøytralisert med 37% HC1 og utfellingen ekstrahert med kloroform: den organiske oppløsning ble fordampet i vakuum til tørrhet. Krustalliser-ing fra etylacetat ga 5,3 g 6-hydroksy-7-metyl-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 225-227°C, som ble oppløst i dimetylformamid (50 ml) og omsatt med metyljodid (8,3 g)
i nærvær av vannfri K2C03(81, g) under omrøring ved værelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med isvann og ekstrahert med etylacetat, hvoretter den organiske oppløsning ble behandlet med gassformig HC1. Utfellingen ble filtrert og vasket med etylacetat: 6-metoksy-7-metyl-5H-tiazol[3>2-a]pyrimidin-5-on hydroklorid, smeltepunkt 185-195°C under dekomponering, (4,7 g)'ble oppnådd, og dette ble omsatt med 3-pyridyl-karbokaldehyd (5,4 g) i metanol
(14 0 ml) i nærvær av natriummetoksyd (3,3 g) under omrøring ved tilbakeløpstemperatur i 24 timer.
Etter konsentrasjon i vakuum til et lite volum og fortynning med isopropyleter, ble utfellingen frafiltrert og vasket med isopropylen, og deretter med vann. Krystallisering fra 50% etanol ga 3,2 g 6-metoksy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 186.187°C, NMR (CDC13) 6dpm: 4,02 (s) (3H, -OCH3)f6,96 (d) (1H, C-2 proton), 7,32 (dd( (1H, C-5 pyridyl proton), 7,50 (d) (1H, (3-etenyl proton), 7,80 (d) (1H, a-etenyl proton), 7,89 (d)
(1H, C-3 proton), 7,96 (dt) (1H, C-4 pyridyl proton), 8,53 (dd) (1H, C-6 pyridyl proton), 8,81 (bs) (1H, C-2 pyridyl proton); J„ „ = 16 Hz.
ri ri0
Ved å gå frem på tilsvarende måte under anvendelse av passende aryl eller heteroaryl aldehyder, ble følgende forbindelser fremstilt: 6-metoksy-7-trans-[2-(2-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-metoksy-7-trans-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol-[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-hydroksy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol(3k2-a] pyrimidin-5-on;
6-etoksy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-5-on, smeltepunkt 163-165°C;
6-metoksy-7-trans-[2-(4-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-5-on;
6-metoksy-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5H-tiazol[3,2-a]pyrimi-din-5-on;
6-metoksy-7-trans-[2-(2,6-diklor-fenyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on; og
6-propoksy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-5-on.
Eksempel 12.
2-amino-5-klor-tiazol hydroklorid (10 g) ble omsatt med etyl--2-acetoksy-acetoacetat (22 g) i dimetylacetamid (400 ml) som inneholdt polyfosforsyre (71 g: 29 g E^ PO^ og 42 g P2°5^ under omrøring ved 100°C i 6 timer. Etter avkjøl-
ing, fortynning med isvann og nøytralisering med 37% NaOH,
ble utfellingen ekstrahert med etylacetat, og den organiske oppløsning fordampet i vakuum til tørrhet. Resten ble hydrolysert ved behandling med 35% HC1 (50 ml) i dioxan (100 ml) ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer: etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med isvann og nøytralisert med 37% NaOH, og utfellingen ble ekstrahert med etylacetat'.
Den organiske oppløsningen ble fordampet i vakuum til tørrhet og resten krystallisert fra metanol, og dette ga 5,85 g 2-klor-6-hydroksy-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 214-217°C som ble oppløst i dimetylformamid (100 ml) og omsatt med metyljodid (15,4 g) i nærvær av vannfri I^CO^(15 g) under omrøring ved 60°C i 3 timer.
Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet i isvann
og nøytralisert med Na^PO^: utfellingen ble frafiltrert og vannfasen ekstrahert med etylacetat for fullstendig gjenvin-ning av produktet. Totalt fikk man 5.1 g 2-klor-6-metoksy—• 7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 138-141°C som ble omsatt med N-brom-succinimid (17 g tilsatt porsjons-vis) i benzen (150 ml) ved tilbakeløpstemperatur i 40 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og behandlet med vandig NaHCO^og deretter med vann: den fraskilte organiske oppløsning ble fordampet i vakuum til tørrhet og resten krystallisert fra etylacetat, og dette ga 2,8 g 7-brommetyl-2-klor-6-metoksy-5H-tiazol[3,2-aJpyrimidin-5-on, smeltepunkt 160-162°C, som ble omsatt med trifenylfosfin (2,6 g) i acetonitril (50 ml) ved tilbakeløpstemperatur i 3 timer. Etter avkjøling og fordampning i vakuum av opp-løsningsmiddelet, ble resten renset med etylacetat, og dette ga 3,8 g (2-klor-6-metoksy-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on-7-yl)-metyl-trifenylfosforbromid, som ble suspendert i dimetylsulf oksyd (45 ml) og behandlet med kalium tert-butoksyd (0,75 g) oppløst i dimetylsulfoksyd (20 ml) ved værelsestemperatur under omrøring i 10 minutter.
Oppløsningen av ylidet tilveiebragt på denne måte ble omsatt med 3-pyridin-karboksaldehyd (0,94 g) véd værelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med isvann, nøytralisert med NaH2PC>4 og utfellingen frafiltrert: krystallisering fra etanol ga 0,96 g 2-klor-6-metoksy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-5-on, smeltepunkt 205-207°C, NMR (CDCl3-CF3COOD) 6dpm: 3,99 (s) (3H, OCH3), 7,79 (d) (1H, p-etenyl proton), 7,93 (d) (1H, a-etenyl proton), 7,99 (ss) (1H, C-3 proton), 8,08 (m) (1H, C.5 pyridyl proton), 8,75 (m) (2H, C-4 og C.6 pyridyl Protoner), 9,02 (bs) (1H, C-2 pyridyl proton); J = 16 Hz.
Ha H3
Ved å gå frem på tilsvarende måte, ble følgende forbindelser fremstilt: 6-metoksy-7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
2-klor-6-etoksy-7-trans-[2-(3-(pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-metoksy-7-trans-[2-(l-metyl-2-pyrrolyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-metoksy-3-(2-tienyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
2- klor-6-metoksy-7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt.225-227°C;
NMR (CDC13) 6ppm: 2,71 (s) (3H, -CH3), 3,98 (s) (3H, OCH3), 7,02 (d) (1H, p-etenyl proton), 7,68 (s) (1H, C-4 tiazolyl proton), 7,76 (s), (1H, C-3 proton), 7,81 (d) (1H, a-etenyl
proton); Ju „ = .16 Hz.
ri ri0
a
6-metoksy-3-trifluormetyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-metoksy-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;:
6-metoksy-3T(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-metoksy-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-onj -6-metoksy-3- (4-bifenylyl) -7-trans- [2- (3-pyridyl) -etenyl] - 5H-tiazol[3,2-aJpyrimidin-5-on;
3- metyl-6-metoksy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
2,3-dimetyl-6-metoksy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-metoksy-3-(3-metoksy-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-metoksy-3-(4-metoksy-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-metoksy-3-(4-klor-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-metoksy-3-(4-metyl-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on; og
6-metoksy-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-cn.
Eksempel 13.
Ved å gå frem som i eksempel 12, og anvende etyl 2-metylacetoacetat, ble følgende forbindelser fremstilt: 6-metyl-3-trifluormetyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-metyl-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-metyl-3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-metyl-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-metyl-3-(4-bifenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
2-klor-6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-metyl-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-metyl-3-(4-klor-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-taizol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-metyl-3-(4-metyl-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-metyl-3-(4-metoksy-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on; og
6-metyl-3-(2-tienyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Eksempel 14.
2-klor-7-klormetyl-5H-tiazol[3y2-a]pyrimidin-5-
on: (6,07 g), fremstilt ifølge eksempel 5, ble omsatt med sulfurylklorid (3,8 g) i dikloretan (150 ml) under omrøring ved værelsestemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 5% vandig NaHCO^oppløsning, hvoretter den organiske fase ble fresilt og fordampet i vakuum til tørrhet. Krystallisering fra metanol ga 5,6 g g 2,6-diklor-7-klormetyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, med smeltepunkt 117-119°C under dekomponering, som ble omsatt med trifenylfosfin (5,95 g) i acetonitril (115 ml) ved tilbakeløpstemperatur i 20 timer. Oppløsningen ble fordampet i vakuum til tørrhet, og resten renset med isopropyleter, og dette ga 10,4 g [2,6-diklor-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on-7-yl]-metyl-trifenylfosforklorid, som ble suspendert i dimetylsulfoksyd (50 ml) og behandlet med kalium tert butoksyd (2,41 g) oppløst i dimetylsulfoksyd (45 ml) ved værelsestemperatur.
Oppløsning av ylidet ble omsatt med 3-pyridin-karboksaldehyd (2,36 g) ved værelsestemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med isvann, nøytralisert med NaH-jPO^ og utfellingen ble frafiltrert: krystallisering fra metanol ga 3,45 g 2 , 6-diklor-7-trans- [ 2-(3-pyridyl) -etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 242-243°C. NMR (CKCL3) 6dpm: 7,33 (dd) (1H, C-5 pyridyl proton), 7,51
(d) (1H, (3-etenyl proton), 7,83 (s) (1H, C-3 proton), 7,88
(d) (1H, a-etenyl proton), 7,91 (dt) (1H, C-4 pyridyl proton), 8,58 (db) (1H, C-6 pyridyl proton), 8,80 (bs) (1H, C-2 pyridyl proton); J„ „ = 16 Hz.
ri rin
a
Ved å gå frem på tilsvarende måte ble følgende forbindelser fremstilt: 6-klor-3-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 219-220°C;
6-klor-2,3-dimetyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 226-228°C;
6-klor-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 203-204°C;
6-klor-3-(4-klor-fenyi)-7-trans-[2—(3-pyridyl)-etenyl]-5H-
tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 278-280°C; 6-klor-3-(4-metoksy-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 264-265°C; 6-klor-3-(4-fluor-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 268-269°C; 6-klor-3-(4-metyl-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 258-259°C; 6,klor-3-(3-metoksy-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-(2-metoksy-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-(2-tienyl)-7-trans[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-tert.butyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-trifluormetyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 247-249°C; 6-klor-3-(3,4-etylendioksy-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)7-trans-[2,(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol13,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-(2,4-dimetoksy-fenyl)-7-trans-[2,-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-2-metyl-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 229-232°C; 6-klor-2-cyano-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-klor-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 274-275°C; 6-klor-3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-(4-bifenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3- (2-af tyl)'-7-trans- [2- (3-pyridyl) -etenyl] -5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-(2-nitro-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-(2-amino-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-(3-amino-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-(4-amino-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 23 0-233°C;
2,6-diklor-7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-metyl-7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-2,3-dimetyl-7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-3-fenyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 190-192°C; 6-klor-7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-3-trifluormetyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on; og
6-klor-7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-3-(3-pyridyl)-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Eksempel 15.
4-karbetoksymetyl-2-amino-tiazol (14 g) ble omsatt
med etyl 4-klor-acetoat (19,3 g) i polyfosforsyre (70 g)
under omrøring ved 100°C i 2,5 time. Etter avkjøling, fortynning med isvann og nøytralisering, ble utfellingen frafiltrert og vasket med vann: det tilveiebragte 3-karbetoksy-metyl-7-klormetyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on med smeltepunkt 94-95°C (19 g) ble omsatt med trifenyl-fosfin (19,1 g)
i acetonitril (100 ml) under omrøring ved tilbakeløpstempera-tur i 20 timer. Etter avkjøling ble utfellingen frafiltrert og vasket med isopropyléter, og dette ga (3-kar betok syrne tyl-:" 5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on-7-yl)-metyl-trifenylfosfonium-klorid, med smeltepunkt 2 95°C under dekomponering (15 g), som ble tilsatt under omrøring til en suspensjon av 75% NaH
(1,31 g) i dikloretan (100 ml) og dimetylsulfoksyd (100 ml)
og omsatt med 3-pyridin-karboksaldehyd (5,76 g) av 25°C i 6 < -r. timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med isvann, nøytra-lisert til pH 6 med Na^PO^og ekstrahert med dikloretan:
etter fordampning i vakuum til tørrhet ble resten krystalli-
sert fra metanol og dette ga 7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazol [3 ,2-a] pyrimidin-3-eddiksyreoetylester, :<:. , / med smeltepunkt 185-187°C (5,35 g), som ble oppvarmet med V/ 37% HC1 (60 ml) og eddiksyre (60 ml) ved tilbakeløpstempera-
tur i 1 time; etter avkjøling, fortynning med isvann og nøy-tralisering til pH 6 med 35% NaOH, ble utfellingen frafiltr-
ert og krystallisert fra dimetylformamid-vann og dette ga 3,3
g 7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a]pyrini- | / din-3-eddiksyre, med smeltepunkt 300°C under dekomponering. NMR (CF3COOD) 6dpm: 4,61 (bs) (2H, CH-COOH), 7,07 (s) (1H,
C-6 proton), 7,66 (d) (1H, 3-etenyl proton), 7,68 (s)
(1H, C-2 proton), 8,06 (d) (1H, a-etenyl proton), 8,40 :(dd)
(1H, C-5 pyridyl proton)- 9,0 9 (m) (2H, C-4 og C-6 pyridyl protoner), 9,37 (bs) (1H, C-2 pyridyl proton); J„ „ = 16 Hz.
n nn
Ved å gå frem på tilsvarende måte under anvendelse
av passende aldehyder, ble følgende forbindelser fremstilt: 7-trans- [2 - (2-pyridyl) -etenyl] -5-oxo-5H-tiazol [ 3 , 2-a] pyr imi- -yy din-3-eddiksyre;
7-trans- [2- (4-pyridyl) etenyl] -5-oxo-5H-tiazol [3 , 2-a] pyrimidin-3-eddiksyre;
7-trans- [2- (6-metyl-2-pyridyl) -etenyl] -5-oxo-5H-tiazol
[3,2-a]pyrimidin-3-eddiksyre; ^ 7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl]-etenyl]-5-oxo-5H-tiazol ^
[3,2-a]pyrimidin-3-eddiksyre;
7-trans-[2-(l-metyl-2-pyrrolyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazol
(3,2-a]pyrimidin-3-eddiksyre;
7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-3-Seddiksyre, smeltepunkt 252-255°C; ' ^ 7-trans-[2-(4-metoksy-fenyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-3-eddiksyre;
7-trans-[2-(4-klor-fenyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-3-eddiksyre;
7-trans-[2-(2,6-diklor-fenyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazol \ f [3,2-a]pyrimidin-3-eddiksyre; og
7-trans-[2-(2,4-diklor-fenyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a] ^/ pyrimidin-3-eddiksyre.
Eksempel 16.
Ved å gå frem som i eksempel 9 med utgangspunkt
i passende 6-substituerte-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-oner,
ble følgende forbindelser fremstilt: 6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazol
[3,2-a]pyrimidin-3-addiksyre;
6-klor-7-trans-[2-(2-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazol (3,2-a]pyrimidin-3-eddiksyre;
6-klor-7-trans-]2-(4-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-3-eddiksyre; 6-klor-7-trans-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-3-eddiksyre;
6-klor-7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl(-etenyl]-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-3-eddiksyre; 6-klor-7-trans-[2-(l-metyl-2-pyrrolyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-3-eddiksyre; 6-metyl-7-trans-[2-(4-metoksy-fenyl)-etenyl]-5-OXO-5H- [/ tiazol[3,2-a]pyrimidin-3-eddiksyre;
6-metyl-7-trans-[2,(4-klor-fenyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazol
[3,2-a]pyrimidin-3-eddiksyre;
6-metyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H-tiazol(3,2-a] \ J pyrimidin-3-eddiksyre ^n^ ^jyVj6-klor-7-trans-[2-(2,6-diklor-fenyl)-etenyl]-5-oxo-5H- ^ tiazol[3,2-a]pyrimidin-3-eddiksyre;
6-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a] \ J pyrimidin-3-eddiksyre, smeltepunkt 320-33O°C med dekomponering .
NMR (CKCL3-CF3COOD) 6dpm: 4,30 (s) (2H, -CH2COO-), 7,11
(s) (1H, C-2 proton), 7,73 (d) (1H, 3-etenyl proton), 7,98
(d) (1H, a-etenyl proton), 8,09 (m) (1H, C-5 pyridyl proton), 8,80 (m) (2H, C-4 og C-6 pyridyl protoner)', 9,08 (bs) (1H, C-2 pyridyl proton); J„ „ = 16 Hz;
n rlo
a 3
6-klor-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-3-eddiksyre, smeltepunkt 301-303°C, og 6-klor-7-trans-[2-(4-metoksy-fenyl)-etenyl]-5-oxo5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-3-eddiksyre.
Eksempel 17.
7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 127-129°C (4 g) fremstilt ifølge eksempel 1 under anvendelse av etylacetoacetat, oppløst i benzen (100 ml), ble omsatt med N-brom-succinimid (4,7 g) under omrøring ved værelsestemperatur i 1 time. Utfellingen ble oppløst ved å tilsette kloroform, og oppløsningen ble vasket med vann: fordampning i vakuum til tørrhet.og krystallisering av resten fra metanol,
ga 6-brom-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, med smeltepunkt 233-234°C (5,1 g), som ble omsatt med 3-pyridin-karboksaldehyd (3,4 g) i metanol (190 ml), i nærvær av natriummetoksyd (2,2 g) under omrøring ved værelsestemperatur i 2 timer. Etter avkjøling ble utfellingen frafiltrert og vasket med
vann til nøytralitet: krystallisering fra CE^C^-metanol ga 5,18 g 6-brom-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-5-on, smeltepunkt 208-209°C,
NMR (CDC13) 6dpm: 6,99 (d) (1H, C-2 proton), 7,33 (dd) (1H,
C-5 pyridyl proton), 7,59 (d) (1H, 3-etenyl proton), 7,95 (d)
(1H, a-etenyl proton), 7,96 (d) (1H, C-3 proton), 7,98 (m)
(1H, C-4 pyridyl proton), 8,58 (bd) (1H, C-6 pyridyl proton),
8,82 (bs) (1H, C-2 pyridyl proton); J„ „ = 16 Hz.
tiri,-.
a
Ved å gå frem på tilsvarende måte ble følgende forbindelser fremstilt: 6-brom-7-trans-[2-(2-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-5-on;
6-brom-7-trans-[2-(4-pyridyl)-etenyl]-5H-tiåzol[3,2-a]pyrimi-din-5 -on; og
6-brom-trans-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-5-on.
Eksempel 18 . /
7-trans-[-2(2-nitro-fenyl)-etenyl]-5H-tiazol ^
[3,2-a]pyrimidin-5-on (10 g), fremstilt ifølge eksempel 4,
ble omsatt med SnCL2• 2 H20 (74 g) i 37% HC1 (45 ml) og eddiksyre (135 ml) under omrøring ved 60°C i 24 timer.
Etter avkjøling ble utfellingen frafiltrert, vasket med vann til nøytralitet og deretter suspendert under omrøring i 2,5% vandig NaHCO^ oppløsning (300 ml). Utfellingen ble frafiltrert og vasket med vann inntil nøytralitet: etter rensing med varm kloroform fikk man 5,5 g 7-trans-[2-(2-amino-fenyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smelte- \ / punkt 246-248°C; NMR (CDC13-DMS0 d6-CF3COOD) 6dpm: 6,62
(s) (1H, C-6 proton), 7,10 (d) (1H, [3-etenyl proton) , 7,48
(d) (1H, C-2 proton), 7,55 (m) (3H, C-3, C-4 og C-5 protoner),
7,88 (m) 1H, C-6 fenyl proton), 8,16 (d) (1H, a-etenyl proton), , 8,18 (d) (1H, C-3 proton); J„ „ = 16Hz. , / 8,18 (d) (1H, C-3 proton);HcxH316Hz • .V/
Ved å gå frem på tilsvarende måte, ble følgende forbindelser fremstilt: 3-(4-amino-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol
[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 282-284°C med dekomponering; 3-(3-amino-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol
[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Eksempel 19.
7-trans-[2-(4-hydroksy-3-iod-fenyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on (1,4 g), fremstilt ifølge eksem-
pel 4, ble omsatt med eddiksyreanhydrid (2,8 ml) i pyridin (5,6 ml), og dimétylacetamid (30 ml) under omrøring ved værelsestemperatur i 2 timer. Etter fortynning med isvann ble utfellingen frafiltrert og vasket med vann inntil nøy-tralitet: krystallisering fra dioxan ga 1,2 g 7-trans-[2-{ •- i.
(4-acetoksy-3-jod-fenyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, med smeltepunkt 272-275°C, NMR (CDCl3-CF3COOD) 6dpm: 2,52
(s) (3H, -OCOCH3), 6,91 (s) (1H, C-6 proton), 7,03 (d)
(1H, 3-etenyl proton), 7,22 (d) (1H, C-5 fenyl proton), 7,66
(d) (1H, a-etenyl proton), 7,67 (d) (1H, C-2 proton), 7,67
(dd) (1H, C-6 fenyl proton), 8.13 (d) (1H, C-2 fenyl proton), 8,37 (d) (1H, C-3 proton); H„ „ = 16 Hz.
a
Ved å gå frem på tilsvarende måte ble følgende for- 7-trans-[2-(2-N-acetylamino-fenyl)-etenyl]-5H-tiazol/
[3,2-a]pyrimidin-5-on7smeltepunkt 240-242°C; 3-(4-N-acetylamino-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]- ( 5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 278-280°C med ^ dekomponering; 3-(3-N-acetylamino-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on; og 3-(2-N-acetylamino-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Eksempel 20. V
Trimetyl-sulfokonium jodid (10,4 g) ble omsatt med 50% natriumhydrid (2,25 g) i dimetylformamid (50 ml) under omrøring ved værelsestemperatur i 1 time, hvoretter en opp-løsning av 7-trans[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-5-on (6 g) i dimetylformamid (50 ml) ble tilsatt.
Blandingen fikk reagere under omrøring ved værelsestemperatur i 20 timer, hvoretter den ble fortynnet med isvann, nøytralisert med Naf^PO^ og ekstrahert med kloroform. Etter fordampning i vakuum ble den urensede resten renset over en SiC^ kolonne under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel: krystallisering fra etylacetat ga 2,35 g 7-trans-[-2- /
(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 115-117°C, NMR (CDC13) 6dpm: 1,50 (m) (1H,
1,89 (m) og 2,16 (m) (2H, 2,68 (m)
6,28 (s) (1H, C-6 proton),
7,02 (d) (1H, C-2 proton), 7,1-7,5 (m) (2H, C-4 og C-5 pyridyl protoner), 8,00 (d) (1H, C-3 proton), 8,5 (m) (2H, C-2 og C-6 pyridyl protoner).
Ved å gå frem på tilsvarende måte ble følgende forbindelser fremstilt: |/"6-metyl^7-trans- [2- (4-pyridyl) -cyklopropyl] -5H-tiazol
[3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazol i / [3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 151-152°C; 6-etyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
2-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-metyl-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-cyklopropyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 153-155°C; 6-metyl-7-trans-[2-(2-metoksy-3-etoksy-fenyl)-cyklopropyl]-5 H-t iazol r 3 .2-al r>vrimidin-5-on:
7-trans-[2-(l-metyl-2-pyrrolyl)-cyklopropyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on:
3,6-dimetyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
2-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(pyridyl)-cyklopropyl]-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-3-eddiksyre;
7-trans-(2-fenyl-cyklopropyl)-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a]pyrimi-din-2-eddiksyre;
6-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5-oxo-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-3-eddiksyre;
6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5-oxo-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-3-eddiksyre;
2,3,6-trimetyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazol [3,ø-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 12 0°C med dekomponering; 6-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-5-on, smeltepunkt 159-161°C;
6-klor-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tdazol [3,2-a]pyrimidin-5-on,smeltepunkt 136-138°C;
6-klor-7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-cyklopropyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 174-175°C; 6-metyl-2-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 210-213°C; 6-metoksy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 92-95°C;
2-klor-6-metoksy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazol [3 , 2-a] pyrimidin-5-on; 6-metyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-metyl-7-trans-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-3-trifluormetyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-3-(2-tienyl)-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3- (2-pyridyl) -7-trans- [2- (3-pyridyl) -cyklopropyl].'-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3- (4-bif enylyl) -7-trans- [2--(3-pyridyl) -cyklopropyl] - 5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-2-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klbr-3-(4-klor-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-klor-3-(4-metyl-fenyl)-7-trans-[2r(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on; og
6-klor-3-(4-metoksy-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyr-dyl)-cyklopropyl], 5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Eksempel 21.
7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-3-eddiksyre (1,2 g) ble omsatt med tionylklorid (0,6 ml) i dioxan (12 ml) ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer, hvoretter blandingen ble fordampet i til tørrhet i vakuum. Resten ble omsatt med overskudd av étanol ved 50°C i 30 minutter, hvoretter oppløsningen ble konsentrert i vakuum og resten fortynnet med isvann. Utfellingen frafiltrert og vasket med vann, krystallisering fra C2Cl2-isopropyleter ga 0,85 g 7-trans--(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-3-eddiksyre, etylester, smeltepunkt 252-255°C, NMR (CDCl3) Sdpm: 1,29 (t) (3H, -CH2CH3), 4,12 (bs) (2H,-CH2COO-), 4,22 (q)
(2H, -CH2CH3), 6,13 (s) (1H, C.6 proton), 6,62 (bs) (1H,
C-2 proton), 6,85 (d) (1H, 3-etenyl proton), 7,2-7,7 (m)
(5H, fenyl protoner), 7,75 (d) (1H, A-etenyl proton);
JH HQ = 16 Hz.
a 3
Ved å gå frem på tilsvarende måte ble følgende forbindelse fremstilt: 6-klor-7-trans- (2-fenyl-etenyl) -5-oxo-5H-tiazol [3,2-a]' pyrimidin-3-eddiksyre, etylester, smeltepunkt 214-217°C.
Eksempel 22.
7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazol
[ 3,2-a] pyrimidin-3-eddiksyre (0,8 g) ble omsatt med etyljo^- . did (0,65 g) og vannfri ^CO^(0,65 g) i dimetylf ormamid (7 ml) under omrøring ved værelsestemperatur i 6 timer.
Etter fortynning med isvann ble utfellinger frafiltrert
og vasket med vann inntil den var nøytral: krystallisering fra metanol va 0,55 g 7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-3-eddiksyre, etylesterm, smelte- \ J punkt 185-187°C, NMR (CDC13) 6dpm 1,29 (t) (3H, -CH2CH3), 4,14 (s) (2H, -CH2-COO-) , 4,33 (q) (2H, -CH_2CH3) , 6,16
(s) (1H, C-6 proton), 6,66 (s) (1H, C-2 proton), 6,90 (d)
(1H, 3-etenyl proton), 7,30 (dd) (1H, C-5 pyridyl prrton), 7,75 (d) (1H, C-4 pyridyl proton), 7,89 (ddd), C-6 pyridyl proton), 8,54 (ddd) (1H, C-2 pyridyl proton), 8,87 (dd)
(1H, a-etenyl proton); J„ „ = 16 Hz.
Ved å gå frem på tilsvarende måte ble følgende forbindelse fremstilt: 6-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-3-eddiksyre, etylester, smeltepunkt 242-243°C.
Eksempel 23.
6-hydroksy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H—tia-zol [3,2-a]pyrimidin-5-on (2,7 g) Aoppløst i dimetylformamid (40 ml) ble omsatt med metyljodid (2,12 g) i nærvær av vannfri K2C03(2,07 g) under omrøring ved 50°C i 5 timer.
Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med isvann og utfelling frafiltrert og vasket med vann: krystallisering fra 50% etanol ga 2,05 g 6-metoksy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 18 6-187°C.
Eksempel 24. <V//^
Ved å gå frem som i eksempel 21 og 22, ble iso-propyl og n-butyl estere av følgende forbindelser fremstilt: 7-trans- (2-f enyl-etenyl) -5-oxo-5H-tiazol [3-, 2-a] pyrimidin-3-eddiksyre;
7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a]pyri-midin-3-eddiksyre;
6-klor-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a]pyri-midin-3-eddiksyre; og 6-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazol
[3,2-a]pyrimidin-eddiksyre. J
Eksempel 25.
6- metoksy-7-trans[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on (2,3 g) ble oppløst i etylacetat og behandlet med en støkiometrisk mengde gassformig CHl i eter: utfellingen ble frafiltrert og vasket med etylacetat, og dette ga 2,1 g 6-metoksy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on hydroklorid, smeltepunkt 205-210°C under dekomponering.
Ved å gå frem på tilsvarende måte ble følgende forbindelser fremstilt: 2-klor-6-metoksy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on hydroklorid;
2-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-5-on hydroklorid; og
6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-5-on hydroklorid.
Eksempel 2 6. l</>
7- trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-3-eddiksyre ble behandlet med en støkiometrisk mengde NaHCO^i noe vann ved 6 0°C i 10 minutter, hvoretter oppløsningen ble konsentrert i vakuum til tørrhet og fortynnet med aceton. Utfellingen ble frafiltrert og vasket med aceton: 7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a]pyri- ]/midin-3-eddiksyre, natriumsalt, smeltepunkt mer enn 300°C,
ble tilveiebragt.
Ved å gå fram på tilsvarende måte ble følgende forbindelser fremstilt: 7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a] \ y pyrimidin-3-eddiksyre, natriumsalt;
6-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-5H—tiazol [3,2-a]pyrimidin-3-eddiksyre, natriumsaltet; og 6-klor-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a] pyrimidin-3-eddiksyre, natriumsaltet.
Eksempel 27. f, it H , S7?- M 5
Tabletter som hverrveide 2 00 mg og inneholdt 100 mg aktiv bestanddel ble fremstilt på følgende måte:
Sammensetning (for 10 000 tabletter)
^ J^ klgx- l-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol [3,2-a]pyrimidin-5-on, laktose og halvparten av maisstivelsen ble blandet; blandingen ble deretter tvunget gjennom en sikt med åpninger på 0,5 mm. Maisstivelse (18 g) i suspensjon med varmt vann (180 ml). Den resulterende pasta benyttes for å granulere pulver. Granulatet tørkes, tvinges gjennom en sikt med størrelse 1,4 mm, hvoretter den gjen-værende mengde stivelse, talkum og magnesiumstearat tilset-tes, blandes nøyaktig, og det fremstilles tabletter i presser med diameter på 8 mm.
Claims (1)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I)
hvor
A avslutter en binding, og derved gir en;.".dbbbeltbinding mellom a- og 3-karbonatomene, eller
A er en CC^ -gruppe, og gir derved en cyklopropanring som omfatter a- og 3-karbonatomene;
hver av og R2 er uavhengig^
a) et hydrogen- eller et halogenatom;
b) C] _-C4 alkyl, cyano eller trifluormetyl;
c) tienyl, pyridyl, bifenyl eller haftyl;
d) en fenylgruppe usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra halogen, C-^ -C^ alkyl, hydroksy, C1~ C4 alkoksy, formyloksy, C2 -Cgalkanoyloksy, trifluormetyl, nitro, amino, formylamino, C2~ Cg alkanoylamino;
e) en fenylgruppe substituert med en eller to cq.~ C4 alkylendioksy grupper hvor oksygenatomene er forbundet til to hosliggende karbonatomer i fenylringen;
f) en gruppe
hvor hver av R' og R" uavhengig ér
et hydrogenatom eller en C-^-C^ alkylgruppe:
R3 er
a') et hydrogen- eller halogenatom;
b') C1 -C4 alkyl;
c') hydroksy, formyloksy eller C2~ Cg alkanoyloksy;
d') C1~ C4 alkoksy eller C^~ C^ alkenyloksy;
R4 er
a") en pyridylgruppe som kan være usubstituert eller substituert med C^ -C4 alkyl;
b") en truppe
hvor R,, er et hydrogenatom eller en
C^ -C^ alkylgruppe;
c") en gruppe med formelen:
hvor hver av Rg,R^ og Rg uavhengig er et hydrogen- eller halogenatom; en hydroksygruppe; enC-^ -Cg alkoksygruppe usubstituert eller substituert med en C^-C^dialkylamdnogruppe;
en C^ -C^ -alkylgruppe; formyloksy eller en C^-Cg-alkan— oyloksygruppe; 2n -NC^ -gruppe eller en gruppe
hvor hver av Rg og R^ q uavhengig er et hydro
genatom, en C-^-C^-alkylgruppe, formyl eller en C2~Cg-alkanoylgruppe;
d") en tiazolylgruppe, som kan være usubstituert eller substituert med C^-C^ alkyl, og farmasøytisek akseptable salter av disse, karakterisert ved at man
a) omsetter en forbindelse med formel (II)
hvor Rl' R2°^ R3 er som ^efiner^ ovenfor, eller et salt av denne, med et aldehyd med formel (III)
hvorR^ er som definert ovenfor, slik at man tilveiebringer forbindelser med formel (I) hvor A er en binding; eller b) omsetter en forbindelse med formel (IV)
hvor
R, , R„ og R., er som definert ovenfor, Q kan være aryl eller
(-)
C^ -Cg-alkyl og Y er et surt anion, med et aldehyd med formel (III) som definert ovenfor, slik at man får forbindelser med formel (I) hvor A er en binding; ellerc) omsetter en forbindelse med formel (V)
hvor
Rl' R2 og R3 er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (VI)
hvor
R4 , Q og y' ^ er'som definert ovenfor, eller eventuelt med en forbindelse med formel (VII)
hvor
R 4 er som definert ovenfor og R^ er C^ -C^ -alkyl, slik at man i begge tilfeller får forbindelser med formel (I) hvor A er en binding, ellerd) } cyklopropanerer en forbindelse med formel (VIII)
hvor
R^, R2 , R^ og R^ er som definert ovenfor, slik at man får forbindelser med formel (I) hvor A er en -Cf^ -gruppe; og, om man ønsker dette, omdanner en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I) og/eller, om man ønsker dette, omdanner en forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt åv denne, og/eller, hvis man ønsker dette, omdanner et salt til en fri forbindelse, og/eller, bm man ønsker dette, skiller en blanding av isomerer i de enkle isomerer.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8121979 | 1981-07-15 | ||
| GB8201621 | 1982-01-20 | ||
| GB8212430 | 1982-04-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO822441L true NO822441L (no) | 1983-01-17 |
Family
ID=27261230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO822441A NO822441L (no) | 1981-07-15 | 1982-07-14 | Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte tiazolo (3,2-a)pyrimidiner. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4444773A (no) |
| KR (1) | KR880002301B1 (no) |
| AT (1) | AT384614B (no) |
| AU (1) | AU551718B2 (no) |
| CA (1) | CA1208635A (no) |
| CH (1) | CH653036A5 (no) |
| DE (1) | DE3226516A1 (no) |
| DK (1) | DK156222C (no) |
| ES (2) | ES8307827A1 (no) |
| FI (1) | FI71940C (no) |
| FR (1) | FR2509734B1 (no) |
| GB (1) | GB2103608B (no) |
| GR (1) | GR76208B (no) |
| HU (1) | HU186951B (no) |
| IE (1) | IE53426B1 (no) |
| IL (1) | IL66316A (no) |
| IT (1) | IT1190914B (no) |
| LU (1) | LU84262A1 (no) |
| NL (1) | NL8202706A (no) |
| NO (1) | NO822441L (no) |
| NZ (1) | NZ201194A (no) |
| PT (1) | PT75240B (no) |
| SE (2) | SE453295B (no) |
| SU (1) | SU1358786A3 (no) |
| YU (1) | YU151582A (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU551718B2 (en) * | 1981-07-15 | 1986-05-08 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted thiazolo(3,2-alpha)pyrimidines |
| AU553266B2 (en) * | 1982-02-04 | 1986-07-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted 1,3,4-thiadiazolo(3,2-a) pyrimidines |
| US4546101A (en) * | 1982-09-10 | 1985-10-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New cephem compounds useful for treating infectious diseases in human being and animals and processes for preparation thereof |
| GB8300728D0 (en) * | 1983-01-12 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives |
| DE10112197A1 (de) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Pyrazolo- und Thiazolopyrimidine |
| EP2229388A4 (en) * | 2008-01-11 | 2012-03-07 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | CONDENSED PYRIMIDINE DERIVATIVES AS TRPV3 MODULATORS |
| US8119647B2 (en) * | 2008-04-23 | 2012-02-21 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators |
| US8426405B2 (en) * | 2008-07-02 | 2013-04-23 | Avexa Limited | Thiazopyrimidinones and uses thereof |
| CN106916168B (zh) * | 2017-03-13 | 2019-08-27 | 牡丹江医学院 | 一种治疗重症胰腺炎的化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3594378A (en) * | 1969-10-24 | 1971-07-20 | Ayerst Mckenna & Harrison | Thiazolopyrimidine derivatives and preparation thereof |
| US3888983A (en) * | 1970-08-14 | 1975-06-10 | Seperic | Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia |
| GB2084568A (en) * | 1980-08-16 | 1982-04-15 | Beecham Group Ltd | Imidazothiazole derivatives |
| AU551718B2 (en) * | 1981-07-15 | 1986-05-08 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted thiazolo(3,2-alpha)pyrimidines |
-
1982
- 1982-07-06 AU AU85648/82A patent/AU551718B2/en not_active Ceased
- 1982-07-06 NL NL8202706A patent/NL8202706A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-07 LU LU84262A patent/LU84262A1/xx unknown
- 1982-07-07 NZ NZ201194A patent/NZ201194A/en unknown
- 1982-07-08 ES ES513808A patent/ES8307827A1/es not_active Expired
- 1982-07-08 AT AT0266182A patent/AT384614B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 IT IT22353/82A patent/IT1190914B/it active
- 1982-07-12 SE SE8204292A patent/SE453295B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 YU YU01515/82A patent/YU151582A/xx unknown
- 1982-07-12 FI FI822468A patent/FI71940C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 SE SE8204292D patent/SE8204292L/xx not_active Application Discontinuation
- 1982-07-13 CH CH4272/82A patent/CH653036A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-13 SU SU823466583A patent/SU1358786A3/ru active
- 1982-07-13 PT PT75240A patent/PT75240B/pt unknown
- 1982-07-14 HU HU822289A patent/HU186951B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 CA CA000407223A patent/CA1208635A/en not_active Expired
- 1982-07-14 NO NO822441A patent/NO822441L/no unknown
- 1982-07-14 GB GB08220385A patent/GB2103608B/en not_active Expired
- 1982-07-14 IL IL66316A patent/IL66316A/xx unknown
- 1982-07-14 DK DK314682A patent/DK156222C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 GR GR68755A patent/GR76208B/el unknown
- 1982-07-14 US US06/398,302 patent/US4444773A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-14 IE IE1692/82A patent/IE53426B1/en unknown
- 1982-07-15 KR KR8203145A patent/KR880002301B1/ko active
- 1982-07-15 DE DE19823226516 patent/DE3226516A1/de not_active Ceased
- 1982-07-15 FR FR8212391A patent/FR2509734B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-03-16 ES ES520642A patent/ES8404363A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-05-30 US US06/615,346 patent/US4551457A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH07267964A (ja) | 新規ｎ−ヘテロ環状チエノチアジンカルボキシアミド、その製造方法及びその使用方法 | |
| US4482555A (en) | Substituted 1H-pyrazolo (1,5-a) pyrimidines and process for their preparation | |
| US4522944A (en) | Carboxamido-derivatives of 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidines, compositions and use | |
| DK162443B (da) | 1,3-diacyl-2-oxindol-forbindelser samt 1-acyl-2-oxindol-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling | |
| EP0181136B1 (en) | Oxindole antiinflammatory agents | |
| NO822441L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte tiazolo (3,2-a)pyrimidiner. | |
| NO146096B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av thienothiazinderivater | |
| CA1309407C (en) | Cinnoline-carboxamides and process for their preparation | |
| US5527796A (en) | Thienothiazine derivatives and their use | |
| DK156066B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxaloamino- eller hydroxyacetylaminobenzopyranderivater eller salte deraf med baser | |
| US4537962A (en) | Substituted 1,3,4-thiadiazolo[3,2-A]pyrimidines and compositions containing them | |
| DK165179B (da) | N-chlorsulfonyl-3-acyl-2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser | |
| CA1232604A (en) | Substituted carboxy-thiazolo¬3,2-a|pyrimidine derivatives and process for their preparation | |
| DK159110B (da) | 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne | |
| CA1276158C (en) | 4h-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophene derivatives | |
| FI74470C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-pyridyletenylderivat av 1h-pyrazolo/1,5-a/pyrimidiner. | |
| CA2007655C (en) | Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles | |
| JPS5818391A (ja) | 置換チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジンおよびそれらの製法 | |
| GB2133789A (en) | Thiazolo[3,2-a]pyrimidines |