DE10112197A1 - Substituierte Pyrazolo- und Thiazolopyrimidine - Google Patents

Substituierte Pyrazolo- und Thiazolopyrimidine

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Pyrazolo- und Thiazolopyrimidine der allgemeinen Struktur (IA), (IB) und II) DOLLAR F1 Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Substanzbibliotheken, Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerz, Epilepsie, Schizophrenie, neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere Morbus Alzheimer, Morbus Huntington und Morbus Parkinson, von cerebralen Ischämien und Infarkten, von Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, Hirnödemen, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, insbesondere bei Hypoxien und Anoxien, von AIDs-Demens, von Encephalomyelitis, des Tourette-Syndroms, der perinatalen Asphyxie und/oder bei Tinnitus, sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Description

Die vorliegende Anmeldung betrifft substituierte Pyrazolo- und Thiazolopyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Substanzbibliotheken, Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, Epilepsie, Schizophrenie, neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere Morbus Alzheimer, Morbus Huntington und Morbus Parkinson, von cerebralen Ischämien und Infarkten, von Psychosen, bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, Hirnödemen, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, insbesondere bei Hypoxien und Anoxien, von AIDS-Demenz, von Encephalomyelitis, des Tourette-Syndroms, der perinatalen Asphyxie und/oder bei Tinnitus, sowie diese Verbindungen enthaltende, pharma­ zeutische Zusammensetzungen.
Die Behandlung chronischer und nicht-chronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Therapien für eine patientengerechte und zielorientierte Be­ handlung chronischer und nicht-chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist.
Klassische Opioide, wie Morphin, sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen, wie z. B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung, limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.
Opioide entfalten ihre analgetische Wirkung durch Bindung an zellmebran­ ständige Rezeptoren, die zu der Familie der so genannten G-Protein­ gekoppelten Rezeptoren gehören. Neben diesen gibt es weitere Rezeptoren sowie Ionenkanäle, die wesentlich an dem System der Schmerzentstehung und der Schmerzweiterleitung beteiligt sind, beispielsweise der N-Methyl-D-Aspartat-Ionenkanal (NMDA-Ionenkanal), über den ein wesentlicher Teil der Kommunikation von Synapsen abläuft und durch den der Calcium-Ionenaustausch zwischen einer neuronalen Zelle und ihrer Umgebung gesteuert wird (s. z. B. P. D. Leeson, L. L. Iversen,"J. Med. Chem.", 37 (1994) 4053-4067).
Wichtige Erkenntnisse über die physiologische Bedeutung von ionenkanalselektiven Substanzen sind durch die Entwicklung der "patch­ clamp"-Technik ermöglicht worden, mit deren Hilfe sich die Wirkung von NMDA-Antagonisten (d. h. Antagonisten des NMDA-Ionenkanals) auf den Calciumhaushalt im Zellinneren nachweisen läßt.
Im nichtaktivierten Zustand sind die NMDA-Ionenkanäle jeweils durch einzelne Magnesiumionen verschlossen, die sich im Inneren des Kanals befinden und diesen aufgrund ihrer Größe nicht passieren können. Im aktivierten Zustand können die kleineren Calcium- und Natriumionen den Kanal passieren. Die (+)-MK801-Bindungsstelle des NMDA-Ionenkanals (ionotroper NMDA-Rezeptor) befindet sich ebenfalls im Inneren dieses Membranproteins. Substanzen mit NMDA-antagonistischer Wirkung, wie Phencyclidin (PCP), Ketamin oder MK801, besetzen diese Bindungsstelle (sogenannte "Channelblocker") und verschließen daher den betreffenden NMDA-Ionenkanal.
Der vorliegenden Erfindung liegt als eine Aufgabe zugrunde, analgetisch wirksame Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich zur Schmerz­ therapie - ggf. auch zur Therapie chronischer und neuropathischer Schmerzen - eignen. Darüber hinaus sollten diese Substanzen möglichst keine der Nebenwirkungen, die üblicherweise bei der Anwendung von Opioiden, wie Morphin, auftreten, wie z. B. Übelkeit, Erbrechen, Abhängigkeit, Atemdepression oder Obstipation, hervorrufen.
Diese Aufgabe wird durch die Verbindungen der allgemeinen Struktur (IA), (IB) bzw. (II) gelöst, die analgetisch wirksam sind und an die MK801- Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors binden. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um substituierte Pyrazolo- und Thiazolopyrimidine der allgemeinen Struktur (IA), (IB) bzw. (II):
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander H, O-R9, S-R10, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)- Aryl, Heterocyclyl oder -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten,
wobei einer der Reste R1 und R2 H ist und der andere Rest von R1 und R2 nicht H ist oder für den Fall, daß einer der Reste R1 und R2 Aryl bedeutet, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl bedeutet,
R3 und R4 H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten,
wobei mindestens einer der Reste R3 und R4 H ist, oder
einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet, wobei W α'-(CH2)n-β' mit n = 3, 4, 5 oder 6, α'- CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-β', α'-CH=CH-CH2- CH2-β', α'-CH2-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH2-CH=CH-β',
α'-O-(CH2)m-β' mit m = 2, 3, 4 oder 5,
bedeutet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit α gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verbunden ist und das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit β gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verbunden ist, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl ist und der andere Rest von R3 und R4 H oder C1-12-Alkyl ist;
R5 C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl oder C(=O)R11 bedeutet;
R6 H, C1-8-Alkyl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR15, S(O)pR16 mit p = 0, 1 oder 2, -C(=O)R17 oder -N=N-Aryl bedeutet;
R7 H, C1-8-Alkyl, Aryl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR18, S(O)qR19 mit q = 0, 1 oder 2 oder C(=O)R20 bedeutet,
R8 H, C1-8-Alkyl oder Aryl bedeutet,
oder
die Reste R7 und R8 zusammen Y bilden, wobei Y γ'-CR21=CR22-CR23=CR24-δ' bedeutet und das mit γ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit γ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist und das mit δ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit δ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist;
R9 und R10 unabhängig voneinander C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R11 C1-8-Alkylkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder OR25 bedeutet;
R12 C1-6-Alkyl oder -CH2-Aryl bedeutet;
R13 und R14 gleiches oder verschiedenes C1-6-Alkyl sind oder gemeinsam für -(CH2)h- mit h = 4 oder 5 stehen;
R15 und R16 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R17 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, NH2, NHR12, NR13R14 oder OR26 bedeutet;
R18 und R19 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R20 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl oder OR27 bedeutet;
R21, R22, R23 und R24 unabhängig voneinander H, Fluor, Chlor, Brom, Iod oder OR28 bedeuten;
R25, R26, R27 und R28 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl bedeuten, wobei R25 nicht H bedeutet, wenn zugleich R1 Aryl und R2 Alkyl bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können in Form ihres Racemats, in Form der reinen Enantiomeren oder in Form von Mischungen der Enantiomeren oder Diastereomeren in einem beliebigen Mischungsverhältnis vorliegen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die erfindungsgemäßen Pyrazolopyrimidine (I), können in den tautomeren Formen, im Falle von (I) in den Formen (IA) und (IB) vorliegen, wobei die ggf. bevorzugte, tautomere Form von Verbindung zu Verbindung und z. B. in Abhängigkeit vom Aggregatzustand oder vom gewählten Lösungsmittel variieren kann.
Folgende Verbindungen der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) sind im Stand der Technik bereits bekannt, ohne daß deren Verwendung in einem Arzneimittel oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von Schmerz, Epilepsie, Schizophrenie, neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere Morbus Alzheimer, Morbus Huntington und Morbus Parkinson, cerebralen Ischämien und Infarkten, Psychosen, bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, Hirnödemen, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, insbesondere bei Hypoxien und Anoxien, der AIDS-Demenz, der Encephalomyelitis, des Tourette-Syndroms, der perinatalen Asphyxie und bei Tinnitus beschrieben wird:
4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-5,7-diphenyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin, 4,5,6,7- Tetrahydro-2,5-dimethyl-7-phenyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin, 4,5,6,7- Tetrahydro-5,7-dimethyl-3-phenyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin, 4,5,6,7- Tetrahydro-2,5,7-trimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin, 4,5,6,7-Tetrahydro-5,7- dimethyl-2-phenyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin (B. Koren et al., Tetrahedron (1976) 32, 493-497);
4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-5,7-di-n-propyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- carbonitril,4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-7-[3-(trifluormethyl)- phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril, 7-[4-(Chlor)-phenyl]-4,5,6,7- tetrahydro-5-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril, 7-[3-(Chlor)- phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril (EP 0 264 773 A1);
3,4-Dihydro-2-(4-nitrophenyl)-4-phenyl-2H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol, 3,4- Dihydro-4-(4-methylphenyl)-2-(4-nitrophenyl)-2H-pyrimido[2,1- b]benzothiazol (M. A. Abdel-Rahman et al., "CA" (1995) 796768 [Rev. Roum. Chim. (1995) 42, 165-172]).
Diese Verbindungen sind daher insoweit ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung, als erfindungsgemäße Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Substanzbibliotheken bzw. Arzneimittel sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, Epilepsie, Schizophrenie, neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere Morbus Alzheimer, Morbus Huntington und Morbus Parkinson, cerebralen Ischämien und Infarkten, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, Hirnödemen, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, insbesondere bei Hypoxien und Anoxien, der AIDS-Demenz, der Encephalomyelitis, des Tourette-Syndroms, der perinatalen Asphyxie und bei Tinnitus betroffen sind.
Die Begriffe "Alkyl", "C1-12-Alkyl", "C1-8-Alkyl" bzw. "C1-6-Alkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt oder geradkettig sowie unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein können, mit (wie im Fall von C1-12-Alkyl) 1 bis 12 (d. h. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12), mit (wie im Fall von C1-12-Alkyl) 1 bis 8 (d. h. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8) bzw. mit (wie im Fall von C1-6-Alkyl) 1 bis 6 (d. h. 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) C-Atomen, d. h. C1-12-Alkanyle, C1-8-Alkanyle bzw. C1-6-Alkanyle, C2-­ 12-Alkenyle, C2-8-Alkenyle bzw. C2-6-Alkenyle und C2-12-Alkinyle, C2-8- Alkinyle bzw. C2-6-Alkinyle. Dabei weisen "Alkenyle" mindestens eine C-C- Doppelbindung und "Alkinyle" mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo- Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Dodecyl; Ethenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH2-C∼CH, -C∼C-CH3), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl, Hexinyl, Octenyl und Octinyl umfaßt.
"C3-8-Cycloalkyl" (bzw. "Cycloalkyl") bedeutet im Sinne dieser Erfindung einen cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff-Rest mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei der Rest unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert und ggf. benzokondensiert sein kann. Beispielhaft steht Cycloalkyl für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopropyl-2-carbonsäure, Cyclopropyl-2-carbonsäureethylester und Cyclohexyl.
Unter dem Ausdruck "Aryl" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ein Rest zu verstehen, der aus der Gruppe, die Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl und Biphenyl umfaßt, ausgewählt ist und unsubstituiert oder einfach oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist. Die Aryl- Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen Position des Aryls sein können. Vorteilhafterweise steht Aryl für Aryl', was Aryl1, Aryl2 und Aryl3 umfaßt. Dabei steht Aryl1 für:
Aryl2 für:
und R31 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -(C1-6-Alkyl)- C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)- Heterocyclyl, F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -OR32, -SR33, -NO, 68963 00070 552 001000280000000200012000285916885200040 0002010112197 00004 68844-NO2, NH2, NHR34, NR35R36, -N-OH, -N-OC1-6-Alkyl, -NHNH2, -N=N-Aryl, -(C=O)R37,
mit d = 1, 2 oder 3, oder -(C=S)R37 bedeuten;
R32 und R33 unabhängig voneinander H, -C1-6-Alkyl, -C3-8-Cycloalkyl, -(C1-6- Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, -Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, -Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)- Heterocyclyl, (C=O)R38, -[(CH2)w-O]z-H oder -[(CH2)w-O]z-C1-6-Alkyl mit w = 1, 2, 3 oder 4 und z = 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeuten;
R34 C1-6-Alkyl, -CH2-Aryl oder -(C=O)O-tert.-Butyl bedeutet;
R35 und R36 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl bedeuten oder gemeinsam für -(CH2)g- mit g = 4 oder 5 stehen;
R37 H, -C1-6-Alkyl, -C3-8-Cycloalkyl, -(C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, -Aryl, -(C1-6- Alkyl)-Aryl, -Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl, -OR39, -NH2, -NHR34, - NR35R36 bedeutet;
R38 H, -C1-6-Alkyl, -C3-8-Cycloalkyl, -(C1-6-Alkyl)-C3-6-Cycloalkyl, -Aryl, -(C1-6- Alkyl)-Aryl bedeutet; und
R39 H, C1-6-Alkyl, -C3-8-Cycloalkyl, -(C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, -Aryl, -(C1-6- Alkyl)-Aryl, -Heterocyclyl oder -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeutet.
Besonders bevorzugte Aryl-Reste sind für die Zwecke der Erfindung Phenyl, 3-Fluor-phenyl, 3-Brom-phenyl, 4-Brom-phenyl, 4-Chlor-phenyl, 4- Fluor-phenyl, 3-Methyl-phenyl, 4-Methyl-phenyl, 4-Hydroxy-phenyl, 4- Methoxy-phenyl, 2,4-Dimethyl-phenyl, 3,4-Dimethoxy-phenyl, 2,3,4- Trimethoxyphenyl, 2-Naphthyl, 4-Trifluorphenyl, 4-Phenoxy-phenyl, 2- Hydroxy-3-methoxy-phenyl, 4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl und 3-Carboxy-2- hydroxy-phenyl.
Der Ausdruck "Heterocyclyl" steht für einen monocyclischen oder polycyclischen, organischen Rest, in dem mindestens ein Cyclus-1- Heteroatom oder 2, 3, 4 oder 5 gleiche oder verschiedene Heteroatome enthält, das/die aus der Gruppe, die N, O und S enthält, ausgewählt ist/sind, wobei der Rest gesättigt oder ungesättigt ist und unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist. Beispiele für Heterocyclyl-Reste im Sinne dieser Erfindung sind monocyclische fünf-, sechs- oder siebengliedrige, organische Reste mit 1 Heteroatom oder 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen, bei dem/denen es sich um Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel handelt, und deren benzokondensierte Analoga. Eine Untergruppe der Heterocyclyl-Reste bilden die "Heteroaryl"-Reste, bei denen es sich um solche Heterocyclyle handelt, in denen der mindestens eine Cyclus, der das/die Heteroatom/e enthält, heteroaromatisch ist. Jeder Heteroaryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert vorliegen. Beispiele für Heterocyclyl- Reste im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Piperidinyl, Piperazinyl und insbesondere Morpholinyl. Beispiele für Heterocyclyle, die zugleich Heteroaryl-Reste darstellen, sind Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und insbesondere Furanyl, Thienyl und Pyridinyl sowie deren benzokondensierte Analoga. Alle diese Reste können jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert vorliegen.
Die Ausdrücke "(C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl", "(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl" und "(C1-6-Alkyl)-Aryl" bedeuten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, daß der Cycloalkyl-, Heterocyclyl- bzw. Aryl-Rest über eine C1-6-Alkyl-Gruppe an die mit ihm substituierte Verbindung gebunden ist. Entsprechendes gilt für den Ausdruck "CH2-C3-8-Cycloalkyl".
Im Zusammenhang mit "Alkyl", "Alkanyl", "Alkenyl", "Alkinyl" und "Cycloalkyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffatoms durch beispielsweise F, Cl, Br, I, -CN, -NC, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Alkyl-Aryl, NH-Heterocyclyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl-Aryl)2, N(Heterocyclyl)2, N(Alkyl-OH)2, NO, NO2, SH, S-Alkyl, S-Aryl, S-Alkyl-Aryl, S-Heterocyclyl, S-Alkyl-OH, S-Alkyl- SH, OH, O-Alkyl, O-Aryl, O-Alkyl-Aryl, O-Heterocyclyl, O-Alkyl-OH, CHO, C(=O)C1-6-Alkyl, C(=S)C1-6-Alkyl, C(=O)Aryl, C(=S)Aryl, C(=O)C1-6-Alkyl- Aryl, C(=S)C1-6-Alkyl-Aryl, C(=O)-Heterocyclyl, C(=S)-Heterocyclyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-Alkyl-Aryl, C(=O)NH2, C(=O)NH-Alkyl, C(=O)NHAryl, C(=O)NH-Heterocyclyl, C(=O)N(Alkyl)2, C(=O)N(Alkyl-Aryl)2, C(=O)N(Heterocyclyl)2, SO-Alkyl, SO2-Alkyl, SO2-Alkyl-Aryl, SO2NH2, SO3H, SO3-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z. B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom, wie im Falle von CF3 oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen, wie im Falle von -CH(OH)-CH=CCl-CH2Cl. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Besonders bevorzugt für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind CF3 und CH2- CH2-OH als substituiertes Alkyl sowie Cyclopropyl-2-carbonsäure und Cyclopropyl-2-carbonsäureethylester als substituiertes Cycloalkyl.
In Bezug auf "Aryl", "Heterocyclyl" sowie "Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "einfach substituiert" oder "mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z. B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch einen geeigneten Substituenten. Soweit die Bedeutung dieser geeigneten Substituenten im Zusammenhang mit "Aryl", "Heterocyclyl" oder "Heteroaryl" nicht an anderer Stelle der Beschreibung oder in den Ansprüchen definiert ist, sind geeignete Substituenten F, Cl, Br, I, -CN, -NC, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Alkyl-Aryl, NH-Heterocyclyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl-Aryl)2, N(Heterocyclyl)2, N(Alkyl-OH)2, NO, NO2, SH, S- Alkyl, S-Cycloalkyl, S-Aryl, S-Alkyl-Aryl, S-Heterocyclyl, S-Alkyl-OH, S- Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Cycloalkyl, O-Aryl, O-Alkyl-Aryl, O-Heterocyclyl, O-Alkyl-OH, CHO, C(=O)C1-6-Alkyl, C(=S)C1-6-Alkyl, C(=O)Aryl, C(=S)Aryl, C(=O)-C1-6-Alkyl-Aryl, C(=S)C1-6-Alkyl-Aryl, C(=O)-Heterocyclyl, C(=S)- Heterocyclyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-Alkyl-Aryl, C(=O)NH2, C(=O)NH-Alkyl, C(=O)NHAryl, C(=O)NH-Heterocyclyl, C(=O)N(Alkyl)2, C(=O)N(Alkyl-Aryl)2, C(=O)N(Heterocyclyl)2, S(O)-Alkyl, S(O)-Aryl, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, SO2NH2, SO3H, CF3, =O, =S; Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und/oder Heterocyclyl; an einem oder ggf. verschiedenen Atomen (wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten.
"Benzokondensiert" bedeutet für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, daß ein Benzol-Ring an einen anderen Cyclus ankondensiert ist.
Pharmazeutisch annehmbare Salze im Sinne dieser Erfindung sind solche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Struktur I, die bei pharmazeutischer Verwendung physiologisch - insbesondere bei Anwendung am Säugetier und/oder Menschen - verträglich sind. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze können beispielsweise mit anorganischen oder organischen Säuren oder für den Fall, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Carbonsäuren sind, mit Basen gebildet werden.
Vorzugsweise werden die pharmazeutisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Struktur (IA), (IB) bzw. (II) mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure gebildet. Handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um Carbonsäuren, können die pharmazeutisch annehmbaren Salze auch durch Umsetzung mit Basen, wie z. B. Natriumhydrogencarbonat oder Natriumcarbonat, gebildet werden. Bei den gebildeten Salzen handelt es sich u. a. um Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Carbonate, Hydrogencarbonate, Formiate, Acetate, Oxalate, Succinate, Tartrate, Fumarate, Citrate und Glutaminate bzw. um Natrium- Salze. Ebenfalls bevorzugt sind die Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen, die z. B. durch Kristallisation aus wäßriger Lösung erhalten werden können.
Alle erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten mindestens ein Asymmetriezentrum, nämlich das mit R5 substituierte Kohlenstoffatom der Struktur (IA), (IB) bzw. (II). Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur (IA), (IB) bzw. (II) in Form ihrer Racemate, in Form der reinen Enantiomeren und/oder Diastereomeren oder in Form von Mischungen dieser Enantiomeren bzw. Diastereomeren vorliegen, und zwar sowohl in Substanz als auch als pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen. Die Mischungen können in jedem beliebigen Mischungsverhältnis der Stereoisomeren vorliegen. Bevorzugt liegen die Verbindungen der allgemeinen Struktur (IA), (IB) bzw. (II) als enantiomerenreine Verbindungen vor.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (IA), (IB) bzw. (II) bzw. deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, worin
R1 und R2 unabhängig voneinander H, O-R9, S-R10, C1-6-Alkyl, Aryl' oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl', wobei die Aryl'- Substituenten R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, F, Cl, Br, I, OH, O-C1-6-Alkyl, O-Aryl1 oder O-CH2-Aryl1 sind, bedeuten,
wobei einer der Reste R1 und R2 H ist und der andere Rest von R1 und R2 nicht H ist oder für den Fall, daß einer der Reste R1 und R2 Aryl' bedeutet, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-6-Alkyl bedeutet,
R3 und R4 H, unsubstituiertes oder einfach substituiertes oder mehrfach gleich oder verschieden substituiertes Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n-Hexyl, iso- Hexyl, sek.-Hexyl, Aryl' oder -CH2-Aryl' bedeutet, wobei mindestens einer der Reste R3 und R4 H ist, oder
einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet, wobei W α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH=CH-CH2- CH2-β', α'-O-(CH2)m-β' mit m = 2, 3, 4 oder 5,
bedeutet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit α gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verbunden ist und das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit β gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verbunden ist, der andere Rest von R1 und R2 H oder Methyl, Ethyl, n- Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, oder sek.-Hexyl bedeutet und der andere Rest von R3 und R4 H oder Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n- Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso- Amyl, sek.-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sek.-Hexyl bedeutet;
R5 Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n- Hexyl, iso-Hexyl, sek.-Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, die jeweils unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sind, Aryl' oder -(CH2)k-Aryl', wobei k = 1, 2, 3 oder 4 ist, Heterocyclyl oder C(=O)R11 bedeutet;
R6 H, Methyl, Ethyl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, -C(=O)R17 oder -N=N-Aryl1 bedeutet;
R7 H, Aryl1, OR18, S(O)qR19, wobei q = 0, 1 oder 2, oder unsubstituiertes oder einfach substituiertes oder mehrfach gleich oder verschieden substituiertes Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n-Hexyl, iso- Hexyl oder sek.-Hexyl bedeutet,
R8 H oder Aryl' bedeutet, oder
die Reste R7 und R8 zusammen Y bilden, wobei Y γ'-CR21=CR22-CR23=CR24-δ' bedeutet und das mit γ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit γ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist und das mit δ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit δ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist;
R9 unsubstituiertes oder einfach substituiertes oder mehrfach gleich oder verschieden substituiertes Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n-Hexyl, iso- Hexyl, sek.-Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeutet oder -[(CH2)r-O]s- H mit r = 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 und s = 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet;
R10 Aryl' bedeutet;
R11 Aryl' oder OR25 bedeutet;
R17 OR26 bedeutet;
R18 H oder Methyl bedeutet;
R19 H, Aryl1 oder jeweils unsubstituiertes, einfach substituiertes oder mehrfach gleich oder verschieden substituiertes Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.- Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl oder sek.-Hexyl bedeutet;
R21, R22, R23 und R24 unabhängig voneinander H, Fluor, Chlor, Brom, Iod oder OR28 bedeuten;
R25 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n- Hexyl, iso-Hexyl oder sek.-Hexyl bedeutet, wobei R25 nicht H bedeutet, wenn zugleich R1 Aryl und R2 Alkyl bedeuten;
R26 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n- Hexyl, iso-Hexyl oder sek.-Hexyl bedeutet; und
R28 H, Methyl oder Ethyl bedeutet;
Heterocyclyl Furan-2-yl, Furan-3-yl, Thien-2-yl, Thien-3-yl, Pyridin-2- yl-, Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl, wobei Furanyl, Thienyl und Pyridinyl jeweils unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sind, bedeutet;
Aryl' Aryl1, Aryl2 oder Aryl3 bedeutet;
Aryl1 für
steht;
Aryl2 für
steht;
Aryl3 für
steht;
R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl, F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -OR32, -SR33, -NO, -NO2, NH2, NHR34, NR35R36, - N-OH, -N-OC1-6-Alkyl, -NHNH2, -N=N-Aryl, -(C=O)R37,
mit d = 1, 2 oder 3, oder -(C=S)R37 bedeuten;
R32 und R33 unabhängig voneinander H, -C1-6-Alkyl, -C3-8- Cycloalkyl, -(C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, -Aryl, -(C1-6- Alkyl)-Aryl, -Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl, (C=O)R38, -[(CH2)w-O]z-H oder -[(CH2)w-O]z-C1-6-Alkyl mit w = 1, 2, 3 oder 4 und z = 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeuten;
R34 C1-6-Alkyl, -CH2-Aryl oder -(C=O)O-tert.-Butyl bedeutet;
R35 und R36 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl bedeuten oder gemeinsam für -(CH2)g- mit g = 4 oder 5 stehen;
R37 H, -C1-6-Alkyl, -C3-8-Cycloalkyl, -(C1-6-Alkyl)-C3-8- Cycloalkyl, -Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, -Heterocyclyl, -(C1-6- Alkyl)-Heterocyclyl, -OR39, -NH2, -NHR34, -NR35R36 bedeutet;
R38 H, -C1-6-Alkyl, -C3-8-Cycloalkyl, -(C1-6-Alkyl)-C3-8- Cycloalkyl, -Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeutet;
und
R39 H, C1-6-Alkyl, -C3-8-Cycloalkyl, -(C1-6-Alkyl)-C3-8- Cycloalkyl, -Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, -Heterocyclyl oder -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeutet.
Unter diesen Verbindungen sind solche insbesondere bevorzugt, bei denen
R1 und R2 unabhängig voneinander H, O-R9, S-R10, unsubstituiertes oder einfach substituiertes oder mehrfach gleich oder verschieden substituiertes Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl oder n- Hexyl, Aryl' oder -CH2-Aryl', wobei die Aryl'- Substituenten R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, 2-Propyl, n-Butyl, tert.- Butyl, n-Hexyl, F, Cl, Br, I, OH, O-Methyl, O-Ethyl sind, bedeuten,
wobei einer der Reste R1 und R2 H ist und der andere Rest von R1 und R2 nicht H ist oder für den Fall, daß einer der Reste R1 und R2 Aryl' bedeutet, der andere Rest von R1 und R2 H oder Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2- Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl oder n-Hexyl bedeutet,
R3 und R4 H, Methyl oder Aryl1 bedeutet, wobei die Aryl1- Substiuenten R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, Methyl oder O-Methyl sind,
wobei mindestens einer der Reste R3 und R4 H ist, oder
einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet, wobei W α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH=CH-CH2- CH2-β', α'-O-(CH2)m-β' mit m = 2, 3, 4 oder 5,
bedeutet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit α gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verbunden ist und das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit β gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verbunden ist, der andere Rest von R1 und R2 und der andere Rest von R3 und R4 jeweils H bedeuten;
R5 Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, -(CH2)4-OH, Cyclopropyl, wobei Cyclopropyl unsubstituiert oder einfach mit C(=O)OH, C(=O)O-Methyl oder C(=O)O-Ethyl substituiert ist, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Aryl1 oder -(CH2)k-Aryl1, wobei die Aryl1-Substituenten R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, -OH, -O-Methyl, O-C6H5, CH3, CF3 oder C(=O)OH sind und k = 1 oder 2 ist, Heterocyclyl oder C(=O)R11 bedeutet;
R6 H, -CN, Brom, -C(=O)R17 oder -N=N-Phenyl bedeutet;
R7 H, Aryl1 mit R29, R30 und R31 gleich H, OH, S(O)qR19, wobei q = 0 oder 2 ist, oder Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2- Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl bedeutet,
R8 H, Aryl1, wobei die Aryl1-Substiuenten R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, Methyl oder Chlor sind,
oder Aryl3 mit R29, R30 und R31 gleich H bedeutet, oder
die Reste R1 und R8 zusammen Y bilden, wobei Y γ'-CR21=CR22-CR23=CR24-δ' bedeutet und das mit γ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit γ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist und das mit δ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit δ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist;
R9 Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n- Hexyl, iso-Hexyl, sek.-Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder -[(CH2)r-O]s-H mit r = 1, 2 oder 3 und s = 1 oder 2 bedeutet;
R10 Aryl1 bedeutet;
R11 Aryl1 mit R29, R30 und R31 gleich H oder OR25 bedeutet;
R17 OR26 bedeutet;
R19 Methyl oder Aryl1 bedeutet, wobei einer der Aryl1- Substiuenten R29, R30 und R31 gleich H oder -NO2 ist und die beiden anderen Aryl1-Substituenten von R29, R30 und R31 H sind,
R21 und R23 H bedeuten;
R22 H, Fluor oder OR28 bedeutet;
R24 H oder Chlor bedeutet;
R25 H, Methyl oder Ethyl bedeutet, wobei R25 nicht H bedeutet, wenn zugleich R1 Aryl und R2 Alkyl bedeuten;
R26 H, Methyl oder Ethyl bedeutet;
R28 Methyl oder Ethyl bedeutet; und
Heterocyclyl Furan-2-yl, Furan-3-yl, Thien-2-yl, Thien-3-yl, Pyridin-2- yl, Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl bedeutet, wobei Furanyl, Thienyl und Pyridinyl jeweils unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden mit -NO2, -CH3 oder C(=O)OH substituiert sind.
Ganz besonders bevorzugte, erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Struktur (IA), (IB) bzw. (II) sind solche, in denen
R1 und R2 unabhängig voneinander H, O-CH2-CH2-OH, O- Cyclohexyl, S-Phenyl, Methyl, Phenyl, 3-Fluor-phenyl, 3-Brom-phenyl, 4-Brom-phenyl, 4-Chlor-phenyl, 4- Fluor-phenyl, 3-Methyl-phenyl, 4-Hydroxy-phenyl, 4- Methoxy-phenyl, 2,4-Dimethyl-phenyl, 3,4-Dimethoxy- phenyl, 2,3,4-Trimethoxyphenyl, 2-Naphthyl oder -CH2- Phenyl bedeuten,
R3 und R4 H, Methyl oder 4-Methoxy-phenyl bedeuten,
wobei mindestens einer der Reste R3 und R4 H ist,
oder
einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet,
wobei W α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH=CH-CH2- CH2-β', α'-O-(CH2)m-β' mit m = 2, 3, 4 oder 5,
bedeutet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit α gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verbunden ist und das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit β gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verbunden ist, der andere Rest von R1 und R2 und der andere Rest von R3 und R4 jeweils H bedeuten;
R5 n-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, -(CH2)4-OH, Cyclopropyl, Cycloprop-2-yl-1-carbonsäureethylester, Cyclohexyl, 4- Trifluorphenyl, 4-Phenoxy-phenyl, 2-Hydroxy-3- methoxy-phenyl, 4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl, 3- Carboxy-2-hydroxy-phenyl, -(CH2)2-Phenyl, 5-Carboxy- furan-2-yl, 5-Methyl-furan-2-yl, 5-Nitro-furan-2-yl, 5- Nitro-thien-2-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, C(=O)Phenyl, C(=O)OH oder C(=O)OEthyl bedeutet, wobei R5 nicht C(=O)OH bedeutet, wenn zugleich R1 Aryl und R2 Alkyl bedeuten;
R6 H, -CN, Brom, -C(=O)OH, -C(=O)OEthyl oder -N=N- Phenyl bedeutet;
R7 H, Phenyl, OH, -S-Methyl, -SO2-(4-nitrophenyl) oder tert.-Butyl bedeutet,
R8 4-Chlor-phenyl, 4-Methyl-phenyl oder 2-Naphthyl bedeutet,
oder
die Reste R7 und R8 zusammen Y bilden, wobei Y γ'-CR21=CH-CH=CH-δ' bedeutet und das mit γ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit γ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist und das mit δ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit δ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist; und
R21 Fluor, Methoxy oder Ethoxy bedeutet.
Beispielhafte und vorteilhafte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind aus der Gruppe ausgewählt, die
  • - 3-Brom-5-(5-nitro-furan-2-yl)-7-m-tolyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin
  • - 3-Brom-7-(4-fluor-phenyl)-7-methyl-5-(5-nitro-furan-2-yl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 3-Brom-7-naphthalin-2-yl-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 2-(3-Brom-7-m-tolyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)- cyclopropancarbonsäureethylester
  • - 2-[3-Brom-7-(4-brom-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
  • - 2-(3-Brom-7-naphthalin-2-yl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5- yl)-cyclopropancarbonsäureethylester
  • - 3-Brom-7-(4-fluor-phenyl)-7-methyl-5-(5-methyl-furan-2-yl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
  • - 3-Brom-7-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 5-carbonsäureethylester
  • - 3-Brom-7-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 5-carbonsäure
  • - 3-Brom-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 3-Brom-7-(4-methoxy-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 5,5a,6,8a-Tetrahydro-3H-1,4,8b-triaza-as-indacen-3,5- dicarbonsäurediethylester; 5,5a,6,8a-Tetrahydro-4H-1,4,8b-triaza- as-indacen-3,5-dicarbonsäurediethylester
  • - 2-Hydroxy-3-phenylazo-5,5a,6,8a-tetrahydro-3H-1,4,8b-triaza-as- indacen-5-carbonsäureethylester; 2-Hydroxy-3-phenylazo- 5,5a,6,8a-tetrahydro-4H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5- carbonsäureethylester
  • - 2-tert.-Butyl-5,5a,6,8a-tetrahydro-3H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5- carbonsäureethylester; 2-tert.-Butyl-5,5a,6,8a-tetrahydro-3H-1,4,8b- triaza-as-indacen-5-carbonsäureethylester
  • - 3-Brom-2-phenyl-5,5a,6,8a-tetrahydro-3H-1,4,8b-triaza-as- indacen-5-carbonsäureethylester; 3-Brom-2-phenyl-5,5a,6,8a- tetrahydro-4H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5-carbonsäureethylester
  • - 7-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 3,5-dicarbonsäurediethylester
  • - 3-Cyano-2-methylsulfanyl-7-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
  • - 2-Hydroxy-7-(4-hydroxy-phenyl)-6-methyl-3-phenylazo-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
  • - 3-Brom-7-(4-hydroxy-phenyl)-6-methyl-2-phenyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
  • - 5,5a,6,10b-Tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-3,5- dicarbonsäurediethylester; 5,5a,6,10b-Tetrahydro-4H-1,4,10c- triaza-cyclopenta[c]fluoren-3,5-dicarbonsäurediethylester
  • - 2-Hydroxy-3-phenylazo-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza- cyclopenta[c]fluoren-5-carbonsäureethylester; 2-Hydroxy-3- phenylazo-5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-1,4,10c-triaza- cyclopenta[c]fluoren-5-carbonsäureethylester
  • - 7-Phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3,5- dicarbonsäurediethylester
  • - 3-Cyano-2-methylsulfanyl-7-phenylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
  • - 3-Cyano-2-methylsulfanyl-7-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäure
  • - 7-Phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3,5- dicarbonsäure-3-ethylester
  • - 3-Cyano-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
  • - 3-Cyano-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3,5- dicarbonsäure-3-ethylester
  • - 3-Brom-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-carbonsäure
  • - 3-Cyano-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäure
  • - 3-Cyano-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-carbonsäure
  • - 3-Cyano-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäure
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-3-phenylazo- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
  • - 3-Brom-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-2-phenyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitro-furan-2-yl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-2-phenyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 7-(4-Methoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitro-furan-2-yl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(2-ethoxycarbonyl-cyclopropyl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 2-[7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-2-hydroxy-3-phenylazo-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
  • - 2-[2-tert.-Butyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
  • - 2-[3-Brom-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
  • - 2-[3-Cyano-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
  • - 5-(2-Ethoxycarbonyl-cyclopropyl)-7-(3-fluor-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 2-[3-Brom-7-(3-brom-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
  • - 2-[7-(3-Brom-phenyl)-3-cyano-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-3-phenylazo- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-3-phenylazo- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
  • - 3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-2- phenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitro-thiophen-2- yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 7-(4-Methoxy-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 5-[3-Brom-7-(4-methoxy-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-furan-2-carbonsäure
  • - 5-Benzoyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 5-Benzoyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-Benzoyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-Benzoyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - [3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-phenyl-methanon
  • - 5-Benzoyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-Benzoyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-Benzoyl-7-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 5-Benzoyl-7-(4-methoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-Benzoyl-7-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-Benzoyl-7-(3-fluor-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- carbonsäureethylester
  • - [3-Brom-7-(3-fluor-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-phenyl-methanon
  • - [3-Brom-7-(3-brom-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-phenyl-methanon
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(4-phenoxy-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 3-Brom-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-5-(4-phenoxy-phenyl)-2-phenyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-(4-phenoxy-phenyl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(4-phenoxy-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-(4-phenoxy-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-(4-phenoxy-phenyl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 3-[3-Cyano-7-(4-hydroxy-phenyl)-6-methyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-2-hydroxy-benzoesäure
  • - 3-(3-Cyano-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza- cyclopenta[c]fluoren-5-yl)-2-hydroxy-benzoesäure; 3-(3-Cyano- 5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-5-yl)- 2-hydroxy-benzoesäure
  • - 3-(3-Cyano-7-phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5- yl)-2-hydroxy-benzoesäure
  • - 3-[2-tert.-Butyl-7-(4-chlor-phenyl)-7-methyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-2-hydroxy-benzoesäure
  • - 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-7-(4-hydroxy-phenyl)-6-methyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-7-(4-hydroxy-phenyl)-6-methyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H- 1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-3-carbonsäureethylester; 5-(4- Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-1,4,10c- triaza-cyclopenta[c]fluoren-3-carbonsäureethylester
  • - 4-(2-tert.-Butyl-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza- cyclopenta[c]fluoren-5-yl)-2-methoxy-phenol; 4-(2-tert.-Butyl- 5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-5-yl)- 2-methoxy-phenol
  • - 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-5,5a,6,10b- tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-3-carbonitril; 5- (4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-5,5a,6,10b- tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-3-carbonitril
  • - 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-7-phenylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 4-(2-tert.-Butyl-7-phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl)-2-methoxy-phenol
  • - 4-(3-Brom-2-phenyl-7-phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl)-2-methoxy-phenol
  • - 5-(2-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-7-phenylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 7-(4-Chlor-phenyl)-5-(2-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-7-methyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 5-(4-Hydroxy-butyl)-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza- cyclopenta[c]fluoren-3-carbonitril; 5-(4-Hydroxy-butyl)-5,5a,6,10b- tetrahydro-4H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-3-carbonitril
  • - 5-(4-Hydroxy-butyl)-2-methylsulfanyl-7-phenylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-(4-Hydroxy-butyl)-7-phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 7-(4-Chlor-phenyl)-5-(4-hydroxy-butyl)-7-methyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-Butyl-2-methylsulfanyl-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza- cyclopenta[c]fluoren-3-carbonitril; 5-Butyl-2-methylsulfanyl- 5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-3- carbonitril
  • - 5-Butyl-2-methylsulfanyl-7-phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-Butyl-7-phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- carbonitril
  • - 5-Butyl-7-(4-chlor-phenyl)-7-methyl-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-Cyclopropyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-3-phenylazo-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
  • - 2-tert.-Butyl-5-cyclopropyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 5-Cyclopropyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 2-tert.-Butyl-5-cyclopropyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 3-Brom-5-cyclopropyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-phenyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 5-Cyclopropyl-7-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 5-Cyclopropyl-3,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1,4,11c-triaza- cyclopenta[c]phenanthrene-3-carbonitril
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-pyridin-2-yl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-3-phenylazo-5-pyridin-2-yl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
  • - 3-Brom-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-phenyl-5-pyridin-2-yl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-phenethyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-phenethyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-Cyclopropyl-7-(2-hydroxy-ethoxy)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 2-(2-tert.-Butyl-5-cyclopropyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yloxy)-ethanol
  • - 5-Cyclopropyl-3,5,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as- indacen-3-carbonsäureethylester; 5-Cyclopropyl-4,5,5a,6,7,8a- hexahydro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-3-carbonsäureethylester
  • - 5-Cyclopropyl-3-phenylazo-3,5,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxa-1,4,8b- triaza-as-indacen-2-ol; 5-Cyclopropyl-3-phenylazo-4,5,5a,6,7,8a- hexahydro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-2-ol
  • - 7-Cyclohexyloxy-5-cyclopropyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 3-carbonsäureethylester
  • - 7-Cyclohexyloxy-5-cyclopropyl-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 7-(4-Chlor-phenyl)-5-cyclohexyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-Cyclohexyl-7-(2-hydroxy-ethoxy)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 5-Cyclohexyl-3,5,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as- indacen-3-carbonsäureethylester; 5-Cyclohexyl-4,5,5a,6,7,8a- hexahydro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-3-carbonsäureethylester
  • - 5-Cyclohexyl-7-cyclohexyloxy-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 3-carbonsäureethylester
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-3-phenylazo-5-propyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-propyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-tert.-Butyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 2,5-Di-tert.-butyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin
  • - 3-Brom-5-tert.-butyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 2-[3-Cyano-6,7-bis-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
  • - 3-Cyano-6,7-bis-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-carbonsäure
  • - 4-[3-Brom-6-methyl-2-phenyl-5-(4-trifluormethyl-phenyl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-phenol
  • - 7-(4-Hydroxy-phenyl)-6-methyl-2-methylsulfanyl-5-(4-trifluormethyl- phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 7-(4-Hydroxy-phenyl)-6-methyl-5-(4-trifluormethyl-phenyl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 2-(4-Nitro-phenylsulfonyl)-5-phenylsulfanyl-7-pyridin-2-yl-6,7- dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin
  • - 3-(4-Chlor-phenyl)-5-phenylsulfanyl-7-pyridin-2-yl-6,7-dihydro-5H- thiazolo[3,2-a]pyrimidin
  • - 5-Phenylsulfanyl-7-pyridin-2-yl-3-p-tolyl-6,7-dihydro-5H- thiazolo[3,2-a]pyrimidin
  • - 7-Methoxy-4-phenylsulfanyl-2-pyridin-2-yl-3,4-dihydro-2H-9-thia- 1,4a-diaza-fluoren
  • - 7-Ethoxy-4-phenylsulfanyl-2-pyridin-2-yl-3,4-dihydro-2H-9-thia- 1,4a-diaza-fluoren
  • - 7-Fluor-4-phenylsulfanyl-2-pyridin-2-yl-3,4-dihydro-2H-9-thia-1,4a- diaza-fluoren
  • - 3-Naphthalin-2-yl-5-phenylsulfanyl-7-pyridin-2-yl-6,7-dihydro-5H- thiazolo[3,2-a]pyrimidin
  • - 7-Phenyl-3-phenylazo-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro- pyrazolo[15-a]pyrimidin-2-ol
  • - 7-Phenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidine-3-carbonsäureethylester
  • - 3-Phenylazo-7-phenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
  • - 3-Brom-7-phenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro- pyrazolo[15-a]pyrimidin
  • - 7-Phenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
umfaßt sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der erfindungs­ gemäßen Verbindungen der Struktur (IA), (IB) und (II).
So sind die Verbindungen der allgemeinen Struktur (IA) und (IB) sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze:
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie oben definiert sind, dadurch herstellbar, daß ein Pyrazolamin der allgemeinen Struktur (IIA) und/oder (IIIB):
worin R6 und R7 wie oben definiert sind, mit einem Aldehyd der allgemeinen Struktur (IV):
worin R5 wie oben definiert ist, und einem Olefin der allgemeinen Struktur (V):
worin R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind mit der Maßgabe, daß, wenn einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem α- Kohlenstoffatom des Olefins der allgemeinen Struktur (V) und das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem β-Kohlenstoffatom des Olefins der allgemeinen Struktur (V) verbunden ist, in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird.
Entsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur (II) sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze:
worin R1, R2, R3, R4, R5, R7 und R8 wie oben definiert sind, dadurch zugänglich, daß ein Thiazolamin der allgemeinen Struktur (VI):
worin R1 und R8 wie oben definiert sind mit der Maßgabe, daß, wenn R7 und R8 Y bilden, das mit γ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit γ gekennzeichneten Atom des Thiazolamins der allgemeinen Struktur (VI) und das mit δ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit δ gekennzeichneten Atom des Thiazolamins der allgemeinen Struktur (VI) verknüpft sind, mit einem Aldehyd der allgemeinen Struktur (IV):
worin R5 wie oben definiert ist, und einem Olefin der allgemeinen Struktur (V):
worin R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind mit der Maßgabe, daß, wenn einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem α- Kohlenstoffatom des Olefins der allgemeinen Struktur (V) und das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem β-Kohlenstoffatom des Olefins der allgemeinen Struktur (V) verbunden ist, in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden bevorzugt in einer "Eintopf"- Reaktion durchgeführt, bei der je ein Heterocyclylamin der allgemeinen Struktur (IIA), (IIB) bzw. (VI), je ein Aldehyd der allgemeinen Struktur (IV) und je ein Olefin der allgemeinen Struktur (V) gleichzeitig miteinander umgesetzt werden.
Bei der eingesetzten Säure handelt es sich um eine anorganische oder organische Protonen- oder Lewis-Säure. Bevorzugt wird die Reaktion in Gegenwart einer organischen Säure, z. B. Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure, insbesondere Trifluoressigsäure, durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren kann in jedem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, in dem die Reaktanten sich aus­ reichend lösen. Bevorzugt sind als Lösungsmittel organische Solventien, z. B. Dichlormethan oder insbesondere Acetonitril.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden zweckmäßig bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, insbesondere bei 15 bis 40°C, durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt vorzugsweise 15 Minuten bis 12 Stunden und kann den jeweiligen Erfordernissen angepaßt werden.
Alle in den erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Heterocyclylamine der allgemeinen Struktur (III) bzw. (VI), die Aldehyde der allgemeinen Struktur (IV) und die Olefine der allgemeinen Struktur (V) sind käuflich erhältlich (von Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Mülheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japan) oder können nach im Stand der Technik allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können auch in semi- oder vollautomatisierter Form als Parallelsynthese einer Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur (IA), (IB) und/oder (II) durchgeführt werden. Somit sind auch Substanzbibliotheken Gegenstand der vorliegenden Erfindung, die mindestens eine Verbindung und vorzugsweise mindestens 48, insbesondere 96 und ganz besonders bevorzugt 384 Verbindungen der allgemeinen und wie oben definierten Struktur (IA), (IB) oder (II) enthalten.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird unter einer "Substanzbibliothek" eine Gruppe von Verbindungen verstanden, die nach dem gleichen Verfahren unter gleichen oder nahezu gleichen Reaktions­ bedingungen und unter Variation eines Reagenzes oder mehrerer Reagenzien hergestellt werden. Eine solche Substanzbibliothek kann die Bibliotheksmitglieder sowohl als einzelne, reine Verbindungen als auch als Mischung dieser Verbindungen enthalten. Mit Hilfe dieser Substanz­ bibliothek kann beispielsweise ein medizinisches Screening in einem oder mehreren in-nitro-Screening-Verfahren in automatisierter Form durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) können sowohl in Substanz als auch als Salz isoliert werden. Die Substanzen der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) werden üblicherweise nach Umsetzung gemäß dem oben dargelegten, erfindungsgemäßen Verfahren und anschließender, herkömmlicher Aufarbeitung erhalten. Die so gewonnenen Verbindungen können dann beispielsweise durch Versetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, in das korrespondierende Salz überführt werden. Bei den gebildeten Salzen handelt es sich u. a. um Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Carbonate, Hydrogencarbonate, Formiate, Acetate, Oxalate, Succinate, Tartrate, Fumarate, Citrate und Glutaminate. Soweit es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur (IA), (IB) bzw. (II) um Carbonsäuren (z. B. wenn R5 = CO2H) handelt, kann die Salzbildung durch Zugabe einer physiologisch verträglichen Base, z. B. NaHCO3 oder Natriumcarbonat, herbeigeführt werden; für die Carbonsäuren ist insbesondere die Bildung des Natriumsalzes bevorzugt. Die besonders bevorzugte Hydrochloridbildung kann insbesondere auch durch Versetzen der in einem geeigneten, organischen Lösungsmittel gelösten Base (IA), (IB) bzw. (II) mit Trimethylsilylchlorid (TMSCI) herbeigeführt werden.
Soweit die Verbindungen der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) in dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren als Racemate oder als Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten werden, können diese Mischungen nach im Stand der Technik wohlbekannten Verfahren aufgetrennt werden. Geeignete Methoden sind u. a. chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie-Verfahren unter Normal- oder erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC- und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren z. B. mittels HPLC an chiraler Phase oder mittels Kristallisation von mit chiralen Säuren, etwa (+)-Weinsäure, (-)-Weinsäure oder (+)-10-Camphersulfonsäure, oder - sofern es sich um Säuren handelt - mit chiralen Basen, etwa Brucin oder (-)-Ephedrin, gebildeten, diastereomeren Salzen voneinander getrennt werden.
Darüber hinaus ist ein Arzneimittel, das mindestens eine der erfindungs­ gemäßen und wie oben definierten Verbindungen der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) bzw. ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze umfaßt, Gegenstand der Erfindung. Dabei können die erfindungsgemäßen Verbindungen in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel als isomerenreine, insbesondere enantiomerenreine bzw. diastereomerenreine, Verbindungen, aber auch als racemisches oder nicht-racemisches Gemisch vorliegen. Bevorzugt ist dabei, daß das Arzneimittel ein pharmazeutisch annehmbares Salz der erfindungsgemäßen Verbindungen enthält, insbesondere ein Hydrochlorid oder ein Natriumsalz.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II), einschließlich ihrer Diastereomeren oder Enantiomeren, auch als Racemate oder Enantiomerengemisch, in Form ihrer freien Base oder Säure oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure bzw. Base gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes und des Natriumsalzes, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als analgetisch wirksam erwiesen und binden an die MK801-Bindungsstelle des ionotropen NMDA-Rezeptors.
Es hat sich aufgrund der Bindung an die MK801-Bindungsstelle auch herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) für weitere Indikationen, insbesondere zur Behandlung von Epilepsie, der Schizophrenie, von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere Morbus Alzheimer, Morbus Huntington und Morbus Parkinson, von cerebralen Ischämien und Infarkten, Psychosen, bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, Hirnödemen, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, insbesondere bei Hypoxien und Anoxien, von AIDS-Demenz, von Encephalomyelitis, des Tourette-Syndroms, der perinatalen Asphyxie und bei Tinnitus, sehr geeignet sind. Ein weiterer Gegenstand der Anmeldung ist daher die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) einschließlich eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Epilepsie, der Schizophrenie, von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere Morbus Alzheimer, Morbus Huntington und Morbus Parkinson, von cerebralen Ischämien und Infarkten, Psychosen, bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, Hirnödemen, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, insbesondere bei Hypoxien und Anoxien, von AIDS-Demenz, von Encephalomyelitis, des Tourette-Syndroms, der perinatalen Asphyxie und/oder bei Tinnitus,
Darüber hinaus sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen Gegen­ stand der vorliegenden Erfindung, die mindestens eine Verbindung der wie oben definierten, allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel und pharmazeutischen Zusammen­ setzungen können als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiformen und in Form von z. B. Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Granulaten, Tabletten, Pellets, transdermale therapeutische Systeme, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen oder Aerosolen vorliegen und verabreicht werden und enthalten neben mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) je nach galenischer Form pharmazeutische Hilfsstoffe, wie z. B. Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, oberflächenaktive Stoffe, Farbstoffe, Konservierungsstoffe, Sprengmittel, Gleitmittel, Schmiermittel, Aromen und/oder Bindemittel. Diese Hilfsstoffe können beispielsweise sein: Wasser, Ethanol, 2-Propanol, Glycerin, Ethylenglycol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Glucose, Fructose, Lactose, Saccharose, Dextrose, Melasse, Stärke, modifizierte Stärke, Gelatine, Sorbitol, Inositol, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat, Schellack, Cetylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Paraffine, Wachse, natürliche und synthetische Gummis, Akaziengummi, Alginate, Dextran, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Zinkstearat, Glycerylstearat, Natriumlaurylsulfat, genießbare Öle, Sesamöl, Kokusnußöl, Erdnußöl, Sojabohnenöl, Lecithin, Natriumlactat, Polyoxyethylen- und -propylen­ fettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Sorbinsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Tanninsäure, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumoxid, Zinkoxid, Siliciumdioxid, Titanoxid, Titandioxid, Magnesiumsulfat, Zinksulfat, Calciumsulfat, Pottasche, Calciumphosphat, Dicalciumphosphat, Kaliumbromid, Kaliumiodid, Talkum, Kaolin, Pectin, Crospovidon, Agar und Bentonit.
Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, vaginal, pulmonal, intraperitoneal, transdermal, intramuskulär, nasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich u. a. Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Pulver zur Inhalation sowie Sprays. Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete, perkutane Applika­ tionszubereitungen. Rektal, transmucosal, parenteral, oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verzögert freisetzen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel und pharma­ zeutischen Zusammensetzungen erfolgt mit Hilfe von im Stand der Technik der pharmazeutischen Formulierung wohlbekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in "Remington's Pharmaceutical Sciences", Hrsg. A. R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind.
So kann z. B. für eine feste Formulierung, wie eine Tablette, der Wirkstoff des Arzneimittels, d. h. eine Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, mit einem pharmazeutischen Träger, z. B. herkömmlichen Tabletteninhaltsstoffen, wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbitol, Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder pharmazeutisch akzeptable Gummis, und pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, wie z. B. Wasser, granuliert werden, um eine feste Zusammensetzung zu bilden, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in homogener Verteilung enthält. Unter einer homogenen Verteilung wird hier verstanden, daß der Wirkstoff gleichmäßig über die gesamte Zusammen­ setzung verteilt ist, so daß diese ohne weiteres in gleich wirksame Einheits­ dosis-Formen, wie Tabletten, Pillen oder Kapseln, unterteilt werden kann. Die feste Zusammensetzung wird anschließend in Einheitsdosis-Formen unterteilt. Die Tabletten oder Pillen des erfindungsgemäßen Arzneimittels bzw. der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch über­ zogen oder auf andere Weise kompoundiert werden, um eine Dosisform mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen. Geeignete Beschichtungsmittel sind u. a. polymere Säuren und Mischungen von polymeren Säuren mit Materialien, wie z. B. Schellack, Cetylalkohol und/oder Celluloseacetat.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert und ist abhängig vom Gewicht, dem Alter und der Krankheitsgeschichte des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,1 bis 5000 mg/kg, insbesondere 1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 250 mg/kg Körper­ gewicht wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) appliziert.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung:
Beispiele
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell von einem der folgenden Anbieter erworben: Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Mülheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japan, oder nach allgemeinen, im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift AAV (Semiautomatisierte Synthese)
Ein Rundbodenröhrchen aus Glas (Durchmesser 16 mm, Länge 125 mm) mit Gewinde wurde mit einem Rührer versehen und mit einem Schraubdeckel mit Septum verschlossen. Das Röhrchen wurde in den auf 20°C temperierten Rührblock gestellt. Anschließend wurden nacheinander die folgenden Reagenzien hinzupipettiert:
  • 1. 1 ml einer Lösung, die Trifluoressigsäure und die Heterocyclylamin- Komponente (III) bzw. (VI) jeweils 0,1 M enthält, in Acetonitril;
  • 2. 1 ml einer 0,11-M-Aldehyd(IV)-Lösung in Acetonitril;
  • 3. 1 ml einer 0,3-M-Olefin(V)-Lösung in Acetonitril.
Das Reaktionsgemisch wurde bei 20°C in einem der Rührblöcke 600 min lang gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung an der Filtrations-Station abfiltriert. Das Röhrchen wurde dabei zweimal mit 1,5 ml einer 7,5% NaHCO3-Lösung gespült. Das Rack mit den Proben wurde manuell auf die Aufarbeitungsanlage gestellt. Das Reaktionsgemisch wurde auf einem Vortexer mit 2 ml Diethylether versetzt und geschüttelt. Zur Ausbildung der Phasengrenze wurde in der Zentrifuge kurz zentrifugiert. Die Phasengrenze wurde optisch detektiert und die organische Phase abpipettiert. Im nächsten Schritt wurde die wäßrige Phase erneut mit 2 ml Diethylether versetzt, geschüttelt, zentrifugiert und die organische Phase abpipettiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden über 2,4 g MgSO4 (granuliert) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in einer Vakuumzentrifuge entfernt.
Jede Probe wurde mit ESI-MS und/oder NMR analysiert. Massenspektro­ metrische Untersuchungen (ESI-MS) wurden mit einem Massenspektro­ meter der Fa. Finnegan, LCQ Classic durchgeführt. 1H-NMR- Untersuchungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit einem 300-MHz-DPX-Advance-NMR-Gerät der Fa. Bruker durchgeführt.
Nach der angegebenen AAV wurden die Beispiels-Verbindungen 1-144 (s. Tabelle 1) hergestellt.
Tabelle 1
Pharmakologische Untersuchungen
Die Untersuchungen zur Bestimmung der NMDA-antagonistischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden an Hirnmembran­ homogenaten (Homogenat von Rattenhirn ohne Cerebellum, Pons und Medulla oblongata von männlichen Wistar-Ratten (Charles River, Sulzfeld, Deutschland)) durchgeführt.
Hierzu wurden frisch präparierte Rattengehirne nach Abtrennen von Cerebellum, Pons und Medulla oblongata in 50 mmol/l Tris/HCl (pH 7,7) mit einem Polytron-Homogenisator (Modell PT3000, Kinematika AG, Littau, Schweiz) bei 6.000 Umdrehungen pro Minute (UPM) für 1 Minute unter Eiskühlung aufgeschlossen und anschließend für 15 Minuten bei 4°C und 60.000 g zentrifugiert. Nach Dekantieren und Verwerfen des Überstandes, erneutem Aufnehmen in 50 mmol/l Tris/HCl (pH 7,7) und Aufschluß des Membranpellets mit einem Homogenisator bei 2.000 UPM für 1 Minute wurde erneut für 15 Minuten bei 4°C und 60.000 g zentrifugiert. Der Überstand wurde wiederum verworfen und das Membranpellet in 50 mmol/l Tris/HCl (pH 7,7) homogenisiert (2.000 UPM für 1 Minute) und aliquotiert bei -70°C eingefroren.
Für den Rezeptorbindungstest wurden jeweils Aliquote aufgetaut und anschließend für 15 Minuten bei 4°C und 60.000 g zentrifugiert. Nach Dekantieren und Verwerfen des Überstandes wurde das Membranpellet für den Bindungstest mit Bindungstest-Puffer aufgenommen und homogenisiert (2.000 UPM für 1 Minute). Als Bindungstest-Puffer wurden 5 mmol/l Tris/HCl (pH 7,7) supplementiert mit 30 µmol/l Glycin und 100 µmol/l Glutaminsäure verwendet.
Als radioaktiv markierter Ligand wurde 1 nmol/l (3H)-(+)-MK801 ((5R,10S)- (+)-5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5,10-imin (NET- 972, NEN, Köln, Deutschland)) zugegeben. Der Anteil an unspezifischer Bindung wurde in Anwesenheit von 10 µmol/l nicht radioaktiv markiertem (+)-MK801 (RBI/Sigma, Deisenhofen, Deutschland) bestimmt. In weiteren Ansätzen wurden die jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindungen in Konzentrationsreihen zugegeben und die Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner spezifischen Bindung am NMDA-Rezeptor ermittelt.
Die Ansätze wurden jeweils für 40 Minuten bei 25°C inkubiert und anschließend zur Bestimmung des an das Hirnmembranhomogenat gebundenen, radioaktiven Liganden mittels Filtration geerntet. Die durch die Filter zurückgehaltene Radioaktivität wurde nach Zugabe von Szintillator (Szintillator "Ready Protein", Beckmann Coulter GmbH, Krefeld, Deutschland) im β-Counter (Packard TRI-CARB Liquid Szintillation Analyzer 2000CA, Packard Instrument, Meriden, CT 06450, USA) vermessen.
Die resultierende, prozentuale Hemmung der spezifischen Bindung des Liganden (3H)-(+)-MK801 in Gegenwart von je 10 µmol/l der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung dient als Maß für die Affinität dieser Verbindung zu der (+)-MK801-Bindungsstelle des ionotropen NMDA- Rezeptors. Die Affinität sind in Tabelle 2 als Mittelwerte von Doppelbestimmungen an ausgewählten Beispielen angegeben:
Tabelle 2
Pharmazeutische Formulierung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels
1 g des Hydrochlorids von 3-Phenylazo-7-phenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl- 3,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol wurde in 1 l Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von Natriumchlorid auf isotone Bedingungen eingestellt.

Claims (17)

1. Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze:
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander H, O-R9, S-R10, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)- Aryl, Heterocyclyl oder -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten,
wobei einer der Reste R1 und R2 H ist und der andere Rest von R1 und R2 nicht H ist oder für den Fall, daß einer der Reste R1 und R2 Aryl bedeutet, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl ist,
R3 und R4 H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten,
wobei mindestens einer der Reste R3 und R4 H ist,
oder
einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet, wobei W α'-(CH2)n-β' mit n = 3, 4, 5 oder 6, α'- CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-β', α'-CH=CH-CH2- CH2-β', α'-CH2-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH2-CH=CH-β',
α'-O-(CH2)m-β' mit m = 2, 3, 4 oder 5,
bedeutet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit α gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verbunden ist und das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit β gekennzeichneten Atom der Verbindung der all­ gemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verbunden ist, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl ist und der andere Rest von R3 und R4 H oder C1-12-Alkyl ist;
R5 C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl oder C(=O)R11 bedeutet;
R6 H, C1-8-Alkyl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR15, S(O)pR15 mit p = 0, 1 oder 2, -C(=O)R17 oder -N=N-Aryl bedeutet;
R7 H, C1-8-Alkyl, Aryl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR18, S(O)qR19 mit q = 0, 1 oder 2 oder C(=O)R20 bedeutet,
R8 H, C1-8-Alkyl oder Aryl bedeutet, oder
die Reste R7 und R8 zusammen Y bilden, wobei Y γ'-CR21=CR22-CR23=CR24-δ' bedeutet und das mit γ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit γ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist und das mit δ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit δ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist;
R9 und R10 unabhängig voneinander C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R11 C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder OR25 bedeutet;
C1-6-Alkyl oder -CH2-Aryl bedeutet;
R13 und R14 gleiches oder verschiedenes C1-6-Alkyl sind oder gemeinsam für -(CH2)h- mit h = 4 oder 5 stehen;
R15 und R16 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R17 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, NH2, NHR12, NR13R14 oder OR26 bedeutet;
R18 und R19 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R20 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl oder OR27 bedeutet;
R21, R22, R23 und R24 unabhängig voneinander H, Fluor, Chlor, Brom, Iod oder OR28 bedeuten;
R25, R26, R27 und R28 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl bedeuten, wobei R25 nicht H bedeutet, wenn zugleich R1 Aryl und R2 Alkyl bedeuten;
wobei die Verbindungen
4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-5,7-diphenyl-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin,
4,5,6,7-Tetrahydro-2,5-dimethyl-7-phenyl-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin,
4,5,6,7-Tetrahydro-5,7-dimethyl-3-phenyl-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin,
4,5,6,7-Tetrahydro-2,5,7-trimethyl-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin,
4,5,6,7-Tetrahydro-5,7-dimethyl-2-phenyl-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin,
4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-5,7-di-n-propyl- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril,
4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-7-[3-(trifluormethyl)- phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril,
7-[4-(Chlor)-phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril,
7-[3-(Chlor)-phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril,
3,4-Dihydro-2-(4-nitrophenyl)-4-phenyl-2H- pyrimido[2,1-b]benzothiazol,
3,4-Dihydro-4-(4-methylphenyl)-2-(4-nitrophenyl)-2H- pyrimido[2,1-b]benzothiazol,
ausgenommen sind.
2. Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze nach Anspruch 1 in Form ihres Racemats, in Form der reinen Enantiomeren oder in Form von Mischungen der Enantiomeren oder Diastereomeren in einem beliebigen Mischungsverhältnis.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 und R2 unabhängig voneinander H, O-R9, S-R10, C1-6-Alkyl, Aryl' oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl', wobei die Aryl'- Substituenten R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, F, Cl, Br, I, OH, O-C1-6-Alkyl, O-Aryl1 oder O-CH2-Aryl1 sind, bedeuten, wobei einer der Reste R1 und R2 H ist und der andere Rest von R1 und R2 nicht H ist oder für den Fall, daß einer der Reste R1 und R2 Aryl' bedeutet, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl bedeutet,
R3 und R4 H, unsubstituiertes oder einfach substituiertes oder mehrfach gleich oder verschieden substituiertes Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n-Hexyl, iso- Hexyl, sek.-Hexyl, Aryl' oder -CH2-Aryl' bedeutet,
wobei mindestens einer der Reste R3 und R4 H ist, oder
einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet, wobei W α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH=CH-CH2- CH2-β', α'-O-(CH2)m-β' mit m = 2, 3, 4 oder 5,
bedeutet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit α gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verbunden ist und das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit β gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verbunden ist, der andere Rest von R1 und R2 H oder Methyl, Ethyl, n- Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, oder sek.-Hexyl bedeutet und der andere Rest von R3 und R4 H oder Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n- Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso- Amyl, sek.-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sek.-Hexyl bedeutet;
R5 Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n- Hexyl, iso-Hexyl, sek.-Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, die jeweils unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sind, Aryl' oder -(CH2)k-Aryl', wobei k = 1, 2, 3 oder 4 ist, Heterocyclyl oder C(=O)R11 bedeutet;
R6 H, Methyl, Ethyl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, -C(=O)R17 oder -N=N-Aryl1 bedeutet;
R7 H, Aryl1, OR18, S(O)qR19, wobei q = 0, 1 oder 2, oder unsubstituiertes oder einfach substituiertes oder mehrfach gleich oder verschieden substituiertes Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n-Hexyl, iso- Hexyl oder sek.-Hexyl bedeutet,
R8 H oder Aryl' bedeutet,
oder
die Reste R7 und R8 zusammen Y bilden, wobei Y γ'-CR21=CR22-CR23=CR24-δ' bedeutet und das mit γ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit γ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist und das mit δ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit δ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist;
R9 unsubstituiertes oder einfach substituiertes oder mehrfach gleich oder verschieden substituiertes Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n-Hexyl, iso- Hexyl, sek.-Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeutet oder -[(CH2)r-O]s- H mit r = 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 und s = 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet;
R10 Aryl' bedeutet;
R11 Aryl' oder OR25 bedeutet;
R17 OR26 bedeutet;
R18 H oder Methyl bedeutet;
R19 H, Aryl1 oder jeweils unsubstituiertes, einfach substituiertes oder mehrfach gleich oder verschieden substituiertes Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek. - Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl oder sek.-Hexyl bedeutet;
R21, R22, R23 und R24 unabhängig voneinander H, Fluor, Chlor, Brom, Iod oder OR28 bedeuten;
R25 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n- Hexyl, iso-Hexyl oder sek.-Hexyl bedeutet, wobei R25 nicht H bedeutet, wenn zugleich R1 Aryl und R2 Alkyl bedeuten;
R26 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n- Hexyl, iso-Hexyl oder sek.-Hexyl bedeutet; und
R28 H, Methyl oder Ethyl bedeutet;
Heterocyclyl Furan-2-yl, Furan-3-yl, Thien-2-yl, Thien-3-yl, Pyridin-2- yl-, Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl, wobei Furanyl, Thienyl und Pyridinyl jeweils unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sind, bedeutet;
Aryl' Aryl1, Aryl2 oder Aryl3 bedeutet;
Aryl' für
steht;
Aryl2 für
steht;
Aryl3 für
steht;
R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C3-8- Cycloalkyl, -(C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6- Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl, F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -OR32, -SR33, -NO, -NO2, NH2, NHR34, NR35R36, -N-OH, -N-OC1-6-Alkyl, -NHNH2, - N=N-Aryl, -(C=O)R37,
mit d = 1, 2 oder 3, oder -(C=S)R37 bedeuten;
R32 und R33 unabhängig voneinander H, -C1-6-Alkyl, -C3-8- Cycloalkyl, -(C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, -Aryl, -(C1-6- Alkyl)-Aryl, -Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl, (C=O)R38, -[(CH2)w-O]z-H oder -[(CH2)w-O]z-C1-6-Alkyl mit w = 1, 2, 3 oder 4 und z = 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeuten;
R34 C1-6-Alkyl, -CH2-Aryl oder -(C=O)O-tert.-Butyl bedeutet;
R35 und R36 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl bedeuten oder gemeinsam für -(CH2)g- mit g = 4 oder 5 stehen;
R37 H, -C1-6-Alkyl, -C3-8-Cycloalkyl, -(C1-6-Alkyl)-C3-8- Cycloalkyl, -Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, -Heterocyclyl, -(C1-6- Alkyl)-Heterocyclyl, -OR39, -NH2, -NHR34, -NR35R36 bedeutet;
R38 H, -C1-6-Alkyl, -C3-8-Cycloalkyl, -(C1-6-Alkyl)-C3-8- Cycloalkyl, -Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeutet; und
R39 H, C1-6-Alkyl, -C3-8-Cycloalkyl, -(C1-6-Alkyl)-C3-8- Cycloalkyl, -Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, -Heterocyclyl oder -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeutet.
4. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 und R2 unabhängig voneinander H, O-R9, S-R10, unsubstituiertes oder einfach substituiertes oder mehrfach gleich oder verschieden substituiertes Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl oder n- Hexyl, Aryl' oder -CH2-Aryl', wobei die Aryl'- Substituenten R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, 2-Propyl, n-Butyl, tert.- Butyl, n-Hexyl, F, Cl, Br, I, OH, O-Methyl, O-Ethyl sind, bedeuten,
wobei einer der Reste R1 und R2 H ist und der andere Rest von R1 und R2 nicht H ist oder für den Fall, daß einer der Reste R1 und R2 Aryl' bedeutet, der andere Rest von R1 und R2 H oder Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2- Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl oder n-Hexyl bedeutet,
R3 und R4 H, Methyl oder Aryl1 bedeutet, wobei die Aryl1- Substiuenten R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, Methyl oder O-Methyl sind,
wobei mindestens einer der Reste R3 und R4 H ist, oder
einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet, wobei W α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH=CH-CH2- CH2-β', α'-O-(CH2)m-β' mit m = 2, 3, 4 oder 5,
bedeutet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit α gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verbunden ist und das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit β gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verbunden ist, der andere Rest von R1 und R2 und der andere Rest von R3 und R4 jeweils H bedeuten;
R5 Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, -(CH2)4-OH, Cyclopropyl, wobei Cyclopropyl unsubstituiert oder einfach mit C(=O)OH, C(=O)O-Methyl oder C(=O)O-Ethyl substituiert ist, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Aryl1 oder -(CH2)k-Aryl1, wobei die Aryl1-Substituenten R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, -OH, -O-Methyl, O-C6H5, CH3, CF3 oder C(=O)OH sind und k = 1 oder 2 ist, Heterocyclyl oder C(=O)R11 bedeutet;
R6 H, -CN, Brom, -C(=O)R17 oder -N=N-Phenyl bedeutet;
R7 H, Aryl1 mit R29, R30 und R31 gleich H, OH, S(O)qR19, wobei q = 0 oder 2 ist, oder Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2- Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl bedeutet,
R8 H, Aryl1, wobei die Aryl1-Substiuenten R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, Methyl oder Chlor sind, oder Aryl3 mit R29, R30 und R31 gleich H bedeutet, oder
die Reste R7 und R8 zusammen Y bilden, wobei Y γ'-CR21=CR22-CR23=CR24-δ' bedeutet und das mit γ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit γ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist und das mit δ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit δ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist;
R9 Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n- Hexyl, iso-Hexyl, sek.-Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder -[(CH2)r-O]s-H mit r = 1, 2 oder 3 und s = 1 oder 2 bedeutet;
R10 Aryl1 bedeutet;
R11 Aryl1 mit R29, R30 und R31 gleich H oder OR25 bedeutet;
R17 OR26 bedeutet;
R19 Methyl oder Aryl1 bedeutet, wobei einer der Aryl1- Substiuenten R29, R30 und R31 gleich H oder -NO2 ist und die beiden anderen Aryl1-Substituenten von R29, R30 und R31 H sind,
R21 und R23 H bedeuten;
R22 H, Fluor oder OR28 bedeutet;
R24 H oder Chlor bedeutet;
R25 H, Methyl oder Ethyl bedeutet, wobei R25 nicht H bedeutet, wenn zugleich R1 Aryl und R2 Alkyl bedeuten;
R26 H, Methyl oder Ethyl bedeutet;
R28 Methyl oder Ethyl bedeutet, und
Heterocyclyl Furan-2-yl, Furan-3-yl, Thien-2-yl, Thien-3-yl, Pyridin-2- yl-, Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl bedeutet, wobei Furanyl, Thienyl und Pyridinyl jeweils unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden mit -NO2, -CH3 oder C(=O)OH substituiert sind.
5. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 und R2 unabhängig voneinander H, O-CH2-CH2-OH, O- Cyclohexyl, S-Phenyl, Methyl, Phenyl, 3-Fluor-phenyl, 3-Brom-phenyl, 4-Brom-phenyl, 4-Chlor-phenyl, 4- Fluor-phenyl, 3-Methyl-phenyl, 4-Hydroxy-phenyl, 4- Methoxy-phenyl, 2,4-Dimethyl-phenyl, 3,4-Dimethoxy- phenyl, 2,3,4-Trimethoxyphenyl, 2-Naphthyl oder -CH2- Phenyl bedeuten,
R3 und R4 H, Methyl oder 4-Methoxy-phenyl bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R3 und R4 H ist,
oder
einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet, wobei W α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH=CH-CH2- CH2-β', α'-O-(CH2)m-β' mit m = 2, 3, 4 oder 5,
bedeutet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit α gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verbunden ist und das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit β gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verbunden ist,
der andere Rest von R1 und R2 und der andere Rest von R3 und R4 jeweils H bedeuten;
R5 n-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, -(CH2)4-OH, Cyclopropyl, Cycloprop-2-yl-1-carbonsäureethylester, Cyclohexyl, 4- Trifluorphenyl, 4-Phenoxy-phenyl, 2-Hydroxy-3- methoxy-phenyl, 4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl, 3- Carboxy-2-hydroxy-phenyl, -(CH2)2-Phenyl, 5-Carboxy- furan-2-yl, 5-Methyl-furan-2-yl, 5-Nitro-furan-2-yl, 5- Nitro-thien-2-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, C(=O)Phenyl, C(=O)OH oder C(=O)OEthyl bedeutet, wobei R5 nicht C(=O)OH bedeutet, wenn zugleich R1 Aryl und R2 Alkyl bedeuten;
R6 H, -CN, Brom, -C(=O)OH, -C(=O)OEthyl oder -N=N- Phenyl bedeutet;
R7 H, Phenyl, OH, -S-Methyl, -SO2-(4-nitrophenyl) oder tert.-Butyl bedeutet,
R8 4-Chlor-phenyl, 4-Methyl-phenyl oder 2-Naphthyl bedeutet, oder
die Reste R7 und R8 zusammen Y bilden, wobei Y γ'-CR21=CH-CH=CH-δ' bedeutet und das mit γ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit γ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist und das mit δ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit δ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist, und
R21 Fluor, Methoxy oder Ethoxy bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ausgewählt ist aus:
  • - 3-Brom-5-(5-nitro-furan-2-yl)-7-m-tolyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin
  • - 3-Brom-7-(4-fluor-phenyl)-7-methyl-5-(5-nitro-furan-2-yl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 3-Brom-7-naphthalin-2-yl-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 2-(3-Brom-7-m-tolyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)- cyclopropancarbonsäureethylester
  • - 2-[3-Brom-7-(4-brom-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
  • - 2-(3-Brom-7-naphthalin-2-yl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5- yl)-cyclopropancarbonsäureethylester
  • - 3-Brom-7-(4-fluor-phenyl)-7-methyl-5-(5-methyl-furan-2-yl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
  • - 3-Brom-7-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 5-carbonsäureethylester
  • - 3-Brom-7-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 5-carbonsäure
  • - 3-Brom-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 3-Brom-7-(4-methoxy-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 5,5a,6,8a-Tetrahydro-3H-1,4,8b-triaza-as-indacen-3,5- dicarbonsäurediethylester; 5,5a,6,8a-Tetrahydro-4H-1,4,8b-triaza- as-indacen-3,5-dicarbonsäurediethylester;
  • - 2-Hydroxy-3-phenylazo-5,5a,6,8a-tetrahydro-3H-1,4,8b-triaza-as- indacen-5-carbonsäureethylester; 2-Hydroxy-3-phenylazo- 5,5a,6,8a-tetrahydro-4H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5- carbonsäureethylester
  • - 2-tert.-Butyl-5,5a,6,8a-tetrahydro-3H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5- carbonsäureethylester; 2-tert.-Butyl-5,5a,6,8a-tetrahydro-3H-1,4,8b- triaza-as-indacen-5-carbonsäureethylester
  • - 3-Brom-2-phenyl-5,5a,6,8a-tetrahydro-3H-1,4,8b-triaza-as- indacen-5-carbonsäureethylester; 3-Brom-2-phenyl-5,5a,6,8a- tetrahydro-4H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5-carbonsäureethylester
  • - 7-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 3,5-dicarbonsäurediethylester
  • - 3-Cyano-2-methylsulfanyl-7-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
  • - 2-Hydroxy-7-(4-hydroxy-phenyl)-6-methyl-3-phenylazo-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
  • - 3-Brom-7-(4-hydroxy-phenyl)-6-methyl-2-phenyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
  • - 5,5a,6,10b-Tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-3,5- dicarbonsäurediethylester; 5,5a,6,10b-Tetrahydro-4H-1,4,10c- triaza-cyclopenta[c]fluoren-3,5-dicarbonsäurediethylester
  • - 2-Hydroxy-3-phenylazo-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza- cyclopenta[c]fluoren-5-carbonsäureethylester; 2-Hydroxy-3- phenylazo-5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-1,4,10c-triaza- cyclopenta[c]fluoren-5-carbonsäureethylester
  • - 7-Phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3,5- dicarbonsäurediethylester
  • - 3-Cyano-2-methylsulfanyl-7-phenylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
  • - 3-Cyano-2-methylsulfanyl-7-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäure
  • - 7-Phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3,5- dicarbonsäure3-ethylester
  • - 3-Cyano-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
  • - 3-Cyano-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3,5- dicarbonsäure3-ethylester
  • - 3-Brom-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-carbonsäure
  • - 3-Cyano-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäure
  • - 3-Cyano-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-carbonsäure
  • - 3-Cyano-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäure
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-3-phenylazo- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
  • - 3-Brom-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-2-phenyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitro-furan-2-yl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-2-phenyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 7-(4-Methoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitro-furan-2-yl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(2-ethoxycarbonyl-cyclopropyl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 2-[7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-2-hydroxy-3-phenylazo-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
  • - 2-[2-tert.-Butyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
  • - 2-[3-Brom-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
  • - 2-[3-Cyano-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
  • - 5-(2-Ethoxycarbonyl-cyclopropyl)-7-(3-fluor-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 2-[3-Brom-7-(3-brom-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
  • - 2-[7-(3-Brom-phenyl)-3-cyano-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-3-phenylazo- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-3-phenylazo- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
  • - 3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-2- phenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitro-thiophen-2- yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 7-(4-Methoxy-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 5-[3-Brom-7-(4-methoxy-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-furan-2-carbonsäure
  • - 5-Benzoyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 5-Benzoyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-Benzoyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-Benzoyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - [3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yI]-phenyl-methanon
  • - 5-Benzoyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-Benzoyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-Benzoyl-7-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 5-Benzoyl-7-(4-methoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-Benzoyl-7-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-Benzoyl-7-(3-fluor-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- carbonsäureethylester
  • - [3-Brom-7-(3-fluor-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-phenyl-methanon
  • - [3-Brom-7-(3-brom-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-phenyl-methanon
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(4-phenoxy-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 3-Brom-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-5-(4-phenoxy-phenyl)-2-phenyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-(4-phenoxy-phenyl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(4-phenoxy-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-(4-phenoxy-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-(4-phenoxy-phenyl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 3-[3-Cyano-7-(4-hydroxy-phenyl)-6-methyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-2-hydroxy-benzoesäure
  • - 3-(3-Cyano-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza- cyclopenta[c]fluoren-5-yl)-2-hydroxy-benzoesäure; 3-(3-Cyano- 5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-5-yl)- 2-hydroxy-benzoesäure
  • - 3-(3-Cyano-7-phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5- yl)-2-hydroxy-benzoesäure
  • - 3-[2-tert.-Butyl-7-(4-chlor-phenyl)-7-methyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-2-hydroxy-benzoesäure
  • - 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-7-(4-hydroxy-phenyl)-6-methyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-7-(4-hydroxy-phenyl)-6-methyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H- 1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-3-carbonsäureethylester; 5-(4- Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-1,4,10c- triaza-cyclopenta[c]fluoren-3-carbonsäureethylester
  • - 4-(2-tert.-Butyl-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza- cyclopenta[c]fluoren-5-yl)-2-methoxy-phenol; 4-(2-tert.-Butyl- 5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-5-yl)- 2-methoxy-phenol
  • - 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-5,5a,6,10b- tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-3-carbonitril; 5- (4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-5,5a,6,10b- tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-3-carbonitril
  • - 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-7-phenylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 4-(2-tert.-Butyl-7-phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl)-2-methoxy-phenol
  • - 4-(3-Brom-2-phenyl-7-phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl)-2-methoxy-phenol
  • - 5-(2-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-7-phenylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 7-(4-Chlor-phenyl)-5-(2-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-7-methyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 5-(4-Hydroxy-butyl)-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza- cyclopenta[c]fluoren-3-carbonitril; 5-(4-Hydroxy-butyl)-5,5a,6,10b- tetrahydro-4H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-3-carbonitril
  • - 5-(4-Hydroxy-butyl)-2-methylsulfanyl-7-phenylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-(4-Hydroxy-butyl)-7-phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 7-(4-Chlor-phenyl)-5-(4-hydroxy-butyl)-7-methyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-Butyl-2-methylsulfanyl-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza- cyclopenta[c]fluoren-3-carbonitril; 5-Butyl-2-methylsulfanyl- 5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-3- carbonitril
  • - 5-Butyl-2-methylsulfanyl-7-phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-Butyl-7-phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- carbonitril
  • - 5-Butyl-7-(4-chlor-phenyl)-7-methyl-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-Cyclopropyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-3-phenylazo-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
  • - 2-tert.-Butyl-5-cyclopropyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 5-Cyclopropyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 2-tert.-Butyl-5-cyclopropyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 3-Brom-5-cyclopropyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-phenyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 5-Cyclopropyl-7-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 5-Cyclopropyl-3,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1,4,11c-triaza- cyclopenta[c]phenanthrene-3-carbonitril
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-pyridin-2-yl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-3-phenylazo-5-pyridin-2-yl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
  • - 3-Brom-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-phenyl-5-pyridin-2-yl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-phenethyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-phenethyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-Cyclopropyl-7-(2-hydroxy-ethoxy)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 2-(2-tert.-Butyl-5-cyclopropyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yloxy)-ethanol
  • - 5-Cyclopropyl-3,5,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as- indacen-3-carbonsäureethylester; 5-Cyclopropyl-4,5,5a,6,7,8a- hexahydro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-3-carbonsäureethylester
  • - 5-Cyclopropyl-3-phenylazo-3,5,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxa-1,4,8b- triaza-as-indacen-2-ol; 5-Cyclopropyl-3-phenylazo-4,5,5a,6,7,8a- hexahydro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-2-ol
  • - 7-Cyclohexyloxy-5-cyclopropyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 3-carbonsäureethylester
  • - 7-Cyclohexyloxy-5-cyclopropyl-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 7-(4-Chlor-phenyl)-5-cyclohexyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-Cyclohexyl-7-(2-hydroxy-ethoxy)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 5-Cyclohexyl-3,5,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as- indacen-3-carbonsäureethylester; 5-Cyclohexyl-4,5,5a,6,7,8a- hexahydro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-3-carbonsäureethylester
  • - 5-Cyclohexyl-7-cyclohexyloxy-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 3-carbonsäureethylester
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-3-phenylazo-5-propyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
  • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-propyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 5-tert.-Butyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
  • - 2,5-Di-tert.-butyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin
  • - 3-Brom-5-tert.-butyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • - 2-[3-Cyano-6,7-bis-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
  • - 3-Cyano-6,7-bis-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-carbonsäure
  • - 4-[3-Brom-6-methyl-2-phenyl-5-(4-trifluormethyl-phenyl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-phenol
  • - 7-(4-Hydroxy-phenyl)-6-methyl-2-methylsulfanyl-5-(4-trifluormethyl- phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 7-(4-Hydroxy-phenyl)-6-methyl-5-(4-trifluormethyl-phenyl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
  • - 2-(4-Nitro-phenylsulfonyl)-5-phenylsulfanyl-7-pyridin-2-yl-6,7- dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin
  • - 3-(4-Chlor-phenyl)-5-phenylsulfanyl-7-pyridin-2-yl-6,7-dihydro-5H- thiazolo[3,2-a]pyrimidin
  • - 5-Phenylsulfanyl-7-pyridin-2-yl-3-p-tolyl-6,7-dihydro-5H- thiazolo[3,2-a]pyrimidin
  • - 7-Methoxy-4-phenylsulfanyl-2-pyridin-2-yl-3,4-dihydro-2H-9-thia- 1,4a-diaza-fluoren
  • - 7-Ethoxy-4-phenylsulfanyl-2-pyridin-2-yl-3,4-dihydro-2H-9-thia- 1,4a-diaza-fluoren
  • - 7-Fluor-4-phenylsulfanyl-2-pyridin-2-yl-3,4-dihydro-2H-9-thia-1,4a- diaza-fluoren
  • - 3-Naphthalin-2-yl-5-phenylsulfanyl-7-pyridin-2-yl-6,7-dihydro-5H- thiazolo[3,2-a]pyrimidin
  • - 7-Phenyl-3-phenylazo-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro- pyrazolo[15-a]pyrimidin-2-ol
  • - 7-Phenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidine-3-carbonsäureethylester
  • - 3-Phenylazo-7-phenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
  • - 3-Brom-7-phenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro- pyrazolo[15-a]pyrimidin
  • - 7-Phenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Struktur (IA) und/oder (IB) sowie ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze:
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander H, O-R9, S-R10, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)- Aryl, Heterocyclyl oder -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten,
wobei einer der Reste R1 und R2 H ist und der andere Rest von R1 und R2 nicht H ist oder für den Fall, daß einer der Reste R1 und R2 Aryl bedeutet, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl bedeutet,
R3 und R4 H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten,
wobei mindestens einer der Reste R3 und R4 H ist, oder
einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet, wobei W α'-(CH2)n-β' mit n = 3, 4, 5 oder 6, α'- CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-β', α'-CH=CH-CH2- CH2-β', α'-CH2-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH2-CH=CH-β', α'-O-(CH2)m-β' mit m = 2, 3, 4 oder 5:
bedeutet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit α gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA) oder (IB) verbunden ist und das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit β gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA) oder (IB) verbunden ist, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl ist und der andere Rest von R3 und R4 H oder C1-12-Alkyl ist;
R5 C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloaloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl oder C(=O)R11 bedeutet;
R6 H, C1-8-Alkyl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR15, S(O)pR16 mit p = 0, 1 oder 2, -C(=O)R17 oder -N=N-Aryl bedeutet;
R7 H, C1-8-Alkyl, Aryl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR18, S(O)qR19 mit q = 0, 1 oder 2 oder C(=O)R20 bedeutet;
R9 und R10 unabhängig voneinander C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R11 C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder OR25 bedeutet;
R12 C1-6-Alkyl oder -CH2-Aryl bedeutet;
R13 und R14 gleiches oder verschiedenes C1-6-Alkyl sind oder gemeinsam für -(CH2)h- mit h = 4 oder 5 stehen;
R15 und R16 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R17 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, NH2, NHR12, NR13R14 oder OR26 bedeutet;
R18 und R19 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R20 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl oder OR27 bedeutet; und
R25, R26 und R27 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl bedeuten, wobei R25 nicht H bedeutet, wenn zugleich R1 Aryl und R2 Alkyl bedeuten;
dadurch gekennzeichnet, daß
ein Pyrazolamin der allgemeinen Struktur (IIIA) oder (IIIB):
worin
R5 und R7 wie oben in diesem Anspruch definiert sind, mit einem Aldehyd der allgemeinen Struktur (IV):
worin
R5 wie oben in diesem Anspruch definiert ist, und einem Olefin der allgemeinen Struktur (V):
worin
R1, R2, R3 und R4 wie oben in diesem Anspruch definiert sind mit der Maßgabe, daß, wenn einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem α- Kohlenstoffatom des Olefins der allgemeinen Struktur (V) und das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem β-Kohlenstoffatom des Olefins der allgemeinen Struktur (V) verbunden ist,
in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Struktur (II) oder pharmazeutisch annehmbarer Salze davon:
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander H, O-R9, S-R10, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)- Aryl, Heterocyclyl oder -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten,
wobei einer der Reste R1 und R2 H ist und der andere Rest von R1 und R2 nicht H ist oder für den Fall, daß einer der Reste R1 und R2 Aryl bedeutet, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl bedeutet,
R3 und R4 H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten,
wobei mindestens einer der Reste R3 und R4 H ist, oder
einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet, wobei W α'-(CH2)-β' mit n = 3, 4, 5 oder 6, α'- CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-β', α'-CH=CH-CH2- CH2-β', α'-CH2-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH2-CH=CH-β', α'-O-(CH2)m-β' mit m = 2, 3, 4 oder 5:
bedeutet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit α gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist und das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit β gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl ist und der andere Rest von R3 und R4 H oder C1-12-Alkyl ist;
R5 C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl oder C(=O)R11 bedeutet;
R7 H, C1-8-Alkyl, Aryl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR18, S(O)qR19 mit q = 0, 1 oder 2 oder C(=O)R20 bedeutet,
R8 H, C1-8-Alkyl oder Aryl bedeutet
oder
die Reste R7 und R8 zusammen Y bilden, wobei Y γ'-CR21=CR22-CR23=CR24-δ' bedeutet und das mit γ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit γ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist und das mit δ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit δ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist;
R9 C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeutet;
R10 C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeutet;
R11 C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder OR25 bedeutet;
R12 C1-6-Alkyl, oder -CH2-Aryl bedeutet;
R13 und R14 gleiches oder verschiedenes C1-6-Alkyl sind oder gemeinsam für -(CH2)h- mit h = 4 oder 5 stehen;
R18 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeutet;
R19 C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeutet;
R20 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl oder OR27 bedeutet;
R21, R22, R23 und R24 unabhängig voneinander H, Fluor, Chlor, Brom, Iod oder OR28 bedeuten;
R25, R26, R27 und R28 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl bedeuten, wobei R25 nicht H bedeutet, wenn zugleich R1 Aryl und R2 Alkyl bedeuten;
dadurch gekennzeichnet, daß
ein Thiazolamin der allgemeinen Struktur (VI):
worin
R7 und R8 wie oben in diesem Anspruch definiert sind mit der Maßgabe, daß, wenn R7 und R8 Y bilden, das mit γ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit γ gekennzeichneten Atom des Thiazolamins der allgemeinen Struktur (VI) und das mit δ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit δ gekennzeichneten Atom des Thiazolamins der allgemeinen Struktur (VI) verknüpft sind,
mit einem Aldehyd der allgemeinen Struktur (IV):
worin
R5 wie oben in diesem Anspruch definiert ist,
und einem Olefin der allgemeinen Struktur (V):
worin
R1, R2, R3 und R4 wie oben in diesem Anspruch definiert sind mit der Maßgabe, daß, wenn einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem α-Kohlenstoffatom des Olefins der allgemeinen Struktur (V) und das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem β- Kohlenstoffatom des Olefins der allgemeinen Struktur (V) verbunden ist,
in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Heterocyclylamins der allgemeinen Struktur (IIIA) oder (IIIB) bzw. (VI) mit dem Aldehyd der allgemeinen Struktur (IV) und dem Olefin der allgemeinen Struktur (V) in einem Eintopf- Verfahren durchgeführt wird.
10. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure Trifluoressigsäure ist.
11. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 100°C und einer Reaktionszeit von 0,25 bis 12 h durchgeführt wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von 15 bis 40°C durchgeführt wird.
13. Substanzbibliothek, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II):
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander H, O-R9, S-R10, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)- Aryl, Heterocyclyl oder -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten,
wobei einer der Reste R1 und R2 H ist und der andere Rest von R1 und R2 nicht H ist oder für den Fall, daß einer der Reste R1 und R2 Aryl bedeutet, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl bedeutet,
R3 und R4 H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten,
wobei mindestens einer der Reste R3 und R4 H ist,
oder
einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet, wobei W α'-(CH2)n-β' mit n = 3, 4, 5 oder 6, α'- CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-β', α'-CH=CH-CH2- CH2-β', α'-CH2-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH2-CH=CH-β', α'-O-(CH2)m-β' mit m = 2, 3, 4 oder 5:
bedeutet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit α gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verbunden ist und das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit β gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verbunden ist, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl ist und der andere Rest von R3 und R4 H oder C1-12-Alkyl ist;
R5 C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl oder C(=O)R11 bedeutet;
R6 C1-8-Alkyl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR15, S(O)pR16 mit p = 0, 1 oder 2, -C(=O)R17 oder -N=N-Aryl bedeutet;
R7 H, C1-8-Alkyl, Aryl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR18, S(O)qR19 mit q = 0, 1 oder 2 oder C(=O)R20 bedeutet,
R8 H, C1-8-Alkyl oder Aryl bedeutet, oder
die Reste R7 und R8 zusammen Y bilden, wobei Y γ'-CR21=CR22-CR23=CR24-δ' bedeutet und das mit γ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit γ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist und das mit δ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit δ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist;
R9 und R10 unabhängig voneinander C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R11 C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder OR25 bedeutet;
R12 C1-6-Alkyl oder -CH2-Aryl bedeutet;
R13 und R14 gleiches oder verschiedenes C1-6-Alkyl sind oder gemeinsam für -(CH2)h- mit h = 4 oder 5 stehen;
R15 und R16 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R17 C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, NH2, NHR12, NR13R14 oder OR25 bedeutet;
R18 und R19 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R20 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl oder OR27 bedeutet;
R21, R22, R23 und R24 unabhängig voneinander H, Fluor, Chlor, Brom, Iod oder OR28 bedeuten;
R25, R26, R27 und R28 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl bedeuten, wobei R25 nicht H bedeutet, wenn zugleich R1 Aryl und R2 Alkyl bedeuten.
14. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze:
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander H, O-R9, S-R10, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)- Aryl, Heterocyclyl oder -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten,
wobei einer der Reste R1 und R2 H ist und der andere Rest von R1 und R2 nicht H ist oder für den Fall, daß einer der Reste R1 und R2 Aryl bedeutet, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl bedeutet,
R3 und R4 H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten,
wobei mindestens einer der Reste R3 und R4 H ist,
oder
einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet, wobei W α'-(CH2)n-β' mit n = 3, 4, 5 oder 6, α'- CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-β', α'-CH=CH-CH2- CH2-β', α'-CH2-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH2-CH=CH-β', α'-O-(CH2)m-β' mit m = 2, 3, 4 oder 5:
bedeutet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit α gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verbunden ist und das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit β gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verbunden ist, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl ist und der andere Rest von R3 und R4 H oder C1-12-Alkyl ist;
R5 C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl oder C(=O)R11 bedeutet;
R6 H, C1-8-Alkyl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR15, S(O)pR16 mit p = 0, 1 oder 2, -C(=O)R17 oder -N=N-Aryl bedeutet;
R7 H, C1-8-Alkyl, Aryl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR18, S(O)qR19 mit q = 0, 1 oder 2 oder C(=O)R20 bedeutet,
R8 H, C1-8-Alkyl oder Aryl bedeutet,
oder
die Reste R7 und R8 zusammen Y bilden, wobei Y γ'-CR21=CR22-CR23=CR24-δ' bedeutet und das mit γ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit γ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist und das mit δ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit δ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist;
R9 und R10 unabhängig voneinander C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R11 C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder OR25 bedeutet;
R12 C1-6-Alkyl oder -CH2-Aryl bedeutet;
R13 und R14 gleiches oder verschiedenes C1-6-Alkyl sind oder gemeinsam für -(CH2)h- mit h = 4 oder 5 stehen;
R15 und R16 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R17 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, NH2, NHR12, NR13R14 oder OR26 bedeutet;
R18 und R19 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R20 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl oder OR27 bedeutet;
R21, R22, R23 und R24 unabhängig voneinander H, Fluor, Chlor, Brom, Iod oder OR28 bedeuten;
R25, R26, R27 und R28 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl bedeuten, wobei R25 nicht H bedeutet, wenn zugleich R1 Aryl und R2 Alkyl bedeuten.
15. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze:
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander H, O-R9, S-R10, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)- Aryl, Heterocyclyl oder -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten,
wobei einer der Reste R1 und R2 H ist und der andere Rest von R1 und R2 nicht H ist oder für den Fall, daß einer der Reste R1 und R2 Aryl bedeutet, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl bedeutet,
R3 und R4 H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten,
wobei mindestens einer der Reste R3 und R4 H ist, oder
einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet, wobei W α'-(CH2)n-β' mit n = 3, 4, 5 oder 6, α'- CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-β', α'-CH=CH-CH2- CH2-β', α'-CH2-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH2-CH=CH-β', α'-O-(CH2)m-β' mit m = 2, 3, 4 oder 5:
bedeutet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit α gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verbunden ist und das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit β gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verbunden ist, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl ist und der andere Rest von R3 und R4 H oder C1-12-Alkyl ist;
C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl oder C(=O)R11 bedeutet;
R6 H, C1-8-Alkyl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR15, S(O)pR16 mit p = 0, 1 oder 2, -C(=O)R17 oder -N=N-Aryl bedeutet;
R7 H, C1-8-Alkyl, Aryl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR18, S(O)qR19 mit q = 0, 1 oder 2 oder C(=O)R20 bedeutet,
R8 H, C1-8-Alkyl oder Aryl bedeutet, oder
die Reste R7 und R8 zusammen Y bilden, wobei Y γ'-CR21=CR22-CR23=CR24-δ' bedeutet und das mit γ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit γ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist und das mit δ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit δ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist;
R9 und R10 unabhängig voneinander C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R11 C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder OR25 bedeutet;
R12 C1-6-Alkyl oder -CH2-Aryl bedeutet;
R13 und R14 gleiches oder verschiedenes C1-6-Alkyl sind oder gemeinsam für -(CH2)h- mit h = 4 oder 5 stehen;
R15 und R16 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R17 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, NH2, NHR12, NR13R14 oder OR26 bedeutet;
R18 und R19 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R20 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl oder OR27 bedeutet;
R21, R22, R23 und R24 unabhängig voneinander H, Fluor, Chlor, Brom, Iod oder OR28 bedeuten;
R25, R26, R27 und R28 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl bedeuten, wobei R25 nicht H bedeutet, wenn zugleich R1 Aryl und R2 Alkyl bedeuten,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz.
16. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze:
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander H, O-R9, S-R10, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)- Aryl, Heterocyclyl oder -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten,
wobei einer der Reste R1 und R2 H ist und der andere Rest von R1 und R2 nicht H ist oder für den Fall, daß einer der Reste R1 und R2 Aryl bedeutet, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl bedeutet,
R3 und R4 H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten,
wobei mindestens einer der Reste R3 und R4 H ist, oder
einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet, wobei W α'-(CH2)n-β' mit n = 3, 4, 5 oder 6, α'- CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-β', α'-CH=CH-CH2- CH2-β', α'-CH2-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH2-CH=CH-β', α'-O-(CH2)m-β' mit m = 2, 3, 4 oder 5:
bedeutet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit α gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verbunden ist und das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit β gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verbunden ist, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl ist und der andere Rest von R3 und R4 H oder C1-12-Alkyl ist;
R5 C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl oder C(=O)R11 bedeutet;
R6 H, C1-8-Alkyl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR15, S(O)pR16 mit p = 0, 1 oder 2, -C(=O)R17 oder -N=N-Aryl bedeutet;
R7 H, C1-8-Alkyl, Aryl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR18, S(O)qR19 mit q = 0, 1 oder 2 oder C(=O)R20 bedeutet,
R8 H, C1-8-Alkyl oder Aryl bedeutet, oder
die Reste R7 und R8 zusammen Y bilden, wobei Y γ'-CR21=CR22-CR23=CR24-δ' bedeutet und das mit γ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit γ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist und das mit δ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit δ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist;
R9 und R10 unabhängig voneinander C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R11 C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder OR25 bedeutet;
R12 C1-6-Alkyl oder -CH2-Aryl bedeutet;
R13 und R14 gleiches oder verschiedenes C1-6-Alkyl sind oder gemeinsam für -(CH2)h- mit h = 4 oder 5 stehen;
R15 und R16 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R17 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, NH2, NHR12, NR13R14 oder OR26 bedeutet;
R18 und R19 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R20 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder-(C1-6-Alkyl)-Aryl oder OR27 bedeutet;
R21, R22, R23 und R24 unabhängig voneinander H, Fluor, Chlor, Brom, Iod oder OR28 bedeuten;
R25, R26, R27 und R28 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl bedeuten, wobei R25 nicht H bedeutet, wenn zugleich R1 Aryl und R2 Alkyl bedeuten;
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Epilepsie, Schizophrenie, neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere Morbus Alzheimer, Morbus Huntington und Morbus Parkinson, von cerebralen Ischämien und Infarkten, von Psychosen, bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, Hirnödemen, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, insbesondere bei Hypoxien und Anoxien, von AIDS-Demenz, von Encephalomyelitis, des Tourette-Syndroms, der perinatalen Asphyxie und/oder bei Tinnitus.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze:
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander H, O-R9, S-R10, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)- Aryl, Heterocyclyl oder -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten,
wobei einer der Reste R1 und R2 H ist und der andere Rest von R1 und R2 nicht H ist oder für den Fall, daß einer der Reste R1 und R2 Aryl bedeutet, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl bedeutet,
R3 und R4 H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten,
wobei mindestens einer der Reste R3 und R4 H ist,
oder
einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet, wobei W α'-(CH2)n-β' mit n = 3, 4, 5 oder 6, α'- CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-β', α'-CH=CH-CH2- CH2-β', α'-CH2-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH2-CH=CH-β', α'-O-(CH2)m-β' mit m = 2, 3, 4 oder 5:
bedeutet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit α gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verbunden ist und das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit β gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA), (IB) oder (II) verbunden ist, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl ist und der andere Rest von R3 und R4 H oder C1-12-Alkyl ist;
R5 C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl oder C(=O)R11 bedeutet;
R6 H, C1-8-Alkyl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR15, S(O)pR16 mit p = 0, 1 oder 2, -C(=O)R17 oder -N=N-Aryl bedeutet;
R7 H, C1-8-Alkyl, Aryl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR18, S(O)qR19 mit q = 0, 1 oder 2 oder C(=O)R20 bedeutet,
R8 H, C1-8-Alkyl oder Aryl bedeutet, oder die Reste R7 und R8 zusammen Y bilden, wobei Y γ'-CR21=CR22-CR23=CR24-δ' bedeutet und das mit γ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit γ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist und das mit δ' gekennzeichnete Ende von Y mit dem mit δ gekennzeichneten Atom der allgemeinen Struktur (II) verbunden ist;
R9 und R10 unabhängig voneinander C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R11 C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder OR25 bedeutet;
R12 C1-6-Alkyl oder -CH2-Aryl bedeutet;
R13 und R14 gleiches oder verschiedenes C1-6-Alkyl sind oder gemeinsam für -(CH2)h- mit h = 4 oder 5 stehen;
R15 und R16 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R17 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, NH2, NHR12, NR13R14 oder OR26 bedeutet;
R18 und R19 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R20 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl oder OR27 bedeutet;
R21, R22, R23 und R24 unabhängig voneinander H, Fluor, Chlor, Brom, Iod oder OR28 bedeuten;
R25, R26, R27 und R28 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl bedeuten, wobei R25 nicht H bedeutet, wenn zugleich R1 Aryl und R2 Alkyl bedeuten,
sowie mindestens einen pharmazeutischen Hilfsstoff enthält.
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