ES2263779T3 - Pirazolopirimidinas sustituidas. - Google Patents

Pirazolopirimidinas sustituidas.

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ES2263779T3 ES02729998T ES02729998T ES2263779T3 ES 2263779 T3 ES2263779 T3 ES 2263779T3 ES 02729998 T ES02729998 T ES 02729998T ES 02729998 T ES02729998 T ES 02729998T ES 2263779 T3 ES2263779 T3 ES 2263779T3
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ethyl
sec
aryl
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Matthias Gerlach
Corinna Maul
Utz-Peter Jagusch
Bernd Sundermann
Martin Fuhr
Adriaan P. Ijzerman
Miriam Dissen-De Groote
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Gruenenthal GmbH
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Abstract

Compuesto de estructura general (I A) o (I B) en la forma representada o en forma de su(s) ácido(s) o su(s) base(s); o en forma de una de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables; o en forma de uno de sus solvatos, en particular de hidratos; en forma de racemato, estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros; o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla.

Description

Pirazolopirimidinas sustituidas.
La presente invención se refiere a pirazolopirimidinas sustituidas, a procedimientos para su preparación, a librerías de sustancias, a medicamentos que contienen estos compuestos, a su utilización en la producción de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis del dolor, la epilepsia, la esquizofrenia, enfermedades neurodegenerativas, en particular la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson, isquemias e infartos cerebrales, psicosis debidas a un alto nivel de aminoácidos, edemas cerebrales, estados de deficiencia del sistema nervioso central, principalmente en caso de hipoxia, en particular hipoxia neonatal, y de anoxia, demencia por SIDA, encefalomielitis, síndrome de Tourette, asfixia perinatal, tinnitus, dolor neuropático, enfermedades de las vías respiratorias, cáncer, arritmias cardíacas, enfermedads y trastornos inmunológicos, enfermedades y estados inflamatorios, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Parkinson, fallos renales, esquizofrenia, trastornos del sueño, apoplejías, trombosis, incontinencia urinaria, diabetes, psoriasis, shock séptico, traumas cerebrales, glaucoma y/o insuficiencia cardíaca congestiva, y también a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.
El tratamiento de estados de dolor crónico y no crónico tiene una gran importancia en medicina. Actualmente existe una necesidad mundial de terapias para el dolor eficaces que permitan un tratamiento selectivo y adecuado para el paciente de estados de dolor crónico y no crónico, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente.
Los opioides clásicos como la morfina son muy eficaces para la terapia de los dolores severos a muy severos. Sin embargo, su utilización está limitada por sus conocidos efectos secundarios, por ejemplo depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento y desarrollo de tolerancia. Además son poco eficaces en caso de dolores neuropáticos o incidentales, padecidos en particular por pacientes de tumores.
Los opioides desarrollan su efecto analgésico mediante la unión a los receptores de membrana que pertenecen a la familia de los llamados receptores acoplados a la proteína G. Además de éstos, existen otros receptores y canales iónicos que influyen de forma importante en el sistema del origen del dolor y de su transmisión, por ejemplo el canal iónico de N-metil-D-aspartato (canal iónico de NMDA), a través de él se desarrolla una parte esencial de la comunicación sináptica y se controla el intercambio de iones calcio entre las células neuronales y su entorno (véase, por ejemplo, P.D. Leeson, L.L. Iversen, J. Med. Chem. 37 (1994) 4053-4067).
Gracias al desarrollo de la técnica "patch-clamp" se han obtenido importantes conocimientos sobre la importancia fisiológica de las sustancias selectivas de los canales iónicos. Con su ayuda se puede determinar el efecto de los antagonistas de NMDA en el consumo de calcio en el interior de la célula.
En el estado no activado los canales iónicos de NMDA están cerrados, en cada caso por iones magnesio aislados que se encuentran en el interior del canal y que no pueden atravesarlo debido a su tamaño. En el estado activado, los iones calcio y sodio, más pequeños, pueden atravesar el canal. El sitio de unión (+)-MK801 del canal iónico de NMDA (receptor de NMDA ionotrópico) también se encuentra en el interior de esta proteína de membrana. Algunas sustancias con efecto antagonista de NMDA, como fenciclidina (PCP), cetamina o MK801, poseen este sitio de unión (denominado "channelblocker", bloqueador de canal) y, en consecuencia, cierran el canal de iones de NMDA correspondiente.
Un objetivo de la presente invención consiste en poner a disposición compuestos de efecto analgésico adecuados para la terapia del dolor, en caso dado también para la terapia de dolores crónicos y neuropáticos. Además, a ser posible, estas sustancias no han de provocar ninguno de los efectos secundarios que aparecen normalmente cuando se utilizan opioides como morfina, por ejemplo náuseas, vómitos, dependencia, depresión respiratoria o estreñimiento.
El documento US 5,789,406 da a conocer compuestos inden[1,2-E]pirazin-4-ona con efecto antagonista para el receptor de NMDA y su utilización en medicamentos.
El documento US 5,426,106 da a conocer derivados pirrolopiridazinona y su utilización como antagonistas de receptor de NMDA en medicamentos.
El documento FR 2 722 786 describe derivados 4-hidroxi-3-fenilinden[1,2-B]piridin-2(1H)-ona y medicamentos basados en estos compuestos.
Este objetivo se logra gracias a los compuestos de estructuras generales (I A) o (I B), que tienen efecto analgésico y se unen al sitio de unión MK801 del receptor de NMDA. Los compuestos según la invención consisten en pirazolopirimidinas sustituidas de estructuras generales (I A) o (I B)
1
donde
R^{1} y R^{2} significan, independientemente entre sí, H, O-R^{9}, S-R^{10}, [Alq](C_{1-6}), arilo' o alquil(C_{1-8})-arilo', siendo los sus-
{}\hskip0,8cm tituyentes en arilo' R^{29}, R^{30} y R^{31}, independientemente entre sí, H, [Alq](C_{1-6}), F, Cl, Br, I, OH, O-[Alq](C_{1-8}),
{}\hskip0,8cm O-arilo^{1} u O-CH_{2}-arilo^{1}, siendo uno de los grupos R^{1} y R^{2} igual a H y el otro de los grupos R^{1} y R^{2} diferente de H,
{}\hskip0,8cm o cuando uno de los grupos R^{1} y R^{2} es arilo', el otro de los grupos R^{1} y R^{2} es H o alquilo(C_{1-6});
R^{3} y R^{4} significan H, arilo', -CH_{2}-arilo' o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
{}\hskip0,8cm n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo no sustituidos, siendo como mínimo uno de los
{}\hskip0,8cm grupos R^{3} y R^{4} igual a H, o uno de los grupos R^{1} y R^{2} y uno de los grupos R^{3} y R^{4} forman conjuntamente W,
{}\hskip0,8cm siendo W igual a \alpha'-CH=CH-CH_{2}-\beta', \alpha'-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-\beta', \alpha'-O-(CH_{2})_{m}-\beta' con m = 2, 3, 4 ó 5,
2
\quad
donde el extremo de W designado como \alpha' está unido al átomo designado como \alpha del compuesto de estructura general (I A) o (I B) y el extremo de W designado como \beta' está unido al átomo designado como \beta del compuesto de estructura general (I A) o (I B); el otro grupo de R^{1} y R^{2} significa H o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, y el otro grupo de R^{3} y R^{4} significa H o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo;
R^{5}
significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH, -OH, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo, arilo' o -(CH_{2})_{k}-arilo', siendo k = 1, 2, 3 ó 4, heterociclilo o C(=O)R^{11};
R^{6}
significa H, metilo, etilo, -CN, flúor, cloro, bromo, yodo, -C(=O)R^{17} o -N=N-arilo^{1};
R^{7}
significa H, arilo^{1}, OR^{18}, S(O)_{q}R^{19}, siendo q = 0, 1 ó 2, o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo,n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo no sustituidos;
R^{9}
significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo no sustituidos, o significa -[(CH_{2})_{r}-O]_{s}-H, con r = 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y s = 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R^{10}
significa arilo';
R^{11}
significa arilo' u OR^{25};
R^{17}
significa OR^{26};
R^{18}
significa H o metilo;
R^{19}
significa H, arilo^{1} o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, en cada caso no sustituido;
R^{25}
significa H, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, y R^{25} no es H cuando R^{1} significa arilo y al mismo tiempo R^{2} significa alquilo;
R^{26}
significa H, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo; y
Heterociclilo significa furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, donde los grupos furanilo, tienilo y piridinilo, en cada caso, están no sustituidos o sustituidos de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo;
arilo'
significa arilo^{1}, arilo^{2} o arilo^{3};
arilo^{1}
significa
3
arilo^{2}
significa
4
arilo^{3}
significa
5
R^{29}, R^{30} y R^{31} significan, independientemente entre sí, H, [Alq](C_{1-6}), [Cicloalq](C_{3-8}), -alquil(C_{1-6})[Cicloalq](C_{3-8}) [Ar], -alquil(C_{1-6})[Ar], [Het], -alquilo(C_{1-6})-[Het], F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -OR^{32}, -SR^{33}, -NO, -NO_{2}, NH_{2}, NHR^{34}, NR^{35}R^{36}, -N-OH, -N-O-[Alq](C_{1-6}), -NHNH_{2}, -N=N-[Ar], -(C=O)R^{37},
\hskip0,2cm6 con d = 1, 2 ó 3, o -(C=S)R^{37}, y pueden estar en cualquier posición del anillo;
R^{32} y R^{33} significan, independientemente entre sí, H, [Alq](C_{1-6}), [Cicloalq](C_{3-8}), -alquil(C_{1-6})[Cicloalq](C_{3-8}) [Ar], -alquil(C_{1-6})[Ar], [Het], -alquilo(C_{1-6})-[Het], (C=O)R^{38}, -[(CH_{2})_{w}-O]_{z}-H o -[(CH_{2})_{w}-O]_{z}-[Alq](C_{1-6}), con w = 1, 2, 3 ó 4 y z = 1, 2, 3, 4 ó 5;
R^{34}
significa [Alq](C_{1-6}), -CH_{2}-[Ar] o -(C=O)O-terc-butilo;
R^{35} y R^{36} significan, independientemente entre sí, [Alq](C_{1-6}) o representan conjuntamente -(CH_{2})_{g}-, con g = 4 ó 5;
R^{37}
significa H, -[Alq](C_{1-6}), -[Cicloalq](C_{3-8}), -alquil(C_{1-6})-[Cicloalq](C_{3-8}), -[Ar], -alquil(C_{1-6})-[Ar], -[Het], -alquil(C_{1-6})-[Het], -OR^{39}, -NH_{2}, -NHR^{34}, -NR^{35}R^{36};
R^{38}
significa H, -[Alq](C_{1-6}), [Cicloalq](C_{3-8}), -alquil(C_{1-6})-[Cicloalq](C_{3-8}), -[Ar], -alquil(C_{1-6})-[Ar];
y
R^{39}
significa H, -[Alq](C_{1-6}), -[Cicloalq](C_{3-8}), -alquil(C_{1-6})-[Cicloalq](C_{3-8}), -[Ar], -alquil(C_{1-6})-[Ar], -[Het] o -alquil(C_{1-6})-[Het];
[Alq]
representa un grupo hidrocarburo acíclico, saturado o insaturado, ramificado o de cadena lineal, que puede ser no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH, -OH, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo;
[Cicloalq] representa un grupo hidrocarburo cíclico, saturado o insaturado, que puede ser no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes, y dado el caso benzocondensado, pudiéndose seleccionar los sustituyentes de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH, -OH, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo;
[Ar]
representa un grupo no sustituido seleccionado de entre fenilo, naftilo, antracenilo y bifenilo;
y
[Het]
representa un grupo heterociclilo no sustituido seleccionado de entre el consistente en pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, o un grupo heteroarilo no sustituido seleccionado de entre el consistente en pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo y piridinilo.
Los compuestos de estructuras generales (I A) o (I B) según la invención se encuentran bien en la forma representada o bien en forma de su(s) ácido(s) o su(s) base(s); o en forma de una de sus sales, en particular sales fisiológicamente tolerables; o en forma de uno de sus solvatos, en particular de hidratos; en forma de racematos, estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros; o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla. Las pirazolopirimidinas (I) se pueden encontrar en formas tautómeras (I A) y (I B), pudiendo variar la forma tautómera, dado el caso, preferentemente de un compuesto a otro y por ejemplo en función del estado de agregación o del disolvente elegido.
Los compuestos de estructuras generales (I A) o (I B) siguientes ya son conocidos en el estado actual de la técnica sin que se haya descrito su utilización en un medicamento o para producir un medicamento indicado en la terapia y/o la profilaxis del dolor, epilepsia, esquizofrenia, enfermedades neurodegenerativas, en particular la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson, isquemias e infartos cerebrales, psicosis debidas a un alto nivel de aminoácidos, edemas cerebrales, estados deficientes del sistema nervioso central, en particular en caso de hipoxia y anoxia, demencia por SIDA, encefalomielitis, síndrome de Tourette, asfixia perinatal y
tinnitus:
4,5,6,7-tetrahidro-2-metil-5,7-difenilpirazol[1,5-a]pirimidina, 4,5,6,7-tetrahidro-2,5-dimetil-7-fenilpirazol[1,5-a]pirimidina, 4,5,6,7-tetrahidro-5,7-dimetil-3-fenilpirazol[1,5-a]pirimidina, 4,5,6,7-tetrahidro-2,5,7-trimetilpirazol[1,5-a]pirimidina, 4,5,6,7-tetrahidro-5,7-dimetil-2-fenilpirazol[1,5-a]pirimidina (B. Koren y col., Tetrahedron (1976) 32, 493-497);
4,5,6,7-tetrahidro-2-metil-5,7-di-n-propilpirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo, 4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-7-[3-
(trifluorometil)fenil]pirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo, 7-[4-(cloro)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-5-metilpirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo, 7-[3-(cloro)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-5-metilpirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo (EP 0 264 773 A1).
Por consiguiente, estos compuestos también son objeto de la presente invención, ya que implican los procedimientos según la invención para su preparación, medicamentos y también su utilización en la producción de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, la epilepsia, la esquizofrenia, de enfermedades neurodegenerativas, en particular la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson, isquemias e infartos cerebrales, psicosis debidas a un alto nivel de aminoácidos, edemas cerebrales, estados deficientes del sistema nervioso central, en particular en caso de hipoxia y anoxia, demencia por SIDA, encefalomielitis, síndrome de Tourette, asfixia perinatal y tinnitus, y también para otros estados patológicos mencionados en esta publicación.
En el sentido de esta invención, las expresiones "alquilo", "[Alq](C_{1-6})" o "alquilo(C_{1-6})" incluyen grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados, que pueden ser de cadena ramificada o lineal y estar no sustituidos o sustituidos de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes, de 1 a 6 (es decir, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6) átomos de C (como en el caso de alquilo(C_{1-6})), es decir alcanilos(C_{1-6}), alquenilos(C_{2-6}) y alquinilos(C_{2-6}). Los "alquenilos" presentan como mínimo un enlace doble C-C y los "alquinilos" como mínimo un enlace triple C-C. Ventajosamente, el alquilo se selecciona de entre el grupo que incluye metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-dodecilo; etenilo (vinilo), etinilo, propenilo (-CH_{2}CH=CH_{2}, -CH=CH-CH_{3}, -C(=CH_{2})-CH_{3}), propinilo (-CH_{2}-C\equivCH, -C\equivC-CH_{3}), butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, octenilo y octinilo.
En el sentido de esta invención, "[Cicloalq](C_{3-8})" significa un grupo hidrocarburo cíclico saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, grupo que puede estar no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes y, dado el caso, benzocondensado. Por ejemplo, cicloalquilo representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Para los objetivos de la presente invención son especialmente preferentes: ciclopropilo, ácido ciclopropil-2-carboxílico, etil éster de ácido ciclopropil-2-carboxílico y ciclohexilo.
Para los fines de la presente invención, las expresiones "alquil(C_{1-6})-[Cicloalq](C_{3-8})", "alquil(C_{1-6})-[Het]" y "alquil(C_{1-6})-[Ar]" significan que el grupo [Cicloalq], [Het] o [Ar] está unido al compuesto sustituido con él a través de un grupo alquilo(C_{1-6}). Lo mismo es aplicable igualmente a la expresión "CH_{2}-[Cicloalq](C_{3-8})".
En el sentido de esta invención, por la expresión "sustituido" en relación con "[Alq]", "alcanilo", "alquenilo", "alquinilo" y "[Cicloalq]" se entiende la sustitución de un átomo de hidrógeno por ejemplo por F, Cl, Br, I, -CN, -NC, NH_{2}, NO_{2}, SH, OH, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, debiendo entenderse por "grupos sustituidos de forma múltiple" aquellos que están sustituidos de forma múltiple en átomos iguales o diferentes, por ejemplo de forma doble o triple, por ejemplo de forma triple, en el mismo átomo de C como en el caso de CF_{3} o -CH_{2}CF_{3}, o en lugares diferentes como en el caso de -CH(OH)-CH=CCl-CH_{2}Cl. La sustitución múltiple puede realizarse con sustituyentes iguales o diferentes. Para los objetivos de la presente invención como sustituyentes para alquilo son especialmente preferentes CF_{3} y CH_{2}-CH_{2}-OH y como sustituyentes para cicloalquilo es especialmente preferente el etil éster del ácido ciclopropil-2-carboxílico.
En el sentido de esta invención, por la expresión "sustituido de forma simple o múltiple" en relación con "heterociclilo" se entiende la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple o cuádruple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por un sustituyente adecuado. Siempre que el significado de estos sustituyentes adecuados en relación con "heterociclilo" no esté definido en otro lugar de la descripción o en las reivindicaciones, como sustituyentes adecuados se pueden emplear F, Cl, Br, I, -CN, NO_{2}, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, en un mismo átomo o en átomos diferentes (pudiendo un sustituyente estar sustituido a su vez). La sustitución múltiple tiene lugar con sustituyentes iguales o diferentes.
Para los fines de la presente invención, la expresión "benzocondensado" significa que un anillo bencénico está unido por condensación a otro ciclo.
En el sentido de esta invención, las sales farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente tolerables son aquellas sales de los compuestos de estructuras generales (I A) o (I B) según la invención que son fisiológicamente tolerables cuando se utilizan farmacéuticamente, en particular cuando se utilizan en mamíferos y/o humanos. Estas sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener, por ejemplo, con ácidos inorgánicos u orgánicos, o también con bases si los compuestos según la invención son ácidos carboxílicos.
Preferentemente, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de estructuras generales (I A) o (I B) según la invención se obtienen con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, p-toluensulfónico, carbónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico o aspártico. Si los compuestos según la invención son ácidos carboxílicos, las sales farmacéuticamente aceptables también se pueden formar mediante reacción con bases, por ejemplo con bicarbonato sódico o carbonato sódico. Las sales formadas consisten, entre otras, en clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, formatos, acetatos, oxalatos, succinatos, tartratos, fumaratos, citratos y glutaminatos, o en sales de sodio. Los clorhidratos son especialmente preferentes. También son preferentes los hidratos de los compuestos según la invención, que se pueden obtener por ejemplo mediante cristalización a partir de una disolución acuosa.
Todos los compuestos según la invención contienen como mínimo un centro asimétrico: el átomo de carbono de las estructuras (I A) o (I B) sustituido con R^{5}. Por ello, los compuestos según la invención de estructuras generales (I A) o (I B) se pueden encontrar en forma de racematos, en forma de enantiómeros y/o diastereómeros puros o en forma de mezclas de estos enantiómeros o diastereómeros, tanto libres como en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las mezclas pueden presentar cualquier proporción de mezcla de los estereoisómeros. Preferentemente, los compuestos de estructuras generales (I A) o (I B) se encuentran en forma de enantiómeros puros.
\newpage
Entre estos compuestos, son especialmente preferentes aquellos en los que
R^{1} y R^{2} significan, independientemente entre sí, H, O-R^{9}, S-R^{10}, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, terc-butilo o n-hexilo, no sustituidos o sustituidos de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH y -OH; arilo' o -CH_{2}-arilo', siendo los sustituyentes de arilo' R^{29}, R^{30} y R^{31}, independientemente entre sí, H, metilo, etilo, 2-propilo, n-butilo, terc-butilo, n-hexilo, F, Cl, Br, I, OH, O-metilo, O-etilo,
\quad
siendo uno de los grupos R^{1} y R^{2} igual a H y el otro de los grupos R^{1} y R^{2} diferente de H, o cuando uno de los grupos R^{1} y R^{2} significa arilo', el otro de los grupos R^{1} y R^{2} significa H o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, terc-butilo o n-hexilo;
R^{3} y R^{4} significan H, metilo o arilo^{1}, siendo los sustituyentes de arilo^{1} R^{29}, R^{30} y R^{31}, independientemente entre sí, H, metilo u O-metilo, donde como mínimo uno de los grupos R^{3} y R^{4} es H,
\quad
o
\quad
uno de los grupos R^{1} y R^{2} y uno de los grupos R^{3} y R^{4} forman conjuntamente W, siendo W igual a \alpha'-CH=CH-CH_{2}-\beta', \alpha'-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-\beta', \alpha'-O-(CH_{2})_{m}-\beta' con m = 2, 3, 4 ó 5,
\quad
7\hskip0,2cm o \hskip0,2cm 8, donde el extremo de W designado como \alpha' está unido al átomo designado como \alpha del compuesto de estructura general (I A) o (I B) y el extremo de W designado como \beta' está unido al átomo designado como \beta del compuesto de estructura general (I A) o (I B), el otro grupo de R^{1} y R^{2} y el otro grupos de R^{3} y R^{4} significan, en cada caso, H;
R^{5}
significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, -(CH_{2})_{4}-OH, ciclopropilo, pudiendo estar el ciclopropilo no sustituido o sustituido de forma simple con C(=O)OH, C(=O)O-metilo o C(=O)O-etilo; ciclopentilo, ciclohexilo, arilo^{1} o -(CH_{2})_{k}-arilo^{1}, significando los sustituyentes de arilo^{1} R^{29}, R^{30} y R^{31}, independientemente entre sí, H, -OH, -O-metilo, O-C_{6}H_{5}, CH_{3}, CF_{3} o C(=O)OH y k = 1 ó 2; heterociclilo o C(=O)R^{11};
R^{6}
significa H, -CN, bromo, -C(=O)R^{17} o -N=N-fenilo;
R^{7}
significa H, arilo^{1} con R^{29}, R^{30} y R^{31} igual a H, OH, S(O)_{q}R^{19} siendo q = 0 ó 2, o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo;
R^{9}
significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o significa -[(CH_{2})_{r}-O]_{s}-H, con r = 1, 2 ó 3 y s = 1 ó 2;
R^{10}
significa arilo^{1};
R^{11}
significa arilo^{1} con R^{29}, R^{30} y R^{31} igual a H u OR^{25};
R^{17}
significa OR^{26};
R^{19}
significa metilo o arilo^{1}, siendo uno de los sustituyentes de arilo^{1} R^{29}, R^{30} y R^{31} igual a H o -NO_{2} y siendo los otros dos sustituyentes de arilo^{1} R^{29}, R^{30} y R^{31} iguales a H;
R^{25}
significa H, metilo o etilo, siendo R^{25} diferente de H cuando R^{1} significa arilo y al mismo tiempo R^{2} significa alquilo;
R^{26}
significa H, metilo o etilo; y
Heterociclilo significa furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, pudiendo el furanilo, tienilo y piridinilo, en cada caso, no estar sustituido o estar sustituido de forma simple o múltiple con sustituyentes -NO_{2}, -CH_{3} o C(=O)OH iguales o diferentes.
\newpage
Los compuestos de estructuras generales (I A) o (I B) totalmente preferentes son aquellos en los que
R^{1} y R^{2} significan, independientemente entre sí, H, O-CH_{2}-CH_{2}-OH, O-ciclohexilo, S-fenilo, metilo, fenilo, 3-fluorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-metilfenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,3,4-trimetoxifenilo, 2-naftilo o -CH_{2}-fenilo;
R^{3} y R^{4} significan H, metilo o 4-metoxifenilo, siendo como mínimo uno de los grupos R^{3} y R^{4} igual a H,
\quad
o
\quad
uno de los grupos R^{1} y R^{2} y uno de los grupos R^{3} y R^{4} forman conjuntamente W, siendo W igual a \alpha'-CH=CH-CH_{2}-\beta', \alpha'-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-\beta', \alpha'-O-(CH_{2})_{m}-\beta' con m = 2, 3, 4 ó 5,
\quad
7\hskip0,2cm o \hskip0,2cm 8, donde el extremo de W designado como \alpha' está unido al átomo designado como \alpha del compuesto de estructuras generales (I A) o (I B) y el extremo de W designado como \beta' está unido al átomo designado como \beta del compuesto de estructuras generales (I A) o (I B), el otro grupo de R^{1} y R^{2} y el otro grupo de R^{3} y R^{4} significan, en cada caso, H;
R^{5}
significa n-propilo, n-butilo, terc-butilo, -(CH_{2})_{4}-OH, ciclopropilo, etil éster del ácido cicloprop-2-il-1-carboxílico, ciclohexilo, 4-trofluorofenilo, 4-fenoxifenilo, 2-hidroxi-3-metoxifenilo, 4-hidroxi-3-metoxifenilo, 3-carboxi-2-hidroxifenilo, -(CH_{2})_{2}-fenilo, 5-carboxifuran-2-ilo, 5-metilfuran-2-ilo, 5-nitrofuran-2-ilo, 5-nitrotien-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, C(=O)-fenilo, C(=O)OH o C(=O)O-etilo, siendo R^{5} diferente de C(=O)OH cuando R^{1} significa arilo y al mismo tiempo R^{2} significa alquilo;
R^{6}
significa H, -CN, bromo, -C(=O)OH, -C(=O)O-etilo o -N=N-fenilo;
R^{7}
significa H, fenilo, OH, -S-metilo, -SO_{2}-(4-nitrofenilo) o terc-butilo.
Algunos ejemplos de compuestos ventajosos de la presente invención se seleccionan de entre el grupo que incluye:
\bullet
3-bromo-5-(5-nitrofuran-2-il)-7-m-toliltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
3-bromo-7-(4-fluorofenil)-7-metil-5-(5-nitrofuran-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
3-bromo-7-naftalen-2-il-5-(5-nitrofuran-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
2-(3-bromo-7-m-toliltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il)ciclopropanoato de etilo
\bullet
2-[3-bromo-7-(4-bromofenil)tetrahidropirazol[1,5-a]-pirimidin-5-il]ciclopropanoato de etilo
\bullet
2-(3-bromo-7-naftalen-2-iltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il)ciclopropanoato de etilo
\bullet
3-bromo-7-(4-fluorofenil)-7-metil-5-(5-metilfuran-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
3-bromo-7-(3,4-dimetoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
\bullet
3-bromo-7-(4-metoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
\bullet
ácido 3-bromo-7-(4-metoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxílico
\bullet
3-bromo-7-(2,4-dimetilfenil)-5-(5-nitrofuran-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
3-bromo-7-(4-metoxifenil)-5-(5-nitrofuran-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
5,5a,6,8a-tetrahidro-3H-1,4,8b-triaza-as-indacen-3,5-dicarboxilato de dietilo; 5,5a,6,8a-tetrahidro-4H-1,4,8b-triaza-as-indacen-3,5-dicarboxilato de dietilo
\bullet
2-hidroxi-3-fenilazo-5,5a,6,8a-tetrahidro-3H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5-carboxilato de etilo; 2-hidroxi-3-fenilazo-5,5a,6,8a-tetrahidro-4H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5-carboxilato de etilo
\newpage
\bullet
2-terc-butil-5,5a,6,8a-tetrahidro-3H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5-carboxilato de etilo; 2-terc-butil-5,5a,6,8a-tetrahidro-3H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5-carboxilato de etilo
\bullet
3-bromo-2-fenil-5,5a,6,8a-tetrahidro-3H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5-carboxilato de etilo; 3-bromo-2-fenil-5,5a,6,8a-tetrahidro-4H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5-carboxilato de etilo
\bullet
7-(2,3,4-trimetoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3,5-dicarboxilato de dietilo
\bullet
3-ciano-2-metilsulfanil-7-(2,3,4-trimetoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
\bullet
2-hidroxi-7-(4-hidroxifenil)-6-metil-3-fenilazotetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
\bullet
3-bromo-7-(4-hidroxifenil)-6-metil-2-feniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
\bullet
5,5a,6,10b-tetrahidro-3H-1,4,10c-triazaciclopenta[c]fluoren-3,5-dicarboxilato de dietilo; 5,5a,6,10b-tetrahidro-4H-1,4,10c-triaza-ciclopenta[c]fluoren-3,5-dicarboxilato de dietilo
\bullet
2-hidroxi-3-fenilazo-5,5a,6,10b-tetrahidro-3H-1,4,10c-triazaciclopenta [c]fluoren-5-carboxilato de etilo; 2-hidroxi-3-fenilazo-5,5a,6,10b-tetrahidro-4H-1,4,10c-triazaciclopenta[c]fluoren-5-carboxilato de etilo
\bullet
7-fenilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3,5-dicarboxilato de dietilo
\bullet
3-ciano-2-metilsulfanil-7-fenilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
\bullet
ácido 3-ciano-2-metilsulfanil-7-(2,3,4-trimetoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxílico
\bullet
3-etil éster del ácido 7-fenilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3,5-dicarboxílico
\bullet
3-ciano-7-(2,4-dimetilfenil)-2-metilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
\bullet
3-ciano-7-(2,4-dimetilfenil)tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
\bullet
3-etil éster del ácido 7-(2,4-dimetilfenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3,5-dicarboxílico
\bullet
ácido 3-bromo-7-(2,4-dimetilfenil)-2-feniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxílico
\bullet
ácido 3-ciano-7-(2,4-dimetilfenil)-2-metilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxílico
\bullet
ácido 3-ciano-7-(2,4-dimetilfenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxílico
\bullet
ácido 3-ciano-7-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxílico
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-5-(5-nitrofuran-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-5-(5-nitrofuran-2-il)-3-fenilazotetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-2-ol
\bullet
3-bromo-7-(2,4-dimetilfenil)-5-(5-nitrofuran-2-il)-2-feniltetrahidropirazol [1,5-a]pirimidina
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-2-metilsulfanil-5-(5-nitrofuran-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-5-(5-nitrofuran-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
3-bromo-7-(3,4-dimetoxifenil)-5-(5-nitrofuran-2-il)-2-feniltetrahidropirazol [1,5-a]pirimidina
\bullet
7-(4-metoxifenil)-2-metilsulfanil-5-(5-nitrofuran-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-5-(2-etoxicarbonilciclopropil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
2-[7-(2,4-dimetilfenil)-2-hidroxi-3-fenilazotetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il]ciclopropanoato de etilo
\bullet
2-[2-terc-butil-7-(2,4-dimetilfenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il]ciclopropanoato de etilo
\bullet
2-[3-bromo-7-(2,4-dimetilfenil)-2-feniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il]ciclopropanoato de etilo
\bullet
2-[3-ciano-7-(2,4-dimetilfenil)-2-metilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il]ciclopropanoato de etilo
\bullet
5-(2-etoxicarbonilciclopropil)-7-(3-fluorofenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
2-[3-bromo-7-(3-bromofenil)-2-feniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il]ciclopropanoato de etilo
\bullet
2-[7-(3-bromofenil)-3-ciano-2-metilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il]ciclopropanoato de etilo
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-5-(5-nitrotiofen-2-il)-3-fenilazotetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-2-ol
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-2-metilsulfanil-5-(5-nitrotiofen-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-5-(5-nitrotiofen-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(3,4-dimetoxifenil)-5-(5-nitrotiofen-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
7-(3,4-dimetoxifenil)-5-(5-nitrotiofen-2-il)-3-fenilazotetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-2-ol
\bullet
3-bromo-7-(3,4-dimetoxifenil)-5-(5-nitrotiofen-2-il)-2-feniltetrahidropirazol [1,5-a]pirimidina
\bullet
7-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilsulfanil-5-(5-nitrotiofen-2-il)tetrahidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(3,4-dimetoxifenil)-5-(5-nitrotiofen-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(4-metoxifenil)-5-(5-nitrotiofen-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
ácido 5-[3-bromo-7-(4-metoxifenil)-2-feniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il]furan-2-carboxílico
\bullet
5-benzoil-7-(2,4-dimetilfenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
5-benzoil-7-(2,4-dimetilfenil)-2-metilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-benzoil-7-(2,4-dimetilfenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-benzoil-7-(3,4-dimetoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
[3-bromo-7-(3,4-dimetoxifenil)-2-feniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il]fenilmetanona
\bullet
5-benzoil-7-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-benzoil-7-(3,4-dimetoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-benzoil-7-(4-metoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
5-benzoil-7-(4-metoxifenil)-2-metilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-benzoil-7-(4-metoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-benzoil-7-(3-fluorofenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
[3-bromo-7-(3-fluorofenil)-2-feniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il]fenilmetanona
\bullet
[3-bromo-7-(3-bromofenil)-2-feniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il]fenilmetanona
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-5-(4-fenoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
3-bromo-7-(2,4-dimetilfenil)-5-(4-fenoxifenil)-2-feniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-2-metilsulfanil-5-(4-fenoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-5-(4-fenoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-fenoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
7-(3,4-diometoxifenil)-2-metilsulfanil-5-(4-fenoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
ácido 3-[3-ciano-7-(4-hidroxifenil)-6-metiltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il]-2-hidroxibenzoico
\bullet
ácido 3-(3-ciano-5,5a,6,10b-tetrahidro-3H-1,4,10c-triazaciclopenta[c] fluoren-5-il)-2-hidroxibenzoico; ácido 3-(3-ciano-5,5a,6,10b-tetrahidro-4H-1,4,10c-triazaciclopenta[c]fluoren-5-il)-2-hidroxibenzoico
\bullet
ácido 3-(3-ciano-7-fenilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il)-2-hidroxibenzoico
\bullet
ácido 3-[2-terc-butil-7-(4-clorofenil)-7-metiltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il]-2-hidroxibenzoico
\bullet
5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-7-(4-hidroxifenil)-6-metiltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-7-(4-hidroxifenil)-6-metiltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5,5a,6,10b-tetrahidro-3H-1,4,10c-triaza ciclopenta[c]fluoren-3-carboxilato de etilo; 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5,5a,6,10b-tetrahidro-4H-1,4,10c-triazaciclopenta[c]fluoren-3-carboxilato de etilo
\bullet
4-(2-terc-butil-5,5a,6,10b-tetrahidro-3H-1,4,10c-triazaciclopenta[c]fluoren-5-il)-2-metoxifenol; 4-(2-terc-butil-5,5a,6,10b-tetrahidro-4H-1,4,10c-triaza ciclopenta[c]fluoren-5-il)-2-metoxifenol
\bullet
5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-metilsulfanil-5,5a,6,10b-tetrahidro-3H-1,4,10c-triazaciclopenta[c]fluoren-3-carbonitrilo; 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-metilsulfanil-5,5a,6,10b-tetrahidro-3H-1,4,10c-triaza ciclopenta[c]fluoren-3-carbonitrilo
\bullet
5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-7-fenilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
4-(2-terc-butil-7-fenilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il)-2-metoxifenol
\bullet
4-(3-bromo-2-fenil-7-fenilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il)-2-metoxifenol
\bullet
5-(2-hidroxi-3-metoxifenil)-7-fenilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
7-(4-clorofenil)-5-(2-hidroxi-3-metoxifenil)-7-metiltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
5-(4-hidroxibutil)-5,5a,6,10b-tetrahidro-3H-1,4,10c-triazaciclopenta [c]fluoren-3-carbonitrilo; 5-(4-hidroxibutil)-5,5a,6,10b-tetrahidro-4H-1,4,10c-triazaciclopenta[c]fluoren-3-carbonitrilo
\bullet
5-(4-hidroxibutil)-2-metilsulfanil-7-fenilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-(4-hidroxibutil)-7-fenilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(4-clorofenil)-5-(4-hidroxibutil)-7-metiltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-butil-2-metilsulfanil-5,5a,6,10b-tetrahidro-3H-1,4,10c-triazaciclopenta [c]fluoren-3-carbonitrilo; 5-butil-2-metilsulfanil-5,5a,6,10b-tetrahidro-4H-1,4,10c-triazaciclopenta[c]fluoren-3-carbonitrilo
\bullet
5-butil-2-metilsulfanil-7-fenilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-butil-7-fenilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-butil-7-(4-clorofenil)-7-metil-2-metilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-ciclopropil-7-(2,4-dimetilfenil)-3-fenilazotetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-2-ol
\bullet
2-terc-butil-5-ciclopropil-7-(2,4-dimetilfenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
5-ciclopropil-7-(2,4-dimetilfenil)-2-metilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
2-terc-butil-5-ciclopropil-7-(3,4-dimetoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
3-bromo-5-ciclopropil-7-(3,4-dimetoxifenil)-2-feniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
5-ciclopropil-7-(4-metoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
5-ciclopropil-3,5,5a,6,7,11b-hexahidro-1,4,11c-triazaciclopenta [c]fenantren-3-carbonitrilo
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-5-piridin-2-iltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-3-fenilazo-5-piridin-2-iltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-2-ol
\bullet
3-bromo-7-(2,4-dimetilfenil)-2-fenil-5-piridin-2-iltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-2-metilsulfanil-5-piridin-2-iltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilsulfanil-5-fenetiltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(3,4-dimetoxifenil)-5-fenetiltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-ciclopropil-7-(2-hidroxietoxi)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
2-(2-terc-butil-5-ciclopropiltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-7-iloxi)etanol
\bullet
5-ciclopropil-3,5,5a,6,7,8a-hexahidro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-3-carboxilato de etilo; 5-ciclopropil-4,5,5a,6,7,8a-hexahidro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-3-carboxilato de etilo
\bullet
5-ciclopropil-3-fenilazo-3,5,5a,6,7,8a-hexahidro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-2-ol; 5-ciclopropil-3-fe-nil-azo-4,5,5a,6,7,8a-hexahidro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-2-ol
\bullet
7-ciclohexiloxi-5-ciclopropiltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
7-ciclohexiloxi-5-ciclopropil-2-metilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(4-clorofenil)-5-ciclohexiltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-ciclohexil-7-(2-hidroxietoxi)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
5-ciclohexil-3,5,5a,6,7,8a-hexahidro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-3-carboxilato de etilo; 5-ciclohexil-4,5,5a,6,7,8a-hexahidro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-3-carboxilato de etilo
\bullet
5-ciclohexil-7-ciclohexiloxitetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-3-fenilazo-5-propiltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-2-ol
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-2-metilsulfanil-5-propiltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-terc-butil-7-(2,4-dimetilfenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
2,5-di-terc-butil-7-(3,4-dimetoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
3-bromo-5-terc-butil-7-(3,4-dimetoxifenil)-2-feniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
2-[3-ciano-6,7-bis(4-metoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il]ciclopropanoato de etilo
\bullet
ácido 3-ciano-6,7-bis(4-metoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxílico
\bullet
4-[3-bromo-6-metil-2-fenil-5-(4-trifluorometilfenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]fenol
\bullet
7-(4-hidroxifenil)-6-metil-2-metilsulfanil-5-(4-trifluorometilfenil) tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(4-hidroxifenil)-6-metil-5-(4-trifluorometilfenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-fenil-3-fenilazo-5-piridin-2-il-3,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-2-ol
\bullet
7-fenilsulfanil-5-piridin-2-il-3,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
3-fenilazo-7-fenilsulfanil-5-piridin-2-il-3,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-2-ol
\bullet
3-bromo-7-fenilsulfanil-5-piridin-2-il-3,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]-pirimidina
\bullet
7-fenilsulfanil-5-piridin-2-il-3,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilsulfanil-5-piridin-2-il-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
3-bromo-7-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-5-piridin-2-il-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
3-bromo-7-(3,4-dimetoxifenil)-2-feniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
\bullet
3-bromo-7-(3,4-dimetoxifenil)-5-(5-nitrofuran-2-il)-2-feniltetrahidro pirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
3-ciano-7-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
\bullet
3-ciano-7-(3,4-dimetoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
\bullet
3-bromo-7-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-5-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro pirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
7-(3,4-dimetoxifenil)-5-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilsulfanil-5-(5-nitrofuran-2-il)tetrahidro pirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(3,4-dimetoxifenil)-5-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
y también sus sales farmacéuticamente aceptables.
La invención se refiere también a un procedimiento para preparar los compuestos de estructuras (I A) y (I B) según la invención.
Los compuestos de estructuras generales (I A) y (I B) y sus sales farmacéuticamente aceptables,
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los significados anteriormente definidos,
se pueden preparar sometiendo a reacción, en presencia de un ácido, una pirazolamina de estructura general (IIIA) y/o (IIIB)
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{6} y R^{7} tienen los significados anteriormente definidos,
\newpage
con un aldehído de estructura general (IV)
11
en la que R^{5} tiene el significado anteriormente definido,
y una olefina de estructura general (V)
12
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados anteriormente definidos,
con la precaución de que cuando uno de los grupos R^{1} y R^{2} y uno de los grupos R^{3} y R^{4} formen conjuntamente W, el extremo de W designado como \alpha' esté unido al átomo de carbono \alpha de la olefina de estructura general (V) y el extremo de W designado como \beta' esté unido al átomo de carbono \beta de la olefina de estructura general (V).
Preferentemente, los procedimientos según la invención se llevan a cabo en una reacción "en un solo recipiente", donde, en cada caso, se someten a reacción entre sí y simultáneamente una heterociclilamina de estructura general (IIIA), (IIIB), un aldehído de estructura general (IV) y una olefina de estructura general (V).
El ácido utilizado es un ácido protonado o de Lewis inorgánico u orgánico. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido orgánico, por ejemplo ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido metanosulfónico, principalmente ácido trifluoroacético.
El procedimiento de preparación según la invención se puede llevar a cabo en cualquier disolvente adecuado en el que los reactivos se disuelvan suficientemente. Preferentemente, como disolventes se utilizan disolventes orgánicos, por ejemplo diclorometano o particularmente acetonitrilo.
Los procedimientos según la invención se llevan a cabo convenientemente a una temperatura entre 0 y 100ºC, en particular entre 15 y 40ºC. El tiempo de reacción oscila preferentemente entre 15 minutos y 12 horas y se puede adaptar a las necesidades de cada caso.
Todas las heterociclilaminas de estructura general (III), los aldehídos de estructura general (IV) y las olefinas de estructura general (V) utilizados en el procedimiento según la invención se pueden adquirir en el mercado (de Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Mülheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japón) o se pueden producir mediante procedimientos generalmente conocidos en el estado actual de la técnica.
Los procedimientos según la invención también se pueden llevar a cabo de forma semiautomática o totalmente automática como síntesis paralela de un grupo de compuestos de estructuras generales (I A) y/o (I B) según la invención. Por consiguiente también se puede acceder a librerías de sustancias que contienen como mínimo un compuesto, y preferentemente como mínimo 48, en particular 96 y de forma totalmente preferente 384 compuestos, de estructuras generales (I A) o (I B) tal como se han definido más arriba.
En este contexto, por "librería de sustancias" se entiende un grupo de compuestos que se preparan mediante el mismo procedimiento, bajo condiciones iguales o prácticamente iguales y variando uno o más reactivos. Los miembros de una librería de sustancias de este tipo pueden consistir tanto en compuestos puros individuales como en mezclas. Con ayuda de esta librería de sustancias se puede llevar a cabo de forma automática, por ejemplo, un screening (rastreo) médico en uno o más procedimientos de screening in vitro.
Los compuestos de estructuras generales (I A) o (I B) se pueden aislar tanto como sustancias como en forma de sales. Las sustancias de estructuras generales (I A) o (I B) se obtienen normalmente después de la reacción según el procedimiento arriba descrito y elaboración convencional posterior. Los compuestos así obtenidos se pueden transformar después en la sal correspondiente, por ejemplo mediante mezcla con un ácido inorgánico u orgánico, preferentemente con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, p-toluensulfónico, carbónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico o aspártico. Las sales formadas consisten, entre otras, en clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, formatos, acetatos, oxalatos, succinatos, tartratos, fumaratos, citratos y glutaminatos. Siempre que los compuestos de fórmulas generales (I A) o (I B) sean ácidos, en particular ácidos carboxílicos (por ejemplo, cuando R^{5} = CO_{2}H), la salificación se puede llevar a cabo añadiendo una base, por ejemplo hidróxido de sodio, NaHCO_{3} o carbonato de sodio; para los ácidos (carboxílicos) es particularmente preferente la formación de sales sódicas. La formación de clorhidratos especialmente preferente también se puede llevar a cabo, en particular, mezclando la base (I A) o (I B) disuelta en un disolvente orgánico adecuado con cloruro de trimetilsililo (TMSCI). La formación de sales de sodio puede tener lugar, por ejemplo, mediante titulación del compuesto (I A) o (I B) disuelto en un disolvente adecuado, por ejemplo una mezcla agua-metanol, con una disolución de hidróxido de sodio.
Siempre que los compuestos de estructuras generales (I A) o (I B) se obtengan mediante el procedimiento de preparación según la invención en forma de racematos o en forma de mezclas de sus diferentes enantiómeros y/o diastereómeros, estas mezclas se puede separar mediante procedimientos bien conocidos en el estado actual de la técnica. Métodos adecuados son, entre otros, procedimientos de separación cromatográfica, en particular procedimientos de cromatografía de líquido bajo presión normal o elevada, preferentemente procedimientos MPLC y HPLC, y también procedimientos de cristalización fraccionada. En este contexto se pueden separar entre sí principalmente los enantiómeros individuales, por ejemplo de las sales diastereómeras formadas, mediante HPLC en fase quiral o mediante cristalización en ácidos quirales, por ejemplo ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)-10-canforsulfónico, o, si se trata de ácidos, con bases quirales, por ejemplo brucina o (-)-efedrina.
Otro objeto de la invención consiste en un medicamento que contiene como mínimo uno de los compuestos de estructura general (I A) o (I B) según la invención arriba definidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. El medicamento según la invención puede contener los compuestos según la invención en forma de isómeros puros, en particular de enantiómeros puros o diastereómeros puros, pero también como mezcla racémica o no racémica. Es preferente que el medicamento contenga una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos según la invención, en particular un clorhidrato o una sal sódica.
Otro objeto de la invención consiste en la utilización de como mínimo un compuesto de estructuras generales (I A) o (I B) según la invención, incluyendo sus diastereómeros o enantiómeros, también como racematos o mezcla de enantiómeros, en forma de base libre o de ácido o de una sal formada con un ácido o una base fisiológicamente tolerables, en particular su sal clorhidrato y sódica, para producir un medicamento para el tratamiento del dolor. Los compuestos según la invención han demostrado tener efecto analgésico y se unen al sitio de unión MK801 del receptor de NMDA ionotrópico.
Debido al enlace con el sitio de unión MK801, también se ha comprobado que los compuestos de estructuras generales (I A) o (I B) según la invención son muy adecuados para otras indicaciones, en particular para el tratamiento de la epilepsia, esquizofrenia, enfermedades neurodegenerativas, en particular de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson, isquemias e infartos cerebrales, psicosis debidas a un alto nivel de aminoácidos, edemas cerebrales, estados deficientes del sistema nervioso central, principalmente en caso de hipoxia y anoxia, demencia por SIDA, encefalomielitis, síndrome de Tourette, asfixia perinatal y tinnitus. Por consiguiente, otro objeto de la solicitud consiste en la utilización de como mínimo un compuesto de estructuras generales (I A) o (I B) según la invención, incluyendo una sal farmacéuticamente tolerable, en la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la epilepsia, esquizofrenia, de enfermedades neurodegenerativas, en particular de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson, isquemias e infartos cerebrales, psicosis debidas a un alto nivel de aminoácidos, edemas cerebrales, estados deficientes del sistema nervioso central, principalmente en caso de hipoxia y anoxia, demencia por SIDA, encefalomielitis, síndrome de Tourette, asfixia perinatal y/o tinnitus.
También se ha comprobado sorprendentemente que los compuestos de estructuras generales (I A) y/o (I B) según la invención son ligandos adecuados, en particular ligandos farmacológicamente eficaces, de proteínas transportadoras de nucleósidos y/o de adenosin-quinasa y/o de adenosin- desaminasa y/o de receptores A_{1} y/o A_{2} y/o A_{3}.
Es sabido que la adenosina y la ATP (adenosin-5'-trifosfato) y los receptores purinérgico que las unen (receptores de purina; receptores P1 y P2) desempeñan una importante función en la transferencia y transmisión de informaciones sensoriales tanto en nervios periféricos como en el asta dorsal (M.W. Salter, A. Sollevi, "Handbook of exp. pharmacol.", cap. 13, (2001), páginas 371-401). En particular, la adenosina y el ATP, y también los receptores P1 y P2, desempeñan una función en la formación y transmisión del dolor. En el caso de los receptores P1 y P2 se distingue entre los denominados receptores de ATP (= receptores P2) y los denominados receptores de adenosina (= receptores P1). Hasta el momento se conocen cuatro subtipos de receptores P1 - A_{1}, A_{2a}, A_{2b} y A_{3} - todos ellos pertenecientes a la familia de los receptores acoplados a la proteína G (GPCR). (Los dos subtipos A_{2a} y A_{2b} también se denominarán en lo sucesivo subtipo A_{2}.)
También influyen en el nivel de adenosina en el organismo la adenosin-quinasa, que cataliza la transformación de adenosina en AMP (adenosin-5'-monofosfato), la adenosin-desaminasa, que cataliza la desaminación hidrolítica de adenosina o 2'-desoxiadenosina en inosina o 2'-desoxiinosina, respectivamente, y las proteínas transportadoras de nucleósidos, que intervienen en el transporte de adenosina, entre otras sustancias, desde el espacio extracelular hasta el interior de la célula y viceversa. Estas últimas desempeñan una función particular en caso de estados de dolor neuropático.
Debido a las propiedades ahora descubiertas, otro objeto de la presente invención consiste en la utilización de los compuestos de fórmulas generales (I A) o (I B) en la forma arriba representada, o en forma de su(s) ácido(s) o su(s) base(s), o en forma de una de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables, o en forma de uno de sus solvatos, en particular de hidratos, en forma de racemato, estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, teniendo los sustituyentes los significados ya indicados, para la prevención y/o el tratamiento, y para la producción de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de estados y/o enfermedades provocados por una estimulación y/o inhibición de proteínas transportadoras de nucleósidos y/o de adenosin-quinasa y/o de adenosin-desaminasa y/o de receptores de A_{1} y/o A_{2} y/o A_{3}.
Por consiguiente, los compuestos de fórmulas generales (I A) y/o (I B) se utilizan preferentemente para la prevención y/o el tratamiento, y para la producción de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento, del dolor, dolor neuropático, de enfermedades de las vías respiratorias, cáncer, arritmias cardíacas, isquemias, epilepsia, enfermedad de Huntington, enfermedades y trastornos inmunológicos, enfermedades y estados inflamatorios, hipoxia neonatal, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Parkinson, fallos renales, esquizofrenia, trastornos del sueño, apoplejía, trombosis, incontinencia urinaria, diabetes, psoriasis, shock séptico, traumas cerebrales, glaucoma y/o insuficiencia cardíaca congestiva. Los compuestos de fórmulas generales (I A) y/o (I B) han demostrado ser eficaces para estos estados patológicos. Además, con estos compuestos no se observan los efectos secundarios que aparecen normalmente al utilizar analgésicos opioides clásicos, o sólo se observan en raras ocasiones.
Además, otro objeto de la presente invención también consiste en composiciones farmacéuticas que contienen como mínimo un compuesto de estructuras generales (I A) o (I B), arriba definidas, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y una o más sustancias auxiliares farmacéuticas.
Los medicamentos y las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden presentar y administrar en forma líquida, semisólida o sólida y en forma de, por ejemplo, soluciones inyectables, gotas, zumos, jarabes, pulverizadores, suspensiones, granulados, pastillas, píldoras, sistemas terapéuticos transdérmicos, cápsulas, emplastos, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, emulsiones o aerosoles y contienen, además de como mínimo un compuesto de estructuras generales (I A) o (I B) según la invención, en cada caso y según la forma galénica, sustancias farmacéuticas auxiliares, por ejemplo materiales portadores, ingredientes de carga, disolventes, diluyentes, sustancias tensioactivas, colorantes, conservantes, agentes disgregantes, agentes de deslizamiento, lubricantes, aromas y/o ligantes. Estas sustancias auxiliares pueden ser, por ejemplo, agua, etanol, 2-propanol, glicerina, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, melaza, almidón, almidón modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, goma laca, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, gomas naturales y sintéticas, goma arábiga, alginatos, dextrano, ácidos grasos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de cinc, estearato de glicerilo, sulfato de sodio-laurilo, aceites comestibles, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de soja, lecitina, lactato sódico, polioxietilen y polioxipropilen ésteres de ácidos grasos, sorbitan ésteres de ácidos grasos, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, óxido de magnesio, óxido de cinc, dióxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio, sulfato de magnesio, sulfato de cinc, sulfato de calcio, potasa, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, bromuro de potasio, yoduro de potasio, talco, caolín, pectina, crospovidona, agar y bentonita.
La elección de las sustancias auxiliares, y también de la cantidad a emplear de las mismas, depende de si el medicamento se ha de administrar por vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, vaginal, pulmonar, intraperitoneal, transdérmica, intramuscular, nasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para la administración oral resultan adecuadas, entre otras, preparaciones en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, zumos y jarabes; para la administración parenteral, tópica y por inhalación, soluciones, suspensiones, polvos fácilmente reconstituibles para inhalación y también sprays. Los compuestos de estructuras generales (I A) o (I B) según la invención en un depósito en forma disuelta o en un emplasto, en caso dado añadiendo agentes que favorezcan la penetración en la piel, son preparaciones de administración percutánea adecuadas. Las formas de preparación administrables por vía rectal, transmucosal, parenteral, oral o percutánea pueden liberar los compuestos de estructuras generales (I A) o (I B) según la invención de forma retardada.
La producción de los medicamentos y de las composiciones farmacéuticas según la invención tiene lugar con ayuda de medios, dispositivos, métodos y procedimientos muy conocidos en la técnica actual de la formulación farmacéutica, tal como se describen por ejemplo en "Remington's Pharmaceutical Sciences", edit. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), especialmente parte 8, capítulos 76 a 93.
Por ejemplo, para una formulación sólida, como una pastilla, el principio activo del medicamento, es decir, un compuesto de estructura general (I A) o (I B) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede granular con un material vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales para pastillas como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o goma farmacéuticamente aceptables, y diluyentes farmacéuticos como agua, para formar una composición sólida que contiene un compuesto según la invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en una distribución homogénea. Por el concepto "distribución homogénea" se ha de entender que el principio activo está distribuido uniformemente por toda la composición, de modo que ésta se puede dividir sin más en formas de dosificación unitaria de igual eficacia, por ejemplo pastillas, píldoras o cápsulas. A continuación, la composición sólida se divide en formas de dosis unitarias. Las pastillas o píldoras del medicamento según la invención, o de las composiciones según la invención, también se pueden recubrir con un revestimiento o de otro modo para preparar una forma de dosificación de liberación retardada. Productos de revestimiento adecuados son, entre otros, ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y/o acetato de celulosa.
La cantidad de principio activo a administrar a los pacientes varía y depende del peso, la edad y el historial clínico del paciente, y también del tipo de administración, la indicación y la gravedad de la afección. Habitualmente se administran entre 0,1 y 5.000 mg/kg, especialmente entre 1 y 500 mg/kg y preferentemente entre 2 y 250 mg/kg de peso corporal de como mínimo un compuesto de estructura general (I A) o (I B) según la invención.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar más detalladamente la presente invención.
Ejemplos
Las sustancias químicas y los disolventes utilizados se adquirieron comercialmente de uno de los siguientes proveedores: Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Mülheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japón; o se produjeron mediante procedimientos generales conocidos en el estado actual de la técnica.
Instrucciones Generales de Trabajo (IGT) (síntesis semiautomática)
Un tubo de vidrio de fondo redondo (diámetro 16 mm, longitud 125 mm) con rosca se equipó con un agitador y se cerró con un tapón roscado con tabique. El tubo se colocó sobre un bloque de agitación regulado a 20ºC. A continuación se añadieron sucesivamente a pipeta los siguientes reactivos:
1.
1 ml de una solución que contenía ácido trifluoroacético y el componente heterociclilamina (III) o (VI), 0,1M en cada caso, en acetonitrilo;
2.
1 ml de una solución 0,11M del aldehído (IV) en acetonitrilo;
3.
1 ml de una solución 0,3M de la olefina (V) en acetonitrilo.
La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 600 minutos en uno de los bloques de agitación. Después se filtró la solución de reacción en la estación de filtración. En este proceso, el tubo se lavó dos veces con 1,5 ml de una disolución de NaHCO_{3} al 7,5%. El soporte con las muestras se colocó manualmente en la instalación de procesamiento. La mezcla de reacción se combinó y agitó con 2 ml de dietil éter en un Vortexer. Luego se centrifugó brevemente en una centrifugadora para formar la interfase. La interfase se detectó ópticamente y la fase orgánica se retiró con
pipeta.
En el siguiente paso, la fase acuosa se combinó de nuevo con 2 ml de dietil éter, se agitó, se centrifugó y la fase orgánica se retiró con pipeta. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre 2,4 g de MgSO_{4} (granulado). El disolvente se retiró en una centrifugadora a vacío.
Cada muestra se caracterizó por ESI-MS y/o NMR. Los exámenes por espectrometría de masas (ESI-MS) se llevaron a cabo con un espectrómetro de masas de la firma Finnegan, LCQ Classic. Los exámenes ^{1}H-NMR de los compuestos según la invención se llevaron a cabo con un aparato a 300 MHz DPX Advance NMR de la firma
Bruker.
Mediante las IGT indicadas se produjeron ejemplos de compuestos 1-132, 140-144, 146-151 y también 153 y 154 (véase la Tabla 1).
TABLA 1
13
14
15
16
17
18
19
20
21 
\newpage
Ejemplo 145
Diclorhidrato de 3-bromo-7-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-5-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
En un matraz de una boca de 100 ml se cargaron 1,5 g de 5-amino-4-bromo-3-fenilpirazol en acetonitrilo. Después se añadieron 1,55 g de 3,4 dimetoxiestireno, 0,88 g de 2-piridilcarbaldehído y 0,72 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se concentró por completo. El producto crudo se purificó con HPLC en fase inversa.
Columna HPLC: Macherey-Nagel, VP 100/21 Nucleosil 100-3 C18 HD (nº ser. 0115186 Batch 23710123).
Gradiente: metanol (Riedel-deHaen, Chromasolv)/agua; gradiente (4 etapas) del 60 al 100% metanol en 37,5 min (caudal 10 ml/min; volumen de inyección: 1 ml).
HPLC: Beckman SYSTEM GOLD, (Detector 166, Injector Endurance/SPARK, 125P Solvent Module, colector de fracciones: Foxy200/ISCO).
Para formar el clorhidrato, 139 mg de 3-bromo-7-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-5-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina se disolvieron en 1,1 ml de metil etil cetona y después se mezclaron con 6 \mul de H_{2}O y 7 \mul de TMSCI. Algo después precipitó un sólido. Después de aspirarlo y lavarlo con éter se obtuvieron unos cristales amarillos, que se secaron a vacío.
Datos ^{1}H-NMR (600 MHz; DMSO-d6):
\delta = 8,68 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,74-7,67 (m, 3H), 7,39 (dd, 2H, J = 7,5, 7,5 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,78 (s, 1H), 6,66 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,47 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 2,59 (m, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147
3-bromo-7-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-5-piridin-2-il-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
Producida de acuerdo con el procedimiento arriba indicado.
Datos ^{1}H-NMR (600 MHz; DMSO-d6):
\delta = 8,34 (ancho s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,71 (s, 1H), 6,60 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,40 (dd, 1H, J = 4,5, 8,3 Hz), 5,09 (ancho d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,59 (ancho d, 1H, J = 13,6 Hz), 2,50 (m, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 152
Diclorhidrato de 7-(3,4-dimetoxifenil)-5-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo
En primer lugar se cargó 1 g (9,3 mmol) de 3-aminopirazol-4-carbonitrilo en 28 ml de acetonitrilo y después se añadieron 2,28 g (13,9 mmol) de 3,4-dimetoxiestireno, 1,29 g (12 mmol) de piridin-2-carbaldehído y 10,5 g (9,3 mmol) de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de color marrón oscuro se concentró por rotación y se secó. El producto se secó por HPLC (condiciones como las arriba indica-
das).
La base así obtenida (270 mg) se suspendió en metanol y después se mezcló con 15 \mul de H_{2}O y 208 \mul de TMSCI. Se formó una solución transparente, que se concentró en un evaporador rotatorio. Los cristales amarillos obtenidos se secaron a vacío.
Datos ^{1}H-NMR (600 MHz; DMSO-d6):
\delta = 8,65 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,23 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 8,16 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 6,77 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,68 (s, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,43 (dd, 1H, J = 4,5, 7,5 Hz), 5,08 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,73 (m 1H), 2,63 (ancho d, 1H J = 14,3 Hz)
\newpage
Ejemplo 56
(Diclorhidrato)
El diclorhidrato de 7-(3,4-dimetoxifenil)-5-(5-nitrotiofen-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo se preparó de forma análoga a los Ejemplos 145 y 152
Datos ^{1}H-NMR (600 MHz; DMSO-d6):
\delta = 8,65 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,23 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 8,16 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 6,77 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,68 (s, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,43 (dd, 1H, J = 4,5, 7,5 Hz), 5,08 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,63 (ancho d, 1H, J = 14,3 Hz)
Análisis farmacológicos
Los análisis para determinar el efecto antagonista de NMDA de los compuestos según la invención se llevaron a cabo en homogenados de membrana cerebral (homogenado de cerebro de ratas Wistar macho sin cerebelo, puente de Varolio ni médula oblonga (Charles River, Sulzfeld, Alemania)).
Para ello, cerebros de rata recién preparados, después de separar el cerebelo, el puente de Varolio y la médula oblonga, se desintegraron en un Polytron-Homogenisator (modelo PT3000, Kinematika AG, Littau, Suiza) a 6.000 revoluciones por minuto (r.p.m.) durante 1 minuto bajo enfriamiento con hielo, y a continuación se centrifugaron durante 15 minutos a 4ºC y 60.000 g. Después de llevar a cabo una decantación y desechar el sobrenadante y de recoger la pella de membrana en 50 mmol/l de tris-HCl (pH 7,7) y someterla a desintegración en un homogenizador a 2.000 r.p.m. durante 1 minuto, se llevó a cabo de nuevo una centrifugación durante 15 minutos a 4ºC y 60.000 g. El sobrenadante se desechó y la pella de membrana se homogeneizó en 50 mmol/l de tris-HCl (pH 7,7) (2.000 r.p.m. durante 1 minuto) y se congeló a -70ºC en partes alícuotas.
Para el ensayo de unión al receptor, en cada caso se descongelaron partes alícuotas y a continuación se centrifugaron durante 15 minutos a 4ºC y 60.000 g. Después de llevar a cabo una decantación y desechar el sobrenadante, para el ensayo de unión la pella de membrana se recogió con un tampón de ensayo de unión y se homogeneizó (2.000 r.p.m. durante 1 minuto). Como tampón de ensayo de unión se utilizaron 5 mmol/l de tris/HCl (pH 7,7) suplementados con 30 \mumol/l de glicina y 100 \mumol/l de ácido glutámico.
Como ligando de marcado radiactivo se añadió 1 nmol/l de (^{3}H)-(+)MK801 ((5R,10S)-(+)-5-metil-10,11-dihidro-5H-dibenzo(a,d)ciclohepten-5,10-imina, NET-972, NEN, Colonia, Alemania). La proporción de unión no específica se determinó en presencia de 10 \mumol/l de (+)-MK801 no marcado de forma radiactiva (RBI/Sigma, Deisenhofen, Alemania). En otras cargas se añadieron series de concentraciones de los compuestos según la invención correspondientes y se calculó el desplazamiento del ligando radiactivo de su unión específica al receptor de NMDA.
Las cargas se incubaron en cada caso durante 40 minutos a 25ºC y a continuación se recogieron por filtración para determinar el ligando radiactivo unido al homogenado de membrana cerebral. La radiactividad retenida por los filtros se midió en un \beta-Counter (Packard TRI-CARB Liquid Szintillation Analyzer 2000CA, Packard Instrument, Meriden, CT 06450, USA) después de añadir escintilador (escintilador "Ready Protein", Beckmann Coulter GmbH, Krefeld, Alemania).
La inhibición porcentual resultante de la unión específica del ligando (^{3}H)-(+)-MK801 en presencia de 10 \mumol/l en cada caso del compuesto según la invención correspondiente sirve como medida de la afinidad de dicho compuesto por el sitio de unión (+)-MK801 del receptor de NMDA ionotrópico. La afinidad se indica en la Tabla 2 como el valor medio de medidas dobles de los ejemplos elegidos:
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TABLA 2
Ejemplo % Inhibición
140 44
141 45
142 75
143 49
144 45
Para determinar la inhibición de la proteína transportadora de nucleósido se eligieron las siguientes condiciones de ensayo:
100 \mul de solución de la sustancia en solución acuosa con DMSO como solubilizador se incubaron durante 30 minutos a 25ºC en 100 \mul de [^{3}H]NBI (N^{6}-benciladenosina) 1,5 nM, 100 \mul de tampón (50 mM tris\cdotHCl, pH 7,4) y 100 \mul de suspensión acuosa de membrana de eritrocitos. Después de la incubación se filtró la mezcla de ensayo (filtro Whatman GF/C, lavado posteriormente con 50 mM de Tris\cdotHCl). Los filtros se trasladaron a tubos, se mezclaron con 3,5 ml de fluido de escintilación y dos horas después se midieron en el \beta-Counter. La Tabla 3 muestra los resultados de ensayo (valor K_{i} a 10 \muM o % de inhibición a 10 \muM).
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TABLA 3
Ejemplo nº Valor K_{i} [\muM] % de inhibición a 10 \muM
39 40
53 0,6
54 1,3
55 0,4
56 43
64 0,6
111 0,3
145 0,4
153 50
154 41 
\vskip1.000000\baselineskip
El diclorhidrato del Ejemplo 147 (preparado de forma análoga a los Ejemplos 145 y 152) se examinó en cuanto a su afinidad frente al receptor de adenosina-A_{3} humana recombinante en un ensayo de desplazamiento (C.A. Salvatore y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993), vol. 90, 10365-10369). Con una concentración de ligando 0,1 nM [^{125}I]AB-MECA (N^{6}-(4-amino-3-[^{125}I]yodo-benciladenosina), el desplazamiento era de un 93% a una concentración de 3 \muM.
Formulación farmacéutica de un medicamento según la invención
1 g de clorhidrato de 3-fenilazo-7-fenilsulfanil-5-piridin-2-il-3,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-2-ol se disolvió en 1 l de agua para inyección a temperatura ambiente y a continuación se ajustó a condiciones isotónicas mediante adición de cloruro sódico.

Claims (17)

1. Compuesto de estructura general (I A) o (I B)
22
en la forma representada o en forma de su(s) ácido(s) o su(s) base(s); o en forma de una de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables; o en forma de uno de sus solvatos, en particular de hidratos; en forma de racemato, estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros; o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla;
donde
R^{1} y R^{2} significan, independientemente entre sí, H, O-R^{9}, S-R^{10}, [Alq](C_{1-6}), arilo' o alquil(C_{1-8})-arilo', siendo los sustituyentes en arilo' R^{29}, R^{30} y R^{31}, independientemente entre sí, H, [Alq](C_{1-6}), F, Cl, Br, I, OH, O-[Alq](C_{1-8}), O-arilo^{1} u O-CH_{2}-arilo^{1}, siendo uno de los grupos R^{1} y R^{2} igual a H y el otro de los grupos R^{1} y R^{2} diferente de H, o cuando uno de los grupos R^{1} y R^{2} es arilo', el otro de los grupos R^{1} y R^{2} es H o alquilo(C_{1-6});
R^{3} y R^{4} significan H, arilo', -CH_{2}-arilo' o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo no sustituidos, siendo como mínimo uno de los grupos R^{3} y R^{4} igual a H, o uno de los grupos R^{1} y R^{2} y uno de los grupos R^{3} y R^{4} forman conjuntamente W, siendo W igual a \alpha'-CH=CH-CH_{2}-\beta', \alpha'-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-\beta', \alpha'-O-(CH_{2})_{m}-\beta' con m = 2, 3, 4 ó 5,
23
\quad
donde el extremo de W designado como \alpha' está unido al átomo designado como \alpha del compuesto de estructura general (I A) o (I B) y el extremo de W designado como \beta' está unido al átomo designado como \beta del compuesto de estructura general (I A) o (I B); el otro grupo de R^{1} y R^{2} significa H o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, y el otro grupo de R^{3} y R^{4} significa H o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo;
R^{5}
significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH, -OH, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo, arilo' o -(CH_{2})_{k}-arilo', siendo k = 1, 2, 3 ó 4, heterociclilo o C(=O)R^{11};
R^{6}
significa H, metilo, etilo, -CN, flúor, cloro, bromo, yodo, -C(=O)R^{17} o -N=N-arilo^{1};
R^{7}
significa H, arilo^{1}, OR^{18}, S(O)_{q}R^{19}, siendo q = 0, 1 ó 2, o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo no sustituidos;
R^{9}
significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo no sustituidos, o significa -[(CH_{2})_{r}-O]_{s}-H, con r = 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y s = 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R^{10}
significa arilo';
R^{11}
significa arilo' u OR^{25};
R^{17}
significa OR^{26};
R^{18}
significa H o metilo;
R^{19}
significa H, arilo^{1} o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, en cada caso no sustituido;
R^{25}
significa H, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, y R^{25} no es H cuando R^{1} significa arilo y al mismo tiempo R^{2} significa alquilo;
R^{26}
significa H, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo; y
Heterociclilo significa furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, donde los grupos furanilo, tienilo y piridinilo, en cada caso, están no sustituidos o sustituidos de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo;
arilo'
significa arilo^{1}, arilo^{2} o arilo^{3};
arilo^{1}
significa
24
arilo^{2}
significa
25
arilo^{3}
significa
26
R^{29}, R^{30} y R^{31} significan, independientemente entre sí, H, [Alq](C_{1-6}), [Cicloalq](C_{3-8}), -alquil(C_{1-6})[Cicloalq](C_{3-8}) [Ar], -alquil(C_{1-6})[Ar], [Het], -alquilo(C_{1-6})-[Het], F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -OR^{32}, -SR^{33}, -NO, -NO_{2}, NH_{2}, NHR^{34}, NR^{35}R^{36}, -N-OH, -N-O-[Alq](C_{1-6}), -NHNH_{2}, -N=N-[Ar], -(C=O)R^{37},
\hskip0,6cm27 con d = 1, 2 ó 3, o -(C=S)R^{37}, y pueden estar en cualquier posición del anillo;
R^{32} y R^{33} significan, independientemente entre sí, H, [Alq](C_{1-6}), [Cicloalq](C_{3-8}), -alquil(C_{1-6})[Cicloalq](C_{3-8}) [Ar], -alquil(C_{1-6})[Ar], [Het], -alquilo(C_{1-6})-[Het], (C=O)R^{38}, -[(CH_{2})_{w}-O]_{z}-H o -[(CH_{2})_{w}-O]_{z}-[Alq](C_{1-6}), con w = 1, 2, 3 ó 4 y z = 1, 2, 3, 4 ó 5;
R^{34}
significa [Alq](C_{1-6}), -CH_{2}-[Ar] o -(C=O)O-terc-butilo;
R^{35} y R^{36} significan, independientemente entre sí, [Alq](C_{1-6}) o representan conjuntamente -(CH_{2})_{g}-, con g = 4 ó 5;
R^{37}
significa H, -[Alq](C_{1-6}), -[Cicloalq](C_{3-8}), -alquil(C_{1-6})-[Cicloalq](C_{3-8}), -[Ar], -alquil(C_{1-6})-[Ar], -[Het], -alquil(C_{1-6})-[Het], -OR^{39}, -NH_{2}, -NHR^{34}, -NR^{35}R^{36};
R^{38}
significa H, -[Alq](C_{1-6}), [Cicloalq](C_{3-8}), -alquil(C_{1-6})-[Cicloalq](C_{3-8}), -[Ar], -alquil(C_{1-6})-[Ar];
y
R^{39}
significa H, -[Alq](C_{1-6}), -[Cicloalq](C_{3-8}), -alquil(C_{1-6})-[Cicloalq](C_{3-8}), -[Ar], -alquil(C_{1-6})-[Ar], ], -[Het] o -alquil(C_{1-6})-[Het];
[Alq]
representa un grupo hidrocarburo acíclico, saturado o insaturado, ramificado o de cadena lineal, que puede ser no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH, -OH, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo;
[Cicloalq] representa un grupo hidrocarburo cíclico, saturado o insaturado, que puede ser no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes, y dado el caso benzocondensado, pudiéndose seleccionar los sustituyentes de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH, -OH, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo;
[Ar]
representa un grupo no sustituido seleccionado de entre fenilo, naftilo, antracenilo y bifenilo;
y
[Het]
representa un grupo heterociclilo no sustituido seleccionado de entre el consistente en pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, o un grupo heteroarilo no sustituido seleccionado de entre el consistente en pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo y piridinilo.
quedando excluidos lo siguientes compuestos:
4,5,6,7-tetrahidro-2-metil-5,7-difenilpirazol[1,5-a]pirimidina,
4,5,6,7-tetrahidro-2,5-dimetil-7-fenilpirazol[1,5-a]pirimidina,
4,5,6,7-tetrahidro-5,7-dimetil-3-fenilpirazol[1,5-a]pirimidina,
4,5,6,7-tetrahidro-2,5,7-trimetilpirazol[1,5-a]pirimidina,
4,5,6,7-tetrahidro-5,7-dimetil-2-fenilpirazol[1,5-a]pirimidina,
4,5,6,7-tetrahidro-2-metil-5,7-di-n-propilpirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo,
4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-7-[3-(trifluorometil)fenil]pirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo,
7-[4-(cloro)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-5-metilpirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo,
7-[3-(cloro)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-5-metilpirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo.
\newpage
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque
R^{1} y R^{2} significan, independientemente entre sí, H, O-R^{9}, S-R^{10}, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, terc-butilo o n-hexilo, no sustituidos o sustituidos de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH y -OH; arilo' o -CH_{2}-arilo', siendo los sustituyentes de arilo' R^{29}, R^{30} y R^{31}, independientemente entre sí, H, metilo, etilo, 2-propilo, n-butilo, terc-butilo, n-hexilo, F, Cl, Br, I, OH, O-metilo, O-etilo,
\quad
siendo uno de los grupos R^{1} y R^{2} igual a H y el otro de los grupos R^{1} y R^{2} diferente de H, o cuando uno de los grupos R^{1} y R^{2} significa arilo', el otro de los grupos R^{1} y R^{2} significa H o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, terc-butilo o n-hexilo;
R^{3} y R^{4} significan H, metilo o arilo^{1}, siendo los sustituyentes de arilo^{1} R^{29}, R^{30} y R^{31}, independientemente entre sí, H, metilo u O-metilo, donde como mínimo uno de los grupos R^{3} y R^{4} es H,
\quad
o
\quad
uno de los grupos R^{1} y R^{2} y uno de los grupos R^{3} y R^{4} forman conjuntamente W, siendo W igual a \alpha'-CH=CH-CH_{2}-\beta', \alpha'-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-\beta', \alpha'-O-(CH_{2})_{m}-\beta' con m = 2, 3, 4 ó 5,
\hskip0,8cm7\hskip0,2cm o \hskip0,2cm 8, donde el extremo de W designado como \alpha' está unido al átomo designado como \alpha del compuesto de estructura general (I A) o (I B) y el extremo de W designado como \beta' está unido al átomo designado como \beta del compuesto de estructura general (I A) o (I B), el otro grupo de R^{1} y R^{2} y el otro grupos de R^{3} y R^{4} significan, en cada caso, H;
R^{5}
significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, -(CH_{2})_{4}-OH, ciclopropilo, pudiendo estar el ciclopropilo no sustituido o sustituido de forma simple con C(=O)OH, C(=O)O-metilo o C(=O)O-etilo; ciclopentilo, ciclohexilo, arilo^{1} o -(CH_{2})_{k}-arilo^{1}, significando los sustituyentes de arilo^{1} R^{29}, R^{30} y R^{31}, independientemente entre sí, H, -OH, -O-metilo, O-C_{6}H_{5}, CH_{3}, CF_{3} o C(=O)OH y k = 1 ó 2; heterociclilo o C(=O)R^{11};
R^{6}
significa H, -CN, bromo, -C(=O)R^{17} o -N=N-fenilo;
R^{7}
significa H, arilo^{1} con R^{29}, R^{30} y R^{31} igual a H, OH, S(O)_{q}R^{19} siendo q = 0 ó 2, o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo;
R^{9}
significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o significa -[(CH_{2})_{r}-O]_{s}-H, con r = 1, 2 ó 3 y s = 1 ó 2;
R^{10}
significa arilo^{1};
R^{11}
significa arilo^{1} con R^{29}, R^{30} y R^{31} igual a H u OR^{25};
R^{17}
significa OR^{26};
R^{19}
significa metilo o arilo^{1}, siendo uno de los sustituyentes de arilo^{1} R^{29}, R^{30} y R^{31} igual a H o -NO_{2} y siendo los otros dos sustituyentes de arilo^{1} R^{29}, R^{30} y R^{31} iguales a H;
R^{25}
significa H, metilo o etilo, siendo R^{25} diferente de H cuando R^{1} significa arilo y al mismo tiempo R^{2} significa alquilo;
R^{26}
significa H, metilo o etilo; y
\quad
Heterociclilo significa furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, pudiendo el furanilo, tienilo y piridinilo, en cada caso, no estar sustituido o estar sustituido de forma simple o múltiple con sustituyentes -NO_{2}, -CH_{3} o C(=O)OH iguales o diferentes.
\newpage
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque
R^{1} y R^{2} significan, independientemente entre sí, H, O-CH_{2}-CH_{2}-OH, O-ciclohexilo, S-fenilo, metilo, fenilo, 3-fluorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-metilfenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,3,4-trimetoxifenilo, 2-naftilo o -CH_{2}-fenilo;
R^{3} y R^{4} significan H, metilo o 4-metoxifenilo, siendo como mínimo uno de los grupos R^{3} y R^{4} igual a H,
\quad
o
\quad
uno de los grupos R^{1} y R^{2} y uno de los grupos R^{3} y R^{4} forman conjuntamente W, siendo W igual a \alpha'-CH=CH-CH_{2}-\beta', \alpha'-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-\beta', \alpha'-O-(CH_{2})_{m}-\beta' con m = 2, 3, 4 ó 5,
\hskip0,8cm7\hskip0,2cm o \hskip0,2cm 8, donde el extremo de W designado como \alpha' está unido al átomo designado como \alpha del compuesto de estructuras generales (I A) o (I B) y el extremo de W designado como \beta' está unido al átomo designado como \beta del compuesto de estructuras generales (I A) o (I B), el otro grupo de R^{1} y R^{2} y el otro grupo de R^{3} y R^{4} significan, en cada caso, H;
R^{5}
significa n-propilo, n-butilo, terc-butilo, -(CH_{2})_{4}-OH, ciclopropilo, etil éster del ácido cicloprop-2-il-1-carboxílico, ciclohexilo, 4-trofluorofenilo, 4-fenoxifenilo, 2-hidroxi-3-metoxifenilo, 4-hidroxi-3-metoxifenilo, 3-carboxi-2-hidroxifenilo, -(CH_{2})_{2}-fenilo, 5-carboxifuran-2-ilo, 5-metilfuran-2-ilo, 5-nitrofuran-2-ilo, 5-nitrotien-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, C(=O)-fenilo, C(=O)OH o C(=O)O-etilo, siendo R^{5} diferente de C(=O)OH cuando R^{1} significa arilo y al mismo tiempo R^{2} significa alquilo;
R^{6}
significa H, -CN, bromo, -C(=O)OH, -C(=O)O-etilo o -N=N-fenilo;
R^{7}
significa H, fenilo, OH, -S-metilo, -SO_{2}-(4-nitrofenilo) o terc-butilo.
4. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de entre:
\bullet
3-bromo-5-(5-nitrofuran-2-il)-7-m-toliltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
3-bromo-7-(4-fluorofenil)-7-metil-5-(5-nitrofuran-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
3-bromo-7-naftalen-2-il-5-(5-nitrofuran-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
2-(3-bromo-7-m-toliltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il)ciclopropanoato de etilo
\bullet
2-[3-bromo-7-(4-bromofenil)tetrahidropirazol[1,5-a]-pirimidin-5-il]ciclopropanoato de etilo
\bullet
2-(3-bromo-7-naftalen-2-iltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il)ciclopropanoato de etilo
\bullet
3-bromo-7-(4-fluorofenil)-7-metil-5-(5-metilfuran-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
3-bromo-7-(3,4-dimetoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
\bullet
3-bromo-7-(4-metoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
\bullet
ácido 3-bromo-7-(4-metoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxílico
\bullet
3-bromo-7-(2,4-dimetilfenil)-5-(5-nitrofuran-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
3-bromo-7-(4-metoxifenil)-5-(5-nitrofuran-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
5,5a,6,8a-tetrahidro-3H-1,4,8b-triaza-as-indacen-3,5-dicarboxilato de dietilo; 5,5a,6,8a-tetrahidro-4H-1,4,8b-triaza-as-indacen-3,5-dicarboxilato de dietilo
\bullet
2-hidroxi-3-fenilazo-5,5a,6,8a-tetrahidro-3H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5-carboxilato de etilo; 2-hidroxi-3-fenilazo-5,5a,6,8a-tetrahidro-4H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5-carboxilato de etilo
\newpage
\bullet
2-terc-butil-5,5a,6,8a-tetrahidro-3H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5-carboxilato de etilo; 2-terc-butil-5,5a,6,8a-tetrahidro-3H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5-carboxilato de etilo
\bullet
3-bromo-2-fenil-5,5a,6,8a-tetrahidro-3H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5-carboxilato de etilo; 3-bromo-2-fenil-5,5a,6,8a-tetrahidro-4H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5-carboxilato de etilo
\bullet
7-(2,3,4-trimetoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3,5-dicarboxilato de dietilo
\bullet
3-ciano-2-metilsulfanil-7-(2,3,4-trimetoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
\bullet
2-hidroxi-7-(4-hidroxifenil)-6-metil-3-fenilazotetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
\bullet
3-bromo-7-(4-hidroxifenil)-6-metil-2-feniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
\bullet
5,5a,6,10b-tetrahidro-3H-1,4,10c-triazaciclopenta[c]fluoren-3,5-dicarboxilato de dietilo; 5,5a,6,10b-tetrahidro-4H-1,4,10c-triaza-ciclopenta[c]fluoren-3,5-dicarboxilato de dietilo
\bullet
2-hidroxi-3-fenilazo-5,5a,6,10b-tetrahidro-3H-1,4,10c-triazaciclopenta [c]fluoren-5-carboxilato de etilo; 2-hidroxi-3-fenilazo-5,5a,6,10b-tetrahidro-4H-1,4,10c-triazaciclopenta[c]fluoren-5-carboxilato de etilo
\bullet
7-fenilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3,5-dicarboxilato de dietilo
\bullet
3-ciano-2-metilsulfanil-7-fenilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
\bullet
ácido 3-ciano-2-metilsulfanil-7-(2,3,4-trimetoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxílico
\bullet
3-etil éster del ácido 7-fenilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3,5-dicarboxílico
\bullet
3-ciano-7-(2,4-dimetilfenil)-2-metilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
\bullet
3-ciano-7-(2,4-dimetilfenil)tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
\bullet
3-etil éster del ácido 7-(2,4-dimetilfenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3,5-dicarboxílico
\bullet
ácido 3-bromo-7-(2,4-dimetilfenil)-2-feniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxílico
\bullet
ácido 3-ciano-7-(2,4-dimetilfenil)-2-metilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxílico
\bullet
ácido 3-ciano-7-(2,4-dimetilfenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxílico
\bullet
ácido 3-ciano-7-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxílico
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-5-(5-nitrofuran-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-5-(5-nitrofuran-2-il)-3-fenilazotetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-2-ol
\bullet
3-bromo-7-(2,4-dimetilfenil)-5-(5-nitrofuran-2-il)-2-feniltetrahidropirazol [1,5-a]pirimidina
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-2-metilsulfanil-5-(5-nitrofuran-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-5-(5-nitrofuran-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
3-bromo-7-(3,4-dimetoxifenil)-5-(5-nitrofuran-2-il)-2-feniltetrahidropirazol [1,5-a]pirimidina
\bullet
7-(4-metoxifenil)-2-metilsulfanil-5-(5-nitrofuran-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-5-(2-etoxicarbonilciclopropil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
2-[7-(2,4-dimetilfenil)-2-hidroxi-3-fenilazotetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il]ciclopropanoato de etilo
\bullet
2-[2-terc-butil-7-(2,4-dimetilfenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il]ciclopropanoato de etilo
\bullet
2-[3-bromo-7-(2,4-dimetilfenil)-2-feniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il]ciclopropanoato de etilo
\bullet
2-[3-ciano-7-(2,4-dimetilfenil)-2-metilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il]ciclopropanoato de etilo
\bullet
5-(2-etoxicarbonilciclopropil)-7-(3-fluorofenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
2-[3-bromo-7-(3-bromofenil)-2-feniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il]ciclopropanoato de etilo
\bullet
2-[7-(3-bromofenil)-3-ciano-2-metilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il]ciclopropanoato de etilo
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-5-(5-nitrotiofen-2-il)-3-fenilazotetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-2-ol
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-2-metilsulfanil-5-(5-nitrotiofen-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-5-(5-nitrotiofen-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(3,4-dimetoxifenil)-5-(5-nitrotiofen-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
7-(3,4-dimetoxifenil)-5-(5-nitrotiofen-2-il)-3-fenilazotetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-2-ol
\bullet
3-bromo-7-(3,4-dimetoxifenil)-5-(5-nitrotiofen-2-il)-2-feniltetrahidropirazol [1,5-a]pirimidina
\bullet
7-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilsulfanil-5-(5-nitrotiofen-2-il)tetrahidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(3,4-dimetoxifenil)-5-(5-nitrotiofen-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(4-metoxifenil)-5-(5-nitrotiofen-2-il)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
ácido 5-[3-bromo-7-(4-metoxifenil)-2-feniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il]furan-2-carboxílico
\bullet
5-benzoil-7-(2,4-dimetilfenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
5-benzoil-7-(2,4-dimetilfenil)-2-metilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-benzoil-7-(2,4-dimetilfenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-benzoil-7-(3,4-dimetoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
[3-bromo-7-(3,4-dimetoxifenil)-2-feniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il]fenilmetanona
\bullet
5-benzoil-7-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-benzoil-7-(3,4-dimetoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-benzoil-7-(4-metoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
5-benzoil-7-(4-metoxifenil)-2-metilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-benzoil-7-(4-metoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-benzoil-7-(3-fluorofenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
[3-bromo-7-(3-fluorofenil)-2-feniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il]fenilmetanona
\bullet
[3-bromo-7-(3-bromofenil)-2-feniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il]fenilmetanona
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-5-(4-fenoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
3-bromo-7-(2,4-dimetilfenil)-5-(4-fenoxifenil)-2-feniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-2-metilsulfanil-5-(4-fenoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-5-(4-fenoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-fenoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
7-(3,4-diometoxifenil)-2-metilsulfanil-5-(4-fenoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
ácido 3-[3-ciano-7-(4-hidroxifenil)-6-metiltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il]-2-hidroxibenzoico
\bullet
ácido 3-(3-ciano-5,5a,6,10b-tetrahidro-3H-1,4,10c-triazaciclopenta[c] fluoren-5-il)-2-hidroxibenzoico; ácido 3-(3-ciano-5,5a,6,10b-tetrahidro-4H-1,4,10c-triazaciclopenta[c]fluoren-5-il)-2-hidroxibenzoico
\bullet
ácido 3-(3-ciano-7-fenilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il)-2-hidroxibenzoico
\bullet
ácido 3-[2-terc-butil-7-(4-clorofenil)-7-metiltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il]-2-hidroxibenzoico
\bullet
5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-7-(4-hidroxifenil)-6-metiltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-7-(4-hidroxifenil)-6-metiltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5,5a,6,10b-tetrahidro-3H-1,4,10c-triaza ciclopenta[c]fluoren-3-carboxilato de etilo; 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5,5a,6,10b-tetrahidro-4H-1,4,10c-triazaciclopenta[c]fluoren-3-carboxilato de etilo
\bullet
4-(2-terc-butil-5,5a,6,10b-tetrahidro-3H-1,4,10c-triazaciclopenta[c]fluoren-5-il)-2-metoxifenol; 4-(2-terc-butil-5,5a,6,10b-tetrahidro-4H-1,4,10c-triaza ciclopenta[c]fluoren-5-il)-2-metoxifenol
\bullet
5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-metilsulfanil-5,5a,6,10b-tetrahidro-3H-1,4,10c-triazaciclopenta[c]fluoren-3-carbonitrilo; 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-metilsulfanil-5,5a,6,10b-tetrahidro-3H-1,4,10c-triaza ciclopenta[c]fluoren-3-carbonitrilo
\bullet
5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-7-fenilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
4-(2-terc-butil-7-fenilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il)-2-metoxifenol
\bullet
4-(3-bromo-2-fenil-7-fenilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il)-2-metoxifenol
\bullet
5-(2-hidroxi-3-metoxifenil)-7-fenilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
7-(4-clorofenil)-5-(2-hidroxi-3-metoxifenil)-7-metiltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
5-(4-hidroxibutil)-5,5a,6,10b-tetrahidro-3H-1,4,10c-triazaciclopenta [c]fluoren-3-carbonitrilo; 5-(4-hidroxibutil)-5,5a,6,10b-tetrahidro-4H-1,4,10c-triazaciclopenta[c]fluoren-3-carbonitrilo
\bullet
5-(4-hidroxibutil)-2-metilsulfanil-7-fenilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-(4-hidroxibutil)-7-fenilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(4-clorofenil)-5-(4-hidroxibutil)-7-metiltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-butil-2-metilsulfanil-5,5a,6,10b-tetrahidro-3H-1,4,10c-triazaciclopenta [c]fluoren-3-carbonitrilo; 5-butil-2-metilsulfanil-5,5a,6,10b-tetrahidro-4H-1,4,10c-triazaciclopenta[c]fluoren-3-carbonitrilo
\bullet
5-butil-2-metilsulfanil-7-fenilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-butil-7-fenilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-butil-7-(4-clorofenil)-7-metil-2-metilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-ciclopropil-7-(2,4-dimetilfenil)-3-fenilazotetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-2-ol
\bullet
2-terc-butil-5-ciclopropil-7-(2,4-dimetilfenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
5-ciclopropil-7-(2,4-dimetilfenil)-2-metilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
2-terc-butil-5-ciclopropil-7-(3,4-dimetoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
3-bromo-5-ciclopropil-7-(3,4-dimetoxifenil)-2-feniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
5-ciclopropil-7-(4-metoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
5-ciclopropil-3,5,5a,6,7,11b-hexahidro-1,4,11c-triazaciclopenta [c]fenantren-3-carbonitrilo
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-5-piridin-2-iltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-3-fenilazo-5-piridin-2-iltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-2-ol
\bullet
3-bromo-7-(2,4-dimetilfenil)-2-fenil-5-piridin-2-iltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-2-metilsulfanil-5-piridin-2-iltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilsulfanil-5-fenetiltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(3,4-dimetoxifenil)-5-fenetiltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-ciclopropil-7-(2-hidroxietoxi)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
2-(2-terc-butil-5-ciclopropiltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-7-iloxi)etanol
\bullet
5-ciclopropil-3,5,5a,6,7,8a-hexahidro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-3-carboxilato de etilo; 5-ciclopropil-4,5,5a,6,7,8a-hexahidro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-3-carboxilato de etilo
\bullet
5-ciclopropil-3-fenilazo-3,5,5a,6,7,8a-hexahidro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-2-ol; 5-ciclopropil-3-fe-nil-azo-4,5,5a,6,7,8a-hexahidro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-2-ol
\bullet
7-ciclohexiloxi-5-ciclopropiltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
7-ciclohexiloxi-5-ciclopropil-2-metilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(4-clorofenil)-5-ciclohexiltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-ciclohexil-7-(2-hidroxietoxi)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
5-ciclohexil-3,5,5a,6,7,8a-hexahidro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-3-carboxilato de etilo; 5-ciclohexil-4,5,5a,6,7,8a-hexahidro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-3-carboxilato de etilo
\bullet
5-ciclohexil-7-ciclohexiloxitetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-3-fenilazo-5-propiltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-2-ol
\bullet
7-(2,4-dimetilfenil)-2-metilsulfanil-5-propiltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
5-terc-butil-7-(2,4-dimetilfenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
2,5-di-terc-butil-7-(3,4-dimetoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
3-bromo-5-terc-butil-7-(3,4-dimetoxifenil)-2-feniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
2-[3-ciano-6,7-bis(4-metoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-il]ciclopropanoato de etilo
\bullet
ácido 3-ciano-6,7-bis(4-metoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxílico
\bullet
4-[3-bromo-6-metil-2-fenil-5-(4-trifluorometilfenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]fenol
\bullet
7-(4-hidroxifenil)-6-metil-2-metilsulfanil-5-(4-trifluorometilfenil) tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(4-hidroxifenil)-6-metil-5-(4-trifluorometilfenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-fenil-3-fenilazo-5-piridin-2-il-3,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-2-ol
\bullet
7-fenilsulfanil-5-piridin-2-il-3,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
\bullet
3-fenilazo-7-fenilsulfanil-5-piridin-2-il-3,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-2-ol
\bullet
3-bromo-7-fenilsulfanil-5-piridin-2-il-3,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]-pirimidina
\bullet
7-fenilsulfanil-5-piridin-2-il-3,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilsulfanil-5-piridin-2-il-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
3-bromo-7-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-5-piridin-2-il-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
3-bromo-7-(3,4-dimetoxifenil)-2-feniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
\bullet
3-bromo-7-(3,4-dimetoxifenil)-5-(5-nitrofuran-2-il)-2-feniltetrahidro pirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
3-ciano-7-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilsulfaniltetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
\bullet
3-ciano-7-(3,4-dimetoxifenil)tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
\bullet
3-bromo-7-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-5-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro pirazol[1,5-a]pirimidina
\bullet
7-(3,4-dimetoxifenil)-5-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilsulfanil-5-(5-nitrofuran-2-il)tetrahidro pirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
\bullet
7-(3,4-dimetoxifenil)-5-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo.
5. Procedimiento para la preparación de los compuestos de estructuras generales (I A) y/o (I B) y sus sales farmacéuticamente aceptables
28
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los significados definidos en la reivindicación 1, caracterizado porque
una pirazolamina de estructura general (IIIA) y/o (IIIB)
29
donde
R^{6} y R^{7} tienen los significados arriba definidos en esta reivindicación,
se somete a reacción, en presencia de un ácido, con un aldehído de estructura general (IV)
30
donde
R^{5}
tiene el significado arriba definido en esta reivindicación,
y una olefina de estructura general (V)
31
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados arriba definidos en esta reivindicación,
con la reserva de que, cuando uno de los grupos R^{1} y R^{2} y uno de los grupos R^{3} y R^{4} formen conjuntamente W, el extremo de W designado como \alpha' esté unido con el átomo de carbono \alpha de la olefina de estructura general (V) y el extremo de W designado como \beta' esté unido con el átomo de carbono \beta de la olefina de estructura general (V).
6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque la reacción de la heterociclilamina de estructura general (III A) o (III B) con el aldehído de estructura general (IV) y la olefina de estructura general (V) se lleva a cabo en un procedimiento "en un solo recipiente".
7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque el ácido es ácido trifluoroacético.
8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico a una temperatura de 0 a 100ºC y durante un tiempo de 0,25 a 12 h.
9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 15 a 40ºC.
10. Medicamento que contiene como mínimo un compuesto de estructura general (I A) o (I B)
32
en la forma representada o en forma de su(s) ácido(s) o su(s) base(s); o en forma de una de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables; o en forma de uno de sus solvatos, en particular de hidratos;
en forma de racemato, estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros; o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla;
en las que
R^{1} y R^{2} significan, independientemente entre sí, H, O-R^{9}, S-R^{10}, [Alq](C_{1-6}), arilo' o alquil(C_{1-8})-arilo', siendo los sustituyentes en arilo' R^{29}, R^{30} y R^{31}, independientemente entre sí, H, [Alq](C_{1-6}), F, Cl, Br, I, OH, O-[Alq](C_{1-8}), O-arilo^{1} u O-CH_{2}-arilo^{1}, siendo uno de los grupos R^{1} y R^{2} igual a H y el otro de los grupos R^{1} y R^{2} diferente de H, o cuando uno de los grupos R^{1} y R^{2} es arilo', el otro de los grupos R^{1} y R^{2} es H o alquilo(C_{1-6});
R^{3} y R^{4} significan H, arilo', -CH_{2}-arilo' o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo no sustituidos, siendo como mínimo uno de los grupos R^{3} y R^{4} igual a H, o uno de los grupos R^{1} y R^{2} y uno de los grupos R^{3} y R^{4} forman conjuntamente W, siendo W igual a \alpha'-CH=CH-CH_{2}-\beta', \alpha'-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-\beta', \alpha'-O-(CH_{2})_{m}-\beta' con m = 2, 3, 4 ó 5,
33
\quad
donde el extremo de W designado como \alpha' está unido al átomo designado como \alpha del compuesto de estructura general (I A) o (I B) y el extremo de W designado como \beta' está unido al átomo designado como \beta del compuesto de estructura general (I A) o (I B); el otro grupo de R^{1} y R^{2} significa H o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, y el otro grupo de R^{3} y R^{4} significa H o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo;
R^{5}
significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH, -OH, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo, arilo' o -(CH_{2})_{k}-arilo', siendo k = 1, 2, 3 ó 4, heterociclilo o C(=O)R^{11};
R^{6}
significa H, metilo, etilo, -CN, flúor, cloro, bromo, yodo, -C(=O)R^{17} o -N=N-arilo^{1};
R^{7}
significa H, arilo^{1}, OR^{18}, S(O)_{q}R^{19}, siendo q = 0, 1 ó 2, o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo no sustituidos;
R^{9}
significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo no sustituidos, o significa -[(CH_{2})_{r}-O]_{s}-H, con r = 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y s = 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R^{10}
significa arilo';
R^{11}
significa arilo' u OR^{25};
R^{17}
significa OR^{26};
R^{18}
significa H o metilo;
R^{19}
significa H, arilo^{1} o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, en cada caso no sustituido;
R^{25}
significa H, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, y R^{25} no es H cuando R^{1} significa arilo y al mismo tiempo R^{2} significa alquilo;
R^{26}
significa H, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo; y
Heterociclilo significa furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, donde los grupos furanilo, tienilo y piridinilo, en cada caso, están no sustituidos o sustituidos de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo;
arilo'
significa arilo^{1}, arilo^{2} o arilo^{3};
arilo^{1}
significa
34
arilo^{2}
significa
35 
\vskip1.000000\baselineskip
arilo^{3}
significa
\vskip1.000000\baselineskip
36
R^{29}, R^{30} y R^{31} significan, independientemente entre sí, H, [Alq](C_{1-6}), [Cicloalq](C_{3-8}), -alquil(C_{1-6})[Cicloalq](C_{3-8}) [Ar], -alquil(C_{1-6})[Ar], [Het], -alquilo(C_{1-6})-[Het], F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -OR^{32}, -SR^{33}, -NO, -NO_{2}, NH_{2}, NHR^{34}, NR^{35}R^{36}, -N-OH, -N-O-[Alq](C_{1-6}), -NHNH_{2}, -N=N-[Ar], -(C=O)R^{37},
\hskip0,8cm37 con d = 1, 2 ó 3, o -(C=S)R^{37}, y pueden estar en cualquier posición del anillo;
R^{32} y R^{33} significan, independientemente entre sí, H, [Alq](C_{1-6}), [Cicloalq](C_{3-8}), -alquil(C_{1-6})[Cicloalq](C_{3-8}) [Ar], -alquil(C_{1-6})[Ar], [Het], -alquilo(C_{1-6})-[Het], (C=O)R^{38}, -[(CH_{2})_{w}-O]_{z}-H o -[(CH_{2})_{w}-O]_{z}-[Alq](C_{1-6}), con w = 1, 2, 3 ó 4 y z = 1, 2, 3, 4 ó 5;
R^{34}
significa [Alq](C_{1-6}), -CH_{2}-[Ar] o -(C=O)O-terc-butilo;
R^{35} y R^{36} significan, independientemente entre sí, [Alq](C_{1-6}) o representan conjuntamente -(CH_{2})_{g}-, con g = 4 ó 5;
R^{37}
significa H, -[Alq](C_{1-6}), -[Cicloalq](C_{3-8}), -alquil(C_{1-6})-[Cicloalq](C_{3-8}), -[Ar], -alquil(C_{1-6})-[Ar], -[Het], -alquil(C_{1-6})-[Het], -OR^{39}, -NH_{2}, -NHR^{34}, -NR^{35}R^{36};
R^{38}
significa H, -[Alq](C_{1-6}), [Cicloalq](C_{3-8}), -alquil(C_{1-6})-[Cicloalq](C_{3-8}), -[Ar], -alquil(C_{1-6})-[Ar];
y
R^{39}
significa H, -[Alq](C_{1-6}), -[Cicloalq](C_{3-8}), -alquil(C_{1-6})-[Cicloalq](C_{3-8}), -[Ar], -alquil(C_{1-6})-[Ar], ], -[Het] o -alquil(C_{1-6})-[Het];
[Alq]
representa un grupo hidrocarburo acíclico, saturado o insaturado, ramificado o de cadena lineal, que puede ser no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH, -OH, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo;
[Cicloalq] representa un grupo hidrocarburo cíclico, saturado o insaturado, que puede ser no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes, y dado el caso benzocondensado, pudiéndose seleccionar los sustituyentes de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH, -OH, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo;
\newpage
[Ar]
representa un grupo no sustituido seleccionado de entre fenilo, naftilo, antracenilo y bifenilo;
y
[Het]
representa un grupo heterociclilo no sustituido seleccionado de entre el consistente en pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, o un grupo heteroarilo no sustituido seleccionado de entre el consistente en pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo y piridinilo.
11. Utilización de un compuesto de estructura general (I A) o (I B)
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38 
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en la forma representada o en forma de su(s) ácido(s) o su(s) base(s); o en forma de una de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables; o en forma de uno de sus solvatos, en particular de hidratos;
en forma de racemato, estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros; o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla;
en las que
R^{1} y R^{2} significan, independientemente entre sí, H, O-R^{9}, S-R^{10}, [Alq](C_{1-6}), arilo' o alquil(C_{1-8})-arilo', siendo los sustituyentes en arilo' R^{29}, R^{30} y R^{31}, independientemente entre sí, H, [Alq](C_{1-6}), F, Cl, Br, I, OH, O-[Alq](C_{1-8}), O-arilo^{1} u O-CH_{2}-arilo^{1}, siendo uno de los grupos R^{1} y R^{2} igual a H y el otro de los grupos R^{1} y R^{2} diferente de H, o cuando uno de los grupos R^{1} y R^{2} es arilo', el otro de los grupos R^{1} y R^{2} es H o alquilo(C_{1-6});
R^{3} y R^{4} significan H, arilo', -CH_{2}-arilo' o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo no sustituidos, siendo como mínimo uno de los grupos R^{3} y R^{4} igual a H, o uno de los grupos R^{1} y R^{2} y uno de los grupos R^{3} y R^{4} forman conjuntamente W, siendo W igual a \alpha'-CH=CH-CH_{2}-\beta', \alpha'-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-\beta', \alpha'-O-(CH_{2})_{m}-\beta' con m = 2, 3, 4 ó 5,
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39 
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\quad
donde el extremo de W designado como \alpha' está unido al átomo designado como \alpha del compuesto de estructura general (I A) o (I B) y el extremo de W designado como \beta' está unido al átomo designado como \beta del compuesto de estructura general (I A) o (I B); el otro grupo de R^{1} y R^{2} significa H o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, y el otro grupo de R^{3} y R^{4} significa H o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo;
R^{5}
significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH, -OH, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo, arilo' o -(CH_{2})_{k}-arilo', siendo k = 1, 2, 3 ó 4, heterociclilo o C(=O)R^{11};
R^{6}
significa H, metilo, etilo, -CN, flúor, cloro, bromo, yodo, -C(=O)R^{17} o -N=N-arilo^{1};
R^{7}
significa H, arilo^{1}, OR^{18}, S(O)_{q}R^{19}, siendo q = 0, 1 ó 2, o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo no sustituidos;
R^{9}
significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo no sustituidos, o significa -[(CH_{2})_{r}-O]_{s}-H, con r = 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y s = 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R^{10}
significa arilo';
R^{11}
significa arilo' u OR^{25};
R^{17}
significa OR^{26};
R^{18}
significa H o metilo;
R^{19}
significa H, arilo^{1} o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, en cada caso no sustituido;
R^{25}
significa H, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, y R^{25} no es H cuando R^{1} significa arilo y al mismo tiempo R^{2} significa alquilo;
R^{26}
significa H, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo; y
Heterociclilo significa furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, donde los grupos furanilo, tienilo y piridinilo, en cada caso, están no sustituidos o sustituidos de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo;
arilo'
significa arilo^{1}, arilo^{2} o arilo^{3};
arilo^{1}
significa
40
arilo^{2}
significa
41 
\newpage
arilo^{3}
significa
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{29}, R^{30} y R^{31} significan, independientemente entre sí, H, [Alq](C_{1-6}), [Cicloalq](C_{3-8}), -alquil(C_{1-6})[Cicloalq](C_{3-8}) [Ar], -alquil(C_{1-6})[Ar], [Het], -alquilo(C_{1-6})-[Het], F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -OR^{32}, -SR^{33}, -NO, -NO_{2}, NH_{2}, NHR^{34}, NR^{35}R^{36}, -N-OH, -N-O-[Alq](C_{1-6}), -NHNH_{2}, -N=N-[Ar], -(C=O)R^{37},
\hskip0,5cm43 con d = 1, 2 ó 3, o -(C=S)R^{37}, y pueden estar en cualquier posición del anillo;
R^{32} y R^{33} significan, independientemente entre sí, H, [Alq](C_{1-6}), [Cicloalq](C_{3-8}), -alquil(C_{1-6})[Cicloalq](C_{3-8}) [Ar], -alquil(C_{1-6})[Ar], [Het], -alquilo(C_{1-6})-[Het], (C=O)R^{38}, -[(CH_{2})_{w}-O]_{z}-H o -[(CH_{2})_{w}-O]_{z}-[Alq](C_{1-6}), con w = 1, 2, 3 ó 4 y z = 1, 2, 3, 4 ó 5;
R^{34}
significa [Alq](C_{1-6}), -CH_{2}-[Ar] o -(C=O)O-terc-butilo;
R^{35} y R^{36} significan, independientemente entre sí, [Alq](C_{1-6}) o representan conjuntamente -(CH_{2})_{g}-, con g = 4 ó 5;
R^{37}
significa H, -[Alq](C_{1-6}), -[Cicloalq](C_{3-8}), -alquil(C_{1-6})-[Cicloalq](C_{3-8}), -[Ar], -alquil(C_{1-6})-[Ar], -[Het], -alquil(C_{1-6})-[Het], -OR^{39}, -NH_{2}, -NHR^{34}, -NR^{35}R^{36};
R^{38}
significa H, -[Alq](C_{1-6}), [Cicloalq](C_{3-8}), -alquil(C_{1-6})-[Cicloalq](C_{3-8}), -[Ar], -alquil(C_{1-6})-[Ar];
y
R^{39}
significa H, -[Alq](C_{1-6}), -[Cicloalq](C_{3-8}), -alquil(C_{1-6})-[Cicloalq](C_{3-8}), -[Ar], -alquil(C_{1-6})-[Ar], ], -[Het] o -alquil(C_{1-6})-[Het];
[Alq]
representa un grupo hidrocarburo acíclico, saturado o insaturado, ramificado o de cadena lineal, que puede ser no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH, -OH, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo;
[Cicloalq] representa un grupo hidrocarburo cíclico, saturado o insaturado, que puede ser no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes, y dado el caso benzocondensado, pudiéndose seleccionar los sustituyentes de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH, -OH, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo;
[Ar]
representa un grupo no sustituido seleccionado de entre fenilo, naftilo, antracenilo y bifenilo;
y
[Het]
representa un grupo heterociclilo no sustituido seleccionado de entre el consistente en pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, o un grupo heteroarilo no sustituido seleccionado de entre el consistente en pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo y piridinilo,
para producir un medicamento para el tratamiento del dolor.
\newpage
12. Utilización de un compuesto de estructura general (I A) o (I B)
\vskip1.000000\baselineskip
44 
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en la forma representada o en forma de su(s) ácido(s) o su(s) base(s); o en forma de una de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables; o en forma de uno de sus solvatos, en particular de hidratos;
en forma de racemato, estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros; o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla;
en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los significados definidos en la reivindicación 11;
para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la epilepsia, esquizofrenia, enfermedades neurodegenerativas, en particular de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson, isquemias e infartos cerebrales, psicosis debidas a un alto nivel de aminoácidos, edemas cerebrales, estados carenciales del sistema nervioso central, principalmente en caso de hipoxia y anoxia, demencia por SIDA, encefalomielitis, síndrome de Tourette, asfixia perinatal y/o tinnitus.
13. Utilización de un compuesto de estructura general (I A) o (I B)
45
en la forma representada o en forma de su(s) ácido(s) o su(s) base(s); o en forma de una de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables; o en forma de uno de sus solvatos, en particular de hidratos;
en forma de racemato, estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros; o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla;
donde
R^{1} y R^{2} significan, independientemente entre sí, H, O-R^{9}, S-R^{10}, [Alq](C_{1-6}), arilo' o alquil(C_{1-8})-arilo', siendo los sustituyentes en arilo' R^{29}, R^{30} y R^{31}, independientemente entre sí, H, [Alq](C_{1-6}), F, Cl, Br, I, OH, O-[Alq](C_{1-8}), O-arilo^{1} u O-CH_{2}-arilo^{1}, siendo uno de los grupos R^{1} y R^{2} igual a H y el otro de los grupos R^{1} y R^{2} diferente de H, o cuando uno de los grupos R^{1} y R^{2} es arilo', el otro de los grupos R^{1} y R^{2} es H o alquilo(C_{1-6});
\newpage
R^{3} y R^{4} significan H, arilo', -CH_{2}-arilo' o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo no sustituidos, siendo como mínimo uno de los grupos R^{3} y R^{4} igual a H, o uno de los grupos R^{1} y R^{2} y uno de los grupos R^{3} y R^{4} forman conjuntamente W, siendo W igual a \alpha'-CH=CH-CH_{2}-\beta', \alpha'-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-\beta', \alpha'-O-(CH_{2})_{m}-\beta' con m = 2, 3, 4 ó 5,
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde el extremo de W designado como \alpha' está unido al átomo designado como \alpha del compuesto de estructura general (I A) o (I B) y el extremo de W designado como \beta' está unido al átomo designado como \beta del compuesto de estructura general (I A) o (I B); el otro grupo de R^{1} y R^{2} significa H o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, y el otro grupo de R^{3} y R^{4} significa H o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo;
R^{5}
significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH, -OH, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo, arilo' o -(CH_{2})_{k}-arilo', siendo k = 1, 2, 3 ó 4, heterociclilo o C(=O)R^{11};
R^{6}
significa H, metilo, etilo, -CN, flúor, cloro, bromo, yodo, -C(=O)R^{17} o -N=N-arilo^{1};
R^{7}
significa H, arilo^{1}, OR^{18}, S(O)_{q}R^{19}, siendo q = 0, 1 ó 2, o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo no sustituidos;
R^{9}
significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo no sustituidos, o significa -[(CH_{2})_{r}-O]_{s}-H, con r = 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y s = 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R^{10}
significa arilo';
R^{11}
significa arilo' u OR^{25};
R^{17}
significa OR^{26};
R^{18}
significa H o metilo;
R^{19}
significa H, arilo^{1} o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, en cada caso no sustituido;
R^{25}
significa H, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, y R^{25} no es H cuando R^{1} significa arilo y al mismo tiempo R^{2} significa alquilo;
R^{26}
significa H, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo; y
Heterociclilo significa furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, donde los grupos furanilo, tienilo y piridinilo, en cada caso, están no sustituidos o sustituidos de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo;
arilo'
significa arilo^{1}, arilo^{2} o arilo^{3};
\newpage
arilo^{1}
significa
47
arilo^{2}
significa
48
arilo^{3}
significa
49
R^{29}, R^{30} y R^{31} significan, independientemente entre sí, H, [Alq](C_{1-6}), [Cicloalq](C_{3-8}), -alquil(C_{1-6})[Cicloalq](C_{3-8}) [Ar], -alquil(C_{1-6})[Ar], [Het], -alquilo(C_{1-6})-[Het], F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -OR^{32}, -SR^{33}, -NO, -NO_{2}, NH_{2}, NHR^{34}, NR^{35}R^{36}, -N-OH, -N-O-[Alq](C_{1-6}), -NHNH_{2}, -N=N-[Ar], -(C=O)R^{37},
\hskip0,5cm50 con d = 1, 2 ó 3, o -(C=S)R^{37}, y pueden estar en cualquier posición del anillo;
R^{32} y R^{33} significan, independientemente entre sí, H, [Alq](C_{1-6}), [Cicloalq](C_{3-8}), -alquil(C_{1-6})[Cicloalq](C_{3-8}) [Ar], -alquil(C_{1-6})[Ar], [Het], -alquilo(C_{1-6})-[Het], (C=O)R^{38}, -[(CH_{2})_{w}-O]_{z}-H o -[(CH_{2})_{w}-O]_{z}-[Alq](C_{1-6}), con w = 1, 2, 3 ó 4 y z = 1, 2, 3, 4 ó 5;
R^{34}
significa [Alq](C_{1-6}), -CH_{2}-[Ar] o -(C=O)O-terc-butilo;
R^{35} y R^{36} significan, independientemente entre sí, [Alq](C_{1-6}) o representan conjuntamente -(CH_{2})_{g}-, con g = 4 ó 5;
R^{37}
significa H, -[Alq](C_{1-6}), -[Cicloalq](C_{3-8}), -alquil(C_{1-6})-[Cicloalq](C_{3-8}), -[Ar], -alquil(C_{1-6})-[Ar], -[Het], -alquil(C_{1-6})-[Het], -OR^{39}, -NH_{2}, -NHR^{34}, -NR^{35}R^{36};
R^{38}
significa H, -[Alq](C_{1-6}), [Cicloalq](C_{3-8}), -alquil(C_{1-6})-[Cicloalq](C_{3-8}), -[Ar], -alquil(C_{1-6})-[Ar];
y
R^{39}
significa H, -[Alq](C_{1-6}), -[Cicloalq](C_{3-8}), -alquil(C_{1-6})-[Cicloalq](C_{3-8}), -[Ar], -alquil(C_{1-6})-[Ar], ], -[Het] o -alquil(C_{1-6})-[Het];
[Alq]
representa un grupo hidrocarburo acíclico, saturado o insaturado, ramificado o de cadena lineal, que puede ser no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH, -OH, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo;
[Cicloalq] representa un grupo hidrocarburo cíclico, saturado o insaturado, que puede ser no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes, y dado el caso benzocondensado, pudiéndose seleccionar los sustituyentes de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH, -OH, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo;
[Ar]
representa un grupo no sustituido seleccionado de entre fenilo, naftilo, antracenilo y bifenilo;
y
[Het]
representa un grupo heterociclilo no sustituido seleccionado de entre el consistente en pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, o un grupo heteroarilo no sustituido seleccionado de entre el consistente en pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo y piridinilo,
\quad
como ligando de proteínas transportadoras de nucleósidos y/o de la adenosin-quinasa y/o de la adenosin-desaminasa y/o de receptores de A_{1} y/o A_{2} y/o A_{3}.
14. Utilización de un compuesto de la estructura general (I A) o (I B)
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51 
\vskip1.000000\baselineskip
en la forma representada o en forma de su(s) ácido(s) o su(s) base(s); o en forma de una de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables; o en forma de uno de sus solvatos, en particular de hidratos;
en forma de racemato, estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros; o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla;
en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los significados definidos en la reivindicación 13;
para la producción de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de estados y/o enfermedades provocadas por una estimulación y/o inhibición de proteínas transportadoras de nucleósidos y/o de la adenosin-quinasa y/o de la adenosin-desaminasa y/o de los receptores A_{1} y/o A_{2} y/o A_{3}.
15. Utilización según una de las reivindicaciones 13 ó 14 para producir un medicamento para la prevención y/o el tratamiento del dolor, dolor neuropático, enfermedades de las vías respiratorias, cáncer, arritmias cardíacas, isquemias, epilepsia, enfermedad de Huntington, enfermedades y trastornos inmunológicos, enfermedades y estados inflamatorios, hipoxia neonatal, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Parkinson, fallos renales, esquizofrenia, trastornos del sueño, apoplejía, trombosis, incontinencia urinaria, diabetes, psoriasis, shock séptico, traumas cerebrales, glaucoma y/o insuficiencia cardíaca congestiva.
16. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizada porque
R^{1} y R^{2} significan, independientemente entre sí, H, O-CH_{2}-CH_{2}-OH, O-ciclohexilo, S-fenilo, metilo, fenilo, 3-fluorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-metilfenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,3,4-trimetoxifenilo, 2-naftilo o -CH_{2}-fenilo;
\newpage
R^{3} y R^{4} significan H, metilo o 4-metoxifenilo, siendo como mínimo uno de los grupos R^{3} y R^{4} igual a H,
o
\quad
uno de los grupos R^{1} y R^{2} y uno de los grupos R^{3} y R^{4} forman conjuntamente W, siendo W igual a \alpha'-CH=CH-CH_{2}-\beta', \alpha'-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-\beta', \alpha'-O-(CH_{2})_{m}-\beta' con m = 2, 3, 4 ó 5,
52
\quad
donde el extremo de W designado como \alpha' está unido al átomo designado \alpha del compuesto de estructura general (I A) o (I B) y el extremo de W designado como \beta' está unido al átomo designado como \beta del compuesto de estructura general (I A) o (I B), el otro grupo de R^{1} y R^{2} y el otro grupo de R^{3} y R^{4} significan en cada caso H;
R^{5}
significa n-propilo, n-butilo, terc-butilo, -(CH_{2})_{4}-OH, ciclopropilo, etil éster del ácido cicloprop-2-il-1-carboxílico, ciclohexilo, 4-trofluorofenilo, 4-fenoxifenilo, 2-hidroxi-3-metoxifenilo, 4-hidroxi-3-metoxifenilo, 3-carboxi-2-hidroxifenilo, -(CH_{2})_{2}-fenilo, 5-carboxifuran-2-ilo, 5-metilfuran-2-ilo, 5-nitrofuran-2-ilo, 5-nitrotien-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, C(=O)-fenilo, C(=O)OH o C(=O)O-etilo, siendo R^{5} diferente de C(=O)OH cuando R^{1} significa arilo y al mismo tiempo R^{2} significa alquilo;
R^{6}
significa H, -CN, bromo, -C(=O)OH, -C(=O)O-etilo o -N=N-fenilo; y
R^{7}
significa H, fenilo, OH, -S-metilo, -SO_{2}-(4-nitrofenilo) o terc-butilo.
17. Composición farmacéutica que contiene como mínimo un compuesto de estructura general (I A) o (I B)
53
en la forma representada o en forma de su(s) ácido(s) o su(s) base(s); o en forma de una de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables; o en forma de uno de sus solvatos, en particular de hidratos;
en forma de racemato, estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros; o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla;
en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los significados definidos en la reivindicación 1;
y también como mínimo una sustancia auxiliar farmacéutica.
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