TW201720829A - 哌喃并二吡啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)～(XXII)所表示之化合物或其藥學上所容許之鹽。 [化1]□

Description

哌喃并二吡啶化合物
本發明係關於一種具有α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異㗁唑丙酸(AMPA)受體抑制作用之哌喃并二吡啶化合物及其藥學上所容許之鹽。
已知於中樞神經系統中，自突觸前部釋放之麩胺酸對興奮性之訊息傳遞發揮重要之作用。該作用係藉由與存在於突觸後部之麩胺酸受體結合而產生，該等分為離子通道型受體與G蛋白質結合型，前者進而分為α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異㗁唑丙酸(AMPA)受體、N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)受體、海人草酸受體等。其中，AMPA受體係於腦內廣泛地表現之受體，於快速之興奮性突觸傳遞或突觸可塑性之調節中發揮主要作用。 已知AMPA受體由於如此於生理上發揮重要作用，故而其功能異常會使存在AMPA受體之神經異常地興奮等，而與各種疾病相關。例如，已知與癲癇、各種疼痛(末梢神經性疼痛、中樞神經性疼痛、傷害感受性疼痛(分別包括慢性、急性或間歇性疼痛))、多發性硬化症等各種脫髓鞘性疾病、帕金森氏症・阿茲海默症・肌萎縮性側索硬化症(ALS)・杭丁頓舞蹈症・AIDS性神經障礙等各種神經退化性疾病、焦慮、抑鬱症、雙極性情感疾病、依賴性抑鬱、藥物濫用、思覺失調症等各種精神性疾病、腦缺血、頭部外傷、腦脊髓損傷、震顫、肌肉緊張不足、運動困難等運動功能障礙、自閉症等發展障礙等相關。因此，業界期待AMPA受體之抑制劑(AMPA抑制劑)用於該等疾病之治療，尤其已知其對治療癲癇有用(非專利文獻1)。 癲癇係罹患頻度最高之中樞神經疾病之一，全世界約有5,000萬人以上之患者。世界衛生組織將其定義為「由各種病因導致之慢性腦疾病，主要特徵為源於大腦神經元之過度放電的反覆發作(癲癇發作)，其伴有富於變異之臨床以及檢查所見之表現」。 作為癲癇之發作，例如已知有單純部分性發作、複雜部分性發作及繼發全面性發作等部分性發作、失神性發作、肌陣攣性發作、陣發性發作、強直性發作、強直陣發性發作、失張性發作、結節性硬化症、Dravet症候群、進行性肌陣攣、拉氏症(Lafora's disease)、Unverricht-Lundborg病、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮症、脆弱X染色體症候群、West症候群及Lennox-Gastaut症候群等。癲癇之治療係以利用抗癲癇藥之藥物療法為中心。癲癇治療之目標在於癲癇發作之消失及不表現出治療所伴隨之副作用。使用抗癲癇藥物之治療原則上係自單劑開始。單劑治療通常係利用2至3種不同之藥劑依序進行，於如此用藥無效果之情形時，進行多劑併用治療。新發病之癲癇患者之約70%可期待利用抗癲癇藥治療而緩解發作。然而，已知剩餘之約30%之患者即便藉由包含多劑併用療法之藥物治療，亦難以抑制癲癇發作。 一般認為癲癇發作係因部分神經之異常興奮發展為集團整體之異常之同步放電而引起，大量報告有麩胺酸神經、尤其是AMPA受體對其發生及傳導發揮中心作用。例如報告有於大鼠荷苞牡丹鹼(Rat Bicuculline)誘發痙攣模型中，AMPA抑制劑會抑制痙攣之發生與傳導(非專利文獻2、非專利文獻3)，此外已知於廣泛之痙攣模型中，AMPA抑制劑顯示出強力之抗痙攣作用(非專利文獻4、非專利文獻5)，進而已知即便於引起極嚴重且持續之痙攣的癲癇連續狀態模型中亦具有發作停止作用，因此亦期待應用於癲癇連續狀態(非專利文獻6)。 報告有即便於人體內，於自癲癇患者採集之包含癲癇焦點之海馬神經細胞中，AMPA受體之表現亦上升(非專利文獻7)。進而報告有AMPA受體抑制劑於人體內具有抗痙攣作用，因此對於AMPA受體抑制劑尤其期待作為癲癇治療劑之有效性(非專利文獻5)。 如上所述，期待AMPA抑制劑能夠成為以癲癇為首之各種中樞疾病之治療藥，但已知根據與主藥效大致同等或低於其之用量，會引起鎮靜或協調運動失調等中樞抑制作用(非專利文獻8)。報告有於人體內使用量遞增，藉此中樞抑制作用降低(非專利文獻9)，而產生如下課題：由於在中～高用量之情況下確認到中樞抑制作用，故而會降低需要長期服用之癲癇患者之生活質量，並且導致用量受到限制。 作為具有AMPA受體抑制作用之化合物，已知有以下之化合物(專利文獻1)。 [化1][式中，A1 、A2 及A3 可分別獨立為C6～14芳香族烴環式基或5～14員芳香族雜環式基，X1 、X2 及X3 可分別獨立為單鍵，Q可為氧原子，Z可為碳原子，R1 及R2 可以CR2 -ZR1 形成C＝C所表示之碳-碳雙鍵之方式使R1 與R2 彼此鍵結，R3 可鍵結於A3 上之任一原子而與該原子一併形成可經取代之5至8員雜環] 尤其於專利文獻1中，作為實施例9，揭示有具有下述式所表示之三環系骨架之化合物。 [化2][先前技術文獻] [專利文獻] 專利文獻1：國際公開第02/22587號 [非專利文獻] 非專利文獻1：Daniela Catarzi et al. Medicinal Research Reviews，vol. 27, No. 2, pp. 239-278, 2007 非專利文獻2：Rogawski MA et al. Acta Neurol Scand Suppl. 2013；(197)：9-18 非專利文獻3：Alfonso Tortorella et al. JPET 280：1401-1405, 1997 非專利文獻4：De Sarro et al. Curr Top Med Chem. 2005；5(1)：31-42 非專利文獻5：Russo E et al. Expert Opin Investig Drugs. 2012 Sep；21(9)：1371-89. 非專利文獻6：Brita Fritsch et al. Epilepsia， 51(1)：108-117, 2010 非專利文獻7：Hosford DA et al. J Neurosci 1991； 11： 428-434 非專利文獻8：Shun-ichi Yamaguchi et al. Epilepsy Research， 15(1993) 179-184 非專利文獻9：Hanada T. Expert Opin Drug Discov. 2014 Feb24, 9(4)：449-458
[發明所欲解決之問題] 本發明之課題在於提供一種具有AMPA受體抑制作用且降低了中樞抑制作用之可用作癲癇治療劑之新穎化合物或其藥學上所容許之鹽。 [解決問題之技術手段] 本發明者等人為了解決上述課題而全力地進行了研究，結果發現：具有AMPA受體抑制作用且降低了中樞抑制作用之新穎哌喃并二吡啶化合物或其藥學上所容許之鹽。 即，本發明係關於以下之＜1＞至＜19＞。 ＜1＞一種化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之群中： 9-(2-氯苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮、 [化3]2-氟-6-(7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈、 [化4]2-氟-6-(7-(6-甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈、 [化5]9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮、 [化6]2-氟-6-(7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈、 [化7]7-(吡啶-3-基)-9-(2,3,5,6-四氟苯基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮、 [化8]3-(8-側氧基-7-(噻吩-3-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶、 [化9]3-(8-側氧基-7-(噻吩-3-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)吡𠯤-2-甲腈、 [化10]9-(2-氟苯基)-7-苯基-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮、 [化11]2-(7-(4-氟苯基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈、 [化12]3-(7-(4-氟苯基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶、 [化13]3-(7-(2-氟苯基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶、 [化14]3-(3-氟-8-側氧基-7-苯基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶、 [化15]2-氟-6-(3-氟-8-側氧基-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈、 [化16]2-氟-6-(7-(5-氟吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈、 [化17]2-氟-6-(10-氟-3-側氧基-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-苯并哌喃并[3,4-b]吡啶-2-基)苯甲腈、 [化18]9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(5-氟吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮、 [化19]2-氟-6-(8-側氧基-7-(嘧啶-5-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈、 [化20]3,6-二氟-2-(8-側氧基-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈、 [化21]2-(7-(5-氯吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-6-氟苯甲腈、 [化22]2-氟-6-(7-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈及 [化23]9-(3-氟-2-甲基苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮 [化24]。   ＜2＞一種化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之群中： 9-(2-氯苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮、 [化25]2-氟-6-(7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈、 [化26]2-氟-6-(7-(6-甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈、 [化27]9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮、 [化28]2-氟-6-(7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈、 [化29]7-(吡啶-3-基)-9-(2,3,5,6-四氟苯基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮、 [化30]3-(8-側氧基-7-(噻吩-3-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶、 [化31]3-(8-側氧基-7-(噻吩-3-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)吡𠯤-2-甲腈、 [化32]9-(2-氟苯基)-7-苯基-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮、 [化33]2-(7-(4-氟苯基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈、 [化34]3-(7-(4-氟苯基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶、 [化35]3-(7-(2-氟苯基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶、 [化36]3-(3-氟-8-側氧基-7-苯基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶、 [化37]2-氟-6-(3-氟-8-側氧基-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈、 [化38]2-氟-6-(7-(5-氟吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈、 [化39]2-氟-6-(10-氟-3-側氧基-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-苯并哌喃并[3,4-b]吡啶-2-基)苯甲腈、 [化40]9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(5-氟吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮、 [化41]2-氟-6-(8-側氧基-7-(嘧啶-5-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈、 [化42]3,6-二氟-2-(8-側氧基-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈、 [化43]2-(7-(5-氯吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-6-氟苯甲腈及 [化44]2-氟-6-(7-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈 [化45]。   ＜3＞9-(2-氯苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮或其藥學上所容許之鹽。 [化46]＜4＞2-氟-6-(7-(6-甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈或其藥學上所容許之鹽。 [化47]＜5＞9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮或其藥學上所容許之鹽。 [化48]＜6＞2-氟-6-(7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈或其藥學上所容許之鹽。 [化49]＜7＞3-(7-(4-氟苯基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶或其藥學上所容許之鹽。 [化50]＜8＞3-(3-氟-8-側氧基-7-苯基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶或其藥學上所容許之鹽。 [化51]＜9＞2-氟-6-(3-氟-8-側氧基-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈或其藥學上所容許之鹽。 [化52]＜10＞2-氟-6-(8-側氧基-7-(嘧啶-5-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈或其藥學上所容許之鹽。 [化53]＜11＞3,6-二氟-2-(8-側氧基-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈或其藥學上所容許之鹽。 [化54]＜12＞2-氟-6-(7-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈或其藥學上所容許之鹽。 [化55]＜13＞一種醫藥組成物，其含有如＜1＞至＜12＞中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。 ＜14＞如＜13＞之醫藥組成物，其係AMPA受體抑制劑。 ＜15＞如＜13＞之醫藥組成物，其用於治療癲癇。 ＜16＞如＜15＞之醫藥組成物，其中癲癇為部分性癲癇。 ＜17＞一種癲癇之治療劑，其係含有如＜1＞至＜12＞中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽而成。 ＜18＞如＜17＞之治療劑，其中癲癇為部分性癲癇。 ＜19＞一種癲癇之治療方法，其係將如＜1＞至＜12＞中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽投予至患者。 ＜20＞如＜19＞之治療方法，其中癲癇為部分性癲癇。 ＜21＞如＜1＞至＜12＞中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其係用於治療癲癇。 ＜22＞如＜21＞之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中癲癇為部分性癲癇。 ＜23＞一種如＜1＞至＜12＞中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其係用於製造癲癇之治療劑。 ＜24＞如＜23＞之化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其中癲癇為部分性癲癇。 [發明之效果] 本發明之式(I)～(XXII)所表示之哌喃并二吡啶化合物(以下稱為化合物(I)～(XXII))或其藥學上所容許之鹽如下述藥理試驗例中之活性資料所表示般具有AMPA受體抑制作用，且痙攣抑制作用與中樞抑制作用背離。本發明之化合物(I)～(XXII)藉由具有AMPA受體抑制作用，而可期待抑制腦內之麩胺酸所導致之異常興奮，因此與癲癇發作之抑制相關，又，具有與中樞抑制作用之安全區域，因此具有用作癲癇之治療劑之可能性。
以下，對本發明之內容進行詳細說明。 本說明書中之化合物存在為了便於說明而其結構式表示固定之異構物之情況，但並不限定於為便於說明而表示之式之記載，可包含化合物之結構上所產生之所有幾何異構物、光學異構物、旋轉異構物、立體異構物、互變異構物等異構物及異構物混合物，可為任一異構物，亦可為以任意之比率包含各異構物之混合物。因此，例如本說明書中之化合物中可能存在光學異構物及外消旋體，於本說明書中並不限定於任一者，可為外消旋體，亦可為各光學活性物質之任一者，亦可為以任意之比率包含各光學活性物質之混合物。 又，亦有存在多晶型之情況，同樣地不限定於任一者，可為任一結晶形之單一物，亦可為混合物，又，本發明中亦包含非晶質體，並且，本發明之化合物包含無水物與溶劑合物(尤其是水合物)。 本發明亦包含化合物(I)～(XXII)之經同位素標記之化合物。經同位素標記之化合物係1個或1個以上之原子經具有與自然界中通常出現之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數之原子取代，除此以外，與化合物(I)～(XXII)相同。可組入至本發明之化合物中之同位元素例如為氫、碳、氮、氧、氟、磷、硫、碘、及氯之同位元素，包含2 H、3 H、11 C、14 C、15 N、18 O、18 F及35 S等。 上述同位素標記化合物、例如組入有3 H及/或14 C等放射性同位元素之化合物對醫藥及/或基質之組織分佈檢定有用。認為3 H與14 C對該等之製備及檢測之容易度有用。認為同位元素11 C及18 F於PET(陽電子放射斷層撮影)中有用，且於腦成像中有用。認為利用2 H等更重之同位元素所進行之置換會產生使基於更高之代謝穩定性之活體內半衰期增加或減少必要用量等某種治療上之優勢，因此於某狀況下有用。上述同位素標記化合物可使用可容易地利用之經同位素標記之試劑代替未經同位素標記之試劑，藉由根據以下之實施例中所揭示之順序進行而同樣地製備。 本說明書中所謂「藥學上所容許之鹽」，只要為可與本發明之化合物形成鹽者，則無特別限定，具體而言，例如可列舉無機酸鹽、有機酸鹽或酸性胺基酸鹽等酸加成鹽。 本說明書中所謂「藥學上所容許之鹽」，只要無特別限定之記載，只要以適當之比形成鹽，則於所形成之鹽中，相對於該化合物1分子之酸之分子數並無特別限定，較佳為相對於該化合物1分子，酸為約0.1～約5分子，更佳為相對於該化合物1分子，酸為約0.5～約2分子，進而較佳為相對於該化合物1分子，酸為約0.5、約1、或約2分子。 作為無機酸鹽之較佳之例，例如可列舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等，作為有機酸鹽之較佳之例，例如可列舉乙酸鹽、琥珀酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽等。 作為酸性胺基酸鹽之較佳之例，例如可列舉天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等。 於本發明之化合物(I)～(XXII)係以游離體之形式獲得之情形時，可依據常規方法將其轉化為上述化合物(I)～(XXII)可形成之鹽或該等之水合物之狀態。 於本發明之化合物(I)～(XXII)係以化合物(I)～(XXII)之鹽或化合物(I)～(XXII)之水合物之形式獲得之情形時，可依據常規方法將其轉化為上述化合物(I)～(XXII)之游離體。 又，針對本說明書中之化合物而獲得之各種異構物(例如幾何異構物、光學異構物、旋轉異構物、立體異構物、互變異構物等)可藉由使用通常之分離方法、例如再結晶、非鏡像異構物(diastereomer)鹽法、酵素分割法、各種層析法(例如薄層層析法、管柱層析法、氣相層析法等)進行精製並單離。 [製劑] 本發明之醫藥組成物可藉由將藥學上所容許之添加物與選自化合物群(I)～(XXII)中之化合物或其藥學上所容許之鹽進行混合而製造。本發明之醫藥組成物例如可利用第十六改正日本藥典之製劑總則所記載之方法等已知之方法進行製造。 本發明之醫藥組成物可根據其劑形而適當地投予至患者。 本發明之化合物(I)～(XXII)或其藥學上所容許之鹽之投予量視症狀之程度、年齡、性別、體重、投予形態・鹽之種類、疾病之具體種類等而有所不同，通常於成人之情形時，每一天以經口投予之方式將約30 μg～10 g、較佳為100 μg～5 g、進而較佳為100 μg～1 g分1次或數次投予，以注射投予之方式將約30 μg～1 g、較佳為100 μg～500 mg、進而較佳為100 μg～300 mg分1次或數次投予。 本發明之化合物可製成用以捕捉生理活性低分子化合物之靶蛋白質的化學探針。即，本發明之化合物可藉由利用J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51, No. 52003, p492-498或WO2007/139149等所記載之方法將標記基、連結子等導入至該化合物之與活性表現所必須之結構部分不同之部分而轉化為親和層析、光親和探針等。 化學探針所使用之標記基、連結子等例如可列舉以下之(1)至(5)所組成之群所示之基。 (1)光親和性標記基(例如，苯甲醯基、二苯甲酮基、疊氮基、羰基疊氮基、二氮丙啶基、烯酮基、重氮基及硝基等)及化學親和性基(例如，α碳原子經鹵素原子取代之酮基、胺甲醯基、酯基、烷硫基、α、β-不飽和酮、酯等之麥克爾受體、及環氧乙烷基等)等蛋白質標記基、 (2)-S-S-、-O-Si-O-、單糖(葡萄糖基、半乳糖基等)或二糖(乳糖等)等能夠裂解之連結子、及能夠於酵素反應中裂解之寡肽連結子、 (3)生物素、3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮雜-4-硼雜對稱苯并二茚-3-基)丙醯基等釣取標籤(fishing tag)基、 (4)125 I、32 P、3 H、14 C等放射性標記基；螢光素、若丹明、丹磺醯、傘形酮、7-硝基呋吖基、3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮雜-4-硼雜對稱苯并二茚-3-基)丙醯基等螢光標記基；螢光素、發光胺等化學發光基；鑭系元素金屬離子、鐳離子等重金屬離子等能夠檢測之標記物或 (5)玻璃珠、玻璃床體、微量滴定盤、瓊脂糖珠、瓊脂糖床體、聚苯乙烯珠、聚苯乙烯床體、尼龍珠、尼龍床體等與固相載體結合之基等。 依據上述文獻所記載之方法等將選自由上述(1)至(5)所組成之群中之標記基等導入至本發明之化合物而製備之探針可用作用以鑑定對新藥開發靶之探索等有用之標記蛋白質之化學探針。 [實施例] 本發明之化合物(I)～(XXII)例如可藉由以下之實施例所記載之方法進行製造，又，該化合物之效果可藉由以下之試驗例所記載之方法進行確認。但係，該等係例示，本發明於任何情形時均不限制於以下之具體例，又，亦可於不脫離本發明之範圍之範圍內使之變化。 記載有文獻名等之化合物表示依據該文獻等而製造。 又，本說明書中使用之簡稱係從業者公知之慣用簡稱。於本說明書，使用下述簡稱。 AIBN：2,2'-偶氮雙(異丁腈) (Ataphos)2 PdCl2 ：雙(二第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II) DCM：二氯甲烷 DIAD：偶氮二羧酸二異丙酯 diglyme：1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷 DME：1,2-二甲氧基乙烷 DMEAD：偶氮二羧酸二(2-甲氧基乙基)酯 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMSO：二甲基亞碸 EDC：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽 IPA：異丙醇 mCPBA：3-氯過苯甲酸 MTBE：2-甲氧基-2-甲基丙烷 n-：正 NBS：N-溴化琥珀醯亞胺 NMP：N-甲基-2-吡咯啶酮 Pd(PPh3 )4 ：四(三苯基膦)鈀(0) Pd(dppf)Cl2 ：(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀(II) t-：第三 TBAF：氟化四丁基銨 TFA：三氟乙酸 THF：四氫呋喃1 H-NMR：質子核磁共振譜 MS：質譜 以下之實施例、參考例及製造例中之「室溫」通常表示約10℃至約35℃。只要未特別記載，則%表示重量百分比。 質子核磁共振譜之化學位移係以相對於四甲基矽烷之δ單元(ppm)進行記錄，偶合常數係以赫茲(Hz)進行記錄。分裂形式之簡稱如下所述。 s：單峰、d：雙峰、t：三重峰、q：四重峰、m：多重峰、br.s：寬單峰。 於製造例、參考例及實施例中，使用微波反應裝置之反應係使用Biotage公司製造之initiatorTM 或initiator＋TM 。 關於層析法，矽膠係使用Merck公司製造之Silica Gel60(70-230mesh ASTM)或Fuji Silysia Chemical公司製造之PSQ60B，或者使用Pre-pack管柱{管柱：YAMAZEN公司製造之Hi-FlashTM 管柱(Silica gel)，尺寸：S(16×60 mm)、M(20×75 mm)、L(26×100 mm)、2L(26×150 mm)、3L(46×130 mm)之任一者，或Biotage公司製造之BiotageTM SNAP Ultra Silica Cartridge、尺寸：10 g、25 g、50 g之任一者}。 NH矽膠係使用Fuji Silysia Chemical(股)製造之CHROMATOREX NH-DM2035，或者使用Pre-pack管柱{管柱：YAMAZEN公司製造之Hi-FlashTM 管柱(胺基)、尺寸：S(16×60 mm)、M(20×75 mm)、L(26×100 mm)、2L(26×150 mm)、3L(46×130 mm)之任一者或者和光純藥工業公司製造之Pre-SepTM (魯爾鎖式)NH2(HC)，尺寸：M型(14 g/25 mL)、L型(34 g/70 mL)、2L型(50 g/100 mL)、3L型(110 g/200 mL)之任一者}。 中性氧化鋁係使用活性中性氧化鋁90(Aluminium oxide 90 active neutral)、70～230目、Merck、E6NXX。 關於以下所示之化合物之命名，除了通常使用之試劑以外，使用「E-Notebook」第12版(珀金埃爾默公司)所表示者。 製造例1 6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 [化56](1)乙酸(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酯之合成 將3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶(CAS No.126717-59-7)(4.87 kg，24.1 mol，1當量)溶解於氯仿(25 L)中，並冷卻至0-10℃。向該溶液中添加65%mCPBA(8.32 kg，31.3 mol，1.3當量)，將所產生之懸浮液於40～50℃下加熱10小時。將反應液冷卻至10℃並攪拌15分鐘。對該懸浮液進行過濾，利用氯仿(20 L)將殘渣洗淨。將合併後之濾液利用無水硫酸鈉加以乾燥，並進行過濾。於室溫下向所獲得之濾液中添加乙酸酐(12.2 L，129 mol，5.4當量)，並於65～70℃下加熱攪拌12小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫。向該反應液中添加甲醇(35 L)，並攪拌2小時。將該反應液於減壓下加以濃縮。向殘渣中添加正己烷(40 L)與水(30 L)，並攪拌30分鐘。對其進行過濾，並利用正己烷(15 L)將殘渣洗淨。將所有濾液合併，並將水層分離。利用水(2×30 L)、10%碳酸氫鈉水溶液(25 L)依序將有機層洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行乾燥，並將過濾後之溶液於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(10%乙酸乙酯/正己烷)將殘渣精製而獲得標題化合物(2.34 kg)。 (2)乙酸(6-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)甲酯之合成 向乙酸(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酯(1.0 kg，3.85 mol，1當量)、雙(頻那醇酯)二硼烷(1.47 kg，5.79 mol，1.5當量)、乙酸鉀(1.14 kg，11.6 mol，3當量)之DMSO(200 mL)與1,4-二㗁烷(10 L)之混合溶液中吹入20分鐘氬氣。向該溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (141 g，193 mmol，0.05當量)，進而吹入10分鐘氬氣。將反應液加熱回流16小時後，冷卻至室溫。將反應液於減壓下加以濃縮。向其殘渣中添加水與正己烷，並進行矽藻土TM 過濾。將濾液之有機層與水層分離，並利用正己烷再次對水層進行萃取。將合併後之有機層利用無水硫酸鈉加以乾燥，將過濾後之溶液於減壓下濃縮而以粗生成物之形式獲得標題化合物(1.80 kg)。不進而對該粗生成物進行精製而用於下一反應。 (3)(3-(苄氧基)-6'-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)甲醇之合成 向3-(苄氧基)-2-溴吡啶(CAS No.132330-98-4)(900 g，3410 mmol)、乙酸(6-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)甲酯(1.80 kg)、碳酸銫(2.22 kg，6.81 mol)、DME(18 L)及水(1.8 L)之混合物中吹入20分鐘氬氣。向該溶液中添加Pd(PPh3 )4 (80 g，69.2 mmol)，進而吹入10分鐘氬氣。將反應液加熱回流18小時後，冷卻至60℃，並添加水(5 L)與6N氫氧化鈉水溶液(5 L)。將該溶液於50-60℃下攪拌2小時，並冷卻至室溫。向反應液中添加乙酸乙酯(10 L)，並將有機層與水層分離。利用2M 鹽酸(2×5 L)對有機層進行萃取。利用6N氫氧化鈉水溶液(5 L)將該水層製成鹼性，並利用乙酸乙酯(3×5 L)進行萃取。利用無水硫酸鈉對有機層進行乾燥、過濾後，將所獲得之溶液於減壓下濃縮直至成為大致一半之溶液量。向該溶液中添加活性碳，加熱回流30分鐘，並冷卻至室溫後，進行矽藻土TM 過濾。將濾液於減壓下加以濃縮。將所獲得之殘渣於2%MTBE之正己烷溶液中徹夜攪拌，濾取所產生之固體，獲得標題化合物(760 g)。 (4) 2'-(羥甲基)-6'-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-3-醇之合成 於氮環境下向5 L之不鏽鋼壓力反應裝置中加入10%鈀碳(50%含水品)(33.0 g)之乙醇(3.3 L)懸浮液。向該懸浮液中緩慢添加(3-(苄氧基)-6'-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)甲醇(330 g，1020 mmol)。於室溫下於150 psi之壓力下將反應液氫化20小時。反應結束後，對反應容器進行氮氣置換。對反應液進行矽藻土TM 過濾，並利用甲醇(2.5 L)將殘渣洗淨。將合併後之濾液於減壓下加以濃縮，將所獲得之殘渣懸浮於正己烷，並進行過濾、乾燥，獲得標題化合物(225 g)。 (5) 6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 於0～10℃下向2'-(羥甲基)-6'-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-3-醇(225 g，969 mmol，1當量)與三苯基膦(308 g，1170 mmol，1.2當量)之DCM(4.5 L)溶液中滴加DIAD(230 mL，1180 mmol，1.2當量)。將反應液於室溫下徹夜攪拌後，添加DCM與水，並將有機層分離。再次利用DCM對水層進行萃取。將合併後之有機層利用硫酸鈉加以乾燥，並過濾，將濾液於減壓下加以濃縮。向殘渣中添加1,4-二㗁烷(2.25 L)與濃鹽酸(1.13 L)。將反應液徹夜加熱回流後，於室溫下攪拌30分鐘，並濾取沈澱物。向所獲得之固體中添加水(2.5 L)與氨水溶液(250 mL)，於室溫下攪拌30分鐘，並濾取沈澱物。於室溫下將所獲得之固體於丙酮(1 L)中攪拌30分鐘，並濾取沈澱物。對所獲得之固體進行乾燥，獲得標題化合物(160 g)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 5.15 (s,2H), 6.35 - 6.55 (m, 1H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 1H), 8.03 - 8.13 (m, 1H), 8.13 - 8.21 (m, 1H), 11.82 (br.s, 1H). 製造例2 9-溴-7-(吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 [化57](1) 7-(吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 向製造例1中所獲得之6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(4 g，20.0 mmol，1當量)、碳酸銀(6.61 g，24.0 mmol，1.2當量)、碘化銅(I)(2.28 g，12.0 mmol，0.6當量)、吡啶(9.7 mL，120 mmol，6當量)及DMF(100 mL)之混合物中於氧環境下於65℃下緩慢添加吡啶-3-硼酸1,3-丙二醇酯(CAS No.131534-65-1)(9.77 g，59.9 mmol，3當量)之DMF(100 mL)懸浮液。將反應混合物於65℃下徹夜攪拌。將反應液冷卻至室溫，並添加NH矽膠。進行矽藻土TM 過濾並利用氯仿將殘渣洗淨。將所獲得之濾液於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠之上為NH矽膠、10%-100%乙酸乙酯/正庚烷、5%甲醇/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，獲得標題化合物(610 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.65 (d, J ＝ 15.4 Hz, 1H), 4.79 (d, J ＝ 15.4 Hz, 1H), 6.74 - 6.81 (m, 1H), 7.06 - 7.18 (m, 2H), 7.49 - 7.59 (m, 1H), 7.64 - 7.74 (m, 1H), 8.21 - 8.30 (m, 1H), 8.32 - 8.38 (m, 1H), 8.51 - 8.56 (m, 1H), 8.75 - 8.82 (m, 1H). (2) 9-溴-7-(吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 將7-(吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(300 mg，1.08 mmol，1當量)、NBS(231 mg，1.30 mmol，1.2當量)及DMF(9 mL)之混合物於室溫下攪拌4小時。向反應液中添加水，並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和氯化鈉水溶液將有機層洗淨，並於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、5%-100%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(277 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.59 - 4.66 (m, 1H), 4.72 - 4.79 (m, 1H), 7.10 - 7.14 (m, 1H), 7.15 - 7.19 (m, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 1H), 7.66 - 7.71 (m, 1H), 8.26 (dd, J ＝ 4.6, 1.7 Hz, 1H), 8.52 - 8.55 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.80 (dd, J ＝ 4.8, 1.7 Hz, 1H). 製造例3 9-溴-7-(噻吩-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 [化58](1) 7-(噻吩-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 將製造例1中所獲得之6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(1 g，5.00 mmol，1當量)、噻吩-3-硼酸(CAS No.6165-69-1)(1.28 g，9.99 mmol，2當量)、碳酸銀(1.65 g，5.99 mmol，1.2當量)、碘化銅(I)(571 mg，3.00 mmol，0.6當量)、吡啶(2.42 mL，30.0 mmol，6當量)及DMF(40 mL)之混合物於70℃下攪拌3天。將反應液恢復至室溫後，供給至矽膠墊(NH矽膠與矽膠)，並於乙酸乙酯中進行溶出。將所獲得之溶液於減壓下加以濃縮，藉由矽膠管柱層析法(矽膠之上為NH矽膠、10%-100%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(129 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.79 (br.s, 2H), 6.71 - 6.77 (m, 1H), 7.04 - 7.07 (m, 1H), 7.07 - 7.10 (m, 1H), 7.11 - 7.17 (m, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 8.21 - 8.25 (m, 1H), 8.26 - 8.31 (m, 1H). MS[M＋H]＋ ＝283 (2) 9-溴-7-(噻吩-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 將7-(噻吩-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(129 mg，0.457 mmol，1當量)、NBS(98 mg，0.548 mmol，1.2當量)及DMF(3 mL)之混合物於室溫下攪拌15小時。向反應液中添加冰及水。將該混合物於室溫下攪拌1小時後，濾取沈澱物。利用水及正庚烷將所獲得之固體洗淨，獲得標題化合物(132 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.77 (br.s, 2H), 7.03 - 7.06 (m, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 7.29 - 7.33 (m, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 8.21 - 8.26 (m, 1H), 8.72 (s, 1H). MS[M＋Na]＋ ＝383 製造例4 9-溴-7-(4-氟苯基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 [化59](1) 9-溴-7-(4-氟苯基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 將製造例1中所獲得之6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(5 g，25.0 mmol，1當量)、4-氟苯硼酸(CAS No.1765-93-1)(8.39 g，59.9 mmol，2.4當量)、碳酸銀(8.26 g，30.0 mmol，1.2當量)、碘化銅(I)(2.85 g，15.0 mmol，0.6當量)、吡啶(12.1 mL，150 mmol，6當量)及DMF(200 mL)之混合物於氧環境下、70℃下攪拌3天。將反應液直接供給至矽膠墊(NH矽膠)，並於乙酸乙酯中進行溶出。將所獲得之溶液於減壓下加以濃縮。將殘渣溶解於氯仿中。向該溶液中添加NH矽膠，並於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(NH矽膠、10%-100%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製。將所獲得之化合物溶解於DMF(50 mL)中。向該溶液中添加NBS(4.01 g，22.5 mmol，0.9當量)，並將反應液於室溫下徹夜攪拌。向反應液中添加冰與水。將該混合物於室溫下攪拌2小時後，濾取沈澱物。利用水及正庚烷將所獲得之固體洗淨，獲得標題化合物(4.81 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.68 (s, 2H), 7.08 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 7.23 - 7.27 (m, 4H), 8.25 (dd, J ＝ 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H). MS[M＋Na]＋ ＝395 製造例5 三丁基(2,6-二氟苯基)錫烷之合成 [化60](1)三丁基(2,6-二氟苯基)錫烷之合成 向1-溴-2,6-二氟苯(CAS No.64248-56-2)(5.15 g，26.7 mmol，1當量)之THF(100 mL)溶液中於-78℃下添加正丁基鋰(2.65M 正己烷溶液，11.6 mL，30.7 mmol，1.15當量)。將反應液於-78℃下攪拌30分鐘。向反應液中添加氯化三正丁基錫(8.69 mL，32.0 mmol，1.2當量)。歷時2小時使反應液升溫至室溫。將反應液於減壓下加以濃縮。向殘渣中添加水，並利用DCM進行萃取。將有機層於減壓下加以濃縮，藉由矽膠管柱層析法(NH矽膠、正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(9.38 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 0.83-0.93 (m, 9H), 1.08 - 1.24 (m, 6H), 1.27 - 1.38 (m, 6H), 1.46 - 1.62 (m, 6H), 6.77 - 6.84 (m, 2H), 7.21 - 7.30 (m, 1H). 製造例6 三丁基(2,3,5,6-四氟苯基)錫烷之合成 [化61](1)三丁基(2,3,5,6-四氟苯基)錫烷之合成 向1-溴-2,3,5,6-四氟苯(CAS No.1559-88-2)(1 g，4.37 mmol，1當量)之THF(20 mL)溶液中於-78℃下添加正丁基鋰(2.65M 正己烷溶液，1.81 mL，4.80 mmol，1.1當量)。將反應液於-78℃下攪拌30分鐘。向反應液中添加氯化三正丁基錫(1.42 mL，5.24 mmol，1.2當量)。歷時3小時使反應液升溫至室溫。將反應液於減壓下加以濃縮。向殘渣中添加水，並利用DCM進行萃取。將有機層於減壓下加以濃縮，藉由矽膠管柱層析法(NH矽膠、正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(1.49 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 0.84-0.93 (m, 9H), 1.17 - 1.39 (m, 12H), 1.46 - 1.63 (m, 6H), 6.92 - 7.02 (m, 1H). 製造例7 3-(甲氧基甲氧基)-2-(三丁基錫烷基)吡啶之合成 [化62](1) 2-碘-3-(甲氧基甲氧基)吡啶之合成 向2-碘-3-羥基吡啶(CAS No.40263-57-8)(9.67 g，43.8 mmol，1當量)之THF(200 mL)溶液中於0℃下添加氫化鈉(60%油分散液，1.93 g，48.1 mmol，1.1當量)，並將反應液於0℃下攪拌10分鐘。向該溶液中添加氯甲基甲醚(3.66 mL，48.1 mmol，1.1當量)，並於0℃下攪拌10分鐘，於室溫下攪拌1小時。向反應液中添加水後，於減壓下加以濃縮。利用氯仿對殘渣進行萃取，並將有機層於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(NH矽膠、0%-40%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(9.9 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 3.52 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 7.18 (dd, J ＝ 8.2, 4.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J ＝ 8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J ＝ 4.5, 1.6 Hz, 1H). MS[M＋H]＋ ＝266 (2) 3-(甲氧基甲氧基)-2-(三丁基錫烷基)吡啶之合成 向正丁基鋰(2.69M 正己烷溶液，27.8 mL，74.7 mmol，2當量)之THF(150 mL)溶液中於-78℃下添加2-碘-3-(甲氧基甲氧基)吡啶(9.9 g，37.4 mmol，1當量)之THF(30 mL)溶液。將反應液於-78℃下攪拌20分鐘。向反應液中添加氯化三正丁基錫(11.2 mL，41.1 mmol，1.1當量)。將反應液於-78℃下攪拌40分鐘，於室溫下攪拌1.5小時。將反應液於減壓下加以濃縮，並利用DCM對殘渣進行萃取。將有機層於減壓下加以濃縮，並利用中性氧化鋁(正庚烷)對殘渣進行精製。藉由矽膠管柱層析法(NH矽膠、0%-10%乙酸乙酯/正庚烷)再次對所獲得之粗生成物進行精製，獲得標題化合物(11.4 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 0.84-0.91 (m, 9H), 1.04 - 1.22 (m, 6H), 1.26 - 1.38 (m, 6H), 1.46 - 1.64 (m, 6H), 3.47 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.05 - 7.11 (m, 1H), 7.23 - 7.26 (m, 1H), 8.40 - 8.44 (m, 1H). MS[M＋H]＋ ＝430 製造例8 6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 [化63](1)(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇之合成 向3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶(CAS No.126717-59-7)(5.5 g，27.2 mmol，1當量)之氯仿(100 mL)溶液中於0℃下添加65%mCPBA(10.8 g，40.8 mmol，1.5當量)。將反應液升溫至室溫，並攪拌24小時。向反應液中添加硫代硫酸鈉5水合物水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用氯仿進行萃取。利用硫酸鎂使所獲得之有機層乾燥，過濾後於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、0%-20%甲醇/乙酸乙酯)對殘渣進行精製。將所獲得之化合物於乙酸酐(20 mL)中於120℃下攪拌3小時。向反應液中添加甲醇，並於減壓下加以濃縮。向殘渣中添加水，並利用乙酸乙酯進行萃取。將合併後之有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層利用硫酸鎂加以乾燥，過濾後於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、20%-75%乙酸乙酯/正庚烷)對所獲得之殘渣進行精製。將所獲得之化合物添加至甲醇(22 mL)中，並於室溫下添加碳酸鉀(1M水溶液，10.4 mL)。於該溫度下攪拌1小時後，將反應液於減壓下加以濃縮。向殘渣中添加水，並利用氯仿進行萃取。將合併後之有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層利用硫酸鎂加以乾燥，過濾後於減壓下加以濃縮，藉此獲得標題化合物(1.75 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 3.97 (s, 3H), 4.03 (t, J ＝ 4.7 Hz, 1H), 4.68 (dd, J ＝ 4.7, 0.8 Hz, 2H), 6.57 - 6.64 (m, 1H), 7.69 (d, J ＝ 8.6 Hz, 1H). (2) 3-溴-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲氧基吡啶之合成 於室溫下向(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(1.75 g，8.03 mmol，1當量)之DCM溶液中依序添加第三丁基二甲基氯矽烷(1.45 g，9.63 mmol，1.2當量)、咪唑(0.656 g，9.63 mmol，1.2當量)。於該溫度下攪拌3小時後，向反應液中添加水，並利用DCM進行萃取。將合併後之有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層利用硫酸鎂加以乾燥，過濾後於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、5%-25%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(2.36 g)。 MS[M＋H]＋ ＝332 (3)(2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸之合成 於室溫下向3-溴-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲氧基吡啶(12 g，36.1 mmol，1當量)、DMSO(24 mL)及1,4-二㗁烷(144 mL)之混合物中依序添加乙酸鉀(10.6 g，108 mmol，3當量)、雙(頻那醇酯)二硼烷(16.1 g，63.2 mmol，1.75當量)。脫氣後，添加Pd(dppf)Cl2 (1.32 g，1.81 mmol，0.05當量)。將反應液於80～85℃下攪拌20小時。將反應液冷卻至室溫，添加水，並利用DCM進行萃取。將合併後之有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層利用硫酸鎂加以乾燥，過濾後於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、4.8%-25%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得粗生成物(20 g)。將所獲得之粗生成物中之12 g用於下一反應。於室溫下向粗生成物(12 g)、乙酸銨(12.2 g，158 mmol)、丙酮(200 mL)及水(100 mL)之混合物中添加過碘酸鈉(33.8 g，158 mmol)。於該溫度下徹夜攪拌後，對反應液進行過濾，將濾液於減壓下加以濃縮。向殘渣中添加水，並利用DCM進行萃取。將合併後之有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層利用硫酸鎂加以乾燥，過濾後於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、5%-25%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(5.5 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 0.10 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 3.94 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 6.60 - 6.85 (m, 3H), 8.06 - 8.13 (m, 1H). (4)(3-(苄氧基)-6'-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)甲醇之合成 於室溫下向(2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(10.5 g，35.4 mmol，1.1當量)與3-(苄氧基)-2-溴吡啶(CAS No.132330-98-4)(8.5 g，32.2 mmol，1當量)之1,4-二㗁烷水溶液中依序添加碳酸銫(12.6 g，38.6 mmol，1.2當量)、Pd(PPh3 )4 (1.86 g，1.61 mmol，0.05當量)。於該溫度下攪拌10分鐘後，將反應液於100℃下攪拌18小時。將反應液恢復至室溫，添加水，並利用乙酸乙酯進行萃取。將合併後之有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層利用硫酸鎂加以乾燥，過濾後於減壓下加以濃縮。將殘渣供給至矽膠墊(NH矽膠)，並於乙酸乙酯中進行溶出。將所獲得之溶液於減壓下加以濃縮。於室溫下向所獲得之化合物之THF溶液中添加TBAF(1M THF溶液，40.2 mL，40.2 mmol，1.25當量)。攪拌3小時後，將反應液於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、5%-67%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(11 g)。 (4-2)(3-(苄氧基)-6'-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)甲醇之合成 於室溫下向(2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(19.4 g，65.2 mmol，1.1當量)、3-(苄氧基)-2-溴吡啶(CAS No.132330-98-4)(15.7 g，59.3 mmol，1當量)、1,4-二㗁烷(200 mL)及水(20 mL)混合物中依序添加碳酸銫(23.2 g，71.1 mmol，1.2當量)、Pd(PPh3 )4 (3.43 g，2.96 mmol，0.05當量)。於該溫度下攪拌10分鐘後，將反應液於100℃下攪拌18小時。將反應液恢復至室溫，添加水，並利用乙酸乙酯進行萃取。將合併後之有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層利用硫酸鎂加以乾燥，過濾後於減壓下加以濃縮。將殘渣供給至矽膠墊(NH矽膠)，並於乙酸乙酯中進行溶出。將所獲得之溶液於減壓下加以濃縮。於室溫下向所獲得之化合物之THF(150 mL)溶液中添加TBAF(1M THF溶液，71.1 mL，71.1 mmol，1.2當量)。攪拌4小時後，將反應液於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、50%-67%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(20.3 g)。 (5) 2'-(羥甲基)-6'-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-3-醇之合成 於氮環境下並於室溫下向(3-(苄氧基)-6'-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)甲醇(11 g，34.1 mmol)之乙酸乙酯溶液中添加10%鈀碳(50%含水品)(3 g)。將反應液於氫環境下攪拌1小時。對反應液進行矽藻土TM 過濾，並利用乙酸乙酯將殘渣洗淨。將所獲得之濾液於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、10%-100%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(8 g)。 (6) 8-甲氧基-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶之合成 於0℃下向2'-(羥甲基)-6'-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-3-醇(8 g，34.4 mmol，1當量)之THF溶液中依序添加三苯基膦(9.94 g，37.9 mmol，1.1當量)、DMEAD(8.87 g，37.9 mmol，1.1當量)。於該溫度下攪拌30分鐘後，將反應液於室溫下攪拌2小時。將反應液於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、10%-67%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(5.53 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 3.96 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.79 (d, J ＝ 8.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J ＝ 8.2, 4.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J ＝ 8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.23 (dd, J ＝ 4.7, 1.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J ＝ 8.6 Hz, 1H). (7) 6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 將8-甲氧基-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶(5.4 g，25.2 mmol，1當量)及吡啶鹽酸鹽(29.1 g，252 mmol，10當量)之混合物於150℃下攪拌1小時。向反應液中添加水，並濾取沈澱物。利用水將所獲得之固體洗淨，並進行乾燥，獲得標題化合物(3.8 g)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 5.15 (s, 2H), 6.35 - 6.55 (m, 1H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 1H), 8.03 - 8.13 (m, 1H), 8.13 - 8.21 (m, 1H), 11.90 (br.s, 1H). 製造例9 碳酸(3-(3-(苄氧基)吡啶-2-基)-4-甲氧基-2-側氧基丁-3-烯-1-基)酯苄酯(E/Z mixture)之合成 [化64](1) 2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-𠰌啉基乙酮之合成 將2,3,4,6,7,8-六氫-1H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(1.91 g，13.7 mmol，0.3當量)、2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙酸乙酯(Journal of the American Chemical Society，2011, 133(35)，14082-14089之Supporting Information p.27)(CAS No.67226-78-2)(10 g，45.8 mmol，1當量)、𠰌啉(4.41 mL，50.4 mmol，1.1當量)及2-甲基四氫呋喃(50 mL)之混合物於60℃下徹夜攪拌。將反應液恢復至室溫後，依序利用5%氯化銨水溶液、水進行洗淨。將該溶液於減壓下加以濃縮，獲得標題化合物(10.4 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 0.11 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 3.54 - 3.74 (m, 8H), 4.29 (s, 2H). MS[M＋H]＋ ＝260 (2) 1-(3-(苄氧基)吡啶-2-基)-3-羥基丙烷-2-酮之合成 向3-(苄氧基)-2-甲基吡啶(Journal of Medicinal Chemistry，2008, 51(15)，4708-4714之Supporting Information p.22)(CAS No.177559-01-2)(4.4 g，22.1 mmol，1當量)之2-甲基四氫呋喃(44 mL)溶液中於-78℃下添加正丁基鋰(2.65M 正己烷溶液，10.0 mL，26.5 mmol，1.2當量)。將反應液於-78℃下攪拌1小時。將該反應液於-78℃下滴加至2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-𠰌啉基乙酮(6.87 g，26.5 mmol，1.2當量)之2-甲基四氫呋喃(13.2 mL)溶液中。將反應液於-78℃下攪拌30分鐘。向反應液中添加5%氯化銨水溶液，並使其升溫至室溫。將有機層分離。利用5%氯化銨水溶液將所獲得之有機層洗淨。向所獲得之有機層中添加2N鹽酸(26.4 mL，52.8 mmol，2.39當量)，並於室溫下攪拌2小時。將水層分離。利用2N氫氧化鈉水溶液對所獲得之水層進行中和，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用硫酸鈉加以乾燥，並過濾後，將所獲得之溶液於60℃、減壓下濃縮直至成為所使用之3-(苄氧基)-2-甲基吡啶之約5倍量。將剩餘之溶液冷卻至室溫。向該混合液中添加正庚烷(50 mL)。濾取沈澱物。利用MTBE將所獲得之固體洗淨，獲得標題化合物(3.53 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 3.48 (br.s, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.12 - 7.25 (m, 2H), 7.30 - 7.55 (m, 5H), 8.16 (dd, J ＝ 4.7, 1.6 Hz, 1H). MS[M＋H]＋ ＝258 (3)碳酸(3-(3-(苄氧基)吡啶-2-基)-2-側氧基丙基)酯苄酯之合成 向1-(3-(苄氧基)吡啶-2-基)-3-羥基丙烷-2-酮(21 g，81.6 mmol，1當量)之THF(210 mL)溶液中於0℃下添加吡啶(8.58 mL，106 mmol，1.3當量)與1-苄氧羰基-3-甲基咪唑鎓三氟甲磺酸鹽(CAS No.163080-99-7)(35.9 g，97.9 mmol，1.2當量)。將反應液於室溫下攪拌16小時後，添加MTBE、乙酸(8.5 mL)及水，並將有機層分離。依序利用水、飽和氯化鈉水溶液將有機層洗淨。將有機層利用無水硫酸鈉加以乾燥，並過濾後，於減壓下加以濃縮，以粗生成物之形式獲得標題化合物(33 g)。不進而對該粗生成物進行精製而直接用於下一反應。 MS[M＋H]＋ ＝392 (4)碳酸(3-(3-(苄氧基)吡啶-2-基)-4-甲氧基-2-側氧基丁-3-烯-1-基)酯苄酯(E/Z mixture)之合成 於室溫下向碳酸(3-(3-(苄氧基)吡啶-2-基)-2-側氧基丙基)酯苄酯(33 g)與原甲酸三甲酯(CAS No.149-73-5)(66 mL，603 mmol)之混合物中添加乙酸酐(132 mL，1.40 mol)與乙酸(66 mL，1.15 mol)。將反應液於70℃下攪拌3小時。將反應液於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、15%-100%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(29.2 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 3.84 (s, 0.85 × 3H), 3.94 (s, 0.15 × 3H), 4.74 (s, 0.85 × 2H), 5.04 (s, 0.15 × 2H), 5.10 (s, 0.85 × 2H), 5.11 (s, 0.15 × 2H), 5.17 (s, 0.85 × 2H), 5.19 (s, 0.15 × 2H), 7.10 - 7.43 (m, 0.85 × 12H and 0.15 × 13H), 7.64 (s, 0.85 × 1H), 8.15 (dd, J ＝ 4.0, 2.2 Hz, 0.15 × 1H), 8.27 (dd, J ＝ 4.8, 1.5 Hz, 0.85 × 1H). MS[M＋H]＋ ＝434 實施例1 9-(2-氯苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 [化65](1) 9-(2-氯苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 使製造例2中所獲得之9-溴-7-(吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(44.8 mg，0.126 mmol，1當量)、2-氯苯基硼酸(CAS No.3900-89-8)(49.2 mg，0.314 mmol，2.5當量)、Pd(PPh3 )4 (15 mg，0.013 mmol，0.1當量)、碳酸銫(61.5 mg，0.189 mmol，1.5當量)及1,4-二㗁烷(2 mL)之混合物於微波反應裝置中於110℃下反應2小時。向反應液中添加水，並利用乙酸乙酯進行分液萃取。利用飽和氯化鈉水溶液將所獲得之有機層洗淨。將有機層利用硫酸鈉加以乾燥，並過濾後於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(50%-100%乙酸乙酯/正庚烷)對所獲得之殘渣進行精製，獲得標題化合物(36.7 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.73 (d, J ＝ 15.4 Hz, 1H), 4.87 (d, J ＝ 15.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.14 (m, 1H), 7.16 - 7.20 (m, 1H), 7.29 - 7.34 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.52 - 7.57 (m, 1H), 7.73 - 7.78 (m, 1H), 8.24 (dd, J ＝ 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.58 - 8.61 (m, 1H), 8.78 (dd, J ＝ 4.9, 1.6 Hz, 1H). MS[M＋H]＋ ＝388 實施例2 2-氟-6-(7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈之合成 [化66](1) 7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 於室溫下向製造例1中所獲得之6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(500 mg，2.50 mmol，1當量)之DMF溶液中依序添加吡啶(1.21 mL，15.0 mmol，6當量)、碳酸銀(758 mg，2.75 mmol，1.1當量)、碘化銅(I)(476 mg，2.50 mmol，1當量)。將該溶液攪拌25分鐘後，於85℃下歷時3小時滴加5-甲氧基吡啶-3-硼酸(CAS No.850991-69-4)(764 mg，5.00 mmol，2當量)之DMF溶液。將反應液徹夜攪拌後，進行矽藻土TM 過濾，並將濾液於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(50%-100%乙酸乙酯/正庚烷)對所獲得之殘渣進行精製，獲得標題化合物(135 mg)。 MS[M＋H]＋ ＝308 (2) 9-溴-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 於室溫下向7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(273 mg，0.888 mmol，1當量)之DMF溶液中添加NBS(182 mg，1.02 mmol，1.15當量)。於該溫度下攪拌3小時後，向反應液中添加水，並利用氯仿進行萃取。利用飽和氯化鈉水溶液將所獲得之有機層洗淨。將有機層利用硫酸鎂加以乾燥，過濾後於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(50%-100%乙酸乙酯/正庚烷)對所獲得之殘渣進行精製，獲得標題化合物(213 mg)。 MS[M＋H]＋ ＝388 (3) 2-氟-6-(7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈之合成 於室溫下向9-溴-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(45 mg，0.117 mmol，1當量)之DME溶液中依序添加2-氰基-3-氟苯基硼酸頻哪醇酯(CAS No.765916-91-4)(43.2 mg，0.175 mmol，1.5當量)、2M碳酸鈉水溶液(87 μL，0.175 mmol，1.5當量)、(Ataphos)2 PdCl2 (4.13 mg，5.83 μmol，0.05當量)。使反應液於微波反應裝置中於100℃下反應1小時30分鐘。其後，對反應液進行矽藻土TM 過濾，並將濾液於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(50%-100%乙酸乙酯/正庚烷)對所獲得之殘渣進行精製，獲得標題化合物(22 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 3.93 (s, 3H), 4.74 (d, J ＝ 15.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J ＝ 15.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.29 (m, 4H), 7.44 - 7.49 (m, 1H), 7.58 - 7.68 (m, 1H), 8.17 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H), 8.25 (dd, J ＝ 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J ＝ 2.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H). MS[M＋H]＋ ＝427. 實施例3 2-氟-6-(7-(6-甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈之合成 [化67](1) 7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 於室溫下向製造例1中所獲得之6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(1 g，5.00 mmol，1當量)之DMF溶液中依序添加吡啶(3.39 mL，30.0 mmol，6當量)、碳酸銀(1.65 g，5.99 mmol，1.2當量)、碘化銅(I)(571 mg，3.00 mmol，0.6當量)。將反應液攪拌25分鐘後，於95℃下歷時3小時滴加6-甲基吡啶-3-硼酸(CAS No.659742-21-9)(1.64 g，12.0 mmol，2.4當量)之DMF溶液。將反應液徹夜攪拌後，對反應液進行矽藻土TM 過濾。將其濾液於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(50%-100%乙酸乙酯/正庚烷、10%甲醇/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，獲得標題化合物(600 mg)。 MS[M＋H]＋ ＝292 (2) 9-溴-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 於室溫下向7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(600 mg，2.06 mmol，1當量)之DMF溶液中添加NBS(458 mg，2.58 mmol，1.25當量)。於該溫度下攪拌2小時後，向反應液中添加冰水，並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和氯化鈉水溶液將所獲得之有機層洗淨。將有機層利用硫酸鎂加以乾燥，過濾後於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(50%-100%乙酸乙酯/正庚烷)對所獲得之殘渣進行精製，獲得標題化合物(400 mg)。 MS[M＋H]＋ ＝372 (3) 2-氟-6-(7-(6-甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈之合成 於室溫下向9-溴-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(50 mg，0.135 mmol，1當量)之DME溶液(4.5 mL)中依序添加2-氰基-3-氟苯基硼酸頻哪醇酯(CAS No.765916-91-4)(50.1 mg，0.203 mmol，1.5當量)、2M碳酸鈉水溶液(101 μL，0.203 mmol，1.5當量)、(Ataphos)2 PdCl2 (4.78 mg，6.75 μmol，0.05當量)。使反應液於微波反應裝置中於105℃下反應2小時。其後，對反應液進行矽藻土TM 過濾，並將濾液於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(50%-100%乙酸乙酯/正庚烷)對所獲得之殘渣進行精製，獲得標題化合物(37 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 2.68 (s, 3H), 4.74 (d, J ＝ 15.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J ＝ 15.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 2H), 7.36 - 7.49 (m, 2H), 7.57 - 7.69 (m, 2H), 8.25 (dd, J ＝ 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J ＝ 2.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H). MS[M＋H]＋ ＝411 實施例4 9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 [化68](1) 9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 於室溫下向實施例3-(2)中所獲得之9-溴-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(50 mg，0.135 mmol，1當量)之DME溶液(4.5 mL)中依序添加2-氯-3-氟苯基硼酸(CAS No.871329-52-1)(35.3 mg，0.203 mmol，1.5當量)、2M碳酸鈉水溶液(101 μL，0.203 mmol，1.5當量)、Pd(PPh3 )4 (5.46 mg，4.73 μmol，0.035當量)。使反應液於微波反應裝置中於105℃下反應3小時。其後，對反應液進行矽藻土TM 過濾，並將濾液於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(50%-100%乙酸乙酯/正庚烷)對所獲得之殘渣進行精製。向所獲得之標題化合物之粗生成物中添加二乙醚，濾取沈澱物，獲得固體之標題化合物(21 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 2.67 (s, 3H), 4.74 (d, J ＝ 15.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J ＝ 15.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.20 (m, 2H), 7.22 - 7.31 (m, 2H), 7.36 - 7.40 (m, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 1H), 8.22 - 8.25 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.43 - 8.45 (m, 1H). MS[M＋H]＋ ＝420 實施例5 2-氟-6-(7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈之合成 [化69](1) 3-((2-甲氧基嘧啶-5-基)胺基)-3-側氧基丙酸第三丁酯之合成 使3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙酸(CAS No.40052-13-9)(1.41 g，8.79 mmol，1.1當量)、2-甲氧基嘧啶-5-胺(CAS No.56621-89-7)(1.00 g，7.99 mmol，1.0當量)、三乙胺(1.34 mL，9.59 mmol，1.2當量)、及EDC(1.84 g，9.59 mmol，1.2當量)之DCM(20 mL)溶液加熱回流2小時。將反應液冷卻至室溫。向反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用DCM進行萃取。將有機層於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、50%-100%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(2.12 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 1.52 (s, 9H), 3.42 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 8.76 (s, 2H), 9.52 (br.s, 1H). (2) 3-(苄氧基)-2'-((((苄氧基)羰基)氧基)甲基)-1'-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-5'-羧酸第三丁酯之合成 將3-((2-甲氧基嘧啶-5-基)胺基)-3-側氧基丙酸第三丁酯(333 mg，1.25 mmol，1.2當量)、溴化鋰(180 mg，2.08 mmol，2.0當量)、製造例9中所獲得之碳酸(3-(3-(苄氧基)吡啶-2-基)-4-甲氧基-2-側氧基丁-3-烯-1-基)酯苄酯(E/Z mixture)(450 mg，1.04 mmol，1.0當量)、三乙胺(0.506 mL，3.63 mmol，3.5當量)、及丙腈(3.00 mL)之混合物於室溫下攪拌10分鐘。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、40%-100%乙酸乙酯/正庚烷)直接對反應液進行精製，獲得標題化合物(430 mg)。 MS[M＋H]＋ ＝651 (3) 3-羥基-2'-(羥甲基)-1'-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-5'-羧酸第三丁酯之合成 將3-(苄氧基)-2'-((((苄氧基)羰基)氧基)甲基)-1'-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-5'-羧酸第三丁酯(430 mg，0.661 mmol，1.0當量)、10%鈀碳(53.9%含水品)(70.3 mg，0.03 mmol，0.046當量)、THF(2.00 mL)、及甲醇(5.00 mL)之混合物於氫環境下、於室溫下攪拌40分鐘。對反應液進行矽藻土TM 過濾，並利用乙酸乙酯將殘渣洗淨。將所獲得之濾液於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、0%-20%甲醇/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(280 mg)。 MS[M＋H]＋ ＝427 (4) 7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-羧酸第三丁酯之合成 於0℃下向3-羥基-2'-(羥甲基)-1'-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-5'-羧酸第三丁酯(280 mg，0.657 mmol，1.0當量)、三苯基膦(241 mg，0.919 mmol，1.4當量)、及THF(3.00 mL)之混合物中添加DMEAD(215 mg，0.919 mmol，1.4當量)之THF(1.00 mL)溶液。確認到反應進行後，將反應液於減壓下濃縮直至成為約一半之溶液量。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、40%-100%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(210 mg)。 MSm/z＝410 (5) 7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 向7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-羧酸第三丁酯(210 mg，0.514 mmol，1.0當量)中添加TFA(3.00 mL)，並將反應液於減壓下加以濃縮。向所獲得之殘渣中添加DMSO(3.00 mL)、及乙酸鋰二水合物(262 mg，2.57 mmol，5.0當量)，並將反應液於120℃下攪拌30分鐘。向反應液中添加10%氯化鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用硫酸鎂加以乾燥，過濾後於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、0%-20%甲醇/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，獲得標題化合物(110 mg)。 MS[M＋H]＋ ＝309 (6) 9-溴-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 將7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(20.0 mg，0.065 mmol，1.0當量)、NBS(17.3 mg，0.097 mmol，1.5當量)、及DMF(2.00 mL)之混合物於50℃下攪拌30分鐘。將反應液於減壓下加以濃縮，藉由矽膠管柱層析法(矽膠、100%乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，獲得標題化合物(11.0 mg)。 MS[M＋H]＋ ＝387 (7) 2-氟-6-(7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈之合成 使9-溴-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(11.0 mg，0.028 mmol，1.0當量)、2-氰基-3-氟苯基硼酸頻哪醇酯(CAS No.765916-91-4)(10.5 mg，0.043 mmol，1.5當量)、(Ataphos)2 PdCl2 (2.01 mg，2.84 μmol，0.1當量)、氟化鉀(4.95 mg，0.085 mmol，3.0當量)、1,4-二㗁烷(0.8 mL)及水(0.4 mL)之混合物於微波反應裝置中於140℃下反應10分鐘。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、80%-100%乙酸乙酯/正庚烷)直接對反應液進行精製。藉由矽膠管柱層析法(NH矽膠、50%-80%乙酸乙酯/正庚烷)再次對所獲得之粗生成物進行精製，獲得標題化合物(6.0 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.12 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 7.11 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.26 (m, 2H), 7.44 (d, J ＝ 7.0 Hz, 1H), 7.64 (td, J ＝ 8.1,5.7 Hz, 1H), 8.26 (dd, J ＝ 4.4, 1.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.57 (s, 1H). MS[M＋H]＋ ＝428 實施例6 7-(吡啶-3-基)-9-(2,3,5,6-四氟苯基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 [化70](1) 7-(吡啶-3-基)-9-(2,3,5,6-四氟苯基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 使製造例2中獲得之9-溴-7-(吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(40 mg，0.112 mmol，1當量)、製造例6中獲得之三丁基(2,3,5,6-四氟苯基)錫烷(74.0 mg，0.168 mmol，1.5當量)、(Ataphos)2 PdCl2 (3.98 mg，5.62 μmol，0.05當量)、碘化銅(I)(2.14 mg，0.011 mmol，0.1當量)及1,4-二㗁烷(1.5 mL)之混合物於微波反應裝置中於150℃下反應5小時。藉由矽膠管柱層析法(矽膠之上為NH矽膠、5%-95%乙酸乙酯/正庚烷)直接對反應液進行精製。利用二乙醚-正庚烷之混合溶液(1：5)對所獲得之粗生成物進行研磨，並濾取沈澱物。利用二乙醚、及正庚烷將所獲得之固體洗淨，獲得標題化合物(24.4 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.74 (d, J ＝ 15.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J ＝ 15.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.16 (m, 2H), 7.17 - 7.21 (m, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 1H), 8.26 (dd, J ＝ 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.61 (d, J ＝ 2.4 Hz, 1H), 8.81 (dd, J ＝ 4.8, 1.5 Hz, 1H). MS[M＋Na]＋ ＝448 實施例7 3-(8-側氧基-7-(噻吩-3-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶之合成 [化71](1) 3-(8-側氧基-7-(噻吩-3-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶之合成 使製造例3中所獲得之9-溴-7-(噻吩-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(40 mg，0.111 mmol，1當量)、2-氰基吡啶-3-硼酸新戊二醇酯(CAS No.868944-75-6)(35.9 mg，0.166 mmol，1.5當量)、(Ataphos)2 PdCl2 (3.92 mg，5.54 μmol，0.05當量)、氟化鉀(19.3 mg，0.332 mmol，3當量)、1,4-二㗁烷(1 mL)及水(0.3 mL)之混合物於微波反應裝置中於120℃下反應3小時。藉由矽膠管柱層析法(矽膠之上為NH矽膠、5%-100%乙酸乙酯/正庚烷)直接對反應液進行精製。藉由矽膠管柱層析法(NH矽膠、5%-95%乙酸乙酯/正庚烷)再次對所獲得之粗生成物進行精製，獲得標題化合物(23.4 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.88 (br.s, 2H), 7.09 - 7.15 (m, 2H), 7.16 - 7.20 (m, 1H), 7.37 - 7.40 (m, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 8.05 - 8.10 (m, 1H), 8.23 - 8.27 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.67 - 8.72 (m, 1H). MS[M＋Na]＋ ＝407 實施例8 3-(8-側氧基-7-(噻吩-3-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)吡𠯤-2-甲腈之合成 [化72](1) 7-(噻吩-3-基)-9-(三丁基錫烷基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 使製造例3中所獲得之9-溴-7-(噻吩-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(34.8 mg，0.096 mmol，1當量)、六正丁基二錫(0.058 ml，0.116 mmol，1.2當量)、Pd(PPh3 )4 (5.57 mg，4.82 μmol，0.05當量)及1,4-二㗁烷(1 mL)之混合物於微波反應裝置中於140℃下反應6小時。將反應液恢復至室溫後，直接藉由矽膠管柱層析法(NH矽膠、0%-30%乙酸乙酯/正庚烷)進行精製，獲得標題化合物(38.3 mg)。 MS[M＋H]＋ ＝573 (2) 3-(8-側氧基-7-(噻吩-3-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)吡𠯤-2-甲腈之合成 使7-(噻吩-3-基)-9-(三丁基錫烷基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(38.3 mg，0.067 mmol，1當量)、3-溴吡𠯤-2-甲腈(CAS No.1250022-24-2)(18.5 mg，0.101 mmol，1.5當量)、碘化銅(I)(1.28 mg，6.70 μmol，0.1當量)、Pd(PPh3 )4 (3.87 mg，3.35 μmol，0.05當量)及1,4-二㗁烷(1 mL)之混合物於微波反應裝置中於150℃下反應2.5小時。將反應液恢復至室溫後，直接藉由矽膠管柱層析法(矽膠之上為NH矽膠、5%-95%乙酸乙酯/正庚烷)進行精製。利用乙醇-正庚烷之混合溶液(1：1)對所獲得之粗生成物進行研磨，並濾取沈澱物。利用正庚烷將所獲得之固體洗淨，獲得標題化合物(14.2 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.91 (br.s, 2H), 7.10 - 7.15 (m, 2H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 7.38 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 1H), 8.23 - 8.27 (m, 1H), 8.64 - 8.68 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.82 - 8.86 (m, 1H). MS[M＋Na]＋ ＝408 實施例9 9-(2-氟苯基)-7-苯基-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 [化73](1) 7-苯基-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 將製造例1中所獲得之6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(5 g，25.0 mmol，1當量)、苯基硼酸(CAS No.98-80-6)(6.09 g，50.0 mmol，2當量)、碳酸銀(8.26 g，30.0 mmol，1.2當量)、碘化銅(I)(2.85 g，15.0 mmol，0.6當量)、吡啶(12.1 mL，150 mmol，6當量)及DMF(150 mL)之混合物於70℃下徹夜攪拌。將反應液於減壓下加以濃縮，並向殘渣中添加28%氨水溶液及氯仿。將該混合物於室溫下攪拌30分鐘後，進行過濾。利用氯仿對濾液進行萃取。向有機層中添加矽膠，並於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(NH矽膠、10%-100%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(3.27 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.70 (s, 2H), 6.74 - 6.79 (m, 1H), 7.05 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 7.14 (m, 1H), 7.24 - 7.28 (m, 2H), 7.52 - 7.60 (m, 3H), 8.22 - 8.25 (m, 1H), 8.29 - 8.34 (m, 1H). MS[M＋H]＋ ＝277 (2) 9-溴-7-苯基-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 將7-苯基-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(3.27 g，11.8 mmol，1當量)、NBS(2.32 g，13.0 mmol，1.1當量)及DMF(35 mL)之混合物於室溫下攪拌2小時。向反應液中添加冰水。將該混合物於0℃下攪拌2小時後，濾取沈澱物。利用水及正庚烷將所獲得之固體洗淨，獲得標題化合物(3.00 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.67 (s, 2H), 7.07 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.16 (m, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.51 - 7.61 (m, 3H), 8.22 - 8.26 (m, 1H), 8.75 (s, 1H). MS[M＋H]＋ ＝355 (3) 9-(2-氟苯基)-7-苯基-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 使9-溴-7-苯基-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(40 mg，0.113 mmol，1當量)、2-氟苯基硼酸(CAS No.1993-03-9)(23.6 mg，0.169 mmol，1.5當量)、磷酸三鉀N-水合物(64.8 mg)、Pd(PPh3 )4 (6.51 mg，5.63 μmol，0.05當量)、1,4-二㗁烷(1 mL)及水(0.3 mL)之混合物於微波反應裝置中於130℃下反應70分鐘。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、10%-70%乙酸乙酯/正庚烷)直接對反應液進行精製，獲得標題化合物(31.5 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.77 (s, 2H), 7.06 - 7.20 (m, 4H), 7.29 - 7.36 (m, 3H), 7.49 - 7.64 (m, 4H), 8.24 (dd, J ＝ 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J ＝ 1.2 Hz, 1H). MS[M＋H]＋ ＝371 實施例10 2-(7-(4-氟苯基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈之合成 [化74](1) 2-(7-(4-氟苯基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈之合成 使製造例4中所獲得之9-溴-7-(4-氟苯基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(50 mg，0.134 mmol，1當量)、2-(1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)苯甲腈(CAS No.172732-52-4)(37.6 mg，0.201 mmol，1.5當量)、(Ataphos)2 PdCl2 (4.74 mg，6.70 μmol，0.05當量)、三乙胺(0.075 mL，0.536 mmol，4當量)、1,4-二㗁烷(1 mL)及水(0.3 mL)之混合物於微波反應裝置中於130℃下反應3小時。藉由矽膠管柱層析法(NH矽膠、5%-60%乙酸乙酯/正庚烷)直接對反應液進行精製，獲得標題化合物(19.9 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.80 (s, 2H), 7.08 - 7.13 (m, 1H), 7.14 - 7.18 (m, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.43 - 7.48 (m, 1H), 7.60 - 7.68 (m, 2H), 7.73 - 7.77 (m, 1H), 8.24 (dd, J ＝ 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H). MS[M＋Na]＋ ＝418 實施例11 3-(7-(4-氟苯基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶之合成 [化75](1) 3-(7-(4-氟苯基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶之合成 使製造例4中所獲得之9-溴-7-(4-氟苯基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(800 mg，2.14 mmol，1當量)、2-氰基吡啶-3-硼酸新戊二醇酯(CAS No.868944-75-6)(648 mg，3.00 mmol，1.4當量)、(Ataphos)2 PdCl2 (76 mg，0.107 mmol，0.05當量)、氟化鉀(374 mg，6.43 mmol，3當量)、1,4-二㗁烷(16 mL)及水(4 mL)之混合物於微波反應裝置中於120℃下反應2.5小時。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、5%-90%乙酸乙酯/正庚烷)直接對反應液進行精製。將所獲得之粗生成物供給至矽膠墊(NH矽膠)，並於乙酸乙酯中進行溶出。將所獲得之溶液於減壓下加以濃縮。使殘渣溶解於DCM。對該溶液進行過濾，並將濾液於減壓下加以濃縮。利用IPA與正庚烷之混合溶液(1：1)對殘渣進行研磨，並濾取沈澱物。利用正庚烷將所獲得之固體洗淨，使其懸浮於IPA，並濾取沈澱物。利用IPA將所獲得之固體洗淨，獲得標題化合物(493 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.81 (s, 2H), 7.09 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.27 - 7.36 (m, 4H), 7.52 - 7.58 (m, 1H), 8.03 - 8.08 (m, 1H), 8.23 - 8.27 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.67 - 8.71 (m, 1H). MS[M＋H]＋ ＝397 實施例12 3-(7-(2-氟苯基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶之合成 [化76](1) 3-((2-氟苯基)胺基)-3-側氧基丙酸乙酯之合成 於0℃下向2-氟苯胺(CAS No.348-54-9)(5 g，45.0 mmol，1當量)及三乙胺(6.90 mL，49.5 mmol，1.1當量)之THF(100 mL)溶液中添加丙二酸單乙酯醯氯(CAS No.36239-09-5)(6.05 mL，47.2 mmol，1.05當量)，並於該溫度下攪拌1小時。向反應液中添加1M 鹽酸，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層於減壓下加以濃縮，藉由矽膠管柱層析法(矽膠、5%-45%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(8.64 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 1.33 (t, J ＝ 7.2 Hz, 3H), 3.51 (s, 2H), 4.28 (q, J ＝ 7.2 Hz, 2H), 7.02 - 7.18 (m, 3H), 8.24 - 8.36 (m, 1H), 9.50 (br.s, 1H). MS[M＋H]＋ ＝226 (2) 1-(2-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸之合成 將3-((2-氟苯基)胺基)-3-側氧基丙酸乙酯(8.64 g，38.4 mmol，1當量)、乙醯基乙醛二甲基縮醛(CAS No.5436-21-5)(6.08 mL，46.0 mmol，1.2當量)及乙醇鈉(20%乙醇溶液，48.9 mL，127 mmol，3.3當量)之乙醇(105 mL)溶液於80℃下攪拌15小時。將反應液恢復至室溫後，於減壓下加以濃縮。向殘渣中添加5M鹽酸，並利用DCM進行萃取。將有機層於減壓下加以濃縮。利用乙酸乙酯與正庚烷之混合溶液對殘渣進行研磨，並濾取沈澱物。利用正庚烷將所獲得之固體洗淨，獲得標題化合物(8.02 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 2.18 (s, 3H), 6.54 - 6.59 (m, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 1H), 7.33 - 7.43 (m, 2H), 7.55 - 7.63 (m, 1H), 8.54 (d, J ＝ 7.4 Hz, 1H), 13.74 (s, 1H). MS[M＋H]＋ ＝248 (3) 5-溴-1-(2-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸之合成 將1-(2-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸(8.02 g，32.4 mmol，1當量)及NBS(6.35 g，35.7 mmol，1.1當量)之DMF(80 mL)溶液於室溫下攪拌1小時。向反應液中添加冰水，並於室溫下攪拌30分鐘後，濾取沈澱物。利用水及正庚烷將所獲得之固體洗淨，獲得標題化合物(9.32 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 2.33 (s, 3H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 7.34 - 7.44 (m, 2H), 7.56 - 7.64 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 13.53 (s, 1H). MS[M＋H]＋ ＝328 (4) 5-溴-1-(2-氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮之合成 將5-溴-1-(2-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸(5 g，15.3 mmol，1當量)、氫氧化鋰(808 mg，33.7 mmol，2.2當量)、diglyme(100 mL)及水(10 mL)之混合物於150℃下攪拌10小時。反應過程中，使用Dean-Stark裝置，將水自反應液中蒸餾去除。將反應液恢復至室溫後，於減壓下加以濃縮。利用水對殘渣進行研磨，並濾取沈澱物。利用水將所獲得之固體洗淨，獲得標題化合物(2.70 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 2.15 (s, 3H), 6.44 - 6.51 (m, 1H), 7.19 - 7.35 (m, 3H), 7.44 - 7.52 (m, 2H). MS[M＋H]＋ ＝282 (5) 1'-(2-氟苯基)-3-(甲氧基甲氧基)-2'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-6'(1'H)-酮之合成 使5-溴-1-(2-氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(1 g，3.55 mmol，1當量)、製造例7中所獲得之3-(甲氧基甲氧基)-2-(三丁基錫烷基)吡啶(1.55 mL，3.90 mmol，1.1當量)、Pd(PPh3 )4 (205 mg，0.177 mmol，0.05當量)及1,4-二㗁烷(20 mL)之混合物於微波反應裝置中於150℃下反應7小時。藉由矽膠管柱層析法(矽膠之上為NH矽膠、10%-100%乙酸乙酯/正庚烷、5%甲醇/乙酸乙酯)直接對反應液進行精製，獲得標題化合物(523 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 1.89 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.59 - 6.66 (m, 1H), 7.24 - 7.34 (m, 4H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.55 (dd, J ＝ 8.4, 1.4 Hz, 1H), 8.35 (dd, J ＝ 4.7, 1.4 Hz, 1H). MS[M＋H]＋ ＝341 (6) 5'-溴-1'-(2-氟苯基)-3-(甲氧基甲氧基)-2'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-6'(1'H)-酮之合成 將1'-(2-氟苯基)-3-(甲氧基甲氧基)-2'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-6'(1'H)-酮(523 mg，1.54 mmol，1當量)、NBS(301 mg，1.69 mmol，1.1當量)及乙腈(10 mL)之混合物於室溫下攪拌12小時。向反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並於減壓下加以濃縮。利用DCM對殘渣進行萃取，並將有機層於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、10%-90%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(586 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 1.87 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.24 - 7.35 (m, 4H), 7.44 - 7.51 (m, 1H), 7.56 (dd, J ＝ 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.35 (dd, J ＝ 4.7, 1.4 Hz, 1H). MS[M＋H]＋ ＝419 (7) 9-溴-7-(2-氟苯基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 使5'-溴-1'-(2-氟苯基)-3-(甲氧基甲氧基)-2'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-6'(1'H)-酮(586 mg，1.40 mmol，1當量)、NBS(269 mg，1.51 mmol，1.08當量)及AIBN(11.5 mg，0.07 mmol，0.05當量)之四氯化碳(12 mL)溶液加熱回流2小時。將反應液恢復至室溫後，於減壓下加以濃縮。將殘渣溶解於THF(13.4 mL)中。向該溶液中添加48%氫溴酸水溶液(1.58 mL，14.0 mmol，10當量)。將該反應液於60℃下攪拌30分鐘。將反應液恢復至室溫後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)。將該混合物於室溫下攪拌1小時後，於減壓下加以濃縮。利用DCM對殘渣進行萃取，並將有機層於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、10%-70%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(222 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.69 - 4.79 (m, 2H), 7.08 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 7.28 - 7.38 (m, 3H), 7.51 - 7.59 (m, 1H), 8.25 (dd, J ＝ 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H). MS[M＋H]＋ ＝373 (8) 3-(7-(2-氟苯基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶之合成 使9-溴-7-(2-氟苯基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(70 mg，0.188 mmol，1當量)、2-氰基吡啶-3-硼酸新戊二醇酯(CAS No.868944-75-6)(60.8 mg，0.281 mmol，1.5當量)、(Ataphos)2 PdCl2 (6.64 mg，9.38 μmol，0.05當量)、三乙胺(0.078 mL，0.563 mmol，3當量)、1,4-二㗁烷(1.5 mL)及水(0.3 mL)之混合物於微波反應裝置中於140℃下反應5小時。將反應液恢復至室溫後，直接藉由矽膠管柱層析法(矽膠、10%-80%乙酸乙酯/正庚烷)進行精製。利用MTBE、乙酸乙酯、正庚烷之混合溶液(1：1：5)對所獲得之粗生成物進行研磨，並濾取沈澱物。利用正庚烷將所獲得之固體洗淨，獲得標題化合物(23.9 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.81 - 4.91 (m, 2H), 7.09 - 7.14 (m, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.31 - 7.43 (m, 3H), 7.51 - 7.60 (m, 2H), 8.09 (dd, J ＝ 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.25 (dd, J ＝ 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.69 (dd, J ＝ 4.7, 1.8 Hz, 1H). MS[M＋Na]＋ ＝419 實施例13 3-(3-氟-8-側氧基-7-苯基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶之合成 [化77](1) 3-側氧基-3-(苯基胺基)丙酸乙酯之合成 於0℃下向苯胺(CAS No.62-53-3)(2 mL，21.9 mmol，1當量)及三乙胺(3.37 mL，24.1 mmol，1.1當量)之THF(40 mL)溶液中添加丙二酸單乙酯醯氯(CAS No.36239-09-5)(3.09 mL，24.1 mmol，1.1當量)，並於該溫度下攪拌2小時。向反應液中添加1M鹽酸，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、5%-45%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(4.49 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 1.33 (t, J ＝ 7.1 Hz, 3H), 3.48 (s, 2H), 4.27 (q, J ＝ 7.1 Hz, 2H), 7.09 - 7.17 (m, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 9.23 (br.s, 1H). (2) 6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸之合成 將3-側氧基-3-(苯基胺基)丙酸乙酯(10.3 g，49.8 mmol，1當量)、乙醯基乙醛二甲基縮醛(CAS No.5436-21-5)(7.90 mL，59.8 mmol，1.2當量)及乙醇鈉(20%乙醇溶液，63.5 mL，164 mmol，3.3當量)之乙醇(137 mL)溶液於80℃下攪拌15小時。將反應液恢復至室溫後，於減壓下加以濃縮。向殘渣中添加5M鹽酸，並利用DCM進行萃取。將有機層於減壓下加以濃縮。利用乙酸乙酯-正庚烷之混合溶液對殘渣進行研磨，並濾取沈澱物。利用正庚烷將所獲得之固體洗淨，獲得標題化合物(10.3 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 2.12 - 2.17 (m, 3H), 6.51 - 6.58 (m, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.53 - 7.67 (m, 3H), 8.52 (d, J ＝ 7.4 Hz, 1H). MS[M＋H]＋ ＝230 (3) 5-溴-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸之合成 將6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸(10.3 g，44.8 mmol，1當量)及NBS(8.78 g，49.3 mmol，1.1當量)之DMF(100 mL)溶液於室溫下攪拌1小時。向反應液中添加冰水，並於室溫下攪拌30分鐘後，濾取沈澱物。利用水及正庚烷將所獲得之固體洗淨，獲得標題化合物(12.8 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 2.29 (s, 3H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 7.56 - 7.67 (m, 3H), 8.70 (s, 1H), 13.75 (s, 1H). MS[M＋H]＋ ＝308 (4) 5-溴-6-甲基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮之合成 將5-溴-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸(12.8 g，41.5 mmol，1當量)、氫氧化鋰(2.19 g，91.4 mmol，2.2當量)之混合物於diglyme(271 mL)及水(26.9 mL)之混合溶液中於150℃下攪拌48小時。反應過程中，使用Dean-Stark裝置將水自反應液中蒸餾去除。將反應液恢復至室溫後，於減壓下加以濃縮。利用水對殘渣進行研磨，並濾取沈澱物。利用水將所獲得之固體洗淨，獲得標題化合物(5.86 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 2.10 (s, 3H), 6.43 - 6.52 (m, 1H), 7.12 - 7.21 (m, 2H), 7.43 - 7.58 (m, 4H). MS[M＋H]＋ ＝266 (5) 3,5-二氟-2'-甲基-1'-苯基-[2,3'-聯吡啶]-6'(1'H)-酮之合成 使5-溴-6-甲基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮(400 mg，1.51 mmol，1當量)、3,5-二氟-2-三丁基錫烷基吡啶(CAS No.765917-25-7)(673 mg，1.67 mmol，1.1當量)、Pd(PPh3 )4 (88 mg，0.076 mmol，0.05當量)及1,4-二㗁烷(12 mL)之混合物於微波反應裝置中於150℃下反應7小時。藉由矽膠管柱層析法(NH矽膠、10%-100%乙酸乙酯/正庚烷)直接對反應液進行精製，獲得標題化合物(191 mg)。 MS[M＋H]＋ ＝299 (6) 5'-溴-3,5-二氟-2'-甲基-1'-苯基-[2,3'-聯吡啶]-6'(1'H)-酮之合成 將3,5-二氟-2'-甲基-1'-苯基-[2,3'-聯吡啶]-6'(1'H)-酮(191 mg，0.64 mmol，1當量)及NBS(171 mg，0.96 mmol，1.5當量)之乙腈(5 mL)溶液於室溫下攪拌15小時。將反應液於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠之上為NH矽膠、5%-65%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(155 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 1.84 - 1.88 (m, 3H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.46 - 7.51 (m, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 2H), 7.86 - 7.89 (m, 1H), 8.43 - 8.47 (m, 1H). MS[M＋H]＋ ＝377 (7) 9-溴-3-氟-7-苯基-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 使5'-溴-3,5-二氟-2'-甲基-1'-苯基-[2,3'-聯吡啶]-6'(1'H)-酮(162 mg，0.429 mmol，1當量)、NBS(84 mg，0.472 mmol，1.1當量)及AIBN(3.53 mg，0.021 mmol，0.05當量)之四氯化碳(4 mL)溶液加熱回流2小時。將反應液恢復至室溫後，進行過濾。利用四氯化碳將殘渣洗淨，並將濾液於減壓下加以濃縮。向殘渣中添加碳酸鈉(268 mg，2.53 mmol，5.89當量)、DMF(4.3 mL)、水(2.5 mL)。將該反應液於50℃下攪拌15小時。將反應液恢復至室溫後，利用水進行稀釋。將該混合物於室溫下攪拌2小時，並濾取沈澱物。利用水及正庚烷將所獲得之固體洗淨，獲得標題化合物(82 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.70 (s, 2H), 6.89 - 6.95 (m, 1H), 7.22 - 7.26 (m, 2H), 7.53 - 7.60 (m, 3H), 8.12 (d, J ＝ 2.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H). MS[M＋H]＋ ＝375 (8) 3-(3-氟-8-側氧基-7-苯基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶之合成 使9-溴-3-氟-7-苯基-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(82 mg，0.22 mmol，1當量)、2-氰基吡啶-3-硼酸新戊二醇酯(CAS No.868944-75-6)(71.2 mg，0.33 mmol，1.5當量)、(Ataphos)2 PdCl2 (7.78 mg，11.0 μmol，0.05當量)、氟化鉀(2.21M水溶液，0.299 mL，0.659 mmol，3當量)、1,4-二㗁烷(2.4 mL)及水(0.3 mL)之混合物於微波反應裝置中於130℃下反應2小時。藉由矽膠管柱層析法(NH矽膠、5%-80%乙酸乙酯/正庚烷)直接對反應液進行精製。利用乙醇-正庚烷之混合溶液(1：5)對所獲得之粗生成物進行研磨，並濾取沈澱物。利用正庚烷將所獲得之固體洗淨，獲得標題化合物(55.6 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.82 (s, 2H), 6.92 - 6.98 (m, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.51 - 7.64 (m, 4H), 8.09 (dd, J ＝ 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J ＝ 2.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.69 (dd, J ＝ 4.7, 1.6 Hz, 1H). MS[M＋Na]＋ ＝419 實施例14 2-氟-6-(3-氟-8-側氧基-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈之合成 [化78](1) 3-溴-6-甲氧基-2-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶之合成 將(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(CAS No.623942-84-7)(2.15 g，9.86 mmol，1當量)、氯甲基甲醚(2.25 mL，29.6 mmol，3當量)及N,N-二異丙基乙基胺(8.61 mL，49.3 mmol，5當量)之混合物於DCM(45 mL)溶液中於室溫下攪拌15小時。將反應液於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(NH矽膠、0%-5%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(2.22 g)。 MS[M＋H]＋ ＝262 (2) (6-甲氧基-2-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶-3-基)硼酸之合成 將3-溴-6-甲氧基-2-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶(1.09 g，4.16 mmol，1當量)之THF(20 mL)溶液冷卻至-78℃，並添加正丁基鋰(2.69M 正己烷溶液，1.70 mL，4.58 mmol，1.1當量)。將反應液於該溫度下攪拌1小時後，添加硼酸三甲酯(0.696 mL，6.24 mmol，1.5當量)。一面使反應液升溫至室溫，一面攪拌12小時後，於減壓下加以濃縮。向殘渣中添加飽和氯化銨水溶液，並利用DCM進行萃取。將有機層於減壓下加以濃縮，並藉由矽膠管柱層析法(矽膠、10%-100%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(570 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 3.42 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.32 (s, 2H), 6.71 (d, J ＝ 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H). MS[M＋H]＋ ＝228 (3) 3,5-二氟-6'-甲氧基-2'-((甲氧基甲氧基)甲基)-2,3'-聯吡啶之合成 使(6-甲氧基-2-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶-3-基)硼酸(570 mg，2.51 mmol，1當量)、2-溴-3,5-二氟吡啶(CAS No.660425-16-1)(560 mg，2.89 mmol，1.15當量)、氟化鉀(438 mg，7.53 mmol，3當量)、(Ataphos)2 PdCl2 (89 mg，0.126 mmol，0.05當量)、1,4-二㗁烷(12 mL)及水(3 mL)之混合物於微波反應裝置中於130℃下反應4小時。將反應液冷卻至室溫後，直接藉由矽膠管柱層析法(NH矽膠之上為矽膠、5%-35%乙酸乙酯/正庚烷)進行精製，獲得標題化合物(648 mg)。 MS[M＋H]＋ ＝297 (4) 3,5-二氟-2'-(羥甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-醇之合成 將3,5-二氟-6'-甲氧基-2'-((甲氧基甲氧基)甲基)-2,3'-聯吡啶(648 mg，2.19 mmol，1當量)及48%氫溴酸水溶液(1.98 mL，17.5 mmol，8當量)之混合物於THF(15 mL)溶液中於55℃下攪拌8小時。將反應液冷卻至室溫後，於減壓下加以濃縮。向殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及DCM。將該混合物於室溫下攪拌1小時後，濾取所產生之沈澱物。利用水將所獲得之固體洗淨，獲得標題化合物(349 mg)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 4.33 (s, 2H), 6.35 (d, J ＝ 9.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J ＝ 9.3, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (ddd, J ＝ 10.1, 8.9, 2.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J ＝ 2.4 Hz, 1H). MS[M＋H]＋ ＝239 (5) 3-氟-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 將3,5-二氟-2'-(羥甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-醇(329 mg，1.38 mmol，1當量)及碳酸鉀(573 mg，4.14 mmol，3當量)之混合物於DMF(7 mL)溶液中於100℃下攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫後，添加氯化銨水溶液。將該混合物於室溫下攪拌30分鐘後，濾取所產生之沈澱物。利用水及正庚烷將所獲得之固體洗淨，獲得標題化合物(251 mg)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 5.20 (s, 2H), 6.46 (d, J ＝ 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J ＝ 9.7, 2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J ＝ 9.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J ＝ 2.6 Hz, 1H). MS[M＋H]＋ ＝219 (6) 3-氟-7-(吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 將3-氟-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(250 mg，1.15 mmol，1當量)、碳酸銀(474 mg，1.72 mmol，1.5當量)、碘化銅(I)(131 mg，0.687 mmol，0.6當量)及吡啶(0.927 mL，11.5 mmol，10當量)之混合物於DMF(7 mL)及DMSO(9 mL)之混合溶劑中於80℃下攪拌20分鐘。向反應液中緩慢添加吡啶-3-硼酸1,3-丙二醇酯(CAS No.131534-65-1)(373 mg，2.29 mmol，2當量)之DMF(4 mL)及DMSO(1 mL)之混合溶液。將反應液於80℃下攪拌20小時後，供給至矽膠墊(NH矽膠與矽膠)，並於乙酸乙酯中進行溶出。將所獲得之溶液於減壓下加以濃縮。向殘渣中添加水，並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和氯化鈉水溶液將有機層洗淨後，於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠之上為NH矽膠、10%-100%乙酸乙酯/正庚烷、10%甲醇/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(43.5 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.64 - 4.73 (m, 1H), 4.77 - 4.86 (m, 1H), 6.78 (d, J ＝ 9.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J ＝ 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.58 (m, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 1H), 8.14 (d, J ＝ 2.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J ＝ 9.7 Hz, 1H), 8.53 (d, J ＝ 2.6 Hz, 1H), 8.79 (dd, J ＝ 4.8, 1.5 Hz, 1H). MS[M＋H]＋ ＝296 (7) 9-溴-3-氟-7-(吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 將3-氟-7-(吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(43.5 mg，0.147 mmol，1當量)及NBS(31.5 mg，0.177 mmol，1.2當量)之混合物於乙腈(3 mL)溶液中於室溫下攪拌15小時。藉由矽膠管柱層析法(矽膠之上為NH矽膠、10%-100%乙酸乙酯/正庚烷)直接對反應液進行精製，獲得標題化合物(33 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.60 - 4.70 (m, 1H), 4.74 - 4.83 (m, 1H), 6.95 (dd, J ＝ 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J ＝ 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 1H), 8.14 (d, J ＝ 2.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J ＝ 2.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.81 (dd, J ＝ 4.9, 1.6 Hz, 1H). MS[M＋Na]＋ ＝396 (8) 2-氟-6-(3-氟-8-側氧基-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈之合成 使9-溴-3-氟-7-(吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(16.5 mg，0.044 mmol，1當量)、2-氰基-3-氟苯基硼酸頻哪醇酯(CAS No.765916-91-4)(14.2 mg，0.057 mmol，1.3當量)、(Ataphos)2 PdCl2 (1.56 mg，2.21 μmol，0.05當量)、三乙胺(0.025 mL，0.176 mmol，4當量)、1,4-二㗁烷(0.5 mL)及水(0.15 mL)之混合物於微波反應裝置中於130℃下反應2.5小時。藉由矽膠管柱層析法(矽膠之上為NH矽膠、5%-90%乙酸乙酯/正庚烷)直接對反應液進行精製，獲得標題化合物(11.0 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.71 - 4.80 (m, 1H), 4.86 - 4.95 (m, 1H), 6.97 (dd, J ＝ 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 1H), 7.46 (d, J ＝ 7.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J ＝ 8.2, 4.8 Hz, 1H), 7.63 (td, J ＝ 8.2, 5.8 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J ＝ 8.1, 2.6, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J ＝ 2.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.60 (d, J ＝ 2.6 Hz, 1H), 8.81 (dd, J ＝ 4.9, 1.6 Hz, 1H). MS[M＋H]＋ ＝415 實施例15 2-氟-6-(7-(5-氟吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈之合成 [化79](1) 3-((5-氟吡啶-3-基)胺基)-3-側氧基丙酸第三丁酯之合成 將3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙酸(CAS No.40052-13-9)(2.75 mL，17.8 mmol，2當量)與3-胺基-5-氟吡啶(CAS No.210169-05-4)(1.00 g，8.92 mmol，1當量)溶解於DMF(15 mL)中，添加三乙胺(6.22 mL，44.6 mmol，5當量)與EDC(5.13 g，26.8 mmol，3當量)，並於60℃下攪拌24小時。將反應液冷卻至室溫。向反應液中添加水與乙酸乙酯，將有機層與水層分離。利用乙酸乙酯對水層進行2次萃取。利用無水硫酸鎂使合併後之有機層乾燥，過濾後於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、60%-90%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(2.1 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 1.52 (s, 9H), 3.42 (s, 2H), 8.16 (dt, J ＝ 10.5, 2.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J ＝ 2.7 Hz, 1H), 8.31 - 8.49 (m, 1H), 9.83 (br.s., 1H). (2) 3-(苄氧基)-2'-((((苄氧基)羰基)氧基)甲基)-5''-氟-6'-側氧基-6'H-[2,3'：1',3''-三聯吡啶]-5'-羧酸第三丁酯之合成 將3-((5-氟吡啶-3-基)胺基)-3-側氧基丙酸第三丁酯(1.13 g，4.44 mmol，1當量)與製造例9中所獲得之碳酸(3-(3-(苄氧基)吡啶-2-基)-4-甲氧基-2-側氧基丁-3-烯-1-基)酯苄酯(E/Z mixture)(2.02 g，4.67 mmol，1.05當量)溶解於丙腈(30 mL)中，並冷卻至0℃。向該溶液中添加溴化鋰(772 mg，8.89 mmol，2當量)與三乙胺(2.17 mL，15.6 mmol，3.5當量)，並於0℃下攪拌1小時。向反應液中添加水與乙酸乙酯，並將有機層與水層分離。利用乙酸乙酯對水層進行萃取。利用無水硫酸鎂使合併後之有機層乾燥，過濾後於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、60%-80%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(2.02 g)。 MS[M＋H]＋ ＝638 (3) 5''-氟-3-羥基-2'-(羥甲基)-6'-側氧基-6'H-[2,3'：1',3''-三聯吡啶]-5'-羧酸第三丁酯之合成 將3-(苄氧基)-2'-((((苄氧基)羰基)氧基)甲基)-5''-氟-6'-側氧基-6'H-[2,3'：1',3''-三聯吡啶]-5'-羧酸第三丁酯(2.02 g，3.17 mmol，1當量)溶解於乙醇(45.4 mL)中，並添加甲磺酸(0.411 mL，6.34 mmol，2當量)與10%鈀碳(50.98%含水品)(200 mg)。將反應液於氫環境下於室溫下攪拌1小時。利用乙酸乙酯將反應液稀釋後，添加三乙胺(1.33 mL，9.50 mmol，3當量)。對反應液進行矽藻土TM 過濾，並利用乙酸乙酯將殘渣洗淨。將合併後之濾液於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、0%-20%甲醇/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(1.23 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 1.54 (s, 9H), 3.81 - 3.95 (m, 1H), 3.95 - 4.09 (m, 1H), 7.21 (dd, J ＝ 8.2, 4.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J ＝ 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J ＝ 8.2 Hz, 1H), 8.11 - 8.28 (m, 1H), 8.42 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.57 (d, J ＝ 2.7 Hz, 1H). MS[M＋H]＋ ＝414 (4) 7-(5-氟吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-羧酸第三丁酯之合成 將5''-氟-3-羥基-2'-(羥甲基)-6'-側氧基-6'H-[2,3'：1',3''-三聯吡啶]-5'-羧酸第三丁酯(1.20 g，2.90 mmol，1當量)溶解於THF(50 mL)中，並於0℃下添加三苯基膦(837 mg，3.19 mmol，1.1當量)與DMEAD(748 mg，3.19 mmol，1.1當量)之THF(3 mL)溶液。將反應液升溫至室溫並攪拌1小時。向反應液中添加水與乙酸乙酯，並將有機層與水層分離。利用乙酸乙酯對水層進行2次萃取。利用無水硫酸鎂使合併後之有機層乾燥，過濾後於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、50%-100%乙酸乙酯/正庚烷、15%甲醇/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(645 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 1.60 (s, 9H), 4.67 (d, J ＝ 16.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J ＝ 16.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.23 (m, 2H), 7.49 (dt, J ＝ 8.0, 2.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J ＝ 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J ＝ 2.3 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H). MSm/z＝397 (5) 7-(5-氟吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 將7-(5-氟吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-羧酸第三丁酯(645 mg，1.63 mmol，1當量)溶解於TFA(10 mL)中，並於室溫下攪拌20分鐘。將反應液於減壓下加以濃縮。將殘渣溶解於DMSO(10 mL)中，添加乙酸鋰二水合物(1.66 g，16.3 mmol，10當量)，並於100℃下攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫。向反應液中添加水與乙酸乙酯，並將有機層與水層分離。利用乙酸乙酯對水層進行2次萃取。利用無水硫酸鎂使合併後之有機層乾燥，過濾後於減壓下加以濃縮。利用10%乙酸乙酯/正庚烷之混合溶液對殘渣進行研磨，濾取固體。利用正庚烷將所獲得之固體洗淨，獲得標題化合物(308 mg)。 MS[M＋H]＋ ＝296 (6) 9-溴-7-(5-氟吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 將7-(5-氟吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(305 mg，1.03 mmol，1當量)溶解於DMF(15 mL)中，添加NBS(202 mg，1.14 mmol，1.1當量)，並攪拌14小時。向反應液中追加添加NBS(202 mg，1.14 mmol，1.1當量)，進而攪拌1小時。向反應液中添加水與乙酸乙酯，並將有機層與水層分離。利用乙酸乙酯對水層進行2次萃取。利用無水硫酸鎂使有機層乾燥，過濾後於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、50%-70%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(132 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.64 (d, J ＝ 16.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J ＝ 16.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.22 (m, 2H), 7.49 (dt, J ＝ 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J ＝ 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J ＝ 2.3 Hz, 1H), 8.70 (d, J ＝ 2.3 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H). MS[M＋H]＋ ＝374 (7) 2-氟-6-(7-(5-氟吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈之合成 使9-溴-7-(5-氟吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(4.9 mg，0.013 mmol，1當量)、2-氰基-3-氟苯基硼酸頻哪醇酯(CAS No.765916-91-4)(4.85 mg，0.020 mmol，1.5當量)、(Ataphos)2 PdCl2 (0.46 mg，0.655 μmol，0.05當量)、氟化鉀(2.28 mg，0.039 mmol，3當量)、水(0.2 mL)及1,4-二㗁烷(0.5 mL)之混合物於微波反應裝置中於140℃下反應2小時。將反應液於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、80%-100%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(2.3 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.75 (d, J ＝ 15.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J ＝ 15.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J ＝ 9.0，5.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 7.45 (d, J ＝ 7.8 Hz, 1H), 7.57 (dt, J ＝ 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (td, J ＝ 8.1,5.7 Hz, 1H), 8.26 (dd, J ＝ 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.70 (d, J ＝ 2.7 Hz, 1H). MS[M＋H]＋ ＝415 實施例16 2-氟-6-(10-氟-3-側氧基-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-苯并哌喃并[3,4-b]吡啶-2-基)苯甲腈之合成 [化80](1) 3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶之合成 使3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶(CAS No.126717-59-7)(1 g，4.95 mmol，1當量)、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(CAS No.78495-63-3)(925 mg，5.44 mmol，1.1當量)、(Ataphos)2 PdCl2 (175 mg，0.247 mmol，0.05當量)、碳酸鈉(787 mg，7.42 mmol，1.5當量)、DME(15 mL)及水(5 mL)之混合物於微波反應裝置中於110℃下反應1.5小時。進行相同之反應共計4次，合併後進行後處理。 向反應液中添加水，並利用乙酸乙酯進行萃取。依序利用水、飽和氯化鈉水溶液將有機層洗淨。將有機層利用硫酸鈉加以乾燥，並過濾後於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠之上為NH矽膠、0%-20%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(3.41 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 2.26 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.59 - 6.69 (m, 1H), 6.74 - 6.83 (m, 2H), 7.30 (td, J ＝ 8.4, 6.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J ＝ 8.6 Hz, 1H). (2) 10-氟-4,5-二氫-3H-苯并哌喃并[3,4-b]吡啶-3-酮之合成 使3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶(1.4 g，5.66 mmol，1當量)、NBS(1.11 g，6.23 mmol，1.1當量)、AIBN(46 mg，0.283 mmol，0.05當量)及四氯化碳(60 mL)之混合物加熱回流40分鐘。將反應液恢復至室溫後，於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、0%-9.09%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製。使所獲得之粗生成物溶解於48%氫溴酸水溶液(40 mL)中。將該反應液於加熱回流下徹夜攪拌。向該溶液中添加48%氫溴酸水溶液(10 mL)。將該反應液於加熱回流下攪拌8小時。向該溶液中添加48%氫溴酸水溶液(10 mL)。將該反應液於加熱回流下徹夜攪拌。將反應液恢復至室溫後，於減壓下加以濃縮。向殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至溶液成為pH值≧7。濾取沈澱物。依序利用水、正庚烷、乙酸乙酯將所獲得之固體洗淨，獲得標題化合物(776 mg)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 4.96 (s, 2H), 6.37 (br.s, 1H), 6.82 (d, J ＝ 8.2 Hz, 1H), 6.86 - 6.98 (m, 1H), 7.07 - 7.22 (m, 1H), 7.90 (d, J ＝ 9.0 Hz, 1H), 11.84-12.18 (m, 1H). (3) 10-氟-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-苯并哌喃并[3,4-b]吡啶-3-酮之合成 將10-氟-4,5-二氫-3H-苯并哌喃并[3,4-b]吡啶-3-酮(300 mg，1.38 mmol，1當量)、碳酸銀(571 mg，2.07 mmol，1.5當量)、碘化銅(I)(158 mg，0.829 mmol，0.6當量)、吡啶(1.12 mL，13.8 mmol，10當量)及DMF(15 mL)之混合物於80℃下攪拌20分鐘。向該反應液中每隔30分鐘添加吡啶-3-硼酸(CAS No.1692-25-7)(85 mg，0.691 mmol，0.5當量)5次(合計0.5 × 5＝2.5當量)。將反應液恢復至室溫後，供給至矽藻土TM 墊(矽藻土TM 之上為NH矽膠)，並於乙酸乙酯中進行溶出。將所獲得之溶液於減壓下加以濃縮，並藉由矽膠管柱層析法(矽膠、20%-75%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(15.7 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.45 - 4.54 (m, 1H), 4.58 - 4.65 (m, 1H), 6.71 - 6.79 (m, 2H), 6.84 (ddd, J ＝ 11.4, 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (td, J ＝ 8.3, 6.1 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J ＝ 8.1, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J ＝ 8.2, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J ＝ 9.8 Hz, 1H), 8.52 (dd, J ＝ 2.5, 0.8 Hz, 1H), 8.78 (dd, J ＝ 4.9, 1.6 Hz, 1H). (4) 2-溴-10-氟-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-苯并哌喃并[3,4-b]吡啶-3-酮之合成 將10-氟-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-苯并哌喃并[3,4-b]吡啶-3-酮(15.7 mg，0.053 mmol，1當量)、NBS(10.5 mg，0.059 mmol，1.1當量)及DMF(0.5 mL)之混合物於室溫下攪拌1.5小時。向該反應液中添加NBS(5 mg，0.028 mmol，0.527當量)。將該反應液攪拌30分鐘。向反應液中添加水，並利用乙酸乙酯進行萃取。依序利用水、飽和氯化鈉水溶液將有機層洗淨。將有機層利用硫酸鈉加以乾燥，並過濾後於減壓下加以濃縮。利用製備TLC(Thin-layer chromatography，薄層層析法)(矽膠、60%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(6.5 mg)。 MS[M＋H]＋ ＝373 (5) 2-氟-6-(10-氟-3-側氧基-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-苯并哌喃并[3,4-b]吡啶-2-基)苯甲腈之合成 使2-溴-10-氟-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-苯并哌喃并[3,4-b]吡啶-3-酮(50 mg，0.134 mmol，1當量)、2-氰基-3-氟苯基硼酸頻哪醇酯(CAS No.765916-91-4)(49.7 mg，0.201 mmol，1.5當量)、(Ataphos)2 PdCl2 (4.74 mg，6.70 μmol，0.05當量)、氟化鉀(23.4 mg，0.402 mmol，3當量)、1,4-二㗁烷(0.8 mL)及水(0.2 mL)之混合物於微波反應裝置中於130℃下反應10分鐘。藉由矽膠管柱層析法(NH矽膠、10%-67%乙酸乙酯/正庚烷)直接對反應液進行精製，獲得標題化合物(39.8 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.54 - 4.61 (m, 1H), 4.65 - 4.72 (m, 1H), 6.80 (d, J ＝ 8.0 Hz, 1H), 6.83 - 6.91 (m, 1H), 7.13 - 7.25 (m, 2H), 7.48 (d, J ＝ 6.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J ＝ 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.64 (td, J ＝ 8.2, 5.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.82 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.58 (d, J ＝ 2.5 Hz, 1H), 8.80 (dd, J ＝ 4.8, 1.5 Hz, 1H). MS[M＋H]＋ ＝414 實施例17 9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(5-氟吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 [化81](1) 9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(5-氟吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 使實施例15-(6)中所獲得之9-溴-7-(5-氟吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(7.0 mg，0.019 mmol，1當量)、2-氯-3-氟苯基硼酸(CAS No.871329-52-1)(3.26 mg，0.019 mmol，1當量)、(Ataphos)2 PdCl2 (0.66 mg，0.935 μmol，0.05當量)、氟化鉀(3.26 mg，0.056 mmol，3當量)、水(0.1 mL)及1,4-二㗁烷(0.5 mL)之混合物於微波反應裝置中於150℃下反應5分鐘。將反應液於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、50%-70%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(3.8 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.75 (d, J ＝ 15.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J ＝ 15.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.41 (m, 5H), 7.50 - 7.63 (m, 1H), 8.25 (dd, J ＝ 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.38 - 8.48 (m, 2H), 8.68 (d, J ＝ 2.7 Hz, 1H). MS[M＋H]＋ ＝424 實施例18 2-氟-6-(8-側氧基-7-(嘧啶-5-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈之合成 [化82](1) 3-側氧基-3-(嘧啶-5-基胺基)丙酸第三丁酯之合成 向5-胺基嘧啶(CAS No.591-55-9)(2.00 g，21.0 mmol，1當量)、三乙胺(14.7 mL，105 mmol，5當量)、EDC(7.26 g，37.9 mmol，1.8當量)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(0.257 g，2.10 mmol，0.1當量)、及DCM(60.0 mL)之混合物中滴加3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙酸(CAS No.40052-13-9)(4.86 mL，31.5 mmol，1.5當量)，並於室溫下攪拌3天。向反應液中添加水與乙酸乙酯。利用水及飽和氯化鈉水溶液將有機層洗淨。將有機層利用硫酸鎂加以乾燥，過濾後於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、25%-71%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(4.73 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 1.52 (s, 9H), 3.44 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 9.77 (br.s, 1H). (2) 3-(苄氧基)-2'-((((苄氧基)羰基)氧基)甲基)-6'-側氧基-1'-(嘧啶-5-基)-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-5'-羧酸第三丁酯之合成 於0℃下向製造例9中所獲得之碳酸(3-(3-(苄氧基)吡啶-2-基)-4-甲氧基-2-側氧基丁-3-烯-1-基)酯苄酯(E/Z mixture)(3.05 g，7.03 mmol，1當量)之丙腈(50.0 mL)溶液中依序添加3-側氧基-3-(嘧啶-5-基胺基)丙酸第三丁酯(2.00 g，8.43 mmol，1.2當量)、溴化鋰(1.22 g，14.1 mmol，2當量)、三乙胺(3.43 mL，24.6 mmol，3.5當量)。於該溫度下攪拌5分鐘後，將反應液升溫至室溫，並攪拌12小時。向反應液中添加水，並利用乙酸乙酯進行萃取。將合併後之有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層利用硫酸鈉加以乾燥，並過濾後於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(NH矽膠、20%-75%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製。利用MTBE/正庚烷之混合溶液對所獲得之粗生成物進行研磨，獲得標題化合物(2.30 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 1.55 (s, 9H), 4.70 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.24 - 7.27 (m, 1H), 7.29 - 7.42 (m, 11H), 8.26 (dd, J ＝ 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.62 (d, J ＝ 0.8 Hz, 2H), 9.21 (s, 1H). (3)碳酸((3-(苄氧基)-6'-側氧基-1'-(嘧啶-5-基)-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)甲基)酯苄酯之合成 向3-(苄氧基)-2'-((((苄氧基)羰基)氧基)甲基)-6'-側氧基-1'-(嘧啶-5-基)-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-5'-羧酸第三丁酯(1.56 g，2.51 mmol，1當量)中添加氯化氫(4M 乙酸乙酯溶液)(6.28 mL，25.1 mmol，10當量)，並於室溫下攪拌30分鐘。將反應液於減壓下加以濃縮，向所獲得之殘渣中添加DMSO(46.8 mL)、及乙酸鋰二水合物(2.56 g，25.1 mmol，10當量)，並將反應液於120℃下攪拌4小時。將反應液冷卻至室溫後，向反應液中添加水，並利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和氯化鈉水溶液將合併後之有機層洗淨。將有機層利用硫酸鎂加以乾燥，過濾後於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、50%-83乙酸乙酯/正庚烷、5%甲醇/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，獲得標題化合物(588 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.69 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.75 (d, J ＝ 9.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.42 (m, 12H), 7.60 (d, J ＝ 9.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J ＝ 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 2H), 9.23 (s, 1H). MS[M＋H]＋ ＝521 (4)碳酸((3-(苄氧基)-5'-溴-6'-側氧基-1'-(嘧啶-5-基)-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)甲基)酯苄酯之合成 於室溫下向碳酸((3-(苄氧基)-6'-側氧基-1'-(嘧啶-5-基)-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)甲基)酯苄酯(560 mg，1.08 mmol，1當量)之DMF(5.00 mL)溶液中添加NBS(287 mg，1.61 mmol，1.5當量)，並於室溫下攪拌18小時。向反應液中添加水，並利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和氯化鈉水溶液將合併後之有機層洗淨。將有機層利用硫酸鎂加以乾燥，過濾後於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、50%-77%乙酸乙酯/正庚烷)對所獲得之殘渣進行精製，獲得標題化合物(595 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.66 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.26 - 7.42 (m, 12H), 8.03 (s, 1H), 8.25 (dd, J ＝ 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.64 (s, 2H), 9.23 (s, 1H). MS[M＋H]＋ ＝599,601 (5)碳酸((3-(苄氧基)-5'-(2-氰基-3-氟苯基)-6'-側氧基-1'-(嘧啶-5-基)-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)甲基)酯苄酯之合成 使碳酸((3-(苄氧基)-5'-溴-6'-側氧基-1'-(嘧啶-5-基)-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)甲基)酯苄酯(590 mg，0.984 mmol，1當量)、2-氰基-3-氟苯基硼酸頻哪醇酯(CAS No.765916-91-4)(365 mg，1.48 mmol，1.5當量)、(Ataphos)2 PdCl2 (34.8 mg，0.049 mmol，0.05當量)、氟化鉀(172 mg，2.95 mmol，3當量)、1,4-二㗁烷(15.0 mL)及水(3.0 mL)之混合物於微波反應裝置中於120℃下反應30分鐘。向反應液中添加水，並利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和氯化鈉水溶液將合併後之有機層洗淨。將有機層利用硫酸鎂加以乾燥，過濾後於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、50%-83%乙酸乙酯/正庚烷)對所獲得之殘渣進行精製，獲得標題化合物(511 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.76 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.21 (t, J ＝ 8.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.37 (m, 13H), 7.57 (td, J ＝ 8.2, 5.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.23 (dd, J ＝ 4.7, 1.2 Hz, 1H), 8.73 (s, 2H), 9.24 (s, 1H). MS[M＋H]＋ ＝640 (6) 2-氟-6-(3-羥基-2'-(羥甲基)-6'-側氧基-1'-(嘧啶-5-基)-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)苯甲腈之合成 將碳酸((3-(苄氧基)-5'-(2-氰基-3-氟苯基)-6'-側氧基-1'-(嘧啶-5-基)-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)甲基)酯苄酯(505 mg，0.79 mmol，1當量)、5%鈀碳(84.0 mg，0.039 mmol，0.05當量)、及乙醇(20.0 mL)之混合物於氫環境下並於室溫下劇烈攪拌6小時。對反應液進行氮氣置換後，進行過濾。將所獲得之濾液於減壓下加以濃縮，獲得標題化合物(311 mg)。 MS[M＋H]＋ ＝416 (7) 2-氟-6-(8-側氧基-7-(嘧啶-5-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈之合成 於室溫下向2-氟-6-(3-羥基-2'-(羥甲基)-6'-側氧基-1'-(嘧啶-5-基)-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)苯甲腈(311 mg，0.749 mmol，1當量)、三苯基膦(295 mg，1.12 mmol，1.5當量)、及THF(10.0 mL)之混合物中緩慢添加DMEAD(263 mg，1.12 mmol，1.5當量)，並攪拌10分鐘。向反應液中添加水，並利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和氯化鈉水溶液將合併後之有機層洗淨。將有機層利用硫酸鎂加以乾燥，過濾後於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、25%-63%乙酸乙酯/正庚烷)對所獲得之殘渣進行精製，獲得標題化合物(110 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.82 (s, 2H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.19 - 7.23 (m, 1H), 7.24 - 7.26 (m, 1H), 7.44 (d, J ＝ 7.8 Hz, 1H), 7.65 (td, J ＝ 8.1, 5.7 Hz, 1H), 8.27 (dd, J ＝ 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 9.39 (s, 1H). MS[M＋H]＋ ＝398 實施例19 3,6-二氟-2-(8-側氧基-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈之合成 [化83](1) 7-(吡啶-3-基)-9-(三丁基錫烷基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 使製造例2中所獲得之9-溴-7-(吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(50 mg，0.14 mmol，1當量)、六正丁基二錫(0.1 mL，0.20 mmol，1.42當量)、Pd(PPh3 )4 (10 mg，8.65 μmol，0.062當量)及1,4-二㗁烷(1.5 mL)之混合物於微波反應裝置中於150℃下反應10分鐘。將反應液恢復至室溫後，添加六正丁基二錫(0.1 mL，0.20 mmol，1.42當量)、Pd(PPh3 )4 (10 mg，8.65 μmol，0.062當量)，再次於微波反應裝置中於160℃下反應1小時。將反應液恢復至室溫後，直接藉由矽膠管柱層析法(矽膠、0%-60%乙酸乙酯/正庚烷)進行精製，獲得標題化合物(56 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 0.86-0.93 (m, 9H), 1.03 - 1.23 (m, 6H), 1.31 - 1.38 (m, 6H), 1.49 - 1.55 (m, 3H), 1.60 - 1.70 (m, 3H), 4.59 - 4.68 (m, 1H), 4.74 - 4.83 (m, 1H), 7.05 - 7.11 (m, 1H), 7.11 - 7.17 (m, 1H), 7.51 (dd, J ＝ 8.1,4.8 Hz, 1H), 7.68 (dt, J ＝ 8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.27 (dd, J ＝ 4.6, 1.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.51 (d, J ＝ 2.6 Hz, 1H), 8.74 (dd, J ＝ 4.8, 1.5 Hz, 1H). (2) 3,6-二氟-2-(8-側氧基-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈之合成 使7-(吡啶-3-基)-9-(三丁基錫烷基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(40 mg，0.071 mmol，1當量)、2-溴-3,6-二氟苯甲腈(US20150126449 A1,p.60)(CAS No.1502090-29-0)(18.5 mg，0.085 mmol，1.2當量)、碘化銅(I)(2.69 mg，0.014 mmol，0.2當量)、Pd(PPh3 )4 (8.16 mg，7.06 μmol，0.1當量)及1,4-二㗁烷(1.5 mL)之混合物於微波反應裝置中於160℃下反應1小時。將反應液恢復至室溫後，直接藉由矽膠管柱層析法(NH矽膠、2%-65%乙酸乙酯/正庚烷)進行精製，獲得標題化合物(16.8 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.69 - 4.80 (m, 1H), 4.88 (t, J ＝ 15.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 7.19 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.26 (m, 1H), 7.34 - 7.44 (m, 1H), 7.51 - 7.61 (m, 1H), 7.71 - 7.85 (m, 1H), 8.25 (dd, J ＝ 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.53 - 8.70 (m, 2H), 8.74 - 8.88 (m, 1H). MS[M＋H]＋ ＝415 實施例20 2-(7-(5-氯吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-6-氟苯甲腈之合成 [化84](1) 7-(5-氯吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 於80℃下向製造例1中所獲得之6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(200 mg，0.999 mmol，1當量)、碳酸銀(413 mg，1.50 mmol，1.5當量)、碘化銅(I)(114 mg，0.599 mmol，0.6當量)、吡啶(0.808 mL，9.99 mmol，10當量)及DMF(5 mL)之混合物中緩慢添加5-氯吡啶-3-硼酸(CAS No.872041-85-5)(393 mg，2.50 mmol，2.5當量)之DMF(1 mL)懸浮液。將反應混合物於80℃下攪拌24小時。將反應液冷卻至室溫，並添加乙酸乙酯。對混合液進行矽藻土TM 過濾，並利用乙酸乙酯將殘渣洗淨。將所獲得之濾液於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、60%-100%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(20 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.68 (d, J ＝ 16.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J ＝ 16.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J ＝ 10.2 Hz, 1H), 7.06 - 7.13 (m, 1H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 7.72 (t, J ＝ 2.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J ＝ 4.5, 1.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J ＝ 9.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J ＝ 2.3 Hz, 1H). MS[M＋H]＋ ＝312 (2) 9-溴-7-(5-氯吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 將7-(5-氯吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(20 mg，0.064 mmol，1當量)溶解於DMF(1 mL)中，添加NBS(12.6 mg，0.071 mmol，1.1當量)，並於室溫下攪拌3小時。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、50%-80%乙酸乙酯/正庚烷)直接對反應液進行精製，獲得標題化合物(12 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.65 (d, J ＝ 15.6 Hz, 1H), 4.77 (d, J ＝ 15.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.22 (m, 2H), 7.68 - 7.78 (m, 1H), 8.26 (dd, J ＝ 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H), 8.72 - 8.84 (m, 2H). MS[M＋H]＋ ＝390 (3) 2-(7-(5-氯吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-6-氟苯甲腈之合成 使9-溴-7-(5-氯吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(6.5 mg，0.017 mmol，1當量)、2-氰基-3-氟苯基硼酸頻哪醇酯(CAS No.765916-91-4)(6.17 mg，0.025 mmol，1.5當量)、(Ataphos)2 PdCl2 (0.59 mg，0.832 μmol，0.05當量)、氟化鉀(2.90 mg，0.050 mmol，3當量)、水(0.15 mL)及1,4-二㗁烷(1.5 mL)之混合物於微波反應裝置中於150℃下反應10分鐘。將反應液於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、60%-90%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(2.4 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.77 (d, J ＝ 15.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J ＝ 15.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.17 (m, 1H), 7.18 - 7.30 (m, 2H), 7.44 (d, J ＝ 7.8 Hz, 1H), 7.64 (td, J ＝ 8.1, 5.7 Hz, 1H), 7.81 (t, J ＝ 2.1 Hz, 1H), 8.26 (dd, J ＝ 4.7, 1.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J ＝ 2.3 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.77 (d, J ＝ 2.0 Hz, 1H). MS[M＋H]＋ ＝431 實施例21 2-氟-6-(7-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈之合成 [化85](1) 3-((2-甲基嘧啶-5-基)胺基)-3-側氧基丙酸第三丁酯之合成 使3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙酸(CAS No.40052-13-9)(1.61 g，10.1 mmol，1.1當量)、2-甲基-5-嘧啶胺(CAS No.39889-94-6)(1.00 g，9.16 mmol，1.0當量)、三乙胺(1.53 mL，11.0 mmol，1.2當量)、EDC(2.11 g，11.0 mmol，1.2當量)及DCM(20 mL)之混合物加熱回流1小時。將反應液冷卻至室溫後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用DCM進行萃取。將有機層於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、50%-100%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(2.21 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 1.53 (s, 9H), 2.72 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 8.91 (s, 2H), 9.64 (br.s, 1H). (2) 3-(苄氧基)-2'-((((苄氧基)羰基)氧基)甲基)-1'-(2-甲基嘧啶-5-基)-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-5'-羧酸第三丁酯之合成 將3-((2-甲基嘧啶-5-基)胺基)-3-側氧基丙酸第三丁酯(313 mg，1.25 mmol，1.2當量)、溴化鋰(180 mg，2.08 mmol，2.0當量)、製造例9中所獲得之碳酸(3-(3-(苄氧基)吡啶-2-基)-4-甲氧基-2-側氧基丁-3-烯-1-基)酯苄酯(E/Z mixture)(450 mg，1.04 mmol，1.0當量)、三乙胺(0.506 mL，3.63 mmol，3.5當量)、及丙腈(5.00 mL)之混合物於室溫下攪拌10分鐘。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、40%-100%乙酸乙酯/正庚烷)直接對反應液進行精製，獲得標題化合物(480 mg)。 MSm/z＝636 (3) 3-羥基-2'-(羥甲基)-1'-(2-甲基嘧啶-5-基)-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-5'-羧酸第三丁酯之合成 將3-(苄氧基)-2'-((((苄氧基)羰基)氧基)甲基)-1'-(2-甲基嘧啶-5-基)-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-5'-羧酸第三丁酯(480 mg，0.756 mmol，1.0當量)、10%鈀碳(53.9%含水品)(80.0 mg，0.035 mmol，0.046當量)、及甲醇(3.00 mL)之混合物於氫環境下並於室溫下攪拌40分鐘。對反應液進行矽藻土TM 過濾，並利用乙酸乙酯將殘渣洗淨。將所獲得之濾液於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、0%-20%甲醇/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(250 mg)。 MS[M＋H]＋ ＝411 (4) 7-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-羧酸第三丁酯之合成 於0℃下向3-羥基-2'-(羥甲基)-1'-(2-甲基嘧啶-5-基)-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-5'-羧酸第三丁酯(250 mg，0.609 mmol，1.0當量)、三苯基膦(224 mg，0.853 mmol，1.4當量)、及THF(3.00 mL)之混合物中添加DMEAD(200 mg，0.853 mmol，1.4當量)之THF(1.00 mL)溶液。確認到反應進行後，將反應液於減壓下濃縮直至成為約一半之溶液量。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、40%-100%乙酸乙酯/正庚烷)對殘渣進行精製，獲得標題化合物(239 mg)。 MS[M＋H]＋ ＝393 (5) 7-(2-甲基嘧啶-5-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 向7-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-羧酸第三丁酯(239 mg，0.609 mmol，1.0當量)中添加TFA(3.00 mL)，並將反應液於減壓下加以濃縮。向所獲得之殘渣中添加DMSO(3.00 mL)、及乙酸鋰二水合物(311 mg，3.05 mmol，5.0當量)，並將反應液於120℃下攪拌30分鐘。向反應液中添加10%氯化鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用硫酸鎂加以乾燥，過濾後於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(NH矽膠、60%-80%乙酸乙酯/正庚烷)對所獲得之殘渣進行精製。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、0%-15%甲醇/乙酸乙酯)再次對所獲得之粗生成物進行精製，獲得標題化合物(34.0 mg)。 MS[M＋H]＋ ＝293 (6) 9-溴-7-(2-甲基嘧啶-5-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 將7-(2-甲基嘧啶-5-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(34.0 mg，0.116 mmol，1.0當量)、NBS(31.1 mg，0.174 mmol，1.5當量)、及DMF(3.00 mL)之混合物於50℃下攪拌30分鐘。將反應液於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、0%-25%甲醇/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，獲得標題化合物(22.0 mg)。 MS[M＋H]＋ ＝371 (7) 2-氟-6-(7-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈之合成 使9-溴-7-(2-甲基嘧啶-5-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(22.0 mg，0.059 mmol，1.0當量)、2-氰基-3-氟苯基硼酸頻哪醇酯(CAS No.765916-91-4)(22.0 mg，0.089 mmol，1.5當量)、(Ataphos)2 PdCl2 (4.20 mg，5.93 μmol，0.1當量)、氟化鉀(10.3 mg，0.178 mmol，3.0當量)、1,4-二㗁烷(0.8 mL)及水(0.4 mL)之混合物於微波反應裝置中於140℃下反應10分鐘。藉由矽膠管柱層析法(矽膠、80%-100%乙酸乙酯/正庚烷)直接對反應液進行精製。藉由矽膠管柱層析法(NH矽膠、50%-80%乙酸乙酯/正庚烷)再次對所獲得之粗生成物進行精製，獲得標題化合物(11.5 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 2.88 (s, 3H) , 4.84 (s, 2H) , 7.08 - 7.32 (m, 3H) , 7.44 (d, J ＝ 7.7 Hz, 1H), 7.64 (td, J ＝ 8.1, 5.5 Hz, 1H), 8.26 (dd, J ＝ 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.68 (s, 2H). MS[M＋H]＋ ＝412 實施例22 9-(3-氟-2-甲基苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 [化86](1) 9-(3-氟-2-甲基苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 使製造例2中所獲得之9-溴-7-(吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(10.7 mg，0.03 mmol，1當量)、(3-氟-2-甲基苯基)硼酸(CAS No.163517-61-1)(6.94 mg，0.045 mmol，1.5當量)、(Ataphos)2 PdCl2 (1.06 mg，1.50 μmol，0.05當量)、氟化鉀(5.24 mg，0.09 mmol，3當量)、1,4-二㗁烷(0.4 mL)及水(0.1 mL)之混合物於微波反應裝置中於120℃下反應30分鐘。藉由矽膠管柱層析法(NH矽膠、5%-67%乙酸乙酯/正庚烷)直接對反應液進行精製，獲得標題化合物(10 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 2.20 (d, J ＝ 2.3 Hz, 3H), 4.69 - 4.75 (m, 1H), 4.82 - 4.89 (m, 1H), 7.00 - 7.07 (m, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.54 (dd, J ＝ 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.79 (m, 1H), 8.24 (dd, J ＝ 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.58 (d, J ＝ 2.3 Hz, 1H), 8.78 (dd, J ＝ 4.7, 1.6 Hz, 1H). MS[M＋H]＋ ＝386 參考例1 9-(2,6-二氟苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 [化87](1) 9-(2,6-二氟苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮之合成 使製造例2中所獲得之9-溴-7-(吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(100 mg，0.281 mmol，1當量)、製造例5中所獲得之三丁基(2,6-二氟苯基)錫烷(147 mg，0.365 mmol，1.3當量)、(Ataphos)2 PdCl2 (9.94 mg，0.014 mmol，0.05當量)、碘化銅(I)(5.35 mg，0.028 mmol，0.1當量)及1,4-二㗁烷(3 mL)之混合物於微波反應裝置中於150℃下反應7小時。藉由矽膠管柱層析法(矽膠之上為NH矽膠、5%-95%乙酸乙酯/正庚烷)直接對反應液進行精製。利用乙醇-正庚烷之混合溶液(1：4)對所獲得之粗生成物進行研磨，並濾取沈澱物。利用正庚烷將所獲得之固體洗淨，獲得標題化合物(41.5 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.69 - 4.77 (m, 1H), 4.83 - 4.91 (m, 1H), 6.93 - 7.01 (m, 2H), 7.08 - 7.14 (m, 1H), 7.15 - 7.19 (m, 1H), 7.28 - 7.38 (m, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 1H), 8.25 (dd, J ＝ 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.60 (d, J ＝ 2.4 Hz, 1H), 8.78 (dd, J ＝ 4.8, 1.5 Hz, 1H). MS[M＋H]＋ ＝390 對照化合物 2-(3-側氧基-4-(吡啶-3-基)-3,5-二氫-2H-苯并哌喃并[4,3-c]嗒𠯤-2-基)苯甲腈之合成 [化88](1) 2-(4-側氧基苯并二氫哌喃-3-基)-2-(吡啶-3-基)乙腈之合成 於0℃下歷時10分鐘向3-(吡啶-3-基亞甲基)苯并二氫哌喃-4-酮(European Journal of Medicinal Chemistry，2011, 46, 3201-3209)(4.74 g，20.0 mmol，1當量)之DMF(67 mL)溶液中添加氰化鉀(2.60 g，39.9 mmol，2當量)及氯化銨(1.78 g，33.3 mmol，1.67當量)之水(20 mL)溶液。將反應液於該溫度下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌1小時。向反應液中添加水，並利用二乙醚及乙酸乙酯進行萃取。利用水將合併後之有機層洗淨。將有機層利用硫酸鎂加以乾燥，過濾後於減壓下加以濃縮，獲得標題化合物(5.14 g)。 (2) 2-(4-側氧基苯并二氫哌喃-3-基)-2-(吡啶-3-基)乙酸之合成 將2-(4-側氧基苯并二氫哌喃-3-基)-2-(吡啶-3-基)乙腈(12.3 g，46.5 mmol)之乙酸(60 mL)及濃鹽酸(60 mL)混合溶液加熱回流3小時。將反應液恢復至室溫，並將反應液注入至冰水中。使用5N氫氧化鈉水溶液對該溶液進行中和，並利用DCM進行萃取。將合併後之有機層利用硫酸鎂加以乾燥，並過濾後於減壓下加以濃縮，獲得標題化合物(4.2 g)。 (3) 2-(2-碘苯基)-4-(吡啶-3-基)-4a,5-二氫-2H-苯并哌喃并[4,3-c]嗒𠯤-3(4H)-酮之合成 向(2-碘苯基)肼鹽酸鹽(Journal of Medicinal Chemistry，1988, 31(9)，1712-1719)(4.01 g，14.8 mmol，1當量)中添加1N氫氧化鈉水溶液，並利用DCM進行萃取。對合併後之有機層進行濃縮，而製備(2-碘苯基)肼。將上述(2-碘苯基)肼及2-(4-側氧基苯并二氫哌喃-3-基)-2-(吡啶-3-基)乙酸(4.20 g，14.8 mmol，1當量)之正丁醇溶液於110℃下加熱5小時。將反應液於減壓下加以濃縮。向所獲得之殘渣之乙醇(30 mL)溶液中添加對甲苯磺酸一水合物(10 mg)及藉由上述方法所製備之(2-碘苯基)肼(1當量)，並於90℃下徹夜加熱。將反應液於減壓下加以濃縮。將所獲得之殘渣之乙酸溶液於90℃下加熱2小時。將反應液於減壓下加以濃縮。向殘渣中添加乙酸乙酯，並依序利用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層利用硫酸鎂加以乾燥，過濾後於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法對殘渣進行精製，獲得標題化合物(1.15 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 3.61 - 3.84 (m, 2H), 3.95 - 4.09 (m, 2H), 6.92 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H), 6.96 - 7.04 (m, 1H), 7.08 - 7.18 (m, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.39 (dd, J ＝ 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.56 (m, 2H), 7.70 (br.s, 1H), 7.89 - 8.03 (m, 2H), 8.54 (d, J ＝ 1.6 Hz, 1H), 8.63 (dd, J ＝ 4.7, 1.6 Hz, 1H). MS[M＋H]＋ ＝482 (4) 2-(3-側氧基-4-(吡啶-3-基)-3,5-二氫-2H-苯并哌喃并[4,3-c]嗒𠯤-2-基)苯甲腈之合成 使2-(2-碘苯基)-4-(吡啶-3-基)-4a,5-二氫-2H-苯并哌喃并[4,3-c]嗒𠯤-3(4H)-酮(50 mg，0.104 mmol，1當量)、氰化鋅(II)(40 mg，0.341 mmol，3.28當量)、Pd(PPh3 )4 (5 mg，4.33 μmol，0.042當量)及NMP(1.5 mL)之混合溶液於微波反應裝置中於100℃下反應1小時，於120℃下反應3小時。向反應液中添加水，並利用乙酸乙酯進行萃取。利用水、飽和氯化鈉水溶液將合併後之有機層洗淨。將有機層利用硫酸鈉加以乾燥，並過濾後於減壓下加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法及製備TLC對殘渣進行精製，獲得標題化合物(6.2 mg)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 5.21 (s, 2H), 7.08 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.20 (m, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 1H), 7.70 - 7.77 (m, 1H), 7.88 - 8.00 (m, 4H), 8.07 - 8.12 (m, 1H), 8.64 - 8.75 (m, 2H). MS[M＋Na]＋ ＝401 藥理試驗例 本發明者等人為了確認本發明之化合物之效果，進行了以下之試驗。關於化合物之AMPA受體抑制作用，利用大鼠胎兒大腦皮質神經細胞原代培養系對藉由誘發AMPA而引起之抑制鈣向神經細胞之流入之作用進行了研究。化合物之抗痙攣作用係使用作為難治療性之痙攣模型而已知之6 Hz(44 mA)刺激誘發痙攣。由AMPA抑制劑所引起之協調運動失調等中樞抑制作用係藉由轉棒試驗而進行評價。本發明者等人藉由利用同一動物同時對化合物對痙攣發作之抑制效果及由化合物次要地誘發之協調運動失調進行評價，而高精度地對化合物之安全區域進行評價。 AMPA誘發神經細胞內鈣流入抑制作用 ＜培養條件＞自經異氟烷麻醉後之胎生18天之Wistar系大鼠(日本Charles River)之子宮中摘取全胚胎。摘取全胚胎之全腦，並於Leibovitz's L-15培養基或添加有20%胎牛血清之漢克氏平衡鹽溶液中將大腦皮質分離。於胰蛋白酶/DNase溶液中於37℃下處理45～60分鐘。於添加血清使胰蛋白酶反應停止後，以1200～1500 rpm進行3～5分鐘離心。去除上清液後，添加Neurobasal培養基(包含2%B-27添加劑等，以下稱為Neurobasal培養基)，輕穩地進行移液，並以細胞變成單一之方式使之分散。將細胞懸浮液輕輕地攪拌後，利用尼龍網格過濾器進行過濾。使用血球計對生存細胞進行計數，並利用Neurobasal培養基稀釋至成為8～10×105 cells/mL。逐次將100 μL之細胞播種至96孔板，並於CO2 培養箱(5%CO2 、37℃)中進行培養。24小時後更換培養基，使用培養了7天至21天之神經細胞。 檢定當天，去除培養基，更換為包含5～10 μmol/L Fura2-AM之鈣測定溶液(140 mmol/L氯化鈉，5 mmol/L氯化鉀，2 mmol/L氯化鎂，3 mmol/L氯化鈣，24 mmol/L D(＋)-葡萄糖，10 mmol/L HEPES，1 μmol/L MK-801，pH值7.4)，並於CO2 培養箱(5%CO2 、37℃)中處理1～2小時。其後，去除包含Fura-2AM溶液之鈣測定溶液，針對各孔之神經細胞利用鈣測定溶液將各孔洗淨2次後，將50 μL鈣測定溶液添加至各孔中。其後，添加50 μL以最終濃度之3倍之濃度製備之試驗化合物或介質，進行約15分鐘預處理。其後，將培養板設置於螢光型藥物篩選系統(Fluorescence Drug Screening System 6000)(浜松光子公司製造)。刺激係藉由將利用鈣測定用溶液製備成3.3 μmol/L之AMPA刺激溶液以50 μL添加至各孔中而進行。鈣濃度變化係作為激發波長340 nm及380 nm(測定波長540 nm)下之螢光強度之變化而測定。細胞內鈣濃度變化率係根據以下之式而算出。 細胞內鈣濃度上升率(相對於對照之%)＝(Tpost -Tpre )/(Cpost -Cpre )×100 Tpost ：檢體孔之刺激後螢光比率、Tpre ：檢體孔之刺激前螢光比率、Cpost ：對照孔之刺激後螢光比率、Cpre ：對照孔之刺激前螢光比率 又，試驗化合物針對AMPA抑制之IC50 值係根據各種濃度下之細胞內鈣濃度上升率而求出。 將結果示於表1。由該結果明確，實施例1～22之化合物具有充分之AMPA受體抑制作用。 [表1] 轉棒試驗-1 測定係使用轉棒(室町機械公司，MK-660C)而進行。棒(rod)係以自停止狀態逐漸加速並於180秒後成為40轉/分鐘之速度之方式進行調節。動物係使用ddY系雄性5週齡或6週齡小鼠(Japan SLC)。實施試驗當天，於上述測定條件下進行訓練，選擇可再現性良好地乘於棒上1分鐘以上之小鼠供於試驗。 化合物係溶解於介質(向0.5%甲基纖維素溶液中以最終濃度成為10%之方式添加有DMSO之溶液，視需要添加0.5～5%之1 mol/L鹽酸、5% CremophorTM )中之後，以0.5～10 mg/kg之間之最佳之4個劑量經口投予至小鼠。作為對照，僅經口投予介質。於經口投予各化合物後經過25分鐘後，將小鼠供於轉棒試驗。各化合物群係使用5～25隻小鼠。針對每種化合物測定自轉棒摔落前之時間，算出縮短至介質對照組之摔落時間之平均值之50%之用量(TD50 )。 將結果示於表2。 小鼠6 Hz痙攣模型(Matthew E. Barton et al. “Pharmacological characterization of the 6 Hz psychomotor seizure model of partial epilepsy” Epilepsy Research 47(2001)pp.217-227) 轉棒試驗-1剛結束後，自利用生理鹽水潤濕之銅電極對角膜進行通電刺激(6 Hz，44 mA，0.2毫秒脈衝，3秒)，觀察有無發作表現。發作係藉由不動狀態、下顎及前肢之陣攣、鬍鬚之震顫及抬尾之表現而進行判定。針對每種化合物算出50%之動物表現出發作之用量(ED50 )。 又，為了對本發明之化合物之安全區域進行評價，算出將6 Hz痙攣模型下之發作抑制作用(ED50 )與轉棒試驗-1中之神經毒性作用(TD50 )加以比較之治療係數(TD50 /ED50 )。 將結果示於表2。根據該結果認為，實施例1～22之化合物與對照化合物相比顯示出更高之治療係數，具有作為降低中樞抑制作用之AMPA抑制劑之潛在可利用性。 [表2] 轉棒試驗-2 測定係使用轉棒(室町機械公司，MK-660C)而進行。棒(rod)係以自停止狀態逐漸加速並於180秒後成為40轉/分鐘之速度之方式進行調節。動物係使用ddY系雄性5週齡或6週齡小鼠(Japan SLC)。試驗實施當天，於上述測定條件下進行訓練，選擇可再現性良好地乘於棒上1分鐘以上之小鼠供於試驗。 化合物係溶解於介質(向0.5%甲基纖維素溶液中以最終濃度成為10%之方式添加有DMSO之溶液，視需要添加0.5～5%之1 mol/L鹽酸、5%CremophorTM )中後，以於6 Hz痙攣模型下算出之ED50 之用量經口投予至小鼠。作為對照，僅經口投予介質。於經口投予各化合物後經過25分鐘後，將小鼠供於轉棒試驗。各化合物群係使用5～6隻小鼠。針對每種化合物，測定自轉棒摔落前之時間。 將結果示於表3、表4、圖1及圖2。該結果顯示，於ED50 之投予量之情況下，實施例1～22之化合物與對照化合物相比，乘於轉棒上之時間較長，認為進一步支持作為降低中樞抑制作用之AMPA抑制劑之可利用性。 [表3] [表4]
圖1係表示針對實施例1～4、6～13之化合物及對照化合物之轉棒試驗之結果的圖。 圖2係表示針對實施例5、14～22之化合物及對照化合物之轉棒試驗之結果的圖。

Claims (17)

  1. 一種化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之群中： 9-(2-氯苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮、 [化1]2-氟-6-(7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈、 [化2]2-氟-6-(7-(6-甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈、 [化3]9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮、 [化4]2-氟-6-(7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈、 [化5]7-(吡啶-3-基)-9-(2,3,5,6-四氟苯基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮、 [化6]3-(8-側氧基-7-(噻吩-3-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶、 [化7]3-(8-側氧基-7-(噻吩-3-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)吡𠯤-2-甲腈、 [化8]9-(2-氟苯基)-7-苯基-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮、 [化9]2-(7-(4-氟苯基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈、 [化10]3-(7-(4-氟苯基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶、 [化11]3-(7-(2-氟苯基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶、 [化12]3-(3-氟-8-側氧基-7-苯基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶、 [化13]2-氟-6-(3-氟-8-側氧基-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈、 [化14]2-氟-6-(7-(5-氟吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈、 [化15]2-氟-6-(10-氟-3-側氧基-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-苯并哌喃并[3,4-b]吡啶-2-基)苯甲腈、 [化16]9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(5-氟吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮、 [化17]2-氟-6-(8-側氧基-7-(嘧啶-5-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈、 [化18]3,6-二氟-2-(8-側氧基-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈、 [化19]2-(7-(5-氯吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-6-氟苯甲腈、 [化20]2-氟-6-(7-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈及 [化21]9-(3-氟-2-甲基苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮 [化22]。
  2. 9-(2-氯苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮或其藥學上所容許之鹽 [化23]。
  3. 2-氟-6-(7-(6-甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈或其藥學上所容許之鹽 [化24]。
  4. 9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮或其藥學上所容許之鹽 [化25]。
  5. 2-氟-6-(7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈或其藥學上所容許之鹽 [化26]。
  6. 3-(7-(4-氟苯基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶或其藥學上所容許之鹽 [化27]。
  7. 3-(3-氟-8-側氧基-7-苯基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶或其藥學上所容許之鹽 [化28]。
  8. 2-氟-6-(3-氟-8-側氧基-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈或其藥學上所容許之鹽 [化29]。
  9. 2-氟-6-(8-側氧基-7-(嘧啶-5-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈或其藥學上所容許之鹽 [化30]。
  10. 3,6-二氟-2-(8-側氧基-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈或其藥學上所容許之鹽 [化31]。
  11. 2-氟-6-(7-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-側氧基-7,8-二氫-6H-哌喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈或其藥學上所容許之鹽 [化32]。
  12. 一種醫藥組成物，其含有如請求項1至11中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  13. 如請求項12之醫藥組成物，其係AMPA受體抑制劑。
  14. 如請求項12之醫藥組成物，其用於治療癲癇。
  15. 如請求項14之醫藥組成物，其中癲癇為部分性癲癇。
  16. 如請求項1至11中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其用於治療癲癇。
  17. 如請求項16之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中癲癇為部分性癲癇。
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