JP6353173B2 - ピラノジピリジン化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体阻害作用を有するピラノジピリジン化合物およびその薬剤学的に許容される塩に関する。
中枢神経系において興奮性の情報伝達はシナプス前部から放出されるグルタミン酸が重要な役割を果たすことが知られている。この作用はシナプス後部に存在するグルタミン酸受容体に結合することで引き起こされるが、それらはイオンチャネル型受容体とＧタンパク質結合型に分類され、前者はさらにα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体、カイニン酸受容体等に分類される。この中でＡＭＰＡ受容体は脳内で広範に発現する受容体であり、早い興奮性シナプス伝達やシナプス可塑性の調節において中心的な役割を果たす。
このようにＡＭＰＡ受容体は生理的に重要な役割を果たすため、その機能異常はＡＭＰＡ受容体が存在する神経を異常に興奮させる等して、様々な疾患に関与することが知られている。例えば、てんかん、各種痛み（末梢神経性疼痛、中枢神経性疼痛、侵害受容性疼痛（それぞれ慢性、急性または間歇性疼痛を含む））、多発性硬化症等の各種脱髄性疾患、パーキンソン病・アルツハイマー病・筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）・ハンチントン舞踏病・ＡＩＤＳ性神経障害等各種神経変性疾患、不安、鬱病、双極性気分障害、依存、薬物乱用、統合失調症等各種精神性疾患、脳虚血、頭部外傷、脳脊髄損傷、振戦、ジストニア、ジスキネジア等運動機能障害、自閉症等発達障害などへの関与が知られている。したがってＡＭＰＡ受容体の阻害剤（ＡＭＰＡ阻害剤）はこれら疾患の治療につながることが期待されるが、特にてんかん治療における有用性はよく知られている（非特許文献１）。
てんかんは最も頻度の高い中枢神経疾患の１つであり、全世界で約５，０００万人以上の患者がいる。世界保健機関の定義では「種々の病因によってもたらされる慢性の脳疾患であり、大脳ニューロンの過剰な放電から由来する反復性の発作（てんかん発作）を主徴とし、それに変異に富んだ臨床ならびに検査所見の表出が伴う」とされる。
てんかんの発作としては、例えば、単純部分発作、複雑部分発作および二次性全般化発作等の部分発作、欠神発作、ミオクロニ一発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、脱力発作、結節性硬化症、ドラベ症候群、進行性ミオクローヌス、ラフォラ病、ウンフェルリヒト・ルントボルク病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、脆弱Ｘ症候群、Ｗｅｓｔ症候群およびＬｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ症候群等が知られている。てんかんの治療は、抗てんかん薬による薬物療法が中心である。てんかん治療の目標はてんかん発作の消失と治療に伴う副作用を発現させないことである。抗てんかん薬物を用いた治療は原則として単剤よりはじめられる。単剤治療は通常２−３種類の異なる薬剤で順次行い、それでも奏功しない場合には、多剤併用治療を行う。新たに発病したてんかん患者の約７０％は抗てんかん薬治療で発作の寛解が期待できる。しかしながら、残りの約３０％の患者では多剤併用療法を含む薬物治療によっても、てんかん発作は抑制され難いことが知られている。
てんかん発作は神経の一部の異常興奮が集団全体の異常な同期発火に発展することで引き起こされると考えられているが、その発生および伝播にはグルタミン酸神経、特にＡＭＰＡ受容体が中心的な役割を果たすことが多数報告されている。例えばラットビククリン誘発痙攣モデルにおいて、ＡＭＰＡ阻害剤が痙攣の発生と伝播を抑制することが報告されている他（非特許文献２、非特許文献３）、幅広い痙攣モデルにおいてＡＭＰＡ阻害剤が強力な抗痙攣作用を示すことがよく知られている（非特許文献４、非特許文献５）さらに、極めて重度かつ持続的な痙攣を引き起こすてんかん重積症モデルにおいても発作停止作用を持つことが知られていることから、てんかん重積症への応用も期待されている（非特許文献６）。
ヒトにおいてもてんかん患者から採取したてんかん焦点を含む海馬神経細胞においてＡＭＰＡ受容体の発現が上昇していることが報告されている（非特許文献７）。さらにＡＭＰＡ受容体阻害剤がヒトで抗痙攣作用を有することが報告されていることから、ＡＭＰＡ受容体阻害剤は特にてんかん治療剤としての有効性が期待されている（非特許文献５）。
上記の通りＡＭＰＡ阻害剤はてんかんを初めとする様々な中枢疾患治療薬になり得ると期待されるが、主薬効とほぼ同等、またはより低い用量から鎮静や協調運動失調等中枢抑制作用を引き起こすことが知られている（非特許文献８）。ヒトでは用量を漸増させていくことで、中枢抑制作用が低減されることが報告されているが（非特許文献９）、中〜高用量では中枢抑制作用が認められるため長期服用を必要とするてんかん患者の生活の質を低下させると共に、用量の制限につながる課題となっている。
ＡＭＰＡ受容体阻害作用を有する化合物として、以下の化合物が知られている（特許文献１）。
Figure 0006353173
 ［式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３はそれぞれ独立にＣ６−１４芳香族炭化水素環式基や５−１４員芳香族複素環式基でもよく、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立に単結合でよく、Ｑは酸素原子でもよく、Ｚは炭素原子でもよく、Ｒ１およびＲ２はＣＲ２−ＺＲ１がＣ＝Ｃで表される炭素炭素二重結合を形成するようにＲ１とＲ２どうし結合してもよく、Ｒ３はＡ３上のいずれかの原子と結合して当該原子とともに置換されていてもよい５乃至８員複素環を形成してもよい。］
特に特許文献１には実施例９として下記式
Figure 0006353173
 で表される三環系骨格を持つ化合物が開示されている。
国際公開第０２／２２５８７号
Ｄａｎｉｅｌａ Ｃａｔａｒｚｉ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ，ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．２，ｐｐ．２３９−２７８， ２００７ Ｒｏｇａｗｓｋｉ ＭＡ ｅｔ ａｌ． Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃａｎｄ Ｓｕｐｐｌ． ２０１３；（１９７）：９−１８ Ａｌｆｏｎｓｏ Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌａ ｅｔ ａｌ． ＪＰＥＴ ２８０：１４０１−１４０５， １９９７ Ｄｅ Ｓａｒｒｏ ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ２００５；５（１）：３１−４２ Ｒｕｓｓｏ Ｅ ｅｔ ａｌ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ． ２０１２ Ｓｅｐ；２１（９）：１３７１−８９． Ｂｒｉｔａ Ｆｒｉｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ． Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ， ５１（１）：１０８−１１７， ２０１０ Ｈｏｓｆｏｒｄ ＤＡ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １９９１； １１： ４２８−４３４ Ｓｈｕｎ−ｉｃｈｉ Ｙａｍａｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ． Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １５ （１９９３） １７９−１８４ Ｈａｎａｄａ Ｔ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． ２０１４ Ｆｅｂ ２４，９（４）：４４９−４５８
本発明の課題は、ＡＭＰＡ受容体阻害作用を有し、かつ中枢抑制作用を低減した、てんかん治療剤としての利用可能性を有する新規化合物またはその薬剤学的に許容される塩を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく、精力的に研究を重ねた結果、ＡＭＰＡ受容体阻害作用を有し、中枢抑制作用を低減した新規なピラノジピリジン化合物またはその薬剤学的に許容される塩を見出した。
すなわち、本発明は以下＜１＞から＜１９＞に関する。
＜１＞以下の群から選ばれる化合物：
９−（２−クロロフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
Figure 0006353173
 ２−フルオロ−６−（７−（５−メトキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
Figure 0006353173
 ２−フルオロ−６−（７−（６−メチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
Figure 0006353173
 ９−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
Figure 0006353173
 ２−フルオロ−６−（７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
Figure 0006353173
 ７−（ピリジン−３−イル）−９−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
Figure 0006353173
 ３−（８−オキソ−７−（チオフェン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
Figure 0006353173
 ３−（８−オキソ−７−（チオフェン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
Figure 0006353173
 ９−（２−フルオロフェニル）−７−フェニル−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
Figure 0006353173
 ２−（７−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
Figure 0006353173
 ３−（７−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
Figure 0006353173
 ３−（７−（２−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
Figure 0006353173
 ３−（３−フルオロ−８−オキソ−７−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
Figure 0006353173
 ２−フルオロ−６−（３−フルオロ−８−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
Figure 0006353173
 ２−フルオロ−６−（７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
Figure 0006353173
 ２−フルオロ−６−（１０−フルオロ−３−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル、
Figure 0006353173
 ９−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
Figure 0006353173
 ２−フルオロ−６−（８−オキソ−７−（ピリミジン−５−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
Figure 0006353173
 ３，６−ジフルオロ−２−（８−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
Figure 0006353173
 ２−（７−（５−クロロピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）−６−フルオロベンゾニトリル、
Figure 0006353173
 ２−フルオロ−６−（７−（２−メチルピリミジン−５−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリルおよび
Figure 0006353173
 ９−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン
Figure 0006353173
 またはその薬剤学的に許容される塩。
＜２＞以下の群から選ばれる化合物：
９−（２−クロロフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
Figure 0006353173
 ２−フルオロ−６−（７−（５−メトキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
Figure 0006353173
 ２−フルオロ−６−（７−（６−メチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
Figure 0006353173
 ９−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
Figure 0006353173
 ２−フルオロ−６−（７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
Figure 0006353173
 ７−（ピリジン−３−イル）−９−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
Figure 0006353173
 ３−（８−オキソ−７−（チオフェン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
Figure 0006353173
 ３−（８−オキソ−７−（チオフェン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
Figure 0006353173
 ９−（２−フルオロフェニル）−７−フェニル−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
Figure 0006353173
 ２−（７−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
Figure 0006353173
 ３−（７−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
Figure 0006353173
 ３−（７−（２−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
Figure 0006353173
 ３−（３−フルオロ−８−オキソ−７−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
Figure 0006353173
 ２−フルオロ−６−（３−フルオロ−８−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
Figure 0006353173
 ２−フルオロ−６−（７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
Figure 0006353173
 ２−フルオロ−６−（１０−フルオロ−３−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル、
Figure 0006353173
 ９−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
Figure 0006353173
 ２−フルオロ−６−（８−オキソ−７−（ピリミジン−５−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
Figure 0006353173
 ３，６−ジフルオロ−２−（８−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
Figure 0006353173
 ２−（７−（５−クロロピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）−６−フルオロベンゾニトリルおよび
Figure 0006353173
 ２−フルオロ−６−（７−（２−メチルピリミジン−５−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006353173
 またはその薬剤学的に許容される塩。
＜３＞９−（２−クロロフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン
Figure 0006353173
 またはその薬剤学的に許容される塩。
＜４＞２−フルオロ−６−（７−（６−メチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006353173
 またはその薬剤学的に許容される塩。
＜５＞９−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン
Figure 0006353173
 またはその薬剤学的に許容される塩。
＜６＞２−フルオロ−６−（７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006353173
 またはその薬剤学的に許容される塩。
＜７＞３−（７−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル
Figure 0006353173
 またはその薬剤学的に許容される塩。
＜８＞３−（３−フルオロ−８−オキソ−７−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル
Figure 0006353173
 またはその薬剤学的に許容される塩。
＜９＞２−フルオロ−６−（３−フルオロ−８−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006353173
 またはその薬剤学的に許容される塩。
＜１０＞２−フルオロ−６−（８−オキソ−７−（ピリミジン−５−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006353173
 またはその薬剤学的に許容される塩。
＜１１＞３，６−ジフルオロ−２−（８−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006353173
 またはその薬剤学的に許容される塩。
＜１２＞２−フルオロ−６−（７−（２−メチルピリミジン−５−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006353173
 またはその薬剤学的に許容される塩。
＜１３＞＜１＞−＜１２＞のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
＜１４＞ＡＭＰＡ受容体阻害剤である＜１３＞記載の医薬組成物。
＜１５＞てんかんの治療のための＜１３＞記載の医薬組成物。
＜１６＞てんかんが部分てんかんである＜１５＞記載の医薬組成物。
＜１７＞＜１＞−＜１２＞のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有してなるてんかんの治療剤。
＜１８＞てんかんが部分てんかんである＜１７＞記載の治療剤。
＜１９＞＜１＞−＜１２＞のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を患者に投与する、てんかんの治療方法。
＜２０＞てんかんが部分てんかんである＜１９＞記載の治療方法。
＜２１＞てんかんの治療に使用される、＜１＞−＜１２＞のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
＜２２＞てんかんが部分てんかんである＜２１＞記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
＜２３＞てんかんの治療剤を製造するための、＜１＞−＜１２＞のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
＜２４＞てんかんが部分てんかんである＜２３＞記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
本発明に係る式（Ｉ）〜（ＸＸＩＩ）で表されるピラノジピリジン化合物（以下、化合物（Ｉ）〜（ＸＸＩＩ）という。）またはその薬剤学的に許容される塩は、下記の薬理試験例における活性データにて示されているように、ＡＭＰＡ受容体阻害作用を有し、かつ痙攣抑制作用と中枢抑制作用が乖離した。本発明の化合物（Ｉ）〜（ＸＸＩＩ）は、ＡＭＰＡ受容体阻害作用を有することにより、脳内におけるグルタミン酸による異常興奮の抑制が期待できることからてんかん発作の抑制につながり、また中枢抑制作用との安全域を持つことから、てんかんの治療剤としての利用可能性を有している。
実施例１〜４，６〜１３の化合物および対照化合物についてのロータロッド試験の結果を示す図である。 実施例５，１４〜２２の化合物および対照化合物についてのロータロッド試験の結果を示す図である。
以下、本発明の内容について詳細に説明する。
本明細書中における化合物は、その構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、化合物の構造上生ずるすべての幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、いずれか一方の異性体でも、各異性体を任意の比率で含む混合物でもよい。したがって例えば、本明細書中の化合物には、光学異性体およびラセミ体が存在することがありえるが、本明細書においてはいずれにも限定されず、ラセミ体であっても、各光学活性体のいずれかであっても、各光学活性体を任意の比率で含む混合物でもよい。
また、結晶多形が存在することもあるが同様にいずれにも限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、また、本発明には非晶質体も含まれ、そして、本発明に係る化合物には、無水物と溶媒和物（特に水和物）とが包含される。
本発明には、化合物（Ｉ）〜（ＸＸＩＩ）の同位体標識された化合物も含まれる。同位体標識された化合物は１つまたはそれ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量か質量数と異なった原子質量か質量数を有する原子で置き換えられていること以外、化合物（Ｉ）〜（ＸＸＩＩ）と同一である。本発明の化合物に組み入れることができる同位元素は、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、リン、硫黄、沃素、および塩素の同位元素であり、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１８Ｆおよび３５Ｓ等が含まれる。
上記同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび／または１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられた化合物は医薬および／または基質の組織分布アッセイに有用である。３Ｈと１４Ｃはそれらの調製と検出の容易さのため有用と考えられている。同位元素１１Ｃおよび１８ＦはＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）で有用と考えられており、脳イメージングで有用である。２Ｈなどのより重い同位元素による置換は、より高い代謝的安定性による生体内半減期を増加または必要用量の減少等のある種の治療上の利点を生じさせ、それ故に、ある状況下では有用と考えられている。上記同位体標識化合物は容易に利用可能な同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いて、以下の実施例に開示された手順を行うことによって一様に調製することができる。
本明細書における「薬剤学的に許容される塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成されるものであれば特に限定されず、具体的には例えば、無機酸塩、有機酸塩または酸性アミノ酸塩等の酸付加塩が挙げられる。
本明細書における「薬剤学的に許容される塩」とは、特に限定する記載がない限り、適宜な比で塩を形成しさえすれば、形成された塩において、当該化合物１分子に対する酸の分子数は特に限定されないが、好ましくは該化合物１分子に対して酸は、約０．１〜約５分子であり、より好ましくは該化合物１分子に対して酸は約０．５〜約２分子であり、さらに好ましくは、当該化合物１分子に対して酸は、約０．５、約１、または約２分子である。
無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等が挙げられる。
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられる。
本発明に係る化合物（Ｉ）〜（ＸＸＩＩ）がフリー体として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）〜（ＸＸＩＩ）が形成していてもよい塩またはそれらの水和物の状態に常法に従って変換することができる。
本発明に係る化合物（Ｉ）〜（ＸＸＩＩ）が化合物（Ｉ）〜（ＸＸＩＩ）の塩または化合物（Ｉ）〜（ＸＸＩＩ）の水和物として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）〜（ＸＸＩＩ）のフリー体に常法に従って変換することができる。
また、本明細書中の化合物について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等）は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。
［製剤］
本発明に係る医薬組成物は、薬剤学的に許容される添加物を化合物群（Ｉ）〜（ＸＸＩＩ）から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩と混和することにより製造することができる。本発明に係る医薬組成物は例えば第十六改正日本薬局方の製剤総則に記載の方法など既知の方法に従って製造することができる。
本発明に係る医薬組成物は、その剤形に応じて適切に患者に投与することができる。
本発明に係る化合物（Ｉ）〜（ＸＸＩＩ）またはその薬剤学的に許容される塩の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇ〜１０ｇ、好ましくは１００μｇ〜５ｇ、さらに好ましくは１００μｇ〜１ｇを、注射投与で約３０μｇ〜１ｇ、好ましくは１００μｇ〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇ〜３００ｍｇをそれぞれ１回または数回に分けて投与する。
本発明の化合物は生理活性低分子化合物の標的タンパクを捕捉するためのケミカルプローブとすることができる。すなわち、本発明の化合物は、当該化合物の活性発現に必須な構造部分とは異なる部分に、Ｊ． Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． Ｖｏｌ． ５１， Ｎｏ． ５ ２００３， ｐ４９２−４９８または ＷＯ２００７／１３９１４９等に記載の手法で標識基、リンカー等を導入することでアフィニティークロマトグラフィー、フォトアフィニティープローブ等に変換することができる。
ケミカルプローブに用いる標識基、リンカー等は、例えば以下の（１）ないし（５）からなる群に示される基が挙げられる。
（１）光親和性標識基（例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基およびニトロ基等）および化学親和性基（例えば、アルファー炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、α、β−不飽和ケトン、エステル等のマイケル受容体、およびオキシラン基等）等のタンパク質標識基、
（２）−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓｉ−Ｏ−、単糖（グルコース基、ガラクトース基等）または二糖（ラクトース等）等の開裂可能なリンカー、および酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、
（３）ビオチン、３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニル基等のフィッシングタグ基、
（４）１２５Ｉ、３２Ｐ、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性標識基；フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、７−ニトロフラザニル、３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニル基等の蛍光標識基；ルシフェリン、ルミノール等の化学発光基；ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオン等の検出可能なマーカーまたは
（５）ガラスビーズ、ガラスベット、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基等。
上記の（１）ないし（５）からなる群より選択される標識基等を上記文献に記載の方法等に準じて本発明の化合物に導入して調製されるプローブは、新たな創薬ターゲットの探索等に有用な標識タンパクの同定のためのケミカルプローブとして用いることができる。
本発明の化合物（Ｉ）〜（ＸＸＩＩ）は、例えば、以下の実施例に記載した方法により製造することができ、また、当該化合物の効果は、以下の試験例に記載した方法により確認することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
文献名等が記載されている化合物は、その文献等に従って製造したことを示す。
また、本明細書に使用される略号は当業者に周知の慣用的な略号である。本明細書においては下記の略号を使用する。
ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）
（Ａｔａｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２：ビス（ジ−ｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピル アゾジカルボキシラート
ｄｉｇｌｙｍｅ：１−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＥＡＤ：ジ−２−メトキシエチル アゾジカルボキシラート
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ｍＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸
ＭＴＢＥ：２−メトキシ−２−メチルプロパン
ｎ−：ノルマル
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ｔ−：ターシャリー
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトルメトリー
ＭＳ：マススペクトルメトリー
以下の実施例、参考例および製造例中の「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。
プロトン核磁気共鳴スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録され、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。分裂パターンの略号は以下の通りである。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ．ｓ：ブロードシングレット。
製造例、参考例および実施例においてマイクロウェーブ反応装置を用いた反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ｉｎｉｔｉａｔｏｒＴＭまたはｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋ＴＭを用いた。
クロマトグラフィーに関して、シリカゲルは、Ｍｅｒｃｋ社製Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ６０（７０−２３０ｍｅｓｈ ＡＳＴＭ）または富士シリシア化学社製ＰＳＱ６０Ｂを用いるか、プレパックカラム｛カラム：ＹＡＭＡＺＥＮ社製 Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ｃｏｌｕｍｎ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ）、サイズ；Ｓ（１６×６０ｍｍ）、Ｍ（２０×７５ｍｍ）、Ｌ（２６×１００ｍｍ）、２Ｌ（２６×１５０ｍｍ）、３Ｌ（４６×１３０ｍｍ）のいずれか、またはＢｉｏｔａｇｅ社製ＢｉｏｔａｇｅＴＭＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｓｉｌｉｃａ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、サイズ：１０ｇ、２５ｇ、５０ｇのいずれか｝を用いた。
ＮＨシリカゲルは、富士シリシア化学（株）製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ ＮＨ−ＤＭ２０３５を用いるか、プレパックカラム｛カラム：ＹＡＭＡＺＥＮ社製 Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ｃｏｌｕｍｎ（Ａｍｉｎｏ）、サイズ；Ｓ（１６×６０ｍｍ）、Ｍ（２０×７５ｍｍ）、Ｌ（２６×１００ｍｍ）、２Ｌ（２６×１５０ｍｍ）、３Ｌ（４６×１３０ｍｍ）のいずれか、もしくは和光純薬工業社製 プレセップＴＭ（ルアーロック）ＮＨ２（ＨＣ）、サイズ：タイプＭ（１４ｇ／２５ｍＬ）、タイプL（３４ｇ／７０ｍＬ）、タイプ２L（５０ｇ／１００ｍＬ）、タイプ３L（１１０ｇ／２００ｍＬ）のいずれか｝を用いた。
中性アルミナはＡｌｕｍｉｎｉｕｍ ｏｘｉｄｅ ９０ ａｃｔｉｖｅ ｎｅｕｔｒａｌ，７０−２３０ｍｅｓｈ，Ｍｅｒｃｋ，Ｅ６ＮＸＸを用いた。
以下に示す化合物の命名は、一般的に用いられる試薬を除き、「Ｅ−ノートブック」バージョン１２（パーキンエルマー社）で表示されたものを用いた。
製造例１
６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
Figure 0006353173
 （１）（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メチル アセタートの合成
３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．１２６７１７−５９−７）（４．８７ｋｇ，２４．１ｍｏｌ，１当量）をクロロホルム（２５Ｌ）に溶解し、０−１０℃に冷却した。その溶液に６５％ｍＣＰＢＡ（８．３２ｋｇ，３１．３ｍｏｌ，１．３当量）を加え、生じた懸濁液を４０−５０℃で１０時間加熱した。反応液を１０℃に冷却し１５分間攪拌した。この懸濁液をろ過し、残渣をクロロホルム（２０Ｌ）で洗浄した。併せたろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。得られたろ液に室温で無水酢酸（１２．２Ｌ，１２９ｍｏｌ，５．４当量）を加え、６５−７０℃で１２時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却した。その反応液にメタノール（３５Ｌ）を加え、２時間攪拌した。この反応液を減圧下濃縮した。残渣にｎ−ヘキサン（４０Ｌ）と水（３０Ｌ）を加え、３０分攪拌した。これをろ過し、残渣をｎ−ヘキサン（１５Ｌ）で洗浄した。すべてのろ液を併せ、水層を分離した。有機層を水（２ｘ３０Ｌ）、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２５Ｌ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した溶液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して標記化合物（２．３４ｋｇ）を得た。
（２）（６−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル アセタートの合成
（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メチル アセタート（１．０ｋｇ，３．８５ｍｏｌ，１当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．４７ｋｇ，５．７９ｍｏｌ，１．５当量）と酢酸カリウム（１．１４ｋｇ，１１．６ｍｏｌ，３当量）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）と１，４−ジオキサン（１０Ｌ）の混合溶液に２０分間アルゴンを吹き込んだ。その溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４１ｇ，１９３ｍｍｏｌ，０．０５当量）を加え、さらに１０分間アルゴンを吹き込んだ。反応液を１６時間加熱還流した後、室温にまで冷却した。反応液を減圧下濃縮した。その残渣に水とｎ−ヘキサンを加え、セライトＴＭろ過した。ろ液の有機層と水層を分離し、水層をｎ−ヘキサンで再度抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した溶液を減圧下濃縮し標記化合物（１．８０ｋｇ）を粗生成物として得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の反応に用いた。
（３）（３−（ベンジロキシ）−６’−メトキシ−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）メタノールの合成
３−（ベンジロキシ）−２−ブロモピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．１３２３３０−９８−４）（９００ｇ，３４１０ｍｍｏｌ）、（６−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル アセタート（１．８０ｋｇ）、炭酸セシウム（２．２２ｋｇ，６．８１ｍｏｌ）、ＤＭＥ（１８Ｌ）および水（１．８Ｌ）の混合物に２０分間アルゴンを吹き込んだ。その溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｇ，６９．２ｍｍｏｌ）を加え、さらに１０分間アルゴンを吹き込んだ。反応液を１８時間加熱還流した後、６０℃にまで冷却し、水（５Ｌ）と６Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（５Ｌ）を加えた。この溶液を５０−６０℃で２時間攪拌し、室温にまで冷却した。反応液に酢酸エチル（１０Ｌ）を加え、有機層と水層を分離した。有機層を２Ｍ 塩酸（２ｘ５Ｌ）で抽出した。この水層を６Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（５Ｌ）で塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ５Ｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、得られた溶液を約半分の溶液量になるまで減圧下濃縮した。この溶液に活性炭を加え、３０分間加熱還流し、室温まで冷却後セライトＴＭろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を２％ＭＴＢＥのｎ−ヘキサン溶液で終夜攪拌し、生じた固体をろ取し標記化合物（７６０ｇ）を得た。
（４）２’−（ヒドロキシメチル）−６’−メトキシ−［２，３’−ビピリジン］−３−オールの合成
５Ｌのステンレス鋼圧力反応装置に窒素雰囲気下１０％パラジウム炭素（５０％含水品）（３３．０ｇ）のエタノール（３．３Ｌ）懸濁液を入れた。その懸濁液に（３−（ベンジロキシ）−６’−メトキシ−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）メタノール（３３０ｇ，１０２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を室温で１５０ｐｓｉの圧力下２０時間水素添加した。反応終了後、反応容器を窒素置換した。反応液をセライトＴＭろ過し、残渣をメタノール（２．５Ｌ）で洗浄した。併せたろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をｎ−ヘキサンで懸濁させ、ろ過、乾燥し標記化合物（２２５ｇ）を得た。
（５）６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
２’−（ヒドロキシメチル）−６’−メトキシ−［２，３’−ビピリジン］−３−オール（２２５ｇ，９６９ｍｍｏｌ，１当量）とトリフェニルホスフィン（３０８ｇ，１１７０ｍｍｏｌ，１．２当量）のＤＣＭ（４．５Ｌ）溶液に、０−１０℃でＤＩＡＤ（２３０ｍＬ，１１８０ｍｍｏｌ，１．２当量）を滴下した。反応液を室温で終夜攪拌した後、ＤＣＭと水を加え、有機層を分離した。水層を再度ＤＣＭで抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に１，４−ジオキサン（２．２５Ｌ）と濃塩酸（１．１３Ｌ）を加えた。反応液を終夜加熱還流した後、室温で３０分間攪拌し、沈殿をろ取した。得られた固体に水（２．５Ｌ）とアンモニア水溶液（２５０ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌し、沈殿をろ取した。得られた固体をアセトン（１Ｌ）中室温で３０分間攪拌し、沈殿をろ取した。得られた固体を乾燥し、標記化合物（１６０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．１５（ｓ，２Ｈ），６．３５−６．５５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．２１（ｍ，１Ｈ），１１．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
製造例２
９−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
Figure 0006353173
 （１）７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
製造例１で得た６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ，１当量）、炭酸銀（６．６１ｇ，２４．０ｍｍｏｌ，１．２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．２８ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，０．６当量）、ピリジン（９．７ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ，６当量）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物に酸素雰囲気下６５℃でピリジン−３−ボロン酸 １，３−プロパンジオールサイクリックエステル（ＣＡＳ Ｎｏ．１３１５３４−６５−１）（９．７７ｇ，５９．９ｍｍｏｌ，３当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁液をゆっくり加えた。反応混合物を６５℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、ＮＨシリカゲルを加えた。セライトＴＭろ過し残渣をクロロホルムで洗浄した。得られたろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルの上にＮＨシリカゲル、１０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、５％メタノール／酢酸エチル）で精製して標記化合物（６１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．６５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．８１（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．７４（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．５１−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．７５−８．８２（ｍ，１Ｈ）．
（２）９−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（３００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，１当量）、ＮＢＳ（２３１ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ，１．２当量）およびＤＭＦ（９ｍＬ）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（２７７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．５９−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．７９（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５２−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
製造例３
９−ブロモ−７−（チオフェン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
Figure 0006353173
 （１）７−（チオフェン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
製造例１で得た６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（１ｇ，５．００ｍｍｏｌ，１当量）、チオフェン−３−ボロン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．６１６５−６９−１）（１．２８ｇ，９．９９ｍｍｏｌ，２当量）、炭酸銀（１．６５ｇ，５．９９ｍｍｏｌ，１．２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７１ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ，０．６当量）、ピリジン（２．４２ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ，６当量）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）の混合物を７０℃にて３日間攪拌した。反応液を室温に戻した後、シリカゲルパッド（ＮＨシリカゲルとシリカゲル）に供し、酢酸エチルで溶出した。得られた溶液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルの上にＮＨシリカゲル、１０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（１２９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．７９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．７１−６．７７（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．２６−８．３１（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３
（２）９−ブロモ−７−（チオフェン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
７−（チオフェン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（１２９ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ，１当量）、ＮＢＳ（９８ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ，１．２当量）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を室温にて１５時間攪拌した。反応液に氷および水を加えた。その混合物を室温にて１時間攪拌した後、沈殿をろ取した。得られた固体を水およびｎ−ヘプタンで洗浄し、標記化合物（１３２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．７７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３８３
製造例４
９−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
Figure 0006353173
 （１）９−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
製造例１で得た６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（５ｇ，２５．０ｍｍｏｌ，１当量）、４−フルオロベンゼンボロン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．１７６５−９３−１）（８．３９ｇ，５９．９ｍｍｏｌ，２．４当量）、炭酸銀（８．２６ｇ，３０．０ｍｍｏｌ，１．２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．８５ｇ，１５．０ｍｍｏｌ，０．６当量）、ピリジン（１２．１ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ，６当量）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）の混合物を、酸素雰囲気下、７０℃にて３日間攪拌した。反応液をそのままシリカゲルパッド（ＮＨシリカゲル）に供し、酢酸エチルで溶出した。得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解した。その溶液に、ＮＨシリカゲルを加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、１０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製した。得られた化合物をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。その溶液にＮＢＳ（４．０１ｇ，２２．５ｍｍｏｌ，０．９当量）を加え、反応液を室温にて終夜攪拌した。反応液に氷と水を加えた。その混合物を室温にて２時間攪拌した後、沈殿をろ取した。得られた固体を水およびｎ−ヘプタンで洗浄し、標記化合物（４．８１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．６８（ｓ，２Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，４Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３９５
製造例５
トリブチル（２，６−ジフルオロフェニル）スタナンの合成
Figure 0006353173
 （１）トリブチル（２，６−ジフルオロフェニル）スタナンの合成
１−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゼン（ＣＡＳ Ｎｏ．６４２４８−５６−２）（５．１５ｇ，２６．７ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（２．６５Ｍ ｎ−ヘキサン溶液，１１．６ｍＬ，３０．７ｍｍｏｌ，１．１５当量）を加えた。反応液を−７８℃にて３０分攪拌した。反応液にトリ−ｎ−ブチルチン クロリド（８．６９ｍＬ，３２．０ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。反応液を２時間かけて室温まで昇温させた。反応液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、ＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（９．３８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８３−０．９３（ｍ，９Ｈ），１．０８−１．２４（ｍ，６Ｈ），１．２７−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．４６−１．６２（ｍ，６Ｈ），６．７７−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，１Ｈ）．
製造例６
トリブチル（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）スタナンの合成
Figure 0006353173
 （１）トリブチル（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）スタナンの合成
１−ブロモ−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼン（ＣＡＳ Ｎｏ．１５５９−８８−２）（１ｇ，４．３７ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（２．６５Ｍ ｎ−ヘキサン溶液，１．８１ｍＬ，４．８０ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。反応液を−７８℃にて３０分攪拌した。反応液にトリ−ｎ−ブチルチン クロリド（１．４２ｍＬ，５．２４ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。反応液を３時間かけて室温まで昇温させた。反応液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、ＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（１．４９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８４−０．９３（ｍ，９Ｈ），１．１７−１．３９（ｍ，１２Ｈ），１．４６−１．６３（ｍ，６Ｈ），６．９２−７．０２（ｍ，１Ｈ）．
製造例７
３−（メトキシメトキシ）−２−（トリブチルスタニル）ピリジンの合成
Figure 0006353173
 （１）２−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ピリジンの合成
２−ヨード−３−ヒドロキシピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．４０２６３−５７−８）（９．６７ｇ，４３．８ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン，１．９３ｇ，４８．１ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え、反応液を０℃にて１０分間攪拌した。その溶液にクロロメチル メチル エーテル（３．６６ｍＬ，４８．１ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え、０℃にて１０分間、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加えた後、減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、０％−４０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（９．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５２（ｓ，３Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６
（２）３−（メトキシメトキシ）−２−（トリブチルスタニル）ピリジンの合成
ｎ−ブチルリチウム（２．６９Ｍ ｎ−ヘキサン溶液，２７．８ｍＬ，７４．７ｍｍｏｌ，２当量）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、−７８℃にて、２−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ピリジン（９．９ｇ，３７．４ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を−７８℃にて２０分攪拌した。反応液にトリ−ｎ−ブチルチン クロリド（１１．２ｍＬ，４１．１ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。反応液を−７８℃にて４０分間、室温にて１．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣を中性アルミナ（ｎ−ヘプタン）で精製した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、０％−１０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で再度精製して標記化合物（１１．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８４−０．９１（ｍ，９Ｈ），１．０４−１．２２（ｍ，６Ｈ），１．２６−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．４６−１．６４（ｍ，６Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．４４（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０
製造例８
６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
Figure 0006353173
 （１）（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メタノールの合成
３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．１２６７１７−５９−７）（５．５ｇ，２７．２ｍｍｏｌ，１当量）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に、０℃にて６５％ｍＣＰＢＡ（１０．８ｇ，４０．８ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。反応液を室温まで昇温し、２４時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム５水和物水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％−２０％メタノール／酢酸エチル）で精製した。得られた化合物を無水酢酸（２０ｍＬ）中、１２０℃にて３時間攪拌した。反応液にメタノールを加え、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％−７５％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製した。得られた化合物をメタノール（２２ｍＬ）中、室温にて炭酸カリウム（１Ｍ水溶液，１０．４ｍＬ）を加えた。同温で１時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。併せた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮することで標記化合物（１．７５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，０．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７−６．６４（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）３−ブロモ−２−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−メトキシピリジンの合成
（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メタノール（１．７５ｇ，８．０３ｍｍｏｌ，１当量）のＤＣＭ溶液にｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．４５ｇ，９．６３ｍｍｏｌ，１．２当量）、イミダゾール（０．６５６ｇ，９．６３ｍｍｏｌ，１．２当量）を室温にて順次加えた。同温で３時間攪拌後、反応液に水を加え、ＤＣＭで抽出した。併せた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％−２５％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し、標記化合物（２．３６ｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２
（３）（２−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸の合成
３−ブロモ−２−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−メトキシピリジン（１２ｇ，３６．１ｍｍｏｌ，１当量）、ＤＭＳＯ（２４ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１４４ｍＬ）の混合物に酢酸カリウム（１０．６ｇ，１０８ｍｍｏｌ，３当量）、ビス（ピナコラト）ジボラン（１６．１ｇ，６３．２ｍｍｏｌ，１．７５当量）を室温にて順次加えた。脱気後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３２ｇ，１．８１ｍｍｏｌ，０．０５当量）を加えた。反応液を８０−８５℃にて２０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、ＤＣＭで抽出した。併せた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４．８％−２５％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し粗生成物（２０ｇ）を得た。得られた粗生成物のうち１２ｇを次の反応に用いた。粗生成物（１２ｇ）、酢酸アンモニウム（１２．２ｇ，１５８ｍｍｏｌ）、アセトン（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物に過ヨウ素酸ナトリウム（３３．８ｇ，１５８ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。同温で終夜攪拌後、反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、ＤＣＭで抽出した。併せた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％−２５％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し標記化合物（５．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），６．６０−６．８５（ｍ，３Ｈ），８．０６−８．１３（ｍ，１Ｈ）．
（４）（３−（ベンジロキシ）−６’−メトキシ−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）メタノールの合成
（２−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（１０．５ｇ，３５．４ｍｍｏｌ，１．１当量）と３−（ベンジロキシ）−２−ブロモピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．１３２３３０−９８−４）（８．５ｇ，３２．２ｍｍｏｌ，１当量）の１，４−ジオキサン水溶液に炭酸セシウム（１２．６ｇ，３８．６ｍｍｏｌ，１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．８６ｇ，１．６１ｍｍｏｌ，０．０５当量）を室温にて順次加えた。同温で１０分攪拌後、反応液を１００℃にて１８時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルパッド（ＮＨシリカゲル）に供し、酢酸エチルで溶出した。得られた溶液を減圧下濃縮した。得られた化合物のＴＨＦ溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ ＴＨＦ溶液，４０．２ｍＬ，４０．２ｍｍｏｌ，１．２５当量）を室温にて加えた。３時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％−６７％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し標記化合物（１１ｇ）を得た。
（４−２）（３−（ベンジロキシ）−６’−メトキシ−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）メタノールの合成
（２−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（１９．４ｇ，６５．２ｍｍｏｌ，１．１当量）、３−（ベンジロキシ）−２−ブロモピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．１３２３３０−９８−４）（１５．７ｇ，５９．３ｍｍｏｌ，１当量）、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）混合物に炭酸セシウム（２３．２ｇ，７１．１ｍｍｏｌ，１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．４３ｇ，２．９６ｍｍｏｌ，０．０５当量）を室温にて順次加えた。同温で１０分攪拌後、反応液を１００℃にて１８時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルパッド（ＮＨシリカゲル）に供し、酢酸エチルで溶出した。得られた溶液を減圧下濃縮した。得られた化合物のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ ＴＨＦ溶液，７１．１ｍＬ，７１．１ｍｍｏｌ，１．２当量）を室温にて加えた。４時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％−６７％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し標記化合物（２０．３ｇ）を得た。
（５）２’−（ヒドロキシメチル）−６’−メトキシ−［２，３’−ビピリジン］−３−オールの合成
（３−（ベンジロキシ）−６’−メトキシ−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）メタノール（１１ｇ，３４．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に、１０％パラジウム炭素（５０％含水品）（３ｇ）を窒素雰囲気下室温にて加えた。反応液を水素雰囲気下１時間攪拌した。反応液をセライトＴＭろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し標記化合物（８ｇ）を得た。
（６）８−メトキシ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジンの合成
２’−（ヒドロキシメチル）−６’−メトキシ−［２，３’−ビピリジン］−３−オール（８ｇ，３４．４ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ溶液にトリフェニルホスフィン（９．９４ｇ，３７．９ｍｍｏｌ，１．１当量）、ＤＭＥＡＤ（８．８７ｇ，３７．９ｍｍｏｌ，１．１当量）を０℃にて順次加えた。同温で３０分間攪拌後、反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％−６７％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し標記化合物（５．５３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９６（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
（７）６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
８−メトキシ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン（５．４ｇ，２５．２ｍｍｏｌ，１当量）およびピリジン塩酸塩（２９．１ｇ，２５２ｍｍｏｌ，１０当量）の混合物を１５０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、沈殿をろ取した。得られた固体を水で洗浄、乾燥し標記化合物（３．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．１５（ｓ，２Ｈ），６．３５−６．５５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．２１（ｍ，１Ｈ），１１．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
製造例９
ベンジル （３−（３−（ベンジロキシ）ピリジン−２−イル）−４−メトキシ−２−オキソブト−３−エン−１−イル）カルボナート（Ｅ／Ｚ ｍｉｘｔｕｒｅ）の合成
Figure 0006353173
 （１）２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−モルホリノエタノンの合成
２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（１．９１ｇ，１３．７ｍｍｏｌ，０．３当量）、エチル ２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセタート（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２０１１，１３３（３５），１４０８２−１４０８９のＳｕｐｐｏｒｔｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｐ．２７）（ＣＡＳ Ｎｏ．６７２２６−７８−２）（１０ｇ，４５．８ｍｍｏｌ，１当量）、モルホリン（４．４１ｍＬ，５０．４ｍｍｏｌ，１．１当量）および２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物を６０℃にて終夜攪拌した。反応液を室温に戻した後、５％塩化アンモニウム水溶液、水で順次洗浄した。その溶液を減圧下濃縮し、標記化合物（１０．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１１（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），３．５４−３．７４（ｍ，８Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０
（２）１−（３−（ベンジロキシ）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−オンの合成
３−（ベンジロキシ）−２−メチルピリジン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，５１（１５），４７０８−４７１４のＳｕｐｐｏｒｔｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｐ．２２）（ＣＡＳ Ｎｏ．１７７５５９−０１−２）（４．４ｇ，２２．１ｍｍｏｌ，１当量）の２−メチルテトラヒドロフラン（４４ｍＬ）溶液に、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（２．６５Ｍ ｎ−ヘキサン溶液，１０．０ｍＬ，２６．５ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。反応液を−７８℃にて１時間攪拌した。その反応液を、２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−モルホリノエタノン（６．８７ｇ，２６．５ｍｍｏｌ，１．２当量）の２−メチルテトラヒドロフラン（１３．２ｍＬ）溶液に−７８℃にて滴下した。反応液を−７８℃にて３０分攪拌した。反応液に５％塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温させた。有機層を分離した。得られた有機層を５％塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。得られた有機層に２Ｎ 塩酸（２６．４ｍＬ，５２．８ｍｍｏｌ，２．３９当量）を加え、室温で２時間攪拌した。水層を分離した。得られた水層を２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、得られた溶液を使用した３−（ベンジロキシ）−２−メチルピリジンの約５倍量になるまで６０℃にて減圧下濃縮した。残った溶液を室温まで冷却した。この混合液にｎ−ヘプタン（５０ｍＬ）を加えた。沈殿をろ取した。得られた固体をＭＴＢＥで洗浄し、標記化合物（３．５３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．５５（ｍ，５Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８
（３）ベンジル （３−（３−（ベンジロキシ）ピリジン−２−イル）−２−オキソプロピル）カルボナートの合成
１−（３−（ベンジロキシ）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−オン（２１ｇ，８１．６ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ（２１０ｍＬ）溶液に、０℃でピリジン（８．５８ｍＬ，１０６ｍｍｏｌ，１．３当量）と１−カルボベンゾキシ−３−メチルイミダゾリウム トリフラート（ＣＡＳ Ｎｏ．１６３０８０−９９−７）（３５．９ｇ，９７．９ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した後、ＭＴＢＥ、酢酸（８．５ｍＬ）および水を加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮して標記化合物（３３ｇ）を粗生成物として得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２
（４）ベンジル （３−（３−（ベンジロキシ）ピリジン−２−イル）−４−メトキシ−２−オキソブト−３−エン−１−イル）カルボナート（Ｅ／Ｚ ｍｉｘｔｕｒｅ）の合成
ベンジル （３−（３−（ベンジロキシ）ピリジン−２−イル）−２−オキソプロピル）カルボナート（３３ｇ）とオルトぎ酸トリメチル（ＣＡＳ Ｎｏ．１４９−７３−５）（６６ｍＬ，６０３ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で無水酢酸（１３２ｍＬ，１．４０ｍｏｌ）と酢酸（６６ｍＬ，１．１５ｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（２９．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８４（ｓ，０．８５ｘ３Ｈ），３．９４（ｓ，０．１５ｘ３Ｈ），４．７４（ｓ，０．８５ｘ２Ｈ），５．０４（ｓ，０．１５ｘ２Ｈ），５．１０（ｓ，０．８５ｘ２Ｈ），５．１１（ｓ，０．１５ｘ２Ｈ），５．１７（ｓ，０．８５ｘ２Ｈ），５．１９（ｓ，０．１５ｘ２Ｈ），７．１０−７．４３（ｍ，０．８５ｘ１２Ｈ ａｎｄ ０．１５ｘ１３Ｈ），７．６４（ｓ，０．８５ｘ１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．２Ｈｚ，０．１５ｘ１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，０．８５ｘ１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４
実施例１
９−（２−クロロフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
Figure 0006353173
 （１）９−（２−クロロフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
製造例２で得た９−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（４４．８ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ，１当量）、２−クロロフェニルボロン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．３９００−８９−８）（４９．２ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ，２．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ，０．１当量）、炭酸セシウム（６１．５ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ，１．５当量）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ反応装置中、１１０℃で２時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し、標記化合物（３６．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．７３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７８（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．５８−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８
実施例２
２−フルオロ−６−（７−（５−メトキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリルの合成
Figure 0006353173
 （１）７−（５−メトキシピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
製造例１で得た６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（５００ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＦ溶液にピリジン（１．２１ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ，６当量）、炭酸銀（７５８ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ，１．１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（４７６ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ，１当量）を順次室温で加えた。その溶液を２５分間攪拌させた後、５−メトキシピリジン−３−ボロン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．８５０９９１−６９−４）（７６４ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ，２当量）のＤＭＦ溶液を８５℃にて３時間かけて滴下した。反応液を終夜攪拌させた後、セライトＴＭろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し、標記化合物（１３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８
（２）９−ブロモ−７−（５−メトキシピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
７−（５−メトキシピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（２７３ｍｇ，０．８８８ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＦ溶液にＮＢＳ（１８２ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，１．１５当量）を室温で加えた。同温度で３時間攪拌させた後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し、標記化合物（２１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８
（３）２−フルオロ−６−（７−（５−メトキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリルの合成
９−ブロモ−７−（５−メトキシピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（４５ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＥ溶液に２−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ Ｎｏ．７６５９１６−９１−４）（４３．２ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ，１．５当量）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８７μＬ，０．１７５ｍｍｏｌ，１．５当量）、（Ａｔａｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（４．１３ｍｇ，５．８３μｍｏｌ，０．０５当量）を室温で順次加えた。反応液をマイクロウェーブ反応装置中１００℃にて１時間３０分反応させた。その後反応液をセライトＴＭろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し、標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９３（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６８（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．
実施例３
２−フルオロ−６−（７−（６−メチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリルの合成
Figure 0006353173
 （１）７−（６−メチルピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
製造例１で得た６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（１ｇ，５．００ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＦ溶液にピリジン（３．３９ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ，６当量）、炭酸銀（１．６５ｇ，５．９９ｍｍｏｌ，１．２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７１ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ，０．６当量）を順次室温で加えた。反応液を２５分間攪拌させた後、６−メチルピリジン−３−ボロン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．６５９７４２−２１−９）（１．６４ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，２．４当量）のＤＭＦ溶液を９５℃にて３時間かけて滴下した。反応液を終夜攪拌させた後、反応液をセライトＴＭろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、１０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６００ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２
（２）９−ブロモ−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
７−（６−メチルピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（６００ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＦ溶液にＮＢＳ（４５８ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ，１．２５当量）を室温で加えた。同温度で２時間攪拌させた後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し、標記化合物（４００ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２
（３）２−フルオロ−６−（７−（６−メチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリルの合成
９−ブロモ−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＥ溶液（４．５ｍＬ）に２−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ Ｎｏ．７６５９１６−９１−４）（５０．１ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ，１．５当量）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０１μＬ，０．２０３ｍｍｏｌ，１．５当量）、（Ａｔａｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（４．７８ｍｇ，６．７５μｍｏｌ，０．０５当量）を室温で順次加えた。反応液をマイクロウェーブ反応装置中１０５℃にて２時間反応させた。その後反応液をセライトＴＭろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し、標記化合物（３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６８（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６９（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１
実施例４
９−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
Figure 0006353173
 （１）９−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
実施例３−（２）で得た９−ブロモ−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＥ溶液（４．５ｍＬ）に２−クロロ−３−フルオロフェニルボロン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．８７１３２９−５２−１）（３５．３ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ，１．５当量）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０１μＬ，０．２０３ｍｍｏｌ，１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．４６ｍｇ，４．７３μｍｏｌ，０．０３５当量）を室温で順次加えた。反応液をマイクロウェーブ反応装置中１０５℃にて３時間反応させた。その後反応液をセライトＴＭろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製した。得られた標記化合物の粗生成物にジエチルエーテルを加え沈殿をろ取し固体の標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６７（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６４（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．４３−８．４５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０
実施例５
２−フルオロ−６−（７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリルの合成
Figure 0006353173
 （１）ｔ−ブチル ３−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−３−オキソプロパノアートの合成
３−（ｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピオン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．４００５２−１３−９）（１．４１ｇ，８．７９ｍｍｏｌ，１．１当量）、２−メトキシピリミジン−５−アミン（ＣＡＳ Ｎｏ．５６６２１−８９−７）（１．００ｇ，７．９９ｍｍｏｌ，１．０当量）、トリエチルアミン（１．３４ｍＬ，９．５９ｍｍｏｌ，１．２当量）、およびＥＤＣ（１．８４ｇ，９．５９ｍｍｏｌ，１．２当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、２時間加熱還流させた。反応液を室温まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（２．１２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（ｓ，９Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），８．７６（ｓ，２Ｈ），９．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
（２）ｔ−ブチル ３−（ベンジロキシ）−２’−（（（（ベンジロキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１’−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボキシラートの合成
ｔ−ブチル ３−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−３−オキソプロパノアート（３３３ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１．２当量）、臭化リチウム（１８０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ，２．０当量）、製造例９で得たベンジル （３−（３−（ベンジロキシ）ピリジン−２−イル）−４−メトキシ−２−オキソブト−３−エン−１−イル）カルボナート（Ｅ／Ｚ ｍｉｘｔｕｒｅ）（４５０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１．０当量）、トリエチルアミン（０．５０６ｍＬ，３．６３ｍｍｏｌ，３．５当量）、およびプロピオニトリル（３．００ｍＬ）の混合物を室温にて１０分間攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（４３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５１
（３）ｔ−ブチル ３−ヒドロキシ−２’−（ヒドロキシメチル）−１’−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボキシラートの合成
ｔ−ブチル ３−（ベンジロキシ）−２’−（（（（ベンジロキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１’−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボキシラート（４３０ｍｇ，０．６６１ｍｍｏｌ，１．０当量）、１０％パラジウム炭素（５３．９％含水品）（７０．３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．０４６当量）、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）、およびメタノール（５．００ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温にて４０分間攪拌した。反応液をセライトＴＭろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％−２０％メタノール／酢酸エチル）で精製し標記化合物（２８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７
（４）ｔ−ブチル ７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−カルボキシラートの合成
ｔ−ブチル ３−ヒドロキシ−２’−（ヒドロキシメチル）−１’−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボキシラート（２８０ｍｇ，０．６５７ｍｍｏｌ，１．０当量）、トリフェニルホスフィン（２４１ｍｇ，０．９１９ｍｍｏｌ，１．４当量）、およびＴＨＦ（３．００ｍＬ）の混合物に、ＤＭＥＡＤ（２１５ｍｇ，０．９１９ｍｍｏｌ，１．４当量）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）溶液を０℃にて加えた。反応の進行を確認した後、反応液を約半分の溶液量になるまで減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し標記化合物（２１０ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ＝４１０
（５）７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
ｔ−ブチル ７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−カルボキシラート（２１０ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ，１．０当量）にＴＦＡ（３．００ｍＬ）を加え、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣にＤＭＳＯ（３．００ｍＬ）、および酢酸リチウム二水和物（２６２ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ，５．０当量）を加え、反応液を１２０℃にて３０分間攪拌した。反応液に１０％塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％−２０％メタノール／酢酸エチル）で精製し標記化合物（１１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９
（６）９−ブロモ−７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（２０．０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＮＢＳ（１７．３ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ，１．５当量）、およびＤＭＦ（２．００ｍＬ）の混合物を５０℃にて３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％酢酸エチル）で精製して標記化合物（１１．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７
（７）２−フルオロ−６−（７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリルの合成
９−ブロモ−７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（１１．０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ，１．０当量）、２−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ Ｎｏ．７６５９１６−９１−４）（１０．５ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ，１．５当量）、（Ａｔａｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（２．０１ｍｇ，２．８４μｍｏｌ，０．１当量）、フッ化カリウム（４．９５ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ，３．０当量）、１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）の混合物を、マイクロウェーブ反応装置中１４０℃にて１０分間反応させた。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、５０％−８０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で再度精製して標記化合物（６．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．１２（ｓ，３Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８
実施例６
７−（ピリジン−３−イル）−９−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
Figure 0006353173
 （１）７−（ピリジン−３−イル）−９−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
製造例２で得た９−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（４０ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ，１当量）、製造例６で得たトリブチル（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）スタナン（７４．０ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ，１．５当量）、（Ａｔａｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（３．９８ｍｇ，５．６２μｍｏｌ，０．０５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．１４ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ，０．１当量）および１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ反応装置中１５０℃にて５時間反応させた。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルの上にＮＨシリカゲル、５％−９５％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製した。得られた粗生成物をジエチルエーテル−ｎ−ヘプタンの混合溶液（１：５）でトリチュレーションし、沈殿をろ取した。得られた固体をジエチルエーテル、およびｎ−ヘプタンで洗浄し、標記化合物（２４．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．７４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７９（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４４８
実施例７
３−（８−オキソ−７−（チオフェン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリルの合成
Figure 0006353173
 （１）３−（８−オキソ−７−（チオフェン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリルの合成
製造例３で得た９−ブロモ−７−（チオフェン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（４０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ，１当量）、２−シアノピリジン−３−ボロン酸ネオペンチルグリコールエステル（ＣＡＳ Ｎｏ．８６８９４４−７５−６）（３５．９ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ，１．５当量）、（Ａｔａｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（３．９２ｍｇ，５．５４μｍｏｌ，０．０５当量）、フッ化カリウム（１９．３ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ，３当量）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）の混合物を、マイクロウェーブ反応装置中１２０℃にて３時間反応させた。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルの上にＮＨシリカゲル、５％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、５％−９５％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で再度精製して標記化合物（２３．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．８８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，２Ｈ），８．０５−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．６７−８．７２（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４０７
実施例８
３−（８−オキソ−７−（チオフェン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピラジン−２−カルボニトリルの合成
Figure 0006353173
 （１）７−（チオフェン−３−イル）−９−（トリブチルスタニル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
製造例３で得た９−ブロモ−７−（チオフェン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（３４．８ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ，１当量）、ヘキサ−ｎ−ブチルジチン（０．０５８ｍｌ，０．１１６ｍｍｏｌ，１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．５７ｍｇ，４．８２μｍｏｌ，０．０５当量）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ反応装置中１４０℃にて６時間反応させた。反応液を室温に戻した後、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、０％−３０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（３８．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３
（２）３−（８−オキソ−７−（チオフェン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピラジン−２−カルボニトリルの合成
７−（チオフェン−３−イル）−９−（トリブチルスタニル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（３８．３ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ，１当量）、３−ブロモピラジン−２−カルボニトリル（ＣＡＳ Ｎｏ．１２５００２２−２４−２）（１８．５ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ，１．５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．２８ｍｇ，６．７０μｍｏｌ，０．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．８７ｍｇ，３．３５μｍｏｌ，０．０５当量）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ反応装置中１５０℃にて２．５時間反応させた。反応液を室温に戻した後、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルの上にＮＨシリカゲル、５％−９５％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製した。得られた粗生成物をエタノール−ｎ−ヘプタンの混合溶液（１：１）でトリチュレーションし、沈殿をろ取した。得られた固体をｎ−ヘプタンで洗浄し、標記化合物（１４．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．９１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．６４−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．８２−８．８６（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４０８
実施例９
９−（２−フルオロフェニル）−７−フェニル−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
Figure 0006353173
 （１）７−フェニル−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
製造例１で得た６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（５ｇ，２５．０ｍｍｏｌ，１当量）、フェニルボロン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．９８−８０−６）（６．０９ｇ，５０．０ｍｍｏｌ，２当量）、炭酸銀（８．２６ｇ，３０．０ｍｍｏｌ，１．２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．８５ｇ，１５．０ｍｍｏｌ，０．６当量）、ピリジン（１２．１ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ，６当量）およびＤＭＦ（１５０ｍＬ）の混合物を７０℃にて終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に２８％アンモニア水溶液およびクロロホルムを加えた。その混合物を室温にて３０分間攪拌した後、ろ過した。ろ液をクロロホルムで抽出した。有機層にシリカゲルを加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、１０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（３．２７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．７０（ｓ，２Ｈ），６．７４−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．６０（ｍ，３Ｈ），８．２２−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．２９−８．３４（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７
（２）９−ブロモ−７−フェニル−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
７−フェニル−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（３．２７ｇ，１１．８ｍｍｏｌ，１当量）、ＮＢＳ（２．３２ｇ，１３．０ｍｍｏｌ，１．１当量）およびＤＭＦ（３５ｍＬ）の混合物を室温にて２時間攪拌した。反応液に氷水を加えた。その混合物を０℃にて２時間攪拌した後、沈殿をろ取した。得られた固体を水およびｎ−ヘプタンで洗浄し、標記化合物（３．００ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．６７（ｓ，２Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．６１（ｍ，３Ｈ），８．２２−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５
（３）９−（２−フルオロフェニル）−７−フェニル−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
９−ブロモ−７−フェニル−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（４０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ，１当量）、２−フルオロフェニルボロン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．１９９３−０３−９）（２３．６ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ，１．５当量）、リン酸三カリウム Ｎ−水和物（６４．８ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．５１ｍｇ，５．６３μｍｏｌ，０．０５当量）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ反応装置中１３０℃にて７０分間反応させた。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％−７０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（３１．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．７７（ｓ，２Ｈ），７．０６−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．６４（ｍ，４Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１
実施例１０
２−（７−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリルの合成
Figure 0006353173
 （１）２−（７−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリルの合成
製造例４で得た９−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ，１当量）、２−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｎｏ．１７２７３２−５２−４）（３７．６ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ，１．５当量）、（Ａｔａｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（４．７４ｍｇ，６．７０μｍｏｌ，０．０５当量）、トリエチルアミン（０．０７５ｍＬ，０．５３６ｍｍｏｌ，４当量）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ反応装置中１３０℃にて３時間反応させた。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、５％−６０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（１９．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．８０（ｓ，２Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７７（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４１８
実施例１１
３−（７−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリルの合成
Figure 0006353173
 （１）３−（７−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリルの合成
製造例４で得た９−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（８００ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ，１当量）、２−シアノピリジン−３−ボロン酸ネオペンチルグリコールエステル（ＣＡＳ Ｎｏ．８６８９４４−７５−６）（６４８ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ，１．４当量）、（Ａｔａｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（７６ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ，０．０５当量）、フッ化カリウム（３７４ｍｇ，６．４３ｍｍｏｌ，３当量）、１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ反応装置中１２０℃にて２．５時間反応させた。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％−９０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製した。得られた粗生成物をシリカゲルパッド（ＮＨシリカゲル）に供し、酢酸エチルで溶出した。得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させた。その溶液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＩＰＡとｎ−ヘプタンの混合溶液（１：１）でトリチュレーションし、沈殿をろ取した。得られた固体をｎ−ヘプタンで洗浄し、ＩＰＡに懸濁し、沈殿をろ取した。得られた固体をＩＰＡで洗浄し、標記化合物（４９３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．８１（ｓ，２Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．６７−８．７１（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７
実施例１２
３−（７−（２−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリルの合成
Figure 0006353173
 （１）エチル ３−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−３−オキソプロパノアートの合成
２−フルオロアニリン（ＣＡＳ Ｎｏ．３４８−５４−９）（５ｇ，４５．０ｍｍｏｌ，１当量）およびトリエチルアミン（６．９０ｍＬ，４９．５ｍｍｏｌ，１．１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃にてエチルマロニルクロリド（ＣＡＳ Ｎｏ．３６２３９−０９−５）（６．０５ｍＬ，４７．２ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加え、同温で１時間攪拌した。反応液に１Ｍ 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％−４５％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（８．６４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−７．１８（ｍ，３Ｈ），８．２４−８．３６（ｍ，１Ｈ），９．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６
（２）１−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の合成
エチル ３−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−３−オキソプロパノアート（８．６４ｇ，３８．４ｍｍｏｌ，１当量）、アセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール（ＣＡＳ Ｎｏ．５４３６−２１−５）（６．０８ｍＬ，４６．０ｍｍｏｌ，１．２当量）およびナトリウム エトキシド（２０％エタノール溶液、４８．９ｍＬ，１２７ｍｍｏｌ，３．３当量）のエタノール（１０５ｍＬ）溶液を、８０℃にて１５時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下濃縮した。残渣に５Ｍ 塩酸を加え、ＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルとｎ−ヘプタンの混合溶液でトリチュレーションし、沈殿をろ取した。得られた固体をｎ−ヘプタンで洗浄し、標記化合物（８．０２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１８（ｓ，３Ｈ），６．５４−６．５９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６３（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１３．７４（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８
（３）５−ブロモ−１−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の合成
１−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（８．０２ｇ，３２．４ｍｍｏｌ，１当量）およびＮＢＳ（６．３５ｇ，３５．７ｍｍｏｌ，１．１当量）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液を、室温にて１時間攪拌した。反応液に氷水を加え、室温にて３０分間攪拌した後、沈殿をろ取した。得られた固体を水およびｎ−ヘプタンで洗浄し、標記化合物（９．３２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３３（ｓ，３Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），１３．５３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８
（４）５−ブロモ−１−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
５−ブロモ−１−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（５ｇ，１５．３ｍｍｏｌ，１当量）、水酸化リチウム（８０８ｍｇ，３３．７ｍｍｏｌ，２．２当量）、ｄｉｇｌｙｍｅ（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物を１５０℃にて１０時間攪拌した。反応中、ディーン・スターク装置を用いて、反応液から水を留去した。反応液を室温に戻した後、減圧下濃縮した。残渣を水でトリチュレーションし、沈殿をろ取した。得られた固体を水で洗浄し、標記化合物（２．７０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１５（ｓ，３Ｈ），６．４４−６．５１（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２
（５）１’−（２−フルオロフェニル）−３−（メトキシメトキシ）−２’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−６’（１’Ｈ）−オンの合成
５−ブロモ−１−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ，３．５５ｍｍｏｌ，１当量）、製造例７で得た３−（メトキシメトキシ）−２−（トリブチルスタニル）ピリジン（１．５５ｍＬ，３．９０ｍｍｏｌ，１．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０５ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ，０．０５当量）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ反応装置中１５０℃で７時間反応させた。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルの上にＮＨシリカゲル、１０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、５％メタノール／酢酸エチル）で精製して標記化合物（５２３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８９（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．５９−６．６６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１
（６）５’−ブロモ−１’−（２−フルオロフェニル）−３−（メトキシメトキシ）−２’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−６’（１’Ｈ）−オンの合成
１’−（２−フルオロフェニル）−３−（メトキシメトキシ）−２’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−６’（１’Ｈ）−オン（５２３ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ，１当量）、ＮＢＳ（３０１ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ，１．１当量）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を室温にて１２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下濃縮した。残渣をＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％−９０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（５８６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８７（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９
（７）９−ブロモ−７−（２−フルオロフェニル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
５’−ブロモ−１’−（２−フルオロフェニル）−３−（メトキシメトキシ）−２’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−６’（１’Ｈ）−オン（５８６ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ，１当量）、ＮＢＳ（２６９ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ，１．０８当量）およびＡＩＢＮ（１１．５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，０．０５当量）の四塩化炭素（１２ｍＬ）溶液を２時間加熱還流させた。反応液を室温まで戻した後、減圧下濃縮した。残渣をＴＨＦ（１３．４ｍＬ）に溶解した。その溶液に、４８％臭化水素酸水溶液（１．５８ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ，１０当量）を加えた。その反応液を６０℃にて３０分間攪拌した。反応液を室温まで戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。その混合物を室温にて１時間攪拌した後、減圧下濃縮した。残渣をＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％−７０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（２２２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．６９−４．７９（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３
（８）３−（７−（２−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリルの合成
９−ブロモ−７−（２−フルオロフェニル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（７０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ，１当量）、２−シアノピリジン−３−ボロン酸ネオペンチルグリコールエステル（ＣＡＳ Ｎｏ．８６８９４４−７５−６）（６０．８ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ，１．５当量）、（Ａｔａｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（６．６４ｍｇ，９．３８μｍｏｌ，０．０５当量）、トリエチルアミン（０．０７８ｍＬ，０．５６３ｍｍｏｌ，３当量）、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ反応装置中１４０℃にて５時間反応させた。反応液を室温まで戻した後、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％−８０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製した。得られた粗生成物をＭＴＢＥ、酢酸エチル、ｎ−ヘプタンの混合溶液（１：１：５）でトリチュレーションし、沈殿をろ取した。得られた固体をｎ−ヘプタンで洗浄し、標記化合物（２３．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．８１−４．９１（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．６０（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４１９
実施例１３
３−（３−フルオロ−８−オキソ−７−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリルの合成
Figure 0006353173
 （１）エチル ３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパノアートの合成
アニリン（ＣＡＳ Ｎｏ．６２−５３−３）（２ｍＬ，２１．９ｍｍｏｌ，１当量）およびトリエチルアミン（３．３７ｍＬ，２４．１ｍｍｏｌ，１．１当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃にて、エチルマロニルクロリド（ＣＡＳ Ｎｏ．３６２３９−０９−５）（３．０９ｍＬ，２４．１ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え同温で２時間攪拌した。反応液に１Ｍ 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％−４５％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（４．４９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，２Ｈ），９．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
（２）６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の合成
エチル ３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパノアート（１０．３ｇ，４９．８ｍｍｏｌ，１当量）、アセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール（ＣＡＳ Ｎｏ．５４３６−２１−５）（７．９０ｍＬ，５９．８ｍｍｏｌ，１．２当量）およびナトリウム エトキシド（２０％エタノール溶液、６３．５ｍＬ，１６４ｍｍｏｌ，３．３当量）のエタノール（１３７ｍＬ）溶液を８０℃にて１５時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下濃縮した。残渣に５Ｍ 塩酸を加え、ＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘプタンの混合溶液でトリチュレーションし、沈殿をろ取した。得られた固体をｎ−ヘプタンで洗浄し、標記化合物（１０．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１２−２．１７（ｍ，３Ｈ），６．５１−６．５８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６７（ｍ，３Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０
（３）５−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の合成
６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１０．３ｇ，４４．８ｍｍｏｌ，１当量）およびＮＢＳ（８．７８ｇ，４９．３ｍｍｏｌ，１．１当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌した。反応液に氷水を加え室温にて３０分間攪拌した後、沈殿をろ取した。得られた固体を水およびｎ−ヘプタンで洗浄し、標記化合物（１２．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｓ，３Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６７（ｍ，３Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），１３．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８
（４）５−ブロモ−６−メチル−１−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
５−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１２．８ｇ，４１．５ｍｍｏｌ，１当量）、水酸化リチウム（２．１９ｇ，９１．４ｍｍｏｌ，２．２当量）の混合物を、ｄｉｇｌｙｍｅ（２７１ｍＬ）および水（２６．９ｍＬ）の混合溶液中、１５０℃にて４８時間攪拌した。反応中、ディーン・スターク装置を用いて、反応液から水を留去した。反応液を室温に戻した後、減圧下濃縮した。残渣を水でトリチュレーションし、沈殿をろ取した。得られた固体を水で洗浄し、標記化合物（５．８６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１０（ｓ，３Ｈ），６．４３−６．５２（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，４Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６
（５）３，５−ジフルオロ−２’−メチル−１’−フェニル−［２，３’−ビピリジン］−６’（１’Ｈ）−オンの合成
５−ブロモ−６−メチル−１−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ，１当量）、３，５−ジフルオロ−２−トリブチルスタニルピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．７６５９１７−２５−７）（６７３ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ，１．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８８ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ，０．０５当量）および１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ反応装置中１５０℃にて７時間反応させた。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、１０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（１９１ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９
（６）５’−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２’−メチル−１’−フェニル−［２，３’−ビピリジン］−６’（１’Ｈ）−オンの合成
３，５−ジフルオロ−２’−メチル−１’−フェニル−［２，３’−ビピリジン］−６’（１’Ｈ）−オン（１９１ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，１当量）およびＮＢＳ（１７１ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ，１．５当量）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を室温にて１５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルの上にＮＨシリカゲル、５％−６５％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（１５５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８４−１．８８（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．４３−８．４７（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７
（７）９−ブロモ−３−フルオロ−７−フェニル−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
５’−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２’−メチル−１’−フェニル−［２，３’−ビピリジン］−６’（１’Ｈ）−オン（１６２ｍｇ，０．４２９ｍｍｏｌ，１当量）、ＮＢＳ（８４ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ，１．１当量）およびＡＩＢＮ（３．５３ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ，０．０５当量）の四塩化炭素（４ｍＬ）溶液を２時間加熱還流させた。反応液を室温に戻した後、ろ過した。残渣を四塩化炭素で洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に炭酸ナトリウム（２６８ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ，５．８９当量）、ＤＭＦ（４．３ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）を加えた。その反応液を５０℃にて１５時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、水で希釈した。その混合物を室温にて２時間攪拌し、沈殿をろ取した。得られた固体を水およびｎ−ヘプタンで洗浄し、標記化合物（８２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．７０（ｓ，２Ｈ），６．８９−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５
（８）３−（３−フルオロ−８−オキソ−７−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリルの合成
９−ブロモ−３−フルオロ−７−フェニル−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（８２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１当量）、２−シアノピリジン−３−ボロン酸ネオペンチルグリコールエステル（ＣＡＳ Ｎｏ．８６８９４４−７５−６）（７１．２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．５当量）、（Ａｔａｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（７．７８ｍｇ，１１．０μｍｏｌ，０．０５当量）、フッ化カリウム（２．２１Ｍ水溶液、０．２９９ｍＬ，０．６５９ｍｍｏｌ，３当量）、１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ反応装置中１３０℃にて２時間反応させた。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、５％−８０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製した。得られた粗生成物をエタノール−ｎ−ヘプタンの混合溶液（１：５）でトリチュレーションし、沈殿をろ取した。得られた固体をｎ−ヘプタンで洗浄し、標記化合物（５５．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．８２（ｓ，２Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．６４（ｍ，４Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４１９
実施例１４
２−フルオロ−６−（３−フルオロ−８−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリルの合成
Figure 0006353173
 （１）３−ブロモ−６−メトキシ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ピリジンの合成
（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メタノール（ＣＡＳ Ｎｏ．６２３９４２−８４−７）（２．１５ｇ，９．８６ｍｍｏｌ，１当量）、クロロメチル メチル エーテル（２．２５ｍＬ，２９．６ｍｍｏｌ，３当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．６１ｍＬ，４９．３ｍｍｏｌ，５当量）の混合物をＤＣＭ（４５ｍＬ）溶液中、室温にて１５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、０％−５％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（２．２２ｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２
（２）（６−メトキシ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸の合成
３−ブロモ−６−メトキシ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ピリジン（１．０９ｇ，４．１６ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．６９Ｍ ｎ−ヘキサン溶液，１．７０ｍＬ，４．５８ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。反応液を同温度で１時間攪拌した後、ホウ酸トリメチル（０．６９６ｍＬ，６．２４ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。反応液を室温まで昇温させながら１２時間攪拌した後、減圧下濃縮した。残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（５７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８
（３）３，５−ジフルオロ−６’−メトキシ−２’−（（メトキシメトキシ）メチル）−２，３’−ビピリジンの合成
（６−メトキシ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（５７０ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ，１当量）、２−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．６６０４２５−１６−１）（５６０ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ，１．１５当量）、フッ化カリウム（４３８ｍｇ，７．５３ｍｍｏｌ，３当量）、（Ａｔａｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（８９ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ，０．０５当量）、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物を、マイクロウェーブ反応装置中１３０℃にて４時間反応させた。反応液を室温まで冷却した後、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルの上にシリカゲル、５％−３５％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（６４８ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７
（４）３，５−ジフルオロ−２’−（ヒドロキシメチル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−オールの合成
３，５−ジフルオロ−６’−メトキシ−２’−（（メトキシメトキシ）メチル）−２，３’−ビピリジン（６４８ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ，１当量）および４８％臭化水素酸水溶液（１．９８ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ，８当量）の混合物をＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液中、５５℃にて８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびＤＣＭを加えた。その混合物を室温にて１時間攪拌した後、生じた沈殿をろ取した。得られた固体を水で洗浄し、標記化合物（３４９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．３３（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９
（５）３−フルオロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
３，５−ジフルオロ−２’−（ヒドロキシメチル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−オール（３２９ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ，１当量）および炭酸カリウム（５７３ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ，３当量）の混合物をＤＭＦ（７ｍＬ）溶液中、１００℃にて５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、塩化アンモニウム水溶液を加えた。その混合物を室温にて３０分攪拌した後、生じた沈殿をろ取した。得られた固体を水およびｎ−ヘプタンで洗浄し、標記化合物（２５１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．２０（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９
（６）３−フルオロ−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
３−フルオロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（２５０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１当量）、炭酸銀（４７４ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ，１．５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３１ｍｇ，０．６８７ｍｍｏｌ，０．６当量）およびピリジン（０．９２７ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ，１０当量）の混合物をＤＭＦ（７ｍＬ）およびＤＭＳＯ（９ｍＬ）の混合溶媒中、８０℃にて２０分攪拌した。反応液にピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオールサイクリックエステル（ＣＡＳ Ｎｏ．１３１５３４−６５−１）（３７３ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ，２当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）の混合溶液をゆっくり加えた。反応液を８０℃にて２０時間攪拌した後、シリカゲルパッド（ＮＨシリカゲルとシリカゲル）に供し、酢酸エチルで溶出した。得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルの上にＮＨシリカゲル、１０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、１０％メタノール／酢酸エチル）で精製して標記化合物（４３．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．６４−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．８６（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６
（７）９−ブロモ−３−フルオロ−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
３−フルオロ−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（４３．５ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ，１当量）およびＮＢＳ（３１．５ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ，１．２当量）の混合物をアセトニトリル（３ｍＬ）溶液中、室温にて１５時間攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルの上にＮＨシリカゲル、１０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（３３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．６０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．８３（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３９６
（８）２−フルオロ−６−（３−フルオロ−８−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリルの合成
９−ブロモ−３−フルオロ−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（１６．５ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ，１当量）、２−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ Ｎｏ．７６５９１６−９１−４）（１４．２ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ，１．３当量）、（Ａｔａｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（１．５６ｍｇ，２．２１μｍｏｌ，０．０５当量）、トリエチルアミン（０．０２５ｍＬ，０．１７６ｍｍｏｌ，４当量）、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）の混合物を、マイクロウェーブ反応装置中１３０℃にて２．５時間反応させた。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルの上にＮＨシリカゲル、５％−９０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（１１．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．７１−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．９５（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５
実施例１５
２−フルオロ−６−（７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリルの合成
Figure 0006353173
 （１）ｔ−ブチル ３−（（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロパノアートの合成
３−（ｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピオン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．４００５２−１３−９）（２．７５ｍＬ，１７．８ｍｍｏｌ，２当量）と３−アミノ−５−フルオロピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．２１０１６９−０５−４）（１．００ｇ，８．９２ｍｍｏｌ，１当量）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６．２２ｍＬ，４４．６ｍｍｏｌ，５当量）とＥＤＣ（５．１３ｇ，２６．８ｍｍｏｌ，３当量）を加え、６０℃にて２４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％−９０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し、標記化合物（２．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（ｓ，９Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１−８．４９（ｍ，１Ｈ），９．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
（２）ｔ−ブチル ３−（ベンジロキシ）−２’−（（（（ベンジロキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−５’’−フルオロ−６’−オキソ−６’Ｈ−［２，３’：１’，３’’−ターピリジン］−５’−カルボキシラートの合成
ｔ−ブチル ３−（（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロパノアート（１．１３ｇ，４．４４ｍｍｏｌ，１当量）と製造例９で得たベンジル （３−（３−（ベンジロキシ）ピリジン−２−イル）−４−メトキシ−２−オキソブト−３−エン−１−イル）カルボナート（Ｅ／Ｚ ｍｉｘｔｕｒｅ）（２．０２ｇ，４．６７ｍｍｏｌ，１．０５当量）をプロピオニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その溶液に臭化リチウム（７７２ｍｇ，８．８９ｍｍｏｌ，２当量）とトリエチルアミン（２．１７ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ，３．５当量）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％−８０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し、標記化合物（２．０２ｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８
（３）ｔ−ブチル ５’’−フルオロ−３−ヒドロキシ−２’−（ヒドロキシメチル）−６’−オキソ−６’Ｈ−［２，３’：１’，３’’−ターピリジン］−５’−カルボキシラートの合成
ｔ−ブチル ３−（ベンジロキシ）−２’−（（（（ベンジロキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−５’’−フルオロ−６’−オキソ−６’Ｈ−［２，３’：１’，３’’−ターピリジン］−５’−カルボキシラート（２．０２ｇ，３．１７ｍｍｏｌ，１当量）をエタノール（４５．４ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（０．４１１ｍＬ，６．３４ｍｍｏｌ，２当量）と１０％パラジウム炭素（５０．９８％含水品）（２００ｍｇ）を加えた。反応液を水素雰囲気下、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後に、トリエチルアミン（１．３３ｍＬ，９．５０ｍｍｏｌ，３当量）を加えた。反応液をセライトＴＭろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。併せたろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％−２０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．２３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｓ，９Ｈ），３．８１−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４
（４）ｔ−ブチル ７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−カルボキシラートの合成
ｔ−ブチル ５’’−フルオロ−３−ヒドロキシ−２’−（ヒドロキシメチル）−６’−オキソ−６’Ｈ−［２，３’：１’，３’’−ターピリジン］−５’−カルボキシラート（１．２０ｇ，２．９０ｍｍｏｌ，１当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃にて、トリフェニルホスフィン（８３７ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ，１．１当量）とＤＭＥＡＤ（７４８ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ，１．１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。反応液を室温に昇温して１時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、１５％メタノール／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０（ｓ，９Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ＝３９７
（５）７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
ｔ−ブチル ７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−カルボキシラート（６４５ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ，１当量）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、室温にて２０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸リチウム二水和物（１．６６ｇ，１６．３ｍｍｏｌ，１０当量）を加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。残渣を１０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタンの混合溶液でトリチュレーションし、固体をろ取した。得られた固体をｎ−ヘプタンで洗浄し、標記化合物（３０８ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６
（６）９−ブロモ−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（３０５ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，１当量）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（２０２ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え、１４時間攪拌した。反応液にＮＢＳ（２０２ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，１．１当量）を追加で加え、さらに１時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％−７０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し、標記化合物（１３２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．６４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４
（７）２−フルオロ−６−（７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリルの合成
９−ブロモ−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（４．９ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ，１当量）、２−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ Ｎｏ．７６５９１６−９１−４）（４．８５ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ，１．５当量）、（Ａｔａｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（０．４６ｍｇ，０．６５５μｍｏｌ，０．０５当量）、フッ化カリウム（２．２８ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ，３当量）、水（０．２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ反応装置中１４０℃にて２時間反応させた。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し、標記化合物（２．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．７５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５
実施例１６
２−フルオロ−６−（１０−フルオロ−３−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルの合成
Figure 0006353173
 （１）３−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−６−メトキシ−２−メチルピリジンの合成
３−ブロモ−６−メトキシ−２−ピコリン（ＣＡＳ Ｎｏ．１２６７１７−５９−７）（１ｇ，４．９５ｍｍｏｌ，１当量）、（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．７８４９５−６３−３）（９２５ｍｇ，５．４４ｍｍｏｌ，１．１当量）、（Ａｔａｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（１７５ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ，０．０５当量）、炭酸ナトリウム（７８７ｍｇ，７．４２ｍｍｏｌ，１．５当量）、ＤＭＥ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ反応装置中１１０℃にて１．５時間反応させた。同様の反応を計４回行い、併せて後処理をした。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルの上にＮＨシリカゲル、０％−２０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し標記化合物（３．４１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），６．５９−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝８．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）１０−フルオロ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オンの合成
３−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−６−メトキシ−２−メチルピリジン（１．４ｇ，５．６６ｍｍｏｌ，１当量）、ＮＢＳ（１．１１ｇ，６．２３ｍｍｏｌ，１．１当量）、ＡＩＢＮ（４６ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ，０．０５当量）および四塩化炭素（６０ｍＬ）の混合物を４０分間加熱還流させた。反応液を室温まで戻した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％−９．０９％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製した。得られた粗生成物を４８％臭化水素酸水溶液（４０ｍＬ）に溶解させた。その反応液を加熱還流下終夜攪拌した。その溶液に、４８％臭化水素酸水溶液（１０ｍＬ）を加えた。その反応液を加熱還流下８時間攪拌した。その溶液に、４８％臭化水素酸水溶液（１０ｍＬ）を加えた。その反応液を加熱還流下終夜攪拌した。反応液を室温まで戻した後、減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を溶液がｐＨ≧７になるまで加えた。沈殿をろ取した。得られた固体を水、ｎ−ヘプタン、酢酸エチルで順次洗浄し、標記化合物（７７６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．９６（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．８４−１２．１８（ｍ，１Ｈ）．
（３）１０−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オンの合成
１０−フルオロ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン（３００ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ，１当量）、炭酸銀（５７１ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ，１．５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５８ｍｇ，０．８２９ｍｍｏｌ，０．６当量）、ピリジン（１．１２ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ，１０当量）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を８０℃にて２０分間攪拌した。その反応液に、ピリジン−３−ボロン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．１６９２−２５−７）（８５ｍｇ，０．６９１ｍｍｏｌ，０．５当量）を３０分毎５回（合計０．５ｘ５＝２．５当量）加えた。反応液を室温に戻した後、セライトＴＭパット（セライトＴＭの上にＮＨシリカゲル）に供し、酢酸エチルで溶出した。得られた溶液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％−７５％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し標記化合物（１５．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．４５−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔｄ，Ｊ＝８．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
（４）２−ブロモ−１０−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オンの合成
１０−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン（１５．７ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ，１当量）、ＮＢＳ（１０．５ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ，１．１当量）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を室温で１．５時間攪拌した。その反応液に、ＮＢＳ（５ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ，０．５２７当量）を加えた。その反応液を３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、６０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し標記化合物（６．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３
（５）２−フルオロ−６−（１０−フルオロ−３−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルの合成
２−ブロモ−１０−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ，１当量）、２−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ Ｎｏ．７６５９１６−９１−４）（４９．７ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ，１．５当量）、（Ａｔａｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（４．７４ｍｇ，６．７０μｍｏｌ，０．０５当量）、フッ化カリウム（２３．４ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ，３当量）、１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ反応装置中１３０℃にて１０分間反応させた。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、１０％−６７％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し標記化合物（３９．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．５４−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９１（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．８２（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４
実施例１７
９−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
Figure 0006353173
 （１）９−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
実施例１５−（６）で得た９−ブロモ−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（７．０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，１当量）、２−クロロ−３−フルオロフェニルボロン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．８７１３２９−５２−１）（３．２６ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，１当量）、（Ａｔａｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（０．６６ｍｇ，０．９３５μｍｏｌ，０．０５当量）、フッ化カリウム（３．２６ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ，３当量）、水（０．１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ反応装置中１５０℃にて５分間反応させた。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％−７０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し、標記化合物（３．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．７５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．５０−７．６３（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４
実施例１８
２−フルオロ−６−（８−オキソ−７−（ピリミジン−５−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリルの合成
Figure 0006353173
 （１）ｔ−ブチル ３−オキソ−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）プロパノアートの合成
５−アミノピリミジン（ＣＡＳ Ｎｏ．５９１−５５−９）（２．００ｇ，２１．０ｍｍｏｌ，１当量）、トリエチルアミン（１４．７ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ，５当量）、ＥＤＣ（７．２６ｇ，３７．９ｍｍｏｌ，１．８当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．２５７ｇ，２．１０ｍｍｏｌ，０．１当量）、およびＤＣＭ（６０．０ｍＬ）の混合物に、３−（ｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピオン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．４００５２−１３−９）（４．８６ｍＬ，３１．５ｍｍｏｌ，１．５当量）を滴下し、室温で３日間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えた。有機層を、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％−７１％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し、標記化合物（４．７３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（ｓ，９Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），９．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
（２）ｔ−ブチル ３−（ベンジロキシ）−２’−（（（（ベンジロキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−６’−オキソ−１’−（ピリミジン−５−イル）−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボキシラートの合成
製造例９で得たベンジル （３−（３−（ベンジロキシ）ピリジン−２−イル）−４−メトキシ−２−オキソブト−３−エン−１−イル）カルボナート（Ｅ／Ｚ ｍｉｘｔｕｒｅ）（３．０５ｇ，７．０３ｍｍｏｌ，１当量）のプロピオニトリル（５０．０ｍＬ）溶液にｔ−ブチル ３−オキソ−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）プロパノアート（２．００ｇ，８．４３ｍｍｏｌ，１．２当量）、臭化リチウム（１．２２ｇ，１４．１ｍｍｏｌ，２当量）、トリエチルアミン（３．４３ｍＬ，２４．６ｍｍｏｌ，３．５当量）を０℃で順次加えた。同温で５分間攪拌後、反応液を室温まで昇温し、１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、２０％−７５％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製した。得られた粗生成物をＭＴＢＥ／ｎ−ヘプタンの混合溶液でトリチュレーションし、標記化合物（２．３０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｓ，９Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．４２（ｍ，１１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）．
（３）ベンジル （（３−（ベンジロキシ）−６’−オキソ−１’−（ピリミジン−５−イル）−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）メチル）カルボナートの合成
ｔ−ブチル ３−（ベンジロキシ）−２’−（（（（ベンジロキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−６’−オキソ−１’−（ピリミジン−５−イル）−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボキシラート（１．５６ｇ，２．５１ｍｍｏｌ，１当量）に塩化水素（４Ｍ 酢酸エチル溶液）（６．２８ｍＬ，２５．１ｍｍｏｌ，１０当量）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にＤＭＳＯ（４６．８ｍＬ）、および酢酸リチウム二水和物（２．５６ｇ，２５．１ｍｍｏｌ，１０当量）を加え、反応液を１２０℃にて４時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％−８３酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、５％メタノール／酢酸エチル）で精製し標記化合物（５８８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．６９（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．４２（ｍ，１２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，２Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１
（４）ベンジル （（３−（ベンジロキシ）−５’−ブロモ−６’−オキソ−１’−（ピリミジン−５−イル）−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）メチル）カルボナートの合成
ベンジル （（３−（ベンジロキシ）−６’−オキソ−１’−（ピリミジン−５−イル）−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）メチル）カルボナート（５６０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液にＮＢＳ（２８７ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ，１．５当量）を室温にて加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％−７７％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し標記化合物（５９５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．６６（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．４２（ｍ，１２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，２Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９，６０１
（５）ベンジル （（３−（ベンジロキシ）−５’−（２−シアノ−３−フルオロフェニル）−６’−オキソ−１’−（ピリミジン−５−イル）−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）メチル）カルボナートの合成
ベンジル （（３−（ベンジロキシ）−５’−ブロモ−６’−オキソ−１’−（ピリミジン−５−イル）−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）メチル）カルボナート（５９０ｍｇ，０．９８４ｍｍｏｌ，１当量）、２−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ Ｎｏ．７６５９１６−９１−４）（３６５ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ，１．５当量）、（Ａｔａｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（３４．８ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ，０．０５当量）、フッ化カリウム（１７２ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ，３当量）、１，４−ジオキサン（１５．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）の混合物を、マイクロウェーブ反応装置中１２０℃にて３０分間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％−８３％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し標記化合物（５１１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．７６（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，１３Ｈ），７．５７（ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４０
（６）２−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−２’−（ヒドロキシメチル）−６’−オキソ−１’−（ピリミジン−５−イル）−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）ベンゾニトリルの合成
ベンジル （（３−（ベンジロキシ）−５’−（２−シアノ−３−フルオロフェニル）−６’−オキソ−１’−（ピリミジン−５−イル）−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）メチル）カルボナート（５０５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，１当量）、５％パラジウム炭素（８４．０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ，０．０５当量）、およびエタノール（２０．０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温にて６時間激しく攪拌した。反応液を窒素置換後、ろ過した。得られたろ液を減圧下濃縮し標記化合物（３１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６
（７）２−フルオロ−６−（８−オキソ−７−（ピリミジン−５−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリルの合成
２−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−２’−（ヒドロキシメチル）−６’−オキソ−１’−（ピリミジン−５−イル）−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）ベンゾニトリル（３１１ｍｇ，０．７４９ｍｍｏｌ，１当量）、トリフェニルホスフィン（２９５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，１．５当量）、およびＴＨＦ（１０．０ｍＬ）の混合物に、ＤＭＥＡＤ（２６３ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，１．５当量）を室温にてゆっくり加え、１０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％−６３％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し標記化合物（１１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．８２（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８
実施例１９
３，６−ジフルオロ−２−（８−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリルの合成
Figure 0006353173
 （１）７−（ピリジン−３−イル）−９−（トリブチルスタニル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
製造例２で得た９−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１当量）、ヘキサ−ｎ−ブチルジチン（０．１ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ，１．４２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ，８．６５μｍｏｌ，０．０６２当量）および１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ反応装置中１５０℃にて１０分間反応させた。反応液を室温に戻した後、ヘキサ−ｎ−ブチルジチン（０．１ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ，１．４２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ，８．６５μｍｏｌ，０．０６２当量）を加え、再度マイクロウェーブ反応装置中１６０℃にて１時間反応させた。反応液を室温に戻した後、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％−６０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（５６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８６−０．９３（ｍ，９Ｈ），１．０３−１．２３（ｍ，６Ｈ），１．３１−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．４９−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，３Ｈ），４．５９−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．８３（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）３，６−ジフルオロ−２−（８−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリルの合成
７−（ピリジン−３−イル）−９−（トリブチルスタニル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（４０ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ，１当量）、２−ブロモ−３，６−ジフルオロベンゾニトリル（ＵＳ ２０１５０１２６４４９ Ａ１，ｐ．６０）（ＣＡＳ Ｎｏ．１５０２０９０−２９−０）（１８．５ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ，１．２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．６９ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，０．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．１６ｍｇ，７．０６μｍｏｌ，０．１当量）および１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ反応装置中１６０℃にて１時間反応させた。反応液を室温に戻した後、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、２％−６５％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（１６．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．６９−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５３−８．７０（ｍ，２Ｈ），８．７４−８．８８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５
実施例２０
２−（７−（５−クロロピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）−６−フルオロベンゾニトリルの合成
Figure 0006353173
 （１）７−（５−クロロピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
製造例１で得た６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ，１当量）、炭酸銀（４１３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ，１．５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１４ｍｇ，０．５９９ｍｍｏｌ，０．６当量）、ピリジン（０．８０８ｍＬ，９．９９ｍｍｏｌ，１０当量）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に、８０℃にて５−クロロピリジン−３−ボロン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．８７２０４１−８５−５）（３９３ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ，２．５当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液をゆっくり加えた。反応混合物を８０℃で２４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。混合液をセライトＴＭろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２
（２）９−ブロモ−７−（５−クロロピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
７−（５−クロロピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（２０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ，１当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（１２．６ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％−８０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ４．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７８（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２−８．８４（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０
（３）２−（７−（５−クロロピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）−６−フルオロベンゾニトリルの合成
９−ブロモ−７−（５−クロロピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（６．５ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，１当量）、２−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ Ｎｏ．７６５９１６−９１−４）（６．１７ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，１．５当量）、（Ａｔａｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（０．５９ｍｇ，０．８３２μｍｏｌ，０．０５当量）、フッ化カリウム（２．９０ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ，３当量）、水（０．１５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ反応装置中１５０℃にて１０分間反応させた。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％−９０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し、標記化合物（２．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．７７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１
実施例２１
２−フルオロ−６−（７−（２−メチルピリミジン−５−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリルの合成
Figure 0006353173
 （１）ｔ−ブチル ３−（（２−メチルピリミジン−５−イル）アミノ）−３−オキソプロパノアートの合成
３−（ｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピオン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．４００５２−１３−９）（１．６１ｇ，１０．１ｍｍｏｌ，１．１当量）、２−メチル−５−ピリミジンアミン（ＣＡＳ Ｎｏ．３９８８９−９４−６）（１．００ｇ，９．１６ｍｍｏｌ，１．０当量）、トリエチルアミン（１．５３ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ，１．２当量）、ＥＤＣ（２．１１ｇ，１１．０ｍｍｏｌ，１．２当量）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物を、１時間加熱還流させた。反応液を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（２．２１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），８．９１（ｓ，２Ｈ），９．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
（２）ｔ−ブチル ３−（ベンジロキシ）−２’−（（（（ベンジロキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１’−（２−メチルピリミジン−５−イル）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボキシラートの合成
ｔ−ブチル ３−（（２−メチルピリミジン−５−イル）アミノ）−３−オキソプロパノアート（３１３ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１．２当量）、臭化リチウム（１８０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ，２．０当量）、製造例９で得たベンジル （３−（３−（ベンジロキシ）ピリジン−２−イル）−４−メトキシ−２−オキソブト−３−エン−１−イル）カルボナート（Ｅ／Ｚ ｍｉｘｔｕｒｅ）（４５０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１．０当量）、トリエチルアミン（０．５０６ｍＬ，３．６３ｍｍｏｌ，３．５当量）、およびプロピオニトリル（５．００ｍＬ）の混合物を室温にて１０分間攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して標記化合物（４８０ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ＝６３６
（３）ｔ−ブチル ３−ヒドロキシ−２’−（ヒドロキシメチル）−１’−（２−メチルピリミジン−５−イル）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボキシラートの合成
ｔ−ブチル ３−（ベンジロキシ）−２’−（（（（ベンジロキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１’−（２−メチルピリミジン−５−イル）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボキシラート（４８０ｍｇ，０．７５６ｍｍｏｌ，１．０当量）、１０％パラジウム炭素（５３．９％含水品）（８０．０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０４６当量）、およびメタノール（３．００ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温にて４０分間攪拌した。反応液をセライトＴＭろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％−２０％メタノール／酢酸エチル）で精製し標記化合物（２５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１
（４）ｔ−ブチル ７−（２−メチルピリミジン−５−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−カルボキシラートの合成
ｔ−ブチル ３−ヒドロキシ−２’−（ヒドロキシメチル）−１’−（２−メチルピリミジン−５−イル）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボキシラート（２５０ｍｇ，０．６０９ｍｍｏｌ，１．０当量）、トリフェニルホスフィン（２２４ｍｇ，０．８５３ｍｍｏｌ，１．４当量）、およびＴＨＦ（３．００ｍＬ）の混合物に、ＤＭＥＡＤ（２００ｍｇ，０．８５３ｍｍｏｌ，１．４当量）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）溶液を０℃にて加えた。反応の進行を確認した後、反応液を約半分の溶液量になるまで減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し標記化合物（２３９ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３
（５）７−（２−メチルピリミジン−５−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
ｔ−ブチル ７−（２−メチルピリミジン−５−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−カルボキシラート（２３９ｍｇ，０．６０９ｍｍｏｌ，１．０当量）にＴＦＡ（３．００ｍＬ）を加え、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣にＤＭＳＯ（３．００ｍＬ）、および酢酸リチウム二水和物（３１１ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ，５．０当量）を加え、反応液を１２０℃にて３０分間攪拌した。反応液に１０％塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、６０％−８０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％−１５％メタノール／酢酸エチル）で再度精製し標記化合物（３４．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３
（６）９−ブロモ−７−（２−メチルピリミジン−５−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
７−（２−メチルピリミジン−５−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（３４．０ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＮＢＳ（３１．１ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ，１．５当量）、およびＤＭＦ（３．００ｍＬ）の混合物を５０℃にて３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％−２５％メタノール／酢酸エチル）で精製して標記化合物（２２．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１
（７）２−フルオロ−６−（７−（２−メチルピリミジン−５−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリルの合成
９−ブロモ−７−（２−メチルピリミジン−５−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（２２．０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ，１．０当量）、２−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ Ｎｏ．７６５９１６−９１−４）（２２．０ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ，１．５当量）、（Ａｔａｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（４．２０ｍｇ，５．９３μｍｏｌ，０．１当量）、フッ化カリウム（１０．３ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ，３．０当量）、１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）の混合物を、マイクロウェーブ反応装置中１４０℃にて１０分間反応させた。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０％−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、５０％−８０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で再度精製して標記化合物（１１．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８８ (ｓ，３Ｈ) ， ４．８４ (ｓ，２Ｈ) ，７．０８−７．３２ (ｍ，３Ｈ) ，７．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２
実施例２２
９−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
Figure 0006353173
 （１）９−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
製造例２で得た９−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（１０．７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，１当量）、（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．１６３５１７−６１−１）（６．９４ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ，１．５当量）、（Ａｔａｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（１．０６ｍｇ，１．５０μｍｏｌ，０．０５当量）、フッ化カリウム（５．２４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，３当量）、１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ反応装置中１２０℃にて３０分間反応させた。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、５％−６７％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製し標記化合物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），４．６９−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．８９（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７９（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６
参考例１
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
Figure 0006353173
 （１）９−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オンの合成
製造例２で得た９−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ，１当量）、製造例５で得たトリブチル（２，６−ジフルオロフェニル）スタナン（１４７ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ，１．３当量）、（Ａｔａｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（９．９４ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，０．０５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．３５ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ，０．１当量）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ反応装置中１５０℃にて７時間反応させた。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルの上にＮＨシリカゲル、５％−９５％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製した。得られた粗生成物をエタノール−ｎ−ヘプタンの混合溶液（１：４）でトリチュレーションし、沈殿をろ取した。得られた固体をｎ−ヘプタンで洗浄し、標記化合物（４１．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．６９−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．９１（ｍ，１Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７９（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０
対照化合物
２−（３−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリダジン−２−イル）ベンゾニトリルの合成
Figure 0006353173
 （１）２−（４−オキソクロマン−３−イル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトニトリルの合成
３−（ピリジン−３−イルメチレン）クロマン−４−オン（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，４６，３２０１−３２０９）（４．７４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＦ（６７ｍＬ）溶液中に、シアン化カリウム（２．６０ｇ，３９．９ｍｍｏｌ，２当量）およびアンモニウムクロリド（１．７８ｇ，３３．３ｍｍｏｌ，１．６７当量）の水（２０ｍＬ）溶液を０℃にて１０分間で加えた。反応液を同温で１０分攪拌した後、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮し標記化合物（５．１４ｇ）を得た。
（２）２−（４−オキソクロマン−３−イル）−２−（ピリジン−３−イル）酢酸の合成
２−（４−オキソクロマン−３−イル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトニトリル（１２．３ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）の酢酸（６０ｍＬ）および濃塩酸（６０ｍＬ）混合溶液を３時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液を氷水に注いだ。その溶液を５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和し、ＤＣＭで抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮し標記化合物（４．２ｇ）を得た。
（３）２−（２−ヨードフェニル）−４−（ピリジン−３−イル）−４ａ，５−ジヒドロ−２Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリダジン−３（４Ｈ）−オンの合成
（２−ヨードフェニル）ヒドラジン塩酸塩（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８８，３１（９），１７１２−１７１９）（４．０１ｇ，１４．８ｍｍｏｌ，１当量）に１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を加え、ＤＣＭで抽出した。併せた有機層を濃縮し（２−ヨードフェニル）ヒドラジンを調整した。上記（２−ヨードフェニル）ヒドラジンおよび２−（４−オキソクロマン−３−イル）−２−（ピリジン−３−イル）酢酸（４．２０ｇ，１４．８ｍｍｏｌ，１当量）のｎ−ブタノール溶液を１１０℃にて５時間加熱した。反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣のエタノール（３０ｍＬ）溶液にパラトルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ）および上記の方法で調整された（２−ヨードフェニル）ヒドラジン（１当量）を加え、９０℃にて終夜加熱した。反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣の酢酸溶液を９０℃にて２時間加熱した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１．１５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．６１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０９（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８９−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２
（４）２−（３−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリダジン−２−イル）ベンゾニトリルの合成
２−（２−ヨードフェニル）−４−（ピリジン−３−イル）−４ａ，５−ジヒドロ−２Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリダジン−３（４Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ，１当量）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（４０ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ，３．２８当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ，４．３３μｍｏｌ，０．０４２当量）およびＮＭＰ（１．５ｍＬ）の混合溶液をマイクロウェーブ反応装置中１００℃にて１時間、１２０℃にて３時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。併せた有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび分取ＴＬＣで精製して標記化合物（６．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．２１（ｓ，２Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８８−８．００（ｍ，４Ｈ），８．０７−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．６４−８．７５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４０１
薬理試験例
本発明者らは、本発明の化合物の効果を確認するために、以下の試験を行った。化合物のＡＭＰＡ受容体阻害作用はＡＭＰＡ誘発による神経細胞へのカルシウム流入抑制作用をラット胎児大脳皮質神経細胞初代培養系により検討した。化合物の抗痙攣作用は治療抵抗性の痙攣モデルとして知られている６Ｈｚ（４４ｍＡ）刺激誘発痙攣を用いた。ＡＭＰＡ阻害剤による協調運動失調等の中枢抑制作用はロータロッド試験により評価した。本発明者らは、化合物の痙攣発作に対する抑制効果と、化合物によって副次的に誘発される協調運動失調を同一の動物で同時に評価することにより、精度良く化合物の安全域を評価した。
ＡＭＰＡ誘発神経細胞内カルシウム流入抑制作用
＜培養条件＞イソフルラン麻酔した胎生１８日のウィスター系ラット（日本チャールス・リバー）の子宮より全胎仔を摘出した。全胎仔の全脳を摘出し，Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ Ｌ−１５培地または２０％ウシ胎児血清入りハンクス平衡塩溶液中で大脳皮質を分離した。トリプシン／ＤＮａｓｅ溶液で３７℃、４５〜６０分間処理した。トリプシン反応停止のため血清を加えた後、１２００〜１５００ｒｐｍ、３〜５分間遠心した。上清を除去後、Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地（２％Ｂ−２７ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ等を含む。以下Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地）を添加し、静かにピペッティングを行い、細胞が単一になるように分散させた。細胞懸濁液を軽く撹拌後ナイロンメッシュフィルターでろ過した。生存細胞を血算盤を用いて計数し、８〜１０ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるようにＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地で希釈した。９６ウェルプレートに１００μＬずつ細胞を播種しＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２、３７℃）で培養した。２４時間後培地交換を行い、７日から２１日培養した神経細胞を使用した。
アッセイ当日、培地を除き５〜１０μｍｏｌ／Ｌ Ｆｕｒａ２−ＡＭを含むカルシウム測定溶液（１４０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム，５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カリウム，２ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、３ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カルシウム，２４ｍｍｏｌ／Ｌ Ｄ（＋）−グルコース，１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ，１μｍｏｌ／Ｌ ＭＫ−８０１，ｐＨ７．４）に置き換え、ＣＯ２ インキュベーター（５％ＣＯ２、３７℃）で１〜２時間処置した。その後、Ｆｕｒａ−２ＡＭ溶液を含むカルシウム測定溶液を除き、各ウェルの神経細胞をカルシウム測定溶液で各ウェルを２回洗浄後、５０μＬカルシウム測定溶液を各ウェルに添加した。その後、終濃度の３倍濃い濃度で調製した試験化合物または媒体を５０μＬ添加し、約１５分前処置した。その後プレートをＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ ６０００（浜松ホトニクス社製）にセットした。刺激はカルシウム測定用溶液で３．３μｍｏｌ／Ｌに調製したＡＭＰＡ刺激溶液を５０μＬで各ウェルに添加することにより行った。カルシウム濃度変化は励起波長３４０ｎｍおよび３８０ｎｍ（測定波長５４０ｎｍ）での蛍光強度の変化として測定した。細胞内カルシウム濃度変化率は以下の式で算出した。
細胞内カルシウム濃度上昇率（％コントロール）＝（Ｔｐｏｓｔ−Ｔｐｒｅ）／（Ｃｐｏｓｔ−Ｃｐｒｅ）×１００
Ｔｐｏｓｔ：検体ウェルの刺激後蛍光割合、Ｔｐｒｅ：検体ウェルの刺激前蛍光割合、Ｃｐｏｓｔ：コントロールウェルの刺激後蛍光割合、Ｃｐｒｅ：コントロールウェルの刺激前蛍光割合
また、試験化合物のＡＭＰＡ阻害に対するＩＣ５０値は、種々の濃度における細胞内カルシウム濃度上昇率より求めた。
結果を表１に示す。この結果から、実施例１〜２２の化合物は充分なＡＭＰＡ受容体阻害作用を有することが明らかとなった。
Figure 0006353173
ロータロッド試験−１
測定はロータロッド（室町機械社、ＭＫ−６６０Ｃ）を用いた。ロッド（棒）は停止状態から次第に加速し１８０秒後に４０回転／分の速度になるように調節した。動物はｄｄＹ系雄性５週齢または６週齢マウス（日本エスエルシー）を使用した。試験実施当日に前記の測定条件でトレーニングを行い、再現性良く１分間以上ロッドに乗っていることができたマウスを選び試験に供した。
化合物は媒体（０．５％メチルセルロース溶液に終濃度１０％になるようにＤＭＳＯを添加した溶液。必要に応じ０．５〜５％の１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、５％クレモフォアＴＭを添加）に溶解した後、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの間の至適な４ｄｏｓｅでマウスに経口投与した。コントロールとして、媒体だけを経口投与した。各化合物を経口投与してから２５分経過後に、マウスをロータロッド試験に供した。各化合物群でマウス５−２５匹を用いた。化合物ごとにロータロッドから落下するまでの時間を測定し、媒体対照群の落下時間の平均値の５０％まで短縮する用量（ＴＤ５０）を算出した。
結果を表２に示す。
マウス６Ｈｚ痙攣モデル（Ｍａｔｔｈｅｗ Ｅ． Ｂａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ． ”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ６Ｈｚ ｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒ ｓｅｉｚｕｒｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｐａｒｔｉａｌ ｅｐｉｌｅｐｓｙ“ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４７（２００１）ｐｐ．２１７−２２７）
ロータロッド試験−１終了直後に、生理的食塩水で湿らせた銅電極から角膜に通電刺激（６Ｈｚ，４４ｍＡ，０．２ミリ秒パルス，３秒間）を行い、発作発現の有無を観察した。発作は、無動状態、顎および前肢のクローヌス、ひげの震えおよび挙尾の発現により判定した。化合物ごとに５０％の動物に発作が発現する用量（ＥＤ５０）を算出した。
また、本発明の化合物の安全域を評価する目的で６Ｈｚ痙攣モデルでの発作抑制作用（ＥＤ５０）とロータロッド試験−１での神経毒性作用（ＴＤ５０）を比較した治療係数（ＴＤ５０／ＥＤ５０）を算出した。
結果を表２に示す。この結果から実施例１〜２２の化合物は、対照化合物に比して高い治療係数を示し、中枢抑制作用が低減されたＡＭＰＡ阻害剤としての潜在的な利用可能性を有していると考えられる。
Figure 0006353173
ロータロッド試験−２
測定はロータロッド（室町機械社、ＭＫ−６６０Ｃ）を用いた。ロッド（棒）は停止状態から次第に加速し１８０秒後に４０回転／分の速度になるように調節した。動物はｄｄＹ系雄性５週齢または６週齢マウス（日本エスエルシー）を使用した。試験実施当日に前記の測定条件でトレーニングを行い、再現性良く１分間以上ロッドに乗っていることができたマウスを選び試験に供した。
化合物は媒体（０．５％メチルセルロース溶液に終濃度１０％になるようにＤＭＳＯを添加した溶液。必要に応じ０．５〜５％の１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、５％クレモフォアＴＭを添加）に溶解した後、マウスに６Ｈｚ痙攣モデルで算出したＥＤ５０の用量で経口投与した。コントロールとして、媒体だけを経口投与した。各化合物を経口投与してから２５分経過後に、マウスをロータロッド試験に供した。各化合物群でマウス５−６匹を用いた。化合物ごとにロータロッドから落下するまでの時間を測定した。
結果を表３、表４、図１および図２に示す。この結果は、ＥＤ５０の投与量において、実施例１〜２２の化合物は対照化合物に比してロータロッドに乗っている時間が長いことを示し、中枢抑制作用が低減されたＡＭＰＡ阻害剤としての利用可能性をさらに支持するものであると考えられる。
Figure 0006353173
Figure 0006353173

Claims (17)

  1. 以下の群から選ばれる化合物：
    ９−（２−クロロフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
    Figure 0006353173
     ２−フルオロ−６−（７−（５−メトキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
    Figure 0006353173
     ２−フルオロ−６−（７−（６−メチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
    Figure 0006353173
     ９−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
    Figure 0006353173
     ２−フルオロ−６−（７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
    Figure 0006353173
     ７−（ピリジン−３−イル）−９−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
    Figure 0006353173
     ３−（８−オキソ−７−（チオフェン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
    Figure 0006353173
     ３−（８−オキソ−７−（チオフェン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
    Figure 0006353173
     ９−（２−フルオロフェニル）−７−フェニル−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
    Figure 0006353173
     ２−（７−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
    Figure 0006353173
     ３−（７−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
    Figure 0006353173
     ３−（７−（２−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
    Figure 0006353173
     ３−（３−フルオロ−８−オキソ−７−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
    Figure 0006353173
     ２−フルオロ−６−（３−フルオロ−８−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
    Figure 0006353173
     ２−フルオロ−６−（７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
    Figure 0006353173
     ２−フルオロ−６−（１０−フルオロ−３−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル、
    Figure 0006353173
     ９−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
    Figure 0006353173
     ２−フルオロ−６−（８−オキソ−７−（ピリミジン−５−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
    Figure 0006353173
     ３，６−ジフルオロ−２−（８−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
    Figure 0006353173
     ２−（７−（５−クロロピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）−６−フルオロベンゾニトリル、
    Figure 0006353173
     ２−フルオロ−６−（７−（２−メチルピリミジン−５−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリルおよび
    Figure 0006353173
     ９−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン
    Figure 0006353173
     またはその薬剤学的に許容される塩。
  2. ９−（２−クロロフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン
    Figure 0006353173
     またはその薬剤学的に許容される塩。
  3. ２−フルオロ−６−（７−（６−メチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル
    Figure 0006353173
     またはその薬剤学的に許容される塩。
  4. ９−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン
    Figure 0006353173
     またはその薬剤学的に許容される塩。
  5. ２−フルオロ−６−（７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル
    Figure 0006353173
     またはその薬剤学的に許容される塩。
  6. ３−（７−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル
    Figure 0006353173
     またはその薬剤学的に許容される塩。
  7. ３−（３−フルオロ−８−オキソ−７−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル
    Figure 0006353173
     またはその薬剤学的に許容される塩。
  8. ２−フルオロ−６−（３−フルオロ−８−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル
    Figure 0006353173
     またはその薬剤学的に許容される塩。
  9. ２−フルオロ−６−（８−オキソ−７−（ピリミジン−５−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル
    Figure 0006353173
     またはその薬剤学的に許容される塩。
  10. ３，６−ジフルオロ−２−（８−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル
    Figure 0006353173
     またはその薬剤学的に許容される塩。
  11. ２−フルオロ−６−（７−（２−メチルピリミジン−５−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル
    Figure 0006353173
     またはその薬剤学的に許容される塩。
  12. 請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  13. ＡＭＰＡ受容体阻害剤である請求項１２記載の医薬組成物。
  14. てんかんの治療のための請求項１２記載の医薬組成物。
  15. てんかんが部分てんかんである請求項１４記載の医薬組成物。
  16. てんかんの治療に使用される、請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
  17. てんかんが部分てんかんである請求項１６記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2019012504A (es) * 2017-05-09 2019-12-19 Eisai R&D Man Co Ltd Agente terapeutico que contiene compuesto de piranodipiridina.
EP3623373A1 (en) * 2017-05-09 2020-03-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystals of pyranodipyridine compound
BR112019025578A2 (pt) 2017-07-26 2020-06-16 Hg&H Pharmaceuticals (Pty) Ltd Mesembrenol e/ou mesembranol para profilaxia e tratamento de pacientes que sofrem de epilepsia e doenças associadas
US11407748B2 (en) 2017-10-06 2022-08-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyrido[1,2-a]pyrimidines and pyrazino[1,2-a]pyrimidines for enhancing AMPA receptor function
JP7250687B2 (ja) 2017-10-06 2023-04-03 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
MX2020009100A (es) * 2018-03-20 2020-12-03 Eisai R&D Man Co Ltd Agente de tratamiento de la epilepsia.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4511569A (en) * 1982-08-26 1985-04-16 Schering Corporation Tricyclic lactams and derivatives useful in increasing cardiac contractility
EP0102046A1 (en) * 1982-08-26 1984-03-07 Schering Corporation Tricyclic lactams, method for making them, pharmaceutical compositions containing them
US4666916A (en) * 1985-11-08 1987-05-19 Ciba-Geigy Corporation Hexahydro-(1)-benzo-(pyrano and thiopyrano) (4,3-C)pyridines, useful as serotin-2 blocking agents
FR2717811B1 (fr) * 1994-03-28 1996-04-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
DE60137426D1 (de) * 2000-06-12 2009-03-05 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-dihydropyridinverbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
RU2279428C2 (ru) * 2000-09-18 2006-07-10 Эйсай Ко., Лтд. Производные пиридазинона и триазинона и их применение в качестве фармацевтических препаратов
AU2001290229B2 (en) 2000-09-18 2006-12-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyridazinones and triazinones and medicinal use thereof

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