NO166862B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinderivater og deres salter, solvater, hydrater og estere. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinderivater og deres salter, solvater, hydrater og estere. Download PDF

Info

Publication number
NO166862B
NO166862B NO871311A NO871311A NO166862B NO 166862 B NO166862 B NO 166862B NO 871311 A NO871311 A NO 871311A NO 871311 A NO871311 A NO 871311A NO 166862 B NO166862 B NO 166862B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
compounds
formula
esters
hydroxy
Prior art date
Application number
NO871311A
Other languages
English (en)
Other versions
NO166862C (no
NO871311D0 (no
NO871311L (no
Inventor
David John Blythin
Ho-Jane Shue
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of NO871311D0 publication Critical patent/NO871311D0/no
Publication of NO871311L publication Critical patent/NO871311L/no
Publication of NO166862B publication Critical patent/NO166862B/no
Publication of NO166862C publication Critical patent/NO166862C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Professional, Industrial, Or Sporting Protective Garments (AREA)
  • Outer Garments And Coats (AREA)

Abstract

Zwitterioniske bicykliske forbindelser er beskrevet som er anvendbare som. anti-allergiske, anti-inflammatoriske og/eller cytobeskyttende midler.Farmasøytiske preparater og behandlings-metoder under anvendelse av slike forbindelser er også beskrevet.hvori: W og X kan være like eller forskjellige og hver uavhengig betegner -CH= eller -N=;. Z09 Zer Uke eller forskjellige og hver betegner uavhengig 0 eller S: Q betegner en aryl eller en aromatisk heterocyklisk gruppe

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av visse zwitterioniske, 1,8-nafthyridinderivater.
En artikkel av Bowman et al. med tittelen "The Synthesis of Some Dialkylamino-2-quinoloner," Journal of the Chemical Society, s. 1350 - 1353 (1964) beskriver visse 1-alkyl-3-dialkylamino-4-hydroxy-2-kinoloner. Angitte i denne artikkel er 3-dimethylamino-4-hydroxy-l-fenyl-2-kinolon og l-benzyl-3-dimethylamino-4-hydroxy-2-kinolon. Ingen anvende-lighet er angitt i artikkelen for slike forbindelser.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av generell formel I ,
hvori R er H, alkyl eller R er en del av den N-hetero-cykliske ring;
kiQ er pyrrolidin, piperidin, hydroxypiperidin, hydroxyalkyl-piperidin, morfolin eller kinuclidin;
alkyl betegner C^-Cg rettkjedet eller forgrenet carbonkjede; og farmasøytisk akseptable salter, estere eller solvater derav.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i deres zwitterioniske form har god løselighet i fysiologiske væsker, slik som blod, plasma, saliva etc, og generelt i polare løsnings-midler slik som vann og ethanol, hvilke kan anvendes i preparater for utlevering av forbindelsene til pasienter. Dette karakteristiske trekk er fordelaktig ved at forbindelsene forventes lettere å absorberes gastrointestinalt og gir der-for god aktivitet når de administreres oralt. Selvsagt har forbindelsene i andre former, slik som estere, også terapeutisk aktivitet.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse av formel III
hvori L er en forlatende gruppe, omsettes med en forbindelse av formel IV
hvori NO oq R er som tidligere definert,
etterfulgt, om ønsket, av omdannelse av en forbindelse av formel I til en annen forbindelse av formel I, eller omdannelse av en forbindelse av formel I til dens solvat, hydrat eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester.
Reaksjonen finner sted under oppvarming i et egnet løsningsmiddel slik som pyridin, dimethylformamid, hexa-methylfosforamid, 2,6-lutidin, dimethylacetamid eller lignende løsningsmiddel. Reaksjonen, avhengig av de valgte reak-tanter, kan utføres ved temperaturer på fra 60°C til tilbake-løpstemperaturen for det bestemte løsningsmiddel.
For oppfinnelsens formål er en "forlatende gruppe" definert som en substituent som kan fortrenges og bære bort en negativ ladning. Representative eksempler på egnede forlatende grupper innbefatter klorid, bromid, jodid, trifluor-acetoxy, methansulfonyloxy, trifluor-methansulfonyloxy, p-toluen-sulfonyloxy, -+I-Ar og lignende. En foretrukket for-
latende gruppe er bromid.
Mellomproduktene av formel III er enten kjente eller kan fremstilles fra tilsvarende 3-usubstituerte deri-vater som eksempelvis er beskrevet i US patentskrift 4 492 702.
Eksempler på forbindelser,innen oppfinnelsens ramme er:
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er zwitterioniske eller indre salter, dvs. de er både positivt og negativt ladet. Farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser er imidlertid også innbefattet, dvs. farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter eller basiske salter. Eksempler på egnede syreaddisjonssalter innbefatter kloridet (fra saltsyre), methylsulfat (fra methylsvovelsyre), sulfat (fra svovelsyre) og bromid. Basiske salter kan dannes når R er H. Eksempler på egnede basiske salter innbefatter natrium-, kalium- eller calsiumsalter (fra deres tilsvarende hydroxyder). I tillegg er estere av de zwitterioniske forbindelser innen oppfinnelsens ramme. Slike estere kan f.eks. dannes ved omsetning av de zwitterioniske forbindelser med et acylhalogenid i et løsningsmiddel slik som methylenklorid og base, slik som triethylamin.
Forbindelsene kan eksistere i usolvatiserte såvel
som i solvatiserte former, innbefattende hydratiserte former, f.eks. et hemihydrat. Hydrater og andre solvater dannes ved at den usolvatiserte form bringes i kontakt med et løsnings-middel. Generelt er de solvatiserte former, med farmasøytisk akseptable løsningsmidler, slik som vann, ethanol og lignende, ekvivalente med de usolvatiserte former for oppfinnelsens formål.
Forbindelsene kan anvendes som anti-allergimidler ved behandling av f.eks. astma, allergisk eller periodisk rhinitis, og/eller kronisk bronchitis.
Den antiallergiske effektivitet vises ved tester som måler en forbindelses inhibering av anafylaktiske bronchospasmer i sensibiliserte marsvin med antigen-fremkalt broncho-konstriksjon.
Ved en slik testprosedyre sensibiliseres Hartley-hannmarsvin (250 - 300 g) med 5 mg ovalbumin injisert i.p.,
og 5 mg injisert s.c. i 1 ml saltvann på dag 1 og 5 mg ovalbumin injisert i.p. på dag 4. De sensibiliserte dyr anvendes 3-4 uker senere ved hvilket tidspunkt de veide 450 - 500 g.
De sensibiliserte marsvin ble fastet over natten og ble neste morgen bedøvet med 0,9 ml/kg i.p. dialurethan (0,1 g/ml diallylbarbitursyre, 0,4 g/ml ethylurea og 0,4 g/ml uret-han). Trachea ble kanylert og dyrene ble ventilert med en Harvard gnagerrespirator ved 50 slag/minutt med et slagvolum på 5 ml. En sidearm til trachea-kanylen ble koblet til en Harvard-trykktransduktor for å oppnå et kontinuerlig mål for intratrachealt trykk som ble nedtegnet på en Harvard polygraf. Halsvenen ble kanylert for i.v. administrering av substan-sene. Dyrene ble utfordret med antigen (0,5 % ovalbumin) som en aerosol utviklet fra en DeVilbiss Model 65 ultralyd-forstøver og utlevert gjennom trachea-kanylen i 30 sekunder. Bronchokonstriksjonen ble målt som toppøkningen i intratrachealt trykk som oppsto innen 5 minutter etter antigen utfordring.
De sensibiliserte marsvin ble injisert i.v. med
1 mg/kg propranolol, 5 mg/kg indomethacin og 2 mg/kg mepyra-min gitt sammen i et volum på 1 ml/kg. 15 minutter senere ble dyrene utfordret med forstøvet ovalbumin. Testforbindel-sene ble administrert oralt 2 timer før utfordring med ovalbumin. Undertrykkelse av anafylaktiske bronchospasmer ut-trykkes som en prosentvis inhibering av toppøkningen i intratrachealt trykk ved sammenligning med en bærer-behandlet kontrollgruppe.
Eksempelvis ble forbindelsen 1-methyl-l-(1,2-dihydro-4-hydroxy-l-fenyl-2-oxo-l,8-nafthyridin-3-yl)-pyrroli-dinium-hydroxyd, indre salt, hemihydrat, funnet å inhibere anafylaktiske bronchospasmer ved en slik testprosedyre når den ble gitt i en oral dose på 1 mg/kg. Denne forbindelse ble også funnet å inhibere allergen-fremkalt histaminfri-givelse fra marsvin og human-sensibilisert vev. Forbindelsene er effektive ikke-adrenerge, ikke-anticholinerge, anti-anafylaktiske midler. Når de administreres oralt er de aktive i doser på fra 0,1 til 10 mg/kg kroppsvekt, og når de administreres parenteralt, f.eks. intravenøst, er forbindelsene aktive i doser på fra 0,05 til 5 mg/kg kroppsvekt, og når de administreres ved inhalering (aerosol eller forstøver), er forbindelsene aktive i doser på ca. 0,25 til 5 mg pr. støt, idet ett til fire støt kan taes hver fjerde time.
Forbindelsene er også anvendbare for behandling av inflammasjon. De er således anvendbare for behandling av arthritis, bursitis, tendonitis, gikt og andre inflammatoriske tilstander. Den anti-inflammatoriske anvendelse av forbindelsene kan demonstreres ved den omvendte passive arthus reaksjons-(RPAR) Synovitis-teknikk som angitt i det etterfølgende under anvendelse av Lewis-hannrotter (erholdt fra Charles River Breeding Laboratories) som veier 200 - 250 g. Styrken av forbindelsene bestemmes under anvendelse av indomethacin som standard. På basis av testresultatene anbefales et oralt doseringsområde på fra 5 mg til 50 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag i oppdelte doser tatt ved 4 timers intervaller.
Den administrerte dose og administreringsmåte av-henger av den bestemte forbindelse som anvendes, alder og generell helse av pasienten og strengheten av den inflammatoriske tilstand. Den endelig bestemte dose må således selvsagt bestemmes av legen.
RPAR Synovitis teknikk
En Lewis-rotte ble dosert oralt med legemiddel eller placebo 1 time før intravenøs administrering av 2,28 mg okseserumalbumin (BSA) i 0,2 cm 3 pyrogen-fritt saltvann, etterfulgt av intraartikulær injeksjon av 0,54 mg kanin anti-BSA antistoff i 0,03 cm 3 pyrogen-fritt saltvann i 1 kneledd. Det kontralaterale kne ble injisert med 0,03 cm<3 >pyrogen-fritt saltvann. Alle injeksjoner ble foretatt med dyret under lett eterbedøvelse. 3 timer senere ble rottene igjen dosert oralt med legemiddel eller placebo. Alle lege-middeldoser ble delt. Det vil si at halvparten av dosen ble administrert før fremkallelse av lesjon og halvparten administrert etter fremkallelse av lesjon.
Neste morgen (ca. 17 timer etter fremkallelse av lesjon) ble rottene avlivet og begge kneledd ble blottlagt. Det subpatellare areolare vev med medfølgende synovium ble skåret ut og veiet. Forskjeller mellom vekten av antistoff-og saltvann-injiserte knær ble betraktet som å representere en inflammatorisk respons for hvert dyr (delta synovialvekt). Forskjeller i delta synovialvekt mellom lesjonkontroller og legemiddel-behandlede rotter ble vurdert med hensyn til sta-tistisk signifikans med variantanalyse. Relative styrker ble bestemt med en lineær regresjonsanalyse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også anvendbare ved behandling av peptisk sår. De utviser chemotera-peutisk aktivitet som muliggjør dem å lindre symptomene på peptisk sårsykdom og stressårdannelse, og aktivere legning av gastrisk og/eller duodenalt sår. Anti-såraktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen identifiseres ved tester som måler den cytobeskyttende effekt i rotter. Forbindelsene er også anvendbare som ledsagende terapeutiske midler for ko-administrering med slike anti-inflammatoriske/analgetiske midler som aspirin, indomethacin, fenylbutazon, ibuprofen, naproxen, tolmetin og andre midler. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen forhindrer de uønskede bivirkninger når det gjelder irritasjon og skade på den gastrointestinale tractus som forårsakes av slike midler.
De etterfølgende eksempler er beregnet på å illu-strere oppfinnelsen.
Fremstilling A
Fremstilling av 4- hydroxy- l- fenyl- 1, 8- nafthyridin- 2( 1H)- on
En blanding av 75,2 g methyl-2-fenylamino-nicotinat, 700 ml n-butylacetat og 148 g kalium-tertiær butoxyd ble om-rørt og oppvarmet gradvis til tilbakeløpskoking. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer hvoretter den ble avkjølt og helt over 7 liter vann under omrøring. Den resulterende blanding ble surgjort til pH 5 med konsentrert HC1 hvorved et hvitt fast materiale utfeltes. Produktet ble filtrert fra og lufttørket. Det faste produkt ble deretter suspendert i 3 liter hexan, ble triturert, filtrert og vasket med frisk hexan. Denne renseprosess ble gjentatt under anvendelse av 1,5 liter ether. Produktet ble tørket under dannelse av 48 g av det ønskede produkt med sm.p. 312 - 314° C.
Fremstilling B
Fremstilling av 3- brom- 4- hydroxy- l- fenyl- 1, 8- nafthyridin-2( 1H)- on
Til en suspensjon av 1 g 4-hydroxy-l-fenyl-1,8-nafthyridin-2(1H)-on i 20 ml CH2C12 ble dråpevis tilsatt og under omrøring, en løsning av 0,7 g brom i 5 ml CH2C12. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten hvoretter produktet ble filtrert fra, tørket i luft og omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av 0,87 g av produktet med smeltepunkt høyere enn 280° C.
Eksempel 1
Fremstilling av 1-( 1, 2- dihydro- 4- hydroxy- l- fenyl- 2- oxo- l, 8-nafthyridin- 3- yl)- 1- methyl- pyrrolidinium- hydroxyd, indre salt
I 30 ml tørr pyridin ble 10 g 3-brom-4-hydroxy-l-fenyl-1,8-nafthyridin-2(1H)-on suspendert. 20 ml N-methyl-pyrrolidin ble tilsatt til suspensjonen. Blandingen ble oppvarmet til 95 - 100° C under omrøring og ble holdt ved denne temperatur i 33 timer. Produktet ble fordampet under høy-vakuum under dannelse av en mørk olje. Denne olje ble opp-slemmet med 200 ml CH3CN(40): H2O(60); CH3C02H(1) og ble filtrert. Det faste residuum på filteret ble skyllet med vann og filtratet ble fordampet for å fjerne mesteparten av CH^CN. Omvendt fasekromatografi gjennom en E. Merck RP-8 LoBar-kolonne, eluering med økende konsentrasjoner av CH^CN
i H20 (inneholdende 1 % CH.jC02H) ga et moderat rent produkt som ble underkastet en andre kromatografisk separasjon under anvendelse av samme betingelser som ovenfor angitt. Frak-
sjoner inneholdende produktet ble kombinert og fordampet under dannelse av et fast materiale som ble omkrystallisert fra CH2Cl2/isopropanol under dannelse av det ønskede produkt, sm.p. 245 - 250° C.
Eksempel 2
Fremstilling av 1-( 1, 2- dihydro- 4- hydroxy- l- fenyl- 2- oxo- l, 8-nafthyridin- 3- yl)- 1- methyl- pyrrolidiniumklorid
0,1 g 1-(1,2-dihydro-4-hydroxy-l-fenyl-2-oxo-l,8-nafthyridin-3-yl)-1-methyl-pyrrolidiniumhydroxyd, indre salt, ble oppløst i 38 mi 0,1 N-HCl-løsning. Løsningen ble konsentrert under høyt vakuum under dannelse av en olje som kry-stalliserte etter tilsetning av isopropanol. Det faste materiale ble filtrert fra og vasket med isopropanol under dannelse av det ønskede hydrokloridsalt med smeltepunkt 195° C.
Eksempel 3
Fremstilling av 1-( 1, 2- dihydro- 4- hydroxy- l- fenyl- 2- oxo- l, 8-nafthyridin- 3- yl)- pyrrolidinium- hydroxyd, indre salt
En løsning av 2 g 3-brom-4-hydroxy-l-fenyl-1,8-nafthyridin-2(1H)-on i en blanding av 10 ml pyrrolidin og 5 ml DMF ble omrørt og oppvarmet til 100° C i 2 dager. Den resulterende blanding ble deretter avkjølt, ble fortynnet med 100 ml CH2C12 og ble filtrert. Det faste materiale ble triturert med varm CHCl^, ble filtrert og tørket under dannelse av det ønskede produkt med smeltepunkt 282 - 284 C.
Eksempel 3a
Produktet ifølge Eksempel 3 ble forestret ved omsetning med acetylklorid i CH2Cl2-løsningsmiddel i nærvær av triethylamin ved romtemperatur under dannelse av en forbindelse av formel:
Eksempel 4
Fremstilling av 1-( 1, 2- dihydro- 4- hydroxy- l- fenyl- 2- oxo- l, 8-nafthyridin- 3- yl)- 4- hydroxy- piperidinium- hydroxyd, indre salt
En løsning av 1 g 3-brom-4-hydroxy-l-fenyl-1,8-nafthyridin-2(1H)-on i en blanding av 5 ml 2,6-lutidin og 3,12 g 4-hydroxy-piperidin ble oppvarmet ved 100° C i 32 timer. Lutidinet ble fjernet ved fordampning under høy-vakuum. Residuet ble oppløst i CH3CN(20): H2O(80): CH^CC^Hd) og ble separert ved omvendt fasepreparativ HPLC (Whatman Magnum 40 med Partisil 40/ODS-3). Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og fordampet under anvendelse av et delvis krystallinsk materiale som ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av det ønskede produkt, smeltepunkt 256 - 258° C.
Følgende forbindelser ble også fremstilt ved tek-nikker lik de ovenfor beskrevne: 1-(1,2-dihydro-4-hydroxy-l-fenyl-2-oxo-l,8-nafthyridin-3-yl)-kinuclidinium-hydroxyd, indre salt, hemihydrat, sm.p. >290°C. 1-methyl-l-(1,2-dihydroxy-4-hydroxy-l-fenyl-2-oxo-l,8-nafthyridin-3-yl)-morfolinium-hydroxyd, indre salt, hemihydrat, sm.p. 248 - 249° C.
1-(1,2-dihydro-4-hydroxy-l-fenyl-2-oxo-l,8-nafthyridin-3-yl)-piperidinium-hydroxyd, indre salt, hemihydrat, sm.p. 261 - 263° C (spaltning).
1- (1,2-dihydro-4-hydroxy-l-fenyl-2-oxo-l,8-nafthyridin-3-yl)-2- hydroxymethyl-piperidinium-hydroxyd, indre salt, hemihydrat, sm.p. 135 - 138°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av tera
    peutisk aktive 1,8-nafthyridinderivatér av generell formel I
    hvori R er H, alkyl eller R er en del av den N-hetero-cykliske ring;
    er pyrrolidin, piperidin, hydroxypiperidin, hydroxyalkyl-piperidin, morfolin eller kinuclidin;
    alkyl betegner C^-Cg rettkjedet eller forgrenet carbonkjede; og farmasøytisk akseptable salter, estere eller solvater derav,
    karakterisert ved at en forbindelse av formel III
    hvori L er en forlatende gruppe, omsettes med en forbindelse av formel IV
    hvori N3 ■og R er som tidligere definert,
    etterfulgt, om ønsket, av omdannelse av en forbindelse av formel I til en annen forbindelse av formel I, eller omdannelse av en forbindelse av formel I til dens solvat, hydrat eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester.
NO871311A 1985-07-29 1987-03-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinderivater og deres salter, solvater, hydrater og estere. NO166862C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/760,196 US4684727A (en) 1985-07-29 1985-07-29 Zwitterionic 1,8-naphthyridine and pyrazino[2,3-b]pyridine containing compounds useful as anti-allergic, anti-inflammatory and cycloprotective agents
PCT/US1986/001518 WO1987000752A2 (en) 1985-07-29 1986-07-25 Zwitterionic bicyclic compounds and their salts, solvates, hydrates and esters

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO871311D0 NO871311D0 (no) 1987-03-27
NO871311L NO871311L (no) 1987-03-27
NO166862B true NO166862B (no) 1991-06-03
NO166862C NO166862C (no) 1991-09-11

Family

ID=25058394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO871311A NO166862C (no) 1985-07-29 1987-03-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinderivater og deres salter, solvater, hydrater og estere.

Country Status (23)

Country Link
US (4) US4684727A (no)
EP (1) EP0232328B1 (no)
JP (1) JPH0794455B2 (no)
KR (1) KR900003490B1 (no)
AT (1) ATE74756T1 (no)
AU (1) AU597587B2 (no)
CA (1) CA1263654A (no)
CZ (1) CZ413991A3 (no)
DE (1) DE3684903D1 (no)
DK (1) DK157787D0 (no)
FI (1) FI871345A (no)
HU (1) HU201550B (no)
IE (1) IE59298B1 (no)
IL (1) IL79556A (no)
MX (1) MX9203320A (no)
MY (1) MY101970A (no)
NO (1) NO166862C (no)
NZ (1) NZ217016A (no)
OA (1) OA08501A (no)
PH (1) PH23887A (no)
PT (1) PT83080B (no)
WO (1) WO1987000752A2 (no)
ZA (1) ZA865631B (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4684727A (en) * 1985-07-29 1987-08-04 Schering Corporation Zwitterionic 1,8-naphthyridine and pyrazino[2,3-b]pyridine containing compounds useful as anti-allergic, anti-inflammatory and cycloprotective agents
US5037826A (en) * 1986-10-15 1991-08-06 Schering Corporation 1-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives
US5045542A (en) * 1986-10-20 1991-09-03 Schering Corporation Immune suppression method employing aryl-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives
CA1309658C (en) * 1986-12-05 1992-11-03 David J. Blythin Pharmaceutical compositions for treatment of hyperproliferate skin disease
US5350755A (en) * 1986-12-05 1994-09-27 Schering Corporation Compounds and methods for treating hyperproliferative skin disease
WO1989000571A2 (en) * 1987-07-22 1989-01-26 Schering Corporation Bicyclic compounds, their use as pharmaceuticals, their preparation, and intermediates useful in their preparation
US4897487A (en) * 1988-04-06 1990-01-30 Schering Corporation Process for preparing intermediates for pharmaceutically useful bicyclic compounds
US5180823A (en) * 1988-04-06 1993-01-19 Schering Corporation Processes for preparing bicyclic compounds
US5079360A (en) * 1988-04-06 1992-01-07 Schering Corporation Processes for preparing bicyclic compounds and intermediates thereof
US5341575A (en) * 1989-11-01 1994-08-30 Chisum Finis L Apparatus to gather, display, and/or print vehicle chassis measurement data for accurate repair of collision damaged vehicles
US5175151A (en) * 1990-09-07 1992-12-29 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
JPH07110853B2 (ja) * 1990-09-07 1995-11-29 シェリング・コーポレーション 抗ウイルス化合物および抗高血圧化合物
US5760034A (en) * 1990-11-30 1998-06-02 Schering Corporation Heterocyclic substituted naphthyridinones and methods and compositions employing them
GB9026389D0 (en) * 1990-12-05 1991-01-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5179093A (en) * 1991-05-10 1993-01-12 Schering Corporation Quinoline-diones
JP2683783B2 (ja) * 1992-07-10 1997-12-03 雪印乳業株式会社 シェーグレン症候群治療剤
US7083777B1 (en) * 1999-04-02 2006-08-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Immunomodulating polymers
SV2003000753A (es) 2000-12-05 2003-06-16 Brigham & Womens Hospital Uso de polisacaridos zwitterionicos para la especifica modulacion del progreso inmunologico
WO2004089407A2 (en) * 2003-03-31 2004-10-21 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Zwitterionic immunomodulators for the treatment of asthma and allergy
US8206726B2 (en) 2006-02-06 2012-06-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Zwitterionic polysaccharides for promotion of immune system maturation and health
WO2013009945A1 (en) 2011-07-12 2013-01-17 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Lipid-containing psa compositions, methods of isolation and methods of use thereof
WO2017031431A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 President And Fellows Of Harvard College Lipidated psa compositions and methods
US11491181B2 (en) 2016-07-15 2022-11-08 President And Fellows Of Harvard College Glycolipid compositions and methods of use

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4264602A (en) * 1975-08-15 1981-04-28 Sandoz, Inc. 4-Hydroxy-3-nitro-pyrido[2,3-B]pyridine-2(1H)-ones
FR2469962A1 (fr) * 1979-11-21 1981-05-29 Vallourec Procede et dispositif pour la fabrication d'un tube d'acier sans soudure par laminage a chaud sur mandrin
US4452800A (en) * 1982-04-26 1984-06-05 Schering Corporation Salts of 3(n-butyl)-4-hydroxy-1-phenyl-1,8-naphthyridine-2(1H)-one and their use in treating chronic obstructive lung diseases
DE3368929D1 (de) * 1982-04-26 1987-02-12 Schering Corp 1,8-naphthyridine and 1,5,8-azanaphthyridine derivatives
US4628055A (en) * 1982-11-03 1986-12-09 Schering Corporation Method for treating allergic reactions and compositions therefore
US4551463A (en) * 1982-11-03 1985-11-05 Schering Corporation Composition containing 1-phenyl-1,8-naphthridin-2(1H)-ones and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US4684727A (en) * 1985-07-29 1987-08-04 Schering Corporation Zwitterionic 1,8-naphthyridine and pyrazino[2,3-b]pyridine containing compounds useful as anti-allergic, anti-inflammatory and cycloprotective agents

Also Published As

Publication number Publication date
NZ217016A (en) 1989-11-28
OA08501A (en) 1988-07-29
PH23887A (en) 1989-12-18
IE861997L (en) 1987-01-29
US4902693A (en) 1990-02-20
HUT42481A (en) 1987-07-28
AU597587B2 (en) 1990-06-07
FI871345A0 (fi) 1987-03-27
EP0232328B1 (en) 1992-04-15
DE3684903D1 (de) 1992-05-21
DK157787A (da) 1987-03-27
FI871345A (fi) 1987-03-27
NO166862C (no) 1991-09-11
HU201550B (en) 1990-11-28
NO871311D0 (no) 1987-03-27
MY101970A (en) 1992-02-29
US4782067A (en) 1988-11-01
DK157787D0 (da) 1987-03-27
AU6147986A (en) 1987-03-05
EP0232328A1 (en) 1987-08-19
IE59298B1 (en) 1994-02-09
ZA865631B (en) 1987-03-25
CA1263654A (en) 1989-12-05
IL79556A (en) 1995-05-26
WO1987000752A2 (en) 1987-02-12
CZ413991A3 (en) 1993-01-13
US4684727A (en) 1987-08-04
WO1987000752A3 (en) 1987-05-21
US4794116A (en) 1988-12-27
ATE74756T1 (de) 1992-05-15
PT83080B (pt) 1989-01-30
JPH0794455B2 (ja) 1995-10-11
NO871311L (no) 1987-03-27
MX9203320A (es) 1992-07-01
PT83080A (en) 1986-08-01
KR870700352A (ko) 1987-12-28
JPS63500453A (ja) 1988-02-18
KR900003490B1 (ko) 1990-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO166862B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinderivater og deres salter, solvater, hydrater og estere.
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
UA43841C2 (uk) Імідазопіридини та фармацевтична композиція на їх основі
NO151320B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv pyrrolidylmetyl-2-metoksy-4-amino-5-isopropyl-sulfonylbenzamider
KR100339059B1 (ko) 이미다조[1,2-a]피리딘의알콕시알킬카르바메이트
NZ226089A (en) Pyrimidinylamino derivatives of substituted piperidine; pharmaceutical compositions and processes of preparation
US3123618A (en) Io-dihydroanthkacene-z
US4628055A (en) Method for treating allergic reactions and compositions therefore
JPH0378854B2 (no)
US5527796A (en) Thienothiazine derivatives and their use
KR840000705B1 (ko) 신규 피리미딘 유도체의 제조방법
EP0329126B1 (en) Heterocyclic compounds and antiulcer agents
AU632461B2 (en) Bicyclic compounds, their use as pharmaceuticals, their preparation, and intermediates useful in their preparation
JPH0789966A (ja) ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導体
SU1364623A1 (ru) Замещенные в 5-положении 5,10-дигидро-11н-дибензо( @ , @ ) (1,4)-диазепин-11-оны или их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами,про вл ющие противо звенную и подавл ющую секрецию активность
JPS6229585A (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
US4256753A (en) 4-(2-Pyridylamino)phenylacetic acid derivatives
SU1301315A3 (ru) Способ получени производных @ -пиразоло /1,5- @ /пиримидина или их солей (его варианты)
DE19511916A9 (de) Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung
KR940006285B1 (ko) 이환식 화합물, 이의 제조방법 및 이의 제조에 유용한 중간체
IT8909592A1 (it) Derivati antiulcerativi della guanidina ciclica e metodo di fabbricazione dei medesimi
NZ235348A (en) Process for preparing substituted acetamide derivatives, and the acetamide derivatives when so prepared