DE19511916A9 - Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung - Google Patents

Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung

Info

Publication number
DE19511916A9
DE19511916A9 DE1995111916 DE19511916A DE19511916A9 DE 19511916 A9 DE19511916 A9 DE 19511916A9 DE 1995111916 DE1995111916 DE 1995111916 DE 19511916 A DE19511916 A DE 19511916A DE 19511916 A9 DE19511916 A9 DE 19511916A9
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
groups
butyl
alkyl
mean
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE1995111916
Other languages
English (en)
Other versions
DE19511916A1 (de
Inventor
Guillaume Prof. Saint Se Bastien Le Baut
Fabienne Nantes Fouchard
Bernhard Dr. 63477 Maintal Kutscher
Peter Dr. 61138 Niederdorfelden Emig
Jürgen Dr. 63584 Gründau Schmidt
Stefan Prof. Dr. 90571 Schwaig Szelenyi
Ilona Dr. 63075 Offenbach Fleischhauer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Asta Medica GmbH
Original Assignee
Asta Medica GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication of DE19511916A9 publication Critical patent/DE19511916A9/de
Priority to DE19511916A priority Critical patent/DE19511916A1/de
Application filed by Asta Medica GmbH filed Critical Asta Medica GmbH
Priority claimed from DE19511916A external-priority patent/DE19511916A1/de
Priority to PCT/EP1995/002867 priority patent/WO1996004266A2/de
Priority to JP8506137A priority patent/JPH10503501A/ja
Priority to EP95927679A priority patent/EP0775131A2/de
Priority to CA002195850A priority patent/CA2195850A1/en
Priority to US08/776,616 priority patent/US5965582A/en
Priority to AU31626/95A priority patent/AU3162695A/en
Priority to TW084107752A priority patent/TW434227B/zh
Priority to EG64495A priority patent/EG21559A/xx
Priority to IL11479595A priority patent/IL114795A/xx
Priority to HR19511916.9A priority patent/HRP950435A2/hr
Priority to TR95/00952A priority patent/TR199500952A2/xx
Publication of DE19511916A1 publication Critical patent/DE19511916A1/de
Priority to NO970412A priority patent/NO970412L/no
Priority to FI971334A priority patent/FI971334A0/fi
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Abstract

Die N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate der allgemeinen Formel 1 besitzen antiasthmatische, antiallergische, entzündungshemmende und immunmodulierende Wirkung und eignen sich zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Beschreibung
Indolderivate finden vielfältige Verwendung als synthetische Bauelemente zur Arzneimittelsynthese, beispielsweise besitzen die Arzneimittel Indometacin und Acemetacin ein N-substituiertes Indol-Gerüst Indometacin ist der Prototyp von Verbindungen mit vorwiegend antiphlogistischer und antirheumatischer Wirkung.
Als Indazol-Derivat ist die antiinflammatorisch wirkende Substanz Bendazac zu nennen, die Synthese der Substanz mit dem IUPAC-Namen [(l-Benzyl-lH-indazol-3-yl)oxy]essigsäure ist in der US-PS 3 470 194 beschrieben. DE-OS 42 25 756 und EP 392 317 beschreiben Benzimidazole, die Angiotensin-Antagonisten darstellen, insbe- ~ sondere Angiotensin-Il Antagonisten.
DE-OS 27 31 674 beschreibt 1,3-Benzothiolane und deren pharmazeutischen verwertbare Salze. ; Colantti (Chim. Ther 6(5), 367-79) beschreiben Indol-Derivate, die coccidiostatische Eigenschaften haben. ·'*
Clark et al (J. Med. Chem, 36 (18), 264—57) beschreiben durch Chinuklidyl-Reste und Derivate am Säureamidstickstoff substituierte lH-Indol-3-carboxamide. Diese Verbindungen sind 5HT3-Antagonisten und zum Beispiel ' als Antimetika verwendbar.
EP 490 263 beschreibt N-Methyl-Indolderivate als 5-HT-Antagonisten. EP 485 962 beschreibt N-Methyl-Indolderivate als S3-Rezeptorantagonisten.
WO 88/5432 beschreibt N-aikylsubstituierte 3-Indol-Carbonsäurederivate als Diuretika und herzkreislaufaktiveSubstanzea
WO 93/2062 beschreibt ebenfalls N-alkylsubstituierte 3-Indol-Carbonsäureamide, deren Amidstickstoff durch Heterocyclen, wie beispielsweise den Tetrazolring und den substituierten Tetrazolring, substituiert ist
EP 580502 beschreibt 3-(Hydroxybenzylidenyl)-indolin-2-on-Derivate mit antiinflammatorischer, analgetischer, antiateriosklerotischer, antiasthmatischer Wirkung. Die Verbindungen, die als E/Z-Isomerengemisch vorliegen können, hemmen die UTB^Synthese.
Die Verbindungen tragen am Indol-Stickstoff verschiedene Substituenten, am 2-Kohlenstoffatom des Indolrings steht eine Keto- oder eine Thioketogruppe.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die antiasthmatische, antiallergische, entzündungshemmende und immunmodulierende Wirkung haben, weiterhin werden Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und aus den Verbindungen erhältliche Arzneimittel beschrieben.
Der Gegenstand der Erfindung umfaßt daher Verbindungen der allgemeinen Formeln 1 und 3,
Y-(CH)n —(C)m -R5 ^<ss^ ^L j I!
R4 ζ
Formel 1
R«R«
Rl O
Formel 3
mit folgenden Bedeutungen: .
Ri" Ci-Ce-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl tert-Butyl, C3—Cr-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, CyclopentyL Cyclohexyl Cycloheptyl, Ci—Ce-Alkoxy; Aryl, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, beispielsweise 2-, 3- und 4-Pyridil, 2- und
8-ChinoIyl 2-Thiophenyl 1-, 3- und 8-Isochinolyl wobei Aryl ein- oder mehrmals durch Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, durch Q—Q-Alkylgruppen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl Isopropyl Butyl, Isobutyl tert-Butyl Pentyl Hexyl durch Ci-Ce-Alkoxygruppen, durch Hydroxygruppen, durch Thiolgruppen, durch Ci—Ce-Thioethergruppen, durch Ci—Cg-Alkanoylgruppen, durch Benzylgruppen, wobei der aromatische Rest der Benzylgruppe einmal oder mehrfach durch Alkyl substituiert sein kann, wobei die Alkylgruppe gerad- s kettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, C3-Cr-Cycloalkyt wie beispielsweise Cyclopropyl Cyelobutyl, Cyclopentyl Cyclohexyl, Cycloheptyl, durch CN, — COOH und Ester, durch eine oder mehrere Trifluormethylgruppen, durch eine oder mehrere Nitrogruppen, durch Nitrogruppen, durch eine oder mehrere Aminogruppen der allgemeinen Formel — NAB, wobei A und B gleich oder verschieden sein können und Q-Q-Alkylgruppen sein können, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, C3—C7-Cycloalkyl wie beispielsweise Cyclopropyl Cyelobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Ci—Ce-Alkanoylamino, und die Säureadditionsalze hiervon, substituiert sein können,
Ri kann weiterhin Aroyi bedeuten, mit Aryl in den oben angeführten Bedeutungen,
Ri kann weiterhin die Chinolylmethylgruppe, die Picolylgruppe und die am Aromaten substituierte Benzylgruppe bedeuten, wobei die folgenden Substituenten ein- oder mehrfach an Aromaten gebunden sein können: Alkylgruppen, wie beispielsweise die Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe und die Butylgruppe und ihre Isomere, Halogene, beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom, Carboxylgruppen, veresterte Carboxylgruppen, Trifluormethylgruppen, Trichlormethylgruppen, Hydroylgruppen, Methoxygruppen und Ethoxygruppen.
R2 und R3 können gleich oder verschieden sein und Wasserstoff, Ci-Ce-Alkyl geradkettig oder verzweigt, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, C3—C7-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyelobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, bedeuten, weiter können R2 und R3 die Nitrogruppe, die Aminogruppe, die wie vorstehend beschrieben substituiert sein kann, die Methoxygruppe und Carbaminsäureester, die mit dem N-Atom an Aromaten gebunden sind, bedeuten.
R4 — Wasserstoff, Ci —Q-Alkyl wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl tert-Butyl Pentyl Hexyl C3—C7-Cycloalkyl wie beispielsweise Cyclopropyl Cyelobutyl Cyclopentyl Cyclohexyl Cycloheptyl bedeuten,
n- 1-6
m ·« O oder 1 O-1-4
R5 kann N-(Ci — C6)alkyl-2-pyrrolidinyl oder den Rest
bedeuten, wobei Re und R7 gleich
oder verschieden sein können und entweder H oder das Pyridin-Gerüst bedeuten, wobei das Pyridin wahlweise an den 2-, 3- und 4-Ringkohlenstoff-Atomen gebunden und mit den Resten R8 und R9 substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und als Reste R8 und R9 die Bedeutung Alkyl wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl Ethyl Propyl Isopropyl Butyl, Isobutyl tert-Butyl C3—C7-Cydoalkyl wie beispielsweise Cyclopropyl Cyelobutyl Cyclopentyl Cyclohexyl Cycloheptyl haben können, weiterCi—Ce-Alkoxy, NO2, NHj und Ethoxycarbonylamino haben kann.
Ferner können Re und R7 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, ein Piperazin-Gerüst der Formel 2
10 Formel 2
bilden, wobei Rio die Gruppen Alkyl wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl Ethyl, Propyl Isopropyl Butyl Isobutyl tert-Butyl C3—C7-Cycloalkyl wie beispielsweise Cyclopropyl Cyelobutyl Cyclopentyl Cyclohexyl Cycloheptyl bedeuten kann und Phenyl das mit Alkyl Aloxy, Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, der Benzylhydryl- und der bis-p-F-Benzhydryl-Gruppe substituiert sein kann, bedeuten kann.
Rs kann ferner einen 3- beziehungsweise 4-Piperidyl-Ring darstellen, wobei das N-Atom des Piperidinrests jeweils mit H, Alkyl wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl Ethyl Propyl Isopropyl Butyl Isobutyl tert-Butyl C3—C7-Cycloalkyl wie beispielsweise Cyclopropyl Cyelobutyl Cyclopentyl Cyclohexyl Cycloheptyl bedeuten kann, ferner Aralkyl Phenyl oder dem mit den Gruppen NH2, NO2, OCH3 und NHCOOEt substituierten Pyridin-Ring verbunden sein kann.
R5 bedeutet weiterhin den 3- beziehungsweise 4-Tetrahydropyridinyl-Ring, dessen N-Atome durch H, Alkyl wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl Propyl Isopro-
pyL Butyl, Isobutyl, tert-ButyL C3—Cr-CycloalkyL me beispielsweise CyclopropyL CyclobutyL CyclopentyL Cyclohexyl, Cycloheptyl, und Aryalkyl substituiert ist .
Rio kann die gleiche Bedeutung wie Ri haben
Rn und R12 können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinander alle Kohlenstoffpositionen am nichtaromatisierten Heterocyclic einnehmen und haben die oben für Ri angegebene Bedeutung. W kann -CH - oder —N -= bedeuten,
Y kann O oder S bedeuten oder eine Einfachbindung darstellen, dergestalt, daß der Heterocyclus direkt mit der Gruppe
-(CH)n-
verbunden ist;
X kann -CH — oder — N — bedeuten, weiter kann X, wenn Y für eine Einfachbindung steht, dergestalt, daß der Heterocyclus direkt mit der Gruppe
-(CH)n-R4
verbunden ist; eine > c—-Gruppe bedeuten, wobei eine Einfachbindung von der Gruppe > c·=, die in der Formel 1 durch ein
Wasserstoffatom abgesättigt ist, nun Ober eine Methylengruppe an das Stickstoffatom der Gruppe NR6R7 von R5 gebunden ist, und wobei weiter gilt, daß für den Fall, daß Re und R7 gleich Wasserstoff sind, dieser Wasserstoff
ersetzt wird.
Z kann O oder S oder zwei Wasserstoff atome bedeuten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Säureadditionssalze vorliegen, beispielsweise als
Salze von Mineralsäuren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosporsäure, Salze von organischen
Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Milchsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Glucuronsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Embonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine gute Wirkung in den pharmakologischen Modellen zur Histaminfreisetzung gemäß der folgenden Vorschrift:
Inhibition der allergisch induzierten Histamin-Freisetzung in-vitro (CHIR)
Die im folgenden beschriebene Methode wurde in Anlehnung an Jasani & Stanworth, 1979, J. Immunol. Meth. 30, , 55 durchgeführt
Sprague-Dawley-Ratten wurden gegen Hühnereiweiß (HEW) durch subcutane Injektion von 30 mg HEW zusammen mit abgetöteten Bordetella pertussis Bakterien als Adjuvanz sensibilisiert Vier Wochen später wurden aus diesen Tieren die Mastzellen der Peritoneal- und Pleurohöhle isoliert Die Zellen wurden gewaschen, in Tris-Gel CM (der Tris-Gel-CM-Puffer hat folgende Zusammensetzung:
Tris 25 mmol/1
NaCl 120 mmol/1 CaCb 0,5 mmol/Cl
Gelatine 0,01 % (Gew.-%) Der Rest ist Wasser, der pH-Wert der Lösung beträgt 7,6) Puffer resuspendiert und mit den Prüfsubstanzen für
15 Minuten bei 37°C vorinkubiert Anschließend werden die Zellen bei 37°C durch Zugabe des Antigens HEW stimuliert, Histamin freizusetzen. Nach 30 Minuten wurden die Zellen abzentrifugiert und im Zeilüberstand wurde das freigesetzte Histamin mittels einer fluorometrischen Methode (Shore et aL 1959, J. PharamcoL Exp.
Ther. 127,182) bestimmt Weiter zeigen die Verbindungen Wirksamkeiten in der Inhibition der anti-CD3 induzierten Interleukin-4 und Interleukin-5-Freisetzung gemäß der folgenden Vorschrift:
Inhibition der anti-CD3 induzierten Interleukin (IL)-4 (CIL4TC)- bzw. IL-5-Freisetzung (CIL5TC) in-vitro. Die im folgenden beschriebene Methode wurde in Anlehnung an Munoz et aL 1990, J. ImmunoL 144, 964 durchgeführt Als IL-4/IL-5 produzierende Zellen wurden murine T-Helferzellen (D10.G4) eingesetzt Diese
Zellen wurden mit den Prüf substanzen für 30 Minuten bei 37° C vorinkubiert Anschließend wurden die Zellen bei 37° C durch Zugabe eines monoklonalen Antikörpers gegen die T-Zellre-
zeptor-Domäne CD3 (anti-CD3) stimuliert Interleukine zu produzieren. Nach 16 Stunden wurden die Zellen abzentrifugiert und im Zeilüberstand wurden die freigesetzten Interleukine mit ELISAs für murines IL-4 bzw.
IL-5 quanitifziert
Tabelle der pharmakologischen Versuchsergebnisse
Verbindung 1 CHIR [μηιοί/1] CIL4TC ÖJmol/1] - 7967 - 5683 - 7287 - 9734 CIL5TC [nmoL/1]
Beispiel 5 IC50 - 0,016 IC50 51 % bei
10 000 nmol/1		 - 8577 38 % bei
10 000 nmol/1		 - 8973 IC50 - 1521
Beispiel 6 IC50 - 3,4 IC50 41 % bei
10 000 nmol/1		 IC50 IC50 - 6601
Beispiel 2 15 % bei 10 IC50 48 % bei
10 000 nmol/1		 IC50 IC50 - 3214
Beispiel 3 33 % bei 10 IC50 IC50 - 6887
Beispiel 8 IC50 - 0,20 IC50 - 7314
Beispiel 7 IC50' - 0,4 IC50 - 2702
Beispiel 4 —, — IC50 - 2881
Beispiel 10 IC50 - 7765
Beispiel 11 IC50 - 0,68 IC50 - 6237
Beispiel IC50 -0,54 IC50 - 6935
CHIR = Inhibition der allergisch induzierten
Histaminfreisetzung in vitro Effekt
_Konzentrationseinheit: 10.000 nmol/1
Effekt: % Hemmung
Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel 1, bei der hier gilt:
W CH -
χ - -CH Y - Einfachbindung Z-2H
sind gemäß den folgenden Syntheseschemata erhältlich.
60
Schema I
CH2-COOH J! Π NaH, DMSO
N H
Cl-CH
,CH2-CO-NH
DCC, THF
CH2-COO-CH2
NaOH ON, EtOH
,CH2-COOH
Gemäß dem vorstehenden Schema I wurde neben der 3-Aminopyridin-Verbindung auch die 4-Aminopyridinverbindung gemäß Beispiel 1 erhalten.
Beispiel 1
N-(Pyridin-4-yl)-[l -(4-fluorbenzyI)indol-3-yl)acetamid (D-22558) Variante 1 zur Darstellung der Verbindung N-(Pyridin-4-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]acetamid
1. Stufe [1 -(4-Fluorbenzyl)indol-3-yl]essigsäure-(4-fluorbenzyl)ester
In einem Dreihalskolben gibt man unter N2-Atmosphäre 100 ml Dimethylsulfoxyd (DMSO), fügt unter lebhaftem Rühren 2,1 g Natriumhydrid (Mineralölsuspension) zu und versetzt tropfenweise mit einer Lösung von 5 g (173 mMol) Indol-3-essigsäure in 50 ml DMSO. Unter weiterem Rühren werden 238 g (35,6 mMol) 4-Fluorbenzylchlorid zugegeben. Nach 12 Stunden bei 25° C gibt man das Reaktionsgemisch auf 300 ml Wasser und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt Elutionsmittel: Methylenchlorid/Petrolether (80:20). Ausbeute: 78% d. Theorie
ZStufe [1 -(4-Fluorbenzyl)indol-3-yl]essigsäure
8,7 g (22£ mMol) [l-(4-FluorbenzyI)indol-3-yl]essigsäure-(4-fluorbenzyI)ester werden in 50 ml Ethanol gelöst Man fügt HOmml IN Natronlauge zu und erhitzt 1 Stunde am Rückfluß. Nach Abkühlung wird die wäßrige Phase mit Ether gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der ausgefallene Niederschlag filtriert Ausbeute: 6 g
3. Stufe Zur Darstellung der Verbindung N-(Pyridin-4-yI)-[l -(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]acetamid (D-22558)
3^g (123 mMol) [l-(4-Fluorbenzyl)indol-3-yI]essigsäure werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofluran gelöst Man fügt 2£4 g (123 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 1,16 g (123 mMol) 4-Aminopyridin zu. Nach 24-stündigem Rühren bei O0C wird der gebildete Dicydohexylwasserstoff abgetrennt Nach Einmengen des Lösungsmittels reinigt man den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Elutionsmittel: Methylenchlorid/Ethanoh 95 :5 (WV). Ausbeute: 65% d. Theorie
Schmelzpunkt: 55—60* C Elementaranalyse:
ber. C 73,52; H 5,05; N 11,69;
gef. C 72,18; H 4,85; N 11,25.
Beispiel 2
Die Verbindung N-(Pyridin-4-yl)-2-(l-benzylindol-3-y!)ethylamin-maleat, (D-22685) wurde nach der obigen Vorschrift hergestellt .
Schmelzpunkt: 140°C(aus Ethylacetat) Beispiel 3
Die Verbindung N-(Pyridin-3-yl)-3-(l-p-fluorbenzylindol-3-yl)propylamin-maleat (D-22686) wurde nach obi- is ger Vorschrift hergestellt Schmelzpunkt: 136° C (aus Ethylacetat) Ausbeute: 82%
Beispiel 4
Die Verbindung N-(Pvridto-4-yl)-3-(l-p-fluorbenzylindol-3-yl)-propylamm (D-22698) wurde nach obiger Vorschrift hergestellt
Schmelzpunkt: 126°C—128eC(aus Diisopropylether) Ausbeute: 86% ,
Beispiel 7
Nach der allgemeinen Vorschrift wurde N-(pyridJn-4-yl)-3-(l-methylindol-3-yl)propyIamin, erhalten (D-22697) Ausbeute: 78% .
Beispiel 8
Nach der obigen Vorschrift wurde die Verbindung N-(pyridin-4-yl)-(l-ethylindol-3-yl)acetamid (D-22693) erhalten.
Ausbeute: 52% Schmelzpunkt: 130° C-132° C (aus Dichlormethan (Ethanol))
Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden im folgenden weiteren Schemata II—rv beschrieben. Allgemeine Vorschriften zur Darstellung der Verbindung gemäß Beispiel 1
In einem Dreihalskolben werden Dimethylsulfoxyd vorgelegt und unter Stickstoff atmosphäre NaH-Mineralöl Suspension vorgelegt
Das Indolcarbonsäurederivat wird in DMSO gelöst zugetropft Unter Rühren wird anschließend das Arylderivat zugetropft Nachdem man einige Zeit beispielsweise 30 Minuten bei Zimmertemperatur hat nachreagieren lassen, wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Diethylether ausgeschüttelt Die organische Phase wird getrocknet am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt und säulenchromatographisch gereinigt Als Lauf mittel dient ein Gemisch aus Dichlormethan und Diethylether im Verhältnis 8 :2 (Vol/Vol).
Der nach der obenstehenden Vorschrift gereinigte Ester wird im Ethanol gelöst und mit 110 ml IN NaOH-Lösung versetzt Es wird etwa 1 h unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Diethylether so gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert Die freie Säure fällt aus und wird abfiltriert
Die nach der obenstehenden Vorschrift erhaltene Säure wird in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst Man fügt als Kondensationsmittel Dicyclohexyicarbodümid und das substituierte Amin dazu. Nach 24 Stunden Rühren bei 0° C wird der gebildete Harnstoff abfiltriert
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch über Kieselgel gereinigt Als Lauf mittel findet ein Gemisch aus Dichlormethan und Ethanol (95:5, Vol/Vol) Verwendung.
Nach der vorstehenden Vorschrift wurden die Beispiele D-22560, D-22553, D-22552, D-22684, D-22680 und D-22681 hergestellt
Schema II beschreibt den Syntheseweg für Verbindungen der allgemeinen Formel 1, wobei gilt:
W - -CH -X - -CH -Y - Einfachbindung, dergestalt daß der Heterocyclus direkt mit der Gruppe
verbunden ist.
Schema II
LiAlHi.THF
CH-COOH CH-COOH
CH-COOH II
CH- COOH
Die Verbindungen gemäß Beispiel 10 und Beispiel 11 wurden gemäß dem allgemeinen Prinzip von Schema II erhalten, wobei anstelle der käuflichen Ethyl-Derivate die käuflichen Propyl-Derivate eingesetzt wurden.
Beispiel 10
Nach der obigen Vorschrift wurden die Verbindung N-(3-EthoxycarbonyIamino-6-methoxypyridin-2-yl)-2-(l -benzylindo!-3-yl)ethylamine (D-22992) erhalten.
Beispiel 11
Nach der obigen Vorschrift wurde die Verbindung N-(3-Ethoxycaronylamino-6-methoxypyridin-2-yl)-3-[l -(4-fluorbenzyI)indol-3-yl]propylamine (D-22993) erhalten. Allgemeine Vorschrift zur Darstellung der Verbindungen gemäß Formel 1, wobei gilt:
-(c)n- = -CH2-Z
W CH =
X - -CH -
Y-O
Z — 2 Wasserstoff atome
In einem Dreihalskolben, mit Rührer, Tropf trichter auch Rückflußkühler und unter Stickstoffatmosphäre wird das Amid in THF vorgelegt
Nach Zugabe von Lithiumaluminiumhydrid wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt
Nach dem Abkühlen wird der nicht abreagierte Rest am Hydrid mit Eiswasser zerstört die Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan extrahiert
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein ÖL Das Ol wird in wenig Ethylacetat aufgenommen. Nach Zugabe von 1,1 Äquivalenten Maleinsäure fällt das Salz aus, nachdem die Lösung in der Kälte stand.
Beispiel 6
Nach der obigen Vorschrift wurde die Verbindung N-(pyridin-4-yl)-2-[l-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]ethylaminmaleat erhalten.
Elementaranalyse
ber. C 67,67; H 5,24; N 9,1; gef. C 67,62; H 53; N 5,0.
Ausbeute: 100% (bezogen auf die Base) 85% (bezogen auf das Salz) Schmelzpunkte: 1 ITC (aus Ethylacetat)
Allgemeine Vorschrift zur Darstellung der Verbindungen gemäß Formel 1, wobei gilt:
W - -CH X . -CH -=
Y-O
.CHO
K2CO31DMSO
Schema III .CHO
Br-CH
Ph8P-CH-CO2-CH3 Dioxane
,CH=CH-CO-NH-^Q)
Ph3P, BrCCl3, THF H1N-
CH=CH-COOCH3
J NaOH, EtOH
.CH=CH-COOH
10
15 20
30 35 40
es gilt: für den Fall η ■= 2 kann R4 eine zusätzliche Bindung zwischen den beiden Kohlenstoffatomen bedeuten, so daß zwischen beiden C-Atomen eine Doppelbindung entsteht Für diesen Fall (n — 2) bedeutet Rs den substituierten oder unsubstituierten Pyridin-Ring, der in o- oder ß-Stellung gebunden sein kann. as
Allgemeine Vorschrift
Indol-3-aldehyd wird in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst, Kaliumcarbonat und Benzylbromid werden hinzugefügt Man rührt 12—24 h bei Zimmertemperatur und fügt anschließend Wasser dazu, extrahiert mit Dichlor- » methan, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und verdampft das organische Lösungsmittel Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt säulenchromatographisch an Kieselgel, als Laufmittel wird Dichlormethan verwendet
Der nach vorstehender Vorschrift erhaltene, N-substituierte Indol-3-aldehyd wird mit (Methoxycarbonylmethylen)-triphenylphosphoran in Dioxan umgesetzt, anschließend wird 48 h unter Rückfluß erhitzt Das Lösungsmittel wird verdampft und der ölige Rückstand säulenchromatographisch mit dem Elutionsmittelgemisch Chlormethan/Hexan (80/20, VAO gereinigt
Der nach der vorstehender Vorschrift erhaltene Ester wird in Ethanol gelöst, 2 h NaOH-Lösung zugefügt und 0,5—2 h unter Rückfluß gekocht Nach dem Abkühlen wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert Es fallen Kristalle der 1 -Benzylindol-3-yl-acrylsäure aus.
Die nach der vorstehenden Vorschrift erhaltene l-Benzylindol-3-yl-acryIsäure wird mit Triphenylphosphin, Bromtrichlormethan und dem substituierten Pyridin (hier: 4,6-DimethyI-2-amino-pyridin) in Tetrahydrofuran gelöst und 1—2 h unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen fällt das Hydrobromid des N^4,6-dimethylpyridin-2-yl)-3-(l-benzylindol-3-yl)-propenamid aus.
In der obigen allgemeinen Vorschrift kann als Kupplungsreagenz auch Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) mit es gleichem Erfolg eingesetzt werden.
,CH2-CH2-NH2
Schema IV ;KOH
75%
90%
NH-COOC2H5 -^. NH2
I)H2, PtO2. EtOH
wobei gilt: X kann eine Einfachbindung bedeuten, X kann keine Bindung bedeuten, in diesem Fall werden die freien Valenzen am Stickstoff und am Idol-Kohlenstoff durch Wasserstoff abgesättigt, X kann weiter eine (CH2)m-Gruppe bedeuten, wobei hier gilt: m -= 1,2 oder 3.
Allgemeine Vorschriften für die Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 im Falle von W - CH, χ - CH, Y-O, n-2.
In einem Dreihalskolben wird das Amin, in diesem Fall das Tryptamin-Hydrochlorid (3-(2-AminoethyI)indoI-hydrochlorid) vorgelegt und unter leichter Wärme gelöst Glyoxylsäure-Monohydrat und eine Lösung von KOH werden dazugefügt Nach der Reaktion wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert Nachdem erhitzt und noch etwas Salzsäure zugefügt wurde, wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in der Wärme (40—600C) in Wasser gelöst Nachdem der pH-Wert der Lösung mittels 20% — KOH-Lösung (G/V) auf ph - 12 eingestellt wurde, wird das Tetrahydro-ß-carbolin abfiltriert
Das so erhaltene Tetrahydro-ß-carbolin wird mit dem Amin, hier dem 2-Chlor-6-methoxy-3-nitropyridin und einer Base, beispielsweise Alkalimetall-Carbonat, in Acetonitril 1—3 h unter Rückfluß gekocht Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückfluß in Wasser aufgenommen, das Unlösliche wird aus Ethanol
40 umkristallisiert
Das nach obiger Vorschrift erhaltene Produkt, hier: N-(G-methoxy-3-nitropyridin-2-yl)-tetrahydro-1,23,4-ß-carbolin wird in absolutem Ethanol gelöst und unter Stickstoff atmosphäre mit Natriumborhydryd und Pd/C-Katalysator versetzt Man hält 1 —4 h auf Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen fügt man Ethylchloroformat dazu und rührt erneut 1—4 h. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels wird chromatogra- phisch an Kieselgel mit einem Gemisch aus Diethylether und Diisopropylether (1:1) gereinigt, gegebenenfalls nochmals aus Petrolether mit einer minimalen Menge Dichlormethan umkristallisiert Nach der vorstehenden Vorschrift wurden die folgenden Beispiel synthetisiert.
Beispiel 5 50
Nach der obigen Vorschrift wurde die Verbindung N-(6-amino-5-ethoxycarbonyl-aminopyridin-2-yl)-tetrahydro-U3,4-ß-Carbolin (D-22559) erhalten.
Elementaranalyse: 55 ber. C 64,94; H 6,02; N 1933; gef. C 65,05; H 6,01; N 19,79. Ausbeute: 40% Schmelzpunkt: 191 ° C (aus Ethanol)
so Beispiel 9
f[l-(Phenylmethyl)-lH-indozol-3-yl]oxy]-N-(pyridin-4-yl)acetamid(D-23591)
Eine Suspension von 1,0 g (333 mmol) ßl-(Phenylmethyl)-lH-indozol-3-yl]oxy]-essigsäure in 20 ml Methylenchlorid wird unter Rühren mit einer Suspension von 035 (3,33 mmol) Z-Chlor-l-methylpyridinium-jodid, 1,2 ml Triethylamin und 031 g (333 möl) 4-Aminopyridin in 30 ml Methylenchlorid versetzt und 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt Nach Abkühlung extrahiert man dreimal mit je 50 ml H2O und trocknet die Methylenchlorid-Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat Eindampfen der getrockneten Lösung ergibt einen Niederschlag, der aber
eine Kieselgelsäule gereinigt wurde (Säulenchromatögraphie an Kieselgel, Elutionsmittel: Toluol (Chloroform/
Methanol: 1:0,5).
Ausbeute: 0,82 g (65,4% d Th.) .
Schmelzpunkt: 138°C-139°C
Schema V beschreibt den Syntheseweg für Verbindungen der allgemeinen Formel 3, wobei gilt:
W - -CH X--N-Y-O
Schema V
EtO2C-N-N-CO2Et. PPh3, THF
Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von Verbindungen der Formel 3:
Zu einer Lösung des Indazolderivates in THF wird bei Raumtemperatur eine Lösung des Amins in THF zugetropft Es wird kurz nachgerührt, bevor Triphenylphosphin und Azodicarbonsäureester in THF zugegeben werden. Es wird nachgerührt und nach Reaktionsende das Lösungsmittel abgezogen. Die Reinigung erfolgt über Säulenchromatographie.
Nach der obigen Vorschrift wurde l-(4-Chlorbenzyl)-3-(l-methyl-azepan-4-yloxy)-lH-indazol) (2, Formel 3) und J-(4-Chlorbenzyl)-3-[2-(l-methyl-pyiToHdin-2-yl)ethoxy3-lH-indazol (3, Formel 1) erhalten. Elution erfolgte mit CH2Cl2/Aceton (80 :20) und anschließend mit CHiCfe/Methanol (80 :20).
Elementaranalyse von 2: ber.C68,19;H 6^4;NTI36; gef. C 68,09; H 6,50; N 11,10.
Elementaranalyse von 3: ber.C 68,19; H 6,54; N 1136; gef. C 6735; H 633; N 11,15.
Verbindungen des Typs _1 sind literaturbekannt und wurden analog L Baiocci et aL, Synthesis 1978, 633 hergestellt
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung am Erwachsenen erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 70 mg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 200 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils Ix bis 3 χ täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/ Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Es ist auch möglich, die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in Lösung zu bringen und daraus Ampullen zur intravenösen oder intramuskulösen Injektion herzustellen.
11

Claims (1)

  1. Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formeln 1 und 3, mit folgender Bedeutung:
    s „ Y-(CH)n —(C)m -R5
    I Il
    . . Formell
    Formel 3
    Ri " Ct-Ce-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise
    Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, C3—Cz-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopro-
    pyl, Cydobutyl, Cydopentyl, Cyclohexyl, Cydoheptyl, Ci-Ce-Alkoxy; Aryl, beispielsweise Phenyl, Napht-
    ' hyl, Heteroaryt beispielsweise 2-, 3- und 4-Pyridil, 2- und 8-Chinolji, 2-Thiophenyl, 1-, 3- und 8-Isochinolyl, wobei Aryl ein- oder mehrmals durch Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, durch Ct—Ce-Al kylgruppen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, durch Ci —Ce-Alkoxygruppen, durch Hydroxygruppen, durch Thiolgruppen, durch Ci-Ce-Thioethergruppen, durch Ci —Ce-Alkanoylgruppen, durch Benzylgruppen, wobei der aromatische Rest der Benzylgruppe einmal oder mehrfach durch Alkyl substituiert sein kann, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, C3—Cr-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cydopropyl, Cydobutyl, Cydopentyl, Cyclohexyl, Cydoheptyl, durch CN, -COOH und Ester, beispielsweise durch eine oder mehrere Trifluormethylgruppen, durch eine oder mehrere Nitrogruppen, durch Nitrosogruppen, durch eine oder mehrere Aminogruppen der allgemeinen Formel — NAB, wobei A und B gleich oder verschieden sein können und Ci-Ci-Alkylgruppen sein können, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, ButyC Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, C3—Cr-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cydopropyl, Cydobutyl, Cyclopentyl Cyclohexyl, Cydoheptyl, Ci-Ce-Alkanoylamino, und die Säureadditionssalze hiervon, substituiert sein können, Ri kann weiterhin Aroyl bedeuten, mit Aryl in den oben angeführten Bedeutungen,
    Ri kann weiterhin die Chinolylmethylgruppe, die Picolylgruppe und die am Aromaten substituierte Benzyl
    gruppe bedeuten, wobei die folgenden Substituenten ein- oder mehrfach am Aromaten gebunden sein können: Alkylgruppen, wie beispielsweise die Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe und die Butyignippe und ihre Isomere, Halogene, beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom, Carboxylgruppen, veresterte Carboxylgruppen, Trifluomethylgruppen, Trichlormethylgruppen, Hydroylgruppen, Methoxy gruppen und Ethoxygruppen.
    R2 und R3 können gleich oder verschieden sein und Wasserstoff, Ci- Ce-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, C3—C7-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cydopropyl, Cydobutyl, Cydopentyl, Cyclohexyl, Cydoheptyl, bedeuten, weiter können R2 und R3 die Nitrogruppe, die Aminogruppe, die wie vorstehend beschrieben substituiert sein kann, die Methoxygruppe und Carbaminsäureester bedeuten.
    R4 — Wasserstoff Ci—Ce-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, C3—Cr-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cydopropyl, Cydobutyl, Cydopentyl, Cyclohexyl, Cydoheptyl bedeuten,
    n-l-6
    m — O oder 1 O-1-4
    Rs kann N-(Q — CeJalkyW-pyrrolidiny! oder den Rest
    bedeuten, wobei Re und R? gleich oder verschieden sein können und entweder H oder das Pyridiri-Gerüst bedeuten, wobei das Pyridin wahlweise an den 2-, 3- und 4-Ringkohlenstoff-Atomen gebunden und mit den Resten Rg und Re substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und als Reste Rg und R9 die Bedeutung Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl Isopropyl Butyl, Isobutyl tert-Butyl C3—Cr-Cycloalkyl wie beispielsweise Cyclopropyl Cyclobutyl Cyclopentyl Cyclohexyl, Cycloheptyl haben können, weiter Ci-Q-Alkoxy, NO2, NH2 und Ethoxycarbonylamino haben kann.
    Ferner können Re und R7 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, ein Piperazin-GerOst der Formel 2
    25
    Formel 2
    bilden, wobei Rio die Gruppe Alkyl wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl Ethyl Propyl Isopropyl Butyl Isobutyl tert-Butyl C3—Cr-Cyloalkyl wie beispielsweise Cyclopropyl Cyclobutyl Cyclopentyl Cyclohexal Cycloheptyl bedeuten kann und Phenyl das mit Alkyl Aloxy, Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, der Benzylhydryl- und der bis-p-F-Benzhydryl-Gruppe substituiert sein kann, bedeuten kann.
    Rs kann ferner einen 3- beziehungsweise 4-Piperidyl-Ring darstellen, wobei das N-Atom des Piperidinrests jeweils mit H, Alkyl wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl Ethyl Propyl Isopropyl Butyl Isobutyl tert-Butyl C3—Cr-Cycloalkyl wie beispielsweise Cyclopropyl Cyclobutyl Cyclopentyl Cyclohexyl Cycloheptyl bedeuten kann, ferner Aralkyl Phenyl oder dem mit den Gruppen NH2, NO2, OCH3 und NHCOOEt substituierten Pyridin-Ring verbunden sein kann.
    Rs bedeutet weiterhin den 3- beziehungsweise 4-Tetrahydropyridinyl-Ring, dessen N-Atom durch H, Alkyl wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl Ethyl Propyl Isopropyl Butyl Isobutyl tert-Butyl C3—Cr-Cycloalkyl wie beispielsweise Cyclopropyl Cyclobutyl Cyclopentyl Cyclohexyl Cycloheptyl und Aryalkyl substituiert ist
    Rio kann die gleiche Bedeutung wie Ri haben. Ru und R12 können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinander alle Kohlenstoffpositionen am nichtaromatisierten Heterocycle einnehmen und haben die oben für Ri angegebene Bedeutung.
    W kann -CH — oder -NH - bedeuten,
    Y kann O der S bedeuten oder eine Einfachbindung darstellen,
    X kann -CH —" oder — N » bedeuten, weiter kann X, wenn Y für eine Einfachbindung steht, dergestalt, daß der Heterocyclus direkt mit der Gruppe
    50
    -(CH)n-
    R4
    55
    verbunden ist;
    eine > c—-Gruppe bedeuten, wobei eine Einfachbindung von der Gruppe > c—-, die in der Formel I durch ein Wasserstoffatom abgesättigt ist, nun über eine Methylengruppe an das Stickstoffatom der Gruppe NReR7 von R5 gebunden ist, und wobei weiter gilt, daß für den Fall daß Re und R7 gleich Wasserstoff sind, dieser Wasserstoff ersetzt wird. eo
    Z kann O oder S oder die —CHrGruppe bedeuten, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
    2. N-(Pyridin-4-yl)-[l-(4-fluorbenzyJ)indol-3-yI]acetamid
    3.N-{Pyridin-4-yl)-2-{I-benzylindol-3-yl)ethylamm-maleat
    4. N-{Pyridin-3-yl)-3-{I-p-fluorbenzylindol-3-yl)propylamin-maleat
    5. N-{Pyridin-4-yl)-3-(l-p-fluorbenzylmdol-3-yl)-propylamin
    6. N-{6-amino-5-ethoxycarbonyl-aminopyridin-2-yl)-tetrahydro-1,23,4-ß-Carbolin
    7. N-(pyridin-4-yl)-2-[l -<4-fluorbenzyl)indol-3-yl]ethylamin-maleat
    8. N-(pyridin-4-yl)-3-(l-methylindol-3-yl)propyIamin, erhalten
    9. N-(pyridin-4-yl)-(l -ethylindol-3-yl)acetamid
    10. [[l-(PhenylmethyI)-lH-indozol-3-yl]oxy]-N-(pyridin-4-yl)acetomid
    11. N-iS-Ethoxycarbonylamino-e-methoxypyridin^-ylJ^-il-benzylindol-S-ylJethylamine 12.N-(3-Ethoxycarbonylamino-6-methoxypyridin-2-yl)-3-<[l-(4-fluorbenzyl)mdol-3-yI]propylamine
    13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels.
    14
DE19511916A 1994-08-03 1995-03-31 Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung Withdrawn DE19511916A1 (de)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19511916A DE19511916A1 (de) 1994-08-03 1995-03-31 Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung
PCT/EP1995/002867 WO1996004266A2 (de) 1994-08-03 1995-07-20 Indol-, indazol-, pyridopyrrol- und pyridopyrazol-derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender wirkung
JP8506137A JPH10503501A (ja) 1994-08-03 1995-07-20 抗喘息、抗アレルギー、抗炎症及び免疫修飾作用を有するインドール、インダゾール、ピリドピロール及びピリドピラゾール誘導体
EP95927679A EP0775131A2 (de) 1994-08-03 1995-07-20 Indol-, indazol-, pyridopyrrol- und pyridopyrazol-derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender wirkung
CA002195850A CA2195850A1 (en) 1994-08-03 1995-07-20 Substituted indoles
US08/776,616 US5965582A (en) 1994-08-03 1995-07-20 N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunemodulating effect
AU31626/95A AU3162695A (en) 1994-08-03 1995-07-20 Indol, indazol, pyridopyrrol and pyridopyrazol derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunomodulating effects
TW084107752A TW434227B (en) 1994-08-03 1995-07-26 Novel N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immune modulating effect
IL11479595A IL114795A (en) 1994-08-03 1995-08-01 N-benzylindole-and benzopyrazole derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EG64495A EG21559A (en) 1994-08-03 1995-08-01 Novel n-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic-ante-allergic anti-inflammatory and immunemodulating effect
HR19511916.9A HRP950435A2 (en) 1994-08-03 1995-08-02 New n-benzylindol and benzopyrazol derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunomodulating effects
TR95/00952A TR199500952A2 (tr) 1994-08-03 1995-08-03 Anti-astimatik, anti-alerjik, anti-enflamatuar ve imünmodüle edici etkiye sahip yeni n-benzilindol ve benzopirazol türevleri.
NO970412A NO970412L (no) 1994-08-03 1997-01-30 Indol-, indazol-, pyridopyrrol- og pyridopyrazolderivater med antiastmatisk, antiallergisk, anti-inflammatorisk og immunomodulerende virkning
FI971334A FI971334A0 (fi) 1994-08-03 1997-04-01 Indoli-, indatsoli-, pyridopyrroli- ja pyridopyratsolijohdannaiset, joilla on antiastmaattinen, antiallerginen, anti-inflammatorinen ja immunomoduloiva vaikutus

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4427393 1994-08-03
DE4427393 1994-08-03
DE19511916A DE19511916A1 (de) 1994-08-03 1995-03-31 Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE19511916A9 true DE19511916A9 (de)
DE19511916A1 DE19511916A1 (de) 1996-02-08

Family

ID=6524774

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19511916A Withdrawn DE19511916A1 (de) 1994-08-03 1995-03-31 Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE19511916A1 (de)
ZA (1) ZA956382B (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19818964A1 (de) * 1998-04-28 1999-11-04 Dresden Arzneimittel Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phospodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE19917504A1 (de) * 1999-04-17 2000-10-19 Dresden Arzneimittel Verwendung von Hydroxyindolen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, zur Therapie chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen
EP1475377B1 (de) * 1998-04-28 2006-06-21 elbion AG Indolderivate und deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4.
WO2007022501A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Microbia, Inc. Useful indole compounds

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5253696B2 (ja) 抗腫瘍作用を有するインドリル−３−グリオキシル酸誘導体
EP0931063B1 (de) N-substituierte indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender wirkung
DE68913487T2 (de) Piperazine-Derivate.
DE69725465T2 (de) 6-phenylpyridyl-2-amin-derivate verwendbar als nos-inhibitoren
EP0775131A2 (de) Indol-, indazol-, pyridopyrrol- und pyridopyrazol-derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender wirkung
DE69008012T2 (de) 4-Fluorbenzolderivate, Herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
AU635369B2 (en) New (1-naphtyl)piperazine derivatives, process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
DE60309057T2 (de) Azabicycloderivate als antagonisten des muscarinischen rezeptors
AU646332B2 (en) Piperidine derivatives, their preparation and their therapeutic application
DE69105659T2 (de) 3-Arylindol- und 3-Arylindazolderivate.
WO1999003855A1 (de) Piperazin-derivate
NO166129B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-9h-pyrido (3,4-b)indoler.
NO166862B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinderivater og deres salter, solvater, hydrater og estere.
DE19962300A1 (de) Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE2727469A1 (de) Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
EP0775135B1 (de) N-substituierte 3-azabicyclo(3.2.0)heptan-derivate als neuroleptika
DE2724434A1 (de) Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DD149069A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer piperidinopropylerivate
DE2461802A1 (de) Pyrazinderivate
EP1611126B1 (de) Chromenonindole
DE2724501A1 (de) Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6- one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5096900A (en) (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy
DE19511916A9 (de) Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung
DE19818964A1 (de) Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phospodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE19511916A1 (de) Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung