NO166129B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-9h-pyrido (3,4-b)indoler. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-9h-pyrido (3,4-b)indoler. Download PDF

Info

Publication number
NO166129B
NO166129B NO883487A NO883487A NO166129B NO 166129 B NO166129 B NO 166129B NO 883487 A NO883487 A NO 883487A NO 883487 A NO883487 A NO 883487A NO 166129 B NO166129 B NO 166129B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
group
tetrahydro
pyrido
compound
Prior art date
Application number
NO883487A
Other languages
English (en)
Other versions
NO166129C (no
NO883487L (no
NO883487D0 (no
Inventor
Mireille Sevrin
Pascal George
Jacques Menin
Claude Morel
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of NO883487D0 publication Critical patent/NO883487D0/no
Publication of NO883487L publication Critical patent/NO883487L/no
Publication of NO166129B publication Critical patent/NO166129B/no
Publication of NO166129C publication Critical patent/NO166129C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk aktive [(piperidinyl-4)]mety1-2 tetrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]-indolderivater med generell formel (I)
hvori R representerer en alkylkarbonylgruppe, arylalkylkarbonylgruppe eller arylkarbonylgruppe med generell formel CORi hvori Ri representerer en alkylgruppe med 1 til 6 kabonatomer eller en benzylgruppe eller en fenylgruppe som eventuelt bærer fra en til tre substituenter valgt blant halogenatomene og trifluormetylgruppene, Ci-C3-alkyl og Ci-C3-alkoksy, eller en alkoksykarbonylgruppe eller benzyloksykarbonylgruppe med generell formel COOR2 hvori R2 representerer en Ci-Cs-alkylgruppe eller en benzylgruppe, eller en substituert aminokarbonylgruppe med generell formel CONHR3 hvori R3 representerer en C^-Cs-alkylgruppe eller en fenylgruppe, eller en arylsulfonylgruppe med generell formel SO2R4 hvori R4 representerer en fenylgruppe.
Forbindelsene kan være i form av frie baser eller addisjons-salter av farmasøytisk tålbare syrer.
I overensstemmelse med oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med generell formel (I) og deres utgangsforbindelser i overensstemmelse med fremgangsmåtene som vist i de følgende reaksj onsskjemaer.
I overensstemmelse med en første variant som er vist i reaksjonsskjerna 1, omsettes først piperidin-4-karboksylsyre med formel (II) med benzylklorformiat i nærvær av en base og i vandig miljø, for å oppnå (benzyloksykarbonyl)-1 piperidin-4-karboksylsyre med formel (III), hvoretter tetrahydro-1,2,3,4-9H-pyrido[3,4-b]indol omsettes med syrekloridet av forbindelsen med formel (III) (fremstilt in situ ved hjelp av et middel kjent for dette formål, særlig tionylklorid), i et inert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, i nærvær av en base, f.eks. trietylamin, og ved omgivelsestemperatur for å oppnå
[(tetrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indolyl-2)-karbonyl]-4 piperidin-l-benzylkarboksylat med formel (V), som underkastes en katalytisk reduksjon for oppnåelse av [piperidinyl-4 karbonyl]-2 tetrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indol med formel (VI), som deretter reduseres ved hjelp av litiumaluminiumhydrid i et eterløsningsmiddel, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran ved en temperatur fra 20 til 67°C for oppnåelse av [(piperidinyl-4)metyl]-2 tetrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido [3,4-b]indol med formel (VII).
Forbindelsen med formel (VII) tjener som utgangsforbindelse for fremstilling av forbindelsene med generell formel (I).
For å fremstille en forbindelse med generell formel (I) hvori R representerer en gruppe med generell formel COR^, omsettes forbindelsen med formel (VII) med et syreklorid med generell formel ClCOR^ hvori R^ er som angitt over, i nærvær av en base, f.eks. trietylamin i et halogenert løsningsmiddel,
f.eks. kloroform ved omgivelsestemperatur.
For å fremstille en forbindelse med generell formel (I) hvori R representerer en gruppe med generell formel COOR2, omsettes forbindelsen med formel (VII) med et klorformiat med generell formel CICOOR2 hvori R2 er som angitt over i nærvær av en base, f.eks. trietylamin i et halogenert løsningsmiddel,
f.eks. kloroform ved omgivelsestemperatur.
For å fremstille en forbindelse med generell formel (I) hvori
R representerer en gruppe med generell formel CONHR3, omsettes forbindelsen med generell formel (I) med et isocyanat med generell formel R3NCO hvori R3 er som angitt over i et halogenert løsningsmiddel, f.eks. kloroform. For å fremstille en forbindelse med generell formel (I) hvori R representerer en gruppe med generell formel SO2R4. omsettes forbindelsen med formel (VII) med fenylsulfonylkloridet med generell formel CISO2R4 hvori R4 er som angitt over i nærvær av en base, f.eks. trietylamin i et halogenert løsningsmiddel, f.eks. kloroform eller diklormetan ved omgivelsestemperatur.
Forbindelsene med generell formel (I) kan også fremstilles som vist i reaksjonsskjema 2 i det foregående, hvor tetrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indol omsettes med et tosylat med generell formel (VIII) hvori Tos representerer en tosylgruppe og R representerer en gruppe med generell formel COR^ eller COOR2 enten i fravær av eller i nærvær av et inert løsnings-middel som dimetylformamid eller xylen, ved en temperatur fra 20 til 150°C og eventuelt i nærvær av en organisk base som et tertiært amin eller et mineral som alkalikarbonat eller alkalihydrogenkarbonat.
Tosylatet med generell formel (VIII) kan fremstilles i overensstemmelse med metoden som er vist i reaksjonsskjema 3 i det foregående. Når R representerer en gruppe med generell formel COR^, omsettes piperidin-4-metanol med et syreklorid med generell formel CICOR^ i et inert løsningsmiddel som et klorert løsningsmiddel ved en temperatur fra 20 til 80°C. Det oppnås således et esteramid med generell formel (IX) som forsepes, f.eks. ved hjelp av natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd i et lavere alifatisk alkoholisk løsningsmiddel, foretrukket etanol for oppnåelse av en alkohol med generell formel (X), hvorfra.tosylatet til slutt fremstilles ved hjelp av tosylklorid i et basisk miljø som pyridin.
Når R representerer en gruppe med generell formel COOR2 omsettes piperidin-4-metanol med et klorformiat med generell formel CICOOR2 i et løsningsmiddel som f.eks. et klorert løsningsmiddel ved omgivelsestemperatur. Det oppnås således et karbamat med generell formel (XI) hvorfra tosylatet fremstilles som indikert i det foregående.
Piperidin-4-metanol kan f.eks. oppnås ved å redusere etyl-piperidin-4-karboksylat ved hjelp av litiumaluminiumhydrid eller ved reduksjon av etylbenzyl-1 piperidin-4-karboksylat etterfulgt av katalytisk hydrogenolyse under trykk.
De etterfølgende eksempler illustrerer detaljert fremstillingen av noen av forbindelsene. Elementærmikroanalyser og IR- og NMR-spektra bekrefter strukturen av de oppnådde produkter.
Tallene indikert i parentes tilsvarer dem som er angitt i
tabellen.
Eksempel 1 (Forbindelse nr. 1)
[(Benzoyl-1 piperidinyl-4)metyl]-2 tetrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indol.
2.7 g (10 mmol) [(piperidinyl-4)metyl]-2 tetrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indol, 30 ml kloroform og 1,6 ml (11 mmol) trietylamin innføres i en kolbe av typen Keller under en argonatmosfære. 1,546 g (11 mmol) benzoylklorid i løsning i 100 ml kloroform tilsettes og blandingen omrøres ved 20°C i 48 timer. Løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk, resten opptas igjen i vann, filtreres, oppløses i etylacetat og behandles med aktivt karbon. Etter filtrering avdampes løsningsmiddelet under redusert trykk, resten krystalliseres i isopropyleter og rekrystalliseres i acetonitril. Det oppnås 1.8 g av et hvitt fast stoff. Smp.: 161,5 - 163,5°C.
Eksempel 2 (Forbindelse nr. 3)
[(Tetrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indolyl-2)metyl]-4 piperidin-l-etylkarboksylat.
7,06 g (26,2 mmol) [(piperidinyl-4)metyl]-2 tetrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indol, 70 ml kloroform og 4 ml (26,2 mmol) trietylamin innføres i en kolbe av typen Keller under en argonatmosfære og 2,8 ml (26,2 mmol) etylklorformiat tilsettes.
Blandingen omrøres i 14 timer ved 20°C, løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk, resten opptas igjen i vann og vannfasen ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase separeres, tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og resten rekrystalliseres i acetonitril. Det oppnås 2 g av et hvitt fast stoff.
Smp.: 117,5 - 120°C.
Eksempel 3 (Forbindelse nr. 5)
N-fenyl[(tetrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indolyl-2) metyl]-4 piperidin-l-karboksamid.
7,5 g (27,7 mmol) [(piperidinyl-4)metyl]-2 tetrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indol og 75 ml kloroform innføres i en kolde under en argonatmosfære, det tilsettes 7,5 ml (67,6 mmol) fenylisocyanat og blandingen omrøres i 14 timer ved 20°C. Det dannede presipitat filtreres, vaskes med isopropyleter og rekrystalliseres i metanol. Det oppnås 7,5 g produkt.
Smp.: 207 - 209°C.
Eksempel 4 (Forbindelse nr. 6)
[(Fenylsulfonyl-1 piperidinyl-4)metyl]-2 tetrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indol.
Til en suspensjon av 2,7 g (10 mmol) [ (piperidinyl-4)metyl]-2 tetrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indol og 1,6 ml (10 mmol) trietylamin i 30 ml kloroform tilsettes 1,4 ml (11 mmol) fenylsulfonylklorid. Det oppnås en løsning som omrøres ved 20°C i 24 timer. Løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk, resten opptas igjen i vann, vannfasen ekstraheres med diklormetan, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og resten rekrystalliseres i etylacetat. Det oppnås 0,86 g av et hvitt fast stoff. Smp.: 142 - 145°C.
Eksempel 5 (Forbindelse nr. 8)
[[(Metyl-3 benzoyl)-l-piperidinyl-4]metyl]-2 tetrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indol.
5.1. Piperidin-4-metanol.
I en trehalskolbe på 4 1 utstyrt med et mekanisk røresystem og en kjøler, innføres 28,5 g (0,75 mol) litiumaluminiumhydrid og 1,2 1 tetrahydrofuran. Til den oppnådde suspensjon tilsettes 117,9 g (0,75 mol) piperidin-4-etylkarboksylat i løsning i 1,2 1 tetrahydrofuran, og blandingen omrøres i seks timer ved 20°C. Blandingen avkjøles til 0°C, hvoretter hydrolyse gjennomføres med påfølgende tilsetning av 22 ml vann, 22 ml IN natriumhydroksyd og 46 ml vann. Blandingen omrøres i 30 minutter ved 20°C og filtreres, og presipitatet vaskes med tetrahydrofuran og deretter med eter. Løsningsmidlene avdampes under redusert trykk og det oppnås 84,4 g av en olje som anvendes som sådan i det påfølgende trinn.
5.2. [(Metyl-3 benzoyl)-l piperidinyl-4]metyl-3 benzoat.
I en trehalskolbe på 3 1 innføres under en argonatmosfære, 42,25 g (0,367 mol) pipéridin-4-metanol og 430 ml 1-2-diklor-etan, og det tilsettes 82 g (0,81 mol) trietylamin og deretter 125,2 g (0,81 mol) 3-metylbenzoylklorid. Blandingen oppvarmes med tilbakeløp i fire og en halv time og 8,2 g (0,08 mol) trietylamin og 12,5 g (0,08 mol) 3-metylbenzoylklorid tilsettes ytterligere hvorpå blandingen oppvarmes i ytterligere tre timer. Blandingen filtreres og saltene vaskes med 1-2-diklor-etan, filtratet avdampes under redusert trykk og resten oppløses i etylacetat, løsningen vaskes med en mettet vandig natriumkloridløsning og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og resten rekrystalliseres i en blanding 1/1 av isopropylalkohol/etylacetat. Det oppnås 80 g av et hvitt fast stoff.
Smp.: 80 - 83°C.
5.3. (Metyl-3 benzoyl)-l piperidin-4-metanol.
Til en løsning av 80 g (0,23 mol) [(metyl-3 benzoyl)-l piperidinyl-4]metyl-3-metylbenzoat i 400 ml etanol tilsettes en løsning av 12,76 g (0,23 mol) kaliumhydroksyd i 75 ml etanol og 7 5 ml vann. Blandingen omrøres i 20°C i tre timer, løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og vannfasen ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann og deretter med en mettet vandig natriumkloridløsning, og tørkes over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og det oppnås 53 g alkohol som anvendes som sådan i det påfølgende trinn.
5.4. [(Metyl-3 benzoyl)-l piperidinyl-4]metyl-4-metylbenzen-sulfonat.
Til en løsning av 52 g (0,22 mol) (metyl-3 benzoyl)-l piperidin-4-metanol i 100 ml pyridin tilsettes 53,3 g (0,28 mol) 4-metyl-benzensulfonylklorid i 60 ml pyridin. Blandingen omrøres ved 20°C i fire timer hvoretter den helles over i isvann. Vannfasen ekstraheres med diklormetan og den organiske fase vaskes med en 10N vandig saltsyreløsning og tørkes over magnesiumsulfat. Løsningsmidlene avdampes under redusert trykk og det oppnås 70 g av et hvitt fast stoff.
Smp.: 68 - 70°C.
5.5. [[(Metyl-3 benzoyl)-l piperidinyl-4]metyl]-2
tetrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indol.
1,7 g (10 mmol) tetrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indol, 3,9 g (10 mmol) [(metyl-3 benzoyl)-l piperidinyl-4]metyl-4-metyl-benzensulfonat, 2,9 g (20 mmol) kaliumkarbonat og 25 ml dimetylformamid innføres i en kolbe på 100 ml under en argonatmosfære. Blandingen omrøres ved 100°C i fem timer, den hydrolyseres og vannfasen ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, deretter med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografering idet det som elueringsmiddel anvendes en blanding 9/1 av diklormetan/metanol og, etter rekrystallisering i etylacetat/ oppnås 1,2 g ren base. Smp.: 185 - 187°C.
Den påfølgende tabell illustrerer strukturer og smeltepunkter for noen av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen. Forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen underkastes en rekke farmakologiske forsøk som viser deres interesse som terapeutisk aktive substanser.
Det er således gjennomført en undersøkelse som gjelder deres affinitet til serotoninerge reseptorer av typen 5-HT^A.
Forbindelsene påvirker en spesifikt markert ligand i hippocampus hos rotter, d.v.s. [<3>H]-hydroksy-8 dipropylamino-2 tetralin (angitt i det etterfølgende som "[<3>H]-8-OH-DPAT"), beskrevet av Gozlan et coil., Nature (1983), 305, 140-142.
Dyrene som anvendes er hannrotter av typen Sprague-Dawley som veide fra 160 til 200 g. Etter avlivning fjernes hjernen og hippocampus skjæres ut. Vevet knuses i et apparat av typen Ultra-Turrax Polytron i 30 sek. ved halv maksimal hastighet i 10 volumdeler 50 mM Tris-buffer ved en pH justert til 7,4 med saltsyre (d.v.s. 100 mg friskt vev pr. ml). Det homogeniserte vev vaskes tre ganger ved 4°C idet det hver gang sentrifugeres ved 48000xg hvor pelleten bringes på nytt i suspensjon i løpet av ti minutter i en frisk avkjølt buffer. Til slutt dannes det en suspensjon av den siste pellet i bufferen for å oppnå en konsentrasjon på 100 mg utgangsvev pr. ml 50 mM buffer. Suspensjonen inkuberes deretter ved 37°C i ti minutter.
Bindingen med [<3>H]-8-OH-DPAT bestemmes ved å inkubere 10 ul av suspensjonen av membraner i et sluttvolum på 1 ml buffer inneholdende 10 uM pargyllin. Etter inkubasjon samles membranene ved hjelp av filtrering på et filter av typen Whatman GF/B som vaskes tre ganger med prøvemengder på 5 ml isblandet buffer. Filtrene ekstraheres'i en scintillasjons-væske og radioaktiviteten måles ved hjelp av væskescintigrafi. Spesifikk binding av [<3>H]-8-OH-DPAT defineres som mengden radioaktivitet tilbakeholdt på filtrene og som kan inhiberes ved koinkubering i 10 uM 5-hydroksytryptamin. Ved en konsentrasjon på 1 nM [<3>H]-8-OH-DPAT representerer den spesifikke binding fra 70 til 80 % av den totale radioaktivitet samlet på filteret.
For hver konsentrasjon av forbindelsene som undersøkes bestemmes prosentandel inhibering av bindingen med [<3>H]-8-OH-DPAT, deretter ICo ^u-konsentrasjonen, d.v.s. konsentrasjonen som inhiberer 50 % av bindingen.
For forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er ICcDrl)i i området mellom 0,001 og 0,2 uM.
Sentralaktiviteten av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen evalueres ved deres virkning på "PGO-punkter"
(ponto-geniculo-occipitales) indusert ved reserpinet (PGO-R-test) hos katt, i henhold til metoden som er beskrevet av H. Depoortere, Sleep 1976, 3. Europ. Congr. Sleep Res., Montpellier 1976, 358-361 (Karger, Basel 1977).
Kumulative doser av forbindelsene som undersøkes (fra 0,01 til 3 mg/kg ved intravenøs tilførsel) tilføres ved tidsintervaller på 30 minutter, fire timer etter intraperitoneal injeksjon av doser på 0,75 mg/kg reserpin, til kurarebehandlede katter under kunstig åndedrett. De elektroencefalografiske og fasemessige aktiviteter opptegnes (PGO-R-punkter) ved hjelp av kortikale og dype elektroder (lateral elektrode). For hver dose av forbindelsen som undersøkes bestemmes prosentandel reduksjon i antall PGO-punkter, deretter AD..Q som er aktiv dose som nedsetter 50 % av antall punkter.
For forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er AD^q mellom 0,01 og 1 mg/kg ved intravenøs tilførsel.
Forsøksresultatene viser at forbindelsen med generell formel (I) har stor affinitet og selektivitet til de serotoninerge reseptorer av typen 5-HT1A in vitro. In vivo viser de en agonistaktivitet, delvis agonistaktivitet eller antagonist-aktivitet med hensyn til disse reseptorer.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan således anvendes for behandling av sykdommer og lidelser som impliserer de serotoninerge reseptorer av typen 5-HT1A direkte eller indirekte, særlig for behandling av depresjon, angst, søvnpro-blemer, for regulering av næringsinntak og for behandling av vaskulære, kardiovaskulære eller cerebrovaskulære lidelser som hypertensjon eller migrene.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indoler med generell formel (I)
    og farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav, hvori R representerer en alkylkarbonylgruppe, arylalkylkarbonylgruppe eller arylkarbonylgruppe med generell formel COR^ hvori R^ representerer en Ci-Cs-alkylgruppe eller en benzylgruppe eller en fenylgruppe som eventuelt bærer fra en til tre substituenter valgt blant halogenatomene og trifluormetylgruppene, C1-C3-alkyl og Ci-C3~alkoksy, eller en alkoksykarbonylgruppe eller benzyloksykarbonylgruppe med generell formel COOR2 hvori R2 representerer en Ci-C^-alkylgruppe eller en benzylgruppe, eller en substituert aminokarbonylgruppe med generell formel CONHR3 hvori R3 representerer en C^-Cg-alkylgruppe eller en fenylgruppe, eller en arylsulfonylgruppe med generell formel SO2R4 hvori R4 representerer en fenylgruppe,karakterisert ved at a) piperidin-4-karboksylsyre først omsettes med benzylklorformiat i nærvær av en base og i vandig miljø, for oppnåelse av (benzyloksykarbonyl)-1 piperidin-4 karboksylsyre, hvoretter tetrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indol omsettes med (benzyloksykarbonyl)-1 piperidin-4-karboksylsyrekloridet, fremstilt in situ, særlig ved hjelp av tionylkloridet, i et inert løsningsmiddel i nærvær av en base ved omgivelsestemperatur, for oppnåelse av t(tetrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido [3,4-b]indolyl-2)karbonyl]-4 piperidin-l-benzylkarboksylat, som underkastes katalytisk reduksjon for oppnåelse av [piperidinyl-4-karbonyl]-2 tetrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indol, som deretter reduseres ved hjelp av litiumaluminiumhydrid i et eterløsningsmiddel ved en temperatur fra 20 til 67°c for oppnåelse av [(piperidinyl-4)metyl]-2 tetrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indol, hvoretter, - for fremstilling av forbindelser med generell formel (I) hvor R representerer en gruppe med generell formel COR^, omsettes forbindelsen oppnådd under a) med et syreklorid med generell formel CTCOR^ hvori R^ er som angitt over i nærvær av en base, i et halogenert løsningsmiddel ved omgivelsestemperatur, eller - for fremstilling av en forbindelse med generell formel (I) hvori R representerer en gruppe med generell formel COOR2, omsettes forbindelsen oppnådd under a) med et klorformiat med generell formel CICOOR2 hvori R2 er som angitt over i nærvær av en base, i et halogenert løsningsmiddel ved omgivelsestemperatur, eller - for fremstilling av en forbindelse med generell formel (I) hvori R representerer en gruppe med generell formel CONHR3, omsettes forbindelsen med generell formel (I) med et isocyanat med generell formel R3NCO hvori R3 er som angitt over i et halogenert løsningsmiddel, eller - for fremstilling av en forbindelse med generell formel (I) hvori R representerer en gruppe med generell formel SO2R4, omsettes forbindelsen oppnådd under a) med fenylsulfonylkloridet med generell formel CISO2R4 hvori R4 er som angitt over i nærvær av en base, i et halogenert løsningsmiddel ved omgivelsestemperatur, eller b) for fremstilling av en forbindelse med generell formel (I) hvori R er som angitt over, omsettes tetrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indol med et tosylat med generell formel (VIII) hvori Tos representerer en tosylgruppe og R representerer en gruppe med generell formel COR^ eller COOR2 hvori R]_ og R2 er som angitt over, enten i fravær av eller i nærvær av et inert løsningsmiddel som dimetylformamid eller xylen, ved en temperatur fra 20 til 150°C og eventuelt i nærvær av en organisk base som et tertiært amin eller et mineral som alkalikarbonat eller alkalihydrogenkarbonat, og om ønsket omdannes de oppnådde forbindelser til farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav.
NO883487A 1987-08-07 1988-08-05 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-9h-pyrido (3,4-b)indoler. NO166129C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8711291A FR2619111B1 (fr) 1987-08-07 1987-08-07 Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO883487D0 NO883487D0 (no) 1988-08-05
NO883487L NO883487L (no) 1989-02-08
NO166129B true NO166129B (no) 1991-02-25
NO166129C NO166129C (no) 1991-06-05

Family

ID=9354027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO883487A NO166129C (no) 1987-08-07 1988-08-05 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-9h-pyrido (3,4-b)indoler.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4977159A (no)
EP (1) EP0302788B1 (no)
JP (1) JPS6466185A (no)
KR (1) KR890003756A (no)
AT (1) ATE72436T1 (no)
AU (1) AU597188B2 (no)
DE (1) DE3868301D1 (no)
DK (1) DK437788A (no)
FI (1) FI883669A (no)
FR (1) FR2619111B1 (no)
GR (1) GR3003920T3 (no)
HU (1) HU198931B (no)
IL (1) IL87343A0 (no)
NO (1) NO166129C (no)
NZ (1) NZ225706A (no)
PT (1) PT88206B (no)
ZA (1) ZA885788B (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4978669A (en) * 1989-06-08 1990-12-18 Neurex Corporation Method of suppressing appetite by administration of tetrahydro-beta-carboline derivatives
US5229517A (en) * 1990-09-27 1993-07-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2-(4-Piperindinyl)-1H-pyrido[4,3-B]indol-1-ones and related compounds
US5102889B1 (en) * 1990-09-27 1993-05-11 2-(4-piperidinyl)-1h-pyrido(4,3-b)indol-1-ones and related compounds
US5455254A (en) * 1991-02-15 1995-10-03 Mondadori; Cesare Substituted benzofuranylpiperidine as a nootropic agent
RU2095339C1 (ru) * 1991-10-17 1997-11-10 Циба-Гейги АГ Производные гидрохинона в свободном виде или в виде соли, способы их получения, производные пиперидина и способы их получения
US5693807A (en) * 1992-10-14 1997-12-02 Ciba-Geigy Corporation Substituted hydroquinone derivatives
FR2715659B1 (fr) * 1994-02-03 1996-03-22 Synthelabo Dérivés de 3-(2-aminoéthyl)-4-[3-(trifluorométhyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
CN1109880A (zh) * 1994-02-03 1995-10-11 合成实验室公司 3-(2-氨基乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2h-1，4-苯并噁嗪衍生物、制备及其应用
AU3831495A (en) * 1994-10-20 1996-05-15 American Home Products Corporation Indole derivatives useful as serotonergic agents
US6255302B1 (en) 1998-12-17 2001-07-03 American Home Products Corporation 1,4-piperazine derivatives
CO5180550A1 (es) 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
AR024158A1 (es) * 1999-06-01 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Compuestos antibacterianos
US6730684B1 (en) 1999-10-08 2004-05-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
US6762201B1 (en) 1999-10-08 2004-07-13 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
IL148820A0 (en) * 1999-10-08 2002-09-12 Smithkline Beecham Corp Fab i inhibitors
JP4078074B2 (ja) 1999-12-10 2008-04-23 ファイザー・プロダクツ・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
WO2003088897A2 (en) 2001-04-06 2003-10-30 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
WO2003049736A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-19 Sepracor, Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof
RU2309147C9 (ru) * 2002-11-21 2008-03-20 Пфайзер Продактс Инк. Производные 3-аминопиперидина и способы их получения
DK1575951T3 (da) 2002-12-06 2014-09-15 Debiopharm Int Sa Heterocykliske forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf og deres anvendelse i terapi
EP1608377B1 (en) 2003-03-17 2008-10-01 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
EP1628977B1 (en) * 2003-04-29 2008-11-12 Oscient Pharmaceuticals ANTIBIOTIC TETRAHYDRO-b-CARBOLINE DERIVATIVES
JP5087406B2 (ja) 2004-06-04 2012-12-05 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． 治療薬ならびにその製造方法および使用方法
WO2008009122A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as fab i inhibitors
WO2008098374A1 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
DK2861608T3 (da) 2012-06-19 2019-06-24 Debiopharm Int Sa Prodrug-derivater af (e)-n-methyl-n-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid
CN108778286A (zh) 2016-02-26 2018-11-09 德彪药业国际股份公司 用于治疗糖尿病足感染的药物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4539407A (en) * 1983-12-13 1985-09-03 American Home Products Corporation β-Carboline anticonvulsants
US4663456A (en) * 1985-09-16 1987-05-05 American Home Products Corporation 2-(substituted piperazinylalkyl)β-carbolines useful in treatment of psychological disorders

Also Published As

Publication number Publication date
KR890003756A (ko) 1989-04-17
GR3003920T3 (no) 1993-03-16
PT88206B (pt) 1995-05-04
NO166129C (no) 1991-06-05
JPS6466185A (en) 1989-03-13
AU597188B2 (en) 1990-05-24
FI883669A0 (fi) 1988-08-05
US4977159A (en) 1990-12-11
EP0302788A1 (fr) 1989-02-08
DE3868301D1 (de) 1992-03-19
DK437788D0 (da) 1988-08-05
AU2044588A (en) 1989-02-09
FR2619111B1 (fr) 1991-01-11
FI883669A (fi) 1989-02-08
HUT48242A (en) 1989-05-29
NO883487L (no) 1989-02-08
NZ225706A (en) 1990-04-26
HU198931B (en) 1989-12-28
ZA885788B (en) 1989-04-26
IL87343A0 (en) 1989-01-31
ATE72436T1 (de) 1992-02-15
PT88206A (pt) 1989-06-30
NO883487D0 (no) 1988-08-05
EP0302788B1 (fr) 1992-02-05
FR2619111A1 (fr) 1989-02-10
DK437788A (da) 1989-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO166129B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-9h-pyrido (3,4-b)indoler.
US5652246A (en) Piperidine compounds
RU2068414C1 (ru) Производные индолона в виде рацемата или оптически активного изомера или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты и кетопроизводные индолона
EP1546099B1 (en) 3,6-disubstituted azabicyclo 3.1.0 hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
PT1891029E (pt) Compostos orgânicos para o tratamento de condições inflamatórias ou alérgicas
EP2164328B1 (en) Therapeutic pyrazoloquinoline urea derivatives
NO172437B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidindionforbindelser
AU2004228452A1 (en) Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP1581522B1 (en) Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists
US20070010568A1 (en) Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US4600715A (en) Benzodiazepine antagonistic β-carboline derivatives and compositions thereof
AU658533B2 (en) Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy
DD149069A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer piperidinopropylerivate
NO171786B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater
US5096900A (en) (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy
NO167863B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte, heterocykliske tetrahydroaminokinolinoler.
JP3140155B2 (ja) Ｎ，ｎ’−ジ置換アミド誘導体
US5081128A (en) 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their application in therapy
US4931449A (en) 2-((4-piperidyl)methyl)benzofuro(2,3-C)pyridine derivatives, and their application in therapy
JP2744224B2 (ja) ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法
HUT61301A (en) Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU226059B1 (en) Novel disubstituted trans-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2h-naphto[1,2-b][1,4]oxazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US5530002A (en) 1-[2-(1H-inden-3-yl)ethyl]-4-(naphth-1-yl)piperazine derivatives, their preparation and their application in therapeutics
DE19511916A9 (de) Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung
DE60117581T2 (de) Verfahren zur produktion eines trizyklischen kondensierten heterozyklischen derivats