HU198931B - Process for producing 2-square brackets open /piperidin-4-yl/-methyl square brackets closed -1,2,3,4-tetradihydro-9h-pyrido/3,4-b/indole derivatives and pharma ceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing 2-square brackets open /piperidin-4-yl/-methyl square brackets closed -1,2,3,4-tetradihydro-9h-pyrido/3,4-b/indole derivatives and pharma ceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU198931B
HU198931B HU884105A HU410588A HU198931B HU 198931 B HU198931 B HU 198931B HU 884105 A HU884105 A HU 884105A HU 410588 A HU410588 A HU 410588A HU 198931 B HU198931 B HU 198931B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
pyrido
base
Prior art date
Application number
HU884105A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT48242A (en
Inventor
Mireille Sevrin
Pascal George
Jacques Menin
Claude Morel
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HUT48242A publication Critical patent/HUT48242A/hu
Publication of HU198931B publication Critical patent/HU198931B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 2-((l-piperidin-4-iI)-metil]-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-bJindol-származékok előállítására és gyógyászati alkalmazására.
Analóg szerkezetű vegyületeket, a 2. helyzetben piperazinil-alkil-csoporttal helyettesített l,2,3,4-tetrahidro-9H-pírido[3,4-b]indolokal ismertet a 4.663.456. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletűek, ahol
R jelentése hidrogénatom, CORt általános képletü alkil-karbonil-, aril-alkilén-karbonilvagy aril-karbonil-csoport — ahol Rj Cj-Cg-alkilcsoportol, benzilcsoportot vagy adott esetben 1-3 halogénatommal, trifluor-metil-, C1-C3-alkil- vagy Ci-Cj-alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, vagy
COOR2 általános képletü alkoxi-karbonilvagy benzil-oxi-karbonil-csoport — ahol R2 Cj-C6-alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent -.vagy
CONHR3 általános képletü szubsztituált amino-karbonil-csoport — ahol R3 Ct-C6-alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent -, vagy
SO2R4 általános képletü aril-szulfonilcsoport, ahol R4 fenilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületeket szabad bázisok vagy savaddíciós sók formájában állítjuk elő, a mellékelt reakcióvázlatok szerint.
Az 1. reakcióvázlatban bemutatott első eljárásváltozatnál először a (II) képletü 4-piperidinkarbonsavat benzil-klór-formiáttal reagáltatjuk bázis jelenlétében, vizes közegben, és így (III) képletü l-(benzil-oxi-karbonil)-4-piperidin-karbonsavat kapunk, ezután l,2,3,4-tetrahidro-9H*pirido[3,4-bjindolt a (III) képletü vegyület savkloridjával reagáltatjuk (az utóbbit in situ állítjuk elő ismert reagens, mint tionil-klorid segítségével) közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban, bázis, mint trietil-amin jelenlétében, környezeti hőmérsékleten, és így (V) képletü benzil-4-J(l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-bJindol-2-il)-karbonilJ-l-piperidin-karboxiláthoz jutunk, amelyet katalitikusán redukálunk és így (VI) képletü 2-(piperidin-4-il-karbonil)-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-bjindolt kapunk; az utóbbit lílium-alumínium-hídriddel, éter oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahídrofuránban, 20-67 °C hőmérsékleten redukáljuk és így (VII) képletü 2-J(l-piperidin-4-il)-metil]-1,2,3,4-tet rahidro-9H- pirido[3,4-b]indol képződik. E (VII) képletü vegyület olyan (I) általános -képletü vegyületnek felel meg, ahol R jelentése hidrogénatom. Kiindulóanyagként szolgál más (1) általános képletü vegyületek előállításához, amelyekben R a hidrogénatomtól eltérő jelentésű.
Ha olyan (I) általános képletü vegyületet kívánunk előállítani, ahol R jelentése CORt általános képletü csoport, a (VII) képletü vegyületet ClCORj általános képletü savkloriddal - ahol Rj jelentése a fenti - reagáltatjuk bázis, például trietil-amin jelenlétében, halogénezett oldószerben, például kloroformban, környezeti hőmérsékleten.
Ha olyan (I) általános képletü vegyületet állítunk elő, ahol R jelentése COOR2 általános képletü csoport, a (VII) képletü vegyületet halogén-formiáttal, például C1COOR2 általános képletü klór-formiáltal — ahol R2 jelentése a fenti — reagáltatjuk bázis, például trietil-amin jelenlétében, halogénezett oldószerben, például kloroformban, környezeti hőmérsékleten.
Ha olyan (I) általános képletü vegyületet állítunk elő, ahol R jelentése CONHR3 általános képletü csoport, az (I) általános képletü vegyületet R3NCO általános képletü izocianáttal — ahol R3 jelentése a fenti — reagáltatjuk halogénezett oldószerben, például kloroformban.
Ha olyan (I) általános képletü vegyületet állítunk elő, ahol R jelentése SO2R4 általános képletü csoport, a (VII) képletü vegyületet C1SO2R4 általános képletü fenil-szulfonil-kloriddal — ahol R4 jelentése a fenti — reagáltatjuk bázis, például trietil-amin jelenlétében, halogénezett oldószerben, például kloroformban vagy diklór-metánban, környezeti hőmérsékleten.
Ha R jelentése CORj vagy COOR2 általános képletü csoport, a 2. reakcióvázlatban bemutatott második eljárásváltozat alkalmazható. Eszerint l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-bJindolt (Vili) általános képletü toziláttal — ahol Tos tozilcsoportot és R CORj vagy COR2 általános képletü csoportot jelent - reagáltatunk oldószer nélkül, vagy közömbös oldószer, mint dimetil-formamid vagy xilol jelenlétében, 20— 150 °C hőmérsékleten, adott esetben szerves bázis, mint tercier amin, vagy ásványi bázis, mint alkáli-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében.
A (VIII) általános képletü tozilát a 3. reakcióvázlat szerint állítható elő. Ha R jelentése CORj általános képletü csoport, 4-piperidin-metanolt ClCORj általános képletü savkloriddal reagáltatunk közömbös oldószerben, mint klórozott oldószerben, 20 — 80 °C hőmérsékleten. így (IX) általános képletü észter-amidot kapunk, amelyet elszappanosítunk, például nátrium- vagy káliumhidroxid segítségével, rövidszénláncú alkohol oldószerben, előnyösen etanolban; és így (X) általános képletü vegyület képződik, amelyből végül tozilátot állítunk elő tozil-klorid segítségével, lúgos közegben, mint piridinben.
Ha R jelentése COOR2 általános képletü csoport, a 4-piperidin-metanolt C1COOR2 általános képletü klór-formiáltal reagáltatjuk oldószerben, mint klórozott oldószerben, környezeti hőmérsékleten. így (XI) általános képletü karbamátot kapunk, amelyből a fentiek szerint tozilátot állítunk elő.
A 4-piperidin-metanolt például úgy állítjuk elő, hogy etil-4-piperidin-karboxilátot lítium-alumínium-hidrid segítségével redukálunk, vagy etil- l-benzil-4-piperidin-karboxilátot redukálunk, majd nyomás alatt katalitikus hidrogenolízist hajtunk végre.
A következő példák részletesen ismertetik né* hány találmány szerinti vegyület előállítását. Az
-2HU 198931B elemi mikroanalízisek és az infravörös és mágneses magrezonancia spektrumok alátámasztják a termékek megadott szerkezetét.
A példák címeiben szereplő, zárójelben levő számok megfelelnek a későbbi táblázatokban megadott számoknak.
1. példa (1. sz, vegyület)
2-[(Piperidin-4-il)-metill-l,2,3,4-tetrahidro-9H-piridof3,4-blindol, dihidroklorid
1.1 l-(Benzil-oxi-karbonil)-4-piperidin-karbonsav
Lombikba argonatmoszféra alatt bemérünk 51,6 g (0,4 mól) 4-piperidin-karbonsavat, 600 ml vizet és 35,2 g (0,88 mól) nátrium-hidroxid pasztillát. Az oldatot lehűtjük 5 °C-ra, gyorsan hozzáadunk 68,6 ml (0,48 mól) benzil-klór-formiátot, az elegyet 1 óráig 0 °C-on, majd 2 óráig 20 ’C-on keverjük, és 250 ml vízzel kezeljük. A vizes fázist 2x20 ml toluollal mossuk, ecetsavat adunk hozzá és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradt olajat hexánból kristályosítjuk. 100 g száraz terméket kapunk. Olvadáspont: 78-80 °C.
1.2 Benzil-4-[( 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-karbonil]-l-piperidin-karboxilát g (95 mmól) l-(benzil-oxi-karbonil)-4-piperidin-karbonsavat 500 ml toluolban oldunk és argonatmoszféra alatt hozzáadunk 25 ml (343 mmól) tioníl-kloridot. A keveréket 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 500 ml toluolban oldjuk és ismét bepároljuk. 25,5 g olajos terméket kapunk, melyet 250 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Ezt az oldatot argonatmoszféra alatt 16,6 g (90 mmól) 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4 bjindol 800 ml tetrahidrofuránnal és 12,7 ml (90 mmól) trietil-aminnal készült oldatához adjuk, és az elegyet 20 ’Con 48 óráig keverjük. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, tetrahidrofuránnal mossuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 1200 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot vizes 1 n nátrium-hidrox'd-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. 32 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 160-162’C.
1.3 2-((Piperidin-4-il)-karbonil]-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol
Parr készülékbe bemérünk 32 g (76,65 mmól) benziI-4-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-bjindol-2-il)-karbonilj- 1-piperidin-karboxilátol, 300 ml metanolt, 300 ml diklór-metánt és 9 g 10% Pd/C katalizátort, és 18 órán át mintegy 0,41 MPa nyomáson hidrogenolízist hajtunk végre. A reakciókeveréket leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot 1000 ml vízben oldjuk. Lúgos pH eléréséig nátrium-hidroxidot adunk hozzá és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot etil-acctátból átkristályositjuk. 17,2 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 190-192 ’C.
1.4 2-[(Piperidin-4-il)-karbonil]-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-b]indol, dihidroklorid g (158 mmól) lítium-alumínium-hidrid és 150 ml letrahidrofurán szuszpenziójához argon atmoszféra alatt 800 ml tetrahidrofuránban oldott 6 g (21,17 mmól) 2-[(piperidin-4-il)-karbonil|-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indoll adunk, és a keveréket 12 óráig visszafolyatás közben forraljuk. 0 ’C-on 6,5 ml vízzel, 5 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 22 ml vízzel hidrolizáljuk. A keveréket szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 500 ml vízben szuszpendáljuk, szűrjük, szárítjuk és kevés etanolból átkristályositjuk. 2,37 g szabad bázist kapunk. Olvadáspont: 189 — 190 ’C.
A hidrokloridsót izopropanolos 0,1 n sósavoldattal állítjuk elő. Olvadáspont: 290 — 292 ’C.
2. példa (2. sz. vegyület)
2-f(l-Benzoil-piperidin-4-il)-karbonill 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b1indol
Keller-lombikba argonatmoszféra alatt bemérünk 2,7 g (10 mmól) 2-((piperidin-4-il)-karbonil]-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indolt, 30 ml klór-formiátot és 1,6 ml (11 mmól) trietilamint. Hozzáadunk 100 ml klór-formiátban oldott 1,546 g (11 mmól) benzoil-kloridot és az elegyet 48 óráig 20 ’C-on keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, leszűrjük, etil-acetátban feloldjuk és aktív szénnel kezeljük. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot izopropil-éterből kristályosítjuk és acetonitrilből átkristályositjuk. 1,8 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 161,5 — 163,5 ’C.
példa (4. sz, vegyület)
Etil-4-[(l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-blindol-2-il)-metill-l-piperidin-karboxilát
Keller-lombikba argonatmoszféra alatt bemérünk 7,06 g (26,2 mmól) 2-[(piperidin-4-il)-karbonil]-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indolt, 70 ml kloroformot, 4 ml (26,2 mmól) trietil-amint, és hozzáadunk 2,8 ml (26,2 mmól) etil-klór-formiátot.
Az elegyet 14 órán át 20 ’C-on keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot acetonitrilből átkristályositjuk. 2 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 117,5 — 120 ’C.
-3HU 198931 B
4. példa (6. sz. vegyület)
N-fenil-4-{( 1,2,3,4-tetrahidro-9H-piridof 3.4-blindol-2-il)-metill-l-piperidin-karboxamid
Lombikba argonatmoszféra alatt bemérünk
7,5 g (27,7 mmól) 2-((piperidin-4-il)-karboniljl·-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-bJindolt és 75 mi kloroformot, hozzáadunk 7,5 ml (67,6 mmól) fenil-izocianátot és az elegyet 14 óráig 20 °C-on keverjük. A képződött csapadékot leszűrjük, izopropil-éterrel átmossuk és metanolból átkristályosítjuk. 7,5 g terméket kapunk. Olvadáspont: 207 - 209 “C.
5. példa (7, sz. vegyület)
2-f(l-Fenil-szulfonÍl-piperidin-4-il)-metill-l,2,3,4-tetrahidro-9H-piridof3,4-blindol
2,7 g (10 mmól) 2-[(piperidin-4-il)-karbonilj-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-b]indol, 1,6 ml (10 mmól) trietil-amin és 30 ml kloroform szuszpenziójához hozzáadunk 1,4 ml (11 mmól) feníl-szulfonil-kloridot. A kapott oldatot 20 °C-on 24 óráig keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson Tepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, a vizes fázist diklór-metánban extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot etil-acetátból átkristályositjuk. 0,86 g fehér szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 142—142 °C.
6. példa (9. sz, vegyület)
2-t {l-(3-Metil-benzoil)-piperidin-4-il)-metill-l,2,3,4-tetrahidro-9H-piridoI3,4-bjindol
6.1 4-Piperidin-metanol
Mechanikus keverőrendszerrel és hűtővel felszerelt háromnyakú lombikba bemérünk 28,5 g (0,75 mól) lítium-alumínium-hidridet és 1,2 liter tetrahidrofuránt. A kapott szuszpenzióhoz 1,2 liter tetrahidrofuránban oldott 117,9 g (0,75 mól) etil-4-piperidin-karboxilátot adunk, az elegyet 6 óráig 20 °C-on keverjük. Lehűtjük 0 °C-ra, majd egymás után 22 ml vizet, 22 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot és 46 ml vizet hozzáadva hidrolizáljuk. Az elegyet 30 percig 20 °C-on keverjük, leszűrjük, és a csapadékot tetrahidrofuránnal, majd éterrel mossuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. 84,4 g olajat kapunk, amelyet közvetlenül használunk a következő műveletben.
6.2 | l-(3-Metil-benzoil)-piperidin-4-il]-metil-3-metil-benzoát literes háromnyakú lombikba argonatmoszféra alatt bemérünk 42,25 g (0,367 mól) 4-pipendin-metanolt és 430 ml 1,2-diklór-etánt, és hozzáadunk 82 g (0,81 mól) trietil-amint, majd 125,2 g (0,81 mól) 3-metil-benzoil-kloridot. A keveréket 4,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk, ismét hozzáadunk 8,2 g (0,08 mól) trietil-amint és
12,5 g (0,8 mól) 3-metil-benzoil-kloridot és a keveréket még 3 óráig melegítjük.
Leszűrjük, a sókat 1,2-diklór-etánnal mossuk, a szűrlctet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot izopropanol/etil-acetát 1:1 elegyből átkristályositjuk. 80 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 80 — 83 °C.
6.3 l-(3-Metil-benzoil)-4-piperidin-metanol g (0,23 mól) [l-(3-metil-benzoil)-piperidin-4-il]-metil-3-metil-benzoátot 400 ml etanolban oldunk, és hozzáadunk 75 ml etanol és 75 ml víz elegyében oldott 12,76 g (0,23 mól) káliumhidroxidot. Az elegyet 20 °C-on 3 óráig keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 53 g alkoholt kapunk, amelyet közvetlenül használunk a következő műveletben.
6.4 (l-(3-metil-benzoil)-piperidin-4-il]-metil-3-metil-benzoszulfonát g (0,22 mól) l-(3-metil-benzoil)-4-piperidin-metanolt 100 ml piridinben oldunk és hozzáadunk 60 ml piridinben oldott 53,3 g (0,28 mól) 4-metil-benzolszulfonil-kloridot. Az elegyet 20 ’C-on 4 óráig keverjük, majd jégre öntjük. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vizes 10 n sósavoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 70 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 68 - 70 °C.
6.5 2-[{l-(3-Metil-benzoil)-piperidin-4-il}- metil]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-bjindol
100 ml-es lombikba argonatmoszféra alatt bemérünk 1,7 g (10 mmól) l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indolt, 3,9 g (10 mmól) [l-(3-metil-benzoil)-piperidin-4-il)-metil-4-metil-benzolszulfonátot, 2,9 g (20 mmól) kálium-karbonátot és 25 ml dimetil-formamidot. Az elegyet 100 °Con 5 óráig keverjük, hidrolizáljuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk diklór-metán/metanol 9:1 eluenst használva. Etil-acetátból átkristályosítva 1,2 g tiszta bázist kapunk. Olvadáspont: 185 —187 “C.
A következő táblázat néhány találmány szerinti vegyület szerkezetét és olvadáspontját mutatja be.
A találmány szerinti vegyületekkel végzett farmakológiái próbák a vegyületek gyógyászati hatásosságát igazolják.
így tárgyát képezték olyan vizsgálatoknak, amelyek a patkány hippocampusában jelenlevő, 5 - HT1A típusú szterotoninerg receptorok iránti affinitásuk kimutatására alkalmasak.
A vegyületek a patkány hippocampusában megszüntetik egy izotóppal jelzett specifikus ligandnak, a (3H]-8-hidroxi-2-n-dipropil-amino-tetralinnal (a továbbiakban l3H]-8-OH-DPAT, amelyet Gozlan és munkatársai írtak le: Natúré 305,140—142 /1873/) az 5-HTjA receptorokhoz való kötődését.
-4HU 198931 B
Táblázat (I) általános képlet
Szám R Só vagy bázis Op· CC)
1 H dihidroklorid 290 - 292
2 COC6H5 bázis 161,5-163,5
3 coch2c6h6 benzolszulfonát 197-199
4 cooc2h5 bázis 117,5-120
5 CONHnC3H7 bázis 207 - 209,5
6 conhc6h5 bázis 207-209
7 so2c6h5 bázis 142-145
8 COC6H4-3-Cl bázis 199-201
9 COC6H4-3-CH3 bázis 206 - 208
10 COC6H4-3-OC2H5 bázis 206-208
11 COC6H4-3-F hidroklorid 228-230
12 COC6H4-2-CH3 hidroklorid 231-233
13 COC6H4-4-CH3 bázis 204-206
14 COC6H3-3,5-(CF3)2 hidroklorid 266-268
15 COC6H3-3,5-(CH3O)2 hidroklorid 165-170
16 CONHnC4H9 bázis 215-218
17 coch3 bázis 137-139
18 COOíC3H7 benzolszulfonát 215-217
19 COnC3H7 bázis 164-166
20 COOCH3 benzolszulfonát 210-212
21 COOCH2C6H5 benzolszulfonát 209-211
A kísérletekhez 160 — 200 g hím Sprague-Dawley patkányokat használtunk. Fejlevágás után kiemeljük az agyat és kivágjuk belőle a hippocampust. A szövetet Ultra-Turrax Polytron készülékben 30 másodpercig, a maximális sebesség felével homogenizáljuk sósavoldattal 7,4 pHra beállított 10 térfogat 50 mM Trisz-pufferben (100 mg friss szövet per ml). A homogenizált szövetet 4 °C-on háromszor mossuk, közben minden alkalommal 48000 g-vel 10 percig centrifugálunk és az üledéket friss hideg pufferben szuszpendáljuk. Végül az utolsó üledékhez annyi puffért adunk, hogy 1 ml 50 mM puffer 100 mg kiindulási szövetet tartalmazzon. Ezután 37 °Con 10 percig inkubáljuk a szuszpenziót.
A pHJ-8-OH-DPAT-hoz való kötődés meghatározása céljából 10 μΜ pargillint tartalmazó 1 ml végtérfogatú pufferben inkubálunk.
Az inkubálás után a membránokat Whatman GF/B szűrőkön gyűjtjük össze. A szűrőket 5 ml jéghideg pufferrel háromszor átmossuk. A szűrőket szcintillációs folyadékba helyezve radioaktivitásukat folyadékszcintillációs spektrométerben határozzuk meg. A (3H]-8-OH-DPAT specifikus kötődését a szűrőkön visszamaradt radioaktivitásként definiáljuk, amely gátolható 10 μΜ 5-hidroxi-triptaminnal való együttes inkubálás útján. 1 nM [3H]-8-OH-DPAT koncentrációnál a fajlagos kötődés a szűrőn kimutatott ossz radioaktivitás 70 - 80%-át teszi ki.
A vizsgált vegyületek minden koncentrációjánál meghatározzuk a (3H]-8-OH-DPAT-hoz való kötődés gátlásának százalékát, majd a kötődést 50%-kal gátló kocentrációt, azaz az IC50 értéket.
A találmány szerinti vegyületek IC50 értéke
0,001 és 0,2 μΜ közé esik.
A találmány szerinti vegyületek centrális hatását macskán, a reszerpinnel indukált PGO-csúcsok-ra (ponto-geniculo-okcipitális csúcsok) kifejtett hatás alapján (PGO-R teszt) értékeljük
Deporteere H. módszerével (Sleep 1976, 3 Europ. Congr. Sleep Rés., Montpellier 1976, 358-361. oldal/Karger, Bázel 1977/).
A vizsgálandó vegyületek kumulatív dózisait mesterségesen lélegeztetett kurarizák macskák40 nak (0,01 — 3 mg per kb, iv.) 30 perces időközökben adagoljuk be, 4 óra múlva 0,75 mg per kg reszerpin ip. injekciója után. Az elektroenkefalográfiás és fázisos aktivitásokat (PGO-R csúcsok) kérgi és mély elektródok segítségével (oldalsó genículum) határozzuk meg. A vizsgált vegyület minden dózisára meghatározzuk a PGO-csúcsok számának százalékos csökkenését, majd az AD50 értéket, azaz a csúcsok számát 50%-kal csökkentő hatásos dózist. A találmány szerinti vegyüle50 tek ED50 értéke 0,01 és 1 mg per kg közé esik iv. adás esetén.
A próba eredményei azt mutatják, hogy az (1) általános képletű vegyületek in vitro erős és sze55 lektív affinitást mutatnak az 5-HT1A típusú szerotoninerg receptorok iránt. In vivő agonista, részlegesen agonista vagy antagonista aktivitást mutatnak e receptorokkal szemben.
így a találmány szerinti vegyületek az 5-HTAj típusú szerotoninerg receptorokat közvetve vagy közvetlenül befolyásoló betegségek kezelésére, nevezetesen depressziós, szorongásos állapotok, alvászavarok kezelésére, táplálékfelvétel szabályozására, valamint ér- vagy szív-érrendszeri be65 tegségek, mint migrén és magas vérnyomás keze-51 lésére használhatók.
Ilyen célból megfelelő segédanyagokkal együtt orális vagy parenterális adagolásra alkalmas bármely formában előállíthatók és napi 1 -1000 mg dózisban alkalmazhatók.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, ahol
    R jelentése hidrogénatom, CORj általános képletű alkíl-karbonil-, aril-alkilén-karbonilvagy aril-karbonil-csoport — ahol Rj CrC6-alkilcsoportot, benzilcsoportot vagy adott esetben 1 — 3 halogénatommal, trifluor-metil-, C3-C3-alkil- vagy C1-C3-alkoxicsoporltal szubsztituált fenilcsoportot jelent, vagy
    COOR2 általános képletű alkoxi-karbonilvagy benzil-oxi-karbonil-csoport — ahol R2 C2C6-alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent —, vagy
    CONHR3 általános képletű szubsztituált amino-karbonil-csoport — ahol R3 Ci-C6-alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent —, vagy
    SO2R4 általános képletű aril-szulfonilcsoport, ahol R4 fenilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy
    a) 4-piperidin-karbonsavat benzil-klór-formiáttal reagáltatunk bázis jelenlétében, vizes közegben és így l-(benzil-oxi-karbonil)-4-piperidin-karbonsav képződik; ezután 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido|3,4-b]indolt l-(benzil-oxi-karbonil)-piperidin-4-karbonsav-kloriddal - amelyet in situ állítunk elő tionil-klorid segítségével — reagáltatunk közömbös oldószerben, bázis jelenlétében, környezeti hőmérsékleten, és így benzil-4-[(l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-karbonil]-l-piperidin-karboxiláthoz jutunk, amelyet katalitikusán redukálunk és így 2-(piperidin-4-il-karbonil)-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indolt kapunk; az utóbbit lítium-alumíniuni-hidriddel redukáljuk éter oldószerben, 20-67 “C hőmérsékleten és így (VII) képletű 2-[(piperidin-4-il)-metil]-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol keletkezik; vagy
    b) l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-bJindolt (VIII) általános képletű toziláttal — ahol Tos tozilcsoportot és R CORj vagy COOR2 általános képletű csoportot jelent — reagáltatunk oldószer nélkül, vagy közömbös oldószer, mint dimetii-formamid vagy xilol jelenlétében, 20-150 ’C hőmérsékletei., adott esetben szerves bázis, mint tercier amin, vagy ásványi bázis, mint alkáli-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében; majd kívánt esetben
    Ϊ) — olyan (I) általános képletű vegyület előállításánál, ahol R jelentése CORi általános képletű csoport, a (VII) képletű vegyületet C1COR3 általános képletű savkloriddal — ahol Rt jelentése a fenti - reagáltatjuk bázis jelenlétében, halogénezett oldószerben, környezeti hőmérsékleten, vagy ii) - olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R jelentése COOR2 általános képletű csoport, a (VII) képletű vegyületet
    C1COOR2 általános képletű csoport, a (VII) képletű vegyületet C1COOR2 általános képletű klór-formiáttal — ahol R2 jelentése a fenti — reagáltatjuk bázis jelenlétében, halogénezett oldószerben, környezeti hőmérsékleten, vegy iii) — olyan (I) általános képletű vegyület előállításánál, ahol R jelentése CONHR3 általános képletű csoport, az olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése hidrogénatom, R3NCO általános képletű izocianáttal — ahol R3 jelentése a fenti — reagáltatjuk halogénezett oldószerben, vagy iv) — olyan (1) általános képletű vegyület előállításánál, ahol R jelentése SO2R4 általános képletű fenil-szulfonil-kloriddal — ahol R4 jelentése a fenti — reagáltatjuk bázis jelenlétében, halogénezett oldószerben, környezeti hőmérsékleten, vagy
    v) — bármely az előzőek szerint előállított (I) általános képletű vegyületből annak savaddíciós sóját képezzük.
    (Elsőbbsége: 1988. 08. 05.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, ahol
    R jelentése hidrogénatom, CORj általános képletű alkil-karbonil-, fenil-alkilén-karbonilvagy fenil-karbonil-csoport — ahol R1 CrC6 alkilcsoportot, benzilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent —, vagy COOR2 általános képletű alkoxi-karbonil-csoport - ahol R2 Cj-Q-alkilcsoportot jelent -, vagy CONHR3 általános képletű szubsztituált amino-karbonil-csoport — ahol R3 Cj —C6-alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent —, vagy SO2R4 általános képletű aril-szulfonil-csoport — ahol R4 fenilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy 4-piperidin-karbonsavat benzil-klór-formiáttaí reagáltatunk bázis jelenlétében, vizes közegben és így l-(benzil-oxi-karbonil)-4-piperidin-karbonsav képződik; ezután 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indoít l-(benzil-oxi-karbonil)-piperidin-4-karbonsav-kloriddal - amelyet in situ állítunk elő tionil-klorid segítségével — reagáltatunk közömbös oldószerben, bázis jelenlétében, környezeti hőmérsékleten és így benzil-4-{(l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-b]Índol-2-il)-karbonil]-2-piperidin-karboxiláthoz jutunk, amelyet katalitikusán redukálunk és így 2-(piperidin-4-il-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indolt kapunk; az utóbbit lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk éter oldószerben, 20-67 ’C hőmérsékleten és így (VII) képletű 2-[(piperidin-4-il)-metilJ- 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-bJindol keletkezik; majd kívánt esetben
    i) - olyan (I) általános képletű vegyület előállításánál, ahol R jelentése CORj általános képletű csoport, a (VII) képletű vegyületet ClCORj általános képletű savkloriddal — ahol Rj jelentése a fenti — reagáltatjuk bázis jelenlétében, halogénezett oldószerben, környezeti hőmérsékleten, vagy ii) - olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R jelentése COOR2 általános képletű csoport, a (VII) képletű vegyületet CICOOR2 általános képletű klór-formiáttal — ahol Rj jelentése a fenti — reagáltatjuk bázis jelenlétében, halogénezett oldószerben, környezeti hőmérsékleten, vagy iii) - olyan (I) általános képletű vegyület előállításánál, ahol R jelentése CONHR3 általános képletű csoport, az olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése hidrogénatom, RjNCO általános képletű izocianáttal - ahol R3 jelentése a fenti — reagáltatjuk halogénezett oldószerben, vagy iv) — olyan (I) általános képletű vegyület előállításánál, ahol R jelentése SO2R4 általános képletű csoport, a (VII) képletű vegyületet CISO2R4 általános képletű fenil-szulfonil-kloriddal - ahol R4 jelentése a fenti — reagáltatjuk bázis jelenlétében, halogénezett oldószerben, környezeti hőmérsékleten, vagy
    v) — bármely az előzőek szerint előállított (I) általános képletű vegyületből annak savaddíciós sóját képezzük.
    (Elsőbbsége: 1987. 08. 07.)
  3. 3. Eljárás központi idegrendszerre ható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját - ahol R jelentése az 1. igénypont szerinti — gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1988.08.05.)
  4. 4. Eljárás központi idegrendszerre ható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját — ahol R jelentése a 2. igénypont szerinti — a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU884105A 1987-08-07 1988-08-05 Process for producing 2-square brackets open /piperidin-4-yl/-methyl square brackets closed -1,2,3,4-tetradihydro-9h-pyrido/3,4-b/indole derivatives and pharma ceutical compositions comprising same HU198931B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8711291A FR2619111B1 (fr) 1987-08-07 1987-08-07 Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48242A HUT48242A (en) 1989-05-29
HU198931B true HU198931B (en) 1989-12-28

Family

ID=9354027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884105A HU198931B (en) 1987-08-07 1988-08-05 Process for producing 2-square brackets open /piperidin-4-yl/-methyl square brackets closed -1,2,3,4-tetradihydro-9h-pyrido/3,4-b/indole derivatives and pharma ceutical compositions comprising same

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4977159A (hu)
EP (1) EP0302788B1 (hu)
JP (1) JPS6466185A (hu)
KR (1) KR890003756A (hu)
AT (1) ATE72436T1 (hu)
AU (1) AU597188B2 (hu)
DE (1) DE3868301D1 (hu)
DK (1) DK437788A (hu)
FI (1) FI883669A (hu)
FR (1) FR2619111B1 (hu)
GR (1) GR3003920T3 (hu)
HU (1) HU198931B (hu)
IL (1) IL87343A0 (hu)
NO (1) NO166129C (hu)
NZ (1) NZ225706A (hu)
PT (1) PT88206B (hu)
ZA (1) ZA885788B (hu)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4978669A (en) * 1989-06-08 1990-12-18 Neurex Corporation Method of suppressing appetite by administration of tetrahydro-beta-carboline derivatives
US5102889B1 (en) * 1990-09-27 1993-05-11 2-(4-piperidinyl)-1h-pyrido(4,3-b)indol-1-ones and related compounds
US5229517A (en) * 1990-09-27 1993-07-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2-(4-Piperindinyl)-1H-pyrido[4,3-B]indol-1-ones and related compounds
US5455254A (en) * 1991-02-15 1995-10-03 Mondadori; Cesare Substituted benzofuranylpiperidine as a nootropic agent
RU2095339C1 (ru) * 1991-10-17 1997-11-10 Циба-Гейги АГ Производные гидрохинона в свободном виде или в виде соли, способы их получения, производные пиперидина и способы их получения
US5693807A (en) * 1992-10-14 1997-12-02 Ciba-Geigy Corporation Substituted hydroquinone derivatives
FR2715659B1 (fr) * 1994-02-03 1996-03-22 Synthelabo Dérivés de 3-(2-aminoéthyl)-4-[3-(trifluorométhyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
CN1109880A (zh) * 1994-02-03 1995-10-11 合成实验室公司 3-(2-氨基乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2h-1，4-苯并噁嗪衍生物、制备及其应用
WO1996012721A1 (en) * 1994-10-20 1996-05-02 American Home Products Corporation Indole derivatives useful as serotonergic agents
US6255302B1 (en) 1998-12-17 2001-07-03 American Home Products Corporation 1,4-piperazine derivatives
CO5180550A1 (es) 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
AR024158A1 (es) 1999-06-01 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Compuestos antibacterianos
US6762201B1 (en) 1999-10-08 2004-07-13 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
US6730684B1 (en) 1999-10-08 2004-05-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
JP4803935B2 (ja) * 1999-10-08 2011-10-26 アフィニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｆａｂｉ阻害剤
EA006227B1 (ru) 1999-12-10 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА
ATE420640T1 (de) 2001-04-06 2009-01-15 Affinium Pharm Inc Fab-i-inhibitoren
US7812035B2 (en) * 2001-12-11 2010-10-12 Sepracor Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof
CN1726192A (zh) 2002-11-21 2006-01-25 辉瑞产品公司 3－氨基－哌啶衍生物及其制备方法
US7790709B2 (en) 2002-12-06 2010-09-07 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy
CA2519429C (en) 2003-03-17 2013-08-06 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
ATE414082T1 (de) * 2003-04-29 2008-11-15 Oscient Pharmaceuticals Antibiotische tetrahydro-b-carbolinderivative
DK1828167T3 (da) 2004-06-04 2014-10-20 Debiopharm Int Sa Acrylamidderivater som antibiotiske midler
CA2658506C (en) 2006-07-20 2016-01-26 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as fab 1 inhibitors
US8263613B2 (en) 2007-02-16 2012-09-11 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab I inhibitors
NZ702695A (en) 2012-06-19 2015-10-30 Debiopharm Int Sa Prodrug derivatives of (e)-n-methyl-n-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide
PT3419628T (pt) 2016-02-26 2021-01-05 Debiopharm Int Sa Medicamento para o tratamento de infeções do pé diabético

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4539407A (en) * 1983-12-13 1985-09-03 American Home Products Corporation β-Carboline anticonvulsants
US4663456A (en) * 1985-09-16 1987-05-05 American Home Products Corporation 2-(substituted piperazinylalkyl)β-carbolines useful in treatment of psychological disorders

Also Published As

Publication number Publication date
ZA885788B (en) 1989-04-26
FI883669A (fi) 1989-02-08
ATE72436T1 (de) 1992-02-15
NO166129B (no) 1991-02-25
GR3003920T3 (hu) 1993-03-16
PT88206B (pt) 1995-05-04
AU597188B2 (en) 1990-05-24
JPS6466185A (en) 1989-03-13
NO883487D0 (no) 1988-08-05
NZ225706A (en) 1990-04-26
DK437788A (da) 1989-02-07
FR2619111A1 (fr) 1989-02-10
EP0302788A1 (fr) 1989-02-08
DE3868301D1 (de) 1992-03-19
NO883487L (no) 1989-02-08
IL87343A0 (en) 1989-01-31
US4977159A (en) 1990-12-11
PT88206A (pt) 1989-06-30
KR890003756A (ko) 1989-04-17
FR2619111B1 (fr) 1991-01-11
FI883669A0 (fi) 1988-08-05
AU2044588A (en) 1989-02-09
DK437788D0 (da) 1988-08-05
NO166129C (no) 1991-06-05
HUT48242A (en) 1989-05-29
EP0302788B1 (fr) 1992-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198931B (en) Process for producing 2-square brackets open /piperidin-4-yl/-methyl square brackets closed -1,2,3,4-tetradihydro-9h-pyrido/3,4-b/indole derivatives and pharma ceutical compositions comprising same
US5652246A (en) Piperidine compounds
US5585378A (en) Composition containing an oxoindole compound
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
RU2095361C1 (ru) Конденсированные гетероциклические соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
JP4021477B2 (ja) ５−ｈｔ４拮抗作用を有するジ−置換１，４−ピペリジンエステル類及びアミド類
EP0144986B1 (en) Indole-3-carboxamide derivatives
JP3165181B2 (ja) 新規の３−アリールインドールおよび３−アリールインダゾール誘導体
JPH0699388B2 (ja) ６−置換−４−ジアルキルアミノテトラヒドロベンズ〔ｃ，ｄ〕インド−ル類
PL210413B1 (pl) Pochodne indoliloalkiloaminy
EA008627B1 (ru) Замещенные галогеном производные 4-фенил-1-пиперазинила, их применение и содержащая их фармацевтическая композиция
US5703087A (en) Phenyl indole compounds
KR860001819B1 (ko) 헥사히드로-트란스-피리도인돌 유도체의 제조 방법
HU201543B (en) Process for production of derivatives of 2-(/piperin-4-il/-methil/)-1,2,3,4-tetrahydro-izoquinoline and medical compositions containing them
US4432978A (en) Hexahydro-trans-pyridoindole
US5344927A (en) Tetrahydrobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same
US5773448A (en) Pharmaceutical compounds
HU201075B (en) Process for producing 2-((piperidin-4-yl)-methyl)-benzofuro)2,3-c)- pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4431649A (en) Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents
US4427679A (en) Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents
BG60436B2 (bg) 1-окса-2-оксо-8-азаспиро(4,5)декани,фармацевтични състави, които ги съдържат,и метод за получаването им
US4431646A (en) Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents
US5496942A (en) 5-substituted tetrahydrobenzimidazole compounds
EA001890B1 (ru) Производные индола и 2,3-дигидроиндола, их применение, фармацевтическая композиция и способ лечения
JPH04210970A (ja) ベンズアミド誘導体及びその中間体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee