JPH0699388B2 - ６−置換−４−ジアルキルアミノテトラヒドロベンズ〔ｃ，ｄ〕インド−ル類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、中枢性セロトニン・アゴニスト活性を有
し、従って、抗肥満剤、抗アルコール中毒剤、老人性痴
呆症治療剤および抗喫煙剤として利用され得ることが見
出された新規な６−置換−４−ジアルキルアミノテトラ
ヒドロベンズ〔c,d〕インドールに属する化合物に関す
る。

ベンズ〔c,d〕インドール環系列（Ｉ）に関しては1949
年以来知られている： 例えば、Uhleら（J.Am.Chem.Soc.、71巻1611頁（1949
年）、同誌、73巻2402頁（1951年））、Grob ら（Helv.
Chim.Acta、33巻1796頁および1955頁（1950年）、同誌3
5巻2095頁（1952年）、同誌36巻839頁（1953年））、お
よびStollら、（同誌33巻2254頁および2257頁1950
年）、同誌35巻148頁（1952年））などは、他の化合物
と共に、５−ケト−1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,
d〕インドール、およびそれに対応する４−アミノ誘導
体および４−アセチルアミノ誘導体を製造した。これら
の化合物の合成に有用な出発原料は、１−ベンゾイル−
２−（３−インドリニル）プロピオニルクロリドのフリ
ーデル・クラフツ閉環反応によつて形成される１−ベン
ゾイル−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロ誘導体（II）であ
つた： また、Kornfeldら、（J.A.C.S.78巻3078頁（1956年））
もこの化合物を製造し、これから一連の中間体を経由し
て、その４−アミノ−５−ケト誘導体へ変換させたが、
これはそのもの自体、リゼルグ酸の最初の全合成におけ
る重要な中間体であつた。この合成方法では、４番目の
環（Ｎ−メチルピペリジン環）を好適な置換を行なつた
三環系1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕イン
ドールに接合させた。また、Stoll ら（Helv.Chim.Acta
35巻148頁（1952年））も（±）−４−ジメチルアミノ
−1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドールを製
造した。BachおよびKornfeld（米国特許第4,110,339
号）は対応する４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ化合物
を製造した。Ledelec ら（米国特許第4,447,438号）は
ドーパミン様作用を有する４−ピペリジル−置換−1H−
インドールを開示した。

ある種の天然産アルカロイドであるアグロクラビン（ag
roclavine）およびエリモクラビン（elymoclavine）
は、Cassady ら（J.Med.Chem.17巻300頁（1974年））に
よつてＮ−メチルジオキシカノクラビン、Ｎ−メチルカ
ノクラビン、およびカノクラビン（chanoclavine）に転
換され、これらはすべて4,5−ジ置換−テトラヒドロベ
ンズ〔c,d〕インドール類（III）： （式中、ＸはＨまたはOH、R¹′はCH₃またはＨ）であつ
た。式（III）で示される化合物は、Bach−Kornfeldの
（±）−４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−1,3,4,5−
テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドールとは異なり、著
明なプロラクチン抑制活性は示さないが、インビトロ
（試験管内）で、ウシの線状体膜におけるドーパミンの
取り込み抑制活性によつて示されるように選択的なドー
パミン・アゴニストであることが明らかにされた。Stol
lら（前掲）によつて示された、対応する４−（ジメチ
ル）アミノ誘導体は単なる中間体として使用されただけ
であつた。４−アミノテトラヒドロベンズ〔c,d〕イン
ドールおよびその関連誘導体は、４−アセチルアミノ−
５−オキソ誘導体を唯一つの例外として、いずれも弱い
セロトニン拮抗体である（HarrisおよびUhle、J.Pharm.
＆ Exper.Therap.,128巻358頁（1960年）参照）。

今回、下記の式（IV）で示される化合物群が、予想に反
して、強い中枢性のセロトニン・アゴニストであり、抗
うつ剤、抗肥満剤、抗アルコール中毒剤、老人性痴呆症
治療剤または抗喫煙剤（anti−smoking agent）として
有用であることが発見された。これらの化合物は、従来
技術で得られた化合物のドーパミン様作用にしばしば付
随する好ましくない副作用のような他の活性は極めて少
ない。

この発明は、式（IV）： 〔式中、R¹およびR²はそれぞれ独立して水素、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、またはアリルを表わし、Ｘは
Ｆ、Cl、Br、CN、CONH₂、NH₂、NO₂、Ｏ（C₁〜C₃アルキ
ル）、Ｏ−アシル、OH、またはＯ−ベンジルを表わす〕 で示される４−アミノ置換−６−置換−1,3,4,5−テト
ラヒドロベンズ〔c,d〕インドール類、または薬学的に
許容し得るそれらの塩を提供するものである。

式（IV）の化合物は ａ）式（XVIf）： 〔式中、X⁵はＦ、Cl、Br、NO₂、Ｏ（C₁〜C₃アルキ
ル）、Ｏ−アシル、またはＯ−ベンジルを表わし、また
R⁵およびR⁶はそれぞれ独立してメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、またはアリルを表わす〕で示される化合物に酸
化剤を反応させて、式IV〔式中、ＸはＦ、Cl、Br、N
O₂、Ｏ（C₁〜C₃アルキル）、Ｏ−アシル、またはＯ−ベ
ンジルであり、またR¹およびR²はそれぞれ独立してメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、またはアリルを表わす〕で
示される化合物を得るか、または ｂ）式（XXXIIa）： （式中、R¹⁴およびR¹³はそれぞれ独立してエチル、ｎ−
プロピル、またはアリルを表わす）で示される化合物
に、１−メチル−２−ピロリドン中でシアン化第一銅、
またはシアン化アルカリまたはシアン化アルカリ土類金
属およびヨウ化第一銅を反応させて、式IV（式中、Ｘは
CN、R¹およびR²はそれぞれ独立してエチル、ｎ−プロピ
ル、またはアリルを表わす）の化合物を得るか、または ｃ）式（XXXIII）： （式中、R¹⁴およびR¹³は前記と同意義である）で示され
る化合物を、C₁〜C₄アルカノール中で水酸化物塩基と反
応させて、式IV（式中、Ｘは CONH₂、R¹およびR²はそ
れぞれ独立してエチル、ｎ−プロピル、またはアリルを
表わす）の化合物を得るか、または ｄ）式（XXXII）： （式中、R¹⁴およびR¹³は前記と同意義である）で示され
る化合物を、NaX²とCuI〔ここにおいてX²はＯ−ベンジ
ル、Ｏ−アシルまたはＯ（C₁〜C₃アルキル）である〕と
反応させることにより式IV〔式中、ＸはＯ（C₁〜C₃アル
キル）、Ｏ−ベンジル、またはＯ−アシル、R¹およびR²
はそれぞれ独立してエチル、ｎ−プロピル、またはアリ
ルを表わす〕 で示される化合物を得るか、または ｅ）式（XXXV）： 〔式中、X⁴はＯ−ベンジル、またはＯ（C₁〜C₃アルキ
ル）であり、R¹⁴およびR¹³は前記と同意義である〕 に脱エーテル化剤を反応させることにより、式IV（式
中、ＸはOH、R¹およびR²はそれぞれ独立してエチル、ｎ
−プロピル、またはアリルを表わす）で示される化合物
を得るか、または ｆ）式（XXXVa）： （式中、R¹³およびR¹⁴は前記と同意義である）で示され
る化合物を水酸化物塩基またはアルコキシド塩基と反応
させて、式IV（式中、ＸはOH、R¹およびR²はそれぞれ独
立してエチル、ｎ−プロピル、またはアリルを表わす）
で示される化合物を得るか、または ｇ）式（XLIII）： （式中、R¹およびR²は前記と同意義である）で示される
化合物を還元剤と反応させて式IV（式中、ＸはNH₂であ
る）の化合物を得るか、または ｈ）式（XIVb）： 〔式中、X¹はＦ、Cl、またはＯ（C₁〜C₃アルキル）、Z⁷
はC₁〜C₃アルキル、C₁〜C₃アルコキシ、ハロゲン化C₁〜
C₃アルキル、またはＯ−ベンジル、またR¹⁵はＨ、また
はC₁〜C₃アルキルである〕 で示される化合物に塩基性開裂を行なうか、またはZ⁷が
Ｏ−ベンジルの場合は接触水素添加を行なうことによつ
て、式IV〔式中、ＸはＦ、ClまたはＯ（C₁〜C₃アルキ
ル）であり、R¹は水素であり、R²は水素またはC₁〜C₃ア
ルキルである〕で示される化合物を得るか、または ｉ）式（XIVc）： （式中、X⁵およびX¹⁵は前記と同意義である）で示され
る化合物にアルキル化剤を反応させるか、または還元的
アミノ化を行なうことによつて、式IV（式中、ＸはＦ、
Cl、Br、NO₂、Ｏ（C₁〜C₃アルキル）、Ｏ−アシル、ま
たはＯ−ベンジルであり、R¹およびR²はそれぞれ独立し
てメチル、エチル、ｎ−プロピル、またはアリルであ
り、もしくはR¹およびR²のいずれか一つが水素であつて
もよい）で示される化合物を得るか、または ｊ）式（LV）： （式中、R⁸は水素、メチル、エチル、またはｎ−プロピ
ルを表わし、Ｙは水素、メチル、エチル、またはクロロ
メチルを表わす） で示される化合物にボラン錯体を作用させて、式IV（式
中、ＸはCN、R¹およびR²はそれぞれ独立して水素、メチ
ル、エチル、またはｎ−プロピルを表わす）で示される
化合物を得るか、または ｋ）式（LVa）： （式中、R¹およびR⁸は前記と同意義である）で示される
化合物を、ペプチド結合剤およびアンモニアと反応させ
て、式IV（式中、ＸはCONH₂、R²はＨ、メチル、エチ
ル、またはｎ−プロピルを表わし、R¹は前記と同意義で
ある）で示される化合物を得るか、または ｌ）式（LVb）： （式中、R⁸は前記と同意義である） で示される化合物を、R¹ハロゲン化物、または水素化触
媒による還元的アミノ化により、式IV（式中、ＸはCONH
₂、R²はＨ、メチル、エチル、またはｎ−プロピルを表
わし、R¹は前記と同意義である）を得るか、または ｍ）所望により、式IVの化合物の塩を形成する、ことに
より製造される。

また、式IVにおいて、ＸがNO₂、Br、Ｏ（C₁〜C₃アルキ
ル）、Ｏ−アシル、Ｏ−ベンジル、またはCNである化合
物は、式IVの範囲に包含される他の化合物を製造する際
の有用な中間体でもある。NR¹R²で表わされるこれらの
基の幾つかを例示すれば、アミノ、メチルアミノ、ｎ−
プロピルアミノ、エチル−ｎ−プロピルアミノ、ジエチ
ルアミノ、エチルアミノおよびｎ−プロピルアミノなど
の基である。

“アシル”なる用語は、カルボン酸およびスルホン酸か
ら誘導される基の双方を包含する。即ち、それらは一般
構造式R³Z¹： 〔式中、Z¹はCOまたはSO₂（カルボン酸またはスルホン
酸から誘導された基を表わす）であり、R³はC₁〜C₃アル
キル、C₃〜C₈シクロアルキル、フエニル、ベンジル、ナ
フチル、および置換基として１個または２個のCl、Br、
Ｆ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシ基をと
り得る置換フエニルである〕 で示される基である。従つて、代表的なアシル基は、例
えばベンゾイル、ｐ−トシル、アセチル、プロピオニ
ル、イソブチリル、メシル、エチルスルホニル、ｎ−プ
ロピルスルホニル、ｐ−クロロベンゼンスルホニル、3,
4−メチレンジオキシベンゾイル、アニソイル、エトキ
シベンゼンスルホニル、2,4−キシリルスルホニル、3,4
−ジクロロベンゼンスルホニル、シクロプロピルカルボ
ニル、シクロブチルスルホニル、シクロヘプチルカルボ
ニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカル
ボニル、シクロペンチルカルボニル、α−ナフトイル、
β−ナフトイル、α−ナフチルスルホニル、およびβ−
ナフトイルスルホニル基である。上記の式IVのＯ−アシ
ル化された基は主として中間体として、あるいはある場
合にはプロドラツグとして有用であるので、当該技術の
当業者であれば、当然上記のアシル基以外にも、同様の
方法によりOH基を保護し得る基を思い浮かべることがで
きるのは明らかである。

式IVの化合物を製造するのに有用な中間体は、下記の式
によつて示される。

式（LX）： 〔式中、R⁵およびR⁶はそれぞれ独立してメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、またはアリルであり、X⁶はNO₂、Ｏ
（C₁〜C₃アルキル）、Br、Cl、またはＦである〕 で示される化合物、またはその酸付加塩、 式（LXI）： （式中、X⁶、R⁵およびR⁶は前記と同意義であり、Ｚは保
護基である） で示される化合物、またはその酸付加塩、および式（LX
II）： （式中、X⁶およびＺは前記と同意義である）で示される
化合物、またはその酸付加塩である。

式IVの化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩類は、塩
酸、硝酸、りん酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
亜りん酸などのような無毒な無機酸類、および脂肪族モ
ノーおよびジカルボン酸、フエニル置換アルカン酸、ヒ
ドロキシアルカン酸、およびヒドロキシアルカンジオイ
ツク酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸のよ
うな無毒な有機酸から誘導される塩からなる。そのよう
な薬学的に許容し得る塩には、例えば硫酸塩、ピロ硫酸
塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、りん酸
塩、ー水素りん酸塩、二水素りん酸塩、メタりん酸塩、
ピロりん酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸
塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ぎ酸塩、イソ酪酸
塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、し
ゆう酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スベリン酸塩、セ
バシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸、マンデル酸塩、
ブチン−1,4−ジオエート、ヘキシン−1,6−ジオエー
ト、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メト
キシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼ
ンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フエニル酢酸
塩、フエニルプロピオン酸塩、フエニル酪酸塩、くえん
酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸
塩、りんご酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフ
タレン−２−スルホン酸塩、およびメシレートなどが挙
げられる。

式IVの化合物類は中枢性のセロトニン・アゴニストであ
り、抗うつ剤として有用である。従つて、式IVの化合
物、または薬学的に許容し得るその塩を活性成分とし、
さらに１個またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体も
しくは賦形薬からなる医薬製剤もこの発明に包含され
る。これらの製剤、またはその活性主剤は、温血動物
に、式IVの化合物または薬学的に許容し得るその塩の治
療的有効量を投与することにより、該動物におけるうつ
病、肥満症、アルコール性中毒症、喫煙、または老人性
痴呆症を治療する手段として使用できる。

式IVで示される化合物類は、Ｃ−４位に１個の不整中心
を有しており、従つて（±）、またはCl ラセミ混合物
を生じる。この発明は、式IVで表わされる化合物のラセ
ミ体、および個々の立体異性体のいずれをも包含してい
る。個々の立体異性体は2,2a−ジヒドロインドール中間
体（後に示す反応式２のXIV、XIVa、XV、XVa、XVI、XVI
a、または反応式１のXXX）のラセミ体を分割することに
よつて調製することができる。次に、分離した立体異性
体を酸化してインドールとし、更に適宜反応させること
により、所望の式IVなる光学的活性体が生成する。分割
の方法は、光学的に活性な、例えば、Ｌ−（＋）−Ｒ−
酒石酸、（−）−ジベンゾイル酒石酸、（＋）−しよう
のう酸、（＋）−10−カンフオールスルホン酸、（−）
−マンデル酸、（−）−りんご酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−
グルタミン酸、ｔ−BOC−Ｄ−フエニルグリシン、Ｄ−
（−）−Ｓ−酒石酸、Ｌ−ｐ−トルオイル酒石酸などの
ような酸を使用して行なうことができる。

式IVの化合物を例示すれば、 （±）−４−ジアリルアミノ−６−クロロ−1,3,4,5−
テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール・硫酸塩 （±）−４−メチルエチルアミノ−６−ブロモ−1,3,4,
5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール・酒石酸 （±）−４−ジアリルアミノ−６−アミノ−1,3,4,5−
テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール・こはく酸塩 （±）−４−ジエチルアミノ−６−ニトロ−1,3,4,5−
テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール・りん酸塩 （−）−４−メチル−ｎ−プロピルアミノ−６−アミノ
カルボニル−1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕イン
ドール・二水素りん酸塩 （±）−４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−６−アミノ
カルボニル−1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕イン
ドール・重硫酸塩 （±）−４−ジメチルアミノ−６−アミノカルボニル−
1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール・臭化
水素酸塩 （±）−４−ジエチルアミノ−６−アミノカルボニル−
1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール・トシ
ル酸塩 （−）−４−ジアリルアミノ−６−アミノカルボニル−
1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール・りん
ご酸塩 （±）−４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−６−ブロモ
−1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール・安
息香酸塩 （−）−４−ジエチルアミノ−６−フルオロ−1,3,4,5
−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール・フエニル酢
酸塩 （＋）−４−ジメチルアミノ−６−クロロ−1,3,4,5−
テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール・1,4−ブチンジ
オエート （±）−４−ジアリルアミノ−６−ニトロ−1,3,4,5−
テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール・塩酸塩 （±）−４−ジメチルアミノ−６−アミノ−1,3,4,5−
テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール・硫酸塩 （＋）−４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−６−シアノ
−1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール・フ
マール酸塩 （−）−４−アミノ−６−ブロモ−1,3,4,5−テトラヒ
ドロベンズ〔c,d〕インドール・プロピオル酸塩 （±）−４−ジアリルアミノ−６−エトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール・硫酸塩 （±）−４−メチルエチルアミノ−６−ヒドロキシ−1,
3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール・酒石酸
塩 （＋）−４−ジメチルアミノ−６−メトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール・りんご酸塩 （±）−４−ジアリルアミノ−６−メトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール・こはく酸塩 （±）−４−ジエチルアミノ−６−メトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール・りん酸塩 （±）−４−ジメチルアミノ−６−プロピオノキシ−1,
3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール・臭化水
素酸塩 （±）−４−ジエチルアミノ−６−ベンジルオキシ−1,
3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール・トシル
酸塩 （−）−４−ジアリルアミノ−６−ヒドロキシ−1,3,4,
5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール・りんご酸塩 （±）−４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−６−ヒドロ
キシ−1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール
・安息香酸塩 （−）−４−ジエチルアミノ−６−ベンジルオキシ−1,
3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール・フエニ
ル酸塩 （＋）−４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−６−ヒドロ
キシ−1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール
・フマール酸塩、および（−）−４−アミノ−６−ヒド
ロキシ−1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドー
ル・プロピオル酸塩 などが挙げられる。

ＸがCl、Br、Ｏ−ベンジル、CN、CONH₂、Ｏ（C₁〜C₃ア
ルキル）、Ｏ−アシル、またはOHである式IVの化合物群
は、下記の反応式１に従つて製造できる。

また、式XXIの化合物は下式のような変法によつて反応
させ、式XXVの化合物を提供することもできる。

反応式１において、R⁵およびR⁶はそれぞれ独立してメチ
ル、エチル、ｎ−プロピルまたはアリルであり、R⁷は水
素、メチルまたはエチルであり、R¹³およびR¹⁴はそれぞ
れ独立してエチル、ｎ−プロピルまたはアリルであり、
X²はOCH₂C₆H₅、Ｏ（C₁〜C₃アルキル）またはＯ−アシ
ル、Z²はＯ（C₁〜C₃アルキル）、OCH₂CCl₃またはハロゲ
ンによつて置換されたＯ（C₁〜C₃アルキル）である。

上記の反応式１において、例えば１−ベンゾイル−５−
オキソ−１、2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕
インドール（XX）〔Kornfeldら、J.A.C.S.78巻3887頁
（1956年）、化合物４〕は、酸で加水分解されて５−オ
キソ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕イン
ドール（XXI）〔Kornfeldらの化合物10（Ｒ＝Ｈ）〕と
なる。このケトンは相互に不活性な溶媒中で、NaBH₄の
ような水素化ほう素アルカリ金属、または水素化アルミ
ニウムによつて還元されて、５−ヒドロキシル化合物
〔（±）−５−ヒドロキシ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒド
ロベンズ〔c,d〕インドール（XXII）〕となる。酢酸中
でブロム化すれば（±）−６−ブロモ−５−ヒドロキシ
誘導体（XXIII）が得られる。次に、この化合物は、例
えばエチルクロロホルメートのようなZ²−CO−Clの２モ
ルと反応させて、（±）−１−エトキシカルボニル−５
−エトキシカルボニルオキシ−６−ブロモ−1,2,2a,3,
4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドール（XXIV）と
なる。この二重アシル化反応は、DAMPを触媒として含有
するピリジン溶液中（他の不活性溶媒を使用してもよい
が）で都合よく行なわれる。５−エトキシカルボニルオ
キシ化合物は加熱によつて除去され、１−エトキシカル
ボニル−６−ブロモ−1,2,2a,3,4,5−テトラヒドロベン
ズ〔c,d〕インドール（XXV）が生成される。ｍ−クロロ
過安息香酸、またはその他の過酸を使用すれば二重結合
が簡単にエポキシ化され、次いでこれをベンゼン中でZn
I₂と加熱することにより、エポキシドの転位を生じ、４
−オキソ誘導体（XXVII）を生成する。例えば、ｎ−プ
ロピルアミンのようなR⁵NH₂とNaCNBH₃によりこれを還元
的にアミノ化し（±）−１−エトキシカルボニル−４−
ｎ−プロピルアミノ−６−ブロモ−1,2,2a,3,4,5−ヘキ
サヒドロベンズ〔c,d〕インドール（XXVIII）が得られ
る。この第２級アミンは、次に(R⁷-CO)₂O、例えば無水
プロピオン酸、でアシル化し、更に、THF中BF₃、または
TFA中NaCNBH₃のような還元剤で還元し、４−ジ−ｎ−プ
ロピル化合物、（±）−１−エトキシカルボニル−４−
ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−ブロモ−1,2,2a,3,4,5−
ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドール（XXX）を得る。
同様にして、第２級アミンを無水ぎ酸、無水酢酸、また
は混合酸無水物でアシル化し、ついで還元することによ
り（XXX）を得ることができる。別法としては、第２級
アミン（XXVIII）を、有機塩基の存在下にヨウ化ｎ−プ
ロピルでアルキル化することによつて、直接、式XXXを
得ることができる。同様に、第２級アミン（XXVIII）を
還元的にアルキル化することにより式XXXを生成し得
る。最後に、Z²−CO部分、例えば１−エトキシカルボニ
ルアミド、を加水分解して式XXXIを得、更にこれをMnO₂
またはNCS試薬によつて酸化することにより、2,2a−ジ
デヒドロ誘導体（XXXII）を得る。

このようにして生成した６−ブロモ−４−ジアルキル誘
導体（XXXIIa）を、１−メチル−２−ピロリドン溶液中
でシアン化第一銅、またはシアン化アルカリまたはシア
ン化アルカリ土類金属およびヨウ化第一銅と反応させて
６−シアノ−４−ジアルキル誘導体（XXXIII）を得、こ
れをC₁〜C₄アルカノール中、水酸化物塩基（KOH、NaO
H）で加水分解することにより、（±）−４−ジアルキ
ルアミノ−６−カルボキシアミド−1,3,4,5−テトラヒ
ドロベンズ〔c,d〕インドール（XXXIV）が生成する。

６−ブロモ化合物（XXXIIa）にナトリウムメトキシド、
ヨウ化第一銅およびDMFを反応させることにより、６−
アルキルオキシ化合物（式XXXV）〔式中、X²はＯ（C₁〜
C₃アルキル）で、R¹⁴およびR¹³はそれぞれ独立してエチ
ル、ｎ−プロピル、またはアリルである〕の化合物が製
造できる。６−ベンジルオキシ誘導体も同様の方法によ
り製造される。６−アシルオキシ誘導体は、同様に、例
えば酢酸第一銅、または酢酸ナトリウムとヨウ化第一銅
によつて製造される。６−ヒドロキシ誘導体は、例えば
塩基性加水分解のように、X²に脱エーテル化剤を反応さ
せることにより得られる。

別法として、式XXIの５−ケト化合物を、ピリジン中でZ
²COOl、例えばEtO−CO−Cl、と反応させ、対応する保護
化合物、式XXIaを得る。引続き、これを、例えばNaBH₄
で還元すると、式XXIbの５−ヒドロキシ誘導体が生成す
る。これをTFA中でブロム化し、塩基で洗滌すると、式X
XIcの６−ブロモ誘導体が得られる。これを脱水すれ
ば、式XXVの化合物が得られる。

ＸがOHである式IVの化合物の製造も、式（XXXIb）： の化合物を、C₆H₅CH₂OCOClでアシル化し、対応する４−
第２級カルバメートを形成させることによつて達成され
る。Znと酢酸を用いて１−位の保護基を離脱した後、式
XXXIaの化合物から式XXXVの化合物を製造する方法で記
載したのと同様の反応式に従い、４−位がNCO₂CH₂C₆H₅
で、１−位が水素である式XXXVIの化合物を製造する。
次に、接触水素添加によつて保護基を除去し、式IVにお
いてＸがOHで、R¹およびR²がともに水素である化合物を
製造する。先に記載したのと同様に、更にアルキル化を
行なうことにより、ＸがOHで、R¹とR²がそれぞれ独立し
てメチル、エチル、ｎ−プロピル、またはアリルである
式IVの化合物、またはR¹およびR²のうちのいずれかが水
素である式IVの化合物が生成する。

以上に示した反応経路の説明は４−ジ−ｎ−プロピル誘
導体の製造に即して例示したものである。式XXVIIIで示
される化合物の製造において、ｎ−プロピルアミンの代
わりにメチル、エチルまたはアリルアミンを使用するこ
とにより、４−メチル、エチルまたはアリルアミノ基が
得られることは当業者にとつて自明のことである。同様
に、このようにして生成した第２級アミンをぎ酸、酢
酸、アクリル酸、またはプロピオン酸でアシル化し（XX
VIIIにおいてアミン基はメチル、エチル、ｎ−プロピル
またはアリル）、Ｎ−アシル基をアルキルまたはアリル
基に還元することにより、式（XXXa）： （式中、X³はNO₂、ClまたはBrで、R⁵およびR⁶はそれぞ
れ独立してメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはアリル
である。

で示される化合物が生成する。上記の方法が、４−位の
不整置換第３級アミンに到達する容易な経路を提供して
いることは明らかであろう。

別法として、第２級アミン（XXVIIIにおいて、アミン基
はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはアリルである）
はCH₃I、C₂H₅I、ヨウ化ｎ−プロピル、または臭化アリ
ルで直接アルキル化され、同じ第３級アミン（XXXa）を
生成する。

６−クロロ誘導体は、６−ブロモ誘導体の製法と同様の
方法によつて製造できるが、塩素はシアノ基との置換に
対して一層抵抗性が強く、従つてクロロ化合物は中間体
としてさほど有用ではない。

式IVにおいて、ＸがＦ、ClまたはＯ（C₁〜C₃アルキル）
の化合物は、以下に示す反応式によつて製造できる。

反応式２において、Z²は前記と同意義であり、X¹はＦ、
Cl、またはＯ（C₁〜C₃アルキル）であり、R¹とR²はいず
れも前記と同意義である。

反応式２において、単に便宜的にX¹をメトキシ、R⁴をエ
チル、R¹とR²をｎ−プロピルとした場合、３−（５−メ
トキシ−３−インドリル）プロピオン酸ベンジルエステ
ルまたはそれに類するエステル（Ｖ）は、シアノ水素化
ほう素ナトリウムにより対応する2,3−ジヒドロ化合物
に還元される。2,3位間の二重結合を飽和させることに
より、１位のアミノ基は十分に塩基性となり、従つて、
アシル基のような標準的なアミノ基、即ち、ベンゾイル
誘導体またはエトキシカルボニルのようなZOClによつて
これを保護し得るようになる。この保護基は、2,3−ジ
ヒドロ化合物をアシルハライドまたは無水物、例えばピ
リジンの存在下にベンゾイルクロリドと反応させること
により形成され、VIを生成する。次に、不活性溶媒中、
貴金属触媒上で水素化することによりベンゾイルエステ
ル（VI）から遊離酸（VII）を製造できる。最も好適な
貴金属触媒はパラジウム−炭素である。このようにして
製造された遊離酸、３−（５−メトキシ−１−ベンゾイ
ル−2,3−ジヒドロ−３−インドリル）プロピオン酸
を、脱水剤、好ましくはポリりん酸（PPA）で還化す
る。この試薬は環化反応の溶媒としても使用し得るの
で、特に都合のよい環化剤である。別法としては、酸塩
化物を調製し、Lewis酸、好ましくはAlCl₃、の存在下で
環化して、所望のベンズ〔c,d〕インドールを生成する
ことができる〔Kornfeldら、J.A.C.S.,78巻3087頁（195
6年）参照〕。環化した生成物（VIII）は１−ベンゾイ
ル−５−オキソ−６−メトキシ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサ
ヒドロベンズ〔c,d〕インドールである。このオキソ化
合物を、エタノールのようなC₁〜C₄アルカノール中、水
素化ほう素ナトリウムで還元すると、対応する５−オキ
ソ誘導体（IX）が得られる。この５−オキソ誘導体は、
不活性溶媒中、酸性触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホ
ン酸）の存在下に加熱することによつて脱水され、１−
ベンゾイル−６−メトキシ−1,2,2a,3−テトラヒドロベ
ンズ〔c,d〕インドール（Ｘ）が生成する。然しなが
ら、酸性イオン交換樹脂を酸性触媒として使用する方が
好ましい。ついで、ｍ−クロロ過安息香酸のような試薬
を不活性溶媒中で使用して、4,5−位の二重結合をエポ
キシ化し、4,5−エポキシ誘導体（XI）を得る。ヨウ化
亜鉛の存在下に加熱してエポキシドを転移させ、異性体
ケトン（VIIIの異性体）、１−ベンゾイル−４−オキソ
−６−メトキシ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ
〔c,d〕インドール（XII）を得る。

次に、この異性体ケトンのヒドロキシルアミン誘導体
（XIII）を作り、生成したオキシムをラネーニツケルで
還元すると、アミノ誘導体混合物であるトランス−dl−
およびシス−dl−１−ベンゾイル−４−アミノ−６−メ
トキシ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕イ
ンドール（XIVおよびXIVa）が得られる。R¹およびR²が
共にＨである最終生成物の場合は、それ以上、アルキル
化合物を要しない。R¹およびR²がＨ以外である場合は、
例えば氷醋酸を加えたアセトニトリル中で、アルデヒ
ド、R⁴CHO、とシアノ水素化ほう素を作用させる還元的
アルキル化反応などの標準的な方法によつて、第１級ア
ミノ基をアルキル化し、対称性のジアルキルアミン（XV
およびXVa）を得る。これらのシス−dlおよびトランス
−dl第３級アミンの混合物を酸水溶液で処理すると、ト
ランス−dl−４−ジアルキルアミノ−６−メトキシ−1,
2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドールお
よび対応するシス−dl化合物からなる混合物が得られ
る。この混合物を、例えばNCS試薬で酸化すると、
（±）−４−ジアルキルアミノ−６−メトキシ−1,3,4,
5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール（XVIIおよび
XVIIaは、２個の鏡像異性体を表わしている）が得られ
る。このラセミ体混合物は、標準的な方法で容易に塩の
形（XVIII XVIIIa）に変換できる。

式IVにおいて、ＸがＦ、ClまたはＯ（C₁〜C₃アルキル）
で、R¹とR²が共に水素である最終生成物を製造する好ま
しい方法は、反応式２の変法からなる。式XIVまたはXIV
aの化合物の４−アミノ基をアシル化により（例えば、C
Cl₃CHCO基）保護すると第２級アミンが形成され、更に
これを酸化（先に記載したように）することによつてイ
ンドール環が形成される。次いで、Z²−CO基（例、ベン
ジル）を開裂することにより、対応する１−未置換化合
物が形成される。次に、４−位のアシル保護基を、酸性
開裂、例えば亜鉛と酢酸など、によつて除去し、４−ア
ミノの最終生成物を得る。自明のことながら、該４−ア
ミノ生成物は、通常の方法を用いてアルキル化すること
により、式IVにおいてR¹とR²がそれぞれ独立してメチ
ル、エチル、ｎ−プロピルまたはアリルであり、もしく
はR¹とR²のいずれか一つが水素であることもある他の生
成物を得ることもできる。

上記の方法は６−メトキシ誘導体の製造に即して例示的
に説明したが、この方法はまた、他の６−（C₁〜C₃アル
キル）オキシ化合物、または６−クロロ、または６−フ
ルオロ化合物のような６−ハロゲン化化合物の場合にも
全く同様に適用される。

反応式１で示された方法は、特にIVにおいて６−位の誘
導体（Ｘ基）がアルコキシである化合物の製造に際して
有用である。

R¹およびR²がｎ−プロピル以外である場合、式IVにおい
て、ＸがCl、Br、CN、CONH₂、NH₂、Ｏ（（C₁〜C₃アルキ
ル）、OH、Ｏ−アシル、またはＯ−ベンジルであつて、
R¹とR²がそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、また
はｎ−プロピルである化合物を製造するという別の合成
経路を用いるのが好ましい。この変更した経路で、R¹と
R²が共にｎ−プロピルである式IVの化合物類も製造され
る。この変法は下記の反応式で示される。

反応式３において、R⁸は水素、メチル、エチルまたはｎ
−プロピルであり、R⁹はメチル、エチルまたはｎ−プロ
ピルである。

Ｙは水素、メチル、エチル、またはクロロメチルである
（この最後の基はLV-LVIから加水分解される。

また、Im₂COはビス−イミダゾールカルボニル基を意味
する。

化合物LIVは、R⁸は水素である場合は選択的に加水分解
されて、COY基を離脱する（たとえば、MeOH、KOHのよう
な加水分解）。生成物はＣ−４基の第１級アミンを有す
る。次に、第１級アミンは、R¹⁰がＨ、メチル、エチル
またはビニルであるアルデヒド、R¹⁰CHOで還元的にアル
キル化され、R¹およびR²がそれぞれ独立してメチル、エ
チルまたはｎ−プロピルであり、ＸがCl、BrまたはCNで
ある式IVの化合物を生成する。

ついでCN基（LVI）は、塩基、即ちC₁〜C₄アルカノール
中KOHで加水分解され、カルボキサミド（LVII）を生成
できる。

LVをLVIに変換するのに有用な還元剤は、BH₃−(CH₃)
₂Ｓ、BH₃−ピリジン、BH₃−Ｎ(CH₃)₂、BH₃−THF、また
はB₂H₆のようなボラン錯体をTHFのような不活性溶媒中
で使用することである。

反応式３において、式ＬからLIへの段階は、反応式３の
場合、４−位のNH₂を生成するのに酢酸とNH₃を使用し得
る点を除けば、反応式１と同様の化学反応（XXVII→XXV
III）が使用される。４−アミノ基は、通常の方法でベ
ンジルオキシカルボニル誘導体に変換される。Cl₃Ｃ−C
H₂−Ｏ−CO基は、Znと酢酸を使用するＣ−４位のカルバ
メート基の存在（LII）に影響を与えない還元的開裂反
応で容易に除去されるので、１−位の保護基として使用
される。

Ｃ−４位のアミンは、アシル化を促進するためにビス−
イミダゾールカルボニル、Im₂COを使用し、ぎ酸、酢
酸、またはプロピオン酸でアシル化される。その他、使
用し得る縮合剤はN,N′−ジ置換カルボジイミド、およ
びビス−イミダゾリルスルホンなどである。

Ｎ−１位の保護基（LII）の還元的開裂はＣ−４位のア
ミドに影響を与えない。還元的開裂をうけ易いその他の
Ｎ−１位保護基もまた使用できる。

酸化段階（LIII→LIV）は反応式１（XXXI→XXXII）と同
様にして行なわれる。

別法として、６−CN誘導体（LV）を加水分解して、４−
NHR⁸−６−カルボン酸誘導体とし、ついでこれをR¹−ハ
ロゲン化物でルキル化すれば４−R¹R⁸−６−カルボン酸
誘導体が得られる。６−カルボン酸基をNH₃およびペプ
チドカツプリング試薬（例えば、Im₂CO、DCCなど）とカ
ツプリングさせて、ＸがCONH₂であり、R¹およびR²が独
立してメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはアリルであ
る（ただし、R¹またはR²の一方だけがアリルである）式
IVの化合物を得る。

同様に、６−CN−４−（NR⁸COY）誘導体（LV）を還元す
ると６−CN−４−（NR⁸R¹）誘導体が得られ、ついでそ
の６−CN基を加水分解すると、６−COOHとなる。次に前
節の記載のように反応を進行させることにより、同じ式
VIの６−CONH₂生成物が得られる。

上記のIVで示される化合物は、Ｃ−４位にただ１個の不
整中心を有しており、一般にラセミ体として得られる。
然しながら、VIIIからXVIおよびXVIaに至る化合物には
更にもう１個の不整中心をＣ−２に有するが、この中心
は酸化処理によつて除去される。従つて、化合物IX、XI
V、XIVa、XV、XVa、XVIおよびXVIaはそれぞれ２個の不
整中心（Ｃ−2a位およびＣ−４位）を有し、便宜上、ト
ランス−dlおよびシス−dlラセミ体と命名される２個の
ラセミ体対として存在している。

式IVにおいて、ＸがNO₂またはNH₂である化合物は、下記
の反応式に従つて製造できる。

反応式４において、R¹およびR²は前記と同意義である。

反応工程図４において、例えば、１−ベンゾイル−４−
ジアルキルアミノ−1,2,2a、3,4,5−ヘキサヒドロベン
ズ〔c,d〕インドールをニトロ化し、ベンゾイル保護基
を除去し、インドリンをインドールに酸化すると、Ｘが
NO₂であるIVの化合物を製造することができる。この６
−ニトロ誘導体は、ニトロ基を還元して６−アミノ基と
することができ、従つてＸがNH₂である上記IVの化合物
が製造できるという点で、特に有用な中間体である。

この６−ニトロ化合物は、同様に５−ヒドロキシ誘導体
（XXII）のニトロ化により製造することができる。しか
しながら４−オキソ化合物（XXIまたは６−非置換−XXV
II）も、所望ならばＣ−６位をニトロ化することもでき
る。

以下の出発物質、中間体、および最終生成物の個別的製
造例により、本発明をさらに詳細に説明する。実施例お
よびその応用例中の幾つかの用語を以下のように定義す
る： HOAC＝酢酸、 ブライン＝飽和NaCl水溶液、 DCC＝ジシクロヘキシルカーボジイミド、 DMAP＝４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン、 DMF＝ジメチルホルムアミド、 DMSO＝ジメチルスルホキシド、 EtOH−エタノール、 EtOAc−酢酸エチル、 エーテル＝ジエチルエーテル、 HPLC＝高速液体クロマトグラフィー、 Im₂CO＝ビス−イミダゾールカルボニル＝1,1′−カルボ
ニルジイミダゾール MeOH＝メタノール、 NCS＝Ｎ−クロロスクシンイミド、 NCS試薬＝NCS、硫化ジメチルおよびトリエチルアミン、 PPA＝ポリリン酸、 TFA＝トリフルオロ酢酸、 THF＝テトラヒドロフラン、 TLC＝薄層クロマトグラフイー。

比率は、その物質が液体の場合は容積比であり、固体の
場合は重量比である。温度は℃で表わす。

実施例Ａ （±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−ブロモ−1,
2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドールの
製造。

エタノール100ml中に５−オキソ−1,2,2a,3,4,5−ヘキ
サヒドロベンズ〔c,d〕インドール5.0gを含有する混合
物を、水素化硼素ナトリウム1.63gにて少しずつ処理す
る。得られた混合物を薬４時間撹拌し、その後エタノー
ルの大部分を減圧で除く。得られた残留物を水に取り、
この水性混合物を3M塩酸にて酸性化する。この水溶液を
過し、液を希水酸化ナトリウム水溶液で処理する。
上記反応で生成した（±）−５−ヒドロキシ−1,2,2a,
3,4,5−ベンズ〔c,d〕インドールは塩基性媒体に不溶で
あるので沈殿する。沈殿を集め、水洗、乾燥する。
（±）−５−ヒドロキシ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロ
ベンズ〔c,d〕インドール4.72g（収率93％）が得られ
た。この物質はTLCにおいて１個のスポツトであつた。
m.p.＝205℃。

C H Ｎ 理論値:75.84 6.94 8.04 実測値:75.75 7.16 7.89 冷氷酢酸900mlに入れた（±）−５−ヒドロキシ−1,2,2
a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドール35gの
溶液を、氷酢酸100mlに溶解した臭素22gにて処理する。
臭素の色が消失した後、酢酸を減圧にて除く。（±）−
５−ヒドロキシ−６−ブロモ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒ
ドロベンズ〔c,d〕インドールおよび対応する6,8−ジブ
ロモ誘導体の混合物から成る残留物を水で希釈し、この
水性混合物を5M水酸化ナトリウム水で塩基性とする。塩
基には不溶であるヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドー
ルが沈殿し、この沈殿を集める。この沈殿をメタノール
より再結晶すると、ジブロモ誘導体約3g、およびモノブ
ロモ誘導体約12.5g、および出発物質とモノブロモ誘導
体の1:1の混合物である結晶性画分がかなりの量得られ
た。こうして生成した（±）−５−ヒドロキシ−６−ブ
ロモ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕イン
ドールは約172℃で分解しつつ融解した。６−ブロモ誘
導体24.1g（収率47％）が種々の分画の再結晶によつて
得られた。この生成物は、取得の時点でなお少量のジブ
ロモ不純物を含有していた。

ピリジン100mlに（±）−５−ヒドロキシ−６−ブロモ
−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドー
ル27.43gを溶解し、次いでエチルクロロホルメート25ml
を20分間かけて滴下することにより、反応混合物を調製
する。４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）
約0.5gを加え、得られた反応混合物を室温下に約４時間
撹拌する。次いで反応混合物を１の氷−水混合物に注
いで反応を停止させる。分離した油状物は殆んど直ちに
結晶化する。この結晶を集め、よく水洗する。乾燥した
エステルアミドは215℃以上で分解しながら融解する、
かすかな桃色の固体である。収量＝40.48g（94％）分析
により、不純物として幾らかの6,8−ジブロモ化合物が
なお存在することがわかつた。

（±）−１−エトキシカルボニル−５−エトキシカルボ
ニルオキシ−６−ブロモ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロ
ベンズ〔c,d〕インドール40.1gを、10gずつ４回に分け
て窒素雰囲気下で215〜220℃の熱分解に付す。各々の処
理は25〜30分間の加熱が必要である。４つの暗色油状残
留物を合し、合した残留物をトルエンに取る。このトル
エン溶液をシリカゲルクロマトグラフイーにかける。1.
4gの出発物質を、これを含む分画から回収し、主にヘキ
サンを含有するヘキサン／トルエンの溶媒混合物から主
たる生成物（１−エトキシカルボニル−６−ブロモ−1,
2,2a,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール）
を再結晶して19.36gを得た。これはヘキサン単独から再
結晶した第二次収穫を含む。回収した出発物質により補
正した収率＝65％。この化合物は122〜123℃で融解し
た。

C H N Br 理論値:54.56 4.58 4.55 25.93 実測値:54.59 4.61 4.41 25.84 上記工程から得た非飽和生成物を以下のようにエポキシ
化する： クロロホルム250mlに入れた１−エトキシカルボニル−
６−ブロモ−1,2,2a,3−テトラヒドロベンズ〔c,d〕イ
ンドール7.5gの溶液を、氷／塩混合物にて約０℃に冷却
する。85％のｍ−クロロ過安息香酸6gを加える。反応混
合物を約０℃で１時間撹拌し、次に冷蔵庫の温度で一夜
保持する。反応混合物を順次、1N水酸化ナトリウム水溶
液、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、再度1N水酸化ナ
トリウム水溶液、そして最後にブラインで洗浄する。有
機溶液を乾燥し、溶媒を減圧で除去する。得られた固体
の残留物をトルエン／ヘキサン溶媒混合物より再結晶す
る。得られた第一次収穫物質は7.33gであり、126〜８℃
で融解した。総収率（２回の収穫）＝98％。

C H N Br 理論値:51.87 4.35 4.32 24.65 実測値:51.83 11.33 4.16 24.31 上記のようにして得た１−エトキシカルボニル−4,5−
エポキシ−６−ブロモ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベ
ンズ〔c,d〕インドール7.5gをベンゼン50mlに入れた溶
液を、50mlのベンゼン−水共沸混合物を蒸留除去するこ
とにより乾燥させたベンゼン450mlに入れたヨウ化亜鉛1
gの還流溶液に、徐々に添加する。添加の終了後、窒素
雰囲気下での還流を１時間続ける。反応混合物を冷却す
る。上澄液をデカンテーシヨンし、この溶液を水、次い
でブラインで洗浄する。溶液を乾燥し、溶媒を減圧留去
する。上の反応で生成した１−エトキシカルボニル−４
−オキソ−６−ブロモ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベ
ンズ〔c,d〕インドールを含む残留物を、トルエン／ヘ
キサン溶媒混合物から再結晶する。186〜８℃で融解す
る結晶生成物5.36g（収率71％）が得られた。

C H N Br 理論値:51.87 4.35 4.32 24.65 実測値:51.75 4.29 4.50 24.80 １−エトキシカルボニル−４−オキソ−６−ブロモ−1,
2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドール14
g、ｎ−プロピルアミン28.3g、氷酢酸4.9ml、およびア
セトニトリル300mlから反応混合物を調製する。この反
応混合物を窒素雰囲気下で約１時間撹拌する。水を吸収
させるために３Åの分子篩を加える。次にシアノボロハ
イドライドナトリウム5.6g、引き続き氷酢酸14mlを添加
する。この新しい反応混合物をさらに２時間撹拌し、こ
の時点で氷酢酸7mlを加える。反応混合物をさらに２時
間撹拌し、氷酢酸をさらに7ml加える。最後に上澄液を
分子篩からデカンテーシヨンし、揮発性成分の大半を減
圧留去する。残留する溶液を2Nの冷水酸化ナトリウム水
溶液に注ぐ。このアルカリ性混合物を塩化メチレンで抽
出する。塩化メチレン抽出液を0.5N水酸化ナトリウム水
溶液、次いでブラインで洗浄する。溶媒を減圧で除く。
得られた残留物を、メタノールを添加した1N塩酸に溶解
する。この酸性溶液をエーテル洗浄し、エーテル洗液を
捨てる。次にこの酸性溶液を5N水酸化ナトリウム水溶液
で塩基性とすると、上記反応で生成した（±）−１−エ
トキシカルボニル−４−ｎ−プロピルアミノ−６−ブロ
モ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インド
ールが不溶となつて分離するので、これを塩化メチレン
中に抽出する。この塩化メチレン抽出液を分離し、溶媒
を除去して橙色油状物16.7gを得、これをさらに精製す
ることなく次の工程に使用する。

上の粗生成物を、アセトニトリル50ml、ヨウ化ｎ−プロ
ピル3ml、およびジイソプロピルエチルアミン2mlに溶解
する。この溶液を約３週間暗所に放置する。この時間が
経過した後、溶媒を減圧留去し、残留する混合物をエー
テルおよび0.5N水酸化ナトリウム水溶液間に分配する。
有機層を分離し、アルカリ性の水層をエーテルでさらに
数回抽出する。エーテル抽出液を合し、これをブライン
で洗浄後、乾燥する。エーテルを減圧留去して残留物を
得る。この残留物にキシレンを加え、残余のジイソプロ
ピルエチルアミンを除去するために蒸発させる。未精製
の残留物が徐々に結晶化する。この結晶を塩化メチレン
20mlに溶解し、ここに無水酢酸1mlを加える。約１時間
後、揮発成分を減圧留去し、得られた残留物を塩化メチ
レンに溶解する。この塩化メチレン溶液を飽和炭酸ナト
リウム水溶液と共に撹拌して、過剰の無水酢酸を除去す
る。塩化メチレン層を分離し、塩化メチレンを蒸発によ
り除く。残留物を希塩酸およびメタノールの混合物に溶
解する。得られた濁つた溶液をエーテル洗浄し、エーテ
ルは捨てる。次いでこの酸性層を5N水酸化ナトリウム水
溶液で塩基性とし、分離した不溶性塩基を塩化メチレン
中に抽出する。溶媒を蒸発させると湿つた結晶性残留物
が得られる。この残留物をヘキサンで処理し、ヘキサン
溶液をデカンテーシヨンによりヘキサン不溶性の茶色油
状物から分離する。ヘキサンを減圧留去し、残留物を酢
酸エチルを溶離液とするシリカゲル25gを用いたクロマ
トグラフイーに付す。所望の物質を含む分画を合し、溶
媒を減圧で除く。白色の結晶性残留物を冷イソオクタン
を使用して紙に移す。二回の収穫で計2.39gの（±）
−１−エトキシカルボニル−４−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ−６−ブロモ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ
〔c,d〕インドールが得られた。

m.p.＝90〜94℃。

C H N Br 理論値:58.68 7.14 6.84 19.52 実測値:58.98 6.88 6.59 18.74 別法として、粗製の二級アミンである（±）−１−エト
キシカルボニル−４−ｎ−プロピルアミノ−６−ブロモ
−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドー
ル15.7gをピリジン80mlに入れた溶液を、約０℃に冷却
する。無水プロピオン酸16mlを徐々に加える。この溶液
を一夜周囲温度に放置する。溶媒ピリジンの大部分を減
圧で除き、残留する溶液を過剰の炭酸ナトリウム水溶液
と共に数時間撹拌して、未反応の無水プロピオン酸およ
び副生のプロピオン酸を除去する。水性混合物を塩化メ
チレンで抽出し、この塩化メチレン抽出液を分離し、0.
5M水酸化ナトリウム水溶液、1N塩酸、およびブラインで
洗浄する。

この有機溶液を乾燥し、溶媒を減圧留去すると粘性の油
が残る。この油をTHF50mlに溶解し、この溶液を、約０
℃に保持したTHF中の1Mのジボラン85ml中に、約15分間
かけて添加する。添加終了後、冷浴を除き反応混合物を
約1.5時間還流温度に加熱する。反応混合物を次いで約
０℃に冷却し、メタノール50mlを注意深く加える。得ら
れた反応混合物を室温で一夜攪拌する。メタノールを減
圧留去する。さらにメタノールを追加し、再び蒸発させ
て除く。得られた残留物は凝固し始める。この半固体状
残留物をジエチルエーテルおよびメタノールを含有する
1M塩酸間に分配する。これらの操作の結果として沈殿す
る固体を過によつて集める。液を水酸化ナトリウム
水溶液の添加により塩基性とし、このアルカリ性混合物
を塩化メチレンで抽出する。上記のエーテル層、塩化メ
チレン抽出液、および分離した固体を合し、溶媒を蒸発
させる。残留物を湿つたDMSOと共に加熱し、次いでこの
溶液を、塩基性を保つに十分な量の1M水酸化ナトリウム
水溶液を水に加えたもので希釈する。このアルカリ性混
合物をエーテル抽出する。このエーテル抽出液を、次は
若干量のメタノールを含む1M塩酸で抽出する。酸性抽出
液を再び塩基性とし、得られたアルカリ性混合物を塩化
メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出液を合する。溶
媒を蒸発させると粗製の鮭色の化合物15.59gが得られ
る。この固体を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルクロマ
トグラフイーに付す。所望の物質を含む画分を合し、溶
媒を減圧留去する。得られた固体をイソオクタンより再
結晶すると、87〜９℃で融解する（±）−１−エトキシ
カルボニル−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−ブロモ
−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドー
ルが得られる。収量＝14.8g（94％）。

上記第三級アミン1gを6N塩酸10mlに入れた溶液を、窒素
雰囲気下で一夜還流温度に加熱する。TLCにより、出発
物質が根跡量しか残存していないこと、そして主たる生
成物が（±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−ブロ
モ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インド
ールであることがわかる。酸性の溶液を希水酸化ナトリ
ウム水溶液に注ぎ、得られたアルカリ層を塩化メチレン
で抽出する。この塩化メチレン抽出液を分離し、分離し
た抽出液をブラインで洗浄し、次いで乾燥する。溶媒を
蒸発させると粘性の油が得られ、これは冷却すると結晶
化する。この沈殿をイソオクタンより再結晶すると、約
62〜３℃で融解する（±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ−６−ブロモ−1,2、2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ
〔c,d〕インドール0.683g（収率83％）が得られた。

C H N Br 理論値:60.53 7.47 8.31 23.69 実測値:60.71 7.57 8.30 23.78 より大規模（14.8gの出発物質）に実施した場合、所望
の加水分解産物の収率は88％であつた。

実施例Ｂ （±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−ニトロ−1,
2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドールの
製造。

米国特許4,110,339号第３欄49行に記載の（±）−１−
ベンゾイル−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−1,2,2a,3,
4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドール1/2ｇを18M
硫酸5mlに入れたものを冷時調製し、得られた溶液を氷
浴の温度に保つ。90％硝酸0.07mlをここにピペツトで滴
下する。溶液を冷却下に約１時間撹拌し、次いで氷に注
ぐ。固体の炭酸ナトリウムを注意深く加えることによ
り、この酸性混合物を中和する。上の反応で生成した
（±）−１−ベンゾイル−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−６−ニトロ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,
d〕インドールはアルカリ層に不溶であるので分離し、
塩化メチレン中に抽出する。塩化メチレン層を分離し、
水洗し乾燥する。溶媒を減圧留去し、粗製の残留物を、
漸増する量（２〜５％）の酢酸エチルを含むトルエンを
溶離液とするフロリシル（Florisil）のクロマトグラフ
イーに付す。TLCにより所望物質の存在が示される画分
を合し、溶媒を蒸発させると粘性の赤色油状物0.35g
（収率61％）が生成する。この赤色油状物は、NMRによ
り、提示された構造と合致したため、さらに精製するこ
となく使用した。

上記の物質を6N塩酸7mlに溶解し、得られた溶液を窒素
雰囲気下に約２時間還流温度に加熱する。この時点でTL
Cにより出発物質が残存しないことが確認された。5Nの
冷水酸化ナトリウム水溶液にて反応を停止させる。遊離
塩基を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出液を
ブラインで洗浄し、次いで乾燥する。TLCにより、唯一
の移動性のスポツトが確認される。溶媒を除去し、残留
物を酢産エチルを溶離液とするフロリシルのクロマトグ
ラフイーに付す。所望の生成物を含む画分を集め、溶媒
を除去し、残留物をイソオクタンより再結晶する。この
ように製造した（±−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６
−ニトロ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕
インドールは97〜100℃で融解した。重量＝0.194g（収
率79％）。

元素分析 C H Ｎ 理論値:67.30 8.31 13.85 実測値:67.47 8.21 13.71 実施例Ｃ （±）−１−ベンゾイル−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−６−メトキシ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ
〔c,d〕インドールの製造。

ベンジル２−（５−メトキシ−３−インドリル）プロピ
オネート26gを氷酢酸500mlに溶解して溶液を調製する。
この溶液を冷却し撹拌する。シアノボロハイドライドナ
トリウム26gを加える。得られた反応混合物を周囲温度
で約3.5時間撹拌すると、この時点で出発物質に対応す
るTLCのピークが消失し、反応が実質的に完結したこと
がわかる。反応混合物を次いで水2l中に注ぎ、この水性
混合物を塩化メチレンで数回抽出する。塩化メチレン抽
出液を合し、これを希炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、乾燥する。溶媒を減圧留去すると、上記反応で生成
したベンジル２−（５−メトキシ−３−インドリニル）
プロピオネートを含有する粘性の油25.5gが得られる。
この油をクロロホルムに溶解し、このクロロホルム溶液
にピリジン8mlを添加する。次に、溶液を氷−水浴中で
冷却しながら塩化ベンゾイル13.9gを加える。添加が終
了した後、このアシル化混合物を約１時間撹拌し、次い
で水で１回、1N塩酸で２回、希炭酸水素ナトリウム水溶
液で２回、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄す
る。水性洗液は全て捨てる。有機層を乾燥し、溶媒を減
圧留去する。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、こ
の酢酸エチル溶液を短いフロリシルカラムを通過させ
る。溶出液から酢酸エチルを除く。こうして製造された
ベンジル２−（１−ベンゾイル−５−メトキシ−３−イ
ンドリニル）プロピオネートは一夜放置すると結晶化す
る。この結晶をシクロヘキサンで洗浄する。トルエン−
ヘキサン溶媒混合物から再結晶して約102〜３℃で融解
するベンジル２−（１−ベンゾイル−５−メトキシ−３
−インドリニル）プロピオネート30.2gを得た。

この化合物は以下の物理特性を有する： 紫外線スペクトル；λ_max（MeOH）274nm（ε＝11900）;
NMR（CDCl₃）δ＝2.0（mult（多重線）,2H,α−CH₂）、
2.4（mult,2H,β−CH₂）、3.3（mult,1H,3−Ｈ）、3.7
（mult,1H,2β−Ｈ）、3.8（s,3H,OCH₃）、4.2（pt,1H,
2α−Ｈ）、5.1（s,2H,PhCH₂）、6.7（mult,1H,7−
Ｈ）,6.9（brs（広幅）,1H,4−Ｈ）、7.3（mult,1H,8−
Ｈ）、7.4（s,5H,Ph）、7.5（s,5H,Ph-CO）。

元素分析 C H Ｎ 理論値:75.16 6.07 3.37 実測値:74.96 5.88 3.19 ベンジル２−（１−ベンゾイル−５−メトキシ−３−イ
ンドリニル）プロピオネート30gをエタノール中でパラ
ジウム／炭素により水素添加し、ベンジルエステル基を
除く。こうして生成した２−（１−ベンゾイル−５−メ
トキシ−３−インドリニル）プロピオン酸は冷却すると
水素添加用ボンベ中で結晶化するので、過して触媒と
共に分離する。所望の物質を熱エタノールで洗浄するこ
とにより、触媒と分離して溶解させる。蒸発により、合
した液および洗液からエタノールを除く。得られた残
留物をテトラヒドロフラン（THF）に溶解する。THF溶液
を過し、THFを液から減圧留去する。得られた残留
物をエタノール約500mlから結晶化すると169〜70℃で融
解する２−（１−ベンゾイル−５−メトキシ−３−イン
ドリニル）プロピオン酸（収量＝21.2g）が得られる。

紫外スペクトル：λ_max（MeOH）274nm（ε＝12,200）。

元素分析 C H Ｎ 理論値:70.14 5.89 4.31 実測値:70.42 5.99 4.62 THF125mlおよびエタノール125ml中のエステル出発物質1
7gを、10％Pd/C0.5gおよび水素圧2.74×10⁶dynes/cm²を
用いて繰り返し水素添加すると、所望の酸を得た（収率
は94％であつた）。

２−（１−ベンゾイル−５−メトキシ−３−インドリニ
ル）プロピオン酸5gをポリリン酸（PPA）100g中で80℃
で環化する。１時間の反応時間経過後、TLCにより出発
物質が殆んどまたは全く存在しないことを確認する。反
応混合物を氷上に注ぐ。得られた水性混合物を塩化メチ
レンで数回抽出する。塩化メチレン抽出液を合し、これ
を洗液がリトマスに対し塩基性を保つようになるまで炭
酸水素ナトリウムで洗浄する。この後抽出液を減圧濃縮
し、得られた残留物をトルエン／ヘキサン溶媒混合物よ
り再結晶すると、上の環化で生成した結晶性の１−ベン
ゾイル−５−オキソ−６−メトキシ−1,2,2a,3,4,5−ヘ
キサヒドロベンズ〔c,d〕インドールが得られる。再結
晶により、約147.5〜149℃で融解する約4.5gの化合物を
得た。

この化合物は以下の物理特性を有する： 赤外スペクトル（KBr）:1634、1672cm^-1。

NMR（DMSO−d₆）δ＝1.81（四重線,1H,3β−Ｈ）、21.8
（brd,1H,3α−Ｈ）、2.53（mult,2H,4−CH₂）、3.33
（mult,1H,2β−Ｈ）、3.61（mult,1H,2a−Ｈ）、3.80
（s,3H,OCH₃）、4.14（mult,1H,2α−Ｈ）、6.97（mul
t,1H,7−Ｈ）、7.59（mult,5H,Ph）、8.11（mult,1H,8
−Ｈ）。

元素分析 C H Ｎ 理論値:74.25 5.58 4.56 実測値:73.99 5.84 4.37 18.95gの遊離酸出発物質を用いて２回目の大規模な実施
を行なうと粗生成物を得、これを最初の反応から生成物
と合し再結晶すると、約152〜３℃で融解する環化生成
物29.9g（収率84％）が得られる。

１−ベンゾイル−５−オキソ−６−メトキシ−1,2,2a,
3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d:〕インドール4.2gを
エタノール50mlに入れた懸濁液を調製する。ここに、水
素化硼素ナトリウム0.77gをエタノール25mlに入れた溶
液を、撹拌しながら滴下する。懸濁したケトンは徐々に
溶解して縁がかつた溶液となる。約４時間室温で撹拌
後、均一となつた反応混合物を減圧濃縮する。残留物に
水50mlを加え、得られた塩基性水溶液を3N塩酸でpH＝７
に中和する。この中性の水層を塩化メチレンで数回抽出
する。塩化メチレン抽出液を合し、飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、乾燥する。溶媒を蒸発させて除くと粘
性の油が残る。この油を酢酸エチルを溶離液とするシリ
カゲルクロマトグラフイーに付すと、（±）−１−ベン
ゾイル−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−1,2,2a,3,4,5
−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドール3.83g（収率90
％）が得られる。この結晶性生成物の00mgを酢酸エチル
より再結晶すると、エピマーアルコールの混合物68mgが
得られる。

赤外スペクトル（CHCl₃）:1632cm^-1。

紫外スペクトル：λ_max（MeOH）273nm（ε＝7900）、30
2nm（sh）（ε＝6000）。

元素分析 C H Ｎ 理論値:73.77 6.19 4.53 実測値:73.71 6.03 4.43 （±）−１−ベンゾイル−５−ヒドロキシ−６−メトキ
シ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インド
ール3.7g、巨大網状脱水触媒（AMBERLYST-15レジン）1
g、およびトルエン50mlから反応混合物を調製する。反
応混合物を、デイーンスタークトラツプを備えた装置の
中で約１時間加熱還流する。トラツプに集められた水の
量および反応混合物のTLCとから、脱水がこの時点で完
了したことがわかる。上の脱水反応で（±）−１−ベン
ゾイル−６−メトキシ−1,2,2a,3−テトラヒドロベンズ
〔c,d〕インドールが生成する。反応混合物を過セル
により過する。液を蒸発乾固して粘性の油を得、こ
れをヘキサンと共に磨砕すると（±）−１−ベンゾイル
−６−メトキシ−1,2,2a,3−テトラヒドロベンズ〔c,
d〕インドール3.34g（収率96％）が結晶化する。100mg
の試料をトルエン／ヘキサン溶媒混合物より再結晶し
て、約125.5〜127℃で融解する化合物85mgを得た。

紫外スペクトル：λ_max（MeOH）271nm（ε＝13,300）、
320nm（sh）（ε＝3500）。

元素分析 C H Ｎ 理論値:78.33 5.88 4.81 実測値:78.09 5.68 4.65 クロロホルム120mlに入れた（±）−１−ベンゾイル−
６−メトキシ−1,2,2a,3−テトラヒドロベンズ〔c,d〕
インドール3.2gの溶液を撹拌しながら約０℃に冷却す
る。ここに80〜85％のｍ−クロロ過安息香酸3.61gを加
える。得られた溶液を０〜５℃の範囲で約５時間撹拌す
ると、TLCにより出発物質の残存していないことが確認
できる。次いで反応混合物を1Nの冷水酸化ナトリウム水
溶液で２回、希亜硫酸水素ナトリウム水溶液で２回、そ
して再度1Nの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。洗液
は捨てる。次に残つた有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去
する。残留する油状物を結晶化して１−ベンゾイル−4,
5−エポキシ−６−メトキシ1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒド
ロベンズ〔c,d〕インドールを得た。この化合物はトル
エンから再結晶の後、174〜175℃で融解した。

紫外スペクトル：λ_max（MeOH）273nm（ε＝10,700）、
300nm（sh）（ε＝7700）。

元素分析 C H Ｎ 理論値:74.25 5.58 4.51 実測値:73.98 5.70 4.37 ベンゼン溶液に入れたこのエポキシ化産物の溶液を、こ
れ以上の精製をすることなく、ベンゼン150ml中のヨウ
化亜鉛1.8gの懸濁液に添加する（この懸濁液は、若干量
のベンゼン−水共沸混合物を含有するベンゼン約30mlの
蒸留によつて乾燥する）。添加は約50℃の温度で、10分
間かけた滴下により行なう。反応混合物を約50分間還流
温度に加熱し、次いで冷却する。存在する反応複合体を
分解するため、冷却した反応混合物を希塩酸で洗浄す
る。次に、この有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄する。溶媒を有機層から減圧留去し、得られた
残留物を酢酸エチルより再結晶する。こうして製造した
（±）−１−ベンゾイル−４−オキソ−６−メトキシ−
1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドール
は、２回の再結晶の後約188〜189℃で融解した（収率＝
72％）。

この化合物は以下の物理特性を有する： 赤外スペクトル（CHCl₃）:1636、1717cm^-1。

NMR（CDCl₃）δ＝2.34（qt（四重線）,1H,3β−Ｈ）、
2.90（brd,1H,3α−Ｈ）、3.31（ｄ（二重線）,1H,5β
−Ｈ）、3.66（d,1H,5α−Ｈ）、3.8（mult,2H,2a−Ｈ
および２β−Ｈ）、3.80（ｓ（一重線）,3H,OCH₃）、4.
33（mult,1H,2α−Ｈ）、6.75（mult,1H,7−Ｈ）、7.54
（mult,5H,Ph）、7.96（mult,1H,8−Ｈ）。

元素分析 C H Ｎ 理論値:74.23 5.58 4.56 実測値:74.24 5.37 4.50 エタノール5mlおよびピリジン1mlに入れた（±）−１−
ベンゾイル−４−オキソ−６−メトキシ−1,2,2a,3,4,5
−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドール207mgおよび塩
酸ヒドロキシルアミン200mgから反応混合物を調製す
る。この反応混合物を約15分間還流温度に加熱した後、
冷却する。同容量の水を加える。この時点で、上の反応
で生成したオキシムが結晶化し始める。結晶化を完了す
るまで進行させる。反応混合物を過する。液にさら
に水を加えると結晶の第二次収穫が生成し、総収量は0.
21g（総収率98％）となる。この結晶生成物、即ち上記
反応で生成したシンおよびアンチ−（±）−１−ベンゾ
イル−４−オキシイミノ−６−メトキシ−1,2,2a,3,4,5
−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドールの混合物は、
約189〜190℃で融解する。再結晶によつて約193℃で融
解する物質が得られた。

マススペクトル:322（マスピーク）。

C H Ｎ 理論値:70.79 5.63 8.69 実測値:70.86 5.47 8.46 シンおよびアンチオキシムの混合物（2.46g）を、エタ
ノール性アンモニア中、ラネーニツケルで約100℃で約1
0時間水素添加する。触媒を除くため、水素添加した溶
液を過する。液を蒸発乾固すると、上の水素添加で
生成した（±）−１−ベンゾイル−４−アミノ−６−メ
トキシ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕イ
ンドールを含む粘性の油が残る。この生成物は２つのラ
セミ体の混合物であり、これらを簡便のためシス−
（±）およびトランス−（±）−ラセミ体と名付ける
（光学活性中心はC-2aおよびＣ−４である）。この粘性
の油を1N塩酸25mlに溶解し、この酸性溶液を塩化メチレ
ンで数回洗浄する。洗液は捨てる。水溶液を次に水酸化
ナトリウム水溶液で塩基性（pH約12）とし、クロロホル
ムで抽出する。クロロホルム層を過して不溶物質を除
去する。クロロホルムを液から減圧留去する。得られ
た残留物をトルエンおよびヘキサンの混合物から再結晶
すると140〜144℃で融解する結晶1.48gが生成する。
液からさらに0.63gの淡黄色ガラス状物が取得でき、総
収量は2.11g（90％）となつた。結晶性の物質は、アミ
ン部分と環結合部の水素とがヘキサヒドロベンズ〔c,
d〕インドール環系の反対側にあり、トランス−（±）
ラセミ体と命名される１個のラセミ混合物であり、黄色
油状物は、アミン部分と2a−水素とがベンズ〔c,d〕イ
ンドール環系の同じ側にあり、シスラセミ体と命名され
るラセミ混合物であることが決定された。トランス−
（±）ラセミ体、即ちトランス−（±）−１−ベンゾイ
ル−４−アミノ−６−メトキシ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサ
ヒドロベンズ〔c,d〕インドールは以下の元素分析結果
を有する： C H Ｎ 理論値:74.00 6.54 9.08 実測値:74.21 6.57 8.81 紫外スペクトル：λ_max（MeOH）275nm（ε＝11,500）、
300nm（sh）（ε＝9000）。

マススペクトル:308（マスピーク）。

シス−ラセミ体0.55g、プロピオンアルデヒド0.75mlお
よびアセトニトリル5mlから反応混合物を調製する。こ
こにシアノボロハイドライドナトリウム0.18gを加え
る。数滴の氷酢酸により反応混合物のpHを約７に調節す
ると、この時点から激しい反応が起こる。反応混合物を
窒素雰囲気下で約３時間撹拌し、時々氷酸酸を滴下す
る。この時間が経過すると、TLCにおいて出発物質に相
当するピークが消失し、唯一の主たるスポツトのみとな
る。溶媒を反応混合物から除き、残留物を5N水酸化ナト
リウム水溶液で処理する。アルカリ層を塩化メチレンで
抽出する。塩化メチレン抽出液を合し、乾燥する。溶媒
を除くと粘性の淡黄色油状物が残留物として得られる。
この残留油状物を、HPLCプレパラテイブ（調製用）カラ
ムを用い、酢酸エチル／トルエン＝1:1の溶媒混合物を
溶離液とするシリカゲルクロマトグラフイーに付すと、
シス−（±）−１−ベンゾイル−４−ジ−ｎ−プロピル
アミノ−６−メトキシ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベ
ンズ〔c,d〕インドールを含む画分をが生成し、これはT
LCによれば比較的不純物質を含まなかつた。しかしなが
ら元素分析結果は、この生成物がわずかに不純であるこ
とを示した（重量＝0.56g）。

後に二倍のスケールで行なつた製造においては、上記の
ごとくエーテル溶液中に得られた遊離塩基を、小過剰の
2.4Mエーテル性HClを用いて塩酸塩に変換した。収率＝6
3％。この塩酸塩の元素分析結果は以下の通りであつ
た。

C H N Cl 理論値:69.99 7.75 6.53 8.26 実測値 69.92 7.67 6.47 8.03 紫外スペクトル：λ_max（MeOH）274nm（ε＝10,500）、
300nm（sh）（ε＝7200）。

マススペクトル:392（マスピーク）。

実施例Ｄ シス−（±）−１−ベンゾイル−４−ジメチルアミノ−
６−メトキシ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,
d〕インドールの製造。

実施例Ｃの方法に従つて、アセトニトリル25ml中のシス
−（±）−１−ベンゾイル−４−アミノ−６−メトキシ
−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドー
ル2.41gを、37％のホルマリン5.2mlおよびNaBH₃CN 0.78
gとpH7で反応させる。反応混合物を2N水酸化ナトリウム
水溶液に注ぎ、このアルカリ性混合物をエーテルで抽出
する。次にエーテル抽出液を1N塩酸で抽出する。次いで
この酸性溶液を2N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性と
し、上記反応で生成した１−ベンゾイル−６−メトキシ
−４−ジメチルアミノヘキサヒドロベンズ〔c,d〕イン
ドールはアルカリに不溶であるので、分離し、塩化メチ
レン中に抽出する。塩化メチレンを除去して残留物を
得、これを酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマ
トグラフイーにより精製する。所望のアミン塩基を含む
画分を合する。3.2Mのエーテル性塩化水素の過剰量を、
合した画分に加え、溶媒を蒸発により除くと、シス−
（±）−１−ベンゾイル−４−ジメチルアミノ−６−メ
トキシ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕イ
ンドール塩酸塩1.99gが残る。この塩は以下の物理特性
を有する： 紫外スペクトル：λ_max（EtOH）274nm（ε＝12,200）、
300nm（sh）（ε＝9300）。

マススペクトル:335（Ｍ−１ピーク）。

元素分析 C H Ｎ 理論値:67.64 6.76 7.51 実測値:67.77 6.87 7.51 実施例Ｅ トランス−（±）−１−ベンゾイル−４−ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ−６−メトキシ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒド
ロベンズ〔c,d〕インドールの製造。

実施例Ｃの方法を、トランス−（±）−１−ベンゾイル
−４−アミノ−６−メトキシ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒ
ドロベンズ〔c,d〕インドールを含む結晶性画分につい
て反復する。このラセミ体1.63gをアセトニトリル12.5m
lに溶解し、プロピオンアルデヒド1.85mlを加える。次
いでシアノボロハイドライドナトリウム0.45gを加え、
引き続きpHを約７とするに十分量の酢酸を滴下する。反
応混合物を約３時間撹拌し、その間氷酢酸を時々滴下す
る。この時間の満了時にはTLCにより出発物質の存在し
ないことが示される。よつて反応混合物を2N水酸化ナト
リウム水溶液に注ぎ、このアルカリ性混合物をエーテル
抽出する。エーテル抽出液を合し、水洗する。次いでこ
のエーテル溶液を1N塩酸と接触させ、それにより上の反
応で生成したトランス−（±）−１−ベンゾイル−４−
（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−６−メトキシ−1,2,2a,
3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドールを抽出す
る。酸性の水層をエーテルにて抽出し、エーテル抽出液
は捨てる。この酸性の水層を次いで水酸化ナトリウムで
塩基性とし、遊離塩基を塩化メチレン中に抽出する。塩
化メチレンを蒸発によつて除き、残つた遊離塩基を幾ら
かのメタノールを含有する希塩酸に溶解する。遊離塩基
を酸性溶液に取り、この酸性溶液をエーテルで抽出し、
酸性溶液をアルカリ性として遊離塩基を塩化メチレン中
に再度抽出する工程を反復する。塩化メチレンを最終の
塩基抽出液より蒸発させると重量1.07g（収率63％）の
粘性の油が得られる。TLCにより完全な単一スポツトの
物質であることが確認された。この化合物を標準的方法
により塩酸塩に変換する。このように製造したトランス
−（±）−１−ベンゾイル−４−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ−６−メトキシ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ
〔c,d〕インドール塩酸塩の分析結果は以下の通りであ
つた。

C H N Cl 理論値:69.99 7.75 6.53 8.26 実測値:69.92 7.52 6.26 8.02 紫外スペクトル：λ_max（MeOH）274nm（ε＝10800）、3
00nm（sh）（ε＝8400）。

マススペクトル:392（マスピーク）。

トランス−（±）−１−ベンゾイル−４−ジメチルアミ
ノ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インド
ールは、同様の方法で、HCHOおよびNaBH₃CNを用いた６
−アミノ誘導体の還元的アルキル化によつて製造するこ
とができる。

実施例Ｆ シス−（±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−メト
キシ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕イン
ドールの製造。

シス−（±）−１−ベンゾイル−４−ジ−ｎ−プロピル
アミノ−６−メトキシ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベ
ンズ〔c,d〕インドール（0.507g）および6N塩酸5mlを窒
素雰囲気下に３時間還流する。この時間の終わりにTLC
によりベンズアミド基の加水分解の完了が確認できる。
よつてこの水溶液を水で希釈する。加水分解で生成した
安息香酸を冷却して結晶化し、別する。酸性の水層を
同量のエーテルで２回抽出して最後に残つた微量の安息
香酸を除く。エーテル抽出液は捨てる。酸性の水層を次
いで5N水酸化ナトリウム水溶液を添加して塩基性とす
る。このアルカリ層を塩化メチレンで数回抽出する。塩
化メチレン抽出液を合し、乾燥する。塩化メチレンを蒸
発させて油状物を得、これを酢酸エチルを溶離液として
短いシリカゲルカラムを通過させることにより、精製す
る。精製した物質をイソオクタンから結晶化する。この
ように製造したシス−（±）−４−ジ−ｎ−プロピルア
ミノ−６−メトキシ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベン
ズ〔c,d〕インドールは75〜78℃で融解した。この化合
物は以下の物理特性を有する。

紫外スペクトル：λ_max（EtOH）237nm（ε＝7400）、29
9nm（ε＝3000）。

NMR（CDCl₃）δ＝0.87（ｔ（三重線）,6H,C−CH₃）、1.
45（mult,5H,CH₂Meおよび３β−Ｈ）、2.20（六重線、1
H,3α−Ｈ）、2.49（mult,5H,CH₂Etおよび５β−Ｈ）、
2.91（qt,1H,5α−Ｈ）、3.12（mult,2H,2β−Ｈおよび
４−Ｈ）、3.26（mult,1H,2a−Ｈ）、3.64（t,1H,2α−
Ｈ）、3.77（s,3H,OCH₃）、6.48（qt,2H,7−Ｈおよび８
−Ｈ）。

元素分析 C H Ｎ 理論値:74.96 9.79 9.71 実測値:75.24 9.55 9.60 実施例Ｇ シス−（±）−４−ジメチルアミノ−６−メトキシ−1,
2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドール 実施例Ｆの方法に従い、シス−（±）−１−ベンゾイル
−４−ジメチルアミノ−６−メトキシ−1,2,2a,3,4,5−
ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドール1.90gを、酸（20
mlの3M硫酸）と共にこの塩酸塩を処理することにより、
脱ベンゾイル化する。冷後、反応混合物をエーテルで２
回抽出して、上の反応で副生成物として生成される安息
香酸を除く。次に反応混合物を5M水酸化ナトリウム水溶
液で塩基性とする。上の反応で生成したシス−（±）−
４−ジメチルアミノ−６−メトキシ−1,2,2a,3,4,5−ヘ
キサヒドロベンズ〔c,d〕インドールを分離し、塩化メ
チレン中に抽出する。抽出液から溶媒を除くと暗色の油
状物が残り、これをメタノール−酢酸エチル＝1:19の溶
媒混合物を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフイー
により精製する。所望の化合物を含む画分から溶媒を除
去すると、以下の元素分析結果を有するシス−（±）−
４−ジメチルアミノ−６−メトキシ−1,2,2a,3,4,5−ヘ
キサヒドロベンズ〔c,d〕インドール1.06gが生成する。

C H Ｎ 理論値:72.38 8.68 12.06 実測値:72.18 8.72 11.83 この化合物は以下の物理特性を有する： 赤外スペクトル：λ_max（EtOH）239nm（ε＝7400）、30
0nm（ε＝3100）。

マススペクトル:232（マスピーク）。

実施例Ｈ トランス−（±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−
メトキシ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕
インドールの製造。

トランス−（±）−１−ベンゾイル−４−（ジ−ｎ−プ
ロピル）アミノ−６−メトキシ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサ
ヒドロベンズ〔c,d〕インドールを実施例Ｆの方法によ
り加水分解して、イソオクタンからの再結晶を行なつた
後71〜３℃で融解するトランス−（±）−４−（ジ−ｎ
−プロピル）アミノ−６−メトキシ−1,2,2a,3,4,5−ヘ
キサヒドロベンズ〔c,d〕インドールを得た（収率79
％）。

この化合物は以下の物理特性を有する： 赤外スペクトル：λ_max（EtOH）239nm（ε＝7100）、29
9nm（ε＝3100）。

NMR（CDCl₃）δ＝0.89（t,6H,C−CH₃）、1.41（五重線,
1H,3β−Ｈ）、1.48（六重線、4H,CH₂Me）、2.16（brd,
1H,3α−Ｈ）、2.47（mult,5H,CH₂Etおよび５β−
Ｈ）、2.83（qt,1H,5α−Ｈ）、3.14（mult,3H,2a−Ｈ
および２β−Ｈおよび４−Ｈ）、3.48（brs,1H,N−
Ｈ）、3.62（t,1H,2α−Ｈ）、3.77（s,3H,OCH₃）、6.4
6（qt,2H,7−Ｈおよび８−Ｈ）。

元素分析 C H Ｎ 理論値:74.96 9.79 9.71 実測値:74.72 9.57 9.54 実施例Ｉ （±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−ブロモ−1,
2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドールの
製造。

エタノール100ml中に５−オキソ−1,2,2a,345−ヘキサ
ヒドロベンズ〔c,d〕インドール5.0gを含有する混合物
を、水素化硼素ナトリウム1.63gにて少しずつ処理す
る。得られた混合物を約４時間撹拌し、その後エタノー
ルの大半を減圧留去する。得られた残留物を水に取り、
この水性混合物を3M塩酸で酸性化する。水溶液を過
し、液を希水酸化ナトリウム水溶液で処理する。上の
反応で生成した（±）−５−ヒドロキシ−1,2,2a,3,4,5
−ベンズ〔c,d〕インドールは塩基性媒体に不溶である
ので沈殿する。沈殿を集め、水洗し、乾燥する。（±）
−５−ヒドロキシ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ
〔c,d〕インドール4.72g（収率93％）が得られる。この
物質はTLCにより単一のスポツトであつた。m.p.＝205
℃。

元素分析 C H Ｎ 理論値:75.83 6.94 8.04 実測値:75.75 7.16 7.89 冷氷酢酸900mlに入れた（±）−５−ヒドロキシ−1,2,2
a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドール35gの
溶液を、氷酢酸100mlに溶解した臭素22gにて処理する。
臭素の色が消失した後、酢酸を減圧留去する。（±）−
５−ヒドロキシ−６−ブロモ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒ
ドロベンズ〔c,d〕インドールおよび対応する6,8−ジブ
ロモ誘導体の混合物を含む残留物を水で希釈し、この水
性混合物を5M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とする。
塩基に不溶のヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドールが
沈殿し、この沈殿を集める。沈殿をメタノールより再結
晶すると、ジブロモ誘導体約3gとモノブロモ誘導体約1
2.5g、および出発物質とモノブロモ誘導体の1:1の混合
物である結晶性画分がかなりの量得られた。こうして生
成した（±）−５−ヒドロキシ−６−ブロモ−1,2,2a,
3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドールは、約17
2℃で分解しつつ融解する。種々の画分を再結晶するこ
とにより、６−ブロモ誘導体24.1g（収率47％）が得ら
れる。得られた生成物は、なお少量のジブロモ不純物を
含有している。

ピリジン100mlに（±）−５−ヒドロキシ−６−ブロモ
−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドー
ル27.43gを溶解し、次いでエチルクロロホルメート25ml
を20分間かけて滴下することにより、反応混合物を調製
する。ジメチルアミノピリジン約0.5gを加え、得られた
反応混合物を室温で約４時間撹拌する。反応混合物を１
の氷−水混合物に注ぎ込むことにより反応を停止させ
る。分離した油状物は、ほぼ即時に結晶化する。結晶を
集め、よく水洗する。乾燥したエステルアミドは、215
℃以上で分解しつつ融解するかすかな桃色の固体であ
る。収量＝40.48g（94％）。分析により、不純物として
なお幾らかの6,8−ジブロモ化合物が混在していること
がわかつた。

（±）−１−エトキシカルボニル−５−エトキシカルボ
ニルオキシ−６−ブロモ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロ
ベンズ〔c,d〕インドール40.1gを、窒素雰囲気下に215
〜220℃で、10gずつ４回に分けて熱分解する。各々の処
理は25〜30分間の加熱を要する。４つの暗色油状残留物
を合し、これをトルエンに取る。このトルエン溶液をシ
リカゲルクロマトグラフイーに付す。1.4gの出発物質
を、これを含む分画から回収し、主にヘキサンを含有す
るヘキサン／トルエンの溶媒混合物から主たる生成物
（１−エトキシカルボニル−６−ブロモ−1,2,2a,3−テ
トラヒドロベンズ〔c,d〕インドール）を再結晶して19.
36gを得た。これはヘキサン単独から再結晶した第二次
収穫を含む。回収した出発物質により補正した収率＝65
％。この化合物は122〜123℃で融解した。

元素分析 C H N Br 理論値:54.56 4.58 4.55 25.93 実測値:54.59 4.61 4.41 25.84 上記工程から得た非飽和生成物を以下のようにエポキシ
化する。

クロロホルム250mlに入れた１−エトキシカルボニル−
６−ブロモ−1,2,2a,3−テトラヒドロベンズ〔c,d〕イ
ンドール7.5gの溶液を、氷／塩混合物にて約０℃に冷却
する。85％のｍ−クロロ過安息香酸6aを加える。反応混
合物を約０℃で１時間撹拌し、次に、一夜約４℃に保
つ。反応混合物を順次、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽
和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、再度1N水酸化ナトリウ
ム水溶液、そして最後にブラインで洗浄する。有機溶液
を乾燥し、溶媒を減圧で除去する。得られた固体の残留
物をトルエン／ヘキサン溶媒混合物より再結晶する。得
られた第一次収穫物質は7.33gであり、126〜８℃で融解
した。総収率（２回の収穫）＝98％。

元素分析 C H N Br 理論値:51.87 4.35 4.32 24.65 実測値:51.83 11.33 4.16 24.31 上記のようにして得た１−エトキシカルボニル−4,5−
エポキシ−６−ブロモ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベ
ンズ〔c,d〕インドール7.5gをベンゼン50mlに入れた溶
液を、50mlのベンゼン−水共沸混合物を蒸留除去するこ
とにより乾燥させたベンゼン450mlに入れたヨウ化亜鉛1
gの還流溶液に、徐々に添加する。添加の終了後、窒素
雰囲気下での還流を１時間続ける。反応混合物を冷却す
る。上澄液をデカンテーシヨンし、この溶液を水、次い
でブラインで洗浄する。溶液を乾燥し、溶媒を減圧留去
する。上の反応で生成した１−エトキシカルボニル−４
−オキソ−６−ブロモ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベ
ンズ〔c,d〕インドールを含む残留物を、トルエン／ヘ
キサン溶媒混合物から再結晶する。186〜８℃で融解す
る結晶生成物5.36g（収率71％）が得られた。

C H N Br 理論値:51.87 4.35 4.32 24.65 実測値:51.75 4.29 4.50 24.80 １−エトキシカルボニル−４−オキソ−６−ブロモ−1,
2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドール14
g、ｎ−プロピルアミン28.3g、氷酢酸4.9ml、およびア
セトニトリル300mlから反応混合物を調製する。この反
応混合物を窒素雰囲気下で約１時間撹拌する。水を吸収
させるために３Åの分子篩を加える。次にシアノボロハ
イドライドナトリウム5.6g、引き続き氷酢酸14mlを添加
する。この新しい反応混合物をさらに２時間撹拌し、こ
の時点で氷酢酸7mlを加える。反応混合物をさらに２時
間撹拌し、この工程を再度反復する。最後に上澄液を分
子篩からデカンテーシヨンし、揮発性成分を減圧留去す
る。残留する溶液主として酢酸を2Nの冷水酸化ナトリウ
ム水溶液に注ぐ。このアルカリ性混合物を塩化メチレン
で抽出する。塩化メチレン抽出液を0.5N水酸化ナトリウ
ム水溶液、次いでブラインで洗浄する。溶媒を減圧で除
く。得られた残留物を、メタノールを添加した1N塩酸に
溶解する。この酸性溶液をエーテル洗浄し、ーテル洗液
を捨てる。この酸性溶液を5N水酸化ナトリウム水溶液で
塩基性とすると、上記反応で生成した（±）−１−エト
キシカルボニル−４−ｎ−プロピルアミノ−６−ブロモ
−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドー
ルが不溶となつて分離するので、これを塩化メチレン中
に抽出する。この塩化メチレン抽出液を分離し、溶媒を
除去して橙色油状物16.7gを得、これをさらに精製する
ことなく次の工程に使用する。

上の粗生成物を、アセトニトリル50ml、ヨウ化ｎ−プロ
ピル3ml、およびジイソプロピルエチルアミン2mlに溶解
する。この溶液を約３週間暗所に放置する。この時間が
経過した後、溶媒を減圧留去し、残留する混合物をエー
テルおよび0.5N水酸化ナトリウム水溶液間に分配する。
有機層を分離し、アルカリ性の水層をエーテルでさらに
数回抽出する。エーテル抽出液を合し、これをブライン
で洗浄後、乾燥する。エーテルを減圧留去して残留物を
得る。この残留物にキシレンを加え、残余のジイソプロ
ピルエチルアミンを除去するために蒸発させる。未精製
の残留物が徐々に結晶化する。この結晶を塩化メチレン
20mlに溶解し、ここに無水酢酸1mlを加える。約１時間
後、揮発成分を減圧留去し、得られた残留物を塩化メチ
レンに溶解する。この塩化メチレン溶液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液と共に撹拌して、過剰の無水酢酸を除
去する。塩化メチレン層を分離し、塩化メチレンを蒸発
により除く。残留物を希塩酸およびメタノールの混合物
に溶解する。得られた濁つた溶液をエーテル洗浄し、エ
ーテルは捨てる。次いでこの酸性層を5N水酸化ナトリウ
ム水溶液で塩基性とし、分離した不溶性塩基を塩化メチ
レン中に抽出する。TLC（1:9のMeOH/EtOAc）。溶媒を蒸
発させると湿つた結晶性残留物が得られる。この残留物
をヘキサンで処理し、ヘキサン溶液をデカンテーシヨン
によりヘキサン不溶性の茶色油状物から分離する。TLC
は単一のスポツトを示した。ヘキサンを減圧留去し、残
留物を酢酸エチルを溶離液とするシリカゲル25gを用い
たクロマトグラフイーに付す。所望の物質を含む分画を
合し、溶媒を減圧で除く。白色の結晶性残留物を冷イソ
オクタンを使用して紙に移す。計2.39gの（±）−１
−エトキシカルボニル−４−ｎ−プロピルアミノ−６−
ブロモ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕イ
ンドールが得られた。m.p.＝90〜94℃。

C H N Br 理論値:58.68 7.14 6.84 19.52 実測値:58.98 6.88 6.59 18.74 別法として、粗製のアミンである（±）−１−エトキシ
カルボニル−４−ｎ−プロピルアミノ−６−ブロモ−1,
2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドール15.
7gをピリジン80mlに入れた溶液を、約０℃に冷却する。
無水プロピオン酸16mlを徐々に加える。この溶液を一夜
周囲温度に放置する。溶媒ピリジンの大部分を減圧で除
き、残留する溶液を過剰の炭酸ナトリウム水溶液と共に
数時間撹拌して、未反応の無水プロピオン酸および副生
のプロピオン酸を除去する。水性混合物を塩化メチレン
で抽出し、この塩化メチレン抽出液を分離し、0.5M水酸
化ナトリウム水溶液、1N塩酸、およびブラインで洗浄す
る。この有機溶液を乾燥し、溶媒を減圧留去すると粘性
の油が残る。この油をTHF50mlに溶解し、この溶液を、
約０℃に保持したTHF中の1Mのジボラン85ml中に、約15
分間かけて添加する。添加終了後、冷浴を除き反応混合
物を約1.5時間還流温度に加熱する。反応混合物を次い
で約０℃に冷却し、メタノール50mlを注意深く加える。
得られた反応混合物を室温で一夜撹拌する。メタノール
を減圧留去する。さらにメタノールを追加し、再び蒸発
させて除く。得られた残留物は凝固し始める。この半固
体状残留物をジエチルエーテルおよびメタノールを含有
する1M塩酸間に分配する。これらの操作の結果として沈
殿する固体を過によつて集める。液を水酸化ナトリ
ウム水溶液の添加により塩基性とし、このアルカリ性混
合物を塩化メチレンで抽出する。上記のエーテル層、塩
化メチレン抽出液、および分離した固体を合し、溶媒を
蒸発させる。残留物を湿性のDMSOと共に加熱し、次いで
この溶液を、塩基性を保つに十分な量の1M水酸化ナトリ
ウム水溶液を水に加えたもので希釈する。このアルカリ
性混合物をエーテル抽出する。このエーテル抽出液を、
次は若干量のメタノールを含む1M塩酸で抽出する。酸性
抽出液を再び塩基性とし、得られたアルカリ性混合物を
塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出液を合す
る。TLCにより、この溶液中の主たる生成物は、上の反
応で生成した（±）−１−エトキシカルボニル−４−ジ
−ｎ−プロピルアミノ−６−プロモ−1,2,2a,3,4,5−ヘ
キサヒドロベンズ〔c,d〕インドールであることがわか
る。粗製の鮭色の化合物15.59gが得られる。この固体を
酢酸エチルに溶解し、シリカゲルクロマトグラフイーに
付す。所望の物質を含む画分を合し、溶媒を減圧留去す
る。得られた固体をイソオクタンより再結晶すると、87
〜９℃で融解する（±）−１−エトキシカルボニル−４
−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−ブロモ−1,2,2a,3,4,5
−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドールが得られる。
収量＝14.8g（94％）。

上記第三級アミン1gを6N塩酸10mlに入れた溶液を、窒素
雰囲気下で一夜還流温度に加熱する。TLCにより、出発
物質が根跡量しか残存していないこと、そして主たる生
成物が、上の加水分解で生成した（±）−４−ジ−ｎ−
プロピルアミノ−６−ブロモ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒ
ドロベンズ〔c,d〕インドールであることがわかる。酸
性の溶液を希水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、得られた
アルカリ層を塩化メチレンで抽出する。この塩化メチレ
ン抽出液を分離し、分離した抽出液をブラインで洗浄
し、次いで乾燥する。溶媒を蒸発させると粘性の油が得
られ、これは冷却すると結晶化する。この沈殿をイソオ
クタンより再結晶すると、約62〜３℃で融解する（±）
−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−ブロモ−1,2,2a,
3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドール0.683g
（収率83％）が得られた。

元素分析 C H N Br 理論値:60.53 7.47 8.31 23.69 実測値:60.71 7.57 8.30 23.78 より大規模（14.8gの出発物質）に実施した場合、所望
の加水分解産物の収率は88％であつた。

実施例Ｊ Ｎ−ホルミル（±）−４−メチルアミノ−６−シアノ−
1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドールの製
造。

ピリジン100mlに入れた（±）−５−オキソ−1,2,2a,3,
4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドール16.8gの溶
液を氷浴の温度で撹拌しながら、2,2,2−トリクロロエ
チルクロロホルメート16mlを10分間かけて徐々に添加す
る。反応混合物をN₂雰囲気下で室温まで昇温させ、この
温度に達したさらに３時間撹拌する。ピリジンの大部分
を減圧留去する。得られた残留物をトルエンおよび水に
分配する。トルエン層を分離し、水層をさらに２回同量
のトルエンで抽出する。トルエン抽出液を合し、これを
1N塩酸で数回洗浄する（分離した水層がリトマスで酸性
となるまで）。合したトルエン抽出液を減圧で蒸発させ
る。得られた残留物をトルエン／ヘキサン（1:1）から
再結晶すると、約130〜132℃で融解する（±）−（2,2,
2−トリクロルエトキシカルボニル−５−オキソ−1,2,2
a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドール31.62g
（収率93％）が生成する。

実施例Ａの方法に従い、エタノール中で（±）１−（2,
2,2−トリクロルエトキシカルボニル）−５−オキソ−
1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドール3
1.0gをNaBH₄を用いて還元し、（±）−１−（2,2,2−ト
リクロルエトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−1,2,
2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドールを得
る。収量＝30.1（97％）。m.p.＝119〜121℃（エタノー
ルより）。

（±）−１−（2,2,2−トリクロルエトキシカルボニ
ル）−５−ヒドロキシ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベ
ンズ〔c,d〕インドール23.41gを、冷却した（０℃）ト
リフルオロ酢酸（TFA）190mlに溶解することにより、溶
液を調製する。溶液が完成したらブロモシアヌル酸9.58
gを少量ずつ加える（添加時間1.25時間）。反応混合物
を約０℃で２時間撹拌する。100％の塩化メチレンによ
るTLCにより、出発物質が残存しないことが確認でき
る。反応混合物を冷却し、次いで過剰の5N水酸化ナトリ
ウム水溶液を添加して塩基性（リトマスによる）とす
る。このアルカリ性混合物を200mlずつのCH₂Cl₂で２回
抽出する。合したCH₂Cl₂抽出液を希水酸化ナトリウム水
溶液で洗浄する。硫酸テトラブチルアンモニウム2gを希
水酸化ナトリウムに加え、副生成物の５−トリフルオロ
酢酸が全て加水分解されて５−ヒドロキシ誘導体に戻つ
たことがTLCにより確認できるまで、CH₂Cl₂層をこのNaO
H溶液と共に振とうする。CH₂Cl₂を減圧留去し、残留物
をCH₂Cl₂を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフイー
に付す。所望の６−ブロモ誘導体を含む分画を合し、溶
媒を除去する。残留物をジエチルエーテルから再結晶す
ると（±）−１−（2,2,2−トリクロルエトキシカルボ
ニル）−５−ヒドロキシ−６−ブロモ−1,2,2a,3,4,5−
ベンズ〔c,d〕インドールが得られ、これは約123〜125
℃で融解した。収量（２回の収穫）＝18.74g（65％）。

元素分析 C H N Br 理論値:39.15 3.05 3.26 18.60 実測値:39.34 3.85 3.44 18.38 マススペクトル：M⁺＝429。

上記の６−ブロモ誘導体18.74g、トルエン475mlおよ
び、脱水反応を触媒することで知られるイオン交換樹脂
アンバーリスト（Amberlyst ）15の8gを、アグネチツ
クスターラー、デイーン−スタークトラツプ、還流冷却
器および乾燥管を備えた１の丸底フラスコに入れて反
応混合物を調製する。この反応混合物を加熱還流する。
１時間後、TLCにより出発物質が残存していないことが
わかる。溶液をアンバーリストビーズからデカンテーシ
ヨンし、活性炭で脱色する。脱色した溶液をハイフロス
ーパーセルで過する。液を減圧で蒸発乾固する。CH
₂Cl₂を加え、再度溶媒を減圧留去する。残留物をヘキサ
ンから再結晶する。こうして製造した（±）−１−（2,
2,2−トリクロルエトキシカルボニル）−６−ブロモ−
1,2,2a,3−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドールの黄
味を帯びた結晶は、約95〜99℃で融解した。エーテルよ
り再結晶して98〜101℃で融解する結晶を得た（収率96
％）。

実施例Ａの方法に従い、CHCl₃中のｍ−クロロ過安息香
酸を用いて上の△^4,5化合物をエポキシ化し、（±）−
１−（2,2,2−トリクロルエトキシカルボニル）−4,5−
エポキシ−６−ブロモ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベ
ンズ〔c,d〕インドールを得る。出発物質のオレフイン1
7.64gに基づき、エポキシド11.8gを取り除く。このエポ
キシドを実施例Ａの方法（ベンゼン中ヨウ化亜鉛）によ
り転位させて対応する４−オキソ誘導体とし、（±）−
１−（2,2,2−トリクロルエトキシカルボニル）−４−
オキソ−６−ブロモ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベン
ズ〔c,d〕インドール7.2g（11.8gの出発オレフインよ
り）を得た（収率62％）。

アセトニトリル100ml中にメチルアミン4.4gを入れた冷
溶液を調製する。酢酸1.9mlを添加し、次にシアノボロ
ハイドライドナトリウム1.5g、続いて（±）−１−（2,
2,2−トリクロルエトキシカルボニル）−４−オキソ−
６−ブロモ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,
d〕インドール約5gを加える。反応混合物を連続的に撹
拌し、２時間おきに酢酸を以下の量加える：それぞれ、
6.2ml、1.3mlおよび1ml。反応混合物を氷冷した2N NaOH
水溶液に注ぐ。このアルカリ性混合物をCH₂Cl₂で抽出す
る。有機層を分離し、溶媒を減圧で除く。残留物を1n塩
酸およびエーテル間に分配する。エーテル層は捨てる。
酸性の水層をNaOHで塩基性とし、アルカリ性となつた層
をCH₂Cl₂で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥
する。上の反応で生成した（±）−１−（2,2,2−トリ
クロルエトキシカルボニル）−４−メチルアミノ−６−
ブロモ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕イ
ンドールが粘性の油として得られる。この油をTHF2.5ml
に溶解し、この溶液を、予め窒素雰囲気下に室温で１時
間撹拌しておいたTHF100ml中の98％蟻酸1.5gおよびビス
−イミダゾールカルボニル5gの溶液に添加する。反応混
合物を室温で３時間撹拌し、しかる後溶媒を減圧留去す
る。残留物をエーテルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液間に分配する。一夜放置後、少量のCH₂Cl₂を加えて
残存する固体を溶解する。アルカリ性の水相を分離し、
これをエーテル／CH₂Cl₂で抽出する。合した有機相を1N
塩酸、次いでブラインで洗浄する。合した相を乾燥し、
溶媒を減圧で除去する。上のアシル化で生成したＮ−ホ
ルミル（±）−１−（2,2,2−トリクロルエトキシカル
ボニル）−４−メチルアミノ−６−ブロモ−1,2,2a,3,
4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドールがガラス状
物質として得られる。このガラス状残留物を、氷酢酸22
0mlおよび水25mlに溶解する。亜鉛末23.4gを加え、この
混合物をN₂雰囲気下に室温で２時間撹拌する。懸濁液を
過して未反応の亜鉛末を除く。次に酢酸の大部分を減
圧で除く。油状の残留物をCH₂Cl₂に取り、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を注意深く加える。無色の亜鉛塩が分
離する。この混合物をハイフロスーパーセルで過す
る。有機層を分離し、アルカリ性の水層をCH₂Cl₂で抽出
する。合したCH₂Cl₂抽出液をブラインで洗浄し、次いで
乾燥する。揮発性成分を蒸発させるとガラス状残留物が
得られる。この残留物を酢酸エチルに溶解する。結晶が
現われる。酢酸エチルの大部分をデカンテーシヨンして
除き、トルエンを加える。この混合物を冷却する。この
ように製造した結晶性のＮ−ホルミル（±）−４−メチ
ルアミノ−６−ブロモ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベ
ンズ〔c,d〕インドールを過して集める。重量＝2.15
g、m.p.＝177〜179℃。

元素分析 C H N Br 理論値:52.90 5.12 9.49 27.07 実測値:52.65 5.31 9.23 27.20 液を蒸発乾固して油状物を得、これを酢酸エチルを溶
離液とするシリカゲルクロマトグラフイーにより精製す
ると、上記結晶生成物のエピマーとして油状物1.22gが
得られる。

元素分析 C H N Br 理論値:52.90 5.12 9.49 27.07 実測値:53.14 5.25 9.21 27.02 両エピマーの総収率＝78％。

結晶性のエピマー2gをCH₂Cl₂100mlに溶解する。活性化
したMnO₂ 8gを加え、得られた懸濁液をN₂雰囲気下に50
〜55KHzで３時間超音波処理する。反応混合物を過
し、溶媒を減圧で蒸発乾固すると、上の酸化で生成した
Ｎ−ホルミル（±）−４−メチルアミノ−６−ブロモ−
1,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドール1.63g
が残留物として得られる。

油状のエピマー1.15gを同様に酸化してＮ−ホルミル
（±）−４−メチルアミノ−６−ブロモ−1,3,4,5−テ
トラヒドロベンズ〔c,d〕インドール1.02gを得る。これ
ら２回分のＮ−ホルミル生成物を合せてメタノール５％
を含有する熱酢酸エチルに溶かし、シリカゲル50g上、
酢酸エチルを溶離剤としてクロマトグラフする。カラム
から得た生成物を再結晶し、Ｎ−ホルミル（±）−４−
メチルアミノ−６−ブロモ−1,3,4,5−テトラヒドロベ
ンズ〔c,d〕インドール2.17g（69％）を得る。mp＝204
〜205℃。

元素分析 C H N Br 理論値:53.26 4.47 9.56 27.26 実測値:53.00 4.67 9.28 27.06 シアン化銅0.70g、Ｎ−ホルミル（±）−４−メチルア
ミノ−６−ブロモ−1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,
d〕インドール1.00gおよびＮ−メチル−２−ピロリドン
10mlの混合物を窒素雰囲気下、200℃で４時間加熱す
る。冷却後、この混合物を水およびCH₂Cl₂中に注ぎ入れ
る。混合物を過し、水層をCH₂Cl₂で洗浄する。有機層
とCH₂Cl₂洗浄液とを合せ、1NHCl、次いでNaCl溶液で洗
浄した後、Na₂SO₄で乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、
残留物をシリカゲル上、酢酸エチルを溶離剤としてクロ
マトブラフする。所望の生成物を含有する画分を合せて
溶媒を蒸発させ、Ｎ−ホルミル（±）−４−メチルアミ
ノ−６−シアノ−1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕
インドール0.39g（48％）を得る。mp＝205〜207℃。

元素分析 C H Ｎ 理論値:70.28 5.48 17.56 実測値:70.56 5.51 17.30 実施例１ （±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−ブロモ−1,
3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドールの製造。

トルエン16mlに入れたＮ−クロロスクシンイミド0.44g
の懸濁液を約０℃に冷却する。0.3mlの硫化ジメチルを
加える。15分後、反応混合物をドライアイス−アセトン
浴中で約−160℃に冷却する。（±）−４−ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ−６−ブロモ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒド
ロベンズ〔c,d〕インドール（実施例Ａで製造）0.6gお
よびトルエン2mlを、15分間かけて添加する。反応混合
物を約−60℃で約２時間撹拌し、この時点でトリエチル
アミン0.8mlを加える。冷浴を除き、周囲温度での撹拌
を２¹/₂時間続ける。次に反応混合物を1Nの冷水酸化ナ
トリウム水溶液に注ぎ、アルカリ性となつた混合物をト
ルエンで数回抽出する。トルエン抽出液を合し、これを
ブラインで洗浄後乾燥する。溶媒を除き、得られた残留
物を、酢酸エチル／トルエンの1:9の溶媒混合物を溶離
液として15gのフロロシル（Florosil）にてクロマトグ
ラフイーに付す。所望生成物を含む画分を合し、同じ溶
離液を用いて再度シリカによるクロマトグラフイーにか
ける。所望の生成物を含む画分を再び合し、溶媒を蒸発
させると、かすかに緑がかつた油状物が残る。この油状
物をペンタン約20mlに溶解し、過して無色の沈殿を除
く。次いでペンタンを減圧留去する。上の酸化で生成し
た（±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−ブロモ−
1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドールを含む
0.303g（収率51％）の黄緑色の油状物が得られた。この
生成物は放置すると結晶化した。m.p.＝72〜３℃。

元素分析 C H N Br 理論値:60.90 6.91 8.36 23.83 実測値:60.77 6.87 8.28 23.61 実施例２ （±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−ブロモ−1,
3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドールの製造。

（±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−ブロモ−1,
2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドール
（実施例Ａで製造）1gおよびヘキサン50mlの溶液を調製
する。活性化した二酸化マンガン4gを加え、得られた懸
濁液を窒素雰囲気下に50〜55KHzで約１時間超音波処理
する。この時点でTLCにより出発物質が殆んど残存しな
いことがわかる。反応混合物を吸収過し、得られた二
酸化マンガンの沈殿を、清浄なヘキサンで完全に洗浄す
る。ヘキサンを液から除き、得られた残留物を前記の
ごとくクロマトグラフイーに付す。所望のインドールを
含む分画を合し、溶媒を蒸発させて除く。得られた残留
物をイソオクタンから再結晶して、73〜４℃で融解する
（±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−ブロモ−1,
3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール0.62g
（収率62％）を得た。

実施例３ （±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−シアノ−1,
3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドールの製造。

シアン化銅（Ｉ）0.7gをＮ−メチル−２−ピロリドン
（前もつて窒素で清浄しておく）10mlに溶解して溶液を
調製する。（±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−
ブロモ−1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドー
ル1gを、このシアン化銅溶液に加える。この溶液を窒素
雰囲気下に200℃で１時間加熱する。次いで反応混合物
を冷却し、冷却した混合物を酢酸エチルおよび希水酸化
アンモニウム水溶液間に分配する。アルカリ層を酢酸エ
チルで数回抽出する。酢酸エチル層を合し、これを希水
酸化アンモニウム水溶液、希エチレンジアミン水溶液、
およびブラインで順次洗浄する。次いで酢酸エチル層を
乾燥し、溶媒を除去する。残つた油状物をエーテルに溶
解し、このエーテル溶液をブラインで２回洗浄する。エ
ーテル層を分離し、エーテルを減圧留去する。次に残留
物をエーテルに溶解し、このエーテルを数倍量の石油エ
ーテルで希釈する。上澄液をデカンテーシヨンし、残つ
た暗色の油をエーテルと石油エーテルの混合物にて再度
処理する。合した上澄液を蒸発させると、残留物として
粘性の橙色の油状物が得られる。この残留物を1:10の酢
酸エチル／トルエンを溶離液としてシリカゲルクロマト
グラフイーに付すと、上記反応で生成した所望の（±）
−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−シアノ−1,3,4,5
−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドールを含む画分が
得られる。こうして得られた固体をトルエン／ヘキサン
溶媒混合物より再結晶して、132〜３℃で融解する結晶
物質を得た。収率＝44％。

C H Ｎ 理論値:76.83 8.24 14.83 実測値:76.56 8.09 14.86 実施例４ （±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−カルバモイ
ル−1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドールの
製造 粉末状の水酸化カリウム約1.5gを、蒸留したｔ−ブタノ
ール10mlおよびDMSO0.3mlに懸濁する。（±）−４−ジ
−ｎ−プロピルアミノ−６−シアノ−1,3,4,5−テトラ
ヒドロベンズ〔c,d〕インドール0.3gを加える。混合物
を窒素雰囲気下で約72時間加熱還流する。この時点でTL
Cにより部分的にしか反応していないことが確認でき
る。還流をさらに24時間継続する。次いで反応混合物に
冷水を加えることにより反応を停止させ、この水性混合
物を塩化メチレンで抽出する。有機層を分離し、これを
ブラインで洗浄後、乾燥する。溶媒を蒸発させて残留物
を得、これを10％まで漸増する量のメタノールを含有す
る酢酸エチルを用いてフロリシル（Florisil）のクロマ
トグラフイーに付す。出発物質は５％メタノール/95％
酢酸エチルにより溶出し、所望の生成物である（±）−
４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−カルバモイル−1,3,
4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドールは10％メタ
ノール/90％酢酸エチルによる溶出する。0.14gの生成物
および約0.17gの出発物質が得られた。回収した出発物
質を、上記のようにｔ−ブタノールおよびDMSO中の粉末
状KOHにて処理する。第２の水和混合物を約４日間還流
温度に加熱する。反応混合物を前記のように反応停止さ
せるが、TLCにより、水和反応はまだ完結していないこ
とがわかつた。しかし、この第２回目の実施から得られ
た６−カルバモイル誘導体は約0.5gであつた。再度、回
収した出発物質を前記のように処理し、塩基と共に約１
週間還流して、追加量の６−カルバモイル誘導体を得
る。（±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−カルバ
モイル−1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドー
ルを含む分画を全て合し、溶離液として酢酸エチル、引
き続き1:1のメタノール／酢酸エチルを用いたフロリシ
ルのクロマトグラフイーに付す。出発物質は酢酸エチル
と共に溶出する。このように単離した（±）−４−ジ−
ｎ−プロピルアミノ−６−カルバモイル−1,3,4,5−テ
トラヒドロベンズ〔c,d〕インドールは、引き続きトル
エン／ヘキサンおよびトルエンから再結晶した後、163
〜５℃で融解した。

0.173gの当該化合物が得られた（収率54％）。

元素分析 C H Ｎ 理論値:72.21 8.42 14.03 実測値:72.23 8.27 13.57 実施例５ （±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−ニトロ−1,
3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドールの製造 （±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−ニトロ−1,
2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドール
（実施例Ｂで製造）0.15gを塩化メチレン10mlに溶解す
ることにより溶液を調製する。二酸化マンガン0.6gを加
え、この混合物を窒素雰囲気下に50〜55KHzで約10時間
超音波処理する。混合物をスーパーセルにて過し、こ
のスーパーセルを清浄な塩化メチレンで洗浄する。溶媒
を液から除き、得られた残留物を、漸増する量（５〜
10％）の酢酸エチルを含有するトルエンを用いたシリカ
ゲルクロマトグラフイーに付す。（±）−４−ジ−ｎ−
プロピルアミノ−６−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ
ベンズ〔c,d〕インドールを含む分画を合し、0.102gの
当該化合物を得る。トルエン／ヘキサン溶媒混合物より
再結晶して、130〜２℃で融解する化合物0.087g（収率5
8％）を得た。

元素分析 C H Ｎ 理論値:67.75 7.69 13.94 実測値:67.74 7.74 13.81 実施例６ （±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−メトキシ−
1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドールの製造 金属ナトリウム0.276gをメタノール3mlに溶解すること
により、ナトリウムメチラートの溶液を調製する。DMF1
0mlを加え、続いてCuI0.3gを加える。得られた懸濁液に
（±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−ブロモ−1,
3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール0.20gを
加える。反応混合物を窒素雰囲気下に約５時間約130℃
に加熱する。反応混合物を過し、過ケーキをDMFで
よく洗浄する。液に冷水を加える。水層をエーテルで
３回抽出する。合したエーテル抽出液をブラインで洗浄
し、乾燥する。エーテルを減圧留去して生成した残留物
を、1:1の酢酸エチル／トルエン溶離液とするSiO₂のク
ロマトグラフイーにかける。所望の６−メトキシ誘導体
を含む後寄りの分画を合し、溶媒を減圧で除去する。前
に取得した６−メトキシ誘導体の結晶を種として粘性の
油状生成物に加える。イソオクタンから再結晶して、87
〜９℃で融解する（±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−６−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕
インドールを得た。収率80％。

元素分析 C H Ｎ 理論値:75.48 9.15 9.78 実測値:75.64 9.25 9.62 実施例７ （±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−メトキシ−
1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドールの製造 シス−（±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−メト
キシ−1,2,2a,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕イン
ドールを以下の方法により酸化してテトラヒドロベンズ
〔c,d〕インドールとする。0.321gのインドリン遊離塩
基および0.12mlの硫化ジメチルを塩化メチレン5mlに溶
解する。溶液をドライアイス−アセトン浴中で約−80℃
に冷却する。塩化メチレン3mlに入れたｔ−ブチルヒポ
クロライト0.175mlの溶液を、30分間かけて反応混合物
に添加する。添加が完了した後、この反応混合物をドラ
イアイス−アセトンの温度で２時間撹拌する。次にナト
リウム0.13gおよびエタノール3mlの溶液を、これもまた
滴下する。得られた混合物を室温まで昇温させ、この温
度で約１時間撹拌し、次いで２回水洗し、洗液は捨て
る。溶媒を有機層から除くと暗茶色の残留物が残り、こ
れをシリカゲルクロマトグラフイーにかける。クロマト
グラフイーのカラムは、10％のトリエチルアミン、10％
の酢酸エチル、および80％のトルエンからなる溶媒混合
物で前処理する。所望の生成物が1:9の酢酸エチル／ト
ルエン溶媒混合物により溶出する。この生成物を含むク
ロマトグラフイー分画を合し、溶媒を減圧で除くと、上
の酸化で生成した（±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−６−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕
インドールからなる、着色した遊離塩基の残留物が得ら
れる。この残留した油状物を塩基塩に変換すると、これ
は約110℃で分解した。この塩の分析結果は以下の通り
であつた。： C H N Cl 理論値:66.96 8.43 8.68 10.98 実測値:66.84 8.58 8.44 10.76 NMR（CDCl₃）δ＝1.02（mult,6h,2−CH₃）、1.99（mul
t,4H,CH₂Me）、2.94（mult,1H,5β−Ｈ）、3.04（qt,1
H,5α−Ｈ）、3.17（mult,5H,CH₂Etおよび３α−Ｈ）、
3.47（mult,1H,3β−Ｈ）、3.80（t,1H,4−Ｈ、3.89
（s,3H,OCH₃）、6.85（d,1H,8−Ｈ）、6.94（s,1H,2−
Ｈ）、7.19cd,1H,7−Ｈ）、8.18（s,1H,N−Ｈ）、12.14
（brs,1H,HCl）。

マススペクトル:286（マスピーク）。

トランス−（±）−ラセミ体を以下のように少し異なる
手法で酸化する。蒸留した塩化メチレン10mlに入れた98
％Ｎ−クロロスクシンイミド0.35gの溶液を約０℃に冷
却し、硫化メチル0.3mlを窒素雰囲気下で滴下する。氷
浴の温度で15分間撹拌した後、溶液をドライアイス−ア
セトンの温度（−70℃）に冷却する。次に塩化メチレン
2ml中のトランス−（±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ−６−メトキシ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ
〔c,d〕インドール0.72gの溶液を、30分間かけて滴下す
る。得られた反応混合物をさらに30分間撹拌した後、ト
リエチルアミン1mlを滴下する。この新しい反応混合物
を、ドライアイス−アセトンの温度でさらに15分間撹拌
し、次いで放置して室温まで昇温させる。次に反応混合
物を３回水洗し、水抽出液をエーテルで再抽出する。塩
化メチレン溶液およびエーテル抽出液を合し、溶媒を減
圧留去すると、粘性の茶色油状物が残る。シリカゲルク
ロマトグラフイー（シス−ラセミ体が混在するので）に
より、上記反応で生成した（±）−４−ジ−ｎ−プロピ
ルアミノ−６−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロベン
ズ〔c,d〕インドール0.303gを得る。最終的に0.235gの
遊離塩基が得られ、これをテーテル性塩酸（2.38モル）
を用いて塩酸塩に変換した。

実施例８ （±）−４−ジメチルアミノ−６−メトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドールの製造。

実施例７の方法に従い、トルエン25mlに入れた硫化ジメ
チル0.5mlおよびＮ−クロロスクシンイミド0.78gの溶液
を使用して、ドライアイス−アセトンの温度でシス−
（±）−４−ジメチルアミノ−６−メトキシ−1,2,2a,
3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インドール1.0gを酸
化する。トリエチルアミン1.25mlを加える。反応混合物
を後処理し、上の酸化で生成した（±）−４−ジメチル
アミノ−６−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロベンズ
〔c,d〕インドールを含む粗製の残留物を、シリカゲル
クロマトグラフイーにて精製する。漸増する（０〜５
％）メタノールを含有する酢酸エチルを溶離液として使
用する。所望のテトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール
を含む画分を合して0.15gの当該化合物を得た。エーテ
ル性溶液中の遊離塩基を、4.5Mのエーテル性HClによつ
て塩酸塩に変換したところ、この塩は以下の元素分析結
果となつた。

C H N Cl 理論値:63.03 7.18 10.50 13.29 実測値:62.83 7.10 10.29 13.14 この化合物は以下の物理特性を有する。

NMR（CDCl₃）δ＝2.86（d,3H,NCH₃）、2.9（mult,1H,5
β−Ｈ）、2.97（d,3H,NCH₃）、3.04（qt,1H,5α−
Ｈ）、3.18（qt,1H,3α−Ｈ）、3.51（qt,1H,3β−
Ｈ）、3.71（mult,1H,4−Ｈ）、3.90（s,3H,OCH₃）、6.
87（d,1H,8−Ｈ）、6.96（s,1H,2−Ｈ）、7.19（d,1H,7
−Ｈ）、8.00（s,1H,N−Ｈ）、12.79（brs,H,HCl）。

マススペクトル:230（マスピーク）。

実施例９ （±）−４−ジメチルアミノ−６−シアノ−1,3,4,5−
テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドールの製造。

Ｎ−ホルミル（±）−４−メチルアミノ−６−シアノ−
1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール（実施
例Ｊで製造）0.42gおよびTHF12mlの混合物をTHF中の2M
ボラン−硫化メチル・コンプレツクス1.9mlで処理す
る。この混合物を室温で２時間撹拌した後、メタノール
1mlを加えて反応を鎮静し、溶媒を減圧下に除き、残留
物をDMSO2ml中にとる。この溶液にNaHCO₃飽和溶液を数
滴加える。この混合物を蒸気浴上で10分間加熱し、水を
加え、CH₂Cl₂で生成物を抽出する。抽出液をNaCl溶液で
洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を減圧下に除く。結晶性
残留物をフロリシル（Florisil）上、酢酸エチルを溶離
剤としてクロマトグラフする。生成物を含有する画分か
ら溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル／トルエンから
再結晶して（±）−４−ジメチルアミノ−６−シアノ−
1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール0.24g
（60％）を得る。mp＝196〜198℃、マススペクトル:225
（親ピーク）。

実施例10 （±）−４−ジメチルアミノ−６−カルバモイル−1,3,
4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドールの製造。

粉末状KOH1.25gの乾燥ｔ−ブタノール懸濁液に、18−ク
ラウン−６−エーテル0.25g、次いで（±）−４−ジメ
チルアミノ−６−シアノ−1,3,4,5−テトラヒドロベン
ズ〔c,d〕インドール0.20gを加える。この混合物を窒素
雰囲気下、48時間還流し、次いでDMSO 0.3mlを加える。
水で反応を鎮静し、生成物をCH₂Cl₂で抽出する。抽出液
をブラインで洗浄した後、Na₂SO₄によつて乾燥する。溶
媒を除去し、残留物をフロリシル上、溶離剤として５％
メタノール/95％酢酸エチル、次いで10％メタノール/90
％酢酸エチルを使用し、クロマトグラフする（前者の溶
媒により、出発物質が、また後者の溶媒により、生成物
が得られる。）この様にして（±）−４−ジメチルアミ
ノ−６−カルバモイル−1,3,4,5−テトラヒドロベンズ
〔c,d〕インドール2mg（１％）を単離する。Rf＝0.10
（溶媒系：CH₂Cl₂／CH₃OH/濃縮NH₄OH、45:5:1）。

上記の方法（実施例Ｊおよび９）において、メチルアミ
ンの代わりにアンモニアを使用する（±）−１−（2,2,
2−トリクロロエトキシカルボニル）−４−オキソ−６
−アミノ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕
インドールとの反応により、（±）−１−（2,2,2−ト
リクロロエトキシカルボニル）−４−ブロモ−６−ブロ
モ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンズ〔c,d〕インド
ールが得られる。次いでこの第１級アミンは、例えば蟻
酸およびビス−イミダゾールカルボニルを用いてアシル
化してアミドとすることができ、この基を還元的除去法
に付して１−（2,2,2−トリクロロエトキシカルボニ
ル）基を除きインドリンを得、MnO₂により酸化してイン
ドールとし、６−ブロモ構造をシアニドで置換して６−
シアノ基とし、最後に加水分解（3N塩酸/THF）して
（±）−４−アミノ−６−シアノ−1,3,4,5−テトラヒ
ドロベンズ〔c,d〕インドールを得る。次いで、第１級
アミン基を、アルデヒド（ホルムアルデヒド、アセトア
ルデヒド、プロピオンアルデヒド）および、例えばシア
ノボロハイドライドナトリウムまたは他の適当な水素化
硼素還元剤により還元的アルキル化を行なつて、ジアル
キルアミン基を得ることができる。このシアノ基は、次
に水和してカルボキサミドとし、（±）−４−（C₁〜C₃
アルキル）アミノ−４−アミノカルボニル−1,3,4,5−
テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドールを得ることがで
きる。

上記IVによる薬物の中枢性セロトニン作動性作用を、２
つの方法で立証した。第１の方法は、トリチウム化セロ
トニンの取り込み阻害を、以下の実験手順に従つて示す
ものである（トリチウム化スピペロンの弱い取り込み阻
害も証明された）。幾つかの（±）−４−ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ−６−置換−1,3,4,5−テトラヒドロインド
ールおよび、Ｃ−６置換基を欠くBach-Kornfeldの米国
特許4,110,339号に記載の対応する薬物を試験した。

150〜200gの雄のウイスター系ラツトから脳組織を得
る。大脳皮質を摘出し、次いでNe-Isonおよび共同研究
者によるMol.Pharmacol.,14,983〜995（1978）に記載の
方法に従つて（ただし内生のセロトニンを除くために、
モノアミンオキシダーゼ阻害剤を加えない緩衝液中での
プレインキユベーシヨンを行なつて）、ホモジナイズお
よび遠心分離する。レセプター結合のため、各々の試料
は、1mlの0.05Mトリス緩衝液（pH＝7.4）中に、膜蛋白3
00〜400μｇおよびパージリン10μＭならびに³Ｈ−リガ
ンドを含む。セロトニン結合の評価は、BennettおよびS
nyderのMol.Pharmacol.,12,373〜389（1976）の方法に
より、そしてトリチウム化スピペロンについては、Pero
utkaおよびSn-yderのMol.Pharmacol.,16,687〜699（197
9）の方法によつて行なつた。試料を37℃で15分間イン
キユベートし、次いでレセプター結合用に改良したブラ
ンデルM-24細胞収穫機を用いてGF/Cグラスフイバー過
板にて過する。5mlを２回ゆすいだ後、過板をシン
チレーシヨンバイアルに入れ、10mlのAmersham PCSシン
チレーシヨン液中でカウントする。セロトニン10^-5Ｍの
存在下で³Ｈ−セロトニン（³Ｈ−5HT）の非特異的結合
が、そしてLSD10^-6Ｍの存在下では³Ｈ−スピペロンの非
特異的結合が立証された。非放射活性化合物を加えない
場合の総結合量と非特異的結合量の差として、特異的結
合量を算出した。IC₅₀値（ここでIC₅₀とは、特異的結合
を50％阻害する物質の量を、10^-9〜10^-4Ｍの範囲で10〜
12の濃度を用いて表わしたものである）を決定した。³
Ｈ−リガンドの濃度は、セロトニン（Amersham,11Ci/mm
ol）、２〜3nM;LSD（Amersham,1.8Ci/mmol）、1.8〜2.6
nM;スピペロン（Amersh-am,20Ci/mmol）、0.6〜0.7nMで
ある。

得られた結果を表１に示す。

第２に、中枢性セロトニンアゴニスト作用の尺度とし
て、脳におけるセロトニン代謝産物の減少を測定した。
ドパミン代謝産物に代えることにより、ドパミンアゴニ
スト作用の測定も行なつた。

以下の実験方法で行なう。150〜200gのウイスター系ラ
ツトに、（±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−置
換−1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕インドール0.
3mg/kgを皮下投与する。次いで60分後に各々のラツトを
断頭し、視床下部および線条体を解剖し、摘出する。線
条体中のホモバニリン酸（HVA）および3,4−ジヒドロキ
シフエニル酢酸（DOPAC）、ならびに視床下部中の５−
ヒドロキシインドール酢酸（5HIAA）の量を、高速液体
クロマトグラフイーにより、電気化学的検出を用いて測
定する。血清コルチコイドもまた測定する。表２に、こ
の実験の結果を示す。表中、１欄および２欄は式IVの化
合物における置換様式、３〜５欄は5HTまたはドパミン
代謝産物の濃度、そして６欄は血清コルチコイドを表わ
す。

５個の被験化合物のうち４個は幾らかのドパミンアゴニ
スト活性を有すると思われる。しかしながら５番目の化
合物は有意なドパミンアゴニスト活性を持たないと思わ
れる。シアノ化合物を除く全ての化合物は、同一の用量
レベルで有意なセロトニンアゴニスト活性を示した。

第３に、中枢性セロトニンアゴニスト活性を測定するた
め、試験ラツトに（±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−６−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕
インドールを与える。脳内セロトニンの減少量を、５−
ヒドロキシトリプトフアン（5-HTP）の脱炭酸がｍ−ヒ
ドロキシベンジルヒドラジンによつて阻害された場合の
５−HTPの蓄積の関数として、薬物の注射の30分後にｍ
−ヒドロキシベンジルヒドラジン100mg/kgを腹腔内注射
する以外は上記の方法を用いて測定する。次いで40分後
に各々のラツトを断頭し、視床下部を解剖し摘出する。
各々の摘出物中の5-HTPの量を高速液体クロマトグラフ
イーにより、電気化学的検出を用いて測定する。正常な
ラツトにおいては、5-HTPの脳内レベルは事実上検出不
能な程低い。したがつて、対照群には、試験ラツトと同
じ用量のｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジンを投与し、
薬物は与えなかつた。表３に、この実験の結果を示す。

上の結果により、ある用量レベルの（±）−４−ジ−ｎ
−プロピルアミノ−６−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒ
ドロベンズ〔c,d〕インドールは、5HTPの蓄積を有意に
減少させ、したがつて、これらの用量レベルまたはより
高い用量レベルにおいて、中枢性セロトニンアゴニスト
活性を有することがわかる。

中枢性セロトニンアゴニスト活性を有する薬物は、抗う
つ薬として有用である。かかる中枢性セロトニン作動性
作用をかなりの程度有し、NEまたはドパミンに対するア
ゴニストまたはアンタゴニスト作用が最小限である、式
IVの化合物は、これらの使用に、現在市販されている抗
うつ薬に通常伴い副作用、特に抗ムスカリン作用が伴わ
ないという点で、特に有用である。市販の抗うつ薬のう
ち幾つかは、さらにモノアミンオキシダーゼ阻害剤、即
ちカテコールアミンおよびセロトニンの両者の代謝上の
分解に関連する非特異的アミンオキシダーゼもあるが、
式IVの薬物にはこの作用も無い。

式IVの新規薬物は、製薬上許容できる塩の等張溶液とし
て非経口的に投与することができる。しかしながら、好
ましくはこの薬物は経口投与する。この投与経路用に
は、当該薬物を１またはそれ以上の製薬用賦形剤と混和
し、空の入れ子式ゼラチンカプセルに充填するか、また
は圧縮して錠剤とし、各々の錠剤またはカプセルがこの
薬物の１抗うつ用量単位を含有するようにする。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（IV）： ［式中、R¹およびR²は、それぞれ独立して水素、メチ
   ル、エチル、ｎ−プロピルまたはアリルを表わし、Ｘは
   Ｆ、Cl、Br、CN、CONH₂、NH₂またはNO₂ を表わす］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩。
2. 【請求項２】ＸがBr、CN、CONH₂、またはNO₂である第１
   項に記載の化合物。
3. 【請求項３】（±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６
   −ブロモ−1,3,4,5−テトラヒドロベンズ［c,d］インド
   ール、（±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−シア
   ノ−1,3,4,5−テトラヒドロベンズ［c,d］インドール、
   （±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−カルバモイ
   ル−1,3,4,5−テトラヒドロベンズ［c,d］インドール、
   （±）−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−ニトロ−1,
   3,4,5−テトラヒドロベンズ［c,d］インドール、
   （±）−４−ジメチルアノ−６−シアノ−1,3,4,5−テ
   トラヒドロベンズ［c,d］インドール、および（±）−
   ４−ジメチルアミノ−６−カルバモイル−1,3,4,5−テ
   トラヒドロベンズ［c,d］インドールから選ばれる第１
   項 に記載の化合物または薬学的に許容し得るその塩。
4. 【請求項４】式： ［式中、R¹′およびR₂′は独立してエチル、ｎ−プロピ
   ル、またはアリルを表わし、Ｘ′はCNを表わす］ で示される化合物の製造方法であって、式： ［式中、R¹′およびR₂′は前記と同意義である］ で示される化合物をシアン化銅、またはシアン化アルカ
   リあるいはシアン化アルカリ土類金属とヨウ化銅と反応
   させることを特徴とする方法。
5. 【請求項５】式（IV）： ［式中、R¹′およびR₂′は、それぞれ独立して水素、メ
   チル、エチル、ｎ−プロピルまたはアリルを表わし、Ｘ
   はＦ、Cl、Br、CN、CONH₂、NH₂またはNO₂ を表わす］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩を活
   性成分とし、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担
   体または賦形薬を含有してなる抗うつ剤。