JPH06279406A - ６−置換−４−ジアルキルアミノテトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール類の合成中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 中枢性セロトニン・アゴニスト活性を有する
新規インドール類の合成中間体を提供する。 【構成】 式: 【化１】 [式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は独立して水素、メチル、エチ
ル、n−プロピルまたはアリルを表わし、Ｘ⁶はＮＯ₂、
Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル)、Ｂr、ＣlまたはＦを表わし、Ｙ
は水素またはＺ−ＣＯ−を表わし、Ｚは保護基である]
で示される化合物またはその酸付加塩は、セロトニン・
アゴニスト活性を有し、抗肥満剤、抗アルコール中毒
剤、老人性痴呆症治療剤および抗喫煙剤として有用なイ
ンドール類の合成中間体である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】この発明は、中枢性セロトニン・アゴニス
ト活性を有し、従って、抗肥満剤、抗アルコール中毒
剤、老人性痴呆症治療剤および抗喫煙剤として利用され
得ることが見出された新規な６−置換−４−ジアルキル
アミノテトラヒドロベンズ[c,d]インドールに属する化
合物の合成中間体に関する。

【０００２】ベンズ[c,d]インドール環系列(１)に関し
ては１９４９年以来知られている：

【化２】

【０００３】例えば、Ｕｈｌｅら(Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓo
c．、７１巻１６１１頁(１９４９年)、同誌、７３巻２
４０２頁(１９５１年))、Ｇrobら(Ｈelv．Ｃhim．Ａct
a、３３巻１７９６頁および１９５５頁(１９５０年)、
同誌３５巻２０９５頁(１９５２年)、同誌３６巻８３９
頁(１９５３年))、およびＳtollら、(同誌３３巻２２５
４頁および２２５７頁(１９５０年)、同誌３５巻１４８
頁(１９５２年))などは、他の化合物と共に、５−ケト
−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール、
およびそれに対応する４−アミノ誘導体および４−アセ
チルアミノ誘導体を製造した。これらの化合物の合成に
有用な出発原料は、１−ベンゾイル−２−(３−インド
リニル)プロピオニルクロリドのフリーデル・クラフツ
閉環反応によって形成される１−ベンゾイル−１,２,２
a,３,４,５−ヘキサヒドロ誘導体(ＩＩ)であった:

【化３】

【０００４】また、Ｋornfeldら、(Ｊ.Ａ.Ｃ.Ｓ.７８巻
３０７８頁(１９５６年))もこの化合物を製造し、これ
から一連の中間体を経由して、その４−アミノ−５−ケ
ト誘導体へ変換させたが、これはそのもの自体、リゼル
グ酸の最初の全合成における重要な中間体であった。こ
の合成方法では、四番目の環(Ｎ−メチルピペリジン環)
を好適な置換を行なった三環系１,２,２a,３,４,５−ヘ
キサヒドロベンズ[c,d]インドールに接合させた。ま
た、Ｓtollら(Ｈelv．Ｃhim．Ａcta３５巻１４８頁(１
９５２年))も(±)−４−ジメチルアミノ−１,３,４,５
−テトラヒドロベンズ[c,d]インドールを製造した。Ｂa
chおよびＫornfeld(米国特許第４,１１０,３３９号)は
対応する４−(ジ−n−プロピル)アミノ化合物を製造し
た。Ｌedelecら(米国特許第４,４４７,４３８号)はドー
パミン様作用を有する４−ピペリジル−置換−１Ｈ−イ
ンドールを開示した。

【０００５】ある種の天然産アルカロイドであるアグロ
クラビン(agroclavine)およびエリモクラビン(elymocla
vine)は、Ｃassadyら(Ｊ．Ｍed．Ｃhem．１７巻３００
頁(１９７４年))によってＮ−メチルジオキシカノクラ
ビン、Ｎ−メチルカノクラビン、およびカノクラビン(c
hanoclavine)に転換され、これらはすべて４,５−ジ置
換−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール類(ＩＩＩ):

【化４】 (式中、ＸはＨまたはＯＨ、Ｒ¹'はＣＨ₃またはＨ)であ
った。式(ＩＩＩ)で示される化合物は、Ｂach−Ｋornfe
ldの(±)−４−(ジ−n−プロピル)アミノ−１,３,４,５
−テトラヒドロベンズ[c,d]インドールとは異なり、著
明なプロラクチン抑制活性は示さないが、インビトロ
(試験管内)で、ウシの線状体膜におけるドーパミンの取
り込み抑制活性によって示されるように選択的なドーパ
ミン・アゴニストであることが明らかにされた。Ｓtoll
ら(前掲）によって示された、対応する４−（ジメチル)
アミノ誘導体は単なる中間体として使用されただけであ
った。４−アミノテトラヒドロベンズ[c,d]インドール
およびその関連誘導体は、４−アセチルアミノ−５−オ
キソ誘導体を唯一つの例外として、いずれも弱いセロト
ニン拮抗体である(ＨarrisおよびＵhle、Ｊ．Ｐharm．
＆ Ｅxper．Ｔherap．,１２８巻３５８頁(１９６０年)
参照)。

【０００６】今回、下記の式(ＩＶ)で示される化合物群
が、予想に反して、強い中枢性のセロトニン・アゴニス
トであり、抗うつ剤、抗肥満剤、抗アルコール中毒剤、
老人性痴呆症治療剤または抗喫煙剤(antismoking agen
t)として有用であることが発見された。これらの化合物
は、従来技術で得られた化合物のドーパミン様作用にし
ばしば付随する好ましくない副作用のような他の活性は
極めて少ない。

【０００７】この発明は、式(ＩＶ):

【化５】 [式中、Ｒ¹とＲ²はそれぞれ独立して水素、メチル、エ
チル、n−プロピル、またはアリルを表わし、ＸはＦ、
Ｃl、Ｂr、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨ₂、ＮＯ₂、Ｏ(Ｃ₁〜
Ｃ₃アルキル)、Ｏ−アシル、ＯＨまたはＯ−ベンジルを
表わす]で示される４−アミノ置換−６−置換−１,３,
４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール類、または
薬学的に許容し得るそれらの塩を提供するものである。

【０００８】式(ＩＶ)の化合物は a) 式(ＸＶＩｆ）：

【化６】 ［式中、Ｘ⁵はＦ、Ｃl、Ｂr、ＮＯ₂、Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₃アル
キル)、Ｏ−アシル、またはＯ−ベンジルを表わし、ま
たＲ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立してメチル、エチル、n
−プロピル、またはアリルを表わす]で示される化合物
に酸化剤を反応させて、式ＩＶ[式中、ＸはＦ、Ｃl、Ｂ
r、ＮＯ₂、Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル)、Ｏ−アシル、または
Ｏ−ベンジルであり、またＲ¹およびＲ²はそれぞれ独立
してメチル、エチル、n−プロピル、またはアリルを表
わす]で示される化合物を得るか、または

【０００９】b) 式(ＸＸＸＩＩa):１

【化７】 (式中、Ｒ¹⁴およびＲ¹³はそれぞれ独立してエチル、n−
プロピル、またはアリルを表わす)で示される化合物
に、１−メチル−２−ピロリドン中でシアン化第一銅、
またはシアン化アルカリまたはシアン化アルカリ土類金
属およびヨウ化第一銅を反応させて、式ＩＶ(式中、Ｘ
はＣＮ、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立してエチル、n−
プロピル、またはアリルを表わす)の化合物を得るか、
または c) 式(ＸＸＸＩＩＩ):

【化８】 (式中、Ｒ¹⁴およびＲ¹³は前記と同意義である)で示され
る化合物をＣ₁〜Ｃ₄アルカノール中で水酸化物塩基と反
応させて、式ＩＶ(式中、ＸはＣＯＮＨ₂、Ｒ¹およびＲ²
はそれぞれ独立してエチル、n−プロピル、またはアリ
ルを表わす)の化合物を得るか、または d) 式(ＸＸＸＩＩ):

【化９】 (式中、Ｒ¹⁴およびＲ¹³は前記と同意義である)で示され
る化合物を、ＮaＸ²とＣuI[ここにおいてＸ²はＯ−ベン
ジル、Ｏ−アシルまたはＯ(Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル)である]
と反応させることにより式ＩＶ[式中、ＸはＯ(Ｃ₁〜Ｃ₃
アルキル)、Ｏ−ベンジル、またはＯ−アシル、Ｒ¹およ
びＲ²はそれぞれ独立してエチル、n−プロピル、または
アリルを表わす]で示される化合物を得るか、または e) 式(ＸＸＸＶ）：

【化１０】 ［式中、Ｘ⁴はＯ−ベンジル、またはＯ(Ｃ₁〜Ｃ₃アルキ
ル)であり、Ｒ¹⁴およびＲ¹³は前記と同意義である]に脱
エーテル化剤を反応させることにより、式ＩＶ(式中、
ＸはＯＨ、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立してエチル、n
−プロピル、またはアリルを表わす)で示される化合物
を得るか、または f) 式(ＸＸＸＶa):

【化１１】 (式中、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は前記と同意義である)で示され
る化合物を水酸化物塩基またはアルコキシド塩基と反応
させて、式ＩＶ(式中、ＸはＯＨ、Ｒ¹およびＲ²はそれ
ぞれ独立してエチル、n−プロピル、またはアリルであ
る)で示される化合物を得るか、または g) 式(ＸＬＩＩＩ）：

【化１２】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義である)で示され
る化合物を還元剤と反応させて式ＩＶ(式中、ＸはＮＨ₂
である)の化合物を得るか、または h) 式(ＸＩＶb):

【化１３】 [式中、Ｘ¹はＦ、Ｃl、またはＯ(Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル)、
Ｚ⁷はＣ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、ハロゲ
ン化Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、またはＯ−ベンジル、またはＲ
¹⁵はＨ、またはＣ₁〜Ｃ₃アルキルである]で示される化
合物に塩基性開裂を行なうか、またはＺ⁷がＯ−ベンジ
ルの場合は接触水素添加を行なうことによって、式ＩＶ
[式中、ＸはＦ、ＣlまたはＯ(Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル)であ
り、Ｒ¹は水素であり、Ｒ²は水素またはＣ₁〜Ｃ₃アルキ
ルである]で示される化合物を得るか、または i) 式(ＸＩＶｃ）：

【化１４】 （式中、Ｘ⁵およびＲ¹⁵は前記と同意義である)で示され
る化合物にアルキル化剤を反応させるか、または還元的
アミノ化を行なうことによって、式ＩＶ(式中、Ｘは
Ｆ、Ｃl、Ｂr、ＮＯ₂、Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル)、Ｏ−ア
シル、またはＯ−ベンジルであり、Ｒ¹およびＲ²はそれ
ぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピル、またはア
リルであり、もしくはＲ¹およびＲ²のいずれか一つが水
素であってもよい)で示される化合物を得るか、または j) 式(ＬＶ):

【化１５】 (式中、Ｒ⁸は水素、メチル、エチル、またはn−プロピ
ルを表わし、Ｙは水素、メチル、エチル、またはクロロ
メチルを表わす)で示される化合物にボラン錯体を作用
させて、式ＩＶ(式中、ＸはＣＮ、Ｒ¹およびＲ²はそれ
ぞれ独立して水素、メチル、エチル、またはn−プロピ
ルを表わす)で示される化合物を得るか、または k) 式(ＬＶａ）：

【化１６】 （式中、Ｒ¹およびＲ⁸は前記と同意義である)で示され
る化合物を、ペプチド結合剤およびアンモニアと反応さ
せて、式ＩＶ(式中、ＸはＣＯＮＨ₂、Ｒ²はＨ、メチ
ル、エチル、またはn−プロピルを表わし、Ｒ¹は前記と
同意義である)で示される化合物を得るか、または l) 式(ＬＶb):

【化１７】 (式中、Ｒ⁸は前記と同意義である)で示される化合物
を、Ｒ¹ハロゲン化物、または水素化触媒による還元的
アミノ化により、式ＩＶ(式中、ＸはＣＯＮＨ₂、Ｒ²は
Ｈ、メチル、エチル、またはn−プロピルを表わし、Ｒ¹
は前記と同意義である)を得るか、または m) 所望により、式ＩＶの化合物の塩を形成する、こと
により製造される。

【００１０】また、式ＩＶにおいて、ＸがＮＯ₂、Ｂr、
Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル)、Ｏ−アシル、Ｏ−ベンジル、ま
たはＣＮである化合物は、式ＩＶの範囲に包含される他
の化合物を製造する際の有用な中間体でもある。ＮＲ¹
Ｒ²で表わされるこれらの基の幾つかを例示すれば、ア
ミノ、メチルアミノ、n−プロピルアミノ、エチル−n−
プロピルアミノ、ジエチルアミノ、エチルアミノおよび
n−プロピルアミノなどの基である。

【００１１】“アシル"なる用語は、カルボン酸および
スルホン酸から誘導される基の双方を包含する。即ち、
それらは一般構造式Ｒ³Ｚ¹:[式中、Ｚ¹はＣＯまたはＳ
Ｏ₂(カルボン酸またはスルホン酸から誘導された基を表
わす)であり、Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロ
アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、および置換
基として１個または２個のＣl、Ｂr、Ｆ、メチル、エチ
ル、メトキシ、またはエトキシ基をとり得る置換フェニ
ルである]で示される基である。従って、代表的なアシ
ル基は、例えばベンゾイル、p−トシル、アセチル、プ
ロピオニル、イソブチリル、メシル、エチルスルホニ
ル、n−プロピルスルホニル、p−クロロベンゼンスルホ
ニル、３,４−メチレンジオキシベンゾイル、アニソイ
ル、エトキシベンゼンスルホニル、２,４−キシリルス
ルホニル、３,４−ジクロロベンゼンスルホニル、シク
ロプロピルカルボニル、シクロブチルスルホニル、シク
ロヘプチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シ
クロオクチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、
α−ナフトイル、β−ナフトイル、α−ナフチルスルホ
ニル、およびβ−ナフトイルスルホニル基である。上記
の式ＩＶのＯ−アシル化された基は主として中間体とし
て、あるいはある場合にはプロドラックとして有用であ
るので、当該技術の当業者であれば、当然上記のアシル
基以外にも、同様の方法によりＯＨ基を保護し得る基を
思い浮べることができるのは明らかである。

【００１２】式ＩＶの化合物を製造するのに有用な本発
明の合成中間体は、下記の式によって示される。式(Ｌ
Ｘ）：

【化１８】 ［式中、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立したメチル、エチ
ル、n−プロピル、またはアリルであり、Ｘ⁶はＮＯ₂、
Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル)、Ｂr、Ｃl、またはＦである]で
示される化合物、またはその酸付加塩、式(ＬＸＩ):

【化１９】 (式中、Ｘ⁶、Ｒ⁵およびＲ⁶は前記と同意義であり、Ｚは
保護基である)で示される化合物、またはその酸付加
塩、および式(ＬＸＩＩ):

【化２０】 (式中、Ｘ⁶およびＺは前記と同意義である)で示される
化合物、またはその酸付加塩である。

【００１３】式ＩＶの化合物の薬学的に許容し得る酸付
加塩類は、塩酸、硝酸、りん酸、硫酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、亜りん酸などのような無毒な無機酸類、お
よび脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換ア
ルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、およびヒドロキシア
ルカンジオイック酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族ス
ルホン酸のような無毒な有機酸から誘導される塩からな
る。そのような薬学的に許容し得る塩には、例えば硫酸
塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝
酸塩、りん酸塩、一水素りん酸塩、二水素りん酸塩、メ
タりん酸塩、ピロりん酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プ
ロピオン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ぎ酸塩、
イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル
酸塩、しゅう酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スベリン
酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸、マンデ
ル酸塩、ブチン−１,４−シオエート、ヘキシン−１,６
−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル
安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸
塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ク
ロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フ
ェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸
塩、くえん酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリ
コール酸塩、りんご酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸
塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびメシレート
などが挙げられる。

【００１４】式ＩＶの化合物類は中枢性のセロトニン・
アゴニストであり、抗うつ剤として有用である。従っ
て、式ＩＶの化合物、または薬学的に許容し得るその塩
を活性成分とし、さらに１個またはそれ以上の薬学的に
許容し得る担体もしくは賦形薬からなる医薬製剤もこの
発明に包含される。これらの製剤、またはその活性主剤
は、温血動物に、式ＩＶの化合物または薬学的に許容し
得るその塩の治療的有効量を投与することにより、該動
物におけるうつ病、肥満症、アルコール性中毒症、喫
煙、または老人性痴呆症を治療する手段として使用でき
る。

【００１５】式ＩＶで示される化合物類は、Ｃ−４位に
１個の不整中心を有しており、従って(±)、またはＣ
l、ラセミ混合物を生じる。この発明は、式ＩＶで表わ
される化合物のラセミ体、および個々の立体異性体のい
ずれをも包含している。個々の立体異性体は２,２a−ジ
ヒドロインドール中間体(後に示す反応式２のＸＩＶ、
ＸＩＶa、ＸＶ、ＸＶa、ＸＶＩ、ＸＶＩa、または反応
式１のＸＸＸ)のラセミ体を分割することによって調製
することができる。次に、分離した立体異性体を酸化し
てインドールとし、更に適宜反応させることにより、所
望の式ＩＶなる光学的活性体が生成する。分割の方法
は、光学的に活性な、例えば、Ｌ−(＋)−Ｒ−酒石酸、
(−)−ジベンゾイル酒石酸、(＋)−しょうのう酸、(＋)
−１０−カンフォールスルホン酸、(−)−マンデル酸、
(−)−りんご酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸、t
−ＢＯＣ−Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−(−)−Ｓ−酒石
酸、Ｌ−p−トルオイル酒石酒などのような酸を使用し
て行なうことができる。

【００１６】式ＩＶの化合物を例示すれば、 (±)−４−ジアリルアミノ−６−クロロ−１,３,４,５
−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール・硫酸塩 (±)−４−メチルエチルアミノ−６−ブロモ−１,３,
４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール・酒石酸 (±)−４−ジアリルアミノ−６−アミノ−１,３,４,５
−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール・こはく酸塩 (±)−４−ジエチルアミノ−６−ニトロ−１,３,４,５
−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール・りん酸塩 (−)−４−メチル−n−プロピルアミノ−６−アミノカ
ルボニル−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]イン
ドール・二水素りん酸塩 (±)−４−(ジ−n−プロピル)アミノ−６−アミノカル
ボニル−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インド
ール・重硫酸塩 (±)−４−ジメチルアミノ−６−アミノカルボニル−
１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール・臭
化水素酸塩 (±)−４−ジエチルアミノ−６−アミノカルボニル−
１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール・ト
シル酸塩 (−)−４−ジアリルアミノ−６−アミノカルボニル−
１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール・り
んご酸塩 (±)−４−(ジ−n−プロピル)アミノ−６−ブロモ−１,
３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール・安息
香酸塩 (−)−４−ジエチルアミノ−６−フルオロ−１,３,４,
５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール・フェニル酢
酸塩 (＋)−４−ジメチルアミノ−６−クロロ−１,３,４,５
−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール・１,４−ブチン
ジオエート (±)−４−ジアリルアミノ−６−ニトロ−１,３,４,５
−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール・塩酸塩 (±)−４−ジメチルアミノ−６−アミノ−１,３,４,５
−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール・硫酸塩 (＋)−４−(ジ−n−プロピル)アミノ−６−シアノ−１,
３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール・フマ
ール酸塩 (−)−４−アミノ−６−ブロモ−１,３,４,５−テトラ
ヒドロベンズ[c,d]インドール・プロピオル酸塩 (±)−４−ジアリルアミノ−６−エトキシ−１,３,４,
５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール・硫酸塩 (±)−４−メチルエチルアミノ−６−ヒドロキシ−１,
３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール・酒石
酸塩 (＋)−４−ジメチルアミノ−６−メトキシ−１,３,４,
５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール・りんご酸塩 (±)−４−ジアリルアミノ−６−メトキシ−１,３,４,
５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール・こはく酸塩 (±)−４−ジエチルアミノ−６−メトキシ−１,３,４,
５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール・りんご酸塩 (±)−４−ジメチルアミノ−６−プロピオノキシ−１,
３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール・臭化
水素酸塩 (±)−４−ジエチルアミノ−６−ベンジルオキシ−１,
３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール・トシ
ル酸塩 (−)−４−ジアリルアミノ−６−ヒドロキシ−１,３,
４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール・りんご酸
塩 (±)−４−(ジ−n−プロピル)アミノ−６−ヒドロキシ
−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール・
安息香酸塩 (−)−４−ジエチルアミノ−６−ベンジルオキシ−１,
３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール・フェ
ニル酢酸塩 (＋)−４−(ジ−n−プロピル)アミノ−６−ヒドロキシ
−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール・
フマール酸塩、および(−)−４−アミノ−６−ヒドロキ
シ−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール
・プロピオル酸塩 などが挙げられる。

【００１７】ＸがＣl、Ｂr、Ｏ−ベンジル、ＣＮ、ＣＯ
ＮＨ₂、Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル)、Ｏ−アシル、またはＯ
Ｈである式ＩＶの化合物群は、下記の反応式１に従って
製造できる。

【化２１】

【化２２】

【化２３】

【００１８】また、式ＸＸＩの化合物は下式のような変
法によって反応させ、式ＸＸＶの化合物を提供すること
もできる。

【化２４】

【００１９】反応式１において、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞ
れ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはアリル
であり、Ｒ⁷は水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ¹³
およびＲ¹⁴はそれぞれ独立してエチル、n−プロピルま
たはアリルであり、Ｘ²はＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₃
アルキル)またはＯ−アシル、Ｚ²はＯ(Ｃ₁〜Ｃ₃アルキ
ル)、ＯＣＨ₂ＣＣl₃またはハロゲンによって置換された
Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル)である。

【００２０】上記の反応式１において、例えば１−ベン
ゾイル−５−オキソ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒド
ロベンズ[c,d]インドール(ＸＸ)[Ｋornfeldら、Ｊ.Ａ.
Ｃ．Ｓ．７８巻３８８７頁(１９５６年)、化合物４]
は、酸で加水分解されて５−オキソ−１,２,２a,３,４,
５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール(ＸＸＩ)[Ｋor
nfeldらの化合物１０(Ｒ＝Ｈ)]となる。このケトンは相
互に不活性な溶媒中で、ＮaＢＨ₄のような水素化ほう素
アルカリ金属、または水素化アルミニウムによって還元
されて、５−ヒドロキシル化合物[(±)−５−ヒドロキ
シ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]イ
ンドール(ＸＸＩＩ)]となる。酢酸中でブロム化すれば
(±)−６−ブロモ−５−ヒドロキシ誘導体(ＸＸＩＩＩ)
が得られる。次に、この化合物は、例えばエチルクロロ
ホルメートのようなＺ²−ＣＯ−Ｃlの２モルと反応させ
て、(±)−１−エトキシカルボニル−５−エトキシカル
ボニルオキシ−６−ブロモ−１,２,２a,３,４,５−ヘキ
サヒドロベンズ[c,d]インドール(ＸＸＩＶ)となる。こ
の二重アシル化反応は、ＤＡＭＰを触媒として含有する
ピリジン溶液中(他の不活性溶媒を使用してもよいが)で
都合よく行なわれる。５−エトキシカルボニルオキシ化
合物は加熱によって除去され、１−エトキシカルボニル
−６−ブロモ−１,２,２a,３−テトラヒドロベンズ[c,
d]インドール(ＸＸＶ)が生成される。n−クロロ過安息
香酸、またはその他の過酸を使用すれば二重結合が簡単
にエポキシ化され、次いでこれをベンゼン中でＺnI₂と
加熱することにより、エポキシドの転位を生じ、４−オ
キソ誘導体(ＸＸＶＩＩ)を生成する。例えば、n−プロ
ピルアミンのようなＲ⁵ＮＨ₂とＮaＣＮＢＨ₃によりこれ
を還元的にアミノ化し(±)−１−エトキシカルボニル−
４−n−プロピルアミノ−６−ブロモ−１,２,２a,３,
４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール(ＸＸＶＩ
ＩＩ)が得られる。この第２級アミンは、次に(Ｒ⁷−Ｃ
Ｏ)₂Ｏ、例えば無水プロピオン酸、でアシル化し、更
に、ＴＨＦ中ＢＦ₃、またはＴＦＡ中ＮaＣＮＢＨ₃のよ
うな還元剤で還元し、４−ジ−n−プロピル化合物、
(±)−１−エトキシカルボニル−４−ジ−n−プロピル
アミノ−６−ブロモ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒド
ロベンズ[c,d]インドール(ＸＸＸ)を得る。同様にし
て、第２級アミンを無水ぎ酸、無水酢酸、または混合酸
無水物でアシル化し、ついで還元することにより(ＸＸ
Ｘ)を得ることができる。別法としては、第２級アミン
(ＸＸＶＩＩＩ)を、有機塩基の存在下にヨウ化n−プロ
ピルでアルキル化することによって、直接、式ＸＸＸを
得ることができる。同様に、第２級アミン(ＸＸＶＩＩ
Ｉ)を還元的にアルキル化することにより式ＸＸＸを生
成し得る。最後に、Ｚ²−ＣＯ部分、例えば１−エトキ
シカルボニルアミド、を加水分解して式ＸＸＸＩを得、
更にこれをＭnＯ₂またはＮＣＳ試薬によって酸化するこ
とにより、２,２a−ジデヒドロ誘導体(ＸＸＸＩＩ)を得
る。

【００２１】このようにして生成した６−ブロモ−４−
ジアルキル誘導体(ＸＸＸＩＩa)を、１−メチル−２−
ピロリドン溶液中でシアン化第一銅、またはシアン化ア
ルカリまたはシアン化アルカリ土類金属およびヨウ化第
一銅と反応させて６−シアノ−４−ジアルキル誘導体
(ＸＸＸＩＩＩ)を得、これをＣ₁〜Ｃ₄アルカノール中、
水酸化物塩基(ＫＯＨ、ＮaＯＨ)で加水分解することに
より、(±)−４−ジアルキルアミノ−６−カルボキシア
ミド−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドー
ル(ＸＸＸＩＶ)が生成する。

【００２２】６−ブロモ化合物(ＸＸＸＩＩa)にナトリ
ウムメトキシド、ヨウ化第一銅およびＤＭＦを反応させ
ることにより、６−アルキルオキシ化合物(式ＸＸＸＶ)
[式中、Ｘ²はＯ(Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル)で、Ｒ¹⁴およびＲ¹³
はそれぞれ独立してエチル、n−プロピル、またはアリ
ルである]の化合物が製造できる。６−ベンジルオキシ
誘導体も同様の方法により製造される。６−アシルオキ
シ誘導体は、同様に、例えば酢酸第一銅、または酢酸ナ
トリウムとヨウ化第一銅によって製造される。６−ヒド
ロキシ誘導体は、例えば塩基性加水分解のように、Ｘ²
に脱エーテル化剤を反応させることにより得られる。

【００２３】別法として、式ＸＸＩの５−ケト化合物
を、ピリジン中でＺ²ＣＯＣl、例えばＥtＯ−ＣＯ−Ｃ
l、と反応させ、対応する保護化合物、式ＸＸＩaを得
る。引続き、これを、例えばＮaＢＨ₄で還元すると、式
ＸＸＩbの５−ヒドロキシ誘導体が生成する。これをＴ
ＦＡ中でブロム化し、塩基で洗滌すると式ＸＸＩcの６
−ブロム誘導体が得られる。これを脱水すれば、式ＸＸ
Ｖの化合物が得られる。

【００２４】ＸがＯＨである式ＩＶの化合物の製造も、
式(ＸＸＸＩb):

【化２５】 の化合物を、Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂ＯＣＯＣlでアシル化し、対応
する４−第２級カルバメートを形成させることによって
達成される。Ｚnと酢酸を用いて１−位の保護基を離脱
した後、式ＸＸＸＩaの化合物から式ＸＸＸＶの化合物
を製造する方法で記載したのと同様の反応式に従い、４
−位がＮＣＯ₂ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅で、１−位が水素である式Ｘ
ＸＸＶＩの化合物を製造する。次に、接触水素添加によ
って保護基を除去し、式ＩＶにおいてＸがＯＨで、Ｒ¹
およびＲ²がともに水素である化合物を製造する。先に
記載したのと同様に、更にアルキル化を行なうことによ
り、ＸがＯＨで、Ｒ¹とＲ²がそれぞれ独立してメチル、
エチル、n−プロピル、またはアリルである式ＩＶの化
合物、またはＲ¹およびＲ²のうちのいずれかが水素であ
る式ＩＶの化合物が生成する。

【００２５】以上に示した反応経路の説明は４−ジ−n
−プロピル誘導体の製造に即して例示したものである。
式ＸＸＶＩＩＩで示される化合物の製造において、n−
プロピルアミンの代わりにメチル、エチルまたはアリル
アミンを使用することにより、４−メチル、エチルまた
はアリルアミノ基が得られることは当業者にとって自明
のことである。同様に、このようにして生成した第２級
アミンをぎ酸、酢酸、アクリル酸、またはプロピオン酸
でアシル化し(ＸＸＶＩＩＩにおいてアミン基はメチ
ル、エチル、n−プロピルまたはアリル)、Ｎ−アシル基
をアルキルまたはアリル基に還元することにより、式
(ＸＸＸａ）：

【化２６】 （式中、Ｘ³はＮＯ₂、ＣlまたはＢrで、Ｒ⁵およびＲ⁶は
それぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたは
アリルである。で示される化合物が生成する。上記の方
法が、４−位の不整置換第３級アミンに到達する容易な
経路を提供していることは明らかであろう。

【００２６】別法として、第２級アミン(ＸＸＶＩＩＩ
において、アミン基はメチル、エチル、n−プロピルま
たはアリルである)はＣＨ₃Ｉ、Ｃ₂Ｈ₅Ｉ、ヨウ化n−プ
ロピル、または臭化アリルで直接アルキル化され、同じ
第３級アミン(ＸＸＸa)を生成する。

【００２７】６−クロロ誘導体は、６−ブロモ誘導体の
製法と同様の方法によって製造できるが、塩素はシアノ
基との置換に対して一層抵抗性が強く、従ってクロロ化
合物は中間体としてさほど有用ではない。

【００２８】式ＩＶにおいて、ＸがＦ、ＣlまたはＯ(Ｃ
₁〜Ｃ₃アルキル)の化合物は、以下に示す反応式によっ
て製造できる。

【化２７】

【化２８】

【化２９】

【００２９】反応式２において、Ｚ²は前記と同意義で
あり、Ｘ¹はＦ、Ｃl、またはＯ(Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル)で
あり、Ｒ¹とＲ²はいずれも前記と同意義である。

【００３０】反応式２において、単に便宜的にＸ¹をメ
トキシ、Ｒ⁴をエチル、Ｒ¹およびＲ²をn−プロピルとし
た場合、３−(５−メトキシ−３−インドリル)プロピオ
ン酸ベンジルエステルまたはそれに類するエステル(Ｖ)
は、シアノ水素化ほう素ナトリウムにより対応する２,
３−ジヒドロ化合物に還元される。２,３位間の二重結
合を飽和させることにより、１位のアミノ基は十分に塩
基性となり、従って、アシル基のような標準的なアミノ
基、即ち、ベンゾイル誘導体またはエトキシカルボニル
のようなＺＯＣlによってこれを保護し得るようにな
る。この保護基は、２,３−ジヒドロ化合物をアシルハ
ライドまたは無水物、例えばピリジンの存在下にベンゾ
イルクロリドと反応させることにより形成され、ＶＩを
生成する。次に、不活性溶媒中、貴金属触媒上で水素化
することによりベンゾイルエステル(ＶＩ)から遊離酸
(ＶＩＩ)を製造できる。最も好適な貴金属触媒はパラジ
ウム−炭素である。このようにして製造された遊離酸、
３−(５−メトキシ−１−ベンゾイル−２,３−ジヒドロ
−３−インドリル)プロピオン酸を、脱水剤、好ましく
はポリりん酸(ＰＰＡ)で環化する。この試薬は環化反応
の溶媒としても使用し得るので、特に都合のよい環化剤
である。別法としては、酸塩化物を調製し、Ｌewis酸、
好ましくはＡlＣl₃、の存在下で環化して、所望のベン
ズ[c,d]インドールを生成することができる[Ｋornfeld
ら、Ｊ.Ａ.Ｃ.Ｓ.,７８巻３０８７頁(１９５６年)参
照]。環化した生成物(ＶＩＩＩ)は１−ベンゾイル−５
−オキソ−６−メトキシ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサ
ヒドロベンズ[c,d]インドールである。このオキソ化合
物を、エタノールのようなＣ₁〜Ｃ₄アルカノール中、水
素化ほう素ナトリウムで還元すると、対応する５−オキ
ソ誘導体(ＩＸ)が得られる。この５−オキソ誘導体は、
不活性溶媒中、酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン
酸)の存在下に加熱することによって脱水され、１−ベ
ンゾイル−６−メトキシ−１,２,２a,３−テトラヒドロ
ベンズ[c,d]インドール(Ｘ)が生成する。然しながら、
酸性イオン交換樹脂を酸性触媒として使用する方が好ま
しい。ついで、m−クロロ過安息香酸のような試薬を不
活性溶媒中で使用して、４,５−位の二重結合をエポキ
シ化し、４,５−エポキシ誘導体(ＸＩ)を得る。ヨウ化
亜鉛の存在下に加熱してエポキシドを転移させ、異性体
ケトン(ＶＩＩＩの異性体)、１−ベンゾイル−４−オキ
ソ−６−メトキシ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロ
ベンズ[c,d]インドール(ＸＩＩ)を得る。

【００３１】次に、この異性体ケトンのヒドロキシルア
ミン誘導体(ＸＩＩＩ)を作り、生成したオキシムをラネ
ーニッケルで還元すると、アミノ誘導体混合物であるト
ランス−dl−およびシス−dl−１−ベンゾイル−４−ア
ミノ−６−メトキシ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒド
ロベンズ[c,d]インドール(ＸＩＶおよびＸＩＶa)が得ら
れる。Ｒ¹およびＲ²が共にＨである最終生成物の場合
は、それ以上、アルキル化反応を要しない。Ｒ¹および
Ｒ²がＨ以外である場合は、例えば氷酢酸を加えたアセ
トニトリル中で、アルデヒド、Ｒ⁴ＣＨＯ、とシアノ水
素化ほう素を作用させる還元的アルキル化反応などの標
準的な方法によって、第１級アミノ基をアルキル化し、
対称性のジアルキルアミン(ＸＶおよびＸＶa)を得る。
これらのシス−dlおよびトランス−dl第３級アミンの混
合物を酸水溶液で処理すると、トランス−dl−４−ジア
ルキルアミノ−６−メトキシ−１,２,２a,３,４,５−ヘ
キサヒドロベンズ[c,d]インドールおよび対応するシス
−dl化合物からなる混合物が得られる。この混合物を、
例えばＮＣＳ試薬で酸化すると、(±)−４−ジアルキル
アミノ−６−メトキシ−１,３,４,５−テトラヒドロベ
ンズ[c,d]インドール(ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩaは、２
個の鏡像異性体を表わしている)が得られる。このラセ
ミ体混合物は、標準的な方法で容易に塩の形(ＸＶＩＩ
Ｉ ＸＶＩＩＩa)に変換できる。

【００３２】式ＩＶにおいて、ＸがＦ、ＣlまたはＯ(Ｃ
₁〜Ｃ₃アルキル)で、Ｒ¹とＲ²が共に水素である最終生
成物を製造する好ましい方法は、反応式２の変法からな
る。式ＸＩＶまたはＸＩＶaの化合物の４−アミノ基を
アシル化により(例えば、ＣＣl₃ＣＨＣＯ基)保護すると
第２級アミンが形成され、更にこれを酸化(先に記載し
たように)することによってインドール環が形成され
る。次いで、Ｚ²−ＣＯ基(例、ベンジル)を開裂するこ
とにより、対応する１−未置換化合物が形成される次
に、４−位のアシル保護基を、酸性開裂、例えば亜鉛と
酢酸など、によって除去し、４−アミノの最終生成物を
得る。自明のことながら、該４−アミノ生成物は、通常
の方法を用いてアルキル化することにより、式ＩＶにお
いてＲ¹とＲ²がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−
プロピルまたはアリルであり、もしくはＲ¹とＲ²のいず
れか一つが水素であることもある他の生成物を得ること
もできる。

【００３３】上記の方法は６−メトキシ誘導体の製造に
即して例示的に説明したが、この方法はまた、他の６−
(Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル)オキシ化合物、または６−クロロ、
または６−フルオロ化合物のような６−ハロゲン化化合
物の場合にも全く同様に適用される。

【００３４】反応式１で示された方法は、特にＩＶにお
いて６−位の誘導体(Ｘ基)がアルコキシである化合物の
製造に際して有用である。

【００３５】Ｒ¹およびＲ²がn−プロピル以外である場
合、式ＩＶにおいて、ＸがＣl、Ｂr、ＣＮ、ＣＯＮ
Ｈ₂、ＮＨ₂、Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル)、ＯＨ、Ｏ−アシ
ル、またはＯ−ベンジルであって、Ｒ¹とＲ²がそれぞれ
独立して水素、メチル、エチル、またはn−プロピルで
ある化合物を製造するという別の合成経路を用いるのが
好ましい。この変更した経路で、Ｒ¹とＲ²が共にn−プ
ロピルである式ＩＶの化合物類も製造される。この変法
は下記の反応式で示される。

【化３０】

【００３６】反応式３において、Ｒ⁸は水素、メチル、
エチル、またはn−プロピルであり、Ｒ⁹はメチル、エチ
ルまたはn−プロピルである。

【００３７】Ｙは水素、メチル、エチル、またはクロロ
メチルである(この最後の基はＬＶ−ＬＶＩから加水分
解される。また、Ｉm₂ＣＯはビス−イミダゾールカルボ
ニル基を意味する。

【００３８】化合物ＬＩＶは、Ｒ⁸が水素である場合は
選択的に加水分解されて、ＣＯＹ基を離脱する(例え
ば、ＭeＯＨ、ＫＯＨのような加水分解)。生成物はＣ−
４基の第１級アミンを有する。次に、第１級アミンは、
Ｒ¹⁰がＨ、メチル、エチルまたはビニルであるアルデヒ
ド、Ｒ¹⁰ＣＨＯで還元的にアルキル化され、Ｒ¹および
Ｒ²がそれぞれ独立してメチル、エチルまたはn−プロピ
ルであり、ＸがＣl、ＢrまたはＣＮである式ＩＶの化合
物を生成する。

【００３９】ついでＣＮ基(ＬＶＩ)は、塩基、即ちＣ₁
〜Ｃ₄アルカノール中ＫＯＨで加水分解され、カルボキ
サミド(ＬＶＩＩ)を生成できる。

【００４０】ＬＶをＬＶＩに変換するのに有用な還元剤
は、ＢＨ₃−(ＣＨ₃)₂Ｓ、ＢＨ₃−ピリジン、ＢＨ₃−Ｎ
(ＣＨ₃)₂、ＢＨ₃−ＴＨＦ、またはＢ₂Ｈ₆のようなボラ
ン錯体をＴＨＦのような不活性溶媒中で使用することで
ある。

【００４１】反応式３において、式ＬからＬＩへの段階
は、反応式３の場合、４−位のＮＨ₂を生成するのに酢
酸とＮＨ₃を使用し得る点を除けば、反応式１と同様の
化学反応(ＸＸＶＩＩ→ＸＸＶＩＩＩ)が使用される。４
−アミノ基は、通常の方法でベンジルオキシカルボニル
誘導体に変換される。Ｃl₃Ｃ−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ基は、
Ｚnと酢酸を使用するＣ−４位のカルバメート基の存在
(ＬＩＩ)に影響を与えない還元的開裂反応で容易に除去
されるので、１−位の保護基として使用される。

【００４２】Ｃ−４位のアミンは、アシル化を促進する
ためにビス−イミダゾールカルボニル、Ｉm₂ＣＯを使用
し、ぎ酸、酢酸、またはプロピオン酸でアシル化され
る。その他、使用し得る縮合剤はＮ,Ｎ'−ジ置換カルボ
ジイミド、およびビス−イミダゾリルスルホンなどであ
る。

【００４３】Ｎ−１位の保護基(ＬＩＩ)の還元的開裂は
Ｃ−４位のアミドに影響を与えない。還元的開裂をうけ
易いその他のＮ−１位保護基もまた使用できる。酸化段
階(ＬＩＩＩ→ＬＩＶ)は反応式１(ＸＸＸＩ→ＸＸＸＩ
Ｉ)と同様にして行なわれる。

【００４４】別法として、６−ＣＮ誘導体(ＬＶ)を加水
分解して、４−ＮＨＲ⁸−６−カルボン酸誘導体とし、
ついでこれをＲ¹−ハロゲン化物でアルキル化すれば４
−Ｒ¹Ｒ⁸−６−カルボン酸誘導体が得られる。６−カル
ボン酸基をＮＨ₃およびペプチドカップリング試薬(例え
ば、Ｉm₂ＣＯ、ＤＣＣなど)とカップリングさせて、Ｘ
がＣＯＮＨ₂であり、Ｒ¹およびＲ²が独立してメチル、
エチル、n−プロピルまたはアリルである(ただし、Ｒ¹
またはＲ²の一方だけがアリルである)式ＩＶの化合物を
得る。

【００４５】同様に、６−ＣＮ−４−(ＮＲ⁸ＣＯＹ)誘
導体(ＬＶ)を還元すると６−ＣＮ−４−(ＮＲ⁸Ｒ¹)誘導
体が得られ、ついでその６−ＣＮ基を加水分解すると、
６−ＣＯＯＨとなる。次に前節の記載のように反応を進
行させることにより、同じ式ＶＩの６−ＣＯＮＨ₂生成
物が得られる。

【００４６】上記のＩＶで示される化合物は、Ｃ−４位
にただ１個の不整中心を有しており、一般にラセミ体と
して得られる。然しながら、ＶＩＩＩからＸＶＩおよび
ＸＶＩaに至る化合物には更にもう１個の不整中心をＣ
−２に有するが、この中心は酸化処理によって除去され
る。従って、化合物ＩＸ、ＸＩＶ、ＸＩＶa、ＸＶ、Ｘ
Ｖa、ＸＶＩおよびＸＶＩaはそれぞれ２個の不整中心
(Ｃ−２a位およびＣ−４位)を有し、便宜上、トランス
−dlおよびシス−dlラセミ体と命名される２個のラセミ
体対とて存在している。

【００４７】式ＩＶにおいて、ＸがＮＯ₂またはＮＨ₂で
ある化合物は、下記の反応式に従って製造できる。

【化３１】 反応式４において、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義であ
る。

【００４８】反応工程図４において、例えば、１−ベン
ゾイル−４−ジアルキルアミノ−１,２,２a,３,４,５−
ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドールをニトロ化し、ベ
ンゾイル保護基を除去し、インドリンをインドールに酸
化すると、ＸがＮＯ₂であるＩＶの化合物を製造するこ
とができる。この６−ニトロ誘導体は、ニトロ基を還元
して６−アミノ基とすることができ、従ってＸがＮＨ₂
である上記ＩＶの化合物が製造できるという点で、特に
有用な中間体である。

【００４９】この６−ニトロ化合物は、同様に５−ヒド
ロキシ誘導体(ＸＸＩＩ)のニトロ化により製造すること
ができる。しかしながら４−オキソ化合物(ＸＸＩまた
は６−非置換−ＸＸＶＩＩ)も、所望ならばＣ−６位を
ニトロ化することもできる。

【００５０】以下の出発物質、中間体、および最終生成
物の個別的製造例により、本発明をさらに詳細に説明す
る。実施例およびその応用例中の幾つかの用語を以下の
ように定義する: ＨＯＡＣ＝酢酸、 ブライン＝飽和ＮaＣl水溶液、 ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカーボジイミド、 ＤＭＡＰ＝４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン、 ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、 ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、 ＥtＯＨ＝エタノール、 ＥtＯＡc＝酢酸エチル、 エーテル＝ジエチルエーテル、 ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、 Ｉm₂ＣＯ＝ビス−イミダゾールカルボニル＝１,１'−カ
ルボニルジイミダゾール、 ＭeＯＨ＝メタノール、 ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド、 ＮＣＳ試薬＝ＮＣＳ、硫化ジメチルおよびトリエチルア
ミン、 ＰＰＡ＝ポリリン酸、 ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、 ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。 比率は、その物質が液体の場合は容積比であり、固体の
場合は重量比である。温度は℃で表わす。

【００５１】実施例Ａ (±)−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−ブロモ−１,
２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール
の製造。エタノール１００ml中に５−オキソ−１,２,２
a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール５．
０gを含有する混合物を、水素化硼素ナトリウム１．６
３gにて少しずつ処理する。得られた混合物を約４時間
撹拌し、その後エタノールの大部分を減圧で除く、得ら
れた残留物を水に取り、この水性混合物を３Ｍ塩酸にて
酸性化する。この水溶液を濾過し、濾液を希水酸化ナト
リウム水溶液で処理する。上記反応で生成した(±)−５
−ヒドロキシ−１,２,２a,３,４,５−ベンズ[c,d]イン
ドールは塩基性媒体に不溶であるので沈澱する。沈澱を
集め、水洗、乾燥する。(±)−５−ヒドロキシ−１,２,
２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール
４．７２g(収率９３％)が得られた。この物質はＴＬＣ
において１個のスポットであった。m．p．＝２０５℃。 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値: ７５．８４ ６．９４ ８．０４ 実測値: ７５．７５ ７．１６ ７．８９

【００５２】冷氷酢酸９００mlに入れた(±)−５−ヒド
ロキシ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,
d]インドール３５gの溶液を、氷酢酸１００mlに溶解し
た臭素２２gにて処理する。臭素の色が消失した後、酢
酸を減圧にて除く、(±)−５−ヒドロキシ−６−ブロモ
−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]イン
ドールおよび対応する６,８−ジブロモ誘導体の混合物
から成る残留物を水で希釈し、この水性混合物を５Ｍ水
酸化ナトリウム水で塩基性とする。塩基には不溶である
ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドールが沈澱し、この沈
澱を集める。この沈澱をメタノールより再結晶すると、
ジブロモ誘導体約３g、およびモノブロモ誘導体約１
２．５g、および出発物質とモノブロモ誘導体の１:１の
混合物である結晶性画分がかなりの量得られた。こうし
て生成した(±)−５−ヒドロキシ−６−ブロモ−１,２,
２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドールは
約１７２℃で分解しつつ融解した。６−ブロモ誘導体２
４．１g(収率４７％)が種々の分画の再結晶によって得
られた。この生成物は、取得の時点でなお少量のジブロ
モ不純物を含有していた。

【００５３】ピリジン１００mlに(±)−５−ヒドロキシ
−６−ブロモ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベン
ズ[c,d]インドール２７．４３gを溶解し、次いでエチル
クロロホルメート２５mlを２０分間かけて滴下すること
により、反応混合物を調製する。４−(Ｎ,Ｎ−ジメチル
アミノ)ピリジン(ＤＭＡＰ)約０．５gを加え、得られた
反応混合物を室温下に約４時間撹拌する。次いで反応混
合物を１lの氷−水混合物に注いで反応を停止させる。
分離した油状物は殆んど直ちに結晶化する。この結晶を
集め、よく水洗する。乾燥したエステルアミドは２１５
℃以上で分解しながら融解する、かすかな桃色の固体で
ある。収量＝４０．４８g(９４％)分析により、不純物
として幾らかの６,８−ジブロモ化合物がなお存在する
ことがわかった。

【００５４】(±)−１−エトキシカルボニル−５−エト
キシカルボニルオキシ−６−ブロモ−１,２,２a,３,４,
５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール４０．１gを、
１０gずつ４回に分けて窒素雰囲気下で２１５〜２２０
℃の熱分解に付す。各々の処理は２５〜３０分間の加熱
が必要である。４つの暗色油状残留物を合し、合した残
留物をトルエンに取る。このトルエン溶液をシリカゲル
クロマトグラフィーにかける。１．４gの出発物質を、
これを含む分画から回収し、主にヘキサンを含有するヘ
キサン／トルエンの溶媒混合物から主たる生成物(１−
エトキシカルボニル−６−ブロモ−１,２,２a,３−テト
ラヒドロベンズ[c,d]インドール)を再結晶して１９．３
６gを得た。これはヘキサン単独から再結晶した第二次
収穫を含む。回収した出発物質により補正した収率＝６
５％。この化合物は１２２〜１２３℃で融解した。 Ｃ Ｈ Ｎ Ｂr 理論値: ５４．５６ ４．５８ ４．５５ ２５．９３ 実測値: ５４．５９ ４．６１ ４．４１ ２５．８４

【００５５】上記工程から得た非飽和生成物を以下のよ
うにエポキシ化する:クロロホルム２５０mlに入れた１
−エトキシカルボニル−６−ブロモ−１,２,２a,３−テ
トラヒドロベンズ[c,d]インドール７．５gの溶液を、氷
／塩混合物にて約０℃に冷却する。８５％のm−クロロ
過安息香酸６gを加える。反応混合物を約０℃で１時間
撹拌し、次に冷蔵庫の温度で一夜保持する。反応混合物
を順次、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和亜硫酸水素
ナトリウム水溶液、再度１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、
そして最後にブラインで洗浄する。有機溶液を乾燥し、
溶媒を減圧で除去する。得られた固体の残留物をトルエ
ン／ヘキサン溶媒混合物より再結晶する。得られた第一
次収穫物質は７．３３gであり、１２６〜８℃で融解し
た。総収率(２回の収穫)＝９８％。 Ｃ Ｈ Ｎ Ｂr 理論値: ５１．８７ ４．３５ ４．３２ ２４．６５ 実測値: ５１．８３ １１．３３ ４．１６ ２４．３１

【００５６】上記のようにして得た１−エトキシカルボ
ニル−４,５−エポキシ−６−ブロモ−１,２,２a,３,
４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール７．５gを
ベンゼン５０mlに入れた溶液を、５０mlのベンゼン−水
共沸混合物を蒸留除去することにより乾燥させたベンゼ
ン４５０mlに入れたヨウ化亜鉛１gの還流溶液に、徐々
に添加する。添加の終了後、窒素雰囲気下での還流を１
時間続ける。反応混合物を冷却する。上澄液をデカンテ
ーションし、この溶液を水、次いでブラインで洗浄す
る。溶液を乾燥し、溶媒を減圧留去する。上の反応で生
成した１−エトキシカルボニル−４−オキソ−６−ブロ
モ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]イ
ンドールを含む残留物を、トルエン／ヘキサン溶媒混合
物から再結晶する。１８６〜８℃で融解する結晶生成物
５．３６g(収率７１％)が得られた。 Ｃ Ｈ Ｎ Ｂr 理論値: ５１．８７ ４．３５ ４．３２ ２４．６５ 実測値: ５１．７５ ４．２９ ４．５０ ２４．８０

【００５７】１−エトキシカルボニル−４−オキソ−６
−ブロモ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ
[c,d]インドール１４g、n−プロピルアミン２８．３g、
氷酢酸４．９ml、およびアセトニトリル３００mlから反
応混合物を調製する。この反応混合物を窒素雰囲気下で
約１時間撹拌する。水を吸収させるために３Åの分子篩
を加える。次にシアノボロハイドライドナトリウム５．
６g、引き続き氷酢酸１４mlを添加する。この新しい反
応混合物をさらに２時間撹拌し、この時点で氷酢酸７ml
を加える。反応混合物をさらに２時間撹拌し、氷酢酸を
さらに７ml加える。最後に上澄液を分子篩からデカンテ
ーションし、揮発性成分の大半を減圧留去する。残留す
る溶液を２Ｎの冷水酸化ナトリウム水溶液に注ぐ。この
アルカリ性混合物を塩化メチレンで抽出する。塩化メチ
レン抽出液を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次いで
ブラインで洗浄する。溶媒を減圧で除く。得られた残留
物を、メタノールを添加した１Ｎ塩酸に溶解する。この
酸性溶液をエーテル洗浄し、エーテル洗液を捨てる。次
にこの酸性溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性
とすると、上記反応で生成した(±)−１−エトキシカル
ボニル−４−n−プロピルアミノ−６−ブロモ−１,２,
２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドールが
不溶となって分離するので、これを塩化メチレン中に抽
出する。この塩化メチレン抽出液を分離し、溶媒を除去
して橙色油状物１６．７gを得、これをさらに精製する
ことなく次の工程に使用する。

【００５８】上の粗生成物を、アセトニトリル５０ml、
ヨウ化n−プロピル３ml、およびジイソプロピルエチル
アミン２mlに溶解する。この溶液を約３週間暗所に放置
する。この時間が経過した後、溶媒を減圧留去し、残留
する混合物をエーテルおよび０．５Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液間に分配する。有機層を分離し、アルカリ性の水
層をエーテルでさらに数回抽出する。エーテル抽出液を
合し、これをブラインで洗浄後、乾燥する。エーテルを
減圧留去して残留物を得る。この残留物にキシレンを加
え、残余のジイソプロピルエチルアミンを除去するため
に蒸発させる。未精製の残留物が徐々に結晶化する。こ
の結晶を塩化メチレン２０mlに溶解し、ここに無水酢酸
１mlを加える。約１時間後、揮発成分を減圧留去し、得
られた残留物を塩化メチレンに溶解する。この塩化メチ
レン溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液と共に撹拌して、
過剰の無水酢酸を除去する。塩化メチレン層を分離し、
塩化メチレンを蒸発により除く。残留物を希塩酸および
メタノールの混合物に溶解する。得られた濁った溶液を
エーテル洗浄し、エーテルは捨てる。次いでこの酸性層
を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、分離した
不溶性塩基を塩化メチレン中に抽出する。溶媒を蒸発さ
せると湿った結晶性残留物が得られる。この残留物をヘ
キサンで処理し、ヘキサン溶液をデカンテーションによ
りヘキサン不溶性の茶色油状物から分離する。ヘキサン
を減圧留去し、残留物を酢酸エチルを溶離液とするシリ
カゲル２５gを用いたクロマトグラフィーに付す。所望
の物質を含む分画を合し、溶媒を減圧で除く。白色の結
晶性残留物を冷イソオクタンを使用して濾紙に移す。二
回の収穫で計２．３９gの(±)−１−エトキシカルボニ
ル−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−ブロモ−１,２,
２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドールが
得られた。 m．p．＝９０〜９４℃。 Ｃ Ｈ Ｎ Ｂr 理論値: ５８．６８ ７．１４ ６．８４ １９．５２ 実測値: ５８．９８ ６．８８ ６．５９ １８．７４

【００５９】別法として、粗製の二級アミンである(±)
−１−エトキシカルボニル−４−n−プロピルアミノ−
６−ブロモ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ
[c,d]インドール１５．７gをピリジン８０mlに入れた溶
液を、約０℃に冷却する。無水プロピオン酸１６mlを徐
々に加える。この溶液を一夜周囲温度に放置する。溶媒
ピリジンの大部分を減圧で除き、残留する溶液を過剰の
炭酸ナトリウム水溶液と共に数時間撹拌して、未反応の
無水プロピオン酸および副生のプロピオン酸を除去す
る。水性混合物を塩化メチレンで抽出し、この塩化メチ
レン抽出液を分離し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶
液、１Ｎ塩酸、およびブラインで洗浄する。この有機溶
液を乾燥し、溶媒を減圧留去すると粘性の油が残る。こ
の油をＴＨＦ５０mlに溶解し、この溶液を、約０℃に保
持したＴＨＦ中の１Ｍのジボラン８５ml中に、約１５分
間かけて添加する。添加終了後、冷浴を除き反応混合物
を約１．５時間還流温度に加熱する。反応混合物を次い
で約０℃に冷却し、メタノール５０mlを注意深く加え
る。得られた反応混合物を室温で一夜撹拌する。メタノ
ールを減圧留去する。さらにメタノールを追加し、再び
蒸発させて除く。得られた残留物は凝固し始める。この
半固体状残留物をジエチルエーテルおよびメタノールを
含有する１Ｍ塩酸間に分配する。これらの操作の結果と
して沈澱する固体を濾過によって集める。濾液を水酸化
ナトリウム水溶液の添加により塩基性とし、このアルカ
リ性混合物を塩化メチレンで抽出する。上記のエーテル
層、塩化メチレン抽出液、および分離した固体を合し、
溶媒を蒸発させる。残留物を湿ったＤＭＳＯと共に加熱
し、次いでこの溶液を、塩基性を保つに十分な量の１Ｍ
水酸化ナトリウム水溶液を水に加えたもので希釈する。
このアルカリ性混合物をエーテル抽出する。このエーテ
ル抽出液を、次は若干量のメタノールを含む１Ｍ塩酸で
抽出する。酸性抽出液を再び塩基性とし、得られたアル
カリ性混合物を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン
抽出液を合する。溶媒を蒸発させると粗製の鮭色の化合
物１５．５９gが得られる。この固体を酢酸エチルに溶
解し、シリカゲルクロマトグラフィーに付す。所望の物
質を含む画分を合し、溶媒を減圧留去する。得られた固
体をイソオクタンより再結晶すると、８７〜９℃で融解
する(±)−１−エトキシカルボニル−４−ジ−n−プロ
ピルアミノ−６−ブロモ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサ
ヒドロベンズ[c,d]インドールが得られる。収量＝１
４．８g(９４％)。

【００６０】上記第三級アミン１gを６Ｎ塩酸１０mlに
入れた溶液を、窒素雰囲気下で一夜還流温度に加熱す
る。ＴＬＣにより、出発物質が根跡量しか残存していな
いこと、そして主たる生成物が(±)−４−ジ−n−プロ
ピルアミノ−６−ブロモ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサ
ヒドロベンズ[c,d]インドールであることがわかる。酸
性の溶液を希水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、得られた
アルカリ層を塩化メチレンで抽出する。この塩化メチレ
ン抽出液を分離し、分離した抽出液をブラインで洗浄
し、次いで乾燥する。溶媒を蒸発させると粘性の油が得
られ、これは冷却すると結晶化する。この沈澱をイソオ
クタンより再結晶すると、約６２〜３℃で融解する(±)
−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−ブロモ−１,２,２
a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール０．
６８３g(収率８３％)が得られた。 Ｃ Ｈ Ｎ Ｂr 理論値: ６０．５３ ７．４７ ８．３１ ２３．６９ 実測値: ６０．７１ ７．５７ ８．３０ ２３．７８ より大規模(１４．８gの出発物質)に実施した場合、所
望の加水分解産物の収率は８８％であった。

【００６１】実施例Ｂ (±)−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−ニトロ−１,
２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール
の製造。米国特許４,１１０,３３９号第３欄４９行に記
載の(±)−１−ベンゾイル−４−ジ−n−プロピルアミ
ノ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]イ
ンドール１／２gを１８Ｍ硫酸５mlに入れたものを冷時
調製し、得られた溶液を氷浴の温度に保つ。９０％硝酸
０．０７mlをここにピペットで滴下する。溶液を冷却下
に約１時間撹拌し、次いで氷に注ぐ。固体の炭酸ナトリ
ウムを注意深く加えることにより、この酸性混合物を中
和する。上の反応で生成した(±)−１−ベンゾイル−４
−ジ−n−プロピルアミノ−６−ニトロ−１,２,２a,３,
４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドールはアルカリ
層に不溶であるので分離し、塩化メチレン中に抽出す
る。塩化メチレン層を分離し、水洗し乾燥する。溶媒を
減圧留去し、粗製の残留物を、漸増する量(２〜５％)の
酢酸エチルを含むトルエンを溶離液とするフロリシル
(Ｆlorisil)のクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣによ
り所望物質の存在が示される画分を合し、溶媒を蒸発さ
せると粘性の赤色油状物０．３５g(収率６１％)が生成
する。この赤色油状物は、ＮＭＲにより、提示された構
造と合致したため、さらに精製することなく使用した。

【００６２】上記の物質を６Ｎ塩酸７mlに溶解し、得ら
れた溶液を窒素雰囲気下に約２時間還流温度に加熱す
る。この時点でＴＬＣにより出発物質が残存しないこと
が確認された。５Ｎの冷水酸化ナトリウム水溶液にて反
応を停止させる。遊離塩基を塩化メチレンで抽出する。
塩化メチレン抽出液をブラインで洗浄し、次いで乾燥す
る。ＴＬＣにより、唯一の移動性のスポットが確認され
る。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルを溶離液とする
フロリシルのクロマトグラフィーに付す。所望の生成物
を含む画分を集め、溶媒を除去し、残留物をイソオクタ
ンより再結晶する。このように製造した(±)−４−ジ−
n−プロピルアミノ−６−ニトロ−１,２,２a,３,４,５
−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドールは９７〜１００
℃で融解した。重量＝０．１９４g(収率６９％)。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値: ６７．３０ ８．３１ １３．８５ 実測値: ６７．４７ ８．２１ １３．７１

【００６３】実施例Ｃ (±)−１−ベンゾイル−４−ジ−n−プロピルアミノ−
６−メトキシ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベン
ズ[c,d]インドールの製造。ベンジル２−(５−メトキシ
−３−インドリル)プロピオネート２６gを氷酢酸５００
mlに溶解して溶液を調製する。この溶液を冷却し撹拌す
る。シアノボロハイドライドナトリウム２６gを加え
る。得られた反応混合物を周囲温度で約３．５時間撹拌
すると、この時点で出発物質に対応するＴＬＣのピーク
が消失し、反応が実質的に完結したことがわかる。反応
混合物を次いで水２l中に注ぎ、この水性混合物を塩化
メチレンで数回抽出する。塩化メチレン抽出液を合し、
これを希炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥す
る。溶媒を減圧留去すると、上記反応で生成したベンジ
ル２−(５−メトキシ−３−インドリニル)プロピオネー
トを含有する粘性の油２５．５gが得られる。この油を
クロロホルムに溶解し、このクロロホルム溶液にピリジ
ン８mlを添加する。次に、溶液を氷−水浴中で冷却しな
がら塩化ベンゾイル１３．９gを加える。添加が終了し
た後、このアシル化混合物を約１時間撹拌し、次いで水
で１回、１Ｎ塩酸で２回、希炭酸水素ナトリウム水溶液
で２回、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。
水性洗液は全て捨てる。有機層を乾燥し、溶媒を減圧留
去する。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、この酢
酸エチル溶液を短いフロリシルカラムを通過させる。溶
出液から酢酸エチルを除く。こうして製造されたベンジ
ル２−(１−ベンゾイル−５−メトキシ−３−インドリ
ニル)プロピオネートは一夜放置すると結晶化する。こ
の結晶をシクロヘキサンで洗浄する。トルエン−ヘキサ
ン溶媒混合物から再結晶して約１０２〜３℃で融解する
ベンジル２−(１−ベンゾイル−５−メトキシ−３−イ
ンドリニル)プロピオネート３０．２gを得た。

【００６４】この化合物は以下の物理特性を有する: 紫外線スペクトル;λmax(ＭeＯＨ)２７４nm(ε＝１１９
００);ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ＝２．０(mult(多重線),２
Ｈ,α−ＣＨ₂)、２．４(mult,２Ｈ,β−ＣＨ₂)、３．３
(mult,１Ｈ,３−Ｈ)、３．７(mult,１Ｈ,２β−Ｈ)、
３．８(s,３Ｈ,ＯＣＨ₃)、４．２(qt,１Ｈ,２α−Ｈ)、
５．１(s,２Ｈ,ＰhＣＨ₂)、６．７(mult,１Ｈ,７−
Ｈ)、６．９(brs(広幅),１Ｈ,４−Ｈ)、７．３(mult,１
Ｈ,８−Ｈ)、７．４(s,５Ｈ、Ｐh)、７．５(s,５Ｈ,Ｐh
−ＣＯ)。

【００６５】ベンジル２−(１−ベンゾイル−５−メト
キシ−３−インドリニル)プロピオネート３０gをエタノ
ール中でパラジウム／炭素により水素添加し、ベンジル
エステル基を除く。こうして生成した２−(１−ベンゾ
イル−５−メトキシ−３−インドリニル)プロピオン酸
は冷却すると水素添加用ボンベ中で結晶化するので、濾
過して触媒と共に分離する。所望の物質を熱エタノール
で洗浄することにより、触媒と分離して溶解させる。蒸
発により、合した濾液および洗液からエタノールを除
く。得られた残留物をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)に溶
解する。ＴＨＦ溶液を濾過し、ＴＨＦを濾液から減圧留
去する。得られた残留物をエタノール約５００mlから結
晶化すると１６９〜７０℃で融解する２−(１−ベンゾ
イル−５−メトキシ−３−インドリニル)プロピオン酸
(収量＝２１．２g)が得られる。 紫外スペクトル:λmax(ＭeＯＨ)２７４nm(ε＝１２,２
００)。

【００６６】ＴＨＦ１２５mlおよびエタノール１２５ml
中のエステル出発物質１７gを、１０％Ｐd／Ｃ０．５g
および水素圧２．７４×１０⁶dynes／cm²を用いて繰り
返し水素添加すると、所望の酸を得た(収率は９４％で
あった)。

【００６７】２−(１−ベンゾイル−５−メトキシ−３
−インドリニル)プロピオン酸５gをポリリン酸(ＰＰＡ)
１００g中で８０℃で環化する。１時間の反応時間経過
後、ＴＬＣにより出発物質が殆んどまたは全く存在しな
いことを確認する。反応混合物を氷上に注ぐ。得られた
水性混合物を塩化メチレンで数回抽出する。塩化メチレ
ン抽出液を合し、これを洗液がリトマスに対し塩基性を
保つようになるまで炭酸水素ナトリウムで洗浄する。こ
の後抽出液を減圧濃縮し、得られた残留物をトルエン／
ヘキサン溶媒混合物より再結晶すると、上の環化で生成
した結晶性の１−ベンゾイル−５−オキソ−６−メトキ
シ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]イ
ンドールが得られる。再結晶により、約１４７．５〜１
４９℃で融解する約４．５gの化合物を得た。

【００６８】この化合物は以下の物理特性を有する: 赤外スペクトル(ＫＢr):１６３４、１６７２cm^-1。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ＝１．８１(四重線,１Ｈ,３β
−Ｈ)、２．１８(brd,１Ｈ,３α−Ｈ)、２．５３(mult,
２Ｈ,４−ＣＨ₂)、３．３３(mult,１Ｈ,２β−Ｈ)、
３．６１(mult,１Ｈ,２a−Ｈ)、３．８０(s,３Ｈ,ＯＣ
Ｈ₃)、４．１４(mult,１Ｈ,２α−Ｈ)、６．９７(mult,
１Ｈ,７−Ｈ)、７．５９(mult,５Ｈ,Ｐh)、８．１１(mu
lt,１Ｈ,８−Ｈ)。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値: ７４．２５ ５．５８ ４．５６ 実測値: ７３．９９ ５．８４ ４．３７

【００６９】１８．９５gの遊離酸出発物質を用いて２
回目の大規模な実施を行なうと粗生成物を得、これを最
初の反応からの生成物と合し再結晶すると、約１５２〜
３℃で融解する環化生成物２９．９g(収率８４％)が得
られる。

【００７０】１−ベンゾイル−５−オキソ−６−メトキ
シ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]イ
ンドール４．２gをエタノール５０mlに入れた懸濁液を
調製する。ここに、水素化硼素ナトリウム０．７７gを
エタノール２５mlに入れた溶液を、撹拌しながら滴下す
る。懸濁したケトンは徐々に溶解して緑がかった溶液と
なる。約４時間室温で撹拌後、均一となった反応混合物
を減圧濃縮する。残留物に水５０mlを加え、得られた塩
基性水溶液を３Ｎ塩酸でpＨ＝７に中和する。この中性
の水層を塩化メチレンで数回抽出する。塩化メチレン抽
出液を合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥
する。溶媒を蒸発させて除くと粘性の油が残る。この油
を酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付すと、(±)−１−ベンゾイル−５−ヒドロキシ
−６−メトキシ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベ
ンズ[c,d]インドール３．８３g(収率９０％)が得られ
る。この結晶性生成物の１００mgを酢酸エチルより再結
晶すると、エピマーアルコールの混合物６８mgが得られ
る。 赤外スペクトル(ＣＨＣl₃):１６３２cm^-1。 紫外スペクトル:λmax(ＭeＯＨ)２７３nm(ε＝７９０
０)、３０２nm(sh)(ε＝６０００)。

【００７１】(±)−１−ベンゾイル−５−ヒドロキシ−
６−メトキシ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベン
ズ[c,d]インドール３．７g、巨大網状脱水触媒(ＡＭＢ
ＥＲＬＹＳＴ−１５レジン)１g、およびトルエン５０ml
から反応混合物を調製する。反応混合物を、デイーンス
タークトラップを備えた装置の中で約１時間加熱還流す
る。トラップに集められた水の量および反応混合物のＴ
ＬＣとから、脱水がこの時点で完了したことがわかる。
上の脱水反応で(±)−１−ベンゾイル−６−メトキシ−
１,２,２a,３−テトラヒドロベンズ[c,d]インドールが
生成する。反応混合物を濾過セルにより濾過する。濾液
を蒸発乾固して粘性の油を得、これをヘキサンと共に磨
砕すると(±)−１−ベンゾイル−６−メトキシ−１,２,
２a,３−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール３．３４g
(収率９６％)が結晶化する。１００mgの試料をトルエン
／ヘキサン溶媒混合物より再結晶して、約１２５．５〜
１２７℃で融解する化合物８５gを得た。 紫外スペクトル:λmax(ＭeＯＨ)２７１nm(ε＝１３,３
００)、３２０nm(sh)(ε＝３５００)。

【００７２】クロロホルム１２０mlに入れた(±)−１−
ベンゾイル−６−メトキシ−１,２,２a,３−テトラヒド
ロベンズ[c,d]インドール３．２gの溶液を撹拌しながら
約０℃に冷却する。ここに８０〜８５％のm−クロロ過
安息香酸３．６１gを加える。得られた溶液を０〜５℃
の範囲で約５時間撹拌すると、ＴＬＣにより出発物質の
残存していないことが確認できる。次いで反応混合物を
１Ｎの冷水酸化ナトリウム水溶液で２回、希亜硫酸水素
ナトリウム水溶液で２回、そして再度１Ｎの水酸化ナト
リウム水溶液で洗浄する。洗液は捨てる。次に残った有
機層を乾燥し、溶媒を減圧留去する。残留する油状物を
結晶化して１−ベンゾイル−４,５−エポキシ−６−メ
トキシ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,
d]インドールを得た。この化合物はトルエンから再結晶
の後、１７４〜１７５℃で融解した。 紫外スペクトル:λmax(ＭeＯＨ)２７３nm(ε＝１０,７
００)、３００nm(sh)(ε＝７７００)。

【００７３】ベンゼン溶液に入れたこのエポキシ化産物
の溶液を、これ以上の精製をすることなく、ベンゼン１
５０ml中のヨウ化亜鉛１．８gの懸濁液に添加する(この
懸濁液は、若干量のベンゼン−水共沸混合物を含有する
ベンゼン約３０mlの蒸留によって乾燥する)。添加は約
５０℃の温度で、１０分間かけた滴下により行なう。反
応混合物を約５０分間還流温度に加熱し、次いで冷却す
る。存在する反応複合体を分解するため、冷却した反応
混合物を希塩酸で洗浄する。次に、この有機溶液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。溶媒を有機層か
ら減圧留去し、得られた残留物を酢酸エチルより再結晶
する。こうして製造した(±)−１−ベンゾイル−４−オ
キソ−６−メトキシ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒド
ロベンズ[c,d]インドールは、２回の再結晶の後約１８
８〜１８９℃で融解した(収率＝７２％)。

【００７４】この化合物は以下の物理特性を有する: 赤外スペクトル(ＣＨＣl₃):１６３６、１７１７cm^-1。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ＝２．３４(qt(四重線),１Ｈ,３β
−Ｈ)、２．９０(brd,１Ｈ,３α−Ｈ)、３．３１(d(二
重線),１Ｈ,５β−Ｈ)、３．６６(d,１Ｈ,５α−Ｈ)、
３．８(mult,２Ｈ,２a−Ｈおよび２β−Ｈ)、３．８０
(s(一重線),３Ｈ,ＯＣＨ₃)、４．３３(mult,１Ｈ,２α
−Ｈ)、６．７５(mult,１Ｈ,７−Ｈ)、７．５４(mult,
５Ｈ,Ｐh)、７．９６(mult,１Ｈ,８−Ｈ)。

【００７５】エタノール５mlおよびピリジン１mlに入れ
た(±)−１−ベンゾイル−４−オキソ−６−メトキシ−
１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インド
ール２０７mgおよび塩酸ヒドロキシアミン２００mgから
反応混合物を調製する。この反応混合物を約１５分間還
流温度に加熱した後、冷却する。同容量の水を加える。
この時点で、上の反応で生成したオキシムが結晶化し始
める。結晶化を完了するまで進行させる。反応混合物を
濾過する。濾液にさらに水を加えると結晶の第二次収穫
が生成し、総収量は０．２１g(総収率９８％)となる。
この結晶生成物、即ち上記反応で生成したシンおよびア
ンチ−(±)−１−ベンゾイル−４−オキシイミノ−６−
メトキシ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ
[c,d]インドールの混合物は、約１８９〜１９０℃で融
解する。再結晶によって約１９３℃で融解する物質が得
られた。 マススペクトル:３２２(マスピーク)。

【００７６】シンおよびアンチオキシムの混合物(２．
４６g)を、エタノール性アンモニア中、ラネーニッケル
で約１００℃で約１０時間水素添加する。触媒を除くた
め、水素添加した溶液を濾過する。濾液を蒸発乾固する
と、上の水素添加で生成した(±)−１−ベンゾイル−４
−アミノ−６−メトキシ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサ
ヒドロベンズ[c,d]インドールを含む粘性の油が残る。
この生成物は２つのラセミ体の混合物であり、これらを
簡便のためシス−(±)およびトランス−(±)−ラセミ体
と名付ける(光学活性中心はＣ−２aおよびＣ−４であ
る)。この粘性の油を１Ｎ塩酸２５mlに溶解し、この酸
性溶液を塩化メチレンで数回洗浄する。洗液は捨てる。
水溶液を次に水酸化ナトリウム水溶液で塩基性(pＨ約１
２)とし、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を
濾過して不溶物質を除去する。クロロホルムを濾液から
減圧留去する。得られた残留物をトルエンおよびヘキサ
ンの混合物から再結晶すると１４０〜１４４℃で融解す
る結晶１．４８gが生成する。濾液からさらに０．６３g
の淡黄色ガラス状物が取得でき、総収量は２．１１g(９
０％)となった。結晶性の物質は、アミン部分と環結合
部の水素とがヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール環系
の反対側にあり、トランス−(±)ラセミ体と命名される
１個のラセミ混合物であり、黄色油状物は、アミン部分
と２a−水素とがベンズ[c,d]インドール環系の同じ側に
あり、シスラセミ体と命名されるラセミ混合物であるこ
とが決定された。トランス−(±)−ラセミ体、即ちトラ
ンス−(±)−１−ベンゾイル−４−アミノ−６−メトキ
シ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]イ
ンドールは以下の元素分析結果を有する: 紫外スペクトル:λmax(ＭeＯＨ)２７５nm(ε＝１１,５
００)、３００nm(sh)(ε＝９０００)。 マススペクトル:３０８(マスピーク)。

【００７７】シス−ラセミ体０．５５g、プロピオンア
ルデヒド０．７５mlおよびアセトニトリル５mlから反応
混合物を調製する。ここにシアノボロハイドライドナト
リウム０．１８gを加える。数滴の氷酢酸により反応混
合物のpＨを約７に調節すると、この時点から激しい反
応が起こる。反応混合物を窒素雰囲気下で約３時間撹拌
し、時々氷酢酸を滴下する。この時間が経過すると、Ｔ
ＬＣにおいて出発物質に相当するピークが消失し、唯一
の主たるスポットのみとなる。溶媒を反応混合物から除
き、残留物を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理する。
アルカリ層を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽
出液を合し、乾燥する。溶媒を除くと粘性の淡黄色油状
物が残留物として得られる。この残留油状物を、ＨＰＬ
Ｃプレパラテイブ(調製用)カラムを用い、酢酸エチル／
トルエン＝１:１の溶媒混合物を溶離液とするシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付すと、シス−(±)−１−ベン
ゾイル−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−メトキシ−
１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インド
ールを含む画分が生成し、これはＴＬＣによれば比較的
不純物質を含まなかった。しかしながら元素分析結果
は、この生成物がわずかに不純であることを示した(重
量＝０．５６g)。

【００７８】後に二倍のスケールで行なった製造におい
ては、上記のごとくエーテル溶液中に得られた遊離塩基
を、小過剰の２.４Ｍエーテル性ＨＣlを用いて塩酸塩に
変換した。収率＝６３％。この塩酸塩の元素分析結果は
以下の通りであった。 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃl 理論値: ６９．９９ ７．７５ ６．５３ ８．２６ 実測値: ６９．９２ ７．６７ ６．４７ ８．０３ 紫外スペクトル:λmax(ＭeＯＨ)２７４nm(ε＝１０,５
００)、３００nm(sh)(ε＝７２００)。 マススペクトル:３９２(マスピース)。

【００７９】実施例Ｄ シス−(±)−１−ベンゾイル−４−ジメチルアミノ−６
−メトキシ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ
[c,d]インドールの製造。実施例Ｃの方法に従って、ア
セトニトリル２５ml中のシス−(±)−１−ベンゾイル−
４−アミノ−６−メトキシ−１,２,２a,３,４,５−ヘキ
サヒドロベンズ[c,d]インドール２．４１gを、３７％の
ホルマリン５．２mlおよびＮaＢＨ₃ＣＮ０．７８gとpＨ
７で反応させる。反応混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液に注ぎ、このアルカリ性混合物をエーテルで抽出す
る。次にエーテル抽出液を１Ｎ塩酸で抽出する。次いで
この酸性溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性と
し、上記反応で生成した１−ベンゾイル−６−メトキシ
−４−ジメチルアミノヘキサヒドロベンズ[c,d]インド
ールはアルカリに不溶であるので、分離し、塩化メチレ
ン中に抽出する。塩化メチレンを除去して残留物を得、
これを酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製する。所望のアミン塩基を含む画分
を合する。３．２Ｍのエーテル性塩化水素の過剰量を、
合した画分に加え、溶媒を蒸発により除くと、シス−
(±)−１−ベンゾイル−４−ジメチルアミノ−６−メト
キシ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]
インドール塩酸塩１．９９gが残る。この塩は以下の物
理特性を有する: 紫外スペクトル:λmax(ＥtＯＨ)２７４nm(ε＝１２,２
００)、３００nm(sh)(ε＝９３００)。 マススペクトル:３３５(Ｍ−１ピーク)。

【００８０】実施例Ｅ トランス−(±)−１−ベンゾイル−４−ジ−n−プロピ
ルアミノ−６−メトキシ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサ
ヒドロベンズ[c,d]インドールの製造。実施例Ｃの方法
を、トランス−(±)−１−ベンゾイル−４−アミノ−６
−メトキシ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ
[c,d]インドールを含む結晶性画分について反復する。
このラセミ体１．６３gをアセトニトリル１２．５mlに
溶解し、プロピオンアルデヒド１．８５mlを加える。次
いでシアノボロハイドライドナトリウム０．４５gを加
え、引き続きpＨを約７とするに十分量の酢酸を滴下す
る。反応混合物を約３時間撹拌し、その間氷酢酸を時々
滴下する。この時間の満了時にはＴＬＣにより出発物質
の存在しないことが示される。よって反応混合物を２Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、このアルカリ性混合物
をエーテル抽出する。エーテル抽出液を合し、水洗す
る。次いでこのエーテル溶液を１Ｎ塩酸と接触させ、そ
れにより上の反応で生成したトランス−(±)−１−ベン
ゾイル−４−(ジ−n−プロピル)アミノ−６−メトキシ
−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]イン
ドールを抽出する。酸性の水層をエーテルにて抽出し、
エーテル抽出液は捨てる。この酸性の水層を次いで水酸
化ナトリウムで塩基性とし、遊離塩基を塩化メチレン中
に抽出する。塩化メチレンを蒸発によって除き、残った
遊離塩基を幾らかのメタノールを含有する希塩酸に溶解
する。遊離塩基を酸性溶液に取り、この酸性溶液をエー
テルで抽出し、酸性溶液をアルカリ性として遊離塩基を
塩化メチレン中に再度抽出する工程を反復する。塩化メ
チレンを最終の塩基抽出液より蒸発させると重量１．０
７g(収率６３％)の粘性の油が得られる。ＴＬＣにより
完全な単一スポットの物質であることが確認された。こ
の化合物を標準的方法により塩酸塩に変換する。このよ
うに製造したトランス−(±)−１−ベンゾイル−４−ジ
−n−プロピルアミノ−６−メトキシ−１,２,２a,３,
４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール塩酸塩の分
析結果は以下の通りであった。 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃl 理論値: ６９．９９ ７．７５ ６．５３ ８．２６ 実測値: ６９．９２ ７．５２ ６．２６ ８．０２ 紫外スペクトル:λmax(ＭeＯＨ)２７４nm(ε＝１０８０
０)、３００nm(sh)(ε＝８４００)。 マススペクトル:３９２(マスピーク)。

【００８１】トランス−(±)−１−ベンゾイル−４−ジ
メチルアミノ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベン
ズ[c,d]インドールは、同様の方法で、ＨＣＨＯおよび
ＮaＢＨ₃ＣＮを用いた６−アミノ誘導体の還元的アルキ
ル化によって製造することができる。

【００８２】実施例Ｆ シス−(±)−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−メトキ
シ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]イ
ンドールの製造。シス−(±)−１−ベンゾイル−４−ジ
−n−プロピルアミノ−６−メトキシ−１,２,２a,３,
４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール(０．５０
７g)および６Ｎ塩酸５mlを窒素雰囲気下に３時間還流す
る。この時間の終わりにＴＬＣによりベンズアミド基の
加水分解の完了が確認できる。よってこの水溶液を水で
希釈する。加水分解で生成した安息香酸を冷却して結晶
化し、濾別する。酸性の水層を同量のエーテルで２回抽
出して最後に残った微量の安息香酸を除く。エーテル抽
出液は捨てる。酸性の水層を次いで５Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液を添加して塩基性とする。このアルカリ層を塩
化メチレンで数回抽出する。塩化メチレン抽出液を合
し、乾燥する。塩化メチレンを蒸発させて油状物を得、
これを酢酸エチルを溶離液として短いシリカゲルカラム
を通過させることにより、精製する。精製した物質をイ
ソオクタンから結晶化する。このように製造したシス−
(±)−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−メトキシ−１,
２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール
は７５〜７８℃で融解した。この化合物は以下の物理特
性を有する。 紫外スペクトル:λmax(ＥtＯＨ)２３７nm(ε＝７４０
０)、２９９nm(ε＝３０００)。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ＝０．８７(t(三重線),６Ｈ,Ｃ−Ｃ
Ｈ₃)、１．４５(mult,５Ｈ,ＣＨ₂Ｍeおよび３β−Ｈ)、
２．２０(六重線、１Ｈ,３α−Ｈ)、２．４９(mult,５
Ｈ,ＣＨ₂Ｅtおよび５β−Ｈ)、２．９１(qt,１Ｈ,５α
−Ｈ)、３．１２(mult,２Ｈ,２β−Ｈおよび４−Ｈ)、
３．２６(mult,１Ｈ,２a−Ｈ)、３．６４(t,１Ｈ,２α
−Ｈ)、３．７７(s,３Ｈ,ＯＣＨ₃)、６．４８(qt,２Ｈ,
７−Ｈおよび８Ｈ)。

【００８３】実施例Ｇ シス−(±)−４−ジメチルアミノ−６−メトキシ−１,
２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール 実施例Ｆの方法に従い、シス−(±)−１−ベンゾイル−
４−ジメチルアミノ−６−メトキシ−１,２,２a,３,４,
５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール１．９０gを、
酸(２０mlの３Ｍ硫酸)と共にこの塩酸塩を処理すること
により、脱ベンゾイル化する。冷後、反応混合物をエー
テルで２回抽出して、上の反応で副生成物として形成さ
れる安息香酸を除く。次に反応混合物を５Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液で塩基性とする。上の反応で生成したシス
−(±)−４−ジメチルアミノ−６−メトキシ−１,２,２
a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドールを分
離し、塩化メチレン中に抽出する。抽出液から溶媒を除
くと暗色の油状物が残り、これをメタノール−酢酸エチ
ル＝１:１９の溶媒混合物を溶離液とするシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製する。所望の化合物を含む
画分から溶媒を除去すると、以下の元素分析結果を有す
るシス−(±)−４−ジメチルアミノ−６−メトキシ−
１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インド
ール１．０６gが生成する。 この化合物は以下の物理特性を有する: 赤外スペクトル:λmax(ＥtＯＨ)２３９nm(ε＝７４０
０)、３００nm(ε＝３１００)。 マススペクトル:２３２(マスピーク)。

【００８４】実施例Ｈ トランス−(±)−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−メ
トキシ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,
d]インドールの製造。トランス−(±)−１−ベンゾイル
−４−(ジ−n−プロピル)アミノ−６−メトキシ−１,
２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール
を実施例Ｆの方法により加水分解して、イソオクタンか
らの再結晶を行なった後７１〜３℃で融解するトランス
−(±)−４−(ジ−n−プロピル)アミノ−６−メトキシ
−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]イン
ドールを得た(収率７９％)

【００８５】この化合物は以下の物理特性を有する: 赤外スペクトル:λmax(ＥtＯＨ)２３９nm(ε＝７１０
０)、２９９nm(ε＝３１００)。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ＝０．８９(t,６Ｈ,Ｃ−ＣＨ₃)、
１．４１(五重線,１Ｈ,３β−Ｈ)、１．４８(六重線,４
Ｈ,ＣＨ₂Ｍe)、２．１６(brd,１Ｈ,３α−Ｈ)、２．４
７(mult,５Ｈ,ＣＨ₂Ｅtおよび５β−Ｈ)、２．８３(qt,
１Ｈ,５α−Ｈ)、３．１４(mult,３Ｈ,２a−Ｈおよび２
β−Ｈおよび４−Ｈ)、３．４８(brs,１Ｈ,Ｎ−Ｈ)、
３．６２(t,１Ｈ,２α−Ｈ)、３．７７(s,３Ｈ,ＯＣ
Ｈ₃)、６．４６(qt,２Ｈ,７−Ｈおよび８−Ｈ)。

【００８６】実施例１ (±)−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−ブロモ−１,
２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール
の製造。エタノール１００ml中に５−オキソ−１,２,２
a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール５．
０gを含有する混合物を、水素化硼素ナトリウム１．６
３gにて少しずつ処理する。得られた混合物を約４時間
撹拌し、その後エタノールの大半を減圧留去する。得ら
れた残留物を水に取り、この水性混合物を３Ｍ塩酸で酸
性化する。水溶液を濾過し、濾液を希水酸化ナトリウム
水溶液で処理する。上の反応で生成した(±)−５−ヒド
ロキシ−１,２,２a,３,４,５−ベンズ[c,d]インドール
は塩基性媒体に不溶であるので沈澱する。沈澱を集め、
水洗し、乾燥する。(±)−５−ヒドロキシ−１,２,２a,
３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール４．７
２g(収率９３％)が得られる。この物質はＴＬＣにより
単一のスポットであった。m．p．＝２０５℃。

【００８７】冷氷酢酸９００mlに入れた(±)−５−ヒド
ロキシ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,
d]インドール３５gの溶液を、氷酢酸１００mlに溶解し
た臭素２２gに処理する。臭素の色が消失した後、酢酸
を減圧留去する。(±)−５−ヒドロキシ−６−ブロモ−
１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インド
ールおよび対応する６,８−ジブロモ誘導体の混合物を
含む残留物を水で希釈し、この水性混合物を５Ｍ水酸化
ナトリウム水溶液で塩基性とする。塩基に不溶のヘキサ
ヒドロベンズ[c,d]インドールが沈澱し、この沈澱を集
める。沈澱をメタノールより再結晶すると、ジブロモ誘
導体約３gとモノブロモ誘導体約１２．５g、および出発
物質とモノブロモ誘導体の１:１の混合物である結晶性
画分がかなりの量得られた。こうして生成した(±)−５
−ヒドロキシ−６−ブロモ−１,２,２a,３,４,５−ヘキ
サヒドロベンズ[c,d]インドールは、約１７２℃で分解
しつつ融解する。種々の画分を再結晶することにより、
６−ブロモ誘導体２４．１g(収率４７％)が得られる。
得られた生成物は、なお少量のジブロモ不純物を含有し
ている。

【００８８】ピリジン１００mlに(±)−５−ヒドロキシ
−６−ブロモ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベン
ズ[c,d]インドール２７．４３gを溶解し、次いでエチル
クロロホルメート２５mlを２０分間かけて滴下すること
により、反応混合物を調製する。ジメチルアミノピリジ
ン約０．５gを加え、得られた反応混合物を室温で約４
時間撹拌する。反応混合物を１lの氷−水混合物に注ぎ
込むことにより反応を停止させる。分離した油状物は、
ほぼ即時に結晶化する。結晶を集め、よく水洗する。乾
燥したエステルアミドは、２１５℃以上で分解しつつ融
解するかすかな桃色の固体である。収量＝４０．４８g
(９４％)。分析により、不純物としてなお幾らかの６,
８−ジブロモ化合物が混在していることがわかった。

【００８９】(±)−１−エトキシカルボニル−５−エト
キシカルボニルオキシ−６−ブロモ−１,２,２a,３,４,
５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール４０．１gを、
窒素雰囲気下に２１５〜２２０℃で、１０gずつ４回に
分けて熱分解する。各々の処理は２５〜３０分間の加熱
を要する。４つの暗色油状残留物を合し、これをトルエ
ンに取る。このトルエン溶液をシリカゲルクロマトグラ
フィーに付す。１．４gの出発物質を、これを含む分画
から回収し、主にヘキサンを含有するヘキサン／トルエ
ンの溶媒混合物から主たる生成物(１−エトキシカルボ
ニル−６−ブロモ−１,２,２a,３−テトラヒドロベンズ
[c,d]インドール)を再結晶して１９．３６gを得た。こ
れはヘキサン単独から再結晶した第二次収穫を含む。回
収した出発物質により補正した収率＝６５％。この化合
物は１２２〜１２３℃で融解した。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｂr 理論値: ５４．５６ ４．５８ ４．５５ ２５．９３ 実測値: ５４．５９ ４．６１ ４．４１ ２５．８４ 上記工程から得た非飽和生成物を以下のようにエポキシ
化する:

【００９０】クロロホルム２５０mlに入れた１−エトキ
シカルボニル−６−ブロモ−１,２,２a,３−テトラヒド
ロベンズ[c,d]インドール７．５gの溶液を、氷／塩混合
物にて約０℃に冷却する。８５％のm−クロロ過安息香
酸６gを加える。反応混合物を約０℃で１時間撹拌し、
次に、一夜約４℃に保つ。反応混合物を順次、１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶
液、再度１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、そして最後にブ
ラインで洗浄する。有機溶液を乾燥し、溶媒を減圧で除
去する。得られた固体の残留物をトルエン／ヘキサン溶
媒混合物より再結晶する。得られた第一次収穫物質は
７．３３gであり、１２６〜８℃で融解した。総収率(２
回の収穫)＝９８％。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｂr 理論値: ５１．８７ ４．３５ ４．３２ ２４．６５ 実測値: ５１．８３ １１．３３ ４．１６ ２４．３１

【００９１】上記のようにして得た１−エトキシカルボ
ニル−４,５−エポキシ−６−ブロモ−１,２,２a,３,
４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール７．５gを
ベンゼン５０mlに入れた溶液を、５０mlのベンゼン−水
共沸混合物を蒸留除去することにより乾燥させたベンゼ
ン４５０mlに入れたヨウ化亜鉛１gの還流溶液に、徐々
に添加する。添加の終了後、窒素雰囲気下での還流を１
時間続ける。反応混合物を冷却する。上澄液をデカンテ
ーションし、この溶液を水、次いでブラインで洗浄す
る。溶液を乾燥し、溶媒を減圧留去する。上の反応で生
成した１−エトキシカルボニル−４−オキソ−６−ブロ
モ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]イ
ンドールを含む残留物を、トルエン／ヘキサン溶媒混合
物から再結晶する。１８６〜８℃で融解する結晶生成物
５．３６g(収率７１％)が得られた。 Ｃ Ｈ Ｎ Ｂr 理論値: ５１．８７ ４．３５ ４．３２ ２４．６５ 実測値: ５１．７５ ４．２９ ４．５０ ２４．８０

【００９２】１−エトキシカルボニル−４−オキソ−６
−ブロモ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ
[c,d]インドール１４g、n−プロピルアミン２８．３g、
氷酢酸４．９ml、およびアセトニトリル３００mlから反
応混合物を調製する。この反応混合物を窒素雰囲気下で
約１時間撹拌する。水を吸収させるために３Åの分子篩
を加える。次にシアノボロハイドライドナトリウム５．
６g、引き続き氷酢酸１４mlを添加する。この新しい反
応混合物をさらに２時間撹拌し、この時点で氷酢酸７ml
を加える。反応混合物をさらに２時間撹拌し、この工程
を再度反復する。最後に上澄液を分子篩からデカンテー
ションし、揮発性成分を減圧留去する。残留する溶液主
として酢酸を２Ｎの冷水酸化ナトリウム水溶液に注ぐ。
このアルカリ性混合物を塩化メチレンで抽出する。塩化
メチレン抽出液を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次
いでブラインで洗浄する。溶媒を減圧で除く。得られた
残留物を、メタノールを添加した１Ｎ塩酸に溶解する。
この酸性溶液をエーテル洗浄し、エーテル洗液を捨て
る。この酸性溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基
性とすると、上記反応で生成した(±)−１−エトキシカ
ルボニル−４−n−プロピルアミノ−６−ブロモ−１,
２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール
が不溶となって分離するので、これを塩化メチレン中に
抽出する。この塩化メチレン抽出液を分離し、溶媒を除
去して橙色油状物１６．７gを得、これをさらに精製す
ることなく次の工程に使用する。

【００９３】上の粗生成物を、アセトニトリル５０ml、
ヨウ化n−プロピル３ml、およびジイソプロピルエチル
アミン２mlに溶解する。この溶液を約３週間暗所に放置
する。この時間が経過した後、溶媒を減圧留去し、残留
する混合物をエーテルおよび０．５Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液間に分配する。有機層を分離し、アルカリ性の水
層をエーテルでさらに数回抽出する。エーテル抽出液を
合し、これをブラインで洗浄後、乾燥する。エーテルを
減圧留去して残留物を得る。この残留物にキシレンを加
え、残余のジイソプロピルエチルアミンを除去するため
に蒸発させる。未精製の残留物が徐々に結晶化する。こ
の結晶を塩化メチレン２０mlに溶解し、ここに無水酢酸
１mlを加える。約１時間後、揮発成分を減圧留去し、得
られた残留物を塩化メチレンに溶解する。この塩化メチ
レン溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と共に撹拌し
て、過剰の無水酢酸を除去する。塩化メチレン層を分離
し、塩化メチレンを蒸発により除く。残留物を希塩酸お
よびメタノールの混合物に溶解する。得られた濁った溶
液をエーテル洗浄し、エーテルは捨てる。次いでこの酸
性層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、分離
した不溶性塩基を塩化メチレン中に抽出する。ＴＬＣ
(１:９のＭeＯＨ／ＥtＯＡc)。溶媒を蒸発させると湿っ
た結晶性残留物が得られる。この残留物をヘキサンで処
理し、ヘキサン溶液をデカンテーションによりヘキサン
不溶性の茶色油状物から分離する。ＴＬＣは単一のスポ
ットを示した。ヘキサンを減圧留去し、残留物を酢酸エ
チルを溶離液とするシリカゲル２５gを用いたクロマト
グラフィーに付す。所望の物質を含む分画を合し、溶媒
を減圧で除く。白色の結晶性残留物を冷イソオクタンを
使用して濾紙を移す。計２．３９gの(±)−１−エトキ
シカルボニル−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−ブロ
モ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]イ
ンドールが得られた。m．p．＝９０〜９４℃。 Ｃ Ｈ Ｎ Ｂr 理論値: ５８．６８ ７．１４ ６．８４ １９．５２ 実測値: ５８．９８ ６．８８ ６．５９ １８．７４

【００９４】別法として、粗製のアミンである(±)−１
−エトキシカルボニル−４−n−プロピルアミノ−６−
ブロモ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,
d]インドール１５．７gをピリジン８０mlに入れた溶
液、約０℃に冷却する。無水プロピオン酸１６mlを徐々
に加える。この溶液を一夜周囲温度に放置する。溶媒ピ
リジンの大部分を減圧で除き、残留する溶液を過剰の炭
酸ナトリウム水溶液と共に数時間撹拌して、未反応の無
水プロピオン酸および副生のプロピオン酸を除去する。
水性混合物を塩化メチレンで抽出し、この塩化メチレン
抽出液を分離し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、１
Ｎ塩酸、およびブラインで洗浄する。この有機溶液を乾
燥し、溶媒を減圧留去すると粘性の油が残る。この油を
ＴＨＦ５０mlに溶解し、この溶液を、約０℃に保持した
ＴＨＦ中の１Ｍのジボラン８５ml中に、約１５分間かけ
て添加する。添加終了後、冷浴を除き反応混合物を約
１．５時間還流温度に加熱する。反応混合物を次いで約
０℃に冷却し、メタノール５０mlを注意深く加える。得
られた反応混合物を室温で一夜撹拌する。メタノールを
減圧留去する。さらにメタノールを追加し、再び蒸発さ
せて除く。得られた残留物は凝固し始める。この半固体
状残留物をジエチルエーテルおよびメタノールを含有す
る１Ｍ塩酸間に分配する。これらの操作の結果として沈
澱する固体を濾過によって集める。濾液を水酸化ナトリ
ウム水溶液の添加により塩基性とし、このアルカリ性混
合物を塩化メチレンで抽出する。上記のエーテル層、塩
化メチレン抽出液、および分離した固体を合し、溶媒を
蒸発させる。残留物を湿性のＤＭＳＯと共に加熱し、次
いでこの溶液を、塩基性を保つに十分な量の１Ｍ水酸化
ナトリウム水溶液を水に加えたもので希釈する。このア
ルカリ性混合物をエーテル抽出する。このエーテル抽出
液を、次は若干量のメタノールを含む１Ｍ塩酸で抽出す
る。酸性抽出液を再び塩基性とし、得られたアルカリ性
混合物を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出液
を合する。ＴＬＣにより、この溶液中の主たる生成物
は、上の反応で生成した(±)−１−エトキシカルボニル
−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−ブロモ−１,２,２
a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドールであ
ることがわかる。粗製の鮭色の化合物１５．５９gが得
られる。この固体を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルク
ロマトグラフィーに付す。所望の物質を含む画分を合
し、溶媒を減圧留去する。得られた固体をイソオクタン
より再結晶すると、８７〜９℃で融解する(±)−１−エ
トキシカルボニル−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−
ブロモ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,
d]インドールが得られる。収量＝１４．８g(９４％)。

【００９５】上記第三級アミン１gを６Ｎ塩酸１０mlに
入れた溶液を、窒素雰囲気下で一夜還流温度に加熱す
る。ＴＬＣにより、出発物質が根跡量しか残存していな
いこと、そして主たる生成物が、上の加水分解で生成し
た(±)−４−ジ−n−プロピルアミン−６−ブロモ−１,
２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール
であることがわかる。酸性の溶液を希水酸化ナトリウム
水溶液に注ぎ、得られたアルカリ層を塩化メチレンで抽
出する。この塩化メチレン抽出液を分離し、分離した抽
出液をブラインで洗浄し、次いで乾燥する。溶媒を蒸発
させると粘性の油が得られ、これは冷却すると結晶化す
る。この沈澱をイソオクタンより再結晶すると、約６２
〜３℃で融解する(±)−４−ジ−n−プロピルアミノ−
６−ブロモ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ
[c,d]インドール０．６８３g(収率８３％)が得られた。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｂr 理論値: ６０．５３ ７．４７ ８．３１ ２３．６９ 実測値: ６０．７１ ７．５７ ８．３０ ２３．７８ より大規模(１４．８gの出発物質)に実施した場合、所
望の加水分解産物の収率は８８％であった。

【００９６】実施例Ｊ Ｎ−ホルミル(±)−４−メチルアミノ−６−シアノ−
１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドールの製
造。ピリジン１００mlに入れた(±)−５−オキソ−１,
２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール
１６．８gの溶液を氷浴の温度で撹拌しながら、２,２,
２−トリクロロエチルクロロホルメート１６mlを１０分
間かけて徐々に添加する。反応混合物をＮ₂雰囲気下で
室温まで昇温させ、この温度に達したらさらに３時間撹
拌する。ピリジンの大部分を減圧留去する。得られた残
留物をトルエンおよび水に分配する。トルエン層を分離
し、水層をさらに２回同量のトルエンで抽出する。トル
エン抽出液を合し、これを１Ｎ塩酸で数回洗浄する(分
離した水層がリトマスで酸性となるまで)。合したトル
エン抽出液を減圧で蒸発させる。得られた残留物をトル
エン／ヘキサン(１:１)から再結晶すると、約１３０〜
１３２℃で融解する(±)−(２,２,２−トリクロルエト
キシカルボニル−５−オキソ−１,２,２a,３,４,５−ヘ
キサヒドロベンズ[c,d]インドール３１．６２g(収率９
３％)が生成する。

【００９７】実施例Ａの方法に従い、エタノール中で
(±)−１−(２,２,２−トリクロルエトキシカルボニル)
−５−オキソ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベン
ズ[c,d]インドール３１．０gをＮaＢＨ₄を用いて還元
し、(±)−１−(２,２,２−トリクロルエトキシカルボ
ニル)−５−ヒドロキシ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサ
ヒドロベンズ[c,d]インドールを得る。収量＝３０．１
(９７％)。m．p．＝１１９〜１２１℃(エタノールよ
り)。

【００９８】(±)−１−(２,２,２−トリクロルエトキ
シカルボニル)−５−ヒドロキシ−１,２,２a,３,４,５
−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール２３．４１gを、
冷却した(０℃)トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)１９０mlに溶
解することにより、溶液を調製する。溶液が完成したら
ブロモシアヌル酸９．５８gを少量ずつ加える(添加時間
１．２５時間)。反応混合物を約０℃で２時間撹拌す
る。１００％の塩化メチレンによるＴＬＣにより、出発
物質が残存しないことが確認できる。反応混合物を冷却
し、次いで過剰の５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加し
て塩基性(リトマスによる)とする。このアルカリ性混合
物を２００mlずつのＣＨ₂Ｃl₂で２回抽出する。合した
ＣＨ₂Ｃl₂抽出液を希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄す
る。硫酸テトラブチルアンモニウム２gを希水酸化ナト
リウムに加え、副生成物の５−トリフルオロ酢酸が全て
加水分解されて５−ヒドロキシ誘導体に戻ったことがＴ
ＬＣにより確認できるまで、ＣＨ₂Ｃl₂層をこのＮaＯＨ
溶液と共に振とうする。ＣＨ₂Ｃl₂を減圧留去し、残留
物をＣＨ₂Ｃl₂を溶離液とするシリカゲルクロマトグラ
フィーに付す。所望の６−ブロモ誘導体を含む分画を合
し、溶媒を除去する。残留物をジエチルエーテルから再
結晶すると(±)−１−(２,２,２−トリクロルエトキシ
カルボニル)−５−ヒドロキシ−６−ブロモ−１,２,２
a,３,４,５−ベンズ[c,d]インドールが得られ、これは
約１２３〜１２５℃で融解した。収量(２回の収穫)＝１
８．７４g(６５％)。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｂr 理論値: ３９．１５ ３．０５ ３．２６ １８．６０ 実測値: ３９．３４ ３．８５ ３．４４ １８．３８ マススペクトル:Ｍ⁺＝４２９。

【００９９】上記の６−ブロモ誘導体１８．７４g、ト
ルエン４７５mlおよび脱水反応を触媒することで知られ
るイオン交換樹脂アンバーリスト(Ａmberlyst^R)１５の
８gを、マグネチックスターラー、ディーン−スターク
トラップ、還流冷却器および乾燥管を備えた１lの丸底
フラスコに入れて反応混合物を調製する。この反応混合
物を加熱還流する。１時間後、ＴＬＣにより出発物質が
残存していないことがわかる。溶液をアンバーリストビ
ーズからデカンテーションし、活性炭で脱色する。脱色
した溶液をハイフロスーパーセルで濾過する。濾液を減
圧で蒸発乾固する。ＣＨ₂Ｃl₂を加え、再度溶媒を減圧
留去する。残留物をヘキサンから再結晶する。こうして
製造した(±)−１−(２,２,２−トリクロルエトキシカ
ルボニル)−６−ブロモ−１,２,２a,３−テトラヒドロ
ベンズ[c,d]インドールの黄味を帯びた結晶は、約９５
〜９９℃で融解した。エーテルより再結晶して９８〜１
０１℃で融解する結晶を得た(収率９６％)。

【０１００】実施例Ａの方法に従い、ＣＨＣl₃中のm−
クロロ過安息香酸を用いて上の△４,５化合物をエポキ
シ化し、(±)−１−(２,２,２−トリクロルエトキシカ
ルボニル)−４,５−エポキシ−６−ブロモ−１,２,２a,
３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドールを得
る。出発物質のオレフィン１７．６４gに基づき、エポ
キシド１１．８gを取り除く。このエポキシドを実施例
Ａの方法(ベンゼン中ヨウ化亜鉛)により転位させて対応
する４−オキソ誘導体とし、(±)−１−(２,２,２−ト
リクロルエトキシカルボニル)−４−オキソ−６−ブロ
モ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]イ
ンドール７．２９g(１１．８gの出発オレフィンより)を
得た(収率６２％)。

【０１０１】アセトニトリル１００ml中にメチルアミン
４．４gを入れた冷溶液を調製する。酢酸１．９mlを添
加し、次にシアノボロハイドライドナトリウム１．５
g、続いて(±)−１−(２,２,２−トリクロルエトキシカ
ルボニル)−４−オキソ−６−ブロモ−１,２,２a,３,
４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール約５gを加
える。反応混合物を連続的に撹拌し、２時間おきに酢酸
を以下の量加える:それぞれ、６．２ml、１．３mlおよ
び１ml。反応混合物を氷冷した２Ｎ ＮaＯＨ 水溶液
に注ぐ。このアルカリ性混合物をＣＨ₂Ｃl₂で抽出す
る。有機層を分離し、溶媒を減圧で除く。残留物を１Ｎ
塩酸およびエーテル間に分配する。エーテル層は捨て
る。酸性の水層をＮaＯＨで塩基性とし、アルカリ性と
なった層をＣＨ₂Ｃl₂で抽出する。有機層をブラインで
洗浄し、乾燥する。上の反応で生成した(±)−１−(２,
２,２−トリクロルエトキシカルボニル)−４−メチルア
ミノ−６−ブロモ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロ
ベンズ[c,d]インドールが粘性の油として得られる。こ
の油をＴＨＦ２．５mlに溶解し、この溶液を、予め窒素
雰囲気下に室温で１時間撹拌しておいたＴＨＦ１００ml
中の９８％蟻酸１．５gおよびビス−イミダゾールカル
ボニル５gの溶液に添加する。反応混合物を室温で３時
間撹拌し、しかる後溶媒を減圧留去する。残留物をエー
テルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間に分配す
る。一夜放置後、少量のＣＨ₂Ｃl₂を加えて残存する固
体を溶解する。アルカリ性の水相を分離し、これをエー
テル／ＣＨ₂Ｃl₂で抽出する。合した有機相を１Ｎ塩
酸、次いでブラインで洗浄する。合した相を乾燥し、溶
媒を減圧で除去する。上のアシル化で生成したＮ−ホル
ミル(±)−１−(２,２,２−トリクロルエトキシカルボ
ニル)−４−メチルアミノ−６−ブロモ−１,２,２a,３,
４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドールがガラス状
物質として得られる。このガラス状残留物を、氷酢酸２
２０mlおよび水２５mlに溶解する。亜鉛末２３．４gを
加え、この混合物をＮ₂雰囲気下に室温で２時間撹拌す
る。懸濁液を濾過して未反応の亜鉛末を除く。次に酢酸
の大部分を減圧で除く。油状の残留物をＣＨ₂Ｃl₂に取
り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注意深く加える。
無色の亜鉛塩が分離する。この混合物をハイフロスーパ
ーセルで濾過する。有機層を分離し、アルカリ性の水層
をＣＨ₂Ｃl₂で抽出する。合したＣＨ₂Ｃl₂抽出液をブラ
インで洗浄し、次いで乾燥する。揮発性成分を蒸発させ
るとガラス状残留物が得られる。この残留物を酢酸エチ
ルに溶解する。結晶が現れる。酢酸エチルの大部分をデ
カンテーションして除き、トルエンを加える。この混合
物を冷却する。このように製造した結晶性のＮ−ホルミ
ル(±)−４−メチルアミノ−６−ブロモ−１,２,２a,
３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドールを濾過
して集める。重量＝２．１５g、m．p．＝１７７〜１７
９℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｂr 理論値: ５２．９０ ５．１２ ９．４９ ２７．０７ 実測値: ５２．６５ ５．３１ ９．２３ ２７．２０ 濾液を蒸発乾固して油状物を得、これを酢酸エチルを溶
離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製す
ると、上記結晶生成物のエピマーとして油状物１．２２
gが得られる。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｂr 理論値: ５２．９０ ５．１２ ９．４９ ２７．０７ 実測値: ５３．１４ ５．２５ ９．２１ ２７．０７ 両エピマーの総収率＝８５％。

【０１０２】結晶性のエピマー２gをＣＨ₂Ｃl₂１００ml
に溶解する。活性化したＭnＯ₂ ８gを加え、得られた
懸濁液をＮ₂雰囲気下に５０〜５５ＫＨzで３時間超音波
処理する。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧で蒸発乾固
すると、上の酸化で生成したＮ−ホルミル(±)−４−メ
チルアミノ−６−ブロモ−１,３,４,５−テトラヒドロ
ベンズ[c,d]インドール１．６３gが残留物として得られ
る。

【０１０３】油状のエピマー１．１５gを同様に酸化し
てＮ−ホルミル(±)−４−メチルアミノ−６−ブロモ−
１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール１．
０２gを得る。これら２回分のＮ−ホルミル生成物を合
せてメタノール５％を含有する熱酢酸エチルに溶かし、
シリカゲル５０g上、酢酸エチルを溶離剤としてクロマ
トグラフする。カラムから得た生成物を再結晶し、Ｎ−
ホルミル(±)−４−メチルアミノ−６−ブロモ−１,３,
４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール２．１７g
(６９％)を得る。m．p．＝２０４〜２０５℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｂr 理論値: ５３．２６ ４．４７ ９．５６ ２７．２６ 実測値: ５３．００ ４．６７ ９．２８ ２７．０６

【０１０４】シアン化銅０．７０g、Ｎ−ホルミル(±)
−４−メチルアミノ−６−ブロモ−１,３,４,５−テト
ラヒドロベンズ[c,d]インドール１．００gおよびＮ−メ
チル−２−ピロリドン１０mlの混合物を窒素雰囲気下、
２００℃で４時間加熱する。冷却後、この混合物を水お
よびＣＨ₂Ｃl₂中に注ぎ入れる。混合物を濾過し、水層
をＣＨ₂Ｃl₂で洗浄する。有機層とＣＨ₂Ｃl₂洗浄液とを
合せ、１ＮＨＣl、次いでＮaＣl溶液で洗浄した後、Ｎa
₂ＳＯ₄で乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシ
リカゲル上、酢酸エチルを溶離剤としてクロマトグラフ
する。所望の生成物を含有する画分を合せて溶媒を蒸発
させ、Ｎ−ホルミル(±)−４−メチルアミノ−６−シア
ノ−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール
０．３９g(４８％)を得る。m．p．＝２０５〜２０７
℃。

【０１０５】実施例１ (±)−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−ブロモ−１,
３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドールの製
造。トルエン１６mlに入れたＮ−クロロスクシンイミド
０．４４gの懸濁液を約０℃に冷却する。０．３mlの硫
化ジメチルを加える。１５分後、反応混合物をドライア
イス−アセトン浴中で約−１６０℃に冷却する。(±)−
４−ジ−n−プロピルアミノ−６−ブロモ−１,２,２a,
３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール(実施例
Ａで製造)０．６gおよびトルエン２mlを、１５分間かけ
て添加する。反応混合物を約−６０℃で約２時間撹拌
し、この時点でトリエチルアミン０．８mlを加える。冷
浴を除き、周囲温度での撹拌を２ １／２時間続ける。
次に反応混合物を１Ｎの冷水酸化ナトリウム水溶液に注
ぎ、アルカリ性となった混合物をトルエンで数回抽出す
る。トルエン抽出液を合し、これをブラインで洗浄後乾
燥する。溶媒を除き、得られた残留物を、酢酸エチル／
トルエンの１:９の溶媒混合物を溶離液として１５gのフ
ロロシル(Ｆlorosil)にてクロマトグラフィーに付す。
所望生成物を含む画分を合し、同じ溶離液を用いて再度
シリカによるクロマトグラフィーにかける。所望の生成
物を含む画分を再び合し、溶媒を蒸発させると、かすか
に緑がかった油状物が残る。この油状物をペンタン約２
０mlに溶解し、濾過して無色の沈澱を除く。次いでペン
タンを減圧留去する。上の酸化で生成した(±)−４−ジ
−n−プロピルアミノ−６−ブロモ−１,３,４,５−テト
ラヒドロベンズ[c,d]インドールを含む０．３０３g(収
率５１％)の黄緑色の油状物が得られた。この生成物は
放置すると結晶化した。m．p．＝７２〜３℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｂr 理論値: ６０．９０ ６．９１ ８．３６ ２３．８３ 実測値: ６０．７７ ６．８７ ８．２８ ２３．６１

【０１０６】実施例２ (±)−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−ブロモ−１,
３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドールの製
造。(±)−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−ブロモ−
１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インド
ール(実施例Ａで製造)１gおよびヘキサン５０mlの溶液
を調製する。活性化した二酸化マンガン４gを加え、得
られた懸濁液を窒素雰囲気下に５０〜５５ＫＨzで約１
時間超音波処理する。この時点でＴＬＣにより出発物質
が殆ど残存しないことがわかる。反応混合物を吸引濾過
し、得られた二酸化マンガンの沈澱を、清浄なヘキサン
で完全に洗浄する。ヘキサンを濾液から除き、得られた
残留物を前記のごとくクロマトグラフィーに付す。所望
のインドールを含む分画を合し、溶媒を蒸発させて除
く。得られた残留物をイソオクタンから再結晶して、７
３〜４℃で融解する(±)−４−ジ−n−プロピルアミノ
−６−ブロモ−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]
インドール０．６２g(収率６２％)を得た。

【０１０７】実施例３ (±)−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−シアノ−１,
３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドールの製
造。シアン化銅(１)０．７gをＮ−メチル−２−ピロリ
ドン(前もって窒素で清浄しておく)１０mlに溶解して溶
液を調製する。(±)−４−ジ−n−プロピルアミノ−６
−ブロモ−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]イン
ドール１gを、このシアン化銅溶液に加える。この溶液
を窒素雰囲気下に２００℃で１時間加熱する。次いで反
応混合物を冷却し、冷却した混合物を酢酸エチルおよび
希水酸化アンモニウム水溶液間に分配する。アルカリ層
を酢酸エチルで数回抽出する。酢酸エチル層を合し、こ
れを希水酸化アンモニウム水溶液、希エチレンジアミン
水溶液、およびブラインで順次洗浄する。次いで酢酸エ
チル層を乾燥し、溶媒を除去する。残った油状物をエー
テルに溶解し、このエーテル溶液をブラインで２回洗浄
する。エーテル層を分離し、エーテルを減圧留去する。
次に残留物をエーテルに溶解し、このエーテルを数倍量
の石油エーテルで希釈する。上澄液をデカンテーション
し、残った暗色の油をエーテルと石油エーテルの混合物
にて再度処理する。合した上澄液を蒸発させると、残留
物として粘性の橙色の油状物が得られる。この残留物を
１:１０の酢酸エチル／トルエンを溶離液としてシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付すと、上記反応で生成した
所望の(±)−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−シアノ
−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドールを
含む画分が得られる。こうして得られた固体をトルエン
／ヘキサン溶媒混合物より再結晶して、１３２〜３℃で
融解する結晶物質を得た。収率＝４４％。

【０１０８】実施例４ (±)−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−カルバモイル
−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドールの
製造。粉末上の水酸化カリウム約１．５gを、蒸留したt
−ブタノール１０mlおよびＤＭＳＯ０．３mlに懸濁す
る。(±)−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−シアノ−
１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール０．
３gを加える。混合物を窒素雰囲気下で約７２時間加熱
還流する。この時点でＴＬＣにより部分的にしか反応し
ていないことが確認できる。還流をさらに２４時間継続
する。次いで反応混合物に冷水を加えることにより反応
を停止させ、この水性混合物を塩化メチレンで抽出す
る。有機層を分離し、これをブラインで洗浄後、乾燥す
る。溶媒を蒸発させて残留物を得、これを１０％まで漸
増する量のメタノールを含有する酢酸エチルを用いてフ
ロリシル(Ｆlorisil)のクロマトグラフィーに付す。出
発物質は５％メタノール／９５％酢酸エチルにより溶出
し、所望の生成物である(±)−４−ジ−n−プロピルア
ミノ−６−カルバモイル−１,３,４,５−テトラヒドロ
ベンズ[c,d]インドールは１０％メタノール／９０％酢
酸エチルにより溶出する。０．１４gの生成物および約
０．１７gの出発物質が得られた。回収した出発物質
を、上記のようにt−ブタノールおよびＤＭＳＯ中の粉
末状ＫＯＨにて処理する。第２の水和混合物を約４日間
還流温度に加熱する。反応混合物を前記のように反応停
止させるが、ＴＬＣにより、水和反応はまだ完結してい
ないことがわかった。しかし、この第２回目の実施から
得られた６−カルバモイル誘導体は約０．５gであっ
た。再度、回収した出発物質を前記のように処理し、塩
基と共に約１週間還流して、追加量の６−カルバモイル
誘導体を得る。(±)−４−ジ−n−プロピルアミノ−６
−カルバモイル−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,
d]インドールを含む分画を全て合し、溶離液として酢酸
エチル、引き続き１:１のメタノール／酢酸エチルを用
いたフロリシルのクロマトグラフィーに付す。出発物質
は酢酸エチルと共に溶出する。このように単離した(±)
−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−カルバモイル−１,
３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドールは、引
き続きトルエン／ヘキサンおよびトルエンから再結晶し
た後、１６３〜５℃で融解した。０．１７３gの当該化
合物が得られた(収率５４％)。

【０１０９】実施例５ (±)−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−ニトロ−１,
３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドールの製
造。(±)−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−ニトロ−
１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インド
ール(実施例Ｂで製造)０．１５gを塩化メチレン１０ml
に溶解することにより溶液を調製する。二酸化マンガン
０．６gを加え、この混合物を窒素雰囲気下に５０〜５
５ＫＨzで約１０時間超音波処理する。混合物をスーパ
ーセルにて濾過し、このスーパーセルを清浄な塩化メチ
レンで洗浄する。溶媒を濾液から除き、得られた残留物
を、漸増する量(５〜１０％)の酢酸エチルを含有するト
ルエンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付す。
(±)−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−ニトロ−１,
３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドールを含む
分画を合し、０．１０２gの当該化合物を得る。トルエ
ン／ヘキサン溶媒混合物より再結晶して、１３０〜２℃
で融解する化合物０．０８７g(収率５８％)を得た。

【０１１０】実施例６ (±)−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−メトキシ−１,
３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドールの製
造。金属ナトリウム０．２７６gをメタノール３mlに溶
解することにより、ナトリウムメチラートの溶液を調製
する。ＤＭＦ１０mlを加え、続いてＣuＩ０．３gを加え
る。得られた懸濁液に(±)−４−ジ−n−プロピルアミ
ノ−６−ブロモ−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,
d]インドール０．２０gを加える。反応混合物を窒素雰
囲気下に約５時間約１３０℃に加熱する。反応混合物を
濾過し、濾過ケーキをＤＭＦでよく洗浄する。濾液に冷
水を加える。水層をエーテルで３回抽出する。合したエ
ーテル抽出液をブラインで洗浄し、乾燥する。エーテル
を減圧留去して生成した残留物を、１:１の酢酸エチル
／トルエン溶離液とするＳiＯ₂のクロマトグラフィーに
かける。所望の６−メトキシ誘導体を含む後寄りの分画
を合し、溶媒を減圧で除去する。前に取得した６−メト
キシ誘導体の結晶を種として粘性の油状生成物に加え
る。イソオクタンから再結晶して、８７〜９℃で融解す
る(±)−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−メトキシ−
１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドールを得
た。収率＝８０％。

【０１１１】実施例７ (±)−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−メトキシ−１,
３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドールの製
造。シス−(±)−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−メ
トキシ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,
d]インドールを以下の方法により酸化してテトラヒドロ
ベンズ[c,d]インドールとする。０．３２１gのインドリ
ン遊離塩基および０．１２mlの硫化ジメチルを塩化メチ
レン５mlに溶解する。溶液をドライアイス−アセトン浴
中で約−８０℃に冷却する。塩化メチレン３mlに入れた
t−ブチルヒポクロライト０．１７５mlの溶液を、３０
分間かけて反応混合物に添加する。添加が完了した後、
この反応混合物をドライアイス−アセトンの温度で２時
間撹拌する。次にナトリウム０．１３gおよびエタノー
ル３mlの溶液を、これもまた滴下する。得られた混合物
を室温まで昇温させ、この温度で約１時間撹拌し、次い
で２回水洗し、洗液は捨てる。溶媒を有機層から除くと
暗茶色の残留物が残り、これをシリカゲルクロマトグラ
フィーにかける。クロマトグラフィーのカラムは、１０
％のトリエチルアミン、１０％の酢酸エチル、および８
０％のトルエンからなる溶媒混合物で前処理する。所望
の生成物が１:９の酢酸エチル／トルエン溶媒混合物に
より溶出する。。この生成物を含むクロマトグラフィー
分画を合し、溶媒を減圧で除くと、上の酸化で生成した
(±)−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−メトキシ−１,
３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドールからな
る。着色した遊離塩基の残留物が得られる。この残留し
た油状物を塩酸塩に変換すると、これは約１１０℃で分
解した。この塩の分析結果は以下の通りであった: Ｃ Ｈ Ｎ Ｃl 理論値: ６６．９６ ８．４３ ８．６８ １０．９８ 実測値: ６６．８４ ８．５８ ８．４４ １０．７６ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ＝１．０２(mult,６Ｈ,２−Ｃ
Ｈ₃)、１．９９(mult,４Ｈ,ＣＨ₂Ｍe)、２．９４(mult,
１Ｈ,５β−Ｈ)、３．０４(qt,１Ｈ,５α−Ｈ)、３．１
７(mult,５Ｈ,ＣＨ₂Ｅtおよび３α−Ｈ)、３．４７(mul
t,１Ｈ,３β−Ｈ)、３．８０(t,１Ｈ,４−Ｈ)、３．８
９(s,３Ｈ,ＯＣＨ₃)、６．８５(d,１Ｈ,８−Ｈ)、６．
９４(s,１Ｈ,２−Ｈ)、７．１９(cd,１Ｈ,７−Ｈ)、
８．１８(s,１Ｈ,Ｎ−Ｈ)、１２．１４(brs,１Ｈ,ＨＣ
l)。 マススペクトル:２８６(マスピーク)。

【０１１２】トランス−(±)−ラセミ体を以下のように
少し異なる手法で酸化する。蒸留した塩化メチレン１０
mlに入れた９８％Ｎ−クロロスクシンイミド０．３５g
の溶液を約０℃に冷却し、硫化メチル０．３mlを窒素雰
囲気下で滴下する。氷浴の温度で１５分間撹拌した後、
溶液をドライアイス−アセトンの温度(−７０℃)に冷却
する。次に塩化メチレン２ml中のトランス−(±)−４−
ジ−n−プロピルアミノ−６−メトキシ−１,２,２a,３,
４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール０．７２g
の溶液を、３０分間かけて滴下する。得られた反応混合
物をさらに３０分間撹拌した後、トリエチルアミン１ml
を滴下する。この新しい反応混合物を、ドライアイス−
アセトンの温度でさらに１５分間撹拌し、次いで放置し
て室温まで昇温させる。次に反応混合物を３回水洗し、
水抽出液をエーテルで再抽出する。塩化メチレン溶液お
よびエーテル抽出液を合し、溶媒を減圧留去すると、粘
性の茶色油状物が残る。シリカゲルクロマトグラフィー
(シス−ラセミ体が混在するので)により、上記反応で生
成した(±)−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−メトキ
シ−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール
０．３０３gを得る。最終的に０．２３５gの遊離塩基が
得られ、これをエーテル性塩酸(２．３８モル)を用いて
塩酸塩に変換した。

【０１１３】実施例８ (±)−４−ジメチルアミノ−６−メトキシ−１,３,４,
５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドールの製造。実施
例７の方法に従い、トルエン２５mlに入れた硫化ジメチ
ル０．５mlおよびＮ−クロロスクシンイミド０．７８g
の溶液を使用して、ドライアイス−アセトンの温度でシ
ス−(±)−４−ジメチルアミノ−６−メトキシ−１,２,
２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール
１．０gを酸化する。トリエチルアミン１．２５mlを加
える。反応混合物を後処理し、上の酸化で生成した(±)
−４−ジメチルアミノ−６−メトキシ−１,３,４,５−
テトラヒドロベンズ[c,d]インドールを含む粗製の残留
物を、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製する。漸
増する(０〜５％)メタノールを含有する酢酸エチルを溶
離液として使用する。所望のテトラヒドロベンズ[c,d]
インドールを含む画分を合して０．１５gの当該化合物
を得た。エーテル性溶液中の遊離塩基を、４．５Ｍのエ
ーテル性ＨＣlによって塩酸塩に変換したところ、この
塩は以下の元素分析結果となった。 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃl 理論値: ６３．０３ ７．１８ １０．５０ １３．２９ 実測値: ６２．８３ ７．１０ １０．２９ １３．１４

【０１１４】この化合物は以下の物理特性を有する: NMR(ＣＤＣl₃)δ＝２．８６(d,３Ｈ,ＮＣＨ₃)、２．９
(mult,１Ｈ,５β−Ｈ)、２．９７(d,３Ｈ,ＮＣＨ₃)、
３．０４(qt,１Ｈ,５α−Ｈ)、３．１８(qt,１Ｈ,３α
−Ｈ)、３．５１(qt,１Ｈ,３β−Ｈ)、３．７１(mult,
１Ｈ,４−Ｈ)、３．９０(s,３Ｈ,ＯＣＨ₃)、６．８７
(d,１Ｈ,８−Ｈ)、６．９６(s,１Ｈ,２−Ｈ)、７．１９
(d,１Ｈ,７−Ｈ)、８．００(s,１Ｈ,Ｎ−Ｈ)、１２．７
９(brs,Ｈ,ＨＣl)。 マススペクトル:２３０(マスピーク)。

【０１１５】実施例９ (±)−４−ジメチルアミノ−６−シアノ−１,３,４,５
−テトラヒドロベンズ[c,d]インドールの製造。Ｎ−ホ
ルミル(±)−４−メチルアミノ−６−シアノ−１,３,
４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール(実施例Ｊ
で製造)０．４２gおよびＴＨＦ１２mlの混合物をＴＨＦ
中の２Ｍボラン−硫化メチル・コンプレックス１．９ml
で処理する。この混合物を室温で２時間撹拌した後、メ
タノール１mlを加えて反応を鎮静し、溶媒を減圧下に除
き、残留物をＤＭＳＯ２ml中にとる。この溶液にＮaＨ
ＣＯ₃飽和溶液を数滴加える。この混合物を蒸気浴上で
１０分間加熱し、水を加え、ＣＨ₂Ｃl₂で生成物を抽出
する。抽出液をＮaＣl溶液で洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥
し、溶媒を減圧下に除く。結晶性残留物をフロリシル
(Ｆlorisil)上、酢酸エチルを溶離剤としてクロマトグ
ラフする。生成物を含有する画分から溶媒を蒸発させ、
残留物を酢酸エチル／トルエンから再結晶して(±)−４
−ジメチルアミノ−６−シアノ−１,３,４,５−テトラ
ヒドロベンズ[c,d]インドール０．２４g(６０％)を得
る。m．p．＝１９６〜１９８℃、マススペクトル:２２
５(親ピーク)。

【０１１６】実施例１０ (±)−４−ジメチルアミノ−６−カルバモイル−１,３,
４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドールの製造。粉
末状ＫＯＨ１．２５gの乾燥t−ブタノール懸濁液に、１
８−クラウン−６−エーテル０．２５g、次いで(±)−
４−ジメチルアミノ−６−シアノ−１,３,４,5-テトラヒドロベ
ンズ[c,d]インドール０．２０gを加える。この混合物を窒
素雰囲気下、４８時間還流し、次いでＤＭＳＯ０．３ml
を加える。水で反応を鎮静し、生成物をＣＨ₂Ｃl₂で抽
出する。抽出液をブラインで洗浄した後、Ｎa₂ＳＯ₄に
よって乾燥する。溶媒を除去し、残留物をフロリシル
上、溶離剤として５％メタノール／９５％酢酸エチル、
次いで１０％メタノール／９０％酢酸エチルを使用し、
クロマトグラフする(前者の溶媒により、出発物質が、
また後者の溶媒により、生成物が得られる)。この様に
して(±)−４−ジメチルアミノ−６−カルバモイル−
１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール２mg
(１％)を単離する。Ｒf＝０．１０(溶媒系:ＣＨ₂Ｃl₂／
ＣＨ₃ＯＨ／濃縮ＮＨ₄ＯＨ、４５:５:１)。

【０１１７】上記の方法(実施例Ｊおよび９)において、
メチルアミンの代わりにアンモニアを使用する(±)−１
−(２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル)−４−オ
キソ−６−ブロモ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロ
ベンズ[c,d]インドールとの反応により、(±)−１−
(２,２,２−トリクロルエトキシカルボニル)−４−アミ
ノ−６−ブロモ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベ
ンズ[c,d]インドールが得られる。次いでこの第１級ア
ミンは、例えば蟻酸およびビス−イミダゾールカルボニ
ルを用いてアシル化してアミドとすることができ、この
基を還元的除去に付して１−(２,２,２−トリクロルエ
トキシカルボニル)基を除きインドリンを得、ＭnＯ₂に
より酸化してインドールとし、６−ブロモ構造をシアニ
ドで置換して６−シアノ基とし、最後に加水分解(３Ｎ
塩酸／ＴＨＦ)して(±)−４−アミノ−６−シアノ−１,
３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドールを得
る。次いで、第１級アミン基を、アルデヒド(ホルムア
ルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド)
および、例えばアシノボロハイドライドナトリウムまた
は他の適当な水素化硼素還元剤により還元的アルキル化
を行なって、ジアルキルアミン基を得ることができる。
このシアノ基は、次に水和してカルボキサミドとし、
(±)−４−(Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル)アミノ−４−アミノカル
ボニル−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インド
ールを得ることができる。

【０１１８】上記ＩＶにより薬物の中枢性セロトニン作
動性作用を、２つの方法で立証した。第１の方法は、ト
リチウム化セロトニンの取り込み阻害を、以下の実験手
順に従って示すものである(トリチウム化スピペロンの
弱い取り込み阻害も証明された)。幾つかの(±)−４−
ジ−n−プロピルアミノ−６−置換−１,３,４,５−テト
ラヒドロインドールおよび、Ｃ−６置換基を欠くＢach
−Ｋornfeldの米国特許４,１１０,３３９号に記載の対
応する薬物を試験した。

【０１１９】１５０〜２００gの雄のウイスター系ラッ
トから脳組織を見る。大脳皮質を摘出し、次いでＮelso
nおよび共同研究者によるＭol．Ｐharmacol．,１４,９
８３〜９９５(１９７８)に記載の方法に従って(ただし
内生のセロトニンを除くために、モノアミンオキシダー
ゼ阻害剤を加えない緩衝液中でのプレインキュベーショ
ンを行なって)、ホモジナイズおよび遠心分離する。レ
セプター結合のため、各々の試料は、１mlの０．０５Ｍ
トリス緩衝液(pＨ＝７．４)中に、膜蛋白３００〜４０
０μgおよびパージリン１０μＭならびに³Ｈ−リガンド
を含む。セロトニン結合の評価は、ＢennettおよびＳny
derのＭol．Ｐharmacol．,１２,３７３〜３８９(１９７
６)の方法により、そしてトリチウム化スピペロンにつ
いては、ＰeroutkaおよびsnyderのＭol．Ｐharmacol．,
１６,６８７〜６９９(１９７９)の方法によって行なっ
た。試料を３７℃で１５分間インキュベートし、次いで
レセプター結合用に改良したブランデルＭ−２４細胞収
穫機を用いてＧＦ／Ｃグラスフイバー濾過板にて濾過す
る。５mlを２回ゆすいだ後、濾過板をシンチレーション
バイアルに入れ、１０mlのＡmershamＰＣＳシンチレー
ション液中でカウントする。セロトニン１０^-5Ｍの存在
下で³Ｈ−セロトニン(³Ｈ−５ＨＴ)の非特異的結合が、
そしてＬＳＤ１０^-6Ｍの存在下では³Ｈ−スピペロンの
非特異的結合が立証された。非放射活性化合物を加えな
い場合の総結合量と非特異的結合量の差として、特異的
結合量を算出した。ＩＣ₅₀値(ここでＩＣ₅₀とは、特異
的結合を５０％阻害する物質の量を、１０^-9〜１０^-4Ｍ
の範囲で１０〜１２の濃度を用いて表わしたものであ
る)を決定した。³Ｈ−リガンドの濃度は、セロトニン
(Ａmersham,１１Ｃi／mmol)、２〜３nＭ;ＬＳＤ(Ａmers
ham, １．８Ｃi／mmol)、１．８〜２．６nＭ;スピペロ
ン(Ａmersham． ２０(Ｃi／mmol)、０．６〜０．７nＭ
である。得られた結果を表１に示す。

【０１２０】

【表１】

【０１２１】第２に、中枢性セロトニンアゴニスト作用
の尺度として、脳におけるセロトニン代謝産物の減少を
測定した。ドバミン代謝産物に代えることにより、ドバ
ミンアゴニスト作用の測定も行なった。以下の実験方法
で行なう。１５０〜２００gのウイスター系ラットに、
(±)−４−ジ−n−プロピルアミノ−６−置換−１,３,
４,５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドール０．３mg／
kgを皮下投与する。次いで６０分後に各々のラットを断
頭し、視床下部および線条体を解剖し、摘出する。線条
体中のホモバニリン酸(ＨＶＡ)および３,４−ジヒドロ
キシフェニル酢酸(ＤＯＰＡＣ)、ならびに視床下部中の
５−ヒドロキシインドール酢酸(５ＨＩＡＡ)の量を、高
速液体クロマトグラフィーにより、電気化学的検出を用
いて測定する。血清コルチコイドもまた測定する。表２
は、この実験の結果を示す。表中、１欄および２欄は式
ＩＶの化合物における置換様式、３〜５欄は５ＨＴまた
はドパミン代謝産物の濃度、そして６欄は血清コルチコ
イドを表わす。

【０１２２】

【表２】

【０１２３】５個の被験化合物のうち４個は幾らかのド
パミンアゴニスト活性を有すると思われる。しかしなが
ら５番目の化合物は有意なドパミンアゴニスト活性を持
たないと思われる。シアノ化合物を除く全ての化合物
は、同一の用量レベルで有意なセロトニンアゴニスト活
性を示した。

【０１２４】第３に、中枢性セロトニンアゴニスト活性
を測定するため、試験ラットに(±)−４−ジ−n−プロ
ピルアミノ−６−メトキシ−１,３,４,５−テトラヒド
ロベンズ[c,d]インドールを与える。脳内セロトニンの
減少量を、５−ヒドロキシトリプトファン(５−ＨＴＰ)
の脱炭酸がm−ヒドロキシベンジルヒドラジンによって
阻害された場合の５−ＨＴＰの蓄積の関数として、薬物
の注射の３０分後にm−ヒドロキシベンジルヒドラジン
１００mg／kgを腹腔内注射する以外は上記の方法を用い
て測定する。次いで４０分後に各々のラットを断頭し、
視床下部を解剖し摘出する。各々の摘出物中の５−ＨＴ
Ｐの量を高速液体クロマトグラフィーにより、電気化学
的検出を用いて測定する。正常なラットにおいては、５
−ＨＴＰの脳内レベルは事実上検出不能な程低い。した
がって、対照群には、試験ラットと同じ用量のm−ヒド
ロキシベンジルヒドラジンを投与し、薬物は与えなかっ
た。表３に、この実験の結果を示す。

【０１２５】

【表３】

【０１２６】上の結果により、ある用量レベルの(±)−
４−ジ−n−プロピルアミノ−６−メトキシ−１,３,４,
５−テトラヒドロベンズ[c,d]インドールは、５ＨＴＰ
の蓄積を有意に減少させ、したがって、これらの用量レ
ベルまたはより高い用量レベルにおいて、中枢性セロト
ニンアゴニスト活性を有することがわかる。

【０１２７】中枢性セロトニンアゴニスト活性を有する
薬物は、抗うつ薬として有用である。かかる中枢性セロ
トニン作動性作用をかなりの程度有し、ＮＥまたはドパ
ミンに対するアゴニストまたはアンタゴニスト作用が最
小限である。式ＩＶの化合物は、これらの使用に、現在
市販されている抗うつ薬に通常伴う副作用、特に抗ムス
カリン作用が伴わないという点で、特に有用である。市
販の抗うつ薬のうち幾つかは、さらにモノアミンオキシ
ダーゼ阻害剤、即ちカテコールアミンおよびセロトニン
の両者の代謝上の分解に関連する非特異的アミンオキシ
ダーゼでもあるが、式ＩＶの薬物にはこの作用も無い。

【０１２８】式ＩＶの新規薬物は、製薬上許容できる塩
の等張溶液として非経口的に投与することができる。し
かしながら、好ましくはこの薬物は経口投与する。この
投与経路用には、当該薬物を１またはそれ以上の製薬用
賦形剤と混和し、空の入れ子式ゼラチンカプセルに充填
するか、または圧縮して錠剤とし、各々の錠剤またはカ
プセルがこの薬物の１抗うつ用量単位を含有するように
する。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式: 【化１】 [式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は独立して水素、メチル、エチ
   ル、n−プロピルまたはアリルを表わし、Ｘ⁶はＮＯ₂、
   Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル)、Ｂr、ＣlまたはＦを表わし、Ｙ
   は水素またはＺ−ＣＯ−を表わし、Ｚは保護基である]
   で示される化合物またはその酸付加塩。
2. 【請求項２】 Ｒ⁵およびＲ⁶がそれぞれ独立してメチ
   ル、エチル、n−プロピルまたはアリルであり、ＹがＺ
   −ＣＯ−である請求項１に記載の化合物またはその酸付
   加塩。