NO171786B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO171786B
NO171786B NO890440A NO890440A NO171786B NO 171786 B NO171786 B NO 171786B NO 890440 A NO890440 A NO 890440A NO 890440 A NO890440 A NO 890440A NO 171786 B NO171786 B NO 171786B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
group
stands
compound
methyl
Prior art date
Application number
NO890440A
Other languages
English (en)
Other versions
NO890440D0 (no
NO890440L (no
NO171786C (no
Inventor
Pascal George
Mireille Sevrin
Christian Maloizel
Arlette Tixidre
Jacques Froissant
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8809447A external-priority patent/FR2634204B2/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of NO890440D0 publication Critical patent/NO890440D0/no
Publication of NO890440L publication Critical patent/NO890440L/no
Publication of NO171786B publication Critical patent/NO171786B/no
Publication of NO171786C publication Critical patent/NO171786C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinforbindelser med generell formel (I)
hvori
X står for et hydrogenatom, metyl eller metoksy.
Y står for et halogenatom, metyl eller metoksy, og
R står for en gruppe med generell formel -Z-R' hvori Z står for en gruppe -CH2- eller gruppe -CO- og R<1>står for en fenylgruppe som eventuelt bærer 1-3 substituenter valgt blant halogenatomer og trifluormetylgrupper, lineære eller forgrenede (C]_ - C3)-alkylgrupper og lineære eller forgrenede (C]_ - C3)-alkoksygrupper,
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Det karakteristiske ved oppfinnelsen er et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin med generell formel (II)
hvori X og Y har den ovennevnte betydning, omsettes med et tosylat med generell formel (III) hvori Tos står for en tosylgruppe og R' har den ovennevnte betydning, eventuelt i nærvær av et inert løsningsmiddel som dimetylformamid, toluen eller xylen, ved en temperatur 20 - 150°C, og eventuelt i nærvær av en organisk base, som et tertiært amin eller en uorganisk base som alkalimetallkarbonat eller hydrogenkarbonat, for oppnåelse av en forbindelse med generell formel (Ia)
hvori X, Y ogR<1>har den ovennevnte betydning, og om ønsket, for fremstilling av en forbindelse med generell formel (I) hvori Z står for en gruppe -CH2-, reduseres forbindelsen med den generelle formel (Ia) ved hjelp av et enkelt eller sammensatt nitrid av bor eller aluminium, som litiumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid, diboran/tetrahydrofurankomplekset eller diboran/metylsulfidkomplekset, i et eterløsningsmiddel som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, ved en temperatur fra 20 - 100°C, og om ønsket omdannes en'erholdt fri base til et salt med en farmasøytisk akseptabel syre på kjent måte.
Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
I samsvar med oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med generell formel (I) ved hjelp av en fremgangsmåte som er illustrert ved hjelp av reaksjonsskjema 1.
Man fremstiller først en forbindelse med generell formel (I) hvor Z står for en gruppe -CO- ved å omsette et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin med generell formel (II) (hvori X og Y har den ovennevnte betydning) med et tosylat med generell formel (III) (hvori Tos står for en tosylgruppe og R' har den ovennevnte betydning), enten i fravær eller i nærvær av et inert løsningsmiddel som dimetylformamid, toluen eller xylen, ved en temperatur fra 20 - 150°C, og eventuelt i nærvær av en organisk base, som et tertiært amin, eller en uorganisk base som et alkalimetallkarbonat eller hydrogenkarbonat.
Man oppnår da en forbindelse med generell formel (Ia) som tilsvarer den generelle formel (I) hvor Z står for en gruppe
-C0-.
Hvis man ønsker å fremstille en forbindelse med generell formel (I) hvor Z står for en gruppe -CH2-, reduseres da forbindelsen med generell formel (Ia) ved hjelp av et enkelt eller sammensatt hydrid av bor eller aluminium, f. eks litiumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid, komplekset diboran/tetrahydrofuran eller komplekset diboran/metylsulfid, eller ekvivalente midler, i et eterløsningsmiddel som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, ved en temperatur 20 - 100°C.
Man oppnår også en forbindelse med generell formel (Ib) som tilsvarer den generelle formel (I) når Z står for en gruppe
-CH2-.
1,2,3,4-tetrahydroisokinoliner med generell formel (II) kan oppnås ved hjelp av en metode som beskrevet av D. J. Sali et G. L. Grunewald i J. Med. Chem., 1987, 30, 2208 - 2216, eller ved hjelp av en analog metode.
Tosylatene med generell formel (III) kan fremstilles ved hjelp av en metode illustrert i det etterfølgende reaksjons-skjerna 2. Man omsetter 4-piperidinmetanol med formel (IV) med et syreklorid med generell formel R'C0C1 (hvori R' har den ovennevnte betydning) i et inert løsningsmiddel som et klorert løsningsmiddel, ved en temperatur 20 - 80°C. Man oppnår da et esteramid med den generelle formel (V) som for-sepes, f. eks ved hjelp av natriumhydroksyd eller kalium hydroksyd, i et lavere alifatisk alkoholløsningsmiddel, fore-trukket etanol, for oppnåelse av alkoholen med generell formel (VI) hvorfra man til slutt fremstiller tosylatet ved hjelp av tosylklorid i et basisk miljø som f. eks pyridin. 4-piperidinmetanolen med formel (IV) kan oppnås f. eks ved reduksjon av 4-piperidinetylkarboksylatet ved hjelp av litiumaluminiumhydrid, eller også ved en slik reduksjon av en benzyl-4-piperidinetylkarboksylatet etterfulgt av en katalytisk hydrogenolyse under trykk. De etterfølgende eksempler illustrerer detaljert frem-stillingen av noen forbindelser i samsvar med oppfinnelsen. Elementær-mikroanalyser og IR- og NMR-spektralanalyser bekrefter strukturen av de oppnådde produkter.
Tallene indikert mellom paranteser i eksemplene tilsvarer tallene i den etterfølgende tabell.
Eksempel 1 (Forbindelse nr 16)
5,8-dimetoksy-2[[1-[(3-metylfenyl)-karbonyl]-piperidinyl]-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (fumarat)
1.1. 4-piperidinmetanol
I en 4-liters trehalskolbe utstyrt med et mekanisk røreverk og en kjøleroppsats innføres 28,5 g (0,75 mol) litiumaluminiumhydrid og 1,2 1 tetrahydrofuran. Til den oppnådde suspensjon tilsettes 117,9 g (0,75 mol) til 4-piperidinetyl-karboksylat i oppløsning i 1,2 1 tetrahydrofuran og blandingen omrøres i 6 timer ved 20°C. Blandingen avkjøles hvoretter man hydrolyserer ved tilsetning i rekkefølge av 22 ml vann, 22 ml IN natriumhydroksyd og 46 ml vann. Blandingen omrøres i 30 minutter ved 20°C, filtreres, bunnfallet vaskes med tetrahydrofuran og deretter med eter. Løsningsmidlene avdampes under redusert trykk og- man oppnår 84,4 g av en olje som anvendes som den er i det etterfølgende trinn.
1.2. [1-(3-metylbenzoyl)-4-piperidinyl]-metyl-3-benzoat.
I en treliters trehalskolbe innføres under argonatmosfære 42,25 g (0,367 mol) 4-piperidinmetanol, 430 ml 1,2-dikloretan og man tilsetter 82 g (0,81 mol) trietylamin og deretter
125,2 g (0,81 mol) 3-metylbenzoylklorid. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer og 30 minutter og man tilsetter så 8,2 g (0,08 mol) trietylamin og 12,5 g (0,08 mol) 3-metylbenzoylklorid og man oppvarmer blandingen ytterligere i 3 timer.
Blandingen filtreres, saltene vaskes med 1,2-dikloretan,
filtratet reduseres under redusert trykk, resten oppløses i etylacetat, oppløsningen vaskes med en vandig mettet
oppløsning av natriumklorid, løsningsmidlet avdampes under redusert trykk og resten omkrystalliseres i en blanding av 1/1 isopropylalkohol/etylacetat. Man oppnår 80 g av et hvitt faststoff. Smeltepunkt: 80 - 83°C.
1.3 1-(3-metylbenzoyl)-4-piperidinmetanol
Til en oppløsning av 80 g (0,23 mol) [1-(3-metylbenzoyl)4-piperidinyl]-metyl-3-metylbenzoat i 400 ml etanol tilsettes en oppløsning av 12,76 g (0,23 mol) kaliumhydroksyd i 75 ml etanol og 7 5 ml vann. Blandingen omrøres ved 20°C i 3 timer, løsningsmidlet avdampes under redusert trykk og den vandige fase ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann og deretter med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørkes over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet avdampes under redusert trykk og man oppnår 53 g alkohol som anvendes som den er i det etterfølgende trinn.
1.4. [1-(3-metylbenzoyl)-4-piperidinyl]-metyl-4-metylbenzen-sulfonat
Til en oppløsning av 52 g (0,22 mol) 1-(3-metylbenzoyl)-4-piperidinmetanol i 100 ml piperidin tilsettes 53,3 g (0,28 mol) 4-metylbenzensulfonylklorid i 60 ml pyridin. Blandingen omrøres ved 20°C i 4 timer hvoretter den helles ut på is. Vannfasen ekstraheres med diklormetan og den organiske fase vaskes med en vandig oppløsning av 10 N saltsyre og tørkes over magnesiumsulfat. Løsningsmidlene avdampes under redusert trykk og man oppnår 7 0 g hvitt faststoff.
Smeltepunkt 68 - 70°C.
1.5 5,8-dimetoksy-2-[[1-[(3-metylfenyl)-karbonyl]-4-piperidinyl]-metyl]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (fumarat) Under argonatmosfære oppvarmes i 20 timer en blanding av 3,86 g (0,02 mol) 5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 8,5 g [1-(3-metylbenzoyl)-4-piperidinyl]-metyl-4-metylbenzen-sulfonat. Til blandingen tilsettes diklormetan og deretter konsentrert ammoniakk, den organiske fase separeres og vaskes to ganger med vann, og tørkes over magnesiumsulfat, den filtreres og løsningsmidlet avdampes under>redusert trykk.
Man oppnår en oljeaktig rest som opptas i eter, en uopp-løselig fraksjon separeres ved hjelp av filtrering, eteren avdampes og man renser resten ved hjelp av kromatografering på silikakolonne under eluering med en blanding 98/2 av diklormetan/metanol. Man isolerer da 3,3 g ren base.
Derav oppløses 1,6 g i en minste mengde etanol og man tilsetter 0,45 g fumarsyre oppløst i 60 ml etanol, etanolen avdampes og resten omkrystalliseres fra isopropylalkohol. Man oppnår til slutt 1,3 g fumarat. Smeltepunkt: 15 6 - 158°C.
Eksempel 2 (forbindelse nr 17) 5,8-dimetoksy-2-[[[1-(3-metylfenyl)-metyl]-4-piperidinyl]-metyl]-1,2,3,4,-tetrahydroisokinolin (difumarat)
Til en oppløsning av 1,6 g (0,0038 mol) 5,8-dimetoksy-2[[1-[(3-metylfenyl)-karbonyl]-4-piperidinyl]-metyl]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin i 30 -ml eter tilsettes 0,29 g (0,0078 mol) litiumaluminiumhydrid, blandingen omrøres i tre timer ved vanlig temperatur, avkjøles med et isbad og hydrolyseres med 2,4 ml IN natronlut. Blandingen filtreres og filtratet inndampes og dette gir 1,4 g base. Denne oppløses i en minimumsmengde etanol og tilsettes 0,82 g fumarsyre i oppløsning 10 0 ml etanol, etanolen avdampes og resten omkrystalliseres fra isopropylalkohol. Man isolerer til slutt 1,5 g difumarat. Smeltepunkt: 198 - 201°C.
Den etterfølgende tabell illustrerer kjemiske strukturer og fysikalske egenskaper av noen forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen. I den sjette kolonne av denne tabell er saltene betegnet som følger: "HC1" for hydroklorid, "diHCl" for dihydroklorid, "fum" for fumarat, "difum" for difumarat, "%fum" for hemifumarat.
I den siste kolonne angir "(d)" spaltning av forbindelsen ved smeltepunktet. De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble underkastet en rekke farmakologiske forsøk som viser deres interesse som substanser med terapeutisk virkning.
Forbindelsene ble underkastet et studium med hensyn til deres affinitet for serotoninerge reseptorer av type 5-HT^. Forbindelser fortrenger i rottehippokampus en spesifikk merket ligand, nemlig [<3>H]-8-hydroksy-dipropylamino-2-tetralin (betegnet i det følgende med "[<3>H]-8-OH-DPAT") beskrevet avGozlan og medarbeidere, Nature, (1983), 305, 140 - 142.
De anvendte dyr er Sprague-Dawley hanrotter som veier 160 - 200 g. Etter dekapitasjon tas hjernen ut og hippokampus skjæres ut. Vevet males i et Ultra-Turrax Polytron-apparat i 30 sekunder ved halv maksimal hastighet i 10 volum Tris 5 0 mM buffer ved pH innstilt til 7,4 med saltsyre (dvs 100 mg friskt vev pr ml). Det homogeniserte vev vaskes tre ganger ved 4°C og sentrifugeres hver gang ved 48.000 x g og pelletten bringes på nytt i suspensjon i 10 minutter i en frisk avkjølt buffer. Pelletten bringes til slutt i suspensjon i bufferen for å komme til en konsentrasjon av 100 mg utgangsvev pr ml buffer med 5 0 mM. Blandingen inkuberes deretter ved 37°C i 10 minutter.
Bindingen med [<3>H]-8-OH-DPAT bestemmes ved inkubasjon av 10 ul suspensjon av membranene i et sluttvolum av en 1 ml buffer inneholdende 10 um pargyllin.
Etter inkubasjonen gjenvinnes membranene ved filtrering påWhatman GF/B-filtere og vaskes tre ganger med delmengder 5 ml isblandet buffer. Filtrene ekstraheres i scintillasjonsvæske og radioaktiviteten måles ved hjelp av væskescintillo-grafering. Den spesifikke binding av [<3>H]-8-OH-DPAT defineres som den mengde radioaktivitet som er tilbake på filtrene og kan inhiberes ved koinkubasjon i 5 hydroksytryptamin ved 10 um. Med en konsentrasjon på 1 nM [<3>H]-8-OH-DPAT representerer den spesifikke binding 70 - 80 % av den totale radioaktivtet gjenvunnet på filteret.
For hver konsentrasjon av de undersøkte forbindelser bestemmes prosentvis inhibering av bindingen med [<3>H]-8-OH-DPAT og deretter IC5Q-konsentrasjonen, dvs den konsentrasjon som inhiberer 50 % av bindingen.
For de ved oppfinnelsen fremstillbare testede forbindelser er IC50mellom 0,0015 og 1,0 uM, se den anførte tabell over disse IC5Q-verdier.
Sentralvirkningen av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble bedømt ut fra deres virkninger på "PGO-punktene" (ponto-geniculo-occipitale punkter) indusert med reserpin (test PGO-R) i katter, ved hjelp av metoden beskrevet av H. Depoortere, Sleep 197 6, tredje Europ. congr. Sleep Res., Montpellier 1976, 358 - 361 (Karger, Basel 1977).
Kumulative doser av forbindelsene som undersøkes
(0,003 - 3 mg/kg ved intravenøs tilførsel) tilføres med tidsintervallet 30 minutter, 4 timer etter intraperitoneal injeksjon av en dose på 0,7 5 mg/kg reserpin til kurariserte katter under kunstig åndedrett. Man måler de elektroence-falografiske og fasiske aktiviteter (PGO-R-punkter) ved hjelp av kortikale og dype elektroder (lateralt leddet). For hver dose av den undersøkte forbindelse bestemmes prosentvis nedsettelse av antall punkter PGO, og deretter AD50som er den aktive dose som nedsetter dette antall punkter med 50 %. For de ved oppfinnelsen fremstillbare testede forbindelser er AD50mellom 0,004 og 0,44 mg/kg ved intravenøs tilførsel, se den anførte tabell over disse AD5g-verdier.
Forsøksresultatene viser at forbindelsene med generell formel I in vitro har en stor affinitet og en selektivitet for serotoninerge reseptorer av type 5-HT^. De viser in vivo en agonistvirkning, delvis agonistvirkning, eller antagonist-virkning overfor disse reseptorer.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser kan følgelig anvendes for behandling av sykdommer og lidelser som impliserer de serotoninerge reseptorer av type enten direkte eller indirekte, særlig for behandling av depressive tilstander, angsttilstander, søvnforstyrrelser, for regule-ring av næringsinntak, og for behandling av vaskulære, kar-diovaskulære eller cerebrovaskulære lidelser som hypertensjon eller migrene.
For dette kan forbindelsene tilføres i alle former passende for deres orale eller parenterale tilførsel, assosiert med alle vanlige hjelpestoffer, i doser som tillater en daglig dosering på 1 - 1.00 0 mg.
I det følgende anføres spesifikke verdier for IC50og AD50for de anførte forbindelser.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinforbindelser med generell formel (I) hvori X står for et hydrogenatom, metyl eller metoksy. Y står for et halogenatom, metyl eller metoksy, og R står for en gruppe med generell formel -Z-R' hvori Z står for en gruppe -CH2- eller gruppe -CO- og R' står for en fenylgruppe som eventuelt bærer 1-3 substituenter valgt blant halogenatomer og trifluormetylgrupper, lineære eller forgrenede (C^- C3)-alkylgrupper og lineære eller forgrenede { Ci - C3)-alkoksygrupper, eller farmasøytisk akseptable salter derav,karakterisert vedat et 1,2,3,4-tetrahydro- isokinolin med generell formel (II) hvori X og Y har den ovennevnte betydning, omsettes med et tosylat med generell formel (III)
    hvori Tos står for en tosylgruppe og R<1>har den ovennevnte betydning, eventuelt i nærvær av et inert løsningsmiddel som dimetylformamid, toluen eller xylen, ved en temperatur 20 - 150°C, og eventuelt i nærvær av en organisk base, som et tertiært amin eller en uorganisk base som alkalimetallkarbonat eller hydrogenkarbonat, for oppnåelse av en forbindelse med generell formel (Ia)
    hvori X, Y og R<1>har den ovennevnte betydning, og om ønsket, for fremstilling av en forbindelse med generell formel (I) hvori Z står for en gruppe -CH2-, reduseres forbindelsen med den generelle formel (Ia) ved hjelp av et enkelt eller sammensatt nitrid av bor eller aluminium, som litiumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid, diboran/tetrahydrofurankomplekset eller diboran/metylsulfidkomplekset, i et eterløsningsmiddel som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, ved en temperatur fra 20 - 100°C, og om ønsket omdannes en erholdt fri base til et salt med en farmasøytisk akseptabel syre på kjent måte.
NO890440A 1988-07-12 1989-02-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater NO171786C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8809447A FR2634204B2 (fr) 1987-08-07 1988-07-12 Derives de ((piperidinyl-4)methyl)-2 tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO890440D0 NO890440D0 (no) 1989-02-03
NO890440L NO890440L (no) 1990-01-15
NO171786B true NO171786B (no) 1993-01-25
NO171786C NO171786C (no) 1993-05-05

Family

ID=9368349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO890440A NO171786C (no) 1988-07-12 1989-02-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4925850A (no)
EP (1) EP0351255B1 (no)
JP (1) JPH0225481A (no)
KR (1) KR900001676A (no)
AT (1) ATE95816T1 (no)
AU (1) AU606778B2 (no)
DE (1) DE68909855D1 (no)
DK (1) DK50089A (no)
FI (1) FI890520A (no)
HU (1) HU201543B (no)
IL (1) IL89156A (no)
NO (1) NO171786C (no)
NZ (1) NZ227853A (no)
PT (1) PT89643B (no)
ZA (1) ZA89905B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3717561A1 (de) * 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0306375A1 (fr) * 1987-08-07 1989-03-08 Synthelabo Dérivés de[(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2661178B1 (fr) * 1990-04-24 1993-03-12 Synthelabo Derives de [(tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleinyl-2)methyl]-4 piperidinecarboxylates-1 d'alkyle, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5132311A (en) * 1990-06-27 1992-07-21 G. D. Searle & Co. Cyanoquanidine type III antiarrhythmic agents and use
FR2747386B1 (fr) * 1996-04-12 1998-05-15 Synthelabo Derives de 3-[(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolein-2-yl)methyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane, leur preparation et leur application en therapeutique
AU4204697A (en) * 1996-08-14 1998-03-06 Smithkline Beecham Plc Tetrahydroisoquinoline derivatives and their pharmaceutical use
GB9708805D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
HUP0104280A3 (en) 1998-10-08 2002-07-29 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors, process for their preparation, medicaments containing them
DE10060176B4 (de) 2000-12-04 2008-06-19 Precitec Kg Laserbearbeitungskopf
KR101042208B1 (ko) * 2008-09-26 2011-06-20 현대종합금속 주식회사 셀프 쉴디드(ｓｅｌｆ－ｓｈｉｅｌｄｅｄ) 아크 용접 플럭스 충전 와이어
PL2445899T3 (pl) 2009-06-26 2017-08-31 Sanofi Nowe sole fumaranowe antagonisty receptora histaminy H3

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1229651A (no) * 1967-03-14 1971-04-28
FR7607M (no) * 1968-04-25 1970-01-19
GB1250719A (no) * 1969-03-19 1971-10-20
US3836536A (en) * 1972-06-08 1974-09-17 Warner Lambert Co 1,2,3,4-tetrahydro-3-aminomethyliso-quinolines
FR2426046A1 (fr) * 1978-05-18 1979-12-14 Synthelabo Derive de tetrahydro-isoquinoleine, sa preparation et son application en therapeutique
US4220778A (en) * 1978-10-30 1980-09-02 G. D. Searle & Co. 8-Aryl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and derivatives thereof
US4766131A (en) * 1980-10-17 1988-08-23 Pennwalt Corporation 2-amino (or hydroxy) phenethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines as analgesics
DE3717561A1 (de) * 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0306375A1 (fr) * 1987-08-07 1989-03-08 Synthelabo Dérivés de[(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
KR900001676A (ko) 1990-02-27
DK50089A (da) 1990-01-13
NO890440D0 (no) 1989-02-03
IL89156A0 (en) 1989-09-10
DE68909855D1 (de) 1993-11-18
EP0351255B1 (fr) 1993-10-13
HU201543B (en) 1990-11-28
ZA89905B (en) 1989-10-25
AU606778B2 (en) 1991-02-14
ATE95816T1 (de) 1993-10-15
AU2961789A (en) 1990-01-18
HUT50327A (en) 1990-01-29
NO890440L (no) 1990-01-15
IL89156A (en) 1993-05-13
US4925850A (en) 1990-05-15
NZ227853A (en) 1990-06-26
FI890520A (fi) 1990-01-13
NO171786C (no) 1993-05-05
PT89643A (pt) 1989-10-04
DK50089D0 (da) 1989-02-03
FI890520A0 (fi) 1989-02-03
EP0351255A3 (en) 1990-05-02
EP0351255A2 (fr) 1990-01-17
PT89643B (pt) 1994-02-28
JPH0225481A (ja) 1990-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2246399T3 (es) 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas como antagonistas derivados del receptor de urotensina ii.
NZ225706A (en) 2-((4-piperidyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9h-pyrido(3,4-b) indole derivatives and their preparation
CZ294493B6 (cs) Deriváty benzimidazolu, způsob jejich přípravy a léčebné prostředky s jejich obsahem
NO171786B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater
EP0286263B1 (en) Psychotropic polycyclic imides
NO821616L (no) 1-substituert-spiro(piperidin-oksobenzoksazin)er og fremgangsmaate for deres fremstilling
AU598149B2 (en) 2-((4-piperidyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapy
MXPA02006499A (es) Derivados de fenilpiperazinilo.
EP0309544B1 (en) Psychotropic bicyclic imides
JPH05339263A (ja) ジヒドロピリジン誘導体
AU673226B2 (en) Benzoxazine derivatives, their preparation, and their application in therapy
RU2418794C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛИНА И БЕНЗО[h]ИЗОХИНОЛИНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА ГИСТАМИНА H3
NO172437B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidindionforbindelser
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
US4460594A (en) Bicyclo-hetero-alkylene-1-piperidines, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof
KR100241662B1 (ko) 히드로이소퀴놀린 유도체
JPH03163068A (ja) カルボン酸アミド化合物
CS248020B2 (en) Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives
NO164899B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser.
IE56231B1 (en) Isoindole derivatives,preparation,and uses
US5736558A (en) 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety
US4931449A (en) 2-((4-piperidyl)methyl)benzofuro(2,3-C)pyridine derivatives, and their application in therapy
US4640924A (en) Thienoquinolizines and their use as α2 -adrenoceptor antagonists
DK169948B1 (da) Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf
HU202228B (en) Process for producing 4-piperidinyl-methyl-derivatives of 2,3-dihydro-1h-isoindol and 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepines and pharmaceutical compositions containing them