CZ294493B6 - Deriváty benzimidazolu, způsob jejich přípravy a léčebné prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Deriváty benzimidazolu, způsob jejich přípravy a léčebné prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294493B6 CZ294493B6 CZ2003354A CZ2003354A CZ294493B6 CZ 294493 B6 CZ294493 B6 CZ 294493B6 CZ 2003354 A CZ2003354 A CZ 2003354A CZ 2003354 A CZ2003354 A CZ 2003354A CZ 294493 B6 CZ294493 B6 CZ 294493B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- quinolin
- hydrogen
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 108
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 46
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 29
- 229910052799 carbon Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 43
- -1 aminopyridyl Chemical group 0.000 claims description 36
- VPXJSTOFWHBSEJ-UHFFFAOYSA-N 5h-quinolin-6-one Chemical compound C1=CN=C2C=CC(=O)CC2=C1 VPXJSTOFWHBSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 16
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZWGVWCGJVOFBDM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]-1,3-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-9-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1CCN(C=2N3CCC(=O)C=4C=CC=C(C3=4)N=2)CC1 ZWGVWCGJVOFBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 4
- JYSIOTWMURDQES-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(dimethylamino)phenyl]piperazin-1-yl]-1,3-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-9-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1N1CCN(C=2N3CCC(=O)C=4C=CC=C(C3=4)N=2)CC1 JYSIOTWMURDQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 3
- MDESQCUYKKRYCM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[4-[4-(9-oxo-1,3-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-2-yl)piperazin-1-yl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1N1CCN(C=2N3CCC(=O)C=4C=CC=C(C3=4)N=2)CC1 MDESQCUYKKRYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006582 (C5-C6) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HMTYYDYQROVYDL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetylpiperazin-1-yl)-1,3-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-9-one Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=NC2=CC=CC3=C2N1CCC3=O HMTYYDYQROVYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZIHCGJYIORITHC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-4-phenylpiperidin-1-yl)-1,3-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-9-one Chemical compound C1CN(C=2N3CCC(=O)C=4C=CC=C(C3=4)N=2)CCC1(N)C1=CC=CC=C1 ZIHCGJYIORITHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GANLPKVQGYJUEN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1,3-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-9-one Chemical compound N=1C(C2=3)=CC=CC=3C(=O)CCN2C=1N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 GANLPKVQGYJUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZZNTYXSAVXRLLI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-propylpiperazin-1-yl)-1,3-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-9-one Chemical compound C1CN(CCC)CCN1C1=NC2=CC=CC3=C2N1CCC3=O ZZNTYXSAVXRLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XXSQHJDZQYRJSY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-aminophenyl)piperazin-1-yl]-1,3-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-9-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCN(C=2N3CCC(=O)C=4C=CC=C(C3=4)N=2)CC1 XXSQHJDZQYRJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JUPJLRHBPREHBT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-1,3-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-9-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2N3CCC(=O)C=4C=CC=C(C3=4)N=2)CC1 JUPJLRHBPREHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRJGCWYKQKKVTE-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-1,3-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-9-one Chemical compound N=1C(C2=3)=CC=CC=3C(=O)CCN2C=1N1CCNCC1 SRJGCWYKQKKVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 2
- JMVHRDJREKLNKY-UHFFFAOYSA-N N=1C(C2=3)=CC=CC=3C(=O)CCN2C=1N(CC1)CCC1N1CCCCC1 Chemical compound N=1C(C2=3)=CC=CC=3C(=O)CCN2C=1N(CC1)CCC1N1CCCCC1 JMVHRDJREKLNKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims 1
- YMVLOECBUUQFFF-UHFFFAOYSA-N N-[4-[4-(9-oxo-1,3-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-2-yl)piperazin-1-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1N1CCN(C=2N3CCC(=O)C=4C=CC=C(C3=4)N=2)CC1 YMVLOECBUUQFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCO JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 101001113483 Homo sapiens Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Proteins 0.000 description 5
- 101710179684 Poly [ADP-ribose] polymerase Proteins 0.000 description 5
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 102000049595 human PARP1 Human genes 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 4
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 3
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDQZNKSAVGKPSC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]-5-methyl-1,3-diazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-2,4,6,8(13)-tetraen-9-one Chemical compound N=1C(=C23)C(C)=CC=C2C(=O)CCCN3C=1N(CC1)CCN1C1=CC=C(F)C=C1 HDQZNKSAVGKPSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(Cl)=NC2=C1 AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYYRCCRLPWFPG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-methyl-1,3-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7-tetraen-9-one Chemical compound N1=C(Cl)N2CCC(=O)C3=C2C1=CC=C3C YGYYRCCRLPWFPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHIWZADTVYYAR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C1NC(O)=N2 HCHIWZADTVYYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023652 Poly [ADP-ribose] polymerase 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710144590 Poly [ADP-ribose] polymerase 2 Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDZIMDHNXUCYAC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-piperazin-1-ylphenyl)carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1N1CCNCC1 UDZIMDHNXUCYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- ZAQWGGKIMQIVGM-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 2-trimethylsilylethyl carbonate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZAQWGGKIMQIVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1CCNCC1 QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSTAWYYHYJYBIZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-5-yl)piperidine Chemical class C1CCCCN1C1=CNC=N1 BSTAWYYHYJYBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCNCC1 VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCTWHHXTSJCZLX-UHFFFAOYSA-N 1-(9-oxo-1,3-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-2-yl)-4-phenylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2N3CCC(=O)C=4C=CC=C(C3=4)N=2)CCC1(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 ZCTWHHXTSJCZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPQLWVHCBATKO-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperazine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCCN1CCNCC1 YTPQLWVHCBATKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSSULHKWOKEEL-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrotoluene Chemical compound CC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O SPSSULHKWOKEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOCMOCSOPOTMET-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloropiperazin-1-yl)-7-methoxy-1,3-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7-tetraen-9-one Chemical compound C=12N3CCC(=O)C=1C(OC)=CC=C2N=C3N1CCNCC1Cl OOCMOCSOPOTMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDBZQPEFVGYBK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]-7-methyl-1,3-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7-tetraen-9-one Chemical compound C=12N3CCC(=O)C=1C(C)=CC=C2N=C3N(CC1)CCN1C1=CC=C(F)C=C1 BDDBZQPEFVGYBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- YLDWBYAXVYKLQN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-9-one ethene Chemical group C=C.O=C1CCN2C(Cl)=NC3=CC=CC1=C32 YLDWBYAXVYKLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYOHPPJWCPQJBS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-diazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-2,4,6,8(13)-tetraen-9-one Chemical compound O=C1CCCN2C(Cl)=NC3=CC=CC1=C32 QYOHPPJWCPQJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBYKIUQVXBVPKX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-10-methyl-1,3-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-9-one Chemical compound ClC1=NC2=CC=CC3=C2N1CC(C)C3=O KBYKIUQVXBVPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYUSWWBZZRCZGH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=CC=CC2=C1N=C(Cl)N2 SYUSWWBZZRCZGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAZHEOJQHVEKNL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methyl-1,3-diazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-2,4,6,8(13)-tetraen-9-one Chemical compound O=C1CCCN2C(Cl)=NC3=C2C1=CC=C3C PAZHEOJQHVEKNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNUJYHFQHQZBE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1N AXNUJYHFQHQZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPUKONSIEHCAQA-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)N)CCNCC1 JPUKONSIEHCAQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- ARDQOKBQXMKAJW-UHFFFAOYSA-N 5h-azulen-6-one Chemical compound C1=CC(=O)CC=C2C=CC=C21 ARDQOKBQXMKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOKXAYCAPQEMSK-UHFFFAOYSA-N 75655-10-6 Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N3CCC(=O)C1=C23 VOKXAYCAPQEMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXFMMLPLSLWNW-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC2=C(N1C(CC[O-])C)C=CC=C2.[Li+] Chemical compound ClC1=NC2=C(N1C(CC[O-])C)C=CC=C2.[Li+] XDXFMMLPLSLWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- JJTPPRAXTVSKSO-UHFFFAOYSA-N O=C1CCN2C(Cl)=NC3=CC=CC1=C32 Chemical compound O=C1CCN2C(Cl)=NC3=CC=CC1=C32 JJTPPRAXTVSKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical class ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015087 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010064218 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- ACPSZLMJIKSOTJ-UHFFFAOYSA-N ethene 2-[4-(4-phenylmethoxyphenyl)piperazin-1-yl]-1,3-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-9-one Chemical group C=C.N=1C(C2=3)=CC=CC=3C(=O)CCN2C=1N(CC1)CCN1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ACPSZLMJIKSOTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- VEIWYFRREFUNRC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidine;chloride Chemical compound [Cl-].C1CC[NH2+]CC1 VEIWYFRREFUNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000006204 intramuscular dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010506 ionic fission reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-[4-(4-methoxybenzoyl)piperidin-1-yl]-n-[(4-oxo-1,5,7,8-tetrahydropyrano[4,3-d]pyrimidin-2-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1CCN(CC(=O)N(CC2CC2)CC=2NC(=O)C=3COCCC=3N=2)CC1 DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- RYCMKNCTSFFGJJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-(dimethylamino)phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 RYCMKNCTSFFGJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
Abstract
Deriváty benzimidazolu vzorce I, kde X je dusík nebo uhlík; a pokud X je dusík: R.sup.3.n. je vodík nebo C.sub.1-4.n.alkyl, nebo není přítomen, za vzniku sloučenin vzorce I obsahujících sekundární nebo terciární amin; R.sup.4.n. je vodík nebo C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.3-7.n.cykloalkyl, popřípadě substituovaný C.sub.3-7.n.heterocykloalkyl, -(CH.sub.2.n.).sub.p.n.-heteroaryl, heteroarylkarbonyl, fenylkarbonyl, C.sub.1-6.n.alkylkarbonyl, -(CH.sub.2.n.).sub.p.n.COOR, popřípadě substituovaný fenylsulfonyl nebo popřípadě substituovaný -(CH.sub.2.n.).sub.p.n.-fenyl; a pokud X je uhlík: R.sup.3.n. je vodík nebo skupina -NR.sup.5.n.R.sup.6.n., -N(R.sup.5.n.).sup.+.n., -NHCOR.sup.7.n., -CONHR.sup.5.n., -COR.sup.7.n., -NHCONH.sub.2.n., -OH nebo -CH.sub.2.n.OH; R.sup.4.n. je vodík nebo popřípadě substituovaný -(CH.sub.2.n.).sub.p.n.-fenyl, -(CH.sub.2.n.).sub.p.n.-heteroaryl nebo -(CH.sub.2.n.).sub.t.n.-NR.sup.7.n.R.sup.8.n.. Deriváty jsou použitelné pro prevenci, nebo léčení onemocnění na kterých se účastní enzym poly (ADP-ribóza) polymeráza.ŕ
Description
Deriváty benzimidazolu, způsob jejich přípravy a léčebné prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká derivátů benzimidazolu, způsobu jejich přípravy a léčebných prostředků s jejich obsahem, které lze použít pro prevenci nebo léčení onemocnění, na kterých se účastní enzym poly(ADP-ribóza)polymeráza.
Dosavadní stav techniky
Dokument EP 0 646 583 popisuje imidazol-4-ylpiperidinové deriváty použitelné jako ligandy 5HT3 a 5-HT4 serotoninergních receptorů.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
R1 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, nitroskupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
X je atom dusíku nebo atom uhlíku, n je rovno 1 nebo 2, m je rovno 1 nebo 2, a, pokud X je atom dusíku:
R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, za vzniku sloučenin obecného vzorce I obsahujících kvartérní amoniovou skupinu, nebo alternativně není přítomna, za vzniku sloučenin obecného vzorce I obsahujících sekundární nebo terciární amin,
R4je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- 1 CZ 294493 B6 cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, pěti- či šestičlenná heterocykloalkylová skupina obsahující jako heteroatom atom dusíku, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou -COOR, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
-(CH2)p-heteroarylová skupina, kde se p může pohybovat mezi 0 až 4 a kde heteroarylová skupina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, aminopyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, imidazolylová skupina a thienylová skupina, přičemž jmenovaná heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylkarbonylová skupina, přičemž heteroarylová skupina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří furylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina a imidazolylová skupina, fenylkarbonylová skupina, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -(CH2)PCOOR, kde se p může pohybovat v rozmezí 0 až 4 a kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylsulfonylová skupina popřípadě substituovaná na fenylovém jádře atomem halogenu, triflourmethylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alternativně
-(CH2)p-fenylová skupina, kde se p může pohybovat mezi 0 až 4 a kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří: alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyfenylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -NHCHO nebo skupina -NHCOR', kde R' je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, tato alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná dimethylaminoskupinou, a pokud X je atom uhlíku:
R3 je atom vodíku, skupina -NR5R6, skupina -N(R5)3+, skupina -NHCOR7, skupina -CONHR5, skupina -COR7, skupina -NHCONH2, hydroxylová skupina nebo skupina -CH2OH,
R4je atom vodíku,
-(CH2)p-fenylová skupina, kde se p může pohybovat mezi 0 až 4 a kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří: alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
-2CZ 294493 B6
-(CHjjp-heteroarylová skupina, kde se p může pohybovat mezi 0 až 4 a kde heteroarylová skupina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, aminopyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina nebo pyridazinylová skupina, nebo alternativně skupina -(CH2)tNR7R8, kde t je rovno 0 nebo 1, s podmínkou, že pokud R4 je skupina -NR7R8, R3 je jiná, než skupina -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2 a -OH,
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R7 a R8 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně tvoří nasycený pětičlenný až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující další atom dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě substituovaný na atom uhlíku nebo atom dusíku, včetně atomu dusíku, ke kterému jsou skupiny R7 a R8 vázán za vzniku kvartémí amoniové skupiny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou -COOR, kde R je fenylová skupina nebo alkylfenylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku. Mohou tedy existovat ve formě enantiomerů nebo diastereomerů. Tyto enantiomery a diastereoizomery a také jejich směsi, včetně racemických směsí, tvoří součást předkládaného vynálezu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat ve formě fází nebo adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Tyto adiční soli tvoří součást předkládaného vynálezu.
V souvislosti s předkládaným vynálezem mají jednotlivé termíny následující význam
- „(Cq-Cr)alkylová skupina“ znamená lineární nebo rozvětvenou nasycenou alifatickou skupinu obsahující q až r atomů uhlíku, kde q a r jsou celá čísla; jako příklady lze uvést následující skupiny: methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, npropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, terc-butylová skupina, n-butylová skupina, pentylová skupina a tak dále;
-„atom halogenu“ znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu;
- „cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku“ znamená cyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; jako příklady lze uvést následující skupiny: cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a cykloheptylová skupina;
- pěti- či šestičlenná „heterocykloalkylová skupina obsahující jako heteroatom atom dusíku“ znamená cyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku a také jeden nebo více heteroatomů, například atomů dusíku; jako příklad je možné uvést zejména piperidylovou skupinu;
- „alkoxyfenylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku“ je skupina vzorce -O-(CH2)x-fenyl, kde x se může pohybovat v rozmezí 1 až 4.
Mezi sloučeninami obecného vzorce 1, které jsou předmětem podle předkládaného vynálezu je možné jako výhodné uvést sloučeniny, kde:
-3 CZ 294493 B6
R1 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je atom vodíku,
X je atom dusíku, n je rovno 1 nebo 2, m je rovno 1 nebo 2,
R3 je atom vodíku, za vzniku sloučenin obecného vzorce I obsahujících kvartémí amoniovou skupinu, nebo alternativně není přítomna, za vzniku sloučenin obecného vzorce I obsahujících sekundární nebo terciární amin,
R4je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo pyrazinylová skupina, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylkarbonylová skupina, kde heteroarylová skupina je vybraná z furylové skupiny a pyridylové skupiny, fenylkarbonylová skupina, kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -(CH2)pCOOR, kde se p může pohybovat mezi 0 až 4 a kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylsulfonylová skupina, fenylová skupina substituovaná jednou až třemi skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří: alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethyiová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyfenylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyfenylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, -NHCHO skupina nebo skupina -NHCOR', kde R' je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná dimethylaminoskupinou,
-(CH2)p-fenylová skupina, kde se p může pohybovat v rozmezí 0 až 4,
-(CH2)p-pyridylová skupina, kde se p může pohybovat v rozmezí 0 až 4,
-(CH2)p-thienylová skupina, kde se p může pohybovat v rozmezí 0 až 4, pěti- či šestičlenná heterocykloalkylová skupina obsahující jako heteroatom atom dusíku, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou
-COOR, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jsou alternativně výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde:
R1 je atom vodíku,
R2 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
X je atom uhlíku, n je rovno 1 nebo 2, m je rovno 1,
R3 je atom vodíku, skupina -NR5R6, skupina -N(R5)3 +, skupina -NHCOR7, skupina
-CONHR5, skupina -NHCONH2, hydroxylová skupina nebo skupina -CH2OH,
R4je atom vodíku, benzylová skupina, fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylová skupina, skupina -NR7R8, s podmínkou, že pokud R4 je skupina -NR7R8, R3 je jiná, než skupina -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONHj a -OH,
R5 a R6 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R7 a R8 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně tvoří nasycený pětičlenný až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující další atom dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě substituovaný na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku, včetně atomu dusíku, ke kterému jsou skupiny R7 a R8 vázány, za vzniku kvartémí amoniové skupiny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou -COOR'', kde R je fenylová skupina nebo alkylfenylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku.
Mezi další výhodné sloučeniny patří zejména sloučeniny obecného vzorce I, kde:
R1 je atom vodíku, methylová skupina nebo methoxyskupina,
R2 je atom vodíku nebo methylová skupina,
-5CZ 294493 B6
R2 je atom vodíku,
X je atom dusíku, n je rovno 1 nebo 2, m je rovno 1 nebo 2,
R3 je atom vodíku, za vzniku sloučenin obecného vzorce I obsahujících kvartérní amoniovou skupinu, nebo alternativně není přítomna, za vzniku sloučenin obecného vzorce I obsahujících sekundárních nebo terciární amin,
R4je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 6 až 7 atomů uhlíku, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo pyrazinylová skupina popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylkarbonylová skupina, kde heteroarylová skupina je vybraná z furylové skupiny a pyridylové skupiny, fenylkarbonylová skupina, kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, skupina -fCH2)pCOOR, kde p je rovno 0 nebo 1 a kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylsulfonylová skupina, fenylová skupina substituovaná jednou až třemi skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří: methylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, methoxyskupina, alkoxyfenylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupina, skupina -NHCHO nebo skupina -NHCOR', kde R' je alkoxyskupina obsahujíc 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná dimethylaminoskupinou,
-fCH2)p-fenylová skupina, kde p je rovno 1, 2, 3 nebo 4,
-fCH2)p-pyridylová skupina, kde se p může pohybovat mezi 1 a 3,
-(CH2)p-thienylová skupina, kde p je rovno 2, šestičlenná heterocykloalkylová skupina obsahující jako heteroatom atom dusíku, popřípadě substituovaná methylovou skupinou nebo skupinou -COOR, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebojsou alternativně zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde:
-6CZ 294493 B6
R1 je atom vodíku,
R2 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina,
X je atom uhlíku, n je rovno 1 nebo 2, m je rovno 1,
R3 je atom vodíku, skupina -NR5R6, skupina -N(CH3)3+, skupina -NHCO7, skupina -CONHR5, skupina -NHCONH2, hydroxylová skupina nebo skupina -CH2OH,
R4je atom vodíku, benzylová skupina, fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu a trifluormethylová skupina, pyridylová skupina, skupina -NR7R8, s podmínkou, že pokud R4 je skupina -NR7R8, R3 je jiná, než skupiny -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2 a -OH,
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R7 a R8 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně tvoří nasycený pětičlenný až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující další atom dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě substituovaný na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku, včetně atomu dusíku, ke kterému jsou skupiny R7 a R8 vázány, za vzniku kvartérní amoniové skupiny, methylovou skupinou nebo skupinou -COOR, kde R je alkylfenylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku.
Nej výhodnějším i sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující l-(6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5-ij]chinolin-2-yl)-4-piperidinopiperidin,
1- methyl-l-[l-(6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4-piperidinyl]piperidin,
2- [4-(4-dimethylaminofenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
2-(4-( 4-tórc-butoxykarbonylaminofenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-6-on,
2-(4-( 4-aminofenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-imidazo[4,5, l-ij]chinolin-6-on,
2-(4-( 4-acetamidofenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-imidazo[4,5,1—ijjchinolin—6—on,
2-(4-n-propyl-piperazin-l-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on, 2-(4-/erc-butoxykarbonyl-piperazin-l-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
-7CZ 294493 B6
2-(piperazin-l-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
2-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
2-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on, l-(6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4-fenyl-4-piperidinkarboxamid,
1- (6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4-fenyl-4-aminopiperidin,
2- [4-(4-hydroxyfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
1- [4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]-3-methyl-8,9-dihydro-7H-2,9a-diazabenzo[cd]azulen-6on,
2- [4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-7-methyl-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on, 2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-8-methyl-imidazol[4,5,l-ij]chinolin-6-on, 2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-7-methoxy-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on, 2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on a l-(6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4H-4-dimethylaminopiperidin.
V textu, který následuje, znamená termín „odstupující skupina“ skupinu, kterou lze snadno odštěpit z molekuly pomocí heterolytického štěpení vazby za odštěpení elektronového páru. Tato skupina může být takto snadno nahrazena jinou skupinou například prostřednictvím substituční reakce. Takovými odstupujícími skupinami jsou například atomy halogenu nebo aktivovaná hydroxylová skupina, jako je mesylová skupina, tosylová skupina, triflátová skupina, acetylová skupina, a tak dále. Příklady odstupujících skupina a odkazy na jejich přípravu jsou uvedeny v „Advances in Organic Chemistry“, J. March třetí vydání, Wiley Interscience str. 310-316.
Za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu se způsob provádí podle syntetického schématu uvedeného dále. Podle tohoto způsobu se derivát obecného vzorce II, kde R1, R2, R2 a n jsou definovány výše a A je odstupující skupina, s výhodou atom halogenu, reaguje v přítomnosti aminu obecného vzorce III, kde X, R3, R4 a m jsou stejné, jako bylo definováno výše, v rozpouštědle, kterým může být alkohol, jako je izoamylalkohol, ether, jako je tetrahydrofuran nebo TGME (triethylenglykolmonomethylether) nebo uhlovodík, jako je toluen, při teplotě mezi teplotou místnosti a teploto varu rozpouštědla, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Reakce se může provádět v přítomnosti báze, jako je 2,6-dimethylutidin nebo terc-butoxid sodný, v přítomnosti halogenidu alkalického kovu, jako je fluorid draselný nebo v přítomnosti katalyzátorů na bázi palladia nebo niklu, jak je popsáno například v patentové přihlášce EP 646 583 nebo v J. Med. Chem. (1986) 29 1178-1183, Tetrahedron Letters (1997) 32 5607-5610, Tetrahedron Letters (1999) 55 12829-12842 a Tetrahedron Letters (1999) 40 68756879.
Pokud sloučenina obecného vzorce I obsahuje volnou primární nebo sekundární aminoskupinu, může se také připravit reakcí derivátu obecného vzorce II s aminem obecného vzorce III, kde jmenovaná aminoskupina se chrání běžnou skupinou bránící aminoskupinu, jako je terc-butylkarbamátová skupina (BOC). Takto získaná sloučenina obecného vzorce I obsahující chráněnou aminoskupinu potom reaguje pomocí jednoho ze známých způsobů za získání požadované sloučeniny obecného vzorce I obsahující volnou aminoskupinu. Příklady skupin chránících aminoskupin a způsobů jejich odstranění jsou uvedeny v T.W. Greene, P.G.M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“, J. Wiley, Ed., 1991.
-8CZ 294493 B6
Schéma 1:
(i)
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravit podle schématu 2 uvedeného níže, za reakčních podmínek, které jsou odborníkům v této oblastí známé, zejména reakcí sloučeniny obecného vzorce IV, kde R1, R2, n a R2 jsou definovány výše, s halogenačním činidlem, jako je fosforylchlorid.
Schéma 2:
Sloučeniny vzorce IV se mohou připravit podle postupu popsaného v syntetickém schématu 2 výše. Podle jedné varianty tohoto způsobu se diamin obecného vzorce V, kde R1, R2, R2 a n jsou stejné, jako bylo definováno výše, kondenzuje s derivátem fosgenu, jako je karbonyldiimidazol (CD1). Podle jiné varianty se derivát obecného vzorce VI, kde R1 je stejná, jako bylo definováno výše, alkyluje alkylačním činidlem obecného vzorce VIII (R je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), kde R2 je stejná, jako bylo definováno výše, za získání sloučenin obecného vzorce VII, kde η = 1 a R2 = H, nebo s činidlem vzorce IX (R je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), a Y je odstupující skupina, kde R2 a R2 jsou stejné, jako bylo definováno výše, za získání produktů vzorce VII, kde n je 2. Sloučeniny vzorce VII, které se takto získají, se potom převedou na karboxylové kyseliny VII (R = H) nebo na deriváty kyselin, jako jsou chloridy kyselin VII (R = Cl) a potom se cyklizují za podmínek, které jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé, přímo za získání meziproduktů vzorce II. Přístup, který je
-9CZ 294493 B6 podobný této druhé variantě je popsaný zejména v patentové přihlášce JP 55111406 nebo v Tetrahedron Letters (1995) 36 1387-1390.
Alternativně se sloučeniny obecného vzorce II, kde R2 a R2 nejsou atomy vodíku, mohou připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce II, kde R2 je atom vodíku, pomocí alkylace činidlem typu R2Z, kde Z je odsupující skupina, s výhodou atom jodu. Tato reakce se může provádět v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, ether nebo tetrahydrofuran v přítomnosti báze, potom postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé.
Sloučeniny obecných vzorců III, V, VI, VIII a IX jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit za reakčních podmínek, které jsou odborníkům pracujícím v této oblasti dobře známé.
Předmětem podle předkládaného vynálezu jsou také nové syntetické meziprodukty obecného vzorce II.
Příklady, které následují, ilustrují předkládaný vynález. Čísla sloučenin uvedená jako příklady odpovídají číslům uvedeným v tabulce níže, která ilustruje chemické struktury mnoha sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava meziproduktů obecného vzorce II
1.1 Příprava 2-chlor-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-onu (A = Cl, R1 = H, R2 = R2 = H,n= 1)
Tato sloučenina se získá z 4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2,6-(lH,5H)dionu IV, popsaného v Japonském patentu: JP 55111406. 10 g sloučeniny vzorce IV se reaguje za varu s 38,6 ml oxychlorid fosforitého a 6,3 g chloridu amonného 1,5 hodiny v 250 ml tříhrdlé baňce opatřené zpětným chladičem. Reakční směs se potom ochladí a nalije na led, ke kterému se za intenzivního míchání přidává 20% vodný roztok amoniaku do dosažení pH 9. Tato směs se dvakrát extrahuje 250 ml ethylacetátu, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Získá se 9,81 g bílé pevné látky, která se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku.
'HNMR (200 MHz, ppm) DMSO D6: 7,8 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 4,5 (t, 2H), 3,0 (t, 2H).
1.2 Příprava l-chlor-8,9-dihydro-7H-2,9a-diazabenzo[cd]azulen-6-onu (A= Cl, R1 = H, R2 = R2 = Η, n = 2)
1.2.1: Ethyl-3-(2-chlorbenzimidazol-l-yl)butyrát
2,88 g (72 mmol) Hydridu sodného ve formě 60% disperze v minerálním oleji se v dusíkové atmosféře umístí do 11 tříhrdlé baňky s magnetickým míchadlem, přikapávací nálevkou a zpětným chladičem, hydrid sodný se promyje dvakrát pentanem a přidá se malé množství dimethylformamidu, potom roztok 14,78 g (72 mmol) ethyl-4-brombutyrátu v 200 ml bezvodého dimethylformamidu. Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti se ke směsi přidá 10,0 g (65,5 mmol) 2-chlor-lH-benzimidazolu rozpuštěného v 200 ml bezvodého dimethylformamidu. Reakční směs se zahřívá 8 hodin na 65 °C a potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Po odpaření dimethylformamidu se zbytek převede do ethylacetátu a organická fáze se
-10CZ 294493 B6 promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. 22 g surového produktu se čistí pomocí flash chromatografie za eluce gradientem směsi 10 až 30 % ethylacetátu v petroletheru a získá se 16,58 g (95 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje.
1H NMR (300 MHz, δ ppm) CDC13: 1,25 (t, 3H), 2,15 (kvint., 2H), 2,40 (t, 2H), 4,15 (kvadruplet, 2H), 4,25 (t, 2H), 7,20-7,40 (m, 2H), 7,70 (dd, 1H).
1.2.2: Lithium-3-(2-chlor-l-benzimidazolyl)butoxid io
16,58 g (62,2 mmol) ethylesteru rozpuštěného v 180 ml tetrahydrofuranu se zavede do 11 jednohrdlé baňky s kulatým dnem s magnetickým míchadlem, potom se přidá roztoku 1,49 g (24 mmol) hydroxidu lithného ve 100 ml destilované vody. Směs se nechá reagovat přes noc při teplotě místnosti, tetrahydrofuran a voda se odpaří a zbytek se potom převede do 21 ethyletheru a 15 míchá se 2 hodiny. Získaná bílá sraženina se odpaří, promyje se ethylesterem a potom se důkladně suší ve vakuu nad oxidem fosforečným a získá se 14 g (92 %) očekávané sloučeniny ve formě bílých krystalů. Sloučenina se použije bez dalšího čistění v následujícím kroku.
‘H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6 + ε D2O: 1,85 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 4,20 (t, 2H), 7,25 20 (m, 2 H), 7,55 (d, 1H), 7,60 (d, 1H).
LC-MS: MH+ = 239 (kyselina)
1.2.3: l-Chlor-8,9-dihydro-7H-2,9a-diazabenzo[cd]azulen-6-on
1 1,95 g (49,7 mm) lithné soli se za míchání magnetickým míchadlem v atmosféře argonu zavede do 21 tříhrdlé baňky opatřené zpětným chladičem a přikapávací nálevkou, potom se přidá 1,2— dichlorethan čerstvě destilovaný z 1 1 oxidu fosforečného. Potom se za míchání rychle přidá 8,55 ml (102 mmol) oxalylchloridu a reakční směs se zahřívá 15 minut na 40 °C. K takto získanému chloridu kyseliny jako meziproduktu se přidá 19,54 g (154,5 mmol) chloridu hlinitého a směs se tři hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Vznikající směs se ochladí a potom se nalije na směs ledu a vody a extrahuje se 1,2-dichlorethanem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a filtruje se a rozpouštědlo se potom odpaří. Po flash chromatografii 10,6 g surového produktu na 800 g silikagelu za eluce směsí 20 % ethylacetátu v dichlormethanu se získá 7,06 g (65 %) očekávaného produktu ve formě 35 bílých krystalů.
*H NMR (300 MHz, δ ppm) CDCI3: 2,40 (kvint., 2H), 3,15 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (d, 1H). LC-MS: MH+ = 221.
1.3 Příprava 2-chlor-5-methyl-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-onu (A = Cl, R1 = H,
R2 = CH3, R2 =H, n= 1)
1.3.1: Methyl-l-methyl-3-(2-chlor-l-benzimidazolyl)propionát
15,25 g (100 mmol) 2-Chlor-lH-benzimidazolu rozpuštěného v 100 ml chlorformu se v dusíkové atmosféře zavede do 11 tříhrdlé baňky opatřené magnetickým míchadlem, přikapávací nálevkou a zpětným chladičem. Potom se přidá 47 ml (110 mmol Tritolu B a 107 ml (1 ml) methylmethankrylátu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá kvaru pod zpětným chladičem, nechá se vychladnout a chloroform se odpaří. Zbytek se převede do ethylacetátu a organická fáze se 50 promyje třikrát vodou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po flash chromatografii 16 g surového produktu na 1 kg silikagelu za eluce gradientem směsi 60 až 70 % ethylacetátu v petroletheru se získá 10,lg (40 %) očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
- 11 CZ 294493 B6 ‘H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1,15, (d, 3H), 3,05 (m, IH), 3,50 (s, 3H), 4,25 (dd, IH),
4,50 (dd, IH), 7,25 (m, 2H), 7,60 (m, 2H).
1.3.2: Lithium-l-methyl-3-(2-chlor-l-benzimidazolyl)propionát
Tato sloučenina se získá podle postupu popsaného v bodě 1.2 reakcí methy 1-1 -methy 1-3-(2chlor-l-benzimidazolyl)propionátu s hydroxidem lithným.
’H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6 + ε D2O: 1,35 (d, 3H), 2,60 (m, IH), 4,10 (dd, IH), 4,40 (dd, IH), 7,25 (m, 2H), 7,55 (dd, IH), 7,60 (d, IH). LC-MS: MH+ = 239 (kyselina).
1.3.3: 2-Chlor-5-methyl-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on
Tato sloučenina se získá z lithné soli podle postupu popsaného v bodě 1,2 reakcí s oxalylchloridem za získání chloridu kyseliny jako meziproduktu, a s chloridem hlinitým.
’H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1,40 (d, 3H), 3,20 (m, IH), 4,10 (dd, IH), 4,65 (dd, IH), 7,45 (t, IH), 7,70 (d, IH), 7,85 (d, IH), LC-MS: MH+ = 221.
1.4 Příprava 2-chlor-4,5-dihydro-9-methylimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-onu (A = Cl, R1 = 9CH3, R2 = R2 = Η, n = 1)
1.4.1. 2-Hydroxy-4-methylbenzimidazol
5g (41 mmol) 2,3-Diaminotoluenu, 7,3 g (45 mmol) 1,1-karbonyldiimidazolu a 50 ml bezvodého dimethylformamidu se v atmosféře argonu postupně umístí do 250ml dvouhrdlé baňky opatrně magnetickým míchadlem. Po 4 hodinách zahřívání směsi na 90 až 95 °C se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a získaný zbytek se převede do 250 ml vody a třikrát se extrahuje 250 ml ethylacetátu. Nerozpustný produkt vznikající během extrakce se izoluje (4,8g) a spojené organické fáze se znovu promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se za získání dalších 1,2 g požadovaného produktu (6 g, kvantitativní výtěžek).
'H NMR (300 MHz, ppm) DMSO D6: 2,27 (s, 3H), 6,72 (m, 2H), 6,82 (m, IH).
1.4.2. 2-Chlor-4-methylbenzimidazol
5,92 g (40 mmol) 2-Hydroxy-4-methylbenzimidazolu a 40 ml fosforylchloridu se v atmosféře argonu zavede do 250ml dvouhrdlé baňky opatřené magnetickým míchadlem. Směs se 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, a fosforylchlorid se odpaří ve vakuu. Získaná pevná látka se převede do 250 ml vody, neutralizuje se na pH 8 pomocí 28% vodného roztoku amoniaku a vodná fáze se extrahuje třikrát 250 ml ethylacetátu. Po obvyklém zpracování se získá 6,23 g (93 %) sloučeniny uvedené v názvu.
*H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,47 (s, 3H), 7,01 (d, IH), 7,11 (t, IH), 7,32 (d, IH).
1.4.3 Methyl-l-methyl-3-(2-chlor-4-methyl-l-benzimidazolyl)propionát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu popsaného v příkladu 1.3.1 a získá se 7,85 g (94 %) produktu.
’H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,48 (s, 3H), 2,86 (t, 2H), 3,56 (s, 3H), 4,49 (t, 2H, 7,06 (d, IH), 7,19 (t, IH), 7,44 (d, IH).
- 12 CZ 294493 B6
1.4.4. Lithium-l-methyl-3-(2-chlor-4-methyl-l-benzimidazolyl)propionát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu popsaného v příkladu 1.3.2 a získá se 6,94 g (94 %) produktu.
'H MR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,3 (dd, 2H), 2,48 (s, 3H), 4,32 (dd, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,41 (d, 1H) (kyselina).
1.4.5. 2-Chlor-4,5-dihydro-9-methylimidazo[4,5,lij]chinolin-6-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu popsaného v příkladu 1.3.3 a získá se 4,72 g (76 %) produktu.
’H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,58 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 4,53 (t, 2H), 7,19, (d, 1H), 7,52 (d, 1H).
Příklad 2 l-(6-Oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4-piperidinopiperidin (R1 = R2 = R2 = R3 = H, R4 = 1—piperidyl, X = C, n = m = 1) (sloučenina 45)
400 mg chlorovaného derivátu vzorce II popsaného v bodu 1.1, 5 ml dimethylformamidu, 70 mg fluoridu draselného, 0,2 ml 2,6—lutidinu a 500 mg 4-piperidinopiperidinu se reaguje 2 hodiny při teplotě 140 °C. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistí pomocí chromatografíe na silikagelu (eluent: dichlormethan + 8 % methanolu). Získá se 375 mg produktu ve formě bělavé pevné látky.
'H NMR (200 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1,2-2,2 (m, 12H) 3,0 (m, 3H), 3,2-3,4 (m, 4H), 4,2 (d, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,6, (d, 1H), 7,8 (d, 1H).
Příklad 3 l-Methyl-l-[l-(6-oxo-5,6-dihydro-4H-imido[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4-piperidinylpiperidiniumchlorid (R1 = R2 = R2 = R3 = H, R4 = N-methyl-l-piperidyl, X = C, n = 1, m = 1) (sloučenina 48)
3.1: 4-(N-piperidinu)-Boc-pipendin
3,98 g 4-oxo-N-Boc-piperidinu, 1,7 g piperidinu a 7,1 g izopropoxidu titaničitého se v dusíkové atmosféře smísí v tříhrdlé baňce s kulatým dnem a směs se nechá míchat jednu hodinu při teplotě místnosti. Potom se přidá 20 ml absolutního ethanolu a 850 mg NaBH3CN. Získaná směs se nechá 17 hodin reagovat při teplotě místnosti, přidá se 5 ml vody a směs se míchá 5 minut a filtruje se přes papír Whatman. Růžový roztok se odpaří, zbytek se převede do 100 ml ethylacetátu a roztok se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný zbytek se chromatograficky čistí na 100 g silikagelu a eluuje se acetonem. Získá se 2,2 g oleje, který krystalizuje, jehož NMR spektrum odpovídá očekávané struktuře a produkt se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku.
- 13CZ 294493 B6
3.2: N-Boc-4-(N-methylpiperidinium)piperidinchlorid
2,2 g sloučeniny získané výše se míchá s 5 ml methyljodidu 17 hodin v nepřítomnosti světla a potom se odpaří. Získá se 3,10 g bílých krystalů, které se použijí bez dalšího čištění v následujícím kroku.
3.3: 4-(N-methylpiperidinium)piperidinchlorid
Krystaly získané výše se suspendují v 20 ml dichlormethanu, ke kterému se přidalo 5 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v etheru. Získá se gumovitá sraženina, která se rozpustí v 20 ml methanolu, odpaří se do sucha a převede se do 5 ml methanolu. Tento roztok se ochladí na 0 °C, přidá se 1,35 ml methoxidu sodného (30% v methanolu) a směs se míchá 15 minut, filtruje se a odpaří se pomocí vakuové odparky. Získaný amin se použije bez čištění v dalším kondenzačním kroku.
3.4: l-Methyl-l-[l-(6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4-piperidylpiperidiniumchlorid
400 mg 2-chlor-4,5-dihydro-6H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-onu v 5 ml dimethylformamidu, 70 mg fluoridu draselného, 0,2 ml 2,6-lutidinu a 1,6 g 4-(N-methylpioperidinium)piperidinchloridu se uvede v atmosféře argonu do tříhrdlé baňky a míchá se 5 hodin při 140 °C. Směs se odpaří pomocí vakuové odparky a získaný zbytek se chromatograficky čistí na 70 g silikagelu H (Měrek) (eluent: dichlormethan : 10 % methanolu a 0,5 % triethylaminu). Získá se 50 mg čistého produktu, jehož NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
Příklad 4
2-[4-(4-Dimethylaminofenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydroimidazo[4,5, l-ij]chinolin-6-on (R1 = R2 = R2 = H, R3 = -, R4 paradimethylaminofenyl, X = N, n = m= l) (sloučenina 58)
4.1: l-(terc-Butoxykarbonyl)-4-(4-dimethylaminofenyl)piperazin
0,85 g (4,25 mmol) l-Brom-4-N,N-dimethylanilinu, 0,039 g (0,17 mmol) paladiumacetátu, 0,17 g(0,25 mmol) 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,T-binafitylu (BINAP) a 0,67 g (5,95 mol)t-BuOK se postupně v dusíkové atmosféře zavede do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem, magnetickým míchadlem. Baňka se třikrát napustí dusíkem, přidá se 25 ml toluenu a 0,95 g (5,1 mmol) N-terc-butoxykarbonylpiperazinu a reakční směs se zahřívá 20 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá ethylacetátu a organická fáze se dvakrát promyje vodou. Po sušení organické fáze nad síranem sodným, filtraci a odpaření se získá 1,38 g zbytku, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce gradientem směsi dichlormethan/ethylacetát (9/1 až 1/1). Získá se 0,67 g (50 %) sloučeniny uvedené v názvu.
’H NMR (300 MHz, δ ppm) CDCI3: 1,47 (s, 9H), 2,99 (m, 4H), 3,57 (m, 4H), 6,72 (d, 2H), 6,89 (d,2H).
4.2: N-l-(4-Dimethylaminofenyl)piperazin
0,67 g (2,2 mmol) produktu popsaného v příkladu 1.1 se rozpustí v 20 ml trifluoroctové kyseliny a směs se 2,5 hodiny míchá magnetickým míchadlem při teplotě místnosti. Po odpaření kyseliny trifluoroctové se zbytek převede do nasyceného roztoku uhličitanu sodného a vodná fáze se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí do neutrální reakce roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Po chromatograflí zbytku na silikage
- 14CZ 294493 B6 lu za eluce směsí (95/5/0,1 dichlormethan/methanol/NHiOH) se získá 0,31 g (69%, RfO,l) sloučeniny uvedené v názvu.
4.3: 2-[4-(4-Dimethylaminofenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6on
0,2 g (0,969 mmol) chlorovaného meziproduktu popsaného v době 1.1, 1 ml monomethyletheru triethylenglykolu (TGME), 0,125 ml (1,07 mmol) lutidinu, 0,148 g (0,969 mol) fluoridu česného a 0,219g (1,07 mmol) roztoku derivátu připraveného v bodě 1.2 v 1 ml TGME se postupně zavede do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem a magnetickým míchadlem. Reakční směs se zahřívá 1,5 hodiny na 140 °C, nechá se vychladnout, přidá se voda a směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organická fáze se promyje dvakrát vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří. 0,38 g zbytku se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce ethylacetátem a získaný olej (0,246 g) se převede do malého množství dichlormethanu a krystalizuje se přidáním etheru. Po filtraci se získá 0,208 g (57 %) očekávané sloučeniny ve formě bílé, pevné látky.
LCMS: MH+ = 376. 'H NMR (360 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,79 (s, 6H), 3,0 (t, 2H), 3,14 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 4,47 (t, 2H), 6,71 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,60 (d, 1H).
Příklad 5
2-[4-(4-terc-Butoxykarbonylaminofenyl)piperazin-l-yl^l,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin6-on (R1 = R2 = R2 = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-terc-butyloxykarbonylaminofenyl, n = 1) (sloučenina 57)
5.1: l-[2-(Trimethylsilyl)ethylkarbonyl-4-(4-nitrofenyl)piperazin
Roztok 10 g (48,31 mmol) l-(4-nitrofenyl)piperazinu a 14,4 g (50,73 mmol) 2—(trimethylsilyl)ethyl-p-nitrofenylkarbonátu v 220 ml tetrahydrofuranu se pod zpětným chladičem zahřívá 3 hodiny k varu za míchání magnetickým míchadlem a pak se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí, zbytek se převede do dichlormethanu a organická fáze se promyje čtyřikrát IN vodným roztokem hydroxidu sodného a dvakrát vodou. Organická fáze se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří; získaný olejovitý zbytek (12g, 71 %) se použije bez dalšího čištěni v následujícím kroku.
’H NMR (300 Mhz, δ ppm) CDC13: OkO4 (s, 9H), 1,02 (m, 2H), 3,43 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 4,22 (m, 2H), 6,82 (d, 2H), 8,13 (d, 2H).
5.2: [l-[2-(Trimethylsilyl)ethylkarbonyl]-4-(4-aminofenyl)piperazin
Směs 12 g (34,2 mmol) nitroderivátu popsaného výše a 4 až 5 špachtlí Raneyova niklu v 300 ml ethanolu se ve vodíkové atmosféře za atmosférického tlaku 18 hodin hydrogenuje za energického míchání magnetickým míchadlem. Po filtraci a odpaření se získaný zbytek použije bez dalšího čištění v následujícím kroku: očekávaný produkt, který je přítomen v množství asi 50 % podle NMR a LC-MS, je obtížně vyčistit.
'HNMR (300 MHz, δ ppm) CDCI3: 0,04 (s, 9H), 1,03 (m, 2H), 2,96 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 4,18 (m, 2H), aromatické protony nelze určit z důvodu přítomnosti nečistot.
- 15 CZ 294493 B6
5.3: l-[2-(Trimethylsilyl)ethylkarbonyl-4-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)piperazin
Surová reakční směs z kroku uvedeného výše (odhadem 31 mmol) a 7,5 g (34,1 mmol) di-tercbutyldikarbonátu v 50 ml tetrahydrofuranu se postupně přidá do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem a směs se 44 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Tetrahydrofuran se odpaří, zbytek se převede do směsi vody a ethylacetátu a organická fáze se dvakrát promyje vodou. Organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1/1 dichlormethan/ethylacetát. Získá se znečištěný produkt, který se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku. LC-MS: MH+ = 422.
5.4: 1 -(4-terc-Butoxykarbonylam inofeny l)piperazin
3g (asi 7,12 mmol) meziproduktu popsaného v bodu výše a 3,37 g (10,68 mmol) tetrabutylamoniumfluoridu v 60 ml tetrahydrofuranu se postupně zavede do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem a magnetickým míchadlem. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem a odpaří se a zbytek se převede do vody a ethylacetátu. Organická fáze se promyje dvakrát vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří. Po chromatografií na silikagelu za eluce směsí 90/10/0,1 dichlormethan/methanol/NH4OH se získá 0,99 g (50 % po 3 krocích) sloučeniny uvedené v názvu.
'H NMR (300 Mhz, δ ppm) CDCI3: 1,50 (s, 9H), 3,04 (m, 8H), 6,60 (s, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,23 (d,2H).
5.5: 2-[4-(4-terc-Butoxykarbonylaminofenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on
0,7 g (3,39 mmol) chlorovaného meziproduktu popsaného v bodě 1.1, 7 ml TGME 0,43 ml (3,73 mmol) lutidinu, 0,514 g (3,39 mmol) fluoridu česného a 1,03 g (3,73 mmol) l-(4-tercbutoxykarbonylaminofenyl)piperazinu se postupně zavede do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem a magnetickým míchadlem. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 140 °C a nechá se vychladnout, přidá se voda a směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organická fáze se promyje dvakrát vodou, suší se nad síranem sodným, filtrují se a odpaří se. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce gradientem směsi dichlormethan/ethylacetát 75/25 až 1/1 a získá se očekávaná sloučenina, která se potom krystalizuje ze směsi dichlormethan/ether za získání 1,1 g (73 %) produktu ve formě bílé pevné látky.
LC-MS: MH+ - 448. ’H MMR (500 MHz, ppm) DMSO D6: 1,45 (s, 9H), 3,00 (t, 2H), 3,22 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 4,47 (t, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,61 (d, 1H).
Příklad 6
Dihydrochlorid 2-[4-(4-atninofenyl)piperazin-l-yl]-4,5-<iihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6onu (R1 = R2 = R2 - H, R3 = -, R4 = para-aminofenyl, X = N, n = m = 1) (sloučenina 50)
Roztok plynného chlorovodíku v ethanolu se přidá k 0,22 g (0,497 mmol) sloučeniny získané v příkladu 5 a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Získaná směs se odpaří a po trituraci etherem se získá očekávaná sloučenina ve formě bílé, pevné látky (0,155 g, 80 %).
'H NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 3,06 (t, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,84 (m, 4H), 4,65 (t, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 10,06 (široký pík, 2H).
- 16CZ 294493 B6
Příklad 7
2-[4-(4-Acetamidofenyl)piperazin-l-yl]M,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on (R1 = R2 = R2 = H, R3 = R4 = paraacetamidofenyl, X = N, m = 1) (sloučenina 60)
0,20g (0,48 mmol) sloučeniny z příkladu 6 a 80 μΐ (0,48 mmol) triethylaminu se přidá k roztoku 27 μΐ (0,468 mmol) kyseliny octové a 0,152 g (0,936 mmol) karbonyldiimidazolu ve 4 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 20 hodin míchá magnetickým míchadlem při 70 °C. Po odpaření dimethylformamidu ve vakuu se zbytek převede do vody a trituruje se a získaná pevná látka se odpaří. Po promytá pevné látky minimálním množstvím dichlormethanu se potom etheru se získá 0,12 g (64 %) očekávané sloučeniny.
‘H NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1,99 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 4,48 (t, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 9,70 (s, 1H).
Příklad 8
Dihydrochlorid 2-(4-n-propylpiperazin-l-yl)-4,5-dihydroimidazol[4,5,l-ij]chinolin-6-onu (R1 = R2 = R2 - R4 = Η, X = N, R3 = n-propyl, n = m = 1) (sloučeniny 26)
0,2 g (0,969 mmol) meziproduktu obecného vzorce II z bodu 1.1, 1 ml monomethyletheru triethylenglykolu (TGME), 0,37 ml (3,30 mmol) lutidinu, 0,148 g (0,969 mmol) fluoridu česného a roztok 0,296 g (1,18 mmol) dihydrobromidu N-propylpiperazinu vl ml TGME se postupně zavede do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem a magnetickým míchadlem. Reakční směs se 2 hodiny a 15 minut zahřívá na 140 °C a nechá se vychladnout, přidá se nasycený roztok uhličitanu sodného a pevný chlorid sodný a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se dvakrát promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtrují se a odpaří. Získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 95/5/0,5 dichlormethan/methanol/NHiOH) a získá se 0,203 g oleje, který se převede na přidání nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v bezvodém etheru. Po filtraci se získá 0,23 g bílé, pevné látky, která odpovídá očekávanému produktu.
LC MS: MH+ = 299. 'H NMR (360 MHz, δ ppm) DMSO D6: 0,94 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 3,62 (3, 2H), 3,88 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 11,66 (s, 1H)
Příklad 9
2-(4-terc-Butyloxykarbonylpiperazin-l-yl)-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on (R1 = R2 = R2 = H, R3 = -, X = N, R4 terc-butyloxykarbonyl, n = m = 1) (sloučenina 12)
0,25 g (1,2 mmol) Meziproduktu popsaného v bodě 1.1, 1,5 ml TGME, 0,155 ml (1,33 mmol) lutidinu, 0,184 g (1,21 mmol) fluoridu česného a roztok 0,237 g (1,28 mmol) terc-butyl-1piperazinkarboxylátu v 1,5 ml TGME se postupně zavede do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem a magnetickým míchadlem Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 120 °C a nechá se ochladit, přidá se voda a tato směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organická fáze se promyje dvakrát vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří. Získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1/1 dichlormethan/ethylacetát za získání 0,315 g (73 %) očekávané sloučeniny ve formě bílé, pevné látky.
LC-MS: MH+ = 357. 'H NMR (500 MHz, δ ppm). DMSO D6: 1,51 (s, 9H), 3,07 (t, 2H), 3,46 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 4,52 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,68 (d, 1H).
-17CZ 294493 B6
Příklad 10
Dihydrochlorid 2-(piperazin-l-yl)-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-onu (R1 = R2 = R2
- R - R4 = Η, X - N, n = m (sloučenina 13)
Nasycený roztok plynného chlorovodíku v bezvodém etheru se přidá k 0,lg (0,28 mmol) sloučeniny z příkladu 9 předem rozpuštěné v minimálním množství methanolu a směs se míchá magnetickým míchadlem přes noc při teplotě místnosti. Tato směs se odpaří a zbytek se krystalizuje ve směsi methanol/dichlormethan. Získá se 0,07 g očekávané sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
LC-MS: MR = 257. ]H NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO Dó: 3,12 (t, 2H), 3,95 (m, 4H), 3,94 (m, 4H), 4,66 (t, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 9,63 (s, 2H).
Příklad 11
Dihydrochlorid 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinoIin-6-onu (R1 = R2 = R2 = H, R3 = R4 = COCH3, X = N, n = m = 1) (sloučenina 15)
0,085 g (0,26 mmol) sloučeniny z příkladu 10 a 75 μΐ (0,52 mmol) triethylaminu se přidá k roztoku 20 μΐ (0,349 mmol) kyseliny octové, 0,055 g (0,349 mmol) hydroxybenzotriazolu a 55 μΐ (0,349 mmol) diizopropylazodikarboxylátu v 5 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá magnetickým míchadlem při teplotě místnosti přes noc a zředí se ethylacetátem a IN roztokem kyseliny chlorovodíkové. Pomocí obvyklé extrakce kyselina-báze a promytí vodou, sušení organické fáze nad síranem sodným a odpaření se získá surový produkt. Po jeho čištění pomocí chromatografie na silikagelu za eluce 95/5 dichlormethan/ethanol se získá 0,04 g očekávané sloučeniny.
LC-MS: MH+ = 299. 'H NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,13 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 4,54 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,68 (d, 1H).
Příklad 12
Dihydrochlorid 2-[4-(4-pyridyl)piperazÍn-l-yl)-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-onu (R1 = R2 = R2 = H, R3 = R4 = 4-pyridyl, X = N, n = m = l) (sloučenina 23)
0,2 g (0,969 mmol) meziproduktu z bodu 1.1, 1 ml TGME, 125 μΐ (0,969 mmol) lutidinu, 0,148 g (0,969 mmol) fluoridu česného a roztok 0,238 g (1,02 mmol) l-(4-pyridyl)piperazinu v 1 ml TGME se postupně zavede do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem a magnetickým míchadlem. Reakční médium se 1 hodinu a 50 minut zahřívá na 140 °C a nechá se ochladnout, přidá se nasycený roztok uhličitanu sodného a pevný chlorid sodný a směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organická fáze se promyjí dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtrují se a odpaří. Získaný zbytek se suší pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 95/5/0,5 dichlormethan/methanol/NH4OH za získání 0,071 g očekávané sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
LC-MS: MH+ = 334. *H MMR (360 MHz, δ ppm) DMSO D6: 3,01 (t, 2H), 3,58 (m, 8H), 4,51 (t, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,18 (t, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,20 (d, 2H).
-18CZ 294493 B6
Příklad 13
Dihydrochlorid 2-(4-benzylpiperidin-l-yl)-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-onu (R1 = R2 = R2 = R3 = H, R4 = benzyl, X = C, n = m (sloučenina 1)
0,206g (1 mmol) meziproduktu popsaného v budě 1.1 rozpuštěného v 8 ml toluenu, 0,157 mg (1,4 mmol) terc-butoxidu draselného, 0,04 g (0,006 mmol) 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftylu (0,009 g (0,04 mmol) octanu palladnatého a roztok 0,21 g (1,2 mmol) N-benzylpiperazinu v 2 ml toluenu se v atmosféře dusíku postupně zavede do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem a magnetickým míchadlem. Reakční směs se zahřívá přes noc na 85 °C, nechá se ochladnout, zředí se ethylacetátem a postupně se promyje třikrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří. 0,24 g zbytku se čistí pomocí chromatografie za eluce směsí 8/2 dichlormethan/ethylacetát a získá se 0,075 g očekávaného produktu.
LC-MS: MH+ = 346. ‘H NMR (360 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1,37 (m, IH), 1,67 (široký d, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,58 (d, 1H), 2,84-3,00 (t, 2H a m, 1H), 3,81 (široký d, 1H), 4,40 (t, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,26-7,37 (m, 1H a d, 1H), 7,5 (d, 1H)
Příklad 14 l-(6-Oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4-fenyl-4-piperidinkarboxamid (R1 = R2 = R2 = H, R3 = CONH2, R4 fenyl, X = C, n = m = 1) (sloučenina 43)
14.1: Sloučenina vzorce III: 4-fenylpiperidin-4-karboxamid
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného v literatuře: Bioorg. Med. Chem. Lett. 7(19), 1997,2531-2536.
14.2 l-(6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yI)-4-fenyl-4-piperidinkarboxamid
300 mg sloučeniny II popsané v bodu 1.1, 5 ml dimethylformamidu, 70 mg fluoridu draselného, 0,2 ml 2,6—lutidinu a 510 mg sloučeniny IV popsané výše se v dusíkové atmosféře zavede do 50ml tříhrdlé baňky. Směs se míchá 4 hodiny při 140 °C a potom se odpaří ve vysokém vakuu. Získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (70 až 200 mikronů) za eluce směsí 2 % methanolu v dichlormethanu. Získaný produkt se potom rekrystalizuje z minimálního množství horkého acetonu. Získá se 270 g bílých krystalů. Signál v NMR spektru odpovídá očekávanému produktu: 'H NMR (200 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,0 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,2-3,8 (m, 4H), 4,45 (t, 2H), 7,0 - 7,5 (m, 10H)
Příklad 15
Dichlorid l-(6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4-fenyM-aminopiperidinu (R1 = R2 = R2 = H, R3 = NH2, R4 = fenyl, X = C, n = m = 1) (sloučenina 46) ml koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové se přidají k 0,53 g (1,21 mmol) sloučeniny 42 z tabulky připravené podle způsobu popsaného výše, předem rozpuštěné v 5 ml methanolu a směs se míchá magnetickým míchadlem 30 minut při teplotě místnosti. Směs se odpaří ve vakuu se zbytek se převede do absolutního ethanolu a potom se znovu odpaří do such. Získá se 0,45 g očekávané sloučeniny ve formě bílé, pevné látky.
- 19CZ 294493 B6 ’Η NMR (200 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,4-2,8 (m, 4H), 3,1 (t, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,2 (m, 2H),
4,8 (t, 2H), 7,4-7,8 (m, 8H), 9,0 (s, 2H).
Příklad 16
2-[4-(4-Hydroxyfenyl)-piperazin-l-yl]-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on (R1 = R2 = R2 = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-hydroxyfenyl, n = m - 1) (sloučenina 71)
16.1. Ethylenketal 2-chlor-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-onu
Roztok 0,6 g (2,9 mmol) meziproduktu popsaného v bodu 1,1 v 10 ml 1,2-dichlormethanu, 0,216 g (3,49 mmol) ethylenglykolu, 0,1 g p-toluensulfonové kyseliny (0,01 g) a 0,372 g (3,49 mmol) trimethylorthoformiátu se postupně zavede do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem, magnetickým míchadlem a ke směsi se přidá 13 ml 1,2-dichlorethanu. Získaná směs se 24 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přidá se stejné množství reagentů (ethylenglykol, p-toluensulfonová kyselina a trimethylformiát) a směs se zahřívá dalších 18 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek převede do ethylacetátu a promyje se zředěným roztokem uhličitanu sodného a potom vodou a organická fáze se suší a odpaří do sucha. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (gradient: čistý dichlormethan až 96/4 dichlormethan/ethylacetát) za získání 0,54 g (74 %) sloučeniny uvedené v názvu. MH+ =251.
16.2. Příprava ethylenketalu 2-[4-(4-benzyloxyfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-onu
0,54 g (2,16 mmol) meziproduktu popsaného v příkladu 16.1, 3 ml TGME, 277 μΙ (2,38 mmol) lutidinu, 0,328 g (2,16 mmol) fluoridu česného a 0,725 g (2,38 mmol) l-(4-benzyloxyfenyl)piperazinu se postupně zavede do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem a magnetickým míchadlem. Reakční médium se 3 hodiny zahřívá na 100 °C, při se 300 μΐ (2,57 mmol) lutidinu a reakční směs se 8 hodin zahřívá na 120 °C. Směs se ochladí, přidá se voda a vznikající směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se dvakrát promyje vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se. Získaný zbytek se čistí pomocí dvojí chromatografie na silikagelu (gradient od 90/10 dichlormethan/ethylacetát do 40/60 dichlormethan/ethylacetát, a pak gradient od ethylacetát do 95/5 ethylacetát/methanol) za získání 0,365 g očekávané sloučeniny znečištěné asi 50% ketonu pocházejícího z hydrolýzy ketalové funkční skupiny. LC-MS: MH+ = 483, MH+ = 439.
16.3. Příprava ethylenketalu 2-[4-(4-hydroxyfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydroimidazo[4,5,lij]chinolin-6-onu
Směs 0,365 g sloučeniny z příkladu 16.2, 60 ml ethanolu, asi 0,5 ml dichlormethanu a 0,04 g 10% palladia na aktivním uhlí se zavede do baňky s kulatým dnem a míchá se 17 hodin magnetickým míchadlem při teplotě místnosti. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se zbytek chromatograficky čistí na silikagelu (gradient od dichlormethanu do směsi 94/6 dichlormethan/methanol) za získání 0,132g očekávaného produkt.
'H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,2 (t, 2H), 3,13 (m, 4H), 3,46 (m, 3H), 4,08-4,20 (m, 4H), 4,21 (t, 2H), 6,68 (dd, 2H), 6,86 (dd, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 8,91 (s, 1H).
16.4. Příprava 2-[4-(4-hydroxyfenyl)-piperazin-l-yl]-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin6-onu
0,055 g (0,14 mmol) 2-[4-(4-Hydroxyfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ijJchinolin-6-onu se rozpustí v 11 ml tetrahydrofuranu a přidá se 3,6 ml vodného 5% roztoku
-20CZ 294493 B6 kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se nechá míchat 16 hodin při teplotě místnosti a potom 2 hodiny při 50 °C. Po zředění vodou se směs zalkalizuje hydrogenuhličitanem sodným, extrahuje se dvakrát ethylacetátem a organické fáze se suší nad síranem sodným. Po obvyklém zpracování se zbytek čistí pomocí chromatografie na silikagelu (gradient od dichlormethanu do směsi 94/6 dichlormethan/methanol) za získání 0,027 g (55 %) očekávaného produktu.
'H NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6. 2,99 (t, 2H), Μ, 4H), 3,53 (m, 4H), 4,47 (t, 2H), 6,67 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,88 (s, 1H)
Příklad 17
2-[4-(4-Fluorfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-9-methylimidazo-[4,5,l,-ij]chinolin-6-on (R1 = 9-CH3, R2 = R2 = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-fluorfenyl, n - m = 1) (sloučenina 84)
0,2 g (0,907 mmol) meziproduktu popsaného v bodu 1.4, 2 ml TGME, 0,116 ml (0,998 mmol) lutidinu, 0,138 g (0,907 mmol) fluoridu česného a 0,180 g (0,998 mmol) 4-fluorfenylpiperazinu se postupně uvede do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem a magnetickým míchadlem. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 140 °C a nechá se ochladnout, přidá se voda a 20 směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se dvakrát promyjí vodou, suší se nad síranem sodným, filtrují se a odpaří. Získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (gradient od čistého dichlormethanu do směsi 98/2 dichlormethan/methanol) za získání 0,206 g (62 %) očekávané sloučeniny ve formě bílé, pevné látky.
*H NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,50 (s, 3H), 2,97 (t, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,54 (m, 4H), 4,45 (t, 2H), 7,05 (m, 5H), 7,29 (d, 1H)
Příklad 18
1- [4-(4-Fluorfenyl)piperazin-l-yl]-3-methyl-8,9-dihydro-7H-2,9a-diazabenzo[cd]azulen-6on (R1 = 3-CH3, R2 = R2 = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-fluorfenyl, n = 2, m = 1) (sloučenina 85)
0,2 g (0,852 mmol) l-Chlor-3-methyl-8,9-dihydro-7H-2,9a-diazabenzo[cd]azulen-6-onu, 2 35 ml TGME, 0,109 ml (0,937 mmol) lutidinu, 0,130 g, (0,852 mmol) fluoridu česného a 0,169 g (0,937 mmol) 4-fluorfenylpiperazinu se postupně zavede do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem a magnetickým míchadlem. Reakční směs se 3,5 hodiny zahřívá na 140 °C a nechá se ochladnout, přidá se voda a směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Po obvyklém zpracování se získaný zbytek čistí pomocí chromatografie na silikagelu (gradient od čistého 40 dichlormethanu do směsi 60/40 dichlormethan/ethylacetát) za získání 0,137 g (42 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky.
*H NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,20 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 4,25 (m, 2H), 7,07 (m, 5H), 7,1 (d, 1H).
Příklad 19
2- [4-(4-Fluorfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-7-methylimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on (R1 = 7-CH3, R2 = R2 = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-fluorfenyl, n = m = 1) (sloučenina 83)
0,245 g (1,1 mmol) 2-Chlor-4,5-dihydro-7-methylimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-onu, 2,5 ml
TGME, 0,161 ml 1,21 mmol) lutidinu, 0,167 g (1,1 mmol) fluoridu česného a 0,219 g (1,1 mmol) 4-fluorfenylpiperazinu se postupně zavede do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným
-21 CZ 294493 B6 chladičem a magnetickým míchadlem. Reakční směs se zahřívá 2,5 hodiny na 140 °C a nechá se ochladnout, přidá se voda a směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Po obvyklém zpracování se získaný zbytek čistí pomocí chromatografie na silikagelu (gradient od 80/20 dichlormethan/ethylacetát do 40/60 dichlormethan/ethylacetát) za získání 0,26 g (65 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky.
‘H NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,59 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,49 (m, 4H), 4,42 (t, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,05 (m, 4H), 7,50 (d, 1H).
Příklad 20
2-[4-(4-Fluorfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-8-methylimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on (R1 = 8-CH3, R2 = R2 = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-fluorfenyl, n = m = 1) (sloučenina 82)
Sloučenina uvedená v názvu se získá z 1/2 směsi 2-chlor-4,5-dihydro-8-methylimidazo[4,5,lij]chinolin-6-onu a 2-chlor-4,5-dihydro-7-methylimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-onu za použití podmínek popsaných v příkladu 19. Po čištění pomocí chromatografie na silikagelu, dvou po sobě následujících krystalizaci se získá 0,053 g (výtěžek vypočtený podle požadovaného izomerů: 48 %) požadovaného izomerů znečištěného pouze 4 % druhého izomerů.
'H NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,40 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 4,45 (t, 2H), 7,06 (m, 4H), 7,18 (s, 1H), 7,44 (s, 1H).
Příklad 21
2-[4-(4-Fluorfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-7-methoxyimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on (R1 = 7-OCHj, R2 = R2 = H, R3 = -. X = N, R4 = 4-fluorfenyl, n = m = 1) (sloučenina 81)
Sloučenina uvedená v názvu se získá z 2-chlorpiperazin-l-yl-4,5-dihydro-7-methoxyimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-onu za použití podmínek popsaných v příkladu 19 (29 %).
’H NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,89 (t, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,36 (t, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,06 (m, 4H), 7,58 (d, 1H).
Tabulka, která následuje, ilustruje chemické struktury a fyzikální vlastnosti mnoha sloučenin podle předkládaného vynálezu odpovídajících obecnému vzorci I. V závislosti na tom, zda v tomto vzorci η = 1 nebo 2, jsou dále uvedeny dvě sloučeniny obecného vzorce I, přičemž u každé z nich je uvedeno číslování atomů benzimidazolového jádra.
V této tabulce:
- HC1 znamená hydrochlorid a CF3CO2H znamená sůl s kyselinou trifluoroctovou; pokud je uvedeno znamená to, že je sloučenina ve volné formě,
- Me, Et, n-Pr a tBu znamená v tomto pořadí methylovou skupinu, ethylovou skupinu, npropylovou skupinu a terc-butylovou skupinu,
- Bn a Ph znamenají v tomto pořadí benzylovou skupinu fenylovou skupinu,
- pokud není uvedeno jinak, NMR analýzy odpovídají protonovým NMR spektrům a měření se provádí v perdeuterodimethylsulfoxidu. * a ** znamenají, že se měření provádí v tomto pořadí při 360 MHz a při 500 MHz. Pokud není uvedeno žádné upřesnění tohoto typu, znamená to, že se měření provádí při 200 MHz.
-22CZ 294493 B6
Tabulka cn
Λ X
M
CM II c <u
Ό
II c o
Aí n
| o | Π5 | «» | X | x | x | x | |||
| 00 | —X | e | ^-x | ||||||
| * | X | X | X | X | X | ||||
| r-4 | CM | CM | Γ- | xr | CM | rH | |||
| X | ** | co | v | X | |||||
| X | 4J | JJ | Γ- | E: | Ξ | s | |||
| O O | O *r | kO CM | CO 10 | O *» | 00 CO | ||||
| Ί0 | K co | xr | Γ* | co | Γ*· | r* | |||
| - | X | ||||||||
| 00 | ** | —K | |||||||
| o | x | X | X | X | X | ||||
| u | CM | r-4 | co | * | XT | r-4 | CM | ||
| >10 | 75 | E | X i-4 | •te 10 | 4-í | ** 4-> | |||
| 67 | X r—4 | -> O | o | K Ό | C\J | m | |||
| r-4 | 75 | M | CM | Lf) | CO | 00 | CM | ||
| *—* | >(/) | r* | co | kO | Γ | ||||
| r* | |||||||||
| _ | 00 | «* | •X | * | |||||
| r-4 | lO <N | r-4 co «» | X r-4 | X | X CM | X CM | X r—4 | X r—í | |
| co | r-4 | ||||||||
| C2 | * | *. | *. | ||||||
| c; | 4-> | x | *. | * | 4-> | Ό | |||
| X | Ό | 4-» | -—· | ||||||
| r-4 | X | ' | |||||||
| Γ* | r-4 | CM | (0 | m | CM | ||||
| ρζ | CO | X | f4 | o | 10 | r—4 | k0 | ||
| 2 | % | 6 | •x | x | X | x | x | X | X |
| 2 | r-4 | E | F' | «—4 | <n | Γ* | r- | ||
| r-4 | |||||||||
| •P | |||||||||
| w | 1 | 1 | |||||||
| E | f—4 | rH | |||||||
| c | r~4 | r-4 | |||||||
| X | O | Z | |||||||
| c | X | ||||||||
| Oí | CQ | X | |||||||
| m | |||||||||
| ca | X | 1 | |||||||
| ΓΜ | |||||||||
| ca | X | X | |||||||
| CM | |||||||||
| ta | X | X | |||||||
| H | |||||||||
| ca | X | X | |||||||
| >ó | r-4 | CM |
-23CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
-24CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
-25CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
-26CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
27CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
-28CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
-29CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
| % | X | X | X | X | X | - 1 | O | ||||||||||||||
| ^x | s. | r* | £ | 4J | cn | X | |||||||||||||||
| X | X | X | X | X | X | -Ί | X | X | X | X | |||||||||||
| XT | rH | Γ* | TJ* | rH | X | CM | X | CM | CM | CM | |||||||||||
| rH | X rH | kO | o | X | r-x | ||||||||||||||||
| X e | Ό | £ | X e | X w | X tj | X 4J | CM | j£ | X -P | CO X <cy | X X | X CN | X rH | ||||||||
| —- | X | CN | |||||||||||||||||||
| 3,35 | po r* | 3,20 | XT X ri CM | u0 O CM | o 00 kD | iD in X r- | 2,90 | w cn o | CM | O cn cn | O PO | X CN | X E | á | TJ in m | ||||||
| X | X Γ | X | X | UJ | X | X | X | m | O r· | X r- | |||||||||||
| ►H CM | X rH | X rH | X | X rH | X CM | X CM | X CM | X | tn | X CN | X 00 | X CM | E | CN | X PO | ||||||
| X | X | * | X | K | m | b | X | ||||||||||||||
| -M | X | CN | CM | ω | e | £ | * | 00 | |||||||||||||
| x 4J | K | £ | M | TJ | £ | x»r | E | cn | CM | X | |||||||||||
| Ch | O rH | uo 00 | e | cn | xr | 25 ( | 05 ( | -P | uj co | kD X cn | kD X Γ- | m | Γ0 X | X 00 | X E | CM | X E | ||||
| * | r- | CN | uo | CM | <3· | X | ΤΓ | 1 | CM | ^-x | X | E | ςρ | ||||||||
| CM | X | Γ | CM | X | X | r- | X | E | CM | X | |||||||||||
| xr | r- | ||||||||||||||||||||
| X <0 | X CM | X rH | X | X CN | X «—1 | X xr | X CM | X X rH | X CM | X X •^r | X co | X CM | X CN X E | X CM | X CM | co rl | X cn | CM m | t rH Γ | ||
| x | X | X | X | CM | ** | ||||||||||||||||
| ·* | P | Ό | e | TJ | £ | TJ | 4-J | X | co | e | -P | X | in | x | |||||||
| V) | tj | TJ | PO | e | <n | C | cn | r> | (0 X-* | 3C CN | X CN | ||||||||||
| O | U~) | m | iD | lO | o | o | 1 | x | O | 1 | X | ||||||||||
| *d | <ςΤ | LO | cn | o | M0 | Γ | oo | rH | uo | CM | kD | CD | r-· | rH | CO | rH | X | ||||
| 5 | x | X | X | X | X | X | X | x | X | X | X | X | X | X | 4-J | 4J | |||||
| 3 | rH | XT | > | rH | r- | rH | m | r- | rH | CO | r- | rH | CN | M* | CM | PO | CN | rH | x-r | ||
| rH | |||||||||||||||||||||
| •3 | |||||||||||||||||||||
| W | 1 | 1 | 1 | > | |||||||||||||||||
| £ | r·4 | rH | rH | rH | rH | rH | rH | ||||||||||||||
| C | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | ||||||||||||||
| X | u | o | o | o | υ | o | (J | ||||||||||||||
| •r | X! | x: | x | JZ | sz | ||||||||||||||||
| CL | X | fa | X | o, | fa | fa | Cl, | ||||||||||||||
| 3 | |||||||||||||||||||||
| 1 | a> | CQ | |||||||||||||||||||
| o | ’'v | X | x s | X | X | 4-> | |||||||||||||||
| n | O X | o | z | O | U X | Z | o | ||||||||||||||
| CL | X | X | 1 | z | 1 | 1 | u | 1 | o | 1 | |||||||||||
| N | |||||||||||||||||||||
| (L | X | X | X | X | X | X | X | ||||||||||||||
| βί | X | X | X | X | X | X | X | ||||||||||||||
| H | |||||||||||||||||||||
| CL | X | X | X | X | X | X | X | ||||||||||||||
| t | kD | r* | 00 | Ch | o | rH | CM | ||||||||||||||
| u | m | ro | no | m | M· | sr |
-30CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
-31 CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
-32CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
-33CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
34CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
-35 CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
-36CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
-37CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
-38CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
-39CZ 294493 B6
Za účelem zjištění inhibičního účinku na PERP nebo poly(ADP-ribóza) polymerázu byly sloučeniny podle předkládaného vynálezu podrobeny farmakologickým testům.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se testovaly pomocí následujícího testu:
Vliv sloučenin na enzymatickou aktivitu PARP
Rekombinantní humánní PARP-1 (hPARP-1) se získá z Sf9 buněk za použití bakulovirového expresního systému (Giner a kol., Gene (1992) 114 279-283). Enzym se částečně purifikuje z buněčného extraktu získaného po srážení 70% síranem amonným. Získaný roztok hPARP-1 je schopen generovat 0,5 až 0,7 nmol nikotinamidu z NAD+ za standardních testovacích podmínek popsaných níže. Testované sloučeniny se rozpustí v inkubačním médiu obsahujícím 50 mM TrisHCl, 10 mM MgCl2, 20 μΜ octanu zinečnatého, 1,5 mM dithiothreitolu, 0,2 μg histonu a 0,1 μg oligonukleotidu (GGAATTCC) na 100 μΐ, v přítomnosti částečně purifikovaného hPARP-1 pufrovaného na pH 8. Enzymatická reakce se vyvolá přidáním 0,2mM NAD+ a monitoruje se při teplotě místnosti 20 minut. Reakce se ukončí přidáním 1,2 M HC1O4 při 4 °C. Po odstředění se supernatanty analyzují pomocí HPLC (kolona Shandon Ultrabase C8). Použije se izokratická eluce pomocí 0,lM fosfátovým pufrem o pH 4,5 obsahujícím 6% acetonitril, při průtoku 1,25 ml/min po dobu 6 minut. Vznikající nikotinamid se detekuje měřením UV absorbance eluátu při 265 nm a kvantifikuje se vzhledem k píku vznikajícímu z externího standardu 2 nmol nikotinamidu. Zbytková aktivita hPARP-1 naměřená v přítomnosti různých koncentrací sloučenin podle předkládaného vynálezu se porovná s hodnotami naměřenými v jejich nepřítomnosti. Všechny měření se provádějí nejméně dvojnásobně a hodnoty IC50 se vypočtou za použití sigmoidní rovnice účinek-dávka.
Sloučeniny, které byly při tomto testu nejaktivnější, mají hodnoty IC50 5 až 500 nM.
Dále, sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také aktivní vůči PARP-2, přičemž sloučeniny, které jsou nejaktivnější vzhledem k tomuto enzymu, mají také hodnoty IC50 mezi 5 až 500 nM.
Ukázalo se tak, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají selektivní inhibiční aktivitu na PARP, zejména na PARP-1 a PARP-2.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se tedy mohou použít pro přípravu medicinálních prostředků, zejména medicinálních prostředků inhibujících PARP. Tyto medicinální prostředky je možné použít při léčení, zejména při prevenci nebo léčení infarktu myokardu, srdeční ischemie, srdeční nedostatečnosti, aterosklerózy, restenózy po PTCA nebo bypassu, mozkové ischemie a mozkové infarktu, způsobeného ischemií, šokem nebo tromboembolickou příhodou, neurodegenerativních onemocnění, jako je Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc a Huntingtonova chorea, akutní nedostatečnosti ledvin, zejména ischemického původu nebo objevující se po transplantaci ledviny, transplantace srdce: léčba odmítnutí štěpu a zrychlené aterosklerózy štěpů, zánětlivých onemocnění, imunologických onemocnění, revmatoidních onemocnění, diabetů a pankreatitidy, septického šoku, syndromu akutního dýchacího stresu, nádorů a metastáz, autoimunních onemocnění, AIDS, hepatitidy, psoriázy, vaskulitidy, ultracelutivní kolitidy, mnohočetné sklerózy a myastenie.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu se tedy mohou použít pro přípravu léčebných prostředků pro léčení a prevenci onemocnění, na kterých se účastní enzym PARP.
Podle dalšího aspektu podle předkládaného vynálezu je předmětem vynálezu použití sloučenin obecného vzorce I, kde
X je atom uhlíku,
-40CZ 294493 B6 n, m, R1, R2, R2 a R3 nabývají významů definovaných v libovolném z nároků 1 až 3 a R4 je -(CfDp-heteroarylová skupina, kde se p může pohybovat mezi 0 až 4 a kde heteroarylovou skupinou je imidazolyoová skupina popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pro přípravu léčebného prostředku pro léčení nebo prevenci onemocnění, na kterých se účastní enzym poly(ADP-tribóza)polymeráza nebo PARP, jako jsou onemocnění uvedená výše.
Konečně se předkládaný vynález týká také farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu jako aktivní látku. Tyto farmaceutické kompozice obsahují účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu a také jednu nebo více vhodných farmaceutických přísad. Tyto přísady jsou vybrány podle požadované farmaceutické formy a způsobu podávání.
Ve farmaceutických kompozicích podle předkládaného vynálezu pro orální, sublinguální, subkutánní, intramuskulární, nitrožilní, topické, intratracheální, intranasální, transdermální nebo rektální podávání se aktivní složka obecného vzorce I uvedeného výše nebo popřípadě její sůl nebo hydrát, může podávat v jednotkové dávkovači formě, smísená s běžnými farmaceutickými přísadami, živočichům a člověku, který potřebuje takovou profylaxi nebo léčbu výše uvedeného onemocnění nebo poruchy. Jednotkové dávkovači formy, které jsou vhodné, zahrnují orální formy, jako jsou tablety, gelové tobolky, prášky, granule a orální roztoky nebo suspenze, sublinguální, bukální, intramuskulární nebo nitrožilní dávkovači formy a formy pro rektální podávání. Pro topické aplikace se sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou použít ve formě krémů, mastí nebo lotionů.
Dávka aktivní složky podávané za den se může pohybovat mezi 0,1 až 1000 mg/kg pomocí orálního, parenterálního nebo rektálního způsobu podávání. Mohou se však vyskytovat speciální případy, při kterých je vhodný vyšší nebo nižší dávka, přičemž tyto dávky také tvoří součást podle předkládaného vynálezu. V obvyklé praxi dávku, která bude vhodná pro konkrétního pacienta, určí lékař podle způsobu podávání a hmotnosti a odezvy jmenovaného pacienta.
Pokud se připravují pevné kompozice ve formě tablet, hlavní aktivní složka se smísí s farmaceutickou přísadou, jako je želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, mastek, arabská guma a podobně. Tablety se mohou potáhnou sacharózou, deriváty celulózy neb jinými materiály. Tablety se mohou vyrábět různými technikami, jako je přímé tabletování, suchá granulace, granulace za vlhka nebo tavení za horka.
Prostředek ve formě gelových tobolek se získá smísením aktivní složky s ředidlem a nalitím získané směsi do měkké nebo tvrdé gelové tobolky.
Vodné suspenze, izotonické solné roztoky nebo sterilní a inektovatelné roztoky, které obsahují farmakologicky kompatibilní dispergační činidla a/nebo smáčedla, například propylenglykol nebo butylenglykol, se mohou použít pro parenterální podávání.
Podle dalšího aspektu se předkládaný vynález také týká způsobu léčení onemocnění uvedených výše, který zahrnuje podávání sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Claims (11)
1. Deriváty benzimidazolu obecného vzorce I
AA/r3
N X \cíÓ>4 <>, kde:
R1 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, nitroskupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
X je atom dusíku nebo atom uhlíku, n je rovno 1 nebo 2, m je rovno 1 nebo 2, a, pokud X je atom dusíku:
R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, za vzniku sloučenin obecného vzorce I obsahujících kvartémí amoniovou skupinu, nebo alternativně není přítomna, za vzniku sloučenin obecného vzorce I obsahujících sekundární nebo terciární amin,
R4 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, pěti- či šestičlenná heterocykloalkylová skupina obsahující jako heteroatom atom dusíku, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou -COOR, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
-(CH2)p-heteroarylová skupina, kde p může nabývat hodnot 0 až 4 a kde heteroarylová skupina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, aminopyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, imidazolylová skupina a thienylová skupina, přičemž jmenovaná heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylkarbonylová skupina, přičemž heteroarylová skupina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří furylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina a imidazolylová skupina, fenylkarbonylová skupina, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -(CH2)PCOOR, kde p může nabývat hodnot 0 až 4 a kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylsulfonylová skupina popřípadě substituovaná na fenylovém jádře atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alternativně
-(CH2)p-fenylová skupina, kde p může nabývat hodnot 0 až 4 a kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří: alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyfenylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -NHCHO nebo skupina -NHCOR', kde R' je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, tato alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná dimethylaminoskupinou, a pokud X je atom uhlíku:
R3 je atom vodíku, skupina -NR5R6, skupina -N(R5)3+, skupina -NHCOR7, skupina -CONHR5, skupina -COR7, skupina -NHCONH2, hydroxylová skupina nebo skupina -CH2OH,
R4je atom vodíku, ~(CH2)p-fenylová skupina, kde p může nabývat hodnot 0 až 4 a kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří: alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
-(CH2)p-heteroarylová skupina, kde p může nabývat hodnot 0 až 4 a kde heteroarylová skupina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, aminopyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina nebo pyridazinylová skupina, nebo alternativně skupina -(CH2)tNR7R8, kde t je rovno 0 nebo 1, s podmínkou, že pokud R4 je skupina -NR7R8, R3 je jiná, než skupiny -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2 a -OH,
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
-43CZ 294493 B6
R7 a R8 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně tvoří nasycený pětičlenný až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující další atom dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě substituovaný na atomu uhlíku nebo atomu dusíku, včetně atomu dusíku, ke kterému jsou skupiny R7 a R8 vázány za vzniku kvartémí amoniové skupiny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou -COOR, kde R” je fenylová skupina nebo alkylfenylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, ve formě enantiomerů nebo diastereoizomerů nebo směsí těchto různých forem, včetně racemických směsí, a také ve formě bází nebo adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
2. Deriváty benzimidazolu podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
R1 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je atom vodíku,
X je atom dusíku, n je rovno 1 nebo 2, m je rovno 1 nebo 2,
R3 je atom vodíku, za vzniku sloučenin obecného vzorce I obsahujících kvartémí amoniovou skupinu, nebo alternativně není přítomna, za vzniku sloučenin obecného vzorce I obsahujících sekundární nebo terciární amin,
R4je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo pyrazinylová skupina, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylkarbonylová skupina, kde heteroarylová skupina je vybraná z furylové skupiny a pyridylové skupiny, fenylkarbonylová skupina, kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -(CH2)pCOOR, kde p může nabývat hodnot 0 až 4 a kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylsulfonylová skupina, fenylová skupina substituovaná jednou až třemi skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří: alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, amino
-44CZ 294493 B6 skupina, hydroxylové skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyfenylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, -NHCHO skupina nebo skupina -NHCOR', kde R' je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná dimethylaminoskupinou,
-(CH2)p-fenylová skupina, kde p může nabývat hodnot 0 až 4,
-(CH2)p-pyridylová skupina, kde p může nabývat hodnot 0 až 4,
-ÍCH2)p-thienylová skupina, kde p může nabývat hodnot 0 až 4, pěti- či šestičlenná heterocykloalkylová skupina obsahující jako heteroatom atom dusíku, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou -COOR, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alternativně:
R1 je atom vodíku,
R2 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
X je atom uhlíku, n je rovno 1 nebo 2, m je rovno 1,
R3 je atom vodíku, skupina -NR5R6, skupina -N(R5)3 +, skupina -NHCOR7, skupina
-CONHR5, skupina -NHCONH2, hydroxylové skupina nebo skupina -CH2OH,
R4je atom vodíku, benzylová skupina, fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylová skupina, skupina -NR7R8, s podmínkou, že pokud R4 je skupina -NR7R8, R3 je jiná, než skupina -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2 a -OH,
R5 a R6 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
-45CZ 294493 B6
R7 a R8 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně tvoří nasycený pětičlenný až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující další atom dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě substituovaný na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku, včetně atomu dusíku, ke kterému jsou skupiny R7 a R8 vázány, za vzniku kvartémí amoniové skupiny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou -COOR”, kde R je fenylová skupina nebo alkylfenylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, ve formě enantiomerů nebo diastereomerů nebo směsí těchto různých forem, včetně racemických směsí a také ve formě bází nebo adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
3. Deriváty benzimidazolu podle nároku 1 nebo nároku 2 obecného vzorce I, kde:
R1 je atom vodíku, methylová skupina nebo methoxyskupina,
R2 je atom vodíku nebo methylová skupina,
R2 je atom vodíku,
X je atom dusíku, n je rovno 1 nebo 2, m je rovno 1 nebo 2,
R3 je atom vodíku, za vzniku sloučenin obecného vzorce I obsahujících kvartémí amoniovou skupinu, nebo alternativně není přítomna, za vzniku sloučenin obecného vzorce 1 obsahujících sekundární nebo terciární amin,
R4je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 6 až 7 atomů uhlíku, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo pyrazinylová skupina popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylkarbonylová skupina, kde heteroarylová skupina je vybraná z furylové skupiny a pyridylové skupiny, fenylkarbonylová skupina, kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, skupina -(CH2)PCOOR, kde p je rovno 0 nebo 1 a kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylsulfonylová skupina, fenylová skupina substituovaná jednou až třemi skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří: methylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, methoxyskupina, alkoxyfenylová skupina obsahující
-46CZ 294493 B6 v alkoxylové Části 1 až 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupina, skupina -NHCHO nebo skupina
-NHCOR', kde R' je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná dimethylaminoskupinou,
-(CFDp-fenylová skupina, kde p je rovno 1,2, 3 nebo 4,
-(CH2)p-pyridylová skupina, kde se p může pohybovat mezi 1 a 3,
-(CH2)p-thienylová skupina, kde p je rovno 2, šestičlenná heterocykloalkylová skupina obsahující jako heteroatom atom dusíku, popřípadě substituovaná methylovou skupinou nebo skupinou -COOR, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alternativně:
R1 je atom vodíku,
R2 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina,
X je atom uhlíku, n je rovno 1 nebo 2, m je rovno 1,
R3 je atom vodíku, skupina -NR5R6, skupina -N(CH3)3+, skupina -NHCOR7, skupina -CONHR5, skupina -NHCONH2, hydroxylová skupina nebo skupina -CH2OH,
R4je atom vodíku, benzylová skupina, fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu a trifluormethylová skupina, pyridylová skupina, skupina -NR7R8, s podmínkou, že pokud R4 je skupina -NR7R8, R3 je jiná, než skupiny -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONHj a -OH,
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R7 a R8 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně tvoří nasycený pětičlenný až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující další atom dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě substituovaný na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku, včetně atomu dusíku, ke kterému jsou skupiny R7 a R8 vázány, za vzniku kvartémí amoniové skupiny, methylovou skupinou nebo skupinou -COOR, kde R je alkylfenylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,
-47CZ 294493 B6 ve formě enantiomerů nebo diastereoizomerů nebo směsí těchto různých forem, včetně racemických směsí a také ve formě bází nebo adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
4. Deriváty benzimidazolu podle nároků 1 až 3, které jsou zvoleny ze skupiny zahrnující l-(6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4-piperidinopiperidin,
1- methyl-l-[l-(6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4-piperidinyl]piperidin,
2- [4-(4-dimethylaminofenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
2-[4-(4-/erc-butoxykarbonylaminofenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
2-[4-(4-aminofenyl)piperazin-l-yl]—4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
2-[4-(4-acetamidofenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
2-(4-n-propyl-piperazin-l-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
2-{4-/(?rc-butoxykarbonyl-piperazin-l-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
2-(piperazin-l-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
2-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
2-(4-benzyl-piperidin~l-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on, l-(6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4-fenyl-4-piperidinkarboxamid,
1- (6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4-fenyl-4-aminopiperidin,
2- [4-(4-hydroxyfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on, 2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-9-methyl-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
1- [4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]-3-methyl-8,9-dihydro-7H-2,9a-diazabenzo[cd]azulen-6- on,
2- [4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-7-methyl-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on, 2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]—4,5-dihydro-8-methyl-imidazol[4,5,l-ij]chinolin-6-on, 2-[4-(4-fluorfenyi)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-7-methoxy-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on, 2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on a l-(6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4H-4-dimethylaminopiperidin
-48CZ 294493 B6 ve formě enantiomerů nebo diastereoizomerů nebo směsí těchto různých forem, včetně racemických směsí a také ve formě bází nebo adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
5. Způsob přípravy derivátů benzimidazolu obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že derivát obecného vzorce II:
kde R1, R2, R2 a n jsou stejné, jako bylo definováno v nároku 1 a A je odstupující skupina, reagující v přítomnosti aminu obecného vzorce III:
h.TVr3
W)>r4 (III), kde X, R3, R4 a m jsou stejné, jako bylo definováno v nároku 1, v rozpouštědle, kterým může být alkohol, ether nebo uhlovodík, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, přičemž reakci lze provádět v přítomnosti báze, v přítomnosti halogenidů alkalických kovů nebo v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia nebo na bázi niklu.
6. Sloučeniny obecného vzorce II, jak byly definovány v nároku 5, které jsou využitelné jako syntetické meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 4.
7. Léčebný prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 4.
8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se t í m , že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 4 a také jednu nebo více vhodných farmaceutických přísad.
9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 4 pro přípravu léčebného prostředku pro prevenci nebo léčení onemocnění, na kterých se účastní enzym poly(ADPribóza) polymeráza.
10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 4 pro přípravu léčebného prostředku pro prevenci nebo léčbu infarktu myokardu, srdeční ischemie, srdeční nedostatečnosti, aterosklerózy, restenózy po PTCA nebo bypassu, mozkové ischemie a mozkového
-49CZ 294493 B6 infarktu, způsobeného ischemií, traumatem nebo tromboembolickou příhodou, neurodegenerativních onemocnění, jako jsou Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc a Huntingtonova chorea, akutní nedostatečnosti ledvin, zejména ischemického původu nebo objevující se po transplantaci ledviny, transplantace srdce: léčba odmítnutí štěpu a zrychlené aterosklerózy štěpů, zánětlivých onemocnění, imunologických onemocnění, revmatoidních onemocnění, diabetů a pankreatitidy, septického šoku, syndromu akutního dýchacího stresu, nádorů a metastáz, autoimunitních onemocnění, AIDS, hepatitidy, psoriázy, vaskulitidy, ulcerativní kolitidy, mnohočetné sklerózy a myastenie.
11. Použití sloučenin podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
X je atom uhlíku, n, m, R1, R2, R2 a R3 nabývají významů definovaných v libovolném z nároků 1 až 3 a R4 je -(CH2)p-heteroarylová skupina, kde p může nabývat hodnot 0 až 4 a kde heteroarylovou skupinou je imidazolylová skupina popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pro přípravu léčebného prostředku pro léčení nebo prevenci infarktu myokardu, srdeční ischemie, srdeční nedostatečnosti, aterosklerózy, restenózy po PTCA nebo bypassu, mozkové ischemie a mozkového infarktu, způsobeného ischemií, traumatem nebo tromboembolickou příhodou, Parkinsonovy nemoci, Huntingtonovy chorey, akutní nedostatečnosti ledvin, transplantace srdce, zánětlivých onemocnění, imunologických onemocnění, revmatoidních onemocnění, diabetů a pankreatitidy, septického šoku, syndromu akutního dýchacího stresu, nádorů a metastáz, autoimunitních onemocnění, AIDS, hepatitidy, psoriázy, vaskulitidy, ulcerativní kolitidy, mnohočetné sklerózy a myastenie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0010419A FR2812878B1 (fr) | 2000-08-08 | 2000-08-08 | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR0014696A FR2816619B1 (fr) | 2000-11-15 | 2000-11-15 | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003354A3 CZ2003354A3 (cs) | 2003-05-14 |
| CZ294493B6 true CZ294493B6 (cs) | 2005-01-12 |
Family
ID=26212570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003354A CZ294493B6 (cs) | 2000-08-08 | 2001-08-06 | Deriváty benzimidazolu, způsob jejich přípravy a léčebné prostředky s jejich obsahem |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6794382B2 (cs) |
| EP (1) | EP1309594B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004505975A (cs) |
| KR (1) | KR20030020450A (cs) |
| CN (1) | CN1446218A (cs) |
| AR (1) | AR030121A1 (cs) |
| AT (1) | ATE284886T1 (cs) |
| AU (1) | AU2001282267A1 (cs) |
| BG (1) | BG107460A (cs) |
| BR (1) | BR0113046A (cs) |
| CA (1) | CA2412368A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ294493B6 (cs) |
| DE (1) | DE60107859T2 (cs) |
| EA (1) | EA005950B1 (cs) |
| EE (1) | EE200300048A (cs) |
| ES (1) | ES2233671T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20030081A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0301514A2 (cs) |
| IL (1) | IL153708A0 (cs) |
| IS (1) | IS6661A (cs) |
| MX (1) | MXPA03000753A (cs) |
| NO (1) | NO20030596L (cs) |
| PL (1) | PL365080A1 (cs) |
| PT (1) | PT1309594E (cs) |
| SK (1) | SK1582003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002012239A1 (cs) |
| YU (1) | YU7203A (cs) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050119251A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-06-02 | Jian-Min Fu | Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents |
| US20040014744A1 (en) * | 2002-04-05 | 2004-01-22 | Fortuna Haviv | Substituted pyridines having antiangiogenic activity |
| WO2003104233A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-18 | Altana Pharma Ag | 4,5-dihydro-imidazo (4,5,1-ij) quinolin-6-ones derivatives and their use as poly (adp-ribosyl) transferase (parp) inhibitors |
| AU2003236686A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-22 | Altana Pharma Ag | 4,5-dihydro-imidazo(4,5,1-j) quinolin-6-ones as parp inhibitors |
| WO2004108723A1 (en) * | 2003-06-04 | 2004-12-16 | Altana Pharma Ag | 4,5-dihydro-imidazo[4,5,1-ii]quinolin-6-ones as parp inhibitors |
| GB0317466D0 (en) | 2003-07-25 | 2003-08-27 | Univ Sheffield | Use |
| EP2305221B1 (en) | 2003-12-01 | 2015-05-20 | Kudos Pharmaceuticals Limited | DNA damage repair inhibitors for treatment of cancer |
| AU2005286653A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase |
| AU2005329423A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-09-28 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
| MX2007003327A (es) * | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa. |
| CN101083982A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物 |
| MX2007003321A (es) * | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos. |
| TW200626155A (en) * | 2004-09-20 | 2006-08-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents |
| CA2580781A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Bicyclic heterocyclic derivatives and their use as inhibitors of stearoyl-coa-desaturase (scd) |
| AR051092A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa |
| EP1799664A1 (en) * | 2004-09-20 | 2007-06-27 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
| DE602006018255D1 (de) * | 2005-01-11 | 2010-12-30 | Neurosearch As | Neue 2-amino-benzimidazolderivate und ihre verwendung als modulatoren calciumaktivierter kaliumkanäle mit geringer leitfähigkeit |
| CN101208089A (zh) * | 2005-06-03 | 2008-06-25 | 泽农医药公司 | 氨基噻唑衍生物作为人硬酯酰-CoA去饱和酶抑制剂 |
| BRPI0614168A2 (pt) * | 2005-08-05 | 2017-07-25 | Astrazeneca Ab | Composto ou um sal, hidrato, solvato, isoforma, tautômero, isômero óptico farmaceuticamente aceitável ou uma combinação dos mesmos, composição farmacêutica, método para o tratamento ou prevenção de distúrbios neurológicos e psquiátricos, uso de um composto, e, processo para a preparação de um composto |
| CA2654666A1 (en) * | 2006-07-03 | 2008-01-10 | Neurosearch A/S | Pharmaceutical compositions |
| GB0716532D0 (en) | 2007-08-24 | 2007-10-03 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| GB201220157D0 (en) * | 2012-11-08 | 2012-12-26 | Selvita Sa | Substitute tricyclic benzimidazoles as kinase inhibitors |
| CN103923088B (zh) * | 2013-01-11 | 2016-09-07 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷类化合物和制备方法、其药用组合物及其在医药上的应用 |
| UA119848C2 (uk) | 2013-03-15 | 2019-08-27 | Інсайт Холдинґс Корпорейшн | Трициклічні гетероцикли як інгібітори білків бет |
| CN104230896A (zh) * | 2013-06-17 | 2014-12-24 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
| US9309246B2 (en) | 2013-12-19 | 2016-04-12 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors |
| CR20160542A (es) | 2014-04-23 | 2017-04-25 | Incyte Corp | 1 H-PIRROLO[2,3-c]PIRIDIN-7(6H)-ONAS YPIRAZOLO[3,4-c]PlRIDIN-7(6H)-ONAS COMO INHIBIDORES DE PROTEINAS BET |
| CN107922423B (zh) * | 2015-05-29 | 2020-10-27 | 盐野义制药株式会社 | 具有hiv复制抑制作用的含氮三环性衍生物 |
| KR102643344B1 (ko) | 2016-06-20 | 2024-03-07 | 인사이트 코포레이션 | Bet 저해제의 결정질 고체 형태 |
| CN110661676B (zh) * | 2018-06-29 | 2022-06-28 | 大唐移动通信设备有限公司 | 一种带宽部分的测量方法、配置方法、终端及网络设备 |
| CN111349094B (zh) * | 2020-04-23 | 2021-02-02 | 杭州师范大学 | 一种6H-咪唑[4,5,1-ij]并喹诺酮及其合成方法和应用 |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2710915B1 (fr) * | 1993-10-04 | 1995-11-24 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| FR2731708B1 (fr) | 1995-03-13 | 1997-04-30 | Synthelabo | Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| CN1184208C (zh) | 1998-11-27 | 2005-01-12 | 巴斯福股份公司 | 取代的苯并咪唑及其制备和用途 |
-
2001
- 2001-08-06 EP EP01960871A patent/EP1309594B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-06 IL IL15370801A patent/IL153708A0/xx unknown
- 2001-08-06 CA CA002412368A patent/CA2412368A1/fr not_active Abandoned
- 2001-08-06 HU HU0301514A patent/HUP0301514A2/hu unknown
- 2001-08-06 AT AT01960871T patent/ATE284886T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-06 EE EEP200300048A patent/EE200300048A/xx unknown
- 2001-08-06 CN CN01813895A patent/CN1446218A/zh active Pending
- 2001-08-06 WO PCT/FR2001/002556 patent/WO2002012239A1/fr active IP Right Grant
- 2001-08-06 YU YU7203A patent/YU7203A/sh unknown
- 2001-08-06 BR BR0113046-3A patent/BR0113046A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-06 PT PT01960871T patent/PT1309594E/pt unknown
- 2001-08-06 AU AU2001282267A patent/AU2001282267A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-06 CZ CZ2003354A patent/CZ294493B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-06 PL PL01365080A patent/PL365080A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-06 AR ARP010103751A patent/AR030121A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-06 JP JP2002518214A patent/JP2004505975A/ja active Pending
- 2001-08-06 EA EA200201259A patent/EA005950B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-06 SK SK158-2003A patent/SK1582003A3/sk unknown
- 2001-08-06 HR HR20030081A patent/HRP20030081A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-08-06 MX MXPA03000753A patent/MXPA03000753A/es unknown
- 2001-08-06 DE DE60107859T patent/DE60107859T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-06 US US10/343,467 patent/US6794382B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-06 KR KR10-2003-7001760A patent/KR20030020450A/ko not_active Withdrawn
- 2001-08-06 ES ES01960871T patent/ES2233671T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-12-19 IS IS6661A patent/IS6661A/is unknown
-
2003
- 2003-01-14 BG BG107460A patent/BG107460A/bg unknown
- 2003-02-06 NO NO20030596A patent/NO20030596L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-09-13 US US10/939,910 patent/US20050032779A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294493B6 (cs) | Deriváty benzimidazolu, způsob jejich přípravy a léčebné prostředky s jejich obsahem | |
| KR0138529B1 (ko) | 카르보스티릴 유도체 | |
| AU1345401A (en) | 1,4 substituted piperidinyl nmda/nr2b antagonists | |
| FI86425C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-benzoxazinyl- och 6-benzotiazinyl-2,3,4,5- tetrahydropyridazin-3-oner. | |
| EP0309544B1 (en) | Psychotropic bicyclic imides | |
| EP0397040A2 (en) | N-heteroaryl-4-quinolinamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| AU645707B2 (en) | Piperidine derivatives | |
| CZ297220B6 (cs) | Tetrahydro gama -karbolin, zpusob jeho prípravy apouzití, farmaceutická kompozice s jeho obsahem azpusob její prípravy | |
| RU2284325C2 (ru) | Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| IL90309A (en) | Derivatives of 6-phenyl-3-(piperazinylalkyl)-2,4(1h,3h)-pyrimidinedione their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| US4994468A (en) | Imidazoquinolone derivatives | |
| JP2519734B2 (ja) | 新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬 | |
| KR100243514B1 (ko) | 피롤로아제핀 유도체 | |
| CS248020B2 (en) | Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives | |
| JPH0660172B2 (ja) | 縮合したジアゼピノン類、それらの製造法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
| HUT61301A (en) | Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US6979683B2 (en) | Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| Sarges et al. | Neuroleptic activity of chiral trans-hexahydro-. gamma.-carbolines | |
| EP0299345A2 (en) | Dihydro-1,4-oxazino(2,3-c)quinolines, a process and intermediates for the preparation thereof and their use as medicaments | |
| JPH06247942A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| HK1053118B (en) | Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| HK1010725B (en) | Benzimidazolone derivatives as 5-ht1a and 5-ht2 antagonists | |
| HK1010725A1 (en) | Benzimidazolone derivatives as 5-ht1a and 5-ht2 antagonists | |
| EP0614897A1 (en) | Imidazonaphthyridine derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060806 |