CZ297220B6

CZ297220B6 - Tetrahydro gama -karbolin, zpusob jeho prípravy apouzití, farmaceutická kompozice s jeho obsahem azpusob její prípravy

Info

Publication number: CZ297220B6
Application number: CZ20000726A
Authority: CZ
Inventors: Edmond Josephine Kennis@Ludo; Carolus Mertens@Josephus
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1997-09-08
Filing date: 1998-09-01
Publication date: 2006-10-11
Also published as: EP1015451A1; HUP0003577A3; US6303614B1; IL134894A; ATE243209T1; CN1110496C; EE04496B1; HUP0003577A2; DE69815700T2; NO315236B1; ID23954A; NO20000737D0; TR200000616T2; DE69815700D1; ZA988161B; CN1269800A; PL339143A1; HK1029107A1; US6506768B2; CZ2000726A3

Abstract

Tetrahydro .gama.-karbolin obecného vzorce I, kdeR.sup.1.n. je H, C.sub.1-6.n.alkyl, aryl nebo C.sub.1-6.n.alkyl substituovaný arylem; R.sup.2.n. jehalogen, OH, C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.1-6.n.alkoxy nebo nitro; n je 0, 1, 2 nebo 3; Alk je C.sub.1-6.n.alkandiyl; D je poprípade substituovaný heterocyklický zbytek obsahující dusík a aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný halogenem nebo C.sub.1-6.n.alkylem; nebo jeho N-oxidová forma, farmaceutickyprijatelná adicní sul nebo stereochemicky izomerní forma. Zpusob jeho prípravy a pouzití jako lécivo, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a zpusobjejí prípravy. Slouceniny vzorce I vykazují afinitu k receptorum serotoninu.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká určitých tetrahydro γ -karbolinů, způsobů jejich přípravy a použití, farmaceutických kompozic s jejich obsahem a způsobu jejich přípravy. Tyto sloučeniny vykazují široký terapeutický potenciál.

Dosavadní stav techniky

Patenty US 4 636 563, zveřejněný 13. ledna 1987, a US 4 672 117, zveřejněný 9. června 1987, popisují 2-(heteroaryl-alkyl)-tetrahydro-gama-karboliny, které mají antipsychotické účinky. EP-A-0 705 832, zveřejněný 10. dubna 1996, popisuje l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-[3,4-b]indoly 1—alky 1— 1,3-dihydro-2H-benzimidazolony jako serotonergické modulátory.

Podstata vynálezu

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou nové a mají zajímavý širokospektrální receptorvazebný profil. Ve srovnání se strukturně příbuznými známými sloučeninami vykazují překvapivě větší léčebnou oblast.

Předměty vynálezu je tetrahydro γ -karbolin obecného vzorce I

(I) kde

R	je vodík, Ci_₆alkyl, aryl nebo Ci^alkyl substituovaný arylem;
R²	je každý nezávisle halogen, hydroxyskupina, Ci ₆alkyl, Ci ^alkoxyskupina nebo nitroskupina;
n	je 0, 1, 2 nebo 3;
Alk	je C\|_6alkandiyl;

D je zbytek vzorce

kde každé X nezávisle znamená O, S nebo NR¹²;

R³ je vodík, C^alkyl, aryl nebo ary 1Ci^alky 1;

R⁴ je vodík, C^alkyl, Ci-éalkyloxyskupina, Ci_6alkylthioskupina, aminoskupina, mono- nebo di(Ci_6alkyl)aminoskupina nebo mono- nebo di(arylC|^alkyl)aminoskupina;

R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R^h a R¹² každé nezávisle jsou vodík nebo C^alkyl;

R⁸, R⁹ každý nezávisle jsou vodík, Ci^alkyl nebo aryl; nebo

R⁴ a R⁵ dohromady mohou tvořit dvojmocný zbytek -R⁴-R⁵- vzorce

-CH₂-CH₂-CH₂- (a-1);

-CH₂-CH₂-CH₂-CH2- (a-2);

-CH=CH-CH2- (a—3);

-CH₂-CH=CH- (a-4) nebo

-CH=CH-CH=CH- (a-5);

kde jeden nebo dva atomy vodíku v uvedených zbytcích a-1 až a-5, každý nezávisle, mohou být nahrazeny halogenem, Ci_6alkylem, arylC]^alkylem, trifluormethylem, aminoskupinou, hydroxyskupinou, C|^alkyloxy- nebo C|_6alkylkarbonyloxyskupinou; nebo, kde je to možné, mohou být dva geminální atomy vodíku nahrazeny Chatky!idenem nebo arylCi_₆alkylidenem; nebo

-R⁴-R⁵- mohou také být

-s-ch₂-ch₂	(a-6);
-s-ch₂-ch₂-ch₂-	(a-7);
-S-CH=CH-	(a-8);
-NH-CH₂-CH₂-	(a-9);
-nh-ch₂-ch₂-ch₂-	(a-10);
-NH-CH=CH-	(a-11);
-NH-CH=CH-	(a-12);
-S-CH=N-	(a-13) nebo
-CH=CH-O-	(a-14);

-2CZ 297220 B6 kde jeden nebo, kde je to možné, dva nebo tři atomy vodíku v uvedených zbytcích a-6 až a-14 každý nezávisle může být nahrazen C]_6alkylem nebo arylem; a aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný halogenem nebo Ci ₆alkylem;

nebo jeho N-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo stereochemicky izomemí forma.

Jak se bude používat v následujících definicích, znamená termín halogen generické označení pro fluor-, chlor-, brom- a jodskupinu. Termín C| ₆alkyl definuje přímý nebo rozvětvený řetězec nasycených uhlovodíků majících od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, 2-methylpropyl a podobné. Termín Ci ₆alkyl znamená, že zahrnuje C, ₆alkyl a jeho vyšší homology mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například pentyl, hexyl nebo podobné. Termín C|_]oalkyl je míněn, že zahrnuje C|_₆alkylové radikály a jejich vyšší homology mající 7 až 10 atomů uhlíku, jako je například heptyl, oktyl, nonyl, decyl a podobné. Termín C, ₄alkandiyl definuje dvojvazný přímý a větvený řetězec alkandiylových radikálů majících od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je například methylen, 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, a podobné; termín C|_₆alkandiyl znamená, že zahrnuje Ci^alkandiyl a jejich vyšší homology, mající od 5 do 6 atomů uhlíku jako je, například 1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl a podobné. Termín Ci^alkyliden definuje dvojvazný přímý a větvený řetězec alkylidenových radikálů majících od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je například methylen, ethyliden, 1-propyliden, 1butyliden, 1-pentyliden, 1-hexyliden a podobné.

Jak se také používá dále, termín benzyl se týká fenylmethylu. Dalšími názvy pro termín γ -karbolin jsou 5H-pyrido[4,3-b] indol, 3-azakarbazol a 3-azarbazol.

Adiční soli, jak je se uvádějí, znamenají, že obsahují formy terapeuticky účinné adiční soli, kterou jsou schopny sloučeniny vzorce I tvořit s vhodnými kyselinami, jako jsou například anorganické kyseliny jako halogenovodíkové kyseliny, např. kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková; sírová; dusičná; fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, malonová, oxalová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli, jak jsou uvedeny výše, rovněž znamenají, že zahrnují terapeuticky účinnou netoxickou bázi, konkrétně kovové nebo aminové formy adičních solí, které jsou sloučeniny vzorce I schopné tvořit. Uvedené soli mohou být běžně získány zpracováním sloučenin vzorce I obsahujících kyselé vodíkové atomy s příslušnými organickými a anorganickými bázemi, kterými jsou například amonné soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako jsou soli lithné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a podobné, soli s organickými bázemi, jako benzathinem, N-methyl-D-glukaminem, solemi hydrabaminu, a solemi s aminokyselinami, jako je například arginin, lysin a podobné.

Obráceně mohou být uvedené formy solí konvertovány zpracováním s příslušnou bází nebo kyselinou na volnou kyselinu nebo bazickou formu.

Termín adiční sůl, jak se zde používá, zahrnuje rovněž solváty, které jsou schopné sloučeniny vzorce I tvořit, a uvedené solváty jsou rovněž zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu. Příklady těchto solvátů jsou např. hydráty, alkoholáty a podobné.

N-oxidové formy sloučenin vzorce I jsou míněny, že zahrnují ty sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo několik atomů dusíku jsou oxidovány na takzvaný N-oxid.

-3CZ 297220 B6

Termín „stereochemicky izomemí formy“, jak se zde používá, definuje všechny možné izomemí formy, které mohou sloučeniny vzorce I vykazovat. Pokud nebude uvedeno nebo zmíněno jinak, chemické označení sloučenin znamená směs všech možných stereochemicky izomemích forem, uvedených směsí obsahujících všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury.

Některé sloučeniny vzorce I mohou také existovat ve svých tautomemích formách. Tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně uvedeny ve výše uvedeném vzorci, jsou považovány za spadající do rozsahu předloženého vynálezu.

Kdykoliv se bude dále uvádět termín „sloučeniny vzorce I“, znamená to, že také zahrnují jejich N-oxidové formy, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli, a jejich stereochemicky izomemí formy.

Speciální skupina sloučenin zahrnuje ty sloučeniny vzorce I, kde platí jedno nebo více z následujících omezení:

1) R² je halogen, hydroxyskupina, C|_₆alkyl nebo C_{i 6}alkoxy-skupina;

2) n je 0 nebo 1;

3) Alk je Ci_6alkandiyl; přednostně Alk je 1,2-ethandiyl;

4) D je radikál vzorce a, kde R³ je Cj^alkyl, aryl nebo arylCi^alkyl; R⁴ je aminoskupina, mono- nebo di(C)^alkyl)-aminoskupina; nebo -R⁴-R⁵-je radikál vzorce a-2 nebo (a-5), kde jeden nebo dva atomy vodíku mohou být každý nezávisle nahrazeny halogenem, C^alkylem, trifluormethylem nebo C^alkyloxyskupinou, nebo -R⁴-R⁵-je radikál vzorce a-6, a-7, a-8, a-11, a-13 nebo a-14, kde jeden, nebo kde je to možné dva atomy vodíku každý nezávisle mohou být nahrazeny Cj^alkylem;

5) D je radikál vzorce b a R⁶ a R⁷ jsou výhodně methyl;

6) D je radikál vzorce c a R⁸ je výhodně vodí, methyl nebo fenyl;

7) D je radikál vzorce d, kde R⁹ je aryl, a popřípadě R⁹ je 4-fluor-fenyl, a piperidinový kruh je navázán na pozici 3- nebo 4- na zbytku molekuly;

8) D je radikál vzorce e, kde X je S nebo NH a R¹⁰ je vodík; nebo

9) D je radikál vzorce f, kde X je S nebo NCH3.

V případě, že n je 1, je substituent R² výhodně umístěn na 6-, 7- nebo 8-pozici části γ -karbolinu, přednostně na 7-, 8- pozici, a R² je přednostně chlor, fluor- methyl, hydroxynebo methoxyVýhodně je D radikál vzorce a, d, e nebo f.

Zajímavá skupina sloučenin zahrnuje ty sloučeniny vzorce I, kde R1 je vodík nebo aryl; R² je halogen nebo C|_6alkyl; n je 0 nebo 1; alk je Cl 6alkandiyl; D je radikál vzorce a nebo e, zejména radikál vzorce a, kde R³ je C| 6alkyl, a -R⁴-R⁵-je radikál vzorce a-2, a-5, a-6 a a-7 nebo a-8, kde jeden, nebo kde je to možné dva atomy vodíku každý nezávisle mohou být nahrazeny Ci.₆alkylem, nebo D je radikál vzorce e, kde X je S nebo NH a R¹⁰ je vodík.

Další zajímavá skupina sloučenin zahrnuje ty sloučeniny vzorce 1, kde R1 je vodík nebo C).₆alkyl; R² je halogen, Ci^alkyl nebo Ci_6alkoxyskupina; n je 0 nebo 1; Alk je C| 4alkandiyl; D je radikál vzorce a nebo f, zejména radikál a, kde R⁴ je aminoskupina, mono- nebo di(Ci_6alkyl)aminoskupina nebo mono- nebo di(arylC|₆alkyl)aminoskupin; nebo -R⁴-R⁵- je radikál vzorce a-2, a-5, a-6, a-7 , a-8 nebo a-11, kde jeden, nebo kde je to možné dva atomy vodíku každý nezávisle mohou být nahrazeny C ^alkylem nebo D je radikál vzorce f kde X je NR¹².

-4CZ 297220 B6

Ještě další zajímavá skupina sloučenin zahrnuje ty sloučeniny vzorce I, kde R² je halogen, hydroxyskupina, Ci^alkyl nebo C|_6alkoxyskupina; n je 0 nebo 1; Alk je Ci^alkandiyl; D je radikál vzorce a, e nebo f, zejména radikál vzorce a, kde R3 je C|.4alkyl, R⁴ je aminoskupina, nebo-R⁴R⁵-je radikál vzorce a-2 nebo a-5, kde jeden nebo dva atomy vodíku každý nezávisle mohou být 5 nahrazeny halogenem, Ci 6alkylem, trifluormethylem nebo Ci ₆alkoxyskupinou, nebo -R⁴-R⁵- je radikál vzorce a-6, a-7, a-8, a-11, a-13 nebo a-14, kde jeden, nebo kde je to možné dva atomy vodíku každý nezávisle mohou být nahrazeny C|_6alkylem, nebo radikál vzorce e, kde X je S nebo NR¹² a R¹⁰ je vodí, nebo radikál vzorce f, kde X je S nebo NR¹².

ío Ještě další zajímavá skupina sloučenin, zahrnuje ty sloučeniny vzorce I, kde R¹ je vodík, Ci_₆alkyI nebo aryl; R2 je halogen, Ci^alky 1 nebo Ci 6alkoxyskupina; n je 0 nebo 1; Alk je CMalkandiyl;

D je radikál vzorce a, d nebo e, zejména radikál vzorce a, kde R3 je C_{] 6}alky 1 nebo arylC^alkyl, nebo -R⁴-R⁵- je radikál vzorce a-5, kde jeden nebo dva atomy vodíku každý nezávisle mohou být nahrazeny halogenem, nebo -R⁴-R⁵-je radikál vzorce a-6 nebo a-8, nebo radikál vzorce d, 15 kde R⁹ je aryl, nebo radikál vzorce e, kde X je S nebo NR¹² a R¹⁰ je vodík.

Zvláštními sloučeninami o z těchto jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R¹ je vodík; n je 0 nebo 1 přičemž R² je halogen, C] 6alkyl nebo C| 6alkoxyskupina; Alk je 1,2-ethandiyl a D je radikál vzorce a nebo f, zejména radikál vzorce a, kde R³ je C| 6alkyl, R⁴ je aminoskupina, R⁵ je 20 Ci^alkyl, nebo -R⁴-R⁵-je radikál vzorce a-2, a-5, a-6, a-7, a-8 nebo a-11, kde jeden atom vodíku může být nahrazen Ci^alkylem, nebo radikál vzorce f, kde X je NR¹² a R¹¹ je C^alkyl; a ještě výhodněji, kde

R¹ je vodík; n je 0 nebo n je 1, přičemž R² je chlor-, methyl nebo methoxyskupina; Alk je 1,2— ethandiyl a D je radikál vzorce a, kde R³ je methyl, R⁴ je aminoskupina, R⁵ je methyl, nebo -R⁴'5 R⁵- je radikál vzorce a-2, a-5, a-6, a-7 nebo a-8 nebo a-11, kde jeden atom vodíku může být nahrazen methylem, nebo D je radikál vzorce f, kde X je N-CH3 a R¹¹ je methyl.

Další zejména výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R¹ je vodík; n je 0 nebo n je 1, přičemž R² je halogen nebo C^alkyl; Alk je 1,2-ethandiyl a D je radikál vzorce a, zejména 30 radikál vzorce a, kde R³ je C^alkyl, R⁴ a R⁵ společně tvoří -R⁴-R⁵- vzorce a-2, a-5, a-6, a-7 nebo a-8, kde jeden atom vodíku může být nahrazen Chatky lem;

a ještě výhodněji, kde

R¹ je vodík; n je 0 nebo 1, přičemž R² je chlor-, fluor nebo methyl; Alk je 1,2-ethandiyl a D je radikál vzorce a, kde R³ je methyl R⁴ a R⁵ společně tvoří -R⁴-R⁵- vzorce a-2, a-5, a-6, a-7 nebo 35 a-8, kde jeden atom vodíku může být nahrazen methylem.

Výhodná řada sloučenin zahrnuje ty sloučeniny vzorce I, kde R¹ je vodík, methyl, n-butyl, fenyl, benzyl nebo 4—fluor-fenyl.

Sloučeniny vzorce I mohou být obecně připraveny N-alkylací derivátů 1,3,4,5-tetrahydro-2Hpyrido[4,3-b]indolu vzorce II s alkylačním reakčním činidlem vzorce III postupem popsaným v EP-A-0 307 265, EP-A-0 070 053, EP-A-0 196 132 a v EP-A-0 378 255.

R 1
D—Alk—W¹		.N. Λ /1		N-alkylace
			- (i
	Ν'—
	H
(III)		(Π)

Konkrétně může meziprodukt III, kde W¹ označuje příslušnou reaktivní odstupující skupinu, jako je například halogen jako skupina chloru, bromu nebo jodu; sulfonyloxyskupina, jako methansulfonyloxyskupina, toluensulfonyloxyskupina, reagovat s meziproduktem vzorce II v reakčně

-5CZ 297220 B6 inertním rozpouštědle, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid nebo methylisobutylketon, za přítomnosti vhodné báze jako je například uhličitan sodný nebo triethylamin, a popřípadě za přítomnosti katalyzátoru jako je například jodid draselný.

V této v následujících přípravách může být reakční produkt izolován z reakčního prostředí a, pokud je to nezbytné, dále purifikován postupy obecně známými ze stavu techniky, jako je například extrakce, krystal izace, triturace a chromatografie.

Sloučeniny vzorce I, kde D je radikál vzorce d, a které jsou reprezentovány vzorcem 1-d, mohou být připraveny N-acylací meziproduktu vzorce IV s acylovým derivátem vzorce V, kde W² je příslušná reaktivní odstupující skupina, jako je například halogen, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například chloroform, za přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo triethylamin.

Sloučeniny vzorce I, kde D je radikál vzorce e, a které jsou reprezentovány vzorcem I-e, mohou být připraveny N-alkylací aminu vzorce VI s meziproduktem vzorce VII, kde W³ je příslušná reaktivní odstupující skupina, jako je například halogen, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například ethanol nebo toluen, za přítomnosti vhodné báze, jako je například hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan sodný.

Obdobně meziprodukty VI mohou být N-alkylovány s meziprodukty VII za přítomnosti mědi.

Sloučeniny vzorce I mohou být vzájemně přeměněny transformačními reakcemi funkčních skupin známými ze stavu techniky.

Sloučeniny vzorce I mohou být rovněž konvertovány na odpovídající N-oxidové formy postupy známými ze stavu techniky pro postupy konverze trojmocného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedená N-oxidační reakce se může obecně provádět reakcí výchozího materiálu vzorce I s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako peroxid sodný, peroxid draselný; příslušné organické peroxidy mohou obsahovat peroxykyseliny, jako je například kyselina benzenkarboperoxová nebo halogenem substituovaná kyselina benzenkarboperoxová, jako 3-chlorbenzenkarboperoxová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, jako peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxidy, jako /erc-butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly například jsou voda, nižší alkanoly, jako ethanol a podobné, uhlovodíky, jako toluen, ketony, jako 2-butanon, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan a směsi těchto rozpouštědel.

-6CZ 297220 B6

Řada meziproduktů a výchozích materiálů jsou běžně dostupné sloučeniny nebo jsou známé a mohou být připraveny běžnými reakčními postupy známými ze stavu techniky.

Například některé z meziproduktů vzorce III a jejich přípravy jsou popsány v EP-A-0 037 265, EP-A-0 070 053, EP-A-0 096 132 a v EP-A-0 378 255.

Meziprodukty vzorce II, kde R¹ je vodík, přičemž uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem 11—a, mohou být obecně připraveny reakcí meziproduktu vzorce Vlil, kde P je chránící skupina, jako je například alkyloxykarbonylová skupina, s meziproduktem vzorce IX v reakčně inertním rozpouštědle, tak se vytvoří meziprodukt vzorce X a následně odebráním chránící skupiny použitím ze stavu techniky známých postupů, jako je například smísení meziproduktu vzorce X s hydroxidem draselným ve 3-propanolu. Obdobně může meziprodukt vzorce IX dále reagovat s reakční látkou vzorce XI, kde R¹' je stejné jako R¹ ale jiné než vodík a W⁴ je vhodná odstupující skupina jako je například halogen, ve vhodném rozpouštědle jako je například triamid hexamethylfosforečný a podobné, za přítomnosti příslušné báze, jako je například hydrid sodný, a takto vznikne meziprodukt vzorce XII, ze kterého může být následně odebrána chránící skupina postupy známými ze stavu techniky, a získá se sloučenina vzorce II, kde R¹ je jiné než vodík, a uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem II—b.

Meziprodukty vzorce IV mohou být připraveny N-alkylací meziproduktu vzorce II s meziproduktem vzorce XIII, kde P je chránící skupina, jako je například alkyloxykarbonylová skupina, a W⁵ je vhodná odstupující skupina, jako je například p-toluensulfonyloxyskupina a podobné, ve vhodném reakční inertním rozpouštědle, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid, a za přítomnosti příslušné báze, jako je například uhličitan sodný. Z takto vytvořeného meziproduktu může být odebrána chránící skupina postupy známými ze stavu techniky.

Meziprodukty vzorce VI mohou být připraveny N-alkylací meziproduktu vzorce II s meziproduktem vzorce XIV, kde P je chránící skupina, jako je například alkyloxykarbonylová skupina, a W⁶ je vhodná odstupující skupina, jako je například halogen, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například methylisobutylketon, za přítomnosti příslušné báze, jako je například uhličitan sodný, a popřípadě za přítomnosti katalyzátoru, jako je například jodid draselný. Z takto vytvořeného meziproduktu může být odebrána chránící skupina postupy známými ze stavu techniky.

1. N-alkylace

2. deprotekce

(VI)

Meziprodukty vzorce VI, kde Alk je 1,3-propandiyl a R¹⁰ je vodík, přičemž uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem VI-3, mohou být výhodně připraveny reakcí meziproduktu vzorce II s akrylonitrilem v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například 2-propanol, a za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například kvartémí amoniová sloučenina, např. Aliquat 336, a takto se připraví nitrilový derivát vzorce XV, který může být následně redukován na odpovídající aminoderiváty použitím ze stavu techniky známých redukčních metod, jako jsou, například, použití vodíku s Raney-niklem jako katalyzátorem v methanolu, popřípadě za přítomnosti amoniaku.

Meziprodukty vzorce VI, kde Alk je 1,4-butandiyl a R¹⁰ je vodík, přičemž uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem VI-4, mohou být výhodně připraveny reakcí meziproduktu vzorce II s meziproduktem vzorce XVI, kde W⁷ je příslušná odstupující skupina, jako je například halogen, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například methylisobutylketon, a za přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan sodný, a popřípadě za přítomnosti katalyzátoru, jako je například jodid draselný, a takto se připraví nitrilový derivát vzorce XVII, který může být následně redukován na odpovídající aminoderivát použitím ze stavu techniky známých redukčních metod, jako je například, použití vodíku s Raney-niklem jako katalyzátorem v methanolu, popřípadě za přítomnosti amoniaku.

(Π) + NC—(CH^-w⁷ (XVI)

r’ I	R¹
N-alkylace		redukce
V	AU	'(R\ \
NC—(CHih	(XVII)	H₂N— (CH^	(VI-4)

Některé sloučeniny vzorce I a některé meziprodukty v předloženém vynálezu obsahují alespoň jeden asymetrický atom uhlíku. Čisté stereochemicky izomerní formy uvedených sloučenin a

-8CZ 297220 B6 uvedených meziproduktů mohou být získány použitím ze stavu známých postupů. Diastereoizomery lze například oddělit fyzikálními postupy, jako jsou selektivní krystalizace a chromatografické postupy, jako roztřepávání, kapalinová chromatografíe a podobné metody. Enantiomery mohou být získány zracemických směsí s vhodnými resolvujícími činidly, jako jsou například chirální kyseliny, na směsi diastereomemích solí nebo sloučenin; potom fyzikálním rozdělením uvedených směsí diastereomemích solí nebo sloučenin, například, selektivní krystalizací nebo chromatografickými metodami, jako je kapalinová chromatografíe a podobné metody; a nakonec konverzí uvedených oddělených diastereomemích solí nebo sloučenin na odpovídající enantiomery.

Čisté stereochemicky izomemí formy sloučenin vzorce I mohou také být získány z čistých stereochemicky izomemích forem příslušných meziproduktů a výchozích materiálů, s tím, že uvedené rekce probíhají stereospecificky. Čisté a směsné stereochemicky izomemí formy sloučenin vzorce 1 jsou uvažovány za zahrnuté do rozsahu předloženého vynálezu.

Sloučeniny vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli, stereochemicky izomemí formy, nebo jejich N-oxidové formy, všechny vykazují zvláštní afinitu k receptorům serotoninu, jako jsou 5-hydroxytryptaminové receptory 5ΙΤΠ- a 5-HT₂-typu, a mají antagonistický, částečně antagonistický nebo agonistický účinek. Kromě jejich afinity k serotogenním receptorům, vážou se také předložené sloučeniny jako ligandy na a2- nebo dopaminové receptory, nebo selektivně inhibují re-absorbci serotoninu. Tento širokospektrální profil vázání receptorů předložených sloučenin jim poskytuje velké terapeutické využití. Jsou použitelné pro kontrolu nemocí, které jsou charakteristické poruchami serotogenního systému, zejména se zasažením receptorů 5HT₂typu. Proto jsou vhodné pro léčení nemocí centrální nerovové soustavy, zahrnujících psychotické poruchy, jako je například schizofrenie, stavy napětí a deprese, neurózy, psychózy, bipolámí poruchy, agresivní chování, stavy úzkosti a podobné. Dále je serotonin potenciálním broncho- a vazokonstriktorem a proto mohou být uvedené sloučeniny působící jako antagonisty na receptory serotoninu rovněž použity proti hypertenzi a vaskulámím poruchám, jako je migréna a poruchy spojené s migrénou. Sloučeniny regulující serotogenní systém byly spojovány s řadou dalších vlastností, jako je potlačení apetitu a podpora ztráty hmotnosti, což se může projevit jako účinné v boji proti obezitě; zmírnění symptomů spojených u závislých osob s pokusy o přerušení pití a kouření; a také s gastrointestinálními poruchami, jako je kinetická porucha tlustého střeva.

Také inhibiční aktivita zvláštní skupiny předložených sloučenin na re-absorpci serotoninu přispívá k účinnosti při léčení napětí a depresivních stavů.

Dalším znakem předložených sloučenin je to, že mají antagonistickou aktivitu k centrálnímu a.2adrenoreceptoru. Centrální oc2-adronoreceptor antagonisty jsou známé, že zvyšují uvolňování neoradrenalinu blokováním presynaptických a2-adrenoreceptorů, které uplatňují inhibující kontrolu nad uvolňováním neurotransmiterů. Zvýšením koncentrací noradrenalinu mohou být a2adrenoreceptory zejména použity pro léčení nebo prevenci deprese, a jsou také potenciálně vhodné pro léčení Alzheimerovy choroby a demence, stejně jako je známo, že cc2-antagonisty promotují uvolňování acetylcholinu (Tallez a kol., 1997, J. Neurochem. 68:778-785).

Zvláštní skupina předložených sloučenin vykazuje výraznou afinitu pro dopaminergické receptory, která je v kombinaci s afinitou k serotonergickým receptorům terapeuticky významná v léčení psychóz.

Vazebný profil 5-HT₂ receptorů sloučenin vzorce I je disutován ve farmakologickém příkladu C.l. Vazebný profil pro další receptory, jako je a2-adrenergické nebo dopaminergické receptory může být doložen použitím analogických studií vázání radioligandu. Dále mohou být serotonergické vlastnosti uvedených sloučenin doloženy „testem apomorfinu, tryptaminu, norepinerfritu (ATN) na krysách“, popsaném v Arch, Int. Pharmacodyn., 227, 238-253 (1977).

-9CZ 297220 B6

Předložený vynález se také týká sloučenin vzorce I, jak jsou definovány výše, pro použití jako léčivo. Také se předložený vynález týká použití předložených sloučenin pro výrobu léčiva pro léčení depresí, úzkostí a psychóz.

Z hlediska použitelnosti předložených sloučenin při léčení nebo prevenci výše zmíněných chorob poskytuje předložený vynález způsob léčení teplokrevných živočichů trpících těmito nemocemi, konkrétně depresemi, stavy úzkosti a psychózami, a uvedený postup zahrnuje systémové podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I, N-oxidové formy nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli, účinných při léčení poruch spojených se serotinertickým systémem.

Obecně se uvažuje, že účinné terapeutické denní množství by mělo být od 0,01 mg/kg do asi 4 mg/kg tělesné hmotnosti. Přesná dávka, která se má použít při léčení jakékoliv z výše zmíněných poruch, musí být subjektivně stanovena ošetřujícím lékařem. Obsažené rozmanitosti zahrnují řadu nemocí a velikost, věk a schéma odezvy pacienta.

Za účelem podávání musí být předmětné sloučeniny formulovány do různých farmaceutických prostředků obsahujících farmaceuticky přijatelný nosič a, jako účinnou složku, terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I. Pro přípravu farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu je účinné množství konkrétní sloučeniny, výhodně ve formě adiční soli nebo ve formě volné kyseliny nebo ve formě báze, jako účinné složky, spojeno do dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může být ze široké řady forem v závislosti na formě přípravku, požadované pro podání. Tyto farmaceutické prostředky jsou požadovány v jednotkové dávkové formě vhodné přednostně pro podání orálně, perkutánně nebo parenterálně injekcí. Například při přípravě prostředků v orální dávkové formě může být použito jakékoliv obvyklé farmaceutické médium, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační látky a podobné v případě prášků, pilulek, kapslí nebo tablet. Vzhledem ke svému snadnému podání jsou nejvýhodnější formy orální dávkové jednotky tablety a kapsle, v nichž se většinou používají pevné farmaceutické nosiče. U parenterálních prostředků obvykle obsahují nosič sterilní vodu, alespoň velkou část, ačkoliv mohou být zahrnuty další složky, například napomáhající rozpouštění. Mohou být například připraveny injekční roztoky, v nichž obsahuje nosič fyziologický roztok a roztok glukózy. Mohou být například připraveny injekční roztoky, v nichž nosič zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického a glukózového roztoku. Injekční roztoky obsahující sloučeniny vzorce I mohou být formulovány v oleji pro prodloužené působení. Vhodnými oleji pro tyto účely jsou například arašídový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuřičný olej, sójový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselin s dlouhým řetězcem a směsi těchto a dalších olejů. Mohou být také připraveny injekční suspenze, a v tomto případě mohou být použity příslušné kapalné nosiče, suspendační látky a podobné. V prostředcích vhodných pro perkutánní podání obsahuje nosič volitelně látku zvyšující penetraci a/nebo vhodné zvlhčovadlo, popřípadě kombinovaně s vhodnými přísadami jakékoliv povahy v malých množstvích, přičemž tyto přísady nesmí mít žádné výrazně škodlivé účinky na kůži. Uvedené přísady mají usnadňovat podání na kůži a/nebo mají napomáhat při přípravě požadovaných prostředků. Tyto prostředky se podávají různými cestami, například jako transdermální náplast, jako nános nebo jako mast. Pro přípravu vodných prostředků jsou obvykle vhodnější adiční soli sloučenin vzorce I díky své zvýšené rozpustnosti ve vodě oproti odpovídající volné bazické nebo volné kyselé formě.

Zejména je výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické kompozice pro usnadnění podávání a pro jednotnost dávky v jednotkové dávkové formě. Jednotková dávková forma používaná zde v popisu a patentových nárocích označuje fyzicky samostatné jednotky schopné jednotného podávání, kdy každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené pro poskytnutí požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady těchto jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně dělených nebo

-10CZ 297220 B6 potahovaných tablet), kapsle, pilule, balíčky prášků, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsah kávové lžičky, obsah polévkové lžíce a podobné, a jejich oddělené násobky.

Následující příklady jsou uvažovány pouze jako ilustrativní a neomezující rozsah předloženého vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

A. Příprava meziproduktů

Příklad A1

a) Směs ethyM-oxo-l-piperidinkarbolatu (0,23 mol) a 4-(benzyloxy)-fenylhydrazinu (0,23 mol) v ethanolu (400 ml) byla míchána a refluxována 5 hodin. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Pevná látka byla odfiltrována a promyta na filtru s H₂O/2-propanolem (200 ml). Sraženina byla rozpuštěna v CHC1₃ (300 ml), promyta vodou (2 x 50 ml), sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z CH₃CN (300 ml) a byl ochlazen na 0 °C. Získaná sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 51,0 g (63%) ethyl- l,3,4,5-tetrahydro-8-fenylmethoxy)-2H-pyrido/4,3-b/indol-2-karboxylatu (meziprodukt 1).

b) Směs meziproduktu 1 (0,09 mol) vN,N-dimethylformamidu (200 ml) byla míchána při 10 °C pod průtokem dusíku. Hydrid sodný (60%; 0,1 mol) byl přidán po částech. Směs byla míchána po 1 hodinu při teplotě místnosti, potom byla ochlazena na 5 °C. Po kapkách byl přidán benzylbromid (0,1 mol). Míchání pokračovalo po dvě hodiny. Směs byla ochlazena na 10 °C a nalita do studené vody (500 ml). Tato směs byla extrahována CH₂C1₂ (2 x 250 ml). Oddělená organická vrstva byla promyta vodou (100 ml), sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Pevný zbytek byl promyt CH3CN (50 ml), ochlazen a získaná sraženina byla odfiltrována a sušena, za získání 30,0 g (76%) ethyl-l,3,4,5-tetrahydro-8-(fenylmethoxy)-5-(fenyl-methyl)-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-karboxylatu (meziprodukt 2).

c) Směs meziproduktu 2 (0,67 mol) a KOH (0,67 mol) ve 2-propanolu (250 ml) byla míchána a refluxována po 5 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Byla přidána voda (300 ml) a organické rozpouštědlo bylo azeotropicky odebráno. Sraženina byla odfiltrována a rozpuštěna v CH₂C1₂(300 ml). Organický roztok byl sušen, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl promyt v CH₃CN (50 ml), odfiltrován a sušen, bylo získáno 22,7 g (92 %) 2,3,4,5-tetrahydro-8-(fenylmethoxy)-5(fenylmethyl)-lH-pyrido/4,3-b/indolu (meziprodukt 3).

d) Směs meziproduktu 3 (0,062 mol) v methanolu (400 ml) a tetrahydrofuranu (100 ml) byla ohřátá na 50 °C, až byla zcela rozpuštěna. Tento roztok byl hydrogenován při 50 °C s paladiem na dřevěném uhlí (10%; 5 g) jako katalyzátorem. Po absorpci H₂ (1 ekvivalent) byla hydrogenace zastavena a k rozpuštění sraženiny byla přidána kyselina octová. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl okyselen HCl/2-propanolem (30 ml). Sraženina byla odfiltrována, suspendována v CH3CN (100 ml), odfiltrována a sušena, bylo získáno 14,5 g (74%) 2,3,4,5-tetrahydro-5(fenylmethyl)-lH-pyrido[4,3-b]indol-8-olu monohydrochloridu (meziprodukt 8).

Příklad A2

a) Směs 2,3,4,5-tetrahydro-8-methyl-lH-pyrido[4,3-b]indolu, (0,079 mol), ethyl-3-chlorpropanamidu (0,097 mol) Na₂CO3 (15 g) a jodid draselný (0,1 g) v methylisobutylketonu (350 ml) byla míchána a refluxována přes noc. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl odpařen, a bylo získáno 20 g (80%) ethyl-[3-(l,3,4,5-tetrahydro-8-methyl-2H-pyrido[4,3-b]indol2-yl)propyl]karbamatu (meziprodukt 10).

- 11 CZ 297220 B6

b) Směs meziproduktu 10 (0,063 mol) a KOH (35 g) ve 2-propanolu (300 ml) byla míchána a refluoxována přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl míchán ve vodě a tato směs byla extrahována s methylisobutylketonem. Oddělená organická vrstva byla sušena, odfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 85/15). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 7g (46 %)l,3,4,5-tetrahydro-8-methyl-2H-pyrido/4,3-b/indol-2-propanolu (meziprodukt 11).

Příklad A3

a) Směs 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyrido[4,3-b]indolu (0,07 mol), akrylonitrilu (0,14 mol) a Aliquatu 336 (3 kapky) ve 2-propanolu (150 ml) byla míchána a refluxována po 30 minut. Reakční směs byla ochlazena v ledové lázni a získaná sraženina byla odfiltrována, promyta diisopropyletherem (50 ml) a sušena, a bylo získáno 14,5 g (87 %) 1,3,4,5-tetrahydro5-methyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-propantrilu (meziprodukt 15).

b) Směs meziproduktu 15 (0,06 mol) v CH₃OH/NH₃ (400 ml) byla hydrogenována při 20 °C s Raney niklem (3 g) jako katalyzátorem. Po absorpci vodíku (2 ekvivalenty) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen, a bylo získáno 14,6 g l,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-propanaminu (meziprodukt 16).

Příklad A4

a) Směs l,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indolu (0,2 mol) a l-(fenylmethyl)-4-piperidinu (0,2 mol) v methanolu (700 ml) byla hydrogenována při 50 °C s paladiem na dřevěném uhlí (10%; 3 g) jako katalyzátorem za přítomnosti thiofenu (4%; 2 ml). Po absorpci vodíku (1 ekvivalent) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen, a bylo získáno 69 g 2,3,4,5-tetrahydro2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-l H-pyrido[4,3-b]indolu (meziprodukt 24).

b) Směs meziproduktu 24 (0,20 mol) v methanolu (70 ml) byla hydrogenována při 50 °C s paladiem na dřevené uhlí (10%; 3 g) jako katalyzátorem. Po absorpci vodíku (1 ekvivalent) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen. Zbytek krystalizoval z diisopropyletheru/CH3CN. Sraženina byla odfiltrována a sušena, a bylo získáno 44,1 g (86,4%) 2,3,4,5-tetrahydro-2-(4piperidinyl)— 1 H-pyrido[4,3-b]indolu (meziprodukt 25).

Následující meziprodukty byly připraveny podle některého z výše uvedených příkladů:

- 12CZ 297220 B6

Tabulka 1

Mezipr. č.	Př. č.	D	R'	R’	Fyzik, data tepl.tání ve °C
4	Ale	H	ch₃	H	HC1
5	Ale	H	(CH₂)₃-CH₃	H	HC1
6	Ale	H	CeHs-CHr	H	HC1; 242,5 °C
7	Ale	(CH₂)₄-NH₂	H	7-CI	-
9	Aid	H	H	8-OH	HC1
12	A2	•O-	OH,	•H	100 °c
13	A2	(CH₂)₃-NH₂	H	8-C1
14	A2	(CHj)j-NH₂	H	7-C1
17	A3	(CH₂)j-NH₂	H	H
18	A3	(CH₂)4-NH₂	H	H
19	A3	(CH₂)<-NH₂	H	8-F	108,4 °C
20	A3	(CH₂)₃-NH₂	H	8-F
21	A3	(CHj)4-NH₂	H	8-CHj
22	A3	(CH₂)4-NH₂	H	8-OCH₃
23	A3	(CH₂)₃-NH₂	H	8-OCH₃
26	Ale		H	8-F

B. Příprava sloučenin vzorce I

Příklad B1

a) Směs 6-(2-bromethyl)-3,7-dimethyl-5H-triazol[3,2-a]pyrimidin-5-onu monohydrobromidu (0,017 mol), meziproduktu (0,015 mol) a uhličitanu sodného (0,075 mol) v methylisobutylketonu (250 ml) byla míchána a refluxována po 18 hodin. Směs byla horká zfiltrována a filtrát byl odpařen. Zbytek krystalizoval zN,N-dimethylformamidu (20 ml). Sraženina byla odfiltrována, promyta na filtru methanolem (5 ml) a sušena, a bylo získáno 0,8 g (14%) 3,7-dimethyl-6-[2(l ,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy-l H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-ethyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu (sloučenina 59).

- 13CZ 297220 B6

b) 7-[2-(8-fluor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]-3,4-dihydro-8methyl-2H,6H-pyrimido[2,I-b]-[l,3]-thiazin-6-on (sloučenina 2) byl připraven podobným postupem jako sloučenina 59, ale do reakční směsi bylo přidáno katalytické množství methoxidu sodného (30% roztok).

c) 6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-3-[2-( 1,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2yl)ethyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (sloučenina 81) byl připraven podobným postupem jako sloučenina 59, ale do reakční směsi bylo přidáno katalytické množství jodidu draselného.

io d) (±)-l-(4-fluorbenzoyl)-3-[( 1,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2yl)methyl]piperidin (E)-2-butendioat (1:1) (sloučenina 117) byl připraven podobným postupem jako sloučenina 59, ale jako reakčně inertní rozpouštědlo byl namísto methylisobutylketonu použit N,N-dimethylformamid.

e) 3-[2-(7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]-9-methoxy-2-methyl4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (sloučenina 20) byl připraven podobným postupem jako sloučenina 59, ale namísto uhličitanu sodného byl použit triethylamin.

f) 2,3-d ihydro-7-methy l-6-[2-( 1,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy-methyl-2H-pyrido[4,3-b] indol20 2-yl)ethyl]-5H-thiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on (sloučenina 62) byl připraven podobným postu- pem jako sloučenina 117, ale namísto uhličitanu sodného byl použit triethylamin.

g) Směs 6-(2-chlorethyl)-2,7-dimethyl-5H-l,3,4-triadiazol[3,2-a]pyridin-5-onu (4,2 g), l,3,4,5-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indoIu (2,65 g), uhličitanu sodného (2 g), jodidu draselného (0,1 g) v 1-butanolu (122 ml) byla refluoxována 20 hodin. Reakční směs byla za horka zfiltrována a filtrát byl odpařen. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CHCI3/CH3OH 95/5). Rozpouštědlo požadované frakce bylo odpařeno a zbytek krystalizoval z acetonitrilu, a bylo získáno 1,6 g (28,1%) 6-[2-(l,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3b]indol-2-yl)ethyl]-2,7-dimethyl-5H-l ,3,4-thidiazol[3,2-a]pyrimidin-5-onu (sloučenina 42)

h) (±)-l-(4-fluorbenzoyl)-3-[2-( 1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]pyrimidin (E)-2-butandioat (2:3) (sloučenina 120) byl připraven podobným způsobem jako sloučenina 59, ale namísto methylisobutylketonu jako reakčně inertního rozpouštědla byl použit chloroform.

Příklad B.2

Směs meziproduktu 26 (0,01 mol) a triethylaminu (0,011 mol) v chloroformu (150 ml) byla míchána při teplotě místnosti. Byl přidán 4-fluor-benzoylchlorid (0,011 mol). Reakční směs byla 40 míchána 60 minut při teplotě místnosti. Byla přidána voda (50 ml) a směs byla míchána po minut. Organická vrstva byla oddělena, sušena, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl ztužen v CH₃CN (40 ml), odfiltrován a sušen, bylo získáno 2,7 g (66 %) (+)-l-(4-fluorbenzoyl)-3-[(8-fluor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]piperidinu (sloučenina 119).

Příklad B.3

a) Směs 2-chlor-benzothiazolu (0,02 mol), meziproduktu 18 (0,018 mol) a hydrogenuhličitanu 50 sodného (0,040 mol) v ethanolu (120 ml) byla míchána a refluoxována přes noc. Směs byla ochlazena a filtrována, až byla čirá. Filtrát byl odpařen. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH2C12/CH₃OH)90/10). Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo byla odpařeno. Zbytek kiystalizoval z CH₃CN. Sraženina byla odfiltrována a sušena, a

- 14CZ 297220 B6 bylo získáno 3,4 g (50%) N-2-benzothiazolyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2butanaminu (sloučenina 107).

b) N-2-benzothiazolyl-8-fluor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-butanamin (sloučenina 108) byl připraven podobným způsobem jako sloučenina 107, ale uhličitan sodný byl nahrazen hydrogenuhličitanem sodným a ethanol byl nahražen toluenem.

Příklad B.4

Směs 2-ehlor-lH-benzimidazolu (0,015 mol), meziproduktu 16 (0,015 mol) a mědi (0,015 mol) byla míchána na olejové lázni na 180 °C. Směs byla ochlazena a produkt byl rozpuštěn v CHCI3 (50 ml). Roztok byl filtrován přes dicalit a filtrát byl odpařen. Zbytek byl purifíkován kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens. CHC1₃/(CH3OH/NH₃) 95/5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn v CH3CN (50 ml) a konvertován na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:2) s HCl/2-propanolem. Sůl byla odfiltrována, promyta na filtru studeným CH₃CN (20 ml), potom sušena, a bylo získáno 1,1 g (17%) N-l H-benzimidazol-2-yl- l,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-propanaminu . dihydrochloridu . hemihydrátu (sloučenina 105).

Tabulky 2 až 8 uvádějí seznam sloučenin vzorce I, které byly připraveny podle některého z výše uvedených příkladů, jak je uvedeno ve sloupci „Př. č.“.

Tabulka 2

- 15CZ 297220 B6

Sl. č.	Př. č.	R²	R^J	.......... ' -r⁴-r⁵-	m	Fyzikální data teplota táni °C
1	Blc	8-F	CHj	-CH=CH-CH=CH-	2	225,5°C
2	Blb	8-F	CHj	-S-CH₂-CH₂-CH₂-	2	208,3°C
3	Blb	8-F	CHj	-S-CHrCHr	2	224,1°C
4	Blc	8-F	CH,	-CHrCHj-CHrCHj-	2	>300°C
5	Blb	8-F	CHj	-S-CH=C(CHj)-	2	250,7°C
6	Blc	8-F	CHj	-S-CH=CH-	2	218,1°C
7	Blc	7-C1	CHj	-S-CH=CH-	2	219,6°C
8	Blb	7-C1	CHj	-S-CH=C(CHj)-	2	199,2’C
9	Blc	7-Ci	CHj	-CH=CH-CH=CH-	2	214,9°C
10	Blc	7-C)	CHj	-CHrCHj-CHj-CHi-	2	202,4°C
11	Blb	7-C1	CHj	-S-CH₂-CH₂-CH₂-		227,0°C
12	Blb	7-CI	CHj	-S-CHrCH₂-	2	240,5°C
13	Blc	7-Ci	CHj	-C(CHj)=CH-CH=CH-	2
14	Blc	7-Ci	CHj	-CH=CH-CBr=CH-	2	296°C
15	Bia	7-C1	CHj	-CCI=CH-C(CFj)=CH-	2	260°C
16	Blc	7-CI	CHj	-CH=CH-C(CHj)=CH-	2
17	Blc	7-CI	CHj	-CH=CH-CC1=CH-	2	278°C
1S	Blc	7-Ci	CHj	-CH=C(CHj)-CH=C(CHj)-	2	268°C; Almarová kys.
19	Bia	7-CI	CHj	-CC1=CH-CC1=CH-	2	268°C
20	Ble	7-CI	CHj	-C(OCH₃)=CH-CH=CH-	2
21	Blc	7-CI	CHj	-CH=CH-CH=C(CHj)-	2
22	Blc	7-CI	CHj	-CH=C(CHj)-CH=CH-	2
23	Blb	8-C1	CHj	-S-CH=C(CHj)-	2	230,4°C
24	Blb	8-C1	CHj	-S-CH₂-CH₂-CHr	0	241,2’C
25	Blc	8-Ci	CHj	-S-CH=CH-	0	215,8°C
26	Blb	8-C1	CHj	-S-CH₂-CH_r	2	218,3°C
27	Blc	8-C1	CHj	-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-	2	217,1”C
28	Blc	8-Cl	CHj	-CH=CH-CH=CH-	2	273,4’C
29	Blc	6-CH₃	CHj	-S-CHj-CHrCH,-	2	204, rc
30	Blc	8-CHj	CHj	-S-CH=CH-	2	197_r9°C
31	Blc	8-CHj	CHj	-S-CH₂-CH₂-	2	153,8°C; H₂O (2:1)
32	Blc	8-CH3	CHj	-S-CH=C(CHj)-	2	213_;4°C
33	Blc	8-CH5	CHj	-s-ch₂-ch₂-ch₂-	2	216,9^OC
34	Blc	8-CHj	CHj	-CH=CH-CH=CH-	2	209,8°C

- 16CZ 297220 B6

Sl. Č. (	³ř.	R*	R^J	-R^-R⁵-	m	Fyzikální teplota	data tání °C
35	Blc	8-CHj	CHj	-CH2-CHI-CH2-CH2-	2	192,8^QC
36	Blc	8-CHj	CHj	-CH2-CH2-CH2-CH2-	2	fumarová kys
37	Blc	H	CHj	-CH=CH-CH=CH-	2	193,4°C
38	Blc	H	ch₃	-S-CH=CH-	2	212,8°C
39	Bia	H	CHj	-S-CH=C(CHj)-	2	274,1°C
40	Blc	H	CHj	-CH2-CH2-CH2-CH2-	2	189,1°C
41	Bia	H	CHj	-S-CH2-CH2-	2	208,3°C
42	Blg	H	CHj	-S-C(CHj)=N-	2	270,2°C
43	Blc	H	CHj	-N(CHj)-CH=CH-	2	229,9°C
44	Bia	H	CHj	-S-CH2-CH2-CH2-	3	209,2°C
45	Bia	H	CHj	-S-CH2-CH,-	3	186,7°C
46	Bia	H	CHj	-S-CH=C(CHj)-	3	178,6°C
47	Blc	H	CHj	-C(CHj)=CH-CH=CH-	3	200,2’C
48	Bia	H	CHj	-CH=CH-CH=CH-	3
49	Bia	H	CHj	-S-CH=CH-	3	fumar. kys.	(2:1)
50	Blc	H	fenyl	-CH=CH-CH=CH-	2	188,2°C
51	Blc	H	bcnzyl	-CH=CH-CH=CH-	2	193,5°C
52	Blc	8-OCHj	CHj	-CH2-CH_rCH_rCHr	2	202j3°C
53	Blc	8-OCHj	CHj	-CH=CH-CH=CH-	2	173, l^eC
54	Blb	8-OCHj	CHj	-S-CH=C(CHj)-	2	274,5°C
55	Blb	8-OCHí	CHj	-S-CH2-CH2-	2	189,2°C
56	Blb	8-OCHj	CHj	-S-CHj-CHj-CH:-	2	235,7°C
57	Blc	8-OCHj	CHj	-S-CH=CH-	2	141,5°C
58	Blc	8-OH	CHj	-CH=CH-CH=CH-	2	219,2^eC
59	Bia	8-OH	CHj	-S-CH=C(CHj)-	2	254,6°C
60	Blc	8-OH	CHj	-CH2-CH2-CH2-CH2-	2	214;1°C
61	Blc	8-OH	CHj	-S-CH=CH-	2	198,7°C
62	Blf	8-OH	CHj	-S-CH2-CH2-	2	243,2°C
63	Blf	8-OH	CHj	-S-CHj-CHj-CHr	2	218,6’C
64	Blc	8-OH	CHj	-CH=CH-CH=CH-	3	207,5°C
65	Blc	8-OH	CH,	-CH=C(CHj)-O-	2	168,9’C

- 17CZ 297220 B6

Sl. č.	Př. Č.	R'	R²	R³	-r⁴-r³-	Fyzikální data teplota táni ’C
66	Blb	4-F-fenyl	8-F	CHj	-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-	174,6’C
67	Bia	4-F- fenyl	8-F	CHj	-S-CHj-CHj-	186₍4°C 121,7’C
68	Bia	4-F-fenyl	8-F	CHj	-S-CH^C(CHj)-
69	Blc	benzyl	H	CHj	-CH=CH-CH=CH-	156,6’C
70	Blc	benzyl	H	CHj	-S-CH=CH-	165,2°C
71	Blc	benzyl	H	CHj	CHj-CHrCHrCHz-	132^’C
72	Blc	benzyl	H	CHj	-S-CH₂-CH₂-	157,9’C
73	Blc	benzyl	8-OH	CHj	-CH=CH-CH=CH-	158,8’C
74	Blc	benzyl	8-OH	CHj	-S-CH=CH-	134,9’C
75	Blc	benzyl	8-OH	CHj	-CH_rCH_rCH₂-CH₂-	130,3’C
76	Blc	benzyl	8-OH	CHj	-CH=CH-CH=CH-	212,0’C
77	Blc	benzyl	H	fenyl	-CH=CH-CH=CH-	183,2’C
78	Blc	benzyl	H	benzyl	-CH=CH-CH=CH-	213,3°C; fumarová kys.
79	Blc	CHj	H	fenyl	-CH=CH-CH=CH-	151,2°C 151,8’C
80	Blc	CHj	H	benzyl	-CH=CH-CH=CH-
81	Blc	CHj	Η	CHj	-CH₂-CH₂-CH₂-CH2-	157,7°C
82	Blc	CHj	H	CHj	-CH-CH-CH=CH-	117)6’0
83	Blc	CHj	H	CHj	-S-CH₂-CH₂-	182,4°C
84	Blc	CHj	H	CHj	-S-CH=CH-	152,9’C
85	Blc	(CH₂)jCHj	Η	CHj	-S-CHj-CHr	158,8’C; fumarová kys. (2:1); H₂O
86	Blc	fenyl	H	CHj	-S-CH₂-CH₂-	199,7’C
87	Blc	fenyl	H	CHj	-S-CH=CH-	172^5’0
88	Blc	fenyl	H	CHj	-CH=CH-CH=CH-	157,3’C
89	Blc	fenyl	H	CHj	-CHrCHrCHrCHj-	163,8’C

- 18CZ 297220 B6

Tabulka 4

Sl. č.	Př. č.	R'	R^z	R*	1------------- m	* Fyzikální data teplota tání °C
90	Bia	H	8-F	H	2	227_f2°C
91	Blc	H	H	CHj	2	240,0°C 173,9°C
92	Blc	H	H	fenyl	2
93	Blc	benzyl	H	H	2	201_;9^eC 213,6°C 208,9°C
94	Blc	benzyl	H	H	3
95	Blc	fenyl	H	H	2
121	Bia	H	H	H	4	239,4°C

Tabulka 5

Sl. č.	Př. č.	R'	R^z	D-Alk-	Fyzikální data teplota táni °C
96	Blc	4-F-fenyl	8-F		196_řl°C
97	Blc	H	8-F		255_r6°C
98	Blc	H	H	CH,	240/FC

- 19CZ 297220 B6

Sl. č.	Pr. č.	R*	R²	D-Alk-	Fyzikální data teplota tání °C
99	Blc	H	H	CH, V*- O ^CH«	215,5°C
117	Bld	CH₃	H		202,5°C; fumarovákys.
118	B2	CHj	H	Ycv	148,0°C
119	B2	H	8-F		153,5°C
120	Blh	H	H		fumai.kys. (2:3)

Tabulka 7

Sl. č.	Př. č.	R⁴	m	Fyzikální data teplota táni °c
100	Blc	nh₂	2	190,7°C;H₂O (2:1)
101	Blc	NH₂	3	170,6°C
102	Blc	NH(CHj)	2	139,9°C; H₂O
103	Blc	NH(bcnzyl)	2	199,9°C
104	Bia	NH(CH₂CH₂CH₃)	3	133,9°C

-20CZ 297220 B6

Tabulka 8

Sl. Př.	R1	R2	X	m	Fyzikální data teplota tání °C
č.	č.
105	B.4	CH3	H	NH	3	257,1°C; H2O (2:1);HC1(1:2)
106	B3a	H	H	S	3	211,1°C;fumarová kys.(2:1)
107	B3a	H	H	s	4	179,8°C
108	B3b	H	8-F	s	4	177,6°C
109	B3b	H	8-F	s	3	164,8°C
110	B3b	H	8-OCH3	s	4	187,5°C;fumarová kys.(2:1)
lil	B3b	H	8-OCH3	s	3	193,7°C;
112	B3a	H	8-CH3	s	3	209,8°C; HC1(1:2)
113	B3a	H	8-CH3	s	3	226,2°C; HC1 (1:2)
114	B3a	H	8-C1	s	3	150,4°C
115	B3b	H	7-C1	s	3	228,6°C;fumarová kys.(2:3)
116	B3b	H	7-C1	s	4	202,1°C;fumarová kys.

C. Farmakologický příklad

Příklad C.l

5HT₂ receptory byly měřeny studiemi vazebnosti ligandů buď v homogenátech z mozků krys, nebo v membránových frakcích z L929sA buněk (myší buňky fibrózního karcinomu), stabilně transfekovaných lidských 5HT_2A receptorem cDNA.

Příprava vzorku

Vázáni 5HT₂ v krysím frontálním kortexu

5HT₂ receptory byly měřeny v membránové frakci krysího frontálního kortexu. Proto byly krysy usmrceny dekapitací, byly odebrány mozku a frontální kortex byl odpitván. Frontální kortex byl homogenizován v pufru tris-HCI 50 mM pH 7,7. Homogenát byl centrifugován při 23,000 g po 10 minut. Získaná peleta byla dvakrát promyta resuspenzí a recentrifugací a nakonec byla peleta suspendována v pufru tris-HCl 50 mM pH 7,7 v ředění 100 (obj./vlhká hmotnost tkáně). 400 mikrolitrů homogenátu bylo inkubováno s 1 nM do [³H]ketanserinem v celkovém inkubačním objemu 0,5 ml po 30 minut při 37 °C. Inkubace byla zastavena rychlou filtrací použitím mnohonásobné manuální filtrace. Filtry byly promyty dvakrát ledově chladným pufrem a byly spočteny na kapalinovém scintilačním čítači. Nespecifické vazby byly stanoveny za přítomnosti 1 μΜ methylsergidu.

Vázání 5HT? v L929sA buňkách

L929sA buňky exprimující lidské 5HT₂ receptory byly kultivovány v Petriho miskách v prostředí DMEM (Gibco kat. č. 41965-039) obohaceném 5 % tepelně inaktivovaného fetálního telecího síra a za přítomnosti penicilinu a streptomycin-sulfátu. 24 hodiny přes sloučením byly buňky indukovány m-interferonem-b (1000 U/ml media). Buňky byly spojeny stíráním a centrifugací při nízké rychlosti (5 minut při 1500 g). Buňky byly homogenizovány a centrifugovány po 10 minut při 23,000 g. Získaná peleta byla zředěna Tris-HCl 50 mP pH 7,7 a uskladněna při 70 °C. V den experimentu byly ampulky rozmraženy a zředěny Tris-HCl-pufrem. 5HT₂ receptory jsou označeny 0,1 nM [¹²⁵I]4—amino-N-[l-[3-(4-fluorfenoly)propyl]-4-methyl-4-pyperidinyl]-2-methoxybenzamid dihydratem. Membrány (0,2 ml) byly inkubovány radioligandem po 60 minut při 37 °C v celkovém objemu 0,25 ml. Reakce byla zastavena rychlou filtrací a filtrační kolečka byla vyhodnocena v auto-gamma spektrofotometru.

Analýza dat

Spočítaná data z testů za přítomnosti testované sloučeniny byla automaticky vyjádřena jako procenta z vazeb celkově měřených za nepřítomnosti testované sloučeniny. Z nichž byly odvozeny hodnoty pIC50(-logIC50)-hodnoty(IC50 = koncentrace v M inhibující 50 % vazby specifického radioligantu nebo zvýšení neurotransmiteru) a jsou uvedeny v tabulce 9 („-„ znamená „není měřeno“).

-22CZ 297220 B6

Tabulka 9

Slouč.	5HT,-	5HT_;;-
č.	vazba	vazba
1	8,41	7,88
2	7,44	-
4	V	-
5		8,51
6	9	8,19
7	8,12	7,64
S	8,37	8,01
9	8,02	7,24
10	7,59	6,34
11	6,24
12		6,21
13		5,83
14		6,38
15		5
16		6,9
17		6,6
18		5,6
20		⁶ι⁵ 7
21
22	-	6,2
23	9	8,63
24	8,71	8,07
25	-	8,48

Slouč.	5HT_-	5ΗΤ·._λ-
č.	vazba	vazba
26	-	8,21
27	8,55
28	8,91	8,12
30	8,79	8,08
32	9,4	8,35
33	8,35	-
35	8,43
36	-	6,5
37	8,49 8,09	7,35
38	7,9
39	8,58	8,3
41	7,84	-
52	7,54	7,31
53	7,75	7,63
67	8,74	8,36
68	-	8,18
69	7,95	-
86	-	8,34
89	-	8,16
100	8,3	-
108	6,26	-
116	5,85	-

Příklad C.2: Vazebná afinita in vitro pro a2receptory

Interakce sloučenin vzorce (I) s a2receptory byla testována v in vitro experimentu vázání radioio litgandů.

Obecně, nízká koncentrace radioligantu s vysokou vazebnou afinitou ke konkrétnímu receptoru je inkubována se vzorkem tkáňového přípravku obohaceného v konkrétním receptoru nebo s přípravkem z buněk exprimujících klonované lidské receptory v médiu pufru. V průběhu inkubace se radioligand váže na receptor. Když se dosáhne rovnováhy vazeb, receptor s vázanou 15 radioaktivitou je oddělen od nevázané radioaktivity, receptor s vázanou radioaktivitou se spočítá.

Interakce testovaných sloučenin s receptorem je posuzována v konkurenci vazebných experimentů. Do inkubační směsi obsahující přípravek receptoru a radioligandu jsou přidávány různé koncentrace testované sloučeniny. Vazba radioligandu bude inhibována testovanou sloučeninou v poměru k její vazebné afinitě a její koncentraci.

-23CZ 297220 B6

Radioligandem použitým pro vazbu ažreceptoru byl ³H-clonidin a použitých tkáňovým přípravkem byl kortex z krys. Sloučeniny s číslem 1 až 11, 13, 14, 16, 17, 20, 23 až 41,43, 52 až 57, 60, 63, 66 až 74, 81 až 89 a 96 až 98 poskytly inhibici vyšší než 50 % při testované koncentraci 10‘⁶M nebo menší, a další sloučeniny poskytly inhibici menší než 50 % při testované koncentraci 10‘⁶M.

D. Příklady složení „Účinná složka“ (A.l). jak se používá dále v těchto příkladech, označuje sloučeninu vzorce 1, farmaceuticky přijatelnou adiční sůl, nebo jejich stereochemicky izomemí formy.

Příklad D. 1: Kapsle:

g A.I., 6g laurylsulfátu sodného, 56 g laktosy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearátu hořečnatého se intenzivně vzájemně promísí. Získaná směs se postupně plní do 1000 vhodně tvrdých želatinových kapslí, kdy každá obsahuje 20 mg A.l.

Příklad D.2: Tablety potažené filmem

Příprava jádra tablety :

Směs 100 g A.I., 570 g laktosy a 200 g škrobu je dobře promísena a potom zvlhčena roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu v asi 200 ml vody. Vlhká prášková směs je prošita, sušena a opět prošita. Potom je přidána mikrokiystalická celulóza (100 g) a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. To celé je dobře smíseno a lisováno do tablet za získání 10 000 tablet, každá obsahovala 10 mg účinné složky.

Povlak:

Do roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu byl přidán roztok 5 g ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Potom bylo přidáno 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3propantriolu. 10 g polyethylenglykoku bylo roztaveno a rozpuštěno v 75 ml dichlormethanu. Tento roztok byl přidán do předchozího a sem bylo potom přidáno 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspenze, a to celé bylo homogenizováno. Jádra tablet byla povlečena takto získanou směsí v zařízení pro potahování.

Příklad D.3: Orální roztok g Methyl 4—hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu byly rozpuštěny ve vroucí purifikované vodě (4 1). Ve 3 1 tohoto roztoku bylo rozpuštěno nejprve 10 g kyseliny 2,3-dihydroxybutandiové a potom 20 g A.l. Tento roztok byl spojen se zbývající částí vytvořeného roztoku a 12 1 1,2,3-propantriolu a sem byly přidány 3 1 70% roztoku sorbitolu. 40 g sacharinu sodného bylo rozpuštěno v 0,5 I vody a byly přidány 2 ml malinové a 2 ml angreštové esence. Tento roztok byl spojen s předchozím, byla přidána voda q.s. do objemu 20 1 za vzniku orálního roztoku obsahujícího 5 mg účinné látky na obsah čajové lžičky (5 ml). Výsledný roztok byl plněn do vhodných nádob.

-24CZ 297220 B6

Příklad D.4.: Injekční roztok l,8g methyMl-hydroxybenzoátu a 0,2 gramů propyl^-hydroxybenzoátu byly rozpuštěny vaši 0,5 1 vroucí vody pro injekce. Po ochlazení na asi 50 °C byly přidány za míchání 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g A.I. Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a doplněn injekční vodou q.s. do 1 litru za vzniku roztoku obsahujícího 4 mg/ml A.I.. Roztok byl sterilizován filtrací a plněn do sterilních nádob.

PATENTOVÉ

NÁROKY

Claims

l,8g methyMl-hydroxybenzoátu a 0,2 gramů propyl^-hydroxybenzoátu byly rozpuštěny vaši 0,5 1 vroucí vody pro injekce. Po ochlazení na asi 50 °C byly přidány za míchání 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g A.I. Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a doplněn injekční vodou q.s. do 1 litru za vzniku roztoku obsahujícího 4 mg/ml A.I.. Roztok byl sterilizován filtrací a plněn do sterilních nádob.

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Tetrahydro γ -karbolin obecného vzorce I (I) kde

R¹ je vodík, C[ ₆alkyl, aryl nebo C, ₆alky 1 substituovaný arylem;

R² je každý nezávisle halogen, hydroxyskupina, C|_6alkyl, Ci_6alkoxyskupina nebo nitroskupina;

n je 0, 1, 2 nebo 3;

Alk je C| ₆alkandiyl;

D je zbytek vzorce (b)

-25 CZ 297220 B6 kde každé X nezávisle znamená O, S nebo NR¹²;

R³ je vodík, C|.₆alkyl, aryl nebo aiylCi^alkyl;

R⁴je vodík, C| /.alkyl, C| ₆alkyloxyskupina, Ci_6alkylthioskupina, aminoskupina, mono- nebo di(C| ₆alkyl)aminoskupina nebo mono- nebo di(arylC|_6aIkyl)aminoskupina;

R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹ a R¹² každé nezávisle jsou vodík nebo Ci^alkyl;

R⁸, R⁹ každý nezávisle jsou vodík, Ci_6alkyl nebo aryl; nebo

R⁴ a R⁵ dohromady mohou tvořit dvojmocný zbytek -R⁴-R⁵- vzorce

-CH₂-CH₂-CH₂- (a-1);

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (a-2);

-CH=CH-CH₂- (a-3);

-CH₂-CH=CH- (a-A) nebo

-CH=CH-CH=CH- (a-5);

kde jeden nebo dva atomy vodíku v uvedených zbytcích a-1 až a-5, každý nezávisle, mohou být nahrazeny halogenem, Ci^alkylem, arylC, ₆alkylem, trifluormethylem, aminoskupinou, hydroxyskupinou, C; &alkyloxy- nebo C).^alkylkarbonyloxyskupinou; nebo, kde je to možné, mohou být dva geminální atomy vodíku nahrazeny Cj^alkylidenem nebo arylC, ₆alkylidenem; nebo

-R⁴-R⁵- mohou také být -S-CH₂-CH₂ (a-6); -s-ch₂-ch₂-ch₂- (a-7); -S-CH=CH- (a-8); -NH-CH₂-CH₂- (a-9); -nh-ch₂-ch₂-ch₂- (a-10); -NH-CH=CH- (a-U); -NH-CH=N- (a-12); -S-CH=N- (a-13) nebo -CH=CH-O- (a—14);

kde jeden nebo, kde je to možné, dva nebo tři atomy vodíku v uvedených zbytcích a-6 až a-14 každý nezávisle může být nahrazen C₁₆alkylcm nebo ary lem; a aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný halogenem nebo C₁₆alkylem;

2. Tetrahydro γ -karbolin podle nároku 1, kde n je 0 nebo 1, a R² je umístěn v 6-, 7- nebo 8poloze γ -karbolinové části.
3. Tetrahydro γ -karbolin podle nároku 1 nebo 2, kde R² je halogen, hydroxyskupina, Ci^alkyl neboC₁₆alkyloxyskupina; n je 0 nebo 1; Alk je C^alkandiyl; D je zbytek vzorce a, kde R³ je

C].₆alkyl, R⁴ je aminoskupina, nebo -R⁴-R⁵-je zbytek vzorce a-2 nebo a-5, kde jeden nebo dva atomy vodíku každý nezávisle mohou být nahrazeny halogenem, C, ₆alkylem, trifluormethylem nebo C[ _ňalkyloxyskupinou, nebo -R⁴-R⁵-je zbytek vzorce a-6, a-7, a-8, a-11, a-13 nebo a-14,

-26CZ 297220 B6 kde jeden nebo, kde je to možné, dva atomy vodíku každý nezávisle mohou být nahrazeny Ci^alkylem, nebo zbytek vzorce e, kde X je S nebo NR¹² a R¹⁰ je vodík, nebo zbytek vzorce f, kde X je S nebo NR¹².
4. Tetrahydro γ-karbolin podle nároku 1 nebo 2, kde R¹ je vodík; n je 0 nebo 1, přičemž R² je halogen, Ci^alkyl nebo Ci^alkoxyskupina; Alk je 1,2-ethandiyl a D je zbytek vzorce a, kde R³je Ci-ealkyl, R⁴ je aminoskupina, R⁵ je Ci_6alkyl, nebo -R⁴-R⁵-je zbytek vzorce a-2, a-5, a-6, a-7, a-8 nebo a-11, kde jeden atom vodíku může být nahrazen C|^alkylem, nebo zbytek vzorce f, kde X je NR¹² a R¹¹ je C^alkyl.
5. Tetrahydro γ -karbolin podle nároku 1 nebo 2, kde R¹ je vodík, n je 0 nebo 1, přičemž R² je halogen nebo C^alkyl; Alk je 1,2-ethandiyl a D je zbytek vzorce a, kde R³ je C_]6alkyl, R⁴ a R⁵jsou brány dohromady a představují zbytek -R⁴-R⁵- vzorce a-2, a-5, a-6, a-7 nebo a-8, kde jeden atom vodíku může být nahrazen C ^alkylem.
6. Tetrahydro γ -karbolin podle nároku 1, kde R¹ je vodík, methyl, n-butyl, fenyl, benzyl nebo 4-fluor-fenyl.
7. Tetrahydro γ -karbolin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro použití jako léčivo.
8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a, jako účinnou složku, terapeuticky účinné množství tetrahydro γ -karbolinu podle některého z nároků 1 až 6.
9. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že se tetrahydro γ -karbolin podle některého z nároků 1 až 6, jako účinná složka, spojí s farmaceuticky přijatelným nosičem na dokonalou směs.
10. Způsob přípravy tetrahydro γ -karbolinu obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačený tím, že se

a) derivát l,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]-indolu vzorce II

R¹I (II) , kde n, R¹ a R² jsou definovány v nároku 1, N-alkyluje alkylačním reakčním činidlem vzorce III

D-Alk-W¹ (ΠΙ), kde W¹ označuje příslušnou reaktivní odstupující skupinu a D a Alk mají význam uvedený v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle, a za přítomnosti vhodné báze a popřípadě za přítomnosti katalyzátoru; nebo se

b) pro získání sloučeniny obecného vzorce 1-d (I-d),

-27CZ 297220 B6 kde Alk, n, R¹ a R² a R⁹ jsou definovány v nároku 1, odštěpí chránící skupina P z N-chráněného meziproduktu vzorce IV r' I (R²)-_n (IV) , kde Alk, n, R¹ a R² jsou definovány v nároku 1, a P je chránící skupina, a poté se získaný meziprodukt N-acyluje acylovým derivátem obecného vzorce V o

r⁹ -c—w¹ (V) , kde W² je příslušná reaktivní odstupující skupina a R⁹ je stejný jako v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle a za přítomnosti vhodné báze;

nebo se

c) pro získání sloučeniny obecného vzorce I-e (i-e), kde Alk, n, R¹ a R² a R¹⁰ jsou definovány v nároku 1 N-alkyluje amin obecného vzorce Ví (VI), kde Alk, n, R¹, R² a R¹⁰ jsou definovány v nároku 1, meziproduktem obecného vzorce VII (VII), kde W³ je příslušná reaktivní odstupující skupina a X je definován v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle a za přítomnosti vhodné báze; nebo se meziprodukt obecného vzorce VI N-alkyluje meziproduktem obecného vzorce VII za přítomnosti mědi; a

d) a pokud je to požadováno, převádějí se sloučeniny vzorce 1 mezi sebou navzájem ze stavu techniky známými transformacemi, a dále, pokud je to požadováno, převádí se sloučenina vzorce I na svou terapeuticky aktivní netoxickou adiční sůl s kyselinou zpracováním s kyselinou, nebo na svou terapeuticky aktivní netoxickou adiční sůl s bází zpracováním s bází, nebo se obráceně adiční sůl s kyselinou převádí na volnou kyselinu zpracováním s alkálií, nebo se adiční sůl s bází převádí na volnou kyselinu zpracováním s kyselinou; a pokud je to požadováno, připravují se stereochemicky izomemí formy nebo N-oxidy získaných sloučenin.