CZ2000726A3 - Tetrahydro-gama-karboliny a způsob jejich přípravy - Google Patents
Tetrahydro-gama-karboliny a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000726A3 CZ2000726A3 CZ2000726A CZ2000726A CZ2000726A3 CZ 2000726 A3 CZ2000726 A3 CZ 2000726A3 CZ 2000726 A CZ2000726 A CZ 2000726A CZ 2000726 A CZ2000726 A CZ 2000726A CZ 2000726 A3 CZ2000726 A3 CZ 2000726A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- nároků
- hydrogen
- radical
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 39
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 40
- -1 (3H) benzoxazolon-3-yl Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 5H-Pyrido[4,3-b]indole Chemical group C1=NC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- RPROHCOBMVQVIV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCNC2 RPROHCOBMVQVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 abstract description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 abstract description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 48
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 46
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 26
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 18
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound FC1=CC=C(CSC=2C=C(OCC3=CC=C(CN4[C@H](CCC4)CO)C=C3)C=CC=2)C=C1 IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 4
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZPPDYYGJJBAMO-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CS1 IZPPDYYGJJBAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 101001053401 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 3, vacuolar Proteins 0.000 description 2
- 101001053395 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 4, vacuolar Proteins 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- NUCPTIZVVLTERF-UHFFFAOYSA-N n-[4-(8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)butyl]-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2SC(NCCCCN3CCC=4NC5=CC=C(C=C5C=4C3)F)=NC2=C1 NUCPTIZVVLTERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- SYLMGIYZTQQIJJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[3-[2-(1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CC(CCN2CC=3C4=CC=CC=C4NC=3CC2)CCC1 SYLMGIYZTQQIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFZKWTITXBRSPK-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxyphenyl)hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UFZKWTITXBRSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-M 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)[O-])=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOEZVVZMNQJNLF-UHFFFAOYSA-N 2,7-dimethyl-6-[2-(1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]-[1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(C2)=C1CCN2CCC(C1=O)=C(C)N=C2N1N=C(C)S2 YOEZVVZMNQJNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHNDRXHTMGUMAP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1CC(N2CC=3C4=CC=CC=C4NC=3CC2)CCN1CC1=CC=CC=C1 SHNDRXHTMGUMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLJBXEAQKNXEFC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)butanamide Chemical compound CCC(CCl)C(N)=O RLJBXEAQKNXEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(Cl)=NC2=C1 AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWSDRIKSJYHZLL-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-yl-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1CNCCC1N1CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2CC1 YWSDRIKSJYHZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSBIQRYZMOAVHU-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-2-yl)propanenitrile Chemical compound C1=CC=C2NC(CCC#N)=CC2=C1 LSBIQRYZMOAVHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSYXGAOKGAWUDU-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)propan-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1CN(CCCN)CC2 WSYXGAOKGAWUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDNILCXXOUJIMX-UHFFFAOYSA-N 3-(8-methyl-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)propan-1-amine Chemical compound C1CN(CCCN)CC2=C1NC1=CC=C(C)C=C12 DDNILCXXOUJIMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGTHETXBGLEQKG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(7-chloro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]-9-methoxy-2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound N1C2=CC(Cl)=CC=C2C(C2)=C1CCN2CCC(C1=O)=C(C)N=C2N1C=CC=C2OC MGTHETXBGLEQKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-1,1,2,2-tetratritioethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C([3H])([3H])C([3H])([3H])N(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIIAHPHYGOVCDC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-4-methylpiperidin-4-yl]-2-methoxybenzamide;dihydrate Chemical compound O.O.COC1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1(C)CCN(CCCOC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 LIIAHPHYGOVCDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRHGAEYFVUQFAC-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-8-phenylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=C1C=2CNCCC=22)=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 HRHGAEYFVUQFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSHHYKYAEHDOGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1CNCC2 LSHHYKYAEHDOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSODVBSJEPWJKG-UHFFFAOYSA-N 6-(2-bromoethyl)-3,7-dimethyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one;hydrobromide Chemical compound Br.CC1=C(CCBr)C(=O)N2C(C)=CSC2=N1 LSODVBSJEPWJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDWXZXURWATYTC-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroethyl)-2,7-dimethyl-[1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound S1C(C)=NN2C1=NC(C)=C(CCCl)C2=O BDWXZXURWATYTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZNXMXVBVZSXEL-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1CNCC2=C1NC1=CC=C(C)C=C12 ZZNXMXVBVZSXEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082496 Adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAXRYTXTVSMJE-UHFFFAOYSA-N C1CC(CN(C1)C(=O)C2=CC=C(C=C2)F)CCN3CCC4=C(C3)C5=C(N4)C=CC(=C5)F Chemical compound C1CC(CN(C1)C(=O)C2=CC=C(C=C2)F)CCN3CCC4=C(C3)C5=C(N4)C=CC(=C5)F MHAXRYTXTVSMJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- OEMXWGAAOXKXPH-WLHGVMLRSA-N OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2CCN1CC(C1)CCCN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2CCN1CC(C1)CCCN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 OEMXWGAAOXKXPH-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)CC1 LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOPNBOLXXZGWIY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-benzyl-8-phenylmethoxy-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indole-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OCC)CCC(N(C2=CC=3)CC=4C=CC=CC=4)=C1C2=CC=3OCC1=CC=CC=C1 YOPNBOLXXZGWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WTDVFDZQIABOQY-UHFFFAOYSA-N n-[3-(5-methyl-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)propyl]-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1CN(CCCNC=1NC3=CC=CC=C3N=1)CC2 WTDVFDZQIABOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPUSWTUVCNOWSN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)butyl]-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2SC(NCCCCN3CC=4C5=CC=CC=C5NC=4CC3)=NC2=C1 ZPUSWTUVCNOWSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSIGAEASXSGNKS-UHFFFAOYSA-N propane-1,1,3-triol Chemical compound OCCC(O)O CSIGAEASXSGNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oblast techniky:
Předložený vynález se týká tetrahydro-gama-karbolinů, které mají široký terapeutický potenciál. Dále se týká jejich přípravy, prostředků, které je obsahují, stejně jako jejich použití jako léčiva.
Dosavadní stav techniky:
Patenty US 4 636 563, zveřejněný 13. ledna 1987, a US 4 672 117, zveřejněný 9. června 1987, popisují 2-(heteroaryl-alkyl)-tetrahydro-gama-karboliny, které mají antipsychotické účinky. EP-A-0 705 832, zveřejněný 10.dubna 1996, popisuje 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-[3,4-b](indoly1-alkyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazolony jako serotonergické modulátory.
Podstata vynálezu:
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou nové a mají zajímavý širokospektrální receptor-vazebný profil. Ve srovnání se strukturně příbuznými známými sloučeninami vykazují překvapivě větší léčebnou oblast.
Předložený vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce
N-oxidových forem, jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí a stereochemicky isomerních forem, kde:
R1 je vodík, CL.6alkyl, aryl nebo C^alkyl substituovaný
4'
4 ..... -4-4
4444 44 4 4444 • 4 44 4· · 444»
44 444 4 444 44 4
44 4 4 44 4 4 44 4
44 44 44 44 44 arylem;
R2 je každý nezávisle halogen, hydroxyskupina,
Ci.galkyl, C^galkoxyskupiná nebo nitroskupina;
n je 0, 1, 2 nebo 3;
Alk je Ci.galkandiyl;
D je 2(3H)benzoxazolon-3-yl nebo radikál vzorce
kde každé X nezávisle znamená O, S nebo NR12 ;
R3 je vodík, C^alkyl, aryl nebo aryl C^galkyl ;
R4 je vodík, C^alkyl, C^galkyloxyskupina, Ci_6alkylthio skupina, aminoskupina, mono- nebo di ( C^alkyl)aminoskupina nebo mono- nebo di (arylC^alkyl) aminoskupina ;
R5 , R6, R7 , R10, R11 a R 12 každé nezávisle jsou vodík nebo C^g alkyl;
R8 , R 9 každý nezávisle jsou vodík, C>6alkyl nebo aryl; nebo R4 a R 9 dohromady mohou tvořit dvojvazný radikál -R4 -R 9vzorce:
-CH2-CH2-CH2- (a-1);
-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2)
-CH=CH-CH2- (a-3);
-CH2-CH=CH- (a-4)nebo
-CH=CH-CH=CH- (a-5);
kde jeden nebo dva atomy vodíku v uvedených radikálech (a-1) až (a-5), každý nezávisle, mohou být nahrazeny halogenem, • ·
99 9 «9 9 9
Ci_salkylem, aryl C^galkylem. trifluormethylem, aminoskupinou, hydroxyskupinou, C^galkyloxy- nebo C1.É alkylkarbonyloxyskupinou; nebo kde je to možné mohou být dva geminální atomy vodíku nahrazeny C^alkylidenem nebo arylC,_6alkylidenem; nebo
-R4 -R 9- mohou také být
| - s-ch2-ch2- | (a-6); |
| -s-ch2-ch2-ch2- | (a-7); |
| -S-CH=CH- | (a-8); |
| -nh-ch2-ch2- | (a-9); |
| -nh-ch2-ch2-ch2- | (a-10); |
| -NH-CH=CH- | (a-11) ; |
| -NH-CH=N- | (a-12); |
| -S-CH=N- | (a-13) nebo |
| -GH=CH-O- | (a-14); |
kde jeden nebo kde je to možné dva nebo tři atomy vodíku v uvedených radikálech (a-6) až (a-14) každý nezávisle může být nahrazen C^galkylem nebo arylem; a aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný halogenem nebo C^galkylem.
Jak se bude používat v následujících definicích, znamená termín halogen generické označení pro fluor-, chlor-, brom- a jodskupinu. Termín C1.4alkyl definuje přímý nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíků majících od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl,
1,1-dimethylethyl, 2-methylpropyl a podobné. Termín C^galkyl znamená, že zahrnuje C1.4alkyl a jeho vyšší homology mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například pentyl, hexyl nebo podobné. Termín C^^alkyl je míněn, že zahrnuje C:_6alkylové radikály a jejich vyšší homology mající 7 až 10 atomů uhlíku, jako je například heptyl, oktyl, nonyl, decyl a podobné.
Termín C1.4alkandiyl definuje dvojvazný přímý a větvený řetězec • · · · · · • · · · * • · · · · • · · · · « • · · · · ·· ·· ·· alkandiylových radikálů majících od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je například methylen, 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl,
1,4-butandiyl, a podobné; termín C^galkandiyl znamená, že zahrnuje C^alkandiyl a jejich vyšší homology, mající od 5 do 6 atomů uhlíku jako je, například 1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl a podobné. Termín C^galkyliden definuje dvojvazný přímý a větvený řetězec alkylidenových radikálů majících od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je například methylen, ethyliden, 1-propyliden, 1-butyliden, 1-pentyliden, 1-hexyliden a podobné.
Jak se také používá dále, termín benzyl se týká fenylmethylu.
Dalšími názvy pro termín γ-karbolin jsou 5H-pyrido[4,3-b] indol, 3-azakarbazol a 3-azarbazol.
Adiční soli, jak se zde uvádějí, znamenají, že obsahují formy terapeuticky účinné adiční soli, kterou jsou schopny sloučeniny vzorce (I) tvořit s vhodnými kyselinami, jako jsou například anorganické kyseliny jako halogenovodíkové kyseliny, např. kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková; sírová; dusičná ; fosforečná a podobné kyseliny ; nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, malonová, oxalová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli, jak jsou uvedeny výše, rovněž znamenají, že zahrnují terapeuticky účinnou netoxickou bázi, konkrétně kovové nebo aminové formy adičních solí, které jsou sloučeniny vzorce (I) schopné tvořit. Uvedené soli mohou být běžně získány zpracováním sloučenin vzorce (I) obsahujících kyselé vodíkové atomy s příslušnými organickými a anorganickými bázemi, kterými jsou například amonné soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako jsou soli • 9 999 ·· 9 • · · · · · · · • 9 99 99 ·· lithné, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté a podobné, soli s organickými bázemi, jako benzathinem, N-methyl-D-glukaminem, solemi hydrabaminu, a solemi s aminokyselinami, jako je například arginin, lysin a podobné.
Obráceně mohou být uvedené formy solí konvertovány zpracováním s příslušnou bází nebo kyselinou na volnou kyselinu nebo bázickou formu.
Termín adiční sůl, jak se zde používá, zahrnuje rovněž solváty, které jsou schopné sloučeniny vzorce (I) tvořit, a uvedené solváty jsou rovněž zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu. Příklady těchto solvátů jsou např. hydráty, alkoholáty a podobné.
N-oxidové formy sloučenin vzorce (I) jsou míněny, že zahrnují ty sloučeniny vzorce (I), kde jeden nebo několik atomů dusíku jsou oxidovány na takzvaný N-oxid.
Termín stereochemicky isomerní formy, jak se zde používá, definuje všechny možné isomerní formy, které mohou sloučeniny vzorce (I) vykazovat. Pokud nebude uvedeno nebo zmíněno jinak, chemické označení sloučenin znamená směs všech možných stereochemicky isomerních forem, uvedených směsí obsahujících všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury.
Některé sloučeniny vzorce (I) mohou také existovat ve svých tautomerních formách. Tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně uvedeny ve výše uvedeném vzorci, jsou považovány za spadající do rozsahu předloženého vynálezu.
Kdykoliv se bude dále uvádět termín sloučeniny vzorce (I), znamená to, že také zahrnují jejich N-oxidové formy, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli, a jejich stereochemicky isomerní formy.
• · · · • · • ·· · · · · · ♦ · ·· • · »· β
Speciální skupina sloučenin zahrnuje ty sloučeniny vzorce (I), kde platí jedno nebo více z následujících omezení:
1) R2 je halogen, hydroxyskupina, C^galkyl nebo C^galkoxyskupina;
2) n je 0 nebo 1;
3) Alk je Ci.galkandiyl; přednostně Alk je 1,2-ethandiyl,· 4) D je radikál vzorce (a), kde R3je C^galkyl, aryl nebo arylC^galkyl; R4 je aminoskupina, mono- nebo di (C1.6alkyl)aminoskupina; nebo -R4-R5- je radikál vzorce (a-2) nebo (a-5), kde jeden nebo dva atomy vodíku mohou být každý nezávisle nahrazeny halogenem, Ci.galkylem, trifluormethylem nebo C1.6alkyloxyskupinou, nebo -R4-R5- je radikál vzorce (a-6), (a-7), (a-8), (a-11), (a-13) nebo (a-14), kde jeden, nebo kde je to možné dva atomy vodíku každý nezávisle mohou být nahrazeny C^galkylem;
5) D je radikál vzorce (b) a R6 a R7 jsou výhodně methyl;
6) D je radikál vzorce (c) a R8 je výhodně vodík, methyl nebo fenyl;
7) D je radikál vzorce (d), kde R9 je aryl, a popřípadě R9 je 4-fluor-fenyl, a piperidinový kruh je navázán na pozici 3- nebo 4- na zbytku molekuly;
8) D je radikál vzorce (e), kde X je S nebo NH a R10 je vodík; nebo
9) D je radikál vzorce (f), kde X je S nebo NCH3.
V případě, že n je 1, je substituent R2 výhodně umístěn na 6-,
7- nebo 8-pozici části γ-karbolinu, přednostně na 7-, 8pozici, a R2 je přednostně chlor-, fluor-, methyl, hydroxynebo methoxy-.
Výhodně je D radikál vzorce (a), (d), (e) nebo (f).
Zajímavá skupina sloučenin zahrnuje ty sloučeniny vzorce (I), kde R1 je vodík nebo aryl; R2 je halogen nebo Ci^alkyl; n je 0 nebo 1; Alk je C^galkandiyl; D je radikál vzorce (a)nebo (e), • · • · • · · · • ·
zejména radikál vzorce (a), kde R3 je C^alkyl, a -R4-R5- je radikál vzorce (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) nebo (a-8), kde jeden, nebo kde je to možné dva atomy vodíku každý nezávisle mohou být nahrazeny C^alkylem, nebo D je radikál vzorce (e), kde X je S nebo NH a R10 je vodík.
Další zajímavá skupina sloučenin zahrnuje ty sloučeniny vzorce (I), kde RI je vodík nebo C^alkyl; R2 je halogen, C-.^alkyl nebo Ci.galkoxyskupina; n je 0 nebo 1; Alk je Cj^alkandiyl; D je radikál vzorce (a) nebo (f), zejména radikál (a), kde R4 je aminoskupina, mono- nebo di (Cý-galkyl) aminoskupina nebo mono- nebo di (arylC^galkyl) aminoskupina; nebo -R4-R5- je radikál vzorce (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) nebo (a-11), kde jeden, nebo kde je to možné dva atomy vodíku každý nezávisle mohou být nahrazeny C,_5alkylem nebo D je radikál vzorce (f) kde X je NR12.
Ještě další zajímavá skupina sloučenin zahrnuje ty sloučeniny vzorce (I), kde R8 je halogen, hydroxyskupina, Ci-galkyl nebo Ct.galkoxyskupina; n je 0 nebo 1; Alk je Ci-4alkandiyl; D je radikál vzorce (a), (e) nebo (f), zejména radikál vzorce (a), kde R3 je C1_4alkyl, R4 je aminoskupina, nebo -R4-R5- je radikál vzorce (a-2) nebo (a-5), kde jeden nebo dva atomy vodíku každý nezávisle mohou být nahrazeny halogenem, (^alkylem, trifluormethylem nebo C^galkoxyskupinou, nebo -R4-R5- je radikál vzorce (a-6), (a-7), (a-8), (a-11), (a-13) nebo (a-14), kde jeden, nebo kde je to možné dva
| atomy | vodíku | každý nezávisle mohou | být nahrazeny | Cj.galkylem, | ||
| nebo | radikál | vzorce | (e) kde X je S | nebo | NR12 a R10 | je vodík, |
| nebo | radikál | vzorce | (f), kde X je | S nebo | NR12 . | |
| Ještě | další | zaj ímavá | skupina sloučenin | zahrnuje | ty |
sloučeniny vzorce (I), kde R1 je vodík, C^alkyl nebo aryl; R3 je halogen, Cj^alkyl nebo C^galkoxyskupina; n je 0 nebo 1; Alk je C1.4alkandiyl; D je radikál vzorce (a), (d) nebo (e), zejména radikál vzorce (a), kde R3 je C^alkyl nebo • φ
Φ· • · • · · · arylC^alkyl, nebo -R4-R5- je radikál vzorce (a-5), kde jeden nebo dva atomy vodíku každý nezávisle mohou být nahrazeny halogenem, nebo -R4-R5- je radikál vzorce (a-6) nebo (a-8), nebo radikál vzorce (d), kde R9 je aryl, nebo radikál vzorce (e) , kde X je S nebo NR12 a R10 je vodík.
Zvláštními sloučeninami z těchto jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde R1 je vodík; n je 0 nebo 1 přičemž R8 je halogen, C,_,alkyl nebo C^alkoxyskupina; Alk je 1,2-ethandiyl a D je radikál vzorce (a) nebo (f), zejména radikál vzorce (a), kde R3 je C:.6alkyl, R4 je aminoskupina, R5 je C^alkyl, nebo -R4-R5je radikál vzorce (a-2), (a-5) (a-6), (a-7), (a-8) nebo (a-11), kde jeden atom vodíku může být nahrazen C>6alkylem, nebo radikál vzorce (f), kde X je NR12 a R11 je C>6alkyl; a ještě výhodněji, kde
R1 je vodík; n je 0 nebo n je 1, přičemž R8 je chlor-, methyl nebo methoxyskupina; Alk je 1,2-ethandiyl a D je radikál vzorce (a), kde R3 je methyl, R4 je aminoskupina, R5 je methyl, nebo -R4-R5- je radikál vzorce (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) nebo (a-11), kde jeden atom vodíku může být nahrazen methylem, nebo D je radikál vzorce (f), kde X je N-CH3 a R11 je methyl.
Další zejména výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde R1 je vodík; n je 0 nebo n je 1, přičemž R8 je halogen nebo C^alkyl; Alk je 1,2-ethandiyl a D je radikál vzorce (a), zejména radikál vzorce (a), kde R3 je C^alkyl, R4 a R5 společně tvoří -R4-R5- vzorce (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) nebo (a-8), kde jeden atom vodíku může být nahrazen Cp-galkylem;
a ještě výhodněji, kde
R1 je vodík; n je 0 nebo 1, přičemž R8 je chlor-, fluor nebo methyl; Alk je 1,2-ethandiyl a D je radikál vzorce (a), kde R3 je methyl R4 a R5 společně tvoří -R4-R5- vzorce (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) nebo (a-8), kde jeden atom vodíku může být nahrazen methylem.
·· ·· ·* • · · · · · « · ·» · « • < · · · · · • · · · « · « • · « ·
Výhodná řada sloučenin zahrnuje ty sloučeniny vzorce (I), kde R1 je vodík, methyl, n-butyl, fenyl, benzyl nebo 4-fluor-fenyl.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být obecně připraveny N-alkylací derivátů 1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indolu vzorce (II) s alkylačním reakčním činidlem vzorce (III) postupem popsaným v EP-A-0 037 265, EP-A-0 070 053, EP-A-0 196 132 a v EP-A0 378 255.
D—Alk—W' (III)
Konkrétně může meziprodukt (III), kde W1 označuje příslušnou reaktivní odstupující skupinu, jako je například halogen jako skupina chloru, bromu nebo jodu; sulfonyloxyskupina, jako methansulfonyloxyskupina, toluensulfonyloxyskupina, reagovat s meziproduktem vzorce (II) v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například N,N-dimethylformamid nebo methylisobutylketon, za přítomnosti vhodné báze jako je například uhličitan sodný nebo triethylamin, a popřípadě za přítomnosti katalyzátoru jako je například jodid draselný.
V této a následujících přípravách může být reakční produkt izolován z reakčního prostředí a, pokud je to nezbytné, dále purifikován postupy obecně známými ze stavu techniky, jako je například extrakce, krystalizace, triturace a chromatografie.
Sloučeniny vzorce (I), kde D je radikál vzorce (e), a které jsou reprezentovány vzorcem (I-e), mohou být připraveny N-acylací meziproduktu vzorce (IV) s acylovým derivátem vzorce (V), kde W2 je příslušná reaktivní odstupující skupina, jako je například halogen, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například chloroform, za přítomnosti vhodné báze, jako je
R10-C—W2 + Η—N (V) • · • · · · • ·
například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo triethylamin.
Sloučeniny vzorce (I), kde D je radikál vzorce (f), a které jsou reprezentovány vzorcem (I-f), mohou být připraveny N-alkylací aminu vzorce (VI) s meziproduktem vzorce (VII), kde W3je příslušná reaktivní odstupující skupina, jako je například halogen, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například ethanol nebo toluen, za přítomnosti vhodné báze, jako je například hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan sodný.
Obdobně meziprodukty (VI) mohou být N-alkylovány s meziprodukty (VII) za přítomnosti mědi.
Sloučeniny vzorce (I)mohou být vzájemně přeměněny transformačními reakcemi funkčních skupin známými ze stavu techniky.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být rovněž konvertovány na odpovídající N-oxidové formy postupy známými ze stavu techniky pro postupy konverze trojmocného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedená N-oxidační reakce se může obecně provádět • · reakcí výchozího materiálu vzorce (I) s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako peroxid sodný, peroxid draselný; příslušné organické peroxidy mohou obsahovat peroxykyseliny, jako je například kyselina benzenkarboperoxová nebo halogenem substituovaná kyselina benzenkarboperoxová, jako 3-chlorbenzenkarboperoxová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, jako peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxidy, jako terč.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly například jsou voda, nižší alkanoly, jako ethanol a podobné, uhlovodíky, jako toluen, ketony, jako 2-butanon, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, a směsi těchto rozpouštědel.
Řada meziproduktů a výchozích materiálů jsou běžně dostupné sloučeniny nebo jsou známé a mohou být připraveny běžnými reakčními postupy známými ze stavu techniky.
Například některé z meziproduktů vzorce (III) a jejich přípravy jsou popsány v EP-A-0 037 265, EP-A-0 070 053, EP-A0 096 132 a v EP-A-0 378 255.
Meziprodukty vzorce (II), kde R1 je vodík, přičemž uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (ΙΙ-a), mohou být obecně připraveny reakcí meziproduktu vzorce (VIII), kde P je chránící skupina, jako je například alkyloxykarbonylová skupina, s meziproduktem vzorce (IX) v reakčně inertním rozpouštědle, takto se vytvoří meziprodukt vzorce (X) a následně odebráním chránící skupiny použitím ze stavu techniky známých postupů, jako je například smísení meziproduktu vzorce (X) s hydroxidem draselným ve 3-propanolu. Obdobně může meziprodukt vzorce (IX) dále reagovat s reakční látkou vzorce (XI), kde R1' je stejné jako R1 ale jiné než vodík a W4 je vhodná odstupující skupina jako je například halogen, ve vhodném rozpouštědle jako je například triamid hexamethylfosforečný a podobné, za přítomnosti příslušné báze, • · *
• 0 00 0 0 · 0 · · * • ·· 00· 0 · · · *« ·
0 0 0 00·· ·00» «« ·· · 0 » · 00 0· jako je například hydrič sodný, a takto vznikne meziprodukt vzorce (XII), ze kterého může být následně odebrána chránící skupina postupy známými ze stavu techniky, a získá se sloučenina vzorce (II), kde R1 je jiné než vodík, a uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (Il-b).
Meziprodukty vzorce (IV) mohou být připraveny N-alkylací meziproduktu vzorce (II) s meziproduktem vzorce (XIII), kde P je chránící skupina, jako je například alkyloxykarbonylová skupina, a W5 je vhodná odstupující skupina, jako je například p-toluensulfonyloxyskupina a podobné, ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle, jako je například
N,N-dimethylformamid, a za přítomnosti příslušné báze, jako je například uhličitan sodný. Z takto vytvořeného meziproduktu může být odebrána chránící skupina postupy známými ze stavu techniky.
(Π) (xm)
(IV) • 0 0 · « 0 • ·
0«
0 0
00 0 0 0 4
Meziprodukty vzorce (VI) mohou být připraveny N-alkylací meziproduktu vzorce (II) s meziproduktem vzorce (XIV), kde P je chránící skupina, jako je například alkyloxykarbonylová skupina, a W6 je vhodná odstupující skupina, jako je například halogen, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například methylisobutylketon, za přítomnosti příslušné báze, jako je například uhličitan sodný, a popřípadě za přítomnosti katalyzátoru, jako je například jodid draselný. Z takto vytvořeného meziproduktu může být odebrána chránící skupina postupy známými ze stavu techniky.
R11
I
P—N—Alk—W6 (XIV)
(VI)
Meziprodukty vzorce (VI), kde Alk je 1,3-propandiyl a R11 je vodík, přičemž uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (VI-3), mohou být výhodně připraveny reakcí meziproduktu vzorce (II) s akrylonitrilem v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například 2-propanol, a za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například kvarterní amoniová sloučenina, např. Aliquat 336, a takto se připraví nitrilový derivát vzorce (XV), který může být následně redukován na odpovídající aminoderiváty použitím ze stavu techniky známých redukčních metod, jako jsou, například, použití vodíku s Raney -niklem jako katalyzátorem v methanolu, popřípadě za přítomnosti amoniaku.
A'-alkylac<
(U) . Z\CN -’-»
(XV) (VI-3) ' >4 --4 4 44-’4 4 -* 4 4
4 4 <
4 44
4 4
4 4
4 «4
- —44 • 4 4 4
4 4 4
Meziprodukty vzorce (VI), kde Alk je 1,4-butandiyl a R11 je vodík, přičemž uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (VI-4), mohou být výhodně připraveny reakcí meziproduktu vzorce (II) s meziproduktem vzorce (XVI), kde W7 je příslušná odstupující skupina, jako je například halogen, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například methylisobutylketon, a za přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan sodný, a popřípadě za přítomnosti katalyzátoru, jako je například jodid draselný, a takto se připraví nitrilový derivát vzorce (XVII), který může být následně redukován na odpovídající aminoderivát použitím ze stavu techniky známých redukčních metod, jako je, například, použití vodíku s Raney -niklem jako katalyzátorem v methanolu, popřípadě za přítomnosti amoniaku.
(XVI) (Π) + NC— (CH^-W7
(XVU) (VI-4)
Některé sloučeniny vzorce (I) a některé meziprodukty v předloženém vynálezu obsahují alespoň jeden asymetrický atom uhlíku. Čisté stereochemicky isomerní formy uvedených sloučenin a uvedených meziproduktů mohou být získány použitím ze stavu známých postupů. Diastereoisomery lze například oddělit fyzikálními postupy, jako jsou selektivní krystalizace a chromatografické postupy, jako roztřepávání, kapalinová chromatografie a podobné metody. Enantiomery mohou být získány z racemických směsí s vhodnými resolvujícími činidly, jako jsou například chirální kyseliny, na směsi diastereomerních solí nebo sloučenin; potom fyzikálním rozdělením uvedených směsí diastereomerních solí nebo sloučenin, například, selektivní krystalizací nebo chromatografickými metodami, jako je kapalinová chromatografie a podobné metody; a nakonec konverzí
9· --99 .....--9·9 ·-'· 99 9 ·· .·♦·«-''··♦«·
9 9 9 9 9 9 9 9 9«
9 99 9 9 · 9 9 9 9 « 9 · 9 « 9 9 99« 9« 9
9999 9999 · 9 9 9
9« 99 99 9 · 99 9 · uvedených oddělených diastereomerních solí nebo sloučenin na odpovídající enantiomery.
Čisté stereochemicky isomerní formy sloučenin vzorce (I) mohou také být získány z čistých stereochemicky isomerních forem příslušných meziproduktů a výchozích materiálů, s tím, že uvedené reakce probíhají stereospecificky. Čisté a směsné stereochemicky isomerní formy sloučenin vzorce (I) jsou uvažovány za zahrnuté do rozsahu předloženého vynálezu.
Sloučeniny vzorce (I), jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli, stereochemicky isomerní formy, nebo jejich N-oxidové formy, všechny vykazují zvláštní afinitu k receptorům serotoninu, jako jsou 5-hydroxytryptaminové receptory 5HTX- a 5-HT2-typu, a mají antagonistický, částečně antagonistický nebo agonistický účinek. Kromě jejich afinity k serotogenním receptorům, vážou se také předložené sloučeniny jako ligandy na a2- nebo dopaminové receptory, nebo selektivně inhibují re-absorbci serotoninu. Tento širokospektrální profil vázání receptoru předložených sloučenin jim poskytuje velké terapeutické využití. Jsou využitelné pro kontrolu nemocí, které jsou charakteristické poruchami serotogenního systému, zejména se zasažením receptoru 5HT2-typu. Proto jsou vhodné pro léčení nemocí centrální nervové soustavy, zahrnujících psychotické poruchy, jako je například schizofrenie, stavy napětí a deprese, neurózy, psychózy, bipolární poruchy, agresivní chování, stavy úzkosti a podobné. Dále je serotonin potenciálním broncho- a vazokonstriktorem a proto mohou být uvedené sloučeniny působící jako antagonisty na receptory serotoninu rovněž použity proti hypertenzi a vaskulárním poruchám, jako je migréna a poruchy spojené s migrénou. Sloučeniny regulující serotogenní systém byly spojovány s řadou dalších vlastností, jako je potlačení apetitu a podpora ztráty hmotnosti, což se může projevit jako účinné v boji proti obezitě; zmírnění symptomů spojených u závislách osob s
99...... ‘9# .....<♦ '··♦'· ‘9*.......
• 999 ·9 9 *99·
99 *9 9 9 9 9 *
99 9«· * 999 9« 9
99 9 9 99 9 9 99 «
9« 99 99 >· 99 pokusy ο přerušení pití a kouření; a také s gastrointestinálními poruchami, jako je kinetická porucha tlustého střeva.
Také inhibiční aktivita zvláštní skupiny předložených sloučenin na re-absorpci serotoninu přispívá k účinnosti při léčení napětí a depresivních stavů.
Dalším znakem předložených sloučenin je to, že máji antagonistickou aktivitu k centrálnímu a2-adrenoreceptoru. Centrální a2-adrenoreceptor antagonisty jsou známé, že zvyšují uvolňování noradrenalinu blokováním presynaptických a2-adrenoreceptorů, které uplatňují inhibující kontrolu nad uvolňováním neurotransmiterů. Zvýšením koncentrací noradrenalinu mohou být a2-adrenoreceptory zejména použity pro léčení nebo prevenci deprese, a jsou také potencionálně vhodné pro léčení Alzheimerovy choroby a demence, stejně jako je známo že, a2-antagonisty promotují uvolňování acetylcholinu (Tellez a kol., 1997, J. Neurochem. 68:778-785).
Zvláštní skupina předložených sloučenin vykazuje výraznou afinitu pro dopaminergické receptory, která je v kombinaci s afinitou k serotonergickým receptorům terapeuticky významná v léčení psychóz.
Vazebný profil 5-HT2 receptoru sloučenin vzorce (I) je diskutován ve farmakologickém příkladu C.l. Vazebný profil pro další receptory, jako jsou a2-adrenergické nebo dopaminergické receptory může být doložen použitím analogických studií vázání radioligandu. Dále mohou být serotonergické vlastnosti uvedených sloučenin doloženy testem apomorfinu, tryptaminu, norepinerfrinu (ATN) na krysách, posaném v Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 238-253 (1977).
Předložený vynález se také týká sloučenin vzorce (I), jak '·· '··'' ·* ··♦·' φ*......·'· ♦ · · φ * * · · ♦ · ♦ φ φ ·φ * φ · · φ · · φ φφ φ φ φ φ · φ φ φφ φ • ΦΦΦ ·ΦΦ· ΦΦ·· jsou definovány výše, pro použití jako léčivo. Také se předložený vynález týká použití předložených sloučenin pro výrobu léčiva pro léčení depresí, úzkostí a psychóz.
Z hlediska použitelnosti předmětných sloučenin při léčení nebo prevenci výše zmíněných .chorob poskytuje předložený vynález způsob léčení teplokrevných živočichů trpících těmito nemocemi, konkrétně depresemi, stavy úzkosti a psychózami, a uvedený postup zahrnuje systémové podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I), N-oxičové formy nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli, účinných při léčení poruch spojených se serotonergickým systémem.
Obecně se uvažuje, že účinné terapeutické denní množství by mělo být od 0,01 mg/kg do asi 4 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesná dávky, která se má použít při léčení jakékoliv z výše zmíněných poruch, musí být subjektivně stanovena ošetřujícím lékařem. Obsažené rozmanitosti zahrnují řadu nemocí a velikost, věk a schéma odezvy pacienta.
Za účelem podávání musí být předmětné sloučeniny formulovány do různých farmaceutických prostředků obsahujících farmaceuticky přijatelný nosič a, jako účinnou složku, terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I). Pro přípravu farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu je účinné množství konkrétní sloučeniny, výhodně ve formě adiční soli nebo ve formě volné kyseliny nebo ve formě báze, jako účinné složky, spojeno do dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může být ze široké řady forem v závislosti na formě přípravku, požadované pro podání. Tyto farmaceutické prostředky jsou požadovány v jednotkové dávkové formě vhodné přednostně pro podání orálně, perkutánně nebo parenterálně injekcí. Například při přípravě prostředků v orální dávkové formě může být použito jakékoliv obvyklé farmaceutické medium, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné v případě orálních kapalných • · - -· · - · 9 9 • 99 99
99 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
99
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 4 9 9
9 9 9 9 • 99 99 prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační látky a podobné v případě prášků, pilulek, kapslí nebo tablet. Vzhledem ke svému snadnému podání jsou nejvýhodnější formou orální dávkové jednotky tablety a kapsle, v nichž se většinou používají pevné farmaceutické nosiče. U parenterálních prostředků obvykle obsahuje nosič sterilní vodu, alespoň velkou část, ačkoliv mohou být zahrnuty další složky, například napomáhající rozpouštění. Mohou být například připraveny injekční roztoky, v nich obsahuje nosič fyziologický roztok a roztok glukózy. Mohou být například připraveny injekční roztoky, v nichž nosič zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického a glukozového roztoku. Injekční roztoky obsahující sloučeniny vzorce (I) mohou být formulovány v oleji pro prodloužené působení. Vhodnými oleji pro tyto účely jsou například arašídový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuřičný olej, sojový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselin s dlouhým řetězcem a směsi těchto a dalších olejů. Mohou být také připraveny injekční suspenze, a v tomto případě mohou být použity příslušné kapalné nosiče, suspendační látky a podobné. V prostředcích vhodných pro perkutánní podání obsahuje nosič volitelně látku zvyšující penetraci a/nebo vhodné zvlhčovadlo, popřípadě kombinovaně s vhodnými přísadami jakékoliv povahy v malých množstvích, přičemž tyto přísady nesmí mít žádné výrazně škodlivé účinky na kůži. Uvedené přísady mají usnadňovat podání na kůži a /nebo mají napomáhat při přípravě požadovaných prostředků.
Tyto prostředky se podávají různými cestami, například jako transdermální náplast, jako nános nebo jako mast. Pro přípravu vodných prostředků jsou obvykle vhodnější adiční soli sloučenin vzorce (I) díky své zvýšené rozpustnosti ve vodě oproti odpovídající volné bázické nebo volné kyselé formě.
Zejména je výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické kompozice pro usnadnění podávání a pro jednotnost dávky v
9
9'9 ·
- ···*··’·· -.-9-9
9 · 9 9 9 «
9 9 9 · 9 · jednotkové dávkové formě. Jednotková dávková forma používaná zde v popisu a patentových nárocích označuje fyzicky samostatné jednotky schopné jednotného podávání, kdy každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené pro poskytnutí požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady těchto jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně dělených nebo potahovaných tablet), kapsle, pilule, balíčky prášků, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsah kávové lžičky, obsah polévkové lžíce a podobné, a jejich oddělené násobky.
Následující příklady jsou uvažovány pouze jako ilustrativní a neomezují rozsah předloženého vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
A. Příprava meziproduktů
Příklad Al
a) Směs ethyl-4-oxo-l-piperidinkarboxylatu (0,23 mol) a
4-(benzyloxy)-fenylhydrazinu (0,23 mol) v ethanolu (400 ml) byla míchána a refluxována 5 hodin. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Pevná látka byla odfiltrována a promyta na filtru s H20/2-propanolem (200 ml). Sraženina byla rozpuštěna v CHC13 (300 ml), promyta vodou (2 x 50 ml), sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z CH3CN (300 ml) a byl ochlazen na 0°C. Získaná sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 51,0 g (63%) ethyl-1,3,4,5-tetrahydro-8-fenylmethoxy)-2H-pyrido/4,3-b/indol-2-karboxylatu (meziprodukt 1).
b) Směs meziproduktu (1) (0,09 mol) v N,N-dimethylformamidu (200 ml) byla míchána při 10 °C pod průtokem dusíku. Hydrid sodný (60%; 0,1 mol) byl přidán po částech. Směs byla míchána po 1 hodinu při.teplotě místnosti, potom byla '4 * •4 ♦ ·· · ochlazena na 5 °C. Po kapkách byl přidán benzylbromid (0,1 mol). Míchání pokračovalo po dvě hodiny. Směs byla ochlazena na 10 °C a nalita do studené vody (500 ml). Tato směs byla extrahována CH2C12 (2 x 250 ml). Oddělená organická vrstva byla promyta vodou (100 ml), sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Pevný zbytek byl promyt CH3CN (50 ml), ochlazen a získaná sraženina byla odfiltrována a sušena, za získání 30,0 g (76%) ethyl-1,3,4,5-tetrahydro-8-(fenylmethoxy)-5-(fenyl-methyl)-2H-pyrido/4,3-b/indol-2-karboxylatu (meziprodukt 2).
c) Směs meziproduktu (2) (0,067 mol) a KOH (0,67 mol) ve
2-propanolu (250 ml) byla míchána a refluxována po 5 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Byla přidána voda (300 ml) a organické rozpouštědlo bylo azeotropicky odebráno. Sraženina byla odfiltrována a rozpuštěna v CH2C12 (300 ml). Organický roztok byl sušen, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno.
Zbytek byl promyt v CH3CN (50 ml), odfiltrován a sušen, bylo získáno 22,7 g (92 %) 2,3,4,5-tetrahydro-8-(fenyl-methoxy)-5(fenylmethyl)-lH-pyrido/4,3-b/indolu (meziprodukt 3).
d) Směs meziproduktu (3) (0,062 mol) v methanolu (400 ml) a tetrahydrofuranu (100 ml) byla ohřátá na 50 °C, až byla zcela rozpuštěna. Tento roztok byl hydrogenován při 50 °C s paladiem na dřevěném uhlí (10%; 5 g) jako katalyzátorem. Po absorpci H2 (1 ekvivalent) byla hydrogenace zastavena a k rozpuštění sraženiny byla přidána' kyselina octová. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl okyselen HCL/2-propanolem (30 ml). Sraženina byla odfiltrována, suspendována v CH3CN (100 ml), odfiltrována a sušena, bylo získáno 14,5 g (74%)
2,3,4,5-tetrahydro-5-(fenylmethyl)-lH-pyrido/4,3-byindol-8-olu monohydrochloridu (meziprodukt 8).
Přiklad A2
a) Směs 2,3,4,5-tetrahydro-8-methyl-lH-pyrido/4,3-b/indolu, • 0
0« · · · «« · · 00 ·<··0 0 · 0 00 0 0
0 00 · 0 · 0 0 00 000 · 000
0000 0000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 (0,079 mol), ethyl-3-chlorpropanamidu (0,097 mol), Na2CO3 (15 g) a jodid draselný (0,1 g) v methylisobutylketonu (350 ml) byla míchána a refluxována přes noc. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl odpařen, a bylo získáno 20 g ( 80%) ethyl-[3-(1,3,4,5-tetrahydro-8-methyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)propyl]karbamatu (meziprodukt 10).
b) Směs meziproduktu (10) (0,063 mol) a KOH (35 g) ve
2-propanolu (300 ml) byla míchána a refluxována přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl míchán ve vodě a tato směs byla extrahována s methylisobutylketonem. Oddělená organická vrstva byla sušena, odfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH2C12 /(CH3OH/NH3)
85/15). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 7 g (46 %)1,3,4,5-tetrahydro-8-methyl-2H-pyrido/4,3-b]indol-2-propanaminu (meziprodukt 11).
Příklad A3
a) Směs 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyrido[4,3-b]indolu (0,07 mol), akrylonitrilu (0,14 mol) a Aliquatu 336 (3 kapky) ve 2-propanolu (150 ml) byla míchána a refluxována po 30 minut.Reakční směs byla ochlazena v ledové lázni a získaná sraženina byla odfiltrována, promyta diisopropyletherem (50 ml) a sušena, a bylo získáno 14,5 g ( 87 %) 1,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2H-pyrido [4,3-b]indol-2-propannitrilu (meziprodukt 15).
b) Směs meziproduktu (15) (0,06 mol) v CH3OH/NH3 (400 ml) byla hydrogenována při 20 °C s Raney niklem (3 g) jako katalyzátorem. Po absorpci vodíku (2 ekvivalenty) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen, a bylo získáno 14,6 g 1,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-propanaminu (meziprodukt 16).
' ' ΦΦ ·'«· ..... ♦ »......·· 9 ·' -.......' ·♦ -♦·.........
• ΦΦΦ ·· * ·ΦΦ·
ΦΦΦΦ Φ· * φφφ· φ φ φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦ Φ
Φ ΦΦ Φ Φ ΦΦ Φ Φ ΦΦ « φφ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ·'· <·
Příklad Α4
a) Směs 1,2, 3, 4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indolu (0,2 mol) a 1-(fenylmethyl)-4-piperidinonu (0,2 mol) v methanolu (700 ml) byla hyčrogenována při 50 °C s paladiem na dřevěném uhlí (10%; 3 g) jako katalyzátorem za přítomnosti thiofenu (4%; 2 ml). Po absorpci vodíku (1 ekvivalent) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen, a bylo získáno 69 g 2,3,4,5-tetrahydro-2-[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-1H-pyrido[4,3-b]indolu (meziprodukt 24).
b) Směs meziproduktu (24) (0,20 mol) v methanolu (700 ml) byla hydrogenována při 50 °C s paladiem na dřevěném uhlí (10%; 3 g)jako katalyzátorem. Po absorpci vodíku (1 ekvivalent) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen. Zbytek krystalizoval z diisopropyletheru/CH3CN. Sraženina byla odfiltrována a sušena, a bylo získáno 44,1 g (86,4%) 2,3,4,5-tetrahydro-2-(4-piperidinyl)-lH-pyrido[4,3-b]indolu (meziprodukt 25).
Následující meziprodukty byly připraveny podle některého z výše uvedených příkladů:
Tabulka 1 «·»· • 9 99 • · · · • · »· • 9 9 9 · · 9 ·9
| Mezipr. č. | Př. č. | D | R1 | R2 | Fyzik, data tepl.tání ve °C |
| 4 | Ale | H | ch3 | H | HCl |
| 5 | Ale | H | (CH2)3-CH3 | H | HCl |
| 6 | Ale | H | c6h5-ch2- | H | HCl; 242.5°C |
| 7 | Ale | (CH2)4-NH2 | H | 7-C1 | - |
| 9 | Aid | H | H | 8-OH | HCl |
| 12 | A2 | H-Q-cHr | CH, | •H | 100°C |
| 13 | A2 | (CH2)3-NH2 | H | 8-C1 | - |
| 14 | A2 | (CH2)3-NH2 | H | 7-C1 | - |
| 17 | A3 | (CH2)3-NH2 | H | H | - |
| 18 | A3 | (CH2)4-NH2 | H | H | - |
| 19 | A3 | (CH2)4-NH2 | H | 8-F | 108.4°C |
| 20 | A3 | (CH2)3-NH2 | H | 8-F | - |
| 21 | A3 | (CH2)4-NH2 | H | 8-CH3 | - |
| 22 | A3 | (CH2)4-NH2 | H | 8-OCH3 | - |
| 23 | A3 | (CH2)3-NH2 | H | 8-OCH3 | - |
| 26 | Ale | -o | H | 8-F | - |
B. Příprava sloučenin vzorce (I)
Příklad B1
a) Směs 6-(2-bromethyl)-3,7-dimethyl-5H-thiazol[3,2-a]pyrimidin-5-onu monohydrobromidu (0,017 mol), meziproduktu (9) (0,015 mol) a uhličitanu sodného (0,075 mol) v methylisobutylketonu (250 ml) byla míchána a refluxována po 18 hodin. Směs byla horká zfiltrována a filtrát byl odpařen. Zbytek krystalizoval z N,N-dimethylformamidu (20 ml).
Sraženina byla odfiltrována, promyta na filtru methanolem (5 ml) a sušena, a bylo získáno 0,8 g (14%) 3,7-dimethyl-6-[2-(1,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy-lH-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]-5H-thiazol[3,2-a]pirimidin-5-onu (sloučenina 59).
b) 7-[2-(8-fluor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol2-yl)ethyl]-3,4-dihydro-8-methyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b]<*« ····
• · • · ♦ * · • · · • · · • · 4 • · * · ·· ♦ · • · · · • · · · ·· ·· [1,3]-thiazin-6-on (sloučenina 2) byl připraven podobným postupem jako sloučenina 59, ale do reakční směsi bylo přidáno katalytické množství methoxidu sodného (30% roztok).
c) 6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-3-[2-(1,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-4-on (sloučenina 81) byl připraven podobným postupem jako sloučenina 59, ale do reakční směsi bylo přidáno katalytické množství jodidu draselného.
d) (+)-1-(4-fluorbenzoyl)-3-[(1,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)methyl]piperidin (E)-2-butendioat (1:1)(sloučenina 117) byl připraven podobným postupem jako sloučenina 59, ale jako reakčně inertní rozpouštědlo byl namísto methylisobutylketonu použit N,N-dimethylformamid.
e) 3-[2-(7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]-9-methoxy-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on (sloučenina 20) byl připraven podobným postupem jako sloučenina 59, ale namísto uhličitanu sodného byl použit triethylamin.
f) 2,3-dihydro-7-methyl-6-[2-(1,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy-methyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]-5H-thiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on (sloučenina 62) byl připraven podobným postupem jako sloučenina 117, ale namísto uhličitanu sodného byl použit triethylamin.
g) Směs 6-(2-chlorethyl)-2,7-dimethyl-5H-l,3,4-thidiazol[3,2-a]pyrimidin-5-onu (4,2 g), 1,3,4,5-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indolu (2,65 g), uhličitanu sodného (2 g), jodidu draselného (0,1 g) v 1-butanolu (122 ml) byla refluxována 20 hodin. Reakční směs byla za horka zfiltrována a filtrát byl odpařen. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CHC13/CH3OH 95/5). Rozpouštědlo požadované frakce bylo odpařeno a zbytek krystalizoval z acetonitrilu, ·· 0 • · · · · · · · · · · ···· · 0 · ···« 0 00 000 0 0 0 · ·· · • 00 0 0 00 0 · ·· · a bylo získáno 1,6 g (28,1%) 6-[2-(1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]-2,7-dimethyl-5H-l,3, 4-thidiazol[3,2-a]pyrimidin-5-onu (sloučenina 42).
h) (+)_1-(4-fluorbenzoyl)-3-[2-(1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]piperidin (E)-2-butendioat (2:3) (sloučenina 120) byl připraven podobným způsobem jako sloučenina 59, ale namísto methylisobutylketonu jako reakčně inertního rozpouštědla byl použit chloroform.
Příklad B.2
Směs meziproduktu 26 (0,01 mol) a triethylaminu (0,011 mol) v chloroformu (150 ml) byla míchána při teplotě místnosti. Byl přidán 4-fluor-benzoylchlorid (0,011 mol). Reakční směs byla míchána 60 minut při teplotě místnosti. Byla přidána voda (50 ml) a směs byla míchána po 10 minut. Organická vrstva byla oddělena, sušeba, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl ztužen v CH,CN (40 ml), odfiltrován a sušen, bylo získáno 2,7 g (66 %) ( + ) -1-(4-fluorbenzoyl)-3-[(8-fluor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]piperidinu (sloučenina 119).
Příklad B.3
a) Směs 2-chlor-benzothiazolu (0,02 mol), meziproduktu 18 (0,018 mol) a hydrogenuhličitanu sodného (0,040 mol) v ethanolu (120 ml) byla míchána a refluxována přes noc. Směs byla ochlazena a filtrována, až byla čirá. Filtrát byl odpařen. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografíí přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH)90/10). Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z CH3CN. Sraženina byla odfiltrována a sušena, a bylo získáno 3,4 g (50%) N-2-benzothiazolyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-butanaminu (sloučenina 107).
b) N-2-benzothiazolyl-8-fluor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido• · · · [4,3-b]indol-2-butanamin (sloučenina 108) byl připraven podobným způsobem jako sloučenina 107, ale uhličitan sodný byl nahrazen hydrogenuhličitanem sodným a ethanol byl nahrazen toluenem.
Příklad B.4
Směs 2-chlor-lH-benzimidazolu (0,015 mol), meziproduktu 16 (0,015 mol) a mědi (0,015 mol) byla míchána na olejové lázni při 180 °C. Směs byla ochlazena a produkt byl rozpuštěn v CHC13 (50 ml). Roztok byl filtrován přes dicalit a filtrát byl odpařen. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CHC13 /(CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn v CH3CN (50 ml) a. konvertován na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:2) s HCl/2-propanolem. Sůl byla odfiltrována, promyta na filtru studeným CH3CN (20 ml), potom sušena, a bylo získáno 1,1 g ( 17%) N-lH-benzimidazol-2-yl-1,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-propanaminu . dihydrochloridu . hemihydratu (sloučenina 105).
Tabulky 2 až 8 uvádějí seznam sloučenin vzorce (I), které byly připraveny podle některého z výše uvedených příkladů, jak je uvedeno ve sloupci Př.č..
Tabulka 2
• ·
| Sl. č. | Př, č. | -r R2 | -J. R3 | -R4-R5- | m | Fyzikální data teplota tání °C |
| I | Blc | 8-F. | CHj | -CH=CH-CH=CH- | 2 | 225.5°C |
| 2 | Blb | 8-F | ch3 | -s-ch2-ch2-ch2- | 2 | 208.3°C |
| 3 | Blb | 8-F | ch3 | -s-ch2-ch2- | 2 | 224.1°C |
| 4 | Blc | 8-F | ch3 | -ch2-ch2-ch2-ch2- | 2 | >300°C |
| 5 | Blb | 8-F | ch3 | -S-CH=C(CH3)- | 2 | 250.7°C |
| 6 | Blc | 8-F | ch3 | -S-CH=CH- | 2 | 218.1°C |
| 7 | Blc | 7-C1 | ch3 | -S-CH=CH- | 2 | 219.6°C |
| 8 | Blb | 7-C1 | CH3 | -S-CH=C(CHj)- | 2 | 199.2°C |
| 9 | Blc | 7-C1 | ch3 | -CH=CH-CH=CH- | 2 | 214.9°C |
| 10 | Blc | 7-C1 | ch3 | -ch2-ch2-ch2-ch2- | 2 | 202.4°C |
| 11 | Blb | 7-C1 | ch3 | -s-ch2-ch2-ch2- | 0 | 227.0°C |
| 12 | Blb | 7-C1 | CH3 | -s-ch2-ch2- | 2 | 240.5°C |
| 13 | Blc | 7-C1 | CH3 | -C(CH3)=CH-CH=CH- | 2 | |
| 14 | Blc | 7-C1 | CH3 | -CH=CH-CBr=CH- | 2 | 296°C |
| 15 | Bia | 7-C1 | CH3 | -CC1=CH-C(CF3)=CH- | 2 | 260°C |
| 16 | Blc | 7-C1 | ch3 | -CH=CH-C(CH3)=CH- | 2 | |
| 17 | Blc | 7-C1 | CI-I3 | -CH=CH-CC1=CH- | 2 | 278°C |
| 18 | Blc | 7-C1 | CH3 | -CH=C(CH3)-CH=C(CH3)- | 2 | 268°C; fumarcnA . |
| 19 | Bia | 7-C1 | CH3 | -CC1=CH-CC1=CH- | 2 | 268°C |
| 20 | Ble | 7-C1 | ch3 | -C(OCH3)=CH-CH=CH- | 2 | |
| 21 | Blc | 7-CI | CHj | -CH=CH-CH=C(CH,)- | 2 | |
| 22 | Blc | 7-C1 | CH3 | -CH=C(CH3)-CH=CH- | 2 | |
| 23 | Blb | 8-C1 | ch3 | -S-CH=C(CH3)- | 2 | 230.4°C |
| 24 | Blb | 8-C1 | CH3 | -s-ch2-ch2-ch2- | 2 | 241.2°C |
| 25 | Blc | 8-C1 | CH3 | -S-CH=CH- | 2 | 215.8°C |
| 26 | Blb | 8-C1 | ch3 | -s-ch2-ch2- | 2 | 218.3°C |
| 27 | Blc | 8-C1 | CH3 | -ch2-ch2-ch2-ch2- | 2 | 217.1°C |
| 28 | Blc | 8-C1 | CH3 | -CH=CH-CH=CH- | 9 | 273.4°C |
| 29 | Blc | 6-CHj | CH3 | -s-ch2-ch2-ch2- | 204.7°C | |
| 30 | Blc | 8-CH3 | CH3 | -S-CH=CH- | 2 | 197.9°C |
| 31 | Blc | 8-CH3 | CHj | -s-ch2-ch2- | 9 | 153.8°C; H2O (2:1) |
| 32 | Blc | 8-CH3 | CH3 | -S-CH=C(CH,)- | 2 | 213.4°C |
| 33 | Blc | 8-CH3 | ch3 | -s-ch2-ch2-ch2- | 2 | 216.9°C |
| 34 | Blc | 8-CH3 | CH? | -CH=CH-CH=CH- | 2 | 209.8°C |
··· · · · · · · » • ·· · · · ···· • · · · · · · « · « · ·
| Sl. č. | Př. č. | R2 | R3 | -r4-r5- | m | Fyzikální data teplota tání °C |
| 35 | Blc | 8-CH3 | CH3 | -ch2-ch2-ch2-ch2- | 2 | 192.8°C |
| 36 | Blc | 8-CHj | CHj | -ch2-ch2-ch2-ch2- | 2 | fumarfK) . |
| 37 | Blc | H | ch3 | -CH=CH-CH=CH- | 2 | 193.4°C |
| 38 | Blc | H | CHj | -S-CH=CH- | 2 | 212.8°C |
| 39 | Bia | H | ch3 | -S-CH=C(CHj)- | 2 | 274.1°C |
| 40 | Blc | H | ch3 | -ch2-ch2-ch2-ch2- | 2 | 189.1°C |
| 41 | Bia | H | CHj | -s-ch2-ch2- | 2 | 208.3°C |
| 42 | Blg | H | ch3 | -S-C(CHj)=N- | 2 | 270.2°C |
| 43 | Blc | H | CHj | -N(CHj)-CH=CH- | 2 | 229.9°C |
| 44 | Bia | H | CHj | -s-ch2-ch2-ch2- | 3 | 209.2°C |
| 45 | Bia | H | CHj | -s-ch2-ch2- | 3 | 186.7°C |
| 46 | Bia | H | CHj | -S-CH=C(CHj)- | 3 | 178.6°C |
| 47 | Blc | H | CHj | -C(CHj)=CH-CH=CH- | 3 | 200.2°C |
| 48 | Bia | H | CHj | -CH=CH-CH=CH- | 3 | |
| 49 | Bia | H | CHj | -S-CH=CH- | 3 | fumar.K^. (2:1) |
| 50 | Blc | H | f-enyl | -CH=CH-CH=CH- | 2 | 188.2°C |
| 51 | Blc | H | benzyl | -CH=CH-CH=CH- | 2 | 193.5°C |
| 52 | Blc | 8-OCH3 | CHj | -CH2-CH2-CH2-CH2- | 2 | 202.3°C |
| 53 | Blc | 8-OCH3 | CHj | -CH=CH-CH=CH- | 2 | 173.1°C |
| 54 | Blb | 8-OCH3 | CHj | -S-CH=C(CHj)- | 2 | 274.5°C |
| 55 | Blb | 8-OCH3 | CHj | -S-CH2-CH2- | 2 | 189.2°C |
| 56 | Blb | 8-OCH3 | CHj | -s-ch2-ch2-ch2- | 2 | 235.7°C |
| 57 | Blc | 8-OCH3 | CHj | -S-CH=CH- | 2 | 141.5°C |
| 58 | Blc | 8-OH | CHj | -CH=CH-CH=CH- | 2 | 219.2°C |
| 59 | Bia | 8-OH | CHj | -S-CH=C(CHj)- | 2 | 254.6°C |
| 60 | Blc | 8-OH | CHj | -ch2-ch2-ch2-ch2- | 2 | 214.TC |
| 61 | Blc | 8-OH | CHj | -S-CH=CH- | 2 | 198.7°C |
| 62 | Blf | 8-OH | CHj | -S-CH2-CH2- | 2 | 243.2°C |
| 63 | Blf | 8-OH | CHj | -s-ch2-ch2-ch2- | 2 | 218.6°C |
| 64 | Blc | 8-OH | CHj | -CH=CH-CH=CH- | 3 | 207.5°C |
| 65 | Blc | 8-OH | CHj | -CH=C(CHj)-O- | 2 | 168.9°C |
• · · · • ·
| Sl. č. | Př. č. | R1 | R2 | R3 | -r4-r5- | Fyzikální data teplota tání °C |
| 66 | Blb | 4-F- /enyl | 8-F | ch3 | -ch2-ch2-ch2-ch2- | 174.6°C |
| 67 | Bia | 4-F- fenyl | 8-F | ch3 | -s-ch2-ch2- | 186.4°C |
| 68 | Bia | 4-F- fenyl | 8-F | ch3 | -S-CH=C(CH3)- | 121.7°C |
| 69 | Blc | benzyl | H | ch3 | -CH=CH-CH=CH- | 156.6°C |
| 70 | Blc | benzyl | H | ch3 | -S-CH=CH- | 165.2°C |
| 71 | Blc | benzyl | H | ch3 | -ch2-ch2-ch2-ch2- | 132.2°C |
| 72 | Blc | benzyl | H | ch3 | -s-ch2-ch2- | 157.9°C |
| 73 | Blc | benzyl | 8-OH | ch3 | -CH=CH-CH=CH- | 158.8°C |
| 74 | Blc | benzyl | 8-OH | ch3 | -S-CH=CH- | 134.9°C |
| 75 | Blc | benzyl | 8-OH | ch3 | -CH2-CH2-CH2-CH2- | 130.3°C |
| 76 | Blc | benzyl | 8-OH | ch3 | -CH=CH-CH=CH- | 212.0°C |
| 77 | Blc | benzyl | H | 'fenyl | -CH=CH-CH=CH- | 183.2°C |
| 78 | Blc | benzyl | H | benzyl | -CH=CH-CH=CH- | 213.3°C; fumarflť-?’ Ajď · |
| 79 | Blc | ch3 | H | fenyl | -CH=CH-CH=CH- | 151.2°C |
| 80 | Blc | ch3 | H | benzyl | -CH=CH-CH=CH- | 151.8°C |
| 81 | Blc | ch3 | H | ch3 | -ch2-ch2-ch2-ch2- | 157.7°C |
| 82 | Blc | ch3 | H | ch3 | -CH=CH-CH=CH- | 117.6°C |
| 83 | Blc | ch3 | H | ch3 | -S-CH2-CH2- | 182.4°C |
| 84 | Blc | ch3 | H | ch3 | -S-CH=CH- | 152.9°C |
| 85 | Blc | (CH2)3CH3 | H | ch3 | -S-CH2-CH2- | 158.8°C; fumaraU ŘK(2:1);H2O |
| 86 | Blc | fenyl | H | ch3 | -s-ch2-ch2- | 199.7°C |
| 87 | Blc | fenyl | H | ch3 | -S-CH=CH- | 172.5°C |
| 88 | Blc | fenyl | H | ch3 | -CH=CH-CH=CH- | 157.3°C |
| 89 | Blc | fenyl | H | ch3 | -ch2-ch2-ch2-ch2- | 163.8°C |
| Sl. č. | Př. č. | R1 | R2 | R* * | i- m | 1 Fyzikální data teplota tání °C |
| 90 | Bia | H | 8-F | H | 2 | 227.2°C |
| 91 | Blc | H | H | ch3 | 2 | 240.0°C |
| 92 | Blc | H | H | fenyl | 2 | 173.9°C |
| 93 | Blc | benzyl | H | H | 2 | 201.9°C |
| 94 | Blc | benzyl | H | H | 3 | 213.6°C |
| 95 | Blc | }' enyl | H | H | 2 | 208.9°C |
| 121 | Bia | H | H | H | 4 | 239.4°C |
Tabulka 5
| Sl. č. | Př. č. | R* | R2 | D-Alk- | Fyzikální data teplota tání °C |
| 4-F- fenyl | „hV“·- | ||||
| 96 | Blc | 8-F | 196.1°C | ||
| 97 | Blc | H | 8-F | CH, | 255.6°C |
| 98 | Blc | H | H | N | 240.0°C |
·· φ · · · φ * · ···· φ φ φφ · · · · · · · • φ · φφφ φ · · · ·· · • · · · · ·· φ · ·· · e · · · · · ·» φ·
| S1. č. | Př. č. | R4 | m | Fyzikální data teplota tání °C |
| 100 | Blc | NHZ | 2 | 190.7°C; H2O (2:1) |
| 101 | Blc | nh2 | 3 | 170.6°C |
| 102 | Blc | NH(CH3) | 2 | 139.9°C; H2O |
| 103 | Blc | NH(benzyl) | 2 | 199.9°C |
| 104 | Bia | NH(CH2CH2CH3) | 3 | 133.9°C |
• · · ·
Tabulka 8
| Sl. | Př. | R1 | R2 | X | m | Fyzikální data |
| č. | č. | teplota tání °C | ||||
| 105 | B. 4 | CH3 | H | NH | 3 | 257,1°C; H2O (2:1);HC1(1:2) |
| 106 | B3a | H | H | S | 3 | 211,1°C;fumarová kys.(2:1) |
| 107 | B3a | H | H | S | 4 | 179,8°C |
| 108 | B3b | H | 8-F | s | 4 | 177,6°C |
| 109 | B3b | H | 8-F | s | 3 | 164,8°C |
| 110 | B3b | H | 8-OCH3 | s | 4 | 187,5°C;fumarová kys.(2:1) |
| 111 | B3b | H | 8-OCH3 | s | 3 | 193,7°C; |
| 112 | B3a | H | 8-CH3 | s | 3 | 209,8°C; HC1(1:2) |
| 113 | B3a | H | 8-CH3 | s | 3 | 226,2°C; HC1 (1:2) |
| 114 | B3a | H | 8-C1 | s | 3 | 150,4°C |
| 115 | B3b | H | 7-C1 | s | 3 | 228,6°C;fumarová kys.(2:3) |
| 116 | B3b | H | 7-C1 | s | 4 | 202,1°C;fumarová kys. |
C. Farmakologicky přiklad
Příklad C.l
5HT2 receptory byly měřeny studiemi vazebnosti ligandů buď v homogenátech z mozků krys nebo v memránových frakcích z L929sA buněk (myší buňky fibrozního karcinomu ), stabilně transfekovaných lidským 5HT2A receptorem cDNA.
Příprava vzorku
Vázání 5HT2 v krysím frontálním kortexu
5HT, receptory byly měřeny v membránové frakci krysího frontálního kortexu. Proto byly krysy usmrceny dekapitací,
byly odebrány mozky a frontální kortex byl odpitván. Frontální kortex byl homogenizován v pufru tris-HCl 50 mM pH 7,7. Homogenát byl centrifugován při 23,000 g po 10 minut. Získaná peleta byla dvakrát promyta resuspenzí a recentrifugací a nakonec byla peleta suspendována v pufru tris-HCl 50 mM pH 7,7 v ředění 100 (obj./vlhká hmotnost tkáně). 400 mikrolitrů homogenátu bylo inkubováno s 1 nM do [3H] ketanserinem v celkovém inkubačním objemu 0,5 ml po 30 minut při 37 °C. Inkubace byla zastavena rychlou filtrací použitím mnohonásobné manuální filtrace. Filtry byly promyty dvakrát ledově chladným pufrem a byly spočteny na kapalinovém scintilačním čítači. Nespecifické vazby byly stanoveny za přítomnosti 1 μΜ methysergidu.
Vázání 5HT, v L929sA buňkách
L929sA buňky exprimující lidské 5HT2 receptory byly kultivovány v Petriho miskách v prostředí DMEM (Gibco kat.č. 41965-039) obohaceném 5 % tepelně inaktivovaného fetálního telecího séra a za přítomnosti penicilinu a streptomycin -sulfátu. 24 hodiny před sloučením byly buňky indukovány m-interferonem-b (1000 U/ml media). Buňky byly spojeny stíráním a centrifugací při nízké rychlosti (5 minut při 1500 g). Buňky byly homogenizovány a centrifugovány po 10 minut při 23,000 g. Získaná peleta byla zředěna Tris-HCl 50 mM pH 7,7 a uskladněna při -70 °C. V den experimentu byly ampulky rozmraženy a zředěny Tris-HCl-pufrem. 5HT2 receptory jsou označeny 0,1 nM [125I] 4-amino-N- [1-[3- (4-fluorfenoxy)propyl]-4-methyl-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid dihydratem. Membrány (0,2 ml) byly inkubovány radioligandem po 60 minut při 37 °C v celkovém objemu 0,25 ml. Reakce byla zastavena rychlou filtrací a filtrační kolečka byla vyhodnocena v auto-gamma spektrofotometru.
Analýza dat
Spočítaná data z testů za přítomnosti testované sloučeniny byla automaticky vyjádřena jako procenta z vazeb celkově φ φ φ φ w Φ · Φ Φ ·· · ·
ΦΦΦΦ Φ Φ Φ 9 Φ · · • Φ ΦΦ Φ · 9 9*99 • Φ Φ * * * φ · · * · « · « · · · · · 9 · · · · «
Φ Φ · · · · · · · · Φφ měřených za nepřítomnosti testované sloučeniny. Z nich byly odvozeny hodnoty pIC50(-logIC50)-hodnoty(IC50 = koncentrace v M inhibující 50 % vazby specifického radioligandu nebo zvýšení neurotransmiteru) a jsou uvedeny v tabulce 9 (- znamená není měřeno).
Tabulka 9
| Slouč. | 5HT2- | 5ΗΤ2Λ- |
| č. | vazba | vazba |
| 1 | 8.41 | 7.88 |
| 2 | 7.44 | - |
| 4 | 7.9 | - |
| 5 | - | 8.51 |
| 6 | 9 | 8.19 |
| 7 | 8.12 | 7.64 |
| 8 | 8.37 | 8.01 |
| 9 | 8.02 | 7.24 |
| 10 | 7.59 | 6.34 |
| 11 | - | 6.24 |
| 12 | - | 6.21 |
| 13 | - | 5.83 |
| 14 | - | 6.38 |
| 15 | - | 5 |
| 16 | - | 6.9 |
| - 17 | - | 6.6 |
| 18 | - | 5.6 |
| 20 | - | 6.5 |
| 21 | - | 7 |
| 22 | - | 6.2 |
| 23 | 9 | 8.63 |
| 24 | 8.71 | 8.07 |
| 25 | - | 8.48 |
| Slouč. | 5HT,- | 5HT2A- |
| č. | vazba | vazba |
| 26 | - | 8.21 |
| 27 | 8.55 | - |
| 28 | 8.91 | 8.12 |
| 30 | 8.79 | 8.08 |
| 32 | 9.4 | 8.35 |
| 33 | 8.35 | - |
| 35 | 8.43 | - |
| 36 | - | 6.5 |
| 37 | 8.49 | 7.35 |
| 38 | 8.09 | 7.9 |
| 39 | 8.58 | 8.3 |
| 41 | 7.84 | - |
| 52 | 7.54 | 7.31 |
| 53 | 7.75 | 7.63 |
| 67 | 8.74 | 8.36 |
| 68 | - | 8.18 |
| 69 | 7.95 | - |
| 86 | - | 8.34 |
| 89 | - | 8.16 |
| 100 | 8.3 | - |
| 108 | 6.26 | - |
| 116 | 5.85 | - |
• 9 ··♦·
9
9
9 9 • · ·· • 9 9 9 • 9 9 9 • · 9 9 • 9 9 9
35
Příklad C.2: Vazebná afinita in vitro pro a2receptory
Interakce sloučenin vzorce (I) s a2receptory byla testována v in vitro experimentu vázání radioligandu.
Obecně, nízká koncentrace radioligandu s vysokou vazebnou afinitou ke konkrétnímu receptoru je inkubována se vzorkem tkáňového přípravku obohaceného v konkrétním receptoru nebo s přípravkem z buněk exprimujících klonované lidské receptory v mediu pufru. V průběhu inkubace se radioligand váže na receptor. Když se dosáhne rovnováhy vazeb, receptor s vázanou radioaktivitou je oddělen od nevázané radioaktivity, receptor s vázanou radioaktivitou se spočítá. Interakce testovaných sloučenin s receptorem je posuzována v konkurenci vazebných experimentů. Do inkubační směsi obsahující přípravek receptoru a radioligandu jsou přidávány různé koncentrace testované sloučeniny. Vazba radioligandu bude inhibována testovanou sloučeninou v poměru k její vazebné afinitě a její koncentraci.
Radioligandem použitým pro vazbu ažreceptoru byl 3H-clonidin a použitým tkáňovým přípravkem byl kortex z krys. Sloučeniny s číslem 1 až 11, 13, 14, 16, 17, 20, 23 až 41, 43, 52 až 57,
60, 63, 66 až 74, 81 až 89 a 96 až 98 poskytly inhibici vyšší než 50 % při testované koncentraci 10' M nebo menší, a další sloučeniny poskytly inhibici menší než 50 % při testované koncentraci 10'6 M.
D. Příklady složení
Účinná složka (A.I.) jak se používá dále v těchto příkladech, označuje sloučeninu vzorce (1), farmaceuticky přijatelnou adiční sůl, nebo jejich stereochemicky isomerní formy.
Příklad D.l·: Kapsle:
g A.I., 6 g laurylsulfatu sodného, 56 g laktosy, 0,8 g ·· ·· ·· ·*·· ·* ·· • · 9 · · · · · · · · · ·· · · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · · · · · « · • · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearatu hořečnatého se intenzivně vzájemně promísí. Získaná směs se postupně plní do 1000 vhodně tvrdých želatinových kapslí, kdy každá obsahuje 2 0 mg A.I.
Příklad D.2: Tablety potažené filmem
Příprava jádra tablety:
Směs 100 g A.I., 570 g laktosy a 200 g škrobu je dobře promísena a potom zvlhčena roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu v asi 200 ml vody. Vlhká prášková směs je prošita, sušena a opět prošita. Potom je přidána mikrokrystalická celulóza (100 g) a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. To celé je dobře smíseno a lisováno do tablet za získání 10 000 tablet, každá obsahovala 10 mg účinné složky.
Povlak:
Do roztoku 10 g methylcelulozy v 75 ml denaturovaného ethanolu byl přidán roztok 5 g ethylcelulozy ve 150 ml dichlormethanu. Potom bylo přidáno 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml
1,2,3-propantriolu. 10 g polyethylenglykolu bylo roztaveno a rozpuštěno v 75 ml dichlormethanu. Tento roztok byl přidán do předchozího a sem bylo potom přidáno 2,5 g oktadekanoatu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspenze, a to celé bylo homogenizováno. Jádra tablet byla povlečena takto získanou směsí v zařízení pro potahování.
Příklad D.3: Orální roztok g Methyl 4-hydroxybenzoatu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoatu byly rozpuštěny ve vroucí purifikované vodě (4 1). Ve 3 1 tohoto roztoku bylo rozpuštěno nejprve 10 g kyseliny
2.3- dihydroxybutandiové a potom 20 g A.I. Tento roztok byl spojen se zbývající částí vytvořeného roztoku a 12 1
1.2.3- propantriolu a sem byly přidány 3 1 70% roztoku sorbitolu. 40 g sacharinu sodného bylo rozpuštěno v 0,5 1 ♦ · · vody a byly přidány 2 ml malinové a 2 ml angreštové esence. Tento roztok byl spojen s předchozím, byla přidána voda q.s. do objemu 20 1 za vzniku orálního roztoku obsahujícího 5 mg účinné látky na obsah čajové lžičky (5 ml). Výsledný roztok byl plněn do vhodných nádob.
Příklad D.4: Injekční roztok
1,8 gramů methyl-4-hydroxybenzoatu a 0,2 gramů propyl-4-hydroxybenzoatu byly rozpuštěny v asi 0,5 1 vroucí vody pro injekce. Po ochlazení na asi 50 °C byly přidány za míchání 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g A.I. Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a doplněn injekční vodou q.s. do 1 litru za vzniku roztoku obsahujícího 4 mg/ml A.I.. Roztok byl sterilizován filtrací a plněn do sterilních nádob.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY • · φ φ φ · φφφφ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ * φφφ φ »· φφ φφ φ φφφφ » «φφφ φφφ φ φ · >· φφ φφ φφ φφ φφ1. Sloučenina vzorce (R?)n (I)D— AlkN-oxidová forma, její farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo stereochemicky isomerní forma, kde:R1 je vodík, Ci.galkyl, aryl nebo C^galkyl substituovaný arylem;R2 je každý nezávisle halogen, hydroxyskupina, C^alkyl, C;_ealkoxyskupina nebo nitroskupina;n je 0, 1, 2 nebo 3;Alk je C,_6alkandiyl;D je 2(3H)benzoxazolon-3-yl nebo radikál vzorce (e) kde každé X nezávisle znamená 0, S nebo NR12 ;R3 je vodík, C^alkyl, aryl nebo arylC^alkyl ;R4 je vodík, C^galkyl, C^galkyloxyskupina, C^alkylthioskupina, aminoskupina, mono- nebo di( C>6alkyl)aminoskupina nebo mono- nebo di(arylC^galkyl)aminoskupina ;9 99 99 9 • 99 9 99 9 9 4 · · 9 · • 9 9 · · 4 · 9·· 9 9 99 99 9 9 9 · 9 9 99 999 99 99 99 9 9 99R5 , R6, R7 , R10, Ru a R 12 každé nezávisle jsou vodík nebo Cx.6 alkyl;R8 , R 9 každý nezávisle jsou vodík, C1.6alkyl nebo aryl; nebo R4 a R9 dohromady mohou tvořit dvojvazný radikál -R4-R 9vzorce:-CH2-CH2-CH2- (a-1);-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2)-CH=CH-CH2- (a-3);- CH2-CH=CH- (a-4)nebo-CH=CH-CH=CH- (a-5);kde jeden nebo dva atomy vodíku v uvedených radikálech (a-1) až (a-5), každý nezávisle, mohou být nahrazeny halogenem, C-^alkylem, aryl C1.6alkylem. trifluormethylem, aminoskupinou, hydroxyskupinou, C1_6alkyloxy- nebo 0χ_6 alkylkarbonyloxyskupinou; nebo kde je to možné mohou být dva geminální atomy vodíku nahrazeny C^alkylidenem nebo arylC-._galkylidenem; nebo-R1 -R - mohou také byt -S-CH2-CH2-S-CH,-CH2-ch2-S-CH=CH-NH-CH2-CH2-nh-ch2-ch2-ch2.-NH-CH=CH-NH-CH=N-S-CH=N-CH=CH-O(a-6);(a-7);(a-8);(a-9);(a-10);(a-11);(a-12) ;(a-13) nebo (a-14);kde jeden nebo kde je to možné dva nebo tři atomy vodíku v uvedených radikálech (a-6) až (a-14) každý nezávisle může-být nahrazen Cj^alkylem nebo arylem; a aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný halogenem nebo C1_6alkylem.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0 nebo 1, a R2 je »♦ • 9 9« 9999 99 999999 99 9 999999 99 99 · 99999 99 999 9 999 99 99 99 9 9 99 9 9 99 9 • 9 99 99 99 99 99 umístěn na 6-, 7- nebo 8-pozici části γ-karbolinu.
- 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R8 je halogen, hydroxyskupina, C1_6alkyl nebo C1_6alkyloxyskupina; n je 0 nebo 1; Alk je C1_4alkandiyl; D je radikál vzorce (a), kde R3 je C1.6alkyl, R4 je aminoskupina, nebo -R4-R5- je radikál vzorce (a-2) nebo (a-5), kde jeden nebo dva atomy vodíku každý nezávisle mohou být nahrazeny halogenem, Cw-alkylem, trifluormethylem nebo C1_6alkyloxyskupinou, nebo -R4-R5- je radikál vzorce (a-6), (a-7), (a-8), (a—11), (a-13) nebo (a-14), kde jeden nebo kde je to vhodné dva atomy vodíku každý nezávisle mohou být nahrazeny Ci-galkylem, nebo radikál vzorce (e) , kde X je S nebo NR13 a R1? je vodík, nebo radikál vzorce (f) , kde X je S nebo NR12 .
- 4. Sloučenina podle nároků 1 nebo 2, kde R1 je vodík; n je 0 nebo n je 1 přičemž R2 je halogen, C^galkyl nebo C-._6alkoxyskupina; Alk je 1,2-ethandiyl a D je radikál vzorce (a), kdeR3 je C1.6alkyl, R4 je aminoskupina, R5 je C1.6alkyl, nebo -R4-R5je radikál vzorce (a-2),(a-5),(a-6), (a-7), (a-8) nebo (a-11), kde jeden atom vodíku může být nahrazen C^galkylem, nebo radikál vzorce (f), kde X je NR12 a R12 je C^galkyl.
- 5. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R1 je vodík, n je 0 nebo n je 1, přičemž R8 je halogen nebo C1_6alkyl; Alk je1,2-ethandiyl a D je radikál vzorce (a), kde R3 je C1_6alkyl,R4 a R5- jsou dohromady za tvorby -R4-R5- vzorce (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) nebo (a-8), kde jeden atom vodíku může být nahrazen C1_6alkylem.
- 6. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je vodík, methyl, n-butyl, fenyl, benzyl nebo 4-fluor-fenyl.
- 7. Kompozice vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a, jako účinnou složku, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle některého z φφ ·«·· >» ·« • · · · · φ • φ ·· φ · φ φ φ φφφ φ • Φφφ φ · φφ φ· »· φφ φφ φ φφφφ φ φ · φ φφφ · · φ nároků 1 až 6.
- 9. Způsob přípravy kompozice podle nároku 8 vyznačující se tím, že se sloučenina podle některého z nároků 1 až 6 jako účinná složka spojí v dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 10. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 vyznačenýa) N-alkylací derivátů 1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indolu vzorce (II) s alkylačním reakčním činidlem vzorce (III) kde W1 označuje příslušnou reaktivní odstupující skupinu, a D, Alk, n, R1 a R·· jsou stejné, jako jsou definovány v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle, a za přítomnosti vhodné báze a popřípadě za přítomnosti katalyzátoru;b) odebráním chránící skupiny N-bráněného meziproduktu vzorce (IV), kde P je chránící skupina a Alk, n, R1 a R2 jsou stejné, jako jsou definovány v nároku 1, a následně N-acylací získaného meziproduktu s acylovým derivátem vzorce (V), kde W2 je příslušná reaktivní odstupující skupina, R10 je stejný jako v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle a za přítomnosti vhodné báze, r'°-c-w2 + (IV) (I-c) (V) ·· 99 99 9999 99 999 9 9 · ·· * 999999 99 99 9 99999 »9 999 9 999 · · 99999 >999 999999 99 ·9 99 99 99 a takto vytvořením sloučeniny vzorce (I-e);c) N-alkylací aminu vzorce (VI), kde Alk, n, R1 , R3 a R11 jsou jako v nároku 1, s meziproduktem vzorce (VII), kde W3 je příslušná reaktivní odstupující skupina a X je definován v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle a za přítomnosti vhodné báze; nebo N-alkylací meziproduktu vzorce (VI) s meziproduktem vzorce (VII) za přítomnosti mědi;takto vytvořením meziproduktu vzorce (I-f);d) a pokud je to požadováno, konvertováním sloučenin vzorce (I) navzájem následujícími, ze stavu techniky známými, transformacemi, a dále, pokud je to požadováno, konvertováním sloučenin vzorce (I) na terapeuticky aktivní netoxickou kyselou adiční sůl zpracováním s kyselinou, nebo na terapeuticky aktivní netoxickou bázickou adiční sůl zpracováním s bází, nebo obráceně, konvertováním bázické adiční soli na volnou kyselinu zpracováním s kyselinou; a, pokud je požadováno, přípravou jejich stereochemicky isomerních forem nebo N-oxidů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97202761A EP0905136A1 (en) | 1997-09-08 | 1997-09-08 | Tetrahydro gamma-carbolines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000726A3 true CZ2000726A3 (cs) | 2000-07-12 |
| CZ297220B6 CZ297220B6 (cs) | 2006-10-11 |
Family
ID=8228715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20000726A CZ297220B6 (cs) | 1997-09-08 | 1998-09-01 | Tetrahydro gama -karbolin, zpusob jeho prípravy apouzití, farmaceutická kompozice s jeho obsahem azpusob její prípravy |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6303614B1 (cs) |
| EP (2) | EP0905136A1 (cs) |
| JP (1) | JP2001515899A (cs) |
| KR (1) | KR100603896B1 (cs) |
| CN (1) | CN1110496C (cs) |
| AT (1) | ATE243209T1 (cs) |
| AU (1) | AU752410B2 (cs) |
| BR (1) | BR9811769A (cs) |
| CA (1) | CA2301807A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ297220B6 (cs) |
| DE (1) | DE69815700T2 (cs) |
| EE (1) | EE04496B1 (cs) |
| ES (1) | ES2202902T3 (cs) |
| HK (1) | HK1029107A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20000108A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0003577A3 (cs) |
| ID (1) | ID23954A (cs) |
| IL (1) | IL134894A (cs) |
| MY (1) | MY129176A (cs) |
| NO (1) | NO315236B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ503096A (cs) |
| PL (1) | PL191863B1 (cs) |
| RU (1) | RU2208614C2 (cs) |
| SK (1) | SK285594B6 (cs) |
| TR (1) | TR200000616T2 (cs) |
| TW (1) | TW531539B (cs) |
| WO (1) | WO1999012926A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA988161B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1882590B (zh) * | 2003-09-17 | 2014-03-05 | 詹森药业有限公司 | 作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物 |
| EP1905774B1 (en) * | 2003-09-17 | 2013-02-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators |
| ATE420881T1 (de) | 2003-09-17 | 2009-01-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kondensierte heterocyclische verbindungen als modulatoren des serotoninrezeptors |
| MXPA06011777A (es) * | 2004-04-12 | 2007-01-16 | Taisho Pharma Co Ltd | Compuesto de amina ciclico. |
| GT200600078A (es) | 2005-02-17 | 2007-04-12 | Derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquil condensados | |
| FR2885905A1 (fr) * | 2005-05-23 | 2006-11-24 | Trophos Sa | Nouveaux composes chimiques et leurs utilisations comme medicament |
| WO2007009485A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Pharma C S.A. | Substituted 8-phenoxy-y-carboline derivatives with 5ht1 activity |
| CN101360720A (zh) * | 2005-11-15 | 2009-02-04 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 新颖的2-氨基嘧啶酮衍生物及其用途 |
| US8608043B2 (en) * | 2006-10-06 | 2013-12-17 | Covidien Lp | Surgical instrument having a multi-layered drive beam |
| US20090221627A1 (en) * | 2007-09-20 | 2009-09-03 | Alexey Aksinenko | Fluoro-containing derivatives of hydrogenated pyrido[4,3-b]indoles with neuroprotective and cognition enhancing properties, process for preparing, and use |
| EP2236511A4 (en) | 2007-12-21 | 2011-04-13 | Alla Chem Llc | LIGANDS OF ALPHA ADRENOCEPTORS AND OF DOPAMINE, HISTAMIN, IMIDAZOLIN AND SEROTONIN RECEPTORS AND THEIR APPLICATION THEREOF |
| RU2374245C1 (ru) | 2008-08-22 | 2009-11-27 | Андрей Александрович Иващенко | Лиганд с широким спектром одновременной рецепторной активности, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство |
| CN105399674B (zh) | 2015-12-31 | 2017-02-15 | 青岛清原化合物有限公司 | 吡唑类化合物或其盐、制备方法、除草剂组合物及用途 |
| CN106631941B (zh) * | 2016-12-30 | 2018-09-28 | 青岛瀚生生物科技股份有限公司 | 一种2-甲基-3氯苯基甲硫醚的制备方法 |
| GB201704325D0 (en) * | 2017-03-17 | 2017-05-03 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds |
| CN110698474B (zh) * | 2019-11-14 | 2021-11-02 | 福州大学 | 一种α位取代四氢-γ-咔啉类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3410286C2 (de) * | 1984-03-21 | 1986-01-23 | Fresenius AG, 6380 Bad Homburg | Verfahren zur Trennung von Blut sowie Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens |
| US4672117A (en) * | 1985-09-16 | 1987-06-09 | American Home Products Corporation | Antipsychotic gamma-carbolines |
| US4798896A (en) * | 1988-01-19 | 1989-01-17 | American Home Products Corporation | Antipsychotic gamma-carboline N-oxides |
| DE69531476T2 (de) * | 1994-09-12 | 2004-06-09 | Lilly Industries Ltd., Basingstoke | Serotonergische Modulatoren |
-
1997
- 1997-09-08 EP EP97202761A patent/EP0905136A1/en not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-09-01 AT AT98951365T patent/ATE243209T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 ID IDW20000432A patent/ID23954A/id unknown
- 1998-09-01 SK SK299-2000A patent/SK285594B6/sk unknown
- 1998-09-01 EE EEP200000059A patent/EE04496B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 EP EP98951365A patent/EP1015451B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-01 WO PCT/EP1998/005710 patent/WO1999012926A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-01 PL PL339143A patent/PL191863B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 US US09/508,240 patent/US6303614B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-01 ES ES98951365T patent/ES2202902T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-01 RU RU2000109310/04A patent/RU2208614C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 NZ NZ503096A patent/NZ503096A/en unknown
- 1998-09-01 IL IL13489498A patent/IL134894A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 CN CN98808818A patent/CN1110496C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-01 DE DE69815700T patent/DE69815700T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-01 KR KR1020007000970A patent/KR100603896B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 CA CA002301807A patent/CA2301807A1/en not_active Abandoned
- 1998-09-01 BR BR9811769-6A patent/BR9811769A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-01 JP JP2000510733A patent/JP2001515899A/ja not_active Withdrawn
- 1998-09-01 TR TR2000/00616T patent/TR200000616T2/xx unknown
- 1998-09-01 CZ CZ20000726A patent/CZ297220B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 AU AU97421/98A patent/AU752410B2/en not_active Ceased
- 1998-09-02 TW TW087114508A patent/TW531539B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-07 ZA ZA9808161A patent/ZA988161B/xx unknown
- 1998-09-07 MY MYPI98004080A patent/MY129176A/en unknown
- 1998-09-08 HU HU0003577A patent/HUP0003577A3/hu unknown
-
2000
- 2000-02-14 NO NO20000737A patent/NO315236B1/no unknown
- 2000-02-29 HR HR20000108A patent/HRP20000108A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-10 HK HK00107165A patent/HK1029107A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-15 US US09/930,005 patent/US6506768B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2504490B2 (ja) | テトラヒドロナフタレン誘導体 | |
| CZ2000726A3 (cs) | Tetrahydro-gama-karboliny a způsob jejich přípravy | |
| EP1178048B1 (en) | Azabicycloalkane derivatives for use as serotonin reuptake inhibitors and 5HT2a antagonists | |
| PL169744B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4H-pirydo[1,2-a]pirymidynonu-4 PL PL | |
| EP1057814B1 (en) | Tetrahydrobenzindole derivatives | |
| JP3287577B2 (ja) | １，２，３，４―テトラヒドロ―ベンゾフロ［３，２―ｃ］ピリジン誘導体 | |
| AU714113B2 (en) | Hexahydro-pyrido(4,3-B)indole derivatives as antipsychotic drugs | |
| EP0808313B1 (en) | Antipsychotic 4-(1h-indolyl-1-yl)-1-substituted piperidine derivatives | |
| JP2008521771A (ja) | 改良された抗精神病活性および抗不安症活性を有するイソキサゾリン−インドール誘導体 | |
| JP4590101B2 (ja) | α２−アンタゴニストとしての三環性Δ３−ピペリジン類 | |
| US20040067960A1 (en) | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia | |
| JP3681388B2 (ja) | 抗アレルギー性イミダゾアゼピン | |
| JP4590102B2 (ja) | 医薬としての三環性δ３−ピペリジン類 | |
| CS248020B2 (en) | Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives | |
| JP3727569B2 (ja) | テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオンおよびそれらの治療用途 | |
| JP4580555B2 (ja) | α２アンタゴニストとしてのベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類 | |
| MXPA00002342A (en) | Tetrahydro gamma-carbolines | |
| KR100539724B1 (ko) | 항정신병성약제로서의헥사하이드로-피리도(4,3-b)인돌유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070901 |