JP3287577B2 - １，２，３，４―テトラヒドロ―ベンゾフロ［３，２―ｃ］ピリジン誘導体 - Google Patents

１，２，３，４―テトラヒドロ―ベンゾフロ［３，２―ｃ］ピリジン誘導体

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JP3287577B2 JP54240698A JP54240698A JP3287577B2 JP 3287577 B2 JP3287577 B2 JP 3287577B2 JP 54240698 A JP54240698 A JP 54240698A JP 54240698 A JP54240698 A JP 54240698A JP 3287577 B2 JP3287577 B2 JP 3287577B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、中枢α２−アドレナリン受容体アンタゴニ
スト活性を有する1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾフロ
［3,2−ｃ］ピリジン誘導体に関する。それはさらにそ
れらの製造方法、それらを含んでなる組成物および薬物
としてのそれらの使用に関する。
中枢α２−アドレナリン受容体アンタゴニストは、神
経伝達物質の放出を抑制的に制御するシナプス前α２−
受容体を遮断することによって、ノルアドレナリン放出
を増強することが知られている。ノルアドレナリン濃度
を増加させることによって、α２−アンダゴニストは、
うつ病、認識障害パーキンソン病、真性糖尿病、性的機
能不全とインポテンス、高眼内圧および消化管運動障害
関連疾患の治療または予防のために臨床的に使用するこ
とができる。これらのすべての症候は中枢または末梢神
経系中のノルアドレナリンの欠乏に関連しているからで
ある。
本発明の化合物は新規でありそしてα２−アドレナリ
ン受容体の種々の既知のサブタイプ、即ちα2A、α2Bお
よびα2C−アドレナリン受容体に対して特異的で選択的
な結合親和性を有する。
本発明は、式 式中、 各R1は独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、ニト
ロ、ヒドロキシまたはC1-4アルキルオキシであり； AlkはC1-6アルカンジイルであり； ｎは１または２であり； Ｄは１−もしくは２−ベンゾイミダゾリル、２（3H）ベ
ンゾオキサゾロン−３−イルまたは式 で示される基であり、 ここで、 各Ｘは独立してＯ、ＳまたはNR12を表し； R2は水素、C1-6アルキル、アリールまたはアリールC1-6
アルキルであり； R3は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6ア
ルキルチオ、アミノまたはモノ−もしくはジ（C1-6アル
キル）アミノであり； R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11およびR12は各々独立し
て水素またはC1-6アルキルであり； R9は水素、C1-6アルキルまたはアリールであり；或いは R3およびR4は一緒になって式 −CH2−CH2−CH2− （ａ−１）； −CH2−CH2−CH2−CH2− （ａ−２）； −CH＝CH−CH2− （ａ−３）； −CH2−CH＝CH− （ａ−４）または −CH＝CH−CH＝CH− （ａ−５） で示される二価の基−R3−R4−を形成してもよく； ここで、該基（ａ−１）〜（ａ−５）の１個もしくは
２個の水素原子は各々独立してハロ、C1-6アルキル、ア
リールC1-6アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ヒ
ドロキシ、C1-6アルキルオキシまたはC1-10アルキルカ
ルボニルオキシによって置換されていてもよく；あるい
は可能である場合、２個のジェミナル水素原子はC1-6ア
ルキリデンまたはアリールC1-6アルキリデンによって置
換されていてもよく；或いは −R3−R4−は、また −Ｓ−CH2−CH2− （ａ−６）； −Ｓ−CH2−CH2−CH2− （ ａ−７）； −Ｓ−CH＝CH− （ａ−８）； −NH−CH2−CH2− （ａ−９）； −NH−CH2−CH2−CH2− （ａ−10）； −NH−CH＝CH− （ａ−11）； −NH−CH＝Ｎ− （ａ−12）； −Ｓ−CH＝Ｎ− （ａ−13）または −CH＝CH−Ｏ− （ａ−14） であってもよく； ここで、該基（ａ−６）〜（ａ−14）中の１個または
可能である場合２個もしくは３個の水素原子は各々独立
してC1-6アルキルまたはアリールによって置換されてい
てもよく；そして アリールはフェニルまたはハロもしくはC1-6アルキルで
置換されているフェニルである、 で示される化合物、それらのＮ−オキシド型、薬学的に
許容されうる付加塩および立体化学的異性体型に関す
る。
上記の定義で使用されているような、用語、ハロゲン
はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であ
る。用語、C1-6アルキルは、例えば、メチル、メチル、
プロピル、ブチル、１−メチルメチル、1,1−ジメチル
エチル、２−メチルプロピル、ペンチル、ヘキシルなど
のような１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分
岐鎖状の飽和炭化水素を示す。用語、C1-10アルキル
は、例えば、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど
のような７〜10個の炭素原子を有するC1-6アルキルおよ
びそれらのより高級な同族体を含むことを意味する。用
語、C1-6アルカンジイルは、例えば、メチレン、1,2−
エタンジイル、1,3−プロパンジイル、1,4−ブタンジイ
ル、1,5−ペンタンジイル、1,6−ヘキサンジイルなどの
ような１〜６個の炭素原子を有する二価で直鎖状もしく
は分岐鎖状のアルカンジイル基を示し；用語、C1-6アル
キリデンは、例えば、メチレン、エチリデン、１−プロ
ピリデン、１−ブチリデン、１−ペンチリデン、１−ヘ
キシリデンなどのような１〜６個の炭素原子を有する二
価で直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキリデン基を示す。
本明細書に記載の付加塩は、式（Ｉ）の化合物が、例
えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩化水素酸または臭
化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸などのような無機酸；ま
たは例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳
酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレ
イン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル
酸、ｐ−アミノサルチル酸、パモ酸などのような有機酸
のような適当な酸と形成することができる治療的に活性
な付加塩型を包含することを意味する。
本明細書に記載の薬学的に許容されうる付加塩はま
た、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に
活性で無毒性の塩基、特に、金属またはアミン付加塩型
を包含することを意味する。該塩は便宜的には、酸性水
素原子を含有する式（Ｉ）の化合物を、例えば、アンモ
ニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例え
ば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、
カルシウル塩など、有機塩基との塩、例えば、ベンザチ
ン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、お
よび、例えば、アルギニン、リジンなどのようなアミノ
酸との塩などのような適当な有機および無機塩基で、処
理することによって得ることができる。
反対に、該塩型は、適当な塩基または酸で処理するこ
とによって、遊離の酸または塩基型に転化することがで
きる。
本明細書の上記で使用される用語、付加塩はまた、式
（Ｉ）の化合物が形成することができる溶媒和物を含ん
でなり、そして該溶媒和物は本発明の範囲内に包含され
ることを意味する。かかる溶媒和物の例は、例えば、水
和物、アルコラートなどである。
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド型は、１個または数
個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている
式（Ｉ）のそれらの化合物を包含することを意味する。
本明細書で使用される用語、立体化学的異性体型は、
式（Ｉ）の化合物が存在してもよいすべての可能な異性
体型を示す。特記しない限り、化合物の化学的名称はす
べての可能な立体化学的異性体型の混合物を示し、該混
合物は基礎分子構造のすべてのジアステレオマーおよび
鏡像異性体を含有する。
式（Ｉ）の化合物の幾つかまたはそれらの互変異体型
で存在してもよい。かかる型は、上記の式中に明白には
示されていないが、本発明の範囲内に包含されることが
意図されている。
本明細書で以後使用される場合、用語、式（Ｉ）の化
合物は、Ｎ−オキシド型、薬学的に許容されうる付加塩
およびすべての立体異性体型も含むことになっている。
特別のグループの化合物は、ｎが１でありそしてR1が
水素、ハロゲン、C1-6アルキルまたはニトロである式
（Ｉ）のそれらの化合物である。
興味を起こさせるグループの化合物は、ｎが１であり
そしてR1が水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはニト
ロであり、さらに特に、R1が水素であるか；或いはｎが
１でありそしてR1がメトキシである式（Ｉ）のそれらの
化合物である。
他の興味を起こさせるグループの化合物は、Alkがメ
チレン、1,2−エタンジイル、1,3−プロパンジイル、1,
4−ブタンジイルまたは1,5ペンタンジイルである式
（Ｉ）のそれらの化合物である。
さらに他の興味を起こさせるグループの化合物は、Ｄ
が１−ベンゾイミダゾリル;2（3H）ベンゾオキサゾロン
−３−イルであるか、或いはＤが式（ａ）の基であり、
該基において、R3がC1-6アルキルチオでありそしてR4が
C1-6アルキルであるか；あるいは該基において、R3およ
びR4が一緒になって式（ａ−２）または（ａ−５）の二
価の基を形成し、ここで、該基の１個または２個の水素
原子が各々独立してハロ、C1-6アルキル、アリールC1-6
アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、
C1-6アルキルオキシまたはC1-10アルキルカルボニルオ
キシによって置換されていてもよいか；あるいは可能で
ある場合、２個のジェミナル水素原子がC1-6アルキリデ
ンまたはアリールC1-6アルキリデンによって置換されて
いてもよいか；あるいは式（ａ−６）、（ａ−７）、
（ａ−８）、（ａ−11）または（ａ−14）の二価の基を
形成し、ここで、該基の１個または可能である場合２個
もしくは３個の水素原子が各々独立してC1-6アルキルま
たはアリールによって置換されていてもよいか；或いは
Ｄが式（ｂ）の基であり、該基において、R5およびR6が
C1-6アルキルであるか；或いはＤが式（ｃ）の基であ
り、該基において、R7が水素であるか；或いはＤが式
（ｄ）の基であり、該基において、R8が水素またはC1-6
アルキルであるか；或いはＤが式（ｅ）の基であり、該
基において、R9がアリールであるか；或いはＤが式
（ｆ）の基であり、該基において、ＸがＳでありそして
R10が水素であるか；或いはＤが式（ｇ）の基であり、
該基において、ＸがＳでありそしてR11がC1-6アルキル
である式（Ｉ）のそれらの化合物である。
特定の化合物は、Ｄが２（3H）ベンゾオキサゾロン−
３−イルであるか、或いはＤが式（ａ）の基であり、該
基において、R3がメチルチオでありそしてR4がメチルで
あるか；あるいは該基において、R3およびR4が一緒にな
って式（ａ−２）または（ａ−５）の二価の基を形成
し、ここで、１個または２個の水素原子が各々独立して
ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アリールC
1-6アルキル、トリフルオロメチル、アミノまたはヒド
ロキシによって置き換えられていてもよいか；あるいは
ここで、２個のジェミナル水素原子がC1-6アルキリデン
によって置換されていてもよいか；あるいはR3およびR4
が一緒になって式（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−
８）、（ａ−11）または（ａ−14）の二価の基を形成
し、ここで、１個または可能である場合２個もしくは３
個の水素原子がC1-6アルキルによって置換されている
か；或いはＤが式（ｂ）の基であり、該基において、R5
およびR6がメチルであるか；或いはＤが式（ｃ）の基で
あり、該基において、R7が水素であるか；或いはＤが式
（ｄ）の基であり、該基において、R8が水素であるか；
或いはＤが式（ｅ）の基であり、該基において、R9がピ
ペリジン部分の４位置中のAlkに連結しているアリール
であるか；或いはＤが式（ｆ）の基であり、該基におい
て、ＸがＳでありそしてR10が水素であるか；或いはＤ
が式（ｇ）の基であり、該基において、ＸがＳでありそ
してR11がメチルである式（Ｉ）のそれらの化合物であ
る。
好適な化合物は、ｎが１であり、R1が水素であり、そ
してＤが式（ａ）の基であり、該基において、R3および
R4が一緒になって式（ａ−２）または（ａ−５）の二価
の基を形成し、ここで、１個もしくは２個の水素原子が
各々独立してハロ、メチル、メトキシ、アリールメチ
ル、トリフルオロメチル、アミノまたはヒドロキシによ
って置換されているか、あるいはここで２個のジェミナ
ル水素原子がアリールメチレンによって置換されている
か；或いはR3およびR4が一緒になって式（ａ−６）、
（ａ−７）、（ａ−８）、（ａ−11）または（ａ−14）
の二価の基を形成し、ここで、１個または可能である場
合２個もしくは３個の水素原子がメチルによって置換さ
れている式（Ｉ）のそれらの化合物である。
最も好適な化合物は； ３−［２−［3,4−ジヒドロベンゾフロ［3,2−ｃ］ピリ
ジン−２（1H）−イル］エチル］−２−メチル−4H−ピ
リド−［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン； ６−［［3,4−ジヒドロベンゾフロ［3,2−ｃ］ピリジン
−２（1H）−イル］エチル］−７−メチル−5H−チアゾ
ロ−［3,2−ａ］ピリミジン−５−オン； ６−［［3,4−ジヒドロベンゾフロ［3,2−ｃ］ピリジン
−２（1H）−イル］エチル］−3,7−ジメチル−5H−チ
アゾロ−［3,2−ａ］ピリミジン−５−オン； ３−［２−［3,4−ジヒドロベンゾフロ［3,2−ｃ］ピリ
ジン−２（1H）−イル］エチル］−2,7−ジメチル−4H
−ピリド−［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン；それら
のＮ−オキシド、薬学的に許容されうる付加塩または立
体化学的異性体型である。
式（Ｉ）の化合物は一般的に、式（II）の1,2,3,4−
テトラヒドロ−ベンゾフラノ［3,2,−ｃ］ピリジン誘導
体を、式（III）のアルキル化剤で、欧州特許出願公開
第0,037,265号明細書、欧州特許出願公開第0,070,053号
明細書、欧州特許出願公開第0,196,132号明細書および
欧州特許出願公開第0,378,255号明細書に記載の手順に
従ってＮ−アルキル化することによって製造することが
できる。
中間体（III）では、W1は、例えば、ハロ、例えば、
クロロ、ブロモまたはヨード；スルホニルオキシ、例え
ば、メタンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスル
ホニルオキシのような適当な反応性離脱基を表す。
この反応および以下の反応では、反応生成物は反応媒
体から単離され、そして、必要さえあれば、さらに抽出
法、結晶化法、摩砕法（trituration）およびクロマト
グラフィー法のような該技術分野で一般的に周知の方法
に従って精製されてもよい。
Ｄが式（ｅ）の基であり、式（Ｉ−ｅ）によって表わ
される式（Ｉ）の化合物は、Ｐが、例えば、C1-4アルキ
ルオキシカルボニル基のような保護基である式（IV）の
Ｎ−保護中間体を脱保護し、引き続いて、得られる中間
体を、W2が、例えば、ハロゲンのような適当な反応性離
脱基である式（Ｖ）のアシル誘導体でＮ−アシル化する
ことによって製造されてもよい。
Ｄが式（ｆ）の基であり、式（Ｉ−ｆ）によって表わ
される式（Ｉ）の化合物は、式（VI）のアミンを、W
3が、例えば、ハロゲンのような適当な反応性離脱基で
ある式（VII）の中間体で、Ｎ−アルキル化することに
よって製造されてもよい。
式（Ｉ）の化合物は相互に当該技術分野で周知の官能
基変換反応に従って転化されてもよい。
式（Ｉ）の化合物はまた、対応するＮ−オキシド型
に、三価の窒素をそのＮ−オキシド型に転化するための
当該技術分野で周知の手順に従って転化されてもよい。
該Ｎ−酸化反応は一般的に、式（Ｉ）の出発物質を、適
当な有機または無機過酸化物と反応させることによって
行われてもよい。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸
化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化
物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含ん
でなり；適当な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカル
ボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキ
ソ酸、例えば、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ
酸、ペルオキソアルカン酸、例えば、ペルオキソ酢酸、
アルキルヒドロペルオキシド、例えば、tert−ブチルヒ
ドロペルオキシドを含んでなってもよい。適当な溶媒
は、例えば、水、低級アルカノール、例えば、エタノー
ルなど、炭化水素、例えば、トルエン、ケトン、例え
ば、２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジク
ロロメタン、およびかかる溶媒の混合物である。
多数の中間体および出発物質が市販されているか、ま
たは当該技術分野の周知の方法に従って製造されてもよ
い既知の化合物である。
例えば、式（III）の中間体の幾つかおよびそれらの
製造方法は、欧州特許出願公開第0,037,265号明細書、
欧州特許出願公開第0,070,053号明細書、欧州特許出願
公開第0,196,131号明細書および欧州特許出願公開第0,3
78,255号明細書に記載されている。
式（II）の中間体は、Cattanach C.等（J.Chem.Soc
（Ｃ）,1971,第53−60頁）;Kartashova T.（Khim.Gete
rotsikl.Soedin,1979（９），第1178−1180頁）およびZ
akusov.V.等（Izobreteniya,1992（15），第247頁）に
記載の操作法に従って製造することができる。
式（II）の中間体の製造のための特定の合成経路をス
キーム１により述べる。
ステップａは、Tetrahedron（1981）,37,第979−982
頁に記載の手順と同様に行うことができる。ステップｃ
から生成するベンゾフランは、米国特許第4,210,655号
明細書中では中間体として使用された。さらなる反応ス
テップは、米国特許第3,752,820号明細書に記載の反応
手順と同様である。
その他、式（II）の中間体は、スキーム２に示される
反応ステップを使用して製造することができる。
ステップａは、Heterocycles（1994）,39（１），第3
71−380頁に記載の手順と同様に行うことができる。ス
テップｂは、J.Med.Chem.（1986）,29（９），第1643−
1650頁に記載の手順と同様に行うことができる。さらな
る反応ステップは、J.Heterocycl.Chem.（1979）,16,第
1321頁に記載の手順と同様に行うことができる。
本発明中の式（Ｉ）の化合物の幾つかおよび中間体の
幾つかは少なくとも１個の不斉炭素原子を含有する。該
化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体型は、
当該技術分野で周知の応用によって得ることができる。
例えば、ジアステレオ異性体は、選択的結晶化法または
クロマトグラフィー法、例えば、向流分配法、液体クロ
マトグラフィー法などのような物理的方法によって単離
することができる。鏡像異性体は、ラセミ混合物から、
最初に該ラセミ混合物を、例えば、キラル酸のような適
当な分割剤でジアステレオマー塩または化合物に転化
し；次いでジアステレオマー塩の該混合物または化合物
を、例えば、選択的結晶化法またはクロマトグラフィー
法、例えば、液体クロマトグラフィー法などによって物
理的に分離し；最後に該分離ジアステレオマー塩または
化合物を対応する鏡像異性体に転化することによって得
ることができる。
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体型はま
た、介在反応が立体特異的に起こるならば、適当な中間
体および出発物質の純粋な立体化学的異性体型から得る
ことができる。式（Ｉ）の化合物の純粋および混合の立
体化学的異性体型は本発明の範囲内に包含されることが
意図されている。
式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、薬学的に
許容されうる付加塩および立体化学的異性体型は、中枢
ノルアドレナリン作用性ニューロン上のシナプス前α２
受容体を遮断し、かくしてノルアドレナリン放出を増加
する。該受容体を遮断することは、中枢または末梢神経
系中のノルアドレナリンの欠乏に関連する種々の症状を
抑制または軽減する。本化合物を使用するための治療適
応症は、うつ病、認識障害、パーキンソン病、真性糖尿
病、性的機能不全とインポテンスおよび高眼内圧であ
る。
中枢神経系中のα２−受容体を遮断することはまた、
うつ病での治療作用を増してもよいセロトニンの放出を
増強することが示された（Maur等,1992,Naunyn−Schmie
deberg′ｓ Arch.Pharmacol.,345:410−416）。
α２−受容体を本化合物で遮断することによって、ド
パミンおよびノルアドレナリンの代謝物である細胞外の
DOPAC（3,4−ジヒドロ−フェニル酢酸）の増加が誘発さ
れることも示された。
中枢神経系中のノルアドレナリンの欠乏に関連する疾
患、特にうつ病およびパーキンソン病の治療における主
題化合物の有用性に照らして、本発明は、かかる疾患、
特にうつ病およびパーキンソン病に罹患している温血動
物の治療方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物ま
たはそれらの薬学的に許容されうる付加塩の治療的有効
量の全身的投与を含んでなる。
本化合物はまた、α２−アンタゴニストはアセチルコ
リンの放出を促進することが知られているから、アルツ
ハイマー病および痴呆の治療で潜在的に有用である（Te
llez等,1997,J.Neurochem.68:778−785）。
一般的に、一日治療有効量は約0.01mg/1kg〜約4mg/kg
体重であると考えられる。
本発明はまた、薬物としての使用のための本明細書で
上記に定義した通りの式（Ｉ）の化合物に関する。さら
に、本発明はまた、うつ病またはパーキンソン病を治療
するための薬剤を製造するための式（Ｉ）の化合物の使
用に関する。
生体外並びに生体内の受容体シグナル伝達および受容
体結合の研究、およびウサギの大脳皮質からの電気的刺
激性ノルアドレナリン放出のクロニジン誘発性減少を逆
転する能力は、本化合物のα２アドレナリン受容体アン
タゴニストを評価するのに使用することができる。生体
内の中央α２アドレナリン受容体遮断の指標として、キ
ジラジンの静脈注射後のラット中に観察される立直り反
射の損失の逆転およびラット中でレセルピンによって誘
発される振せんの阻止を使用することができる。
ラットが砂糖溶液を飲むために競合せねばならない社
会的優性試験では、本発明の化合物は従順なラットの競
合的行動を増強することができた。
本化合物はまた腸に効果を示す；それらはクロニジン
の抗下痢効果を逆転させ、そして非絶食ラットの糞便排
泄を刺激する。イヌでは、それらはMgSO4誘発下痢の発
病を加速することができ、そしてイヌでの胃空腔化（em
ptying）試験では、それらはα２アルゴニスト・リダミ
ジンによって誘発される胃空腔化の遅延を逆転する能力
を有する。それ故、本化合物はまた消化管運動障害に関
連する疾患の治療に有用である。
本発明の化合物または中空神経系中に急速に浸透する
能力を有する。
投与の目的のために、主題の化合物は、薬学的に許容
されうる担体および活性成分として式（Ｉ）の化合物の
治療的有効量を含んでなる医薬組成物に製剤されてもよ
い。本発明の医薬組成物を製造するために、活性成分と
して、付加塩または遊離塩もしくは塩基型の特定化合物
の有効量は、薬学的に許容されうる担体との緊密な混合
物の状態で組み合わされ、それは投与のために必要な製
剤の経済によって他種類の形態を取ってもよい。これら
の医薬組成物は望ましくは、好適には、経口的、経皮
的、または非経口的注射による投与に適した単位剤形に
ある。例えば、経口用剤形の組成物を製造する場合、懸
濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経
口用液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、ア
ルコールなどのような通常の医薬媒体のいずれも；或い
は散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合、澱粉、砂
糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固
形担体が使用されてもよい。錠剤およびカプセル剤は、
投与し易いことから、最も有利な経口用単位剤形であ
り、その場合固形医薬担体が明白に使用される。非経口
用組成物の場合、例えば、溶解性を助成する他の成分が
含まれてもよいが、担体は通常少なくとも大部分滅菌水
を含んでなる。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース
溶液および食塩水とグルコース溶液との混合物を含んで
なる注射用液剤は製造されてもよい。式（Ｉ）の化合物
を含有する注射用溶液剤は、長期の作用のために油中に
製剤されてもよい。この目的のために適当な油は、例え
ば、落下生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆
油、長鎖の脂肪酸の合成グリセロールエステルおよびこ
れらと他の油との混合物である。適当な液体担体、懸濁
化剤などが使用されてもよい注射用懸濁剤はまた製造さ
れてもよい。経皮投与に適した組成物では、担体は、場
合により浸透増強剤および／または適当な湿潤剤を、場
合により小比率でいずれの性質をも持つ適当な添加剤と
組合せて含んでなり、その添加剤は皮膚に対していずれ
の顕著な有害効果も起こさない。該添加剤は、皮膚に対
する投与を容易にしてもよくそして／または所望の組成
物を製造するために役立ってもよい。これらの組成物は
種々の方法、例えば、経皮パッチとして、スポット・オ
ンとしてまたは軟膏として投与されてもよい。式（Ｉ）
の付加塩は、それらが対応する有利塩基または遊離酸型
以上に水溶解性が高いために、水性組成物の製造に明白
にさらに適している。
投与の容易性および投与量の均一性のために上記の医
薬組成物を単位剤形で製剤することは特別に有利であ
る。明細書および請求の範囲で使用される単位剤形は、
単位投与量として適する物理的に特別な単位を指し、各
単位は、所要医薬担体と関連して、所望の治療的効果を
呈するように計算された活性成分の所定量を含有する。
かかる単位剤形の例は、錠剤（スコアド錠剤またはコー
ティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤パケッ
ト、カシェ剤、注射用液剤または懸濁剤、茶さじ一杯、
大さじ一杯など、およびそれらのセグリゲイテッド・マ
ルチプルズである。
以下の実施例は本発明を説明するものであることが意
図されている。
実験の部 本明細書中以下で、「RT」は室温を意味し、「THF」
はテトリヒドロフランを意味し、「DMF」はN,N−ジメチ
ルホルムアミドを意味し、そして「DIPE」はジイソプロ
ピルエーテルを意味する。
A.中間体の製造 実施例A1 ２−プロパノール（615ml）中のＯ−フェニルヒドロ
キシアミン塩酸塩（1:1）（0.625モル）および4,4−ピ
ペリジンオール塩酸塩（1:1）（0.682モル）の混合物を
20℃で撹拌した。HCl（353ml）を20℃で滴下した。反応
混合物を還流温度まで徐々に加熱した。反応混合物を撹
拌し、３時間還流し、次いで室温まで冷却した。沈殿物
を濾過し、DIPEで洗浄し、乾燥した。このフラクション
を水（1600ml）から結晶化させた。所望の化合物を撹拌
しながら晶出させた。沈殿物を濾過し、２−プロパノー
ルおよびDIPEで洗浄し、次いで乾燥し、84g（64％）の
1,2,3,4−テトラヒドロベンゾフロ［3,2−ｃ］ピリジン
塩酸塩（1:1）（中間体１）を得た。
実施例A2 1,4−ジオキサ−８−アザスピロ［4,5］デカン（0.12
モル）を、HClおよび1,1−オキシビスエタン（150ml）
の混合物中のＯ−（４−フルオロフェニル）ヒドロキシ
アミン塩酸塩（1:1）（0.1モル）の混合物に滴下した。
反応混合物を撹拌し、４時間還流し、次いで冷却した。
沈殿物を濾過し、乾燥し、次いで水から再結し、10g（4
3.9％）の1,2,3,4−テトラヒドロ−８−フルオロベンゾ
フロ［3,2−ｃ］ピリジン塩酸塩（中間体2:融点＞300
℃）を得た。
実施例A3 ａ）J.Chem.Soc,（Ｃ）,1971,第53−60頁に記載の操作
法に従って製造した1,2,3,4−テトラヒドロ−２−メチ
ル−６−ニトロベンゾフロ［3,2−ｃ］ピリジン（0.022
4モル）を1,2−ジクロロエタン（40ml）中に溶解し、０
℃まで冷却した。この温度で、塩化（１−クロロエチ
ル）アセチル（0.0291モル）を滴下した。懸濁液を撹拌
し、２時間還流した。1,2−ジクロロエタンを蒸発させ
た。混合物をメタノール中に溶解し、撹拌し、２時間還
流し、次いで濾過した。濾液および結晶の両方を2N Na
2CO3で処理し、この混合物をCH2Cl2で抽出した。分離し
た有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物
を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離
剤:CH2Cl2/CH2OH90/10）によって精製した。所望のフラ
クションを収集し、溶媒を蒸発させ、1.5gの1,2,3,4−
テトラヒドロ−６−ニトロベンゾフロ［3,2−ｃ］−ピ
リジン（中間体４）を得た。
ｂ）THF（200ml）中の1,2,3,4−テトラヒドロ−２−メ
チル−６−ニトロベンゾフロ［3,2−ｃ］−ピリジン
（0.0215モル）およびトリエチルアミン（2g）の混合物
を、触媒としてパラジウム−炭触媒10％（2g）で、チオ
フェン４％（2ml）の存在下で水素化した。H2（３当
量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、4.2g
の1,2,3,4−テトラヒドロ−６−アミノ−２−メチルベ
ンゾフロ［3,2−ｃ］−ピリジン（中間体７）を得た。
ｃ）HCl（2ml）中の中間体（７）（0.0100モル）の混合
物を、−５℃で水（1.2ml）中のNaNO2（0.0105モル）で
30分間ジアゾ化した。溶液を−５℃で30分間撹拌した。
HCl（10.6ml）中のCuCl（0.010モル）の混合物を10分間
に添加した。得られた反応混合物を80℃で15分間撹拌
し、次いで20℃まで冷却した。水で希釈した後、40％K2
CO3溶液を過剰に添加し、この混合物をCH2Cl2で抽出し
た。分離した有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発さ
せ、1.7g（78％）の1,2,3,4−テトラヒドロ−６−クロ
ロ−２−メチルベンゾフロ［3,2−ｃ］−ピリジン（中
間体８）を得た。
実施例A4 ａ）４−メチル−２−ペンタノン（180ml）中の中間体
（１）（0.03モル）、クロロアセトニトリル（0.04モ
ル）、ヨウ化カリウム（0.1g）およびNa2CO3（5g）の混
合物を撹拌し、３時間還流した。混合物を加温濾過し、
濾液を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリ
カゲル（溶離剤:CH2Cl2/（CH3OH/NH3）95/5）により精
製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させ
た。残留物をDIPE/石油エーテル1/1から結晶化させた。
沈殿物を濾過し、乾燥し、5.74g（90％）の3,4−ジヒド
ロベンゾフロ［3,2−ｃ］ピリジン２（1H）−アセトニ
トリル（中間体10;融点78℃）を得た。
ｂ）CH3OH/NH3（200ml）中の中間体（10）（0.027モ
ル）の混合物を、触媒としてラネーニッケル（2g）で、
チオフェン４％（1ml）の存在下で水素化した。H2（２
当量）の吸収の後、触媒をジカライト（dicalite）で濾
過し、濾液を蒸発させ、5g（85.6％）の1,2,3,4−テト
ラヒドロ−２−（アミノエチル）−ベンゾフロ［3,2−
ｃ］−ピリジン（中間体12）を得た。
実施例A5 ａ）トルエン（250ml）中の中間体（１）（0.03モ
ル）、（５−クロロペンチル）カルバミン酸エチル（0.
04モル）、ヨウ化カリウム（0.1g）およびNa2CO3（5.7
g）の混合物を撹拌し、一晩還流した。反応混合物を冷
却し、水（200ml）中で撹拌し、層を分離した。有機層
を蒸発させた。残留物をシリカゲルによるカラムクロマ
トグラフィー（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH95/5）によって精
製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発さ
せ、7gの［５−（3,4−ジヒドロベンゾフロ［3,2−ｃ］
ピリジン−２（1H）−イル）ペンチル］カルバミン酸エ
チル（中間体15）を得た。
ｂ）２−プロパノール（120ml）中の中間体（15）（0.0
21モル）および水酸化カリウム（12g）の混合物を撹拌
し、６時間還流した。溶媒を蒸発させた。残留物をCH2C
l2と水との間に分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾
過し、溶媒を蒸発させ、4gの3,4−ジヒドロ−ベンゾフ
ロ［3,2−ｃ］ピリジン−２（1H）−ペンタンアミン
（中間体16）を得た。
実施例A6 ａ）CHCl3（600ml）および水（600ml）中の３−ヒドロ
キシメチル−ピペリジン（0.6モル）およびNa2CO3（130
g）の混合物を10℃で撹拌した。クロロギ酸エチル（115
g）を滴下した（温度を10℃に保った）。混合物を温度
が室温に達するまで撹拌し、反応混合物を一晩撹拌し
た。水（500ml）を添加した。有機層を分離し、水で洗
浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、110g（98％）
の（±）−３−（ヒドロキシ−メチル）−１−ピペリジ
ンカルボン酸エチル（中間体17）を得た。
ｂ）ピリジン（200ml）中の塩化メチルフェニルスルホ
ニル（0.79モル）の溶液を、ピリジン（150ml）中の中
間体（17）（0.4モル）の溶液に滴下し、10℃で撹拌し
た。反応混合物を温度が室温に達するまで撹拌し、反応
混合物を一晩撹拌した。続けて撹拌しながら、この混合
物を水（1000ml）中に注ぎ込み、メチルイソブチルケト
ンで抽出した。分離した有機層を水で洗浄し、乾燥し、
濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、ジイソプロピル
エーテルと石油エーテルとの混合物から結晶化させた。
沈殿物を濾過し、乾燥し、96g（70.3％）の（±）−３
−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］
メチル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体1
8）を得た。
ｃ）DMF（25ml）中の中間体（18）（0.0088モル）、中
間体（１）の遊離塩基（0.0080モル）およびNa2CO3（0.
016モル）の混合物を撹拌し、一晩還流した。反応混合
物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をCH2Cl2と50％
NaCl水溶液との間に分配した。有機層を分離した。水層
をCH2Cl2で３回抽出した。合併した有機層を乾燥し、濾
過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルによるHP
LC（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH95/5）によって精製した。純
粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させ、1.5g（55
％）の４−［［3,4−ジヒドロベンゾフロ［3,2−ｃ］ピ
リジン−２（1H）−イル］メチル］−１−ピペリジンカ
ルボン酸エチル（中間体19）を得た。
表１および表２中の以下の中間体は上記の実施例の一
つと同様に製造することができる。
B.最終化合物の製造 実施例B1 ａ）４−メチル−２−ペンタノン（8ml）中の欧州特許
第0,070,053号明細書に記載の操作法に従って製造した
３−（２−クロロエチル）−２−メチル−4H−ピロリド
［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン（0.0050モル）、中
間体（１）の遊離塩基（0.0040モル）、Na2CO3（0.008
モル）およびヨウ化カリウム（0.0040モル）の混合物を
撹拌し、一晩還流した。反応混合物を冷却した。50％Na
Cl水溶液およびCH2Cl2を添加した。相を分離した。水層
をCH2Cl2で２回抽出した。合併した有機層を乾燥し、濾
過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルによるフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤:C2H5OH/CH
2Cl25/95）によって精製した。純粋なフラクションを収
集し、溶媒を蒸発させた。残留物をすり砕き、DIPE下で
音波処理し、次いで濾過し、乾燥し、0.9g（63％）の３
−［２−［3,4−ジヒドロベンゾフロ［3,2−ｃ］ピリジ
ン−２（1H）−イル］エチル］−２−メチル−4H−ピリ
ド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物3;融点18
6.2℃）を得た。
ｂ）６−［［3,4−ジヒドロベンゾフロ［3,2−ｃ］ピリ
ジン−２（1H）−イル］エチル］−3,7−ジメチル−5H
−チアゾロ−［3,2−ａ］ピリジン−５−オン（化合物
５）を実施例B1aに記載の操作法と同様に製造したが、
ヨウ化カリウムは反応混合物に添加しなかった。
ｃ）４−メチル−２−ペンタノン（150ml）中の中間体
（１）（0.015モル）およびトリエチルアミン（4g）の
混合物を５分間撹拌した。国際公開第95/14691号明細書
に記載の通りに製造した９−メトキシ−２−メチル−３
−［２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル］−4H
−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン（0.015モ
ル）を添加し、得られた反応混合物を撹拌し、６時間還
流した。混合物を加温濾過し、濾液を水（100ml）中で
撹拌した。有機層を分離し、濾過し、溶媒を蒸発させ
た。残留物をDIPEおよび少量のCH3CNから結晶化させ
た。生成物を濾過し、乾燥した。このフラクションをシ
リカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤:CH2
Cl2/C2H5OH92/8）によって精製した。純粋なフラクショ
ンを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をDIPEから結晶
化させた。沈殿物を濾過し、乾燥し、0.6gの３−［２−
［3,4−ジヒドロベンゾフロ［3,2−ｃ］ピリジン−２
（1H）−イル］エチル］−９−メトキシ−２−メチル−
4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物6
5;融点151℃）を得た。
実施例B2 ２−エトキシエタノール（45ml）中の中間体（12）
（0.0116モル）、２−クロロベンゾチアゾール（0.0118
モル）およびNaHCO3（2g）の混合物を撹拌し、２時間還
流した。反応混合物を冷却し、撹拌しながら水（45ml）
を添加した。固体を吸引濾過し、水で洗浄し、DIPE中で
撹拌し、濾過し、乾燥した。このフラクションを少量の
メタノール中に溶解し、撹拌および加熱しながら、
（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（1:1）に転化した。混合物
を撹拌しながら室温まで冷却させ、得られた沈殿物を濾
過し、乾燥し、3.4g（63％）の（Ｅ）−２−ブテン二酸
Ｎ−２−ベンゾチアゾール−3,4−ジヒドロベンゾフロ
［3,2−ｃ］ピリジン−２（1H）−エタンアミン（1:1）
（化合物51;融点210℃）を得た。
実施例B3 水酸化カリウム（0.088モル）を、２−プロパノール
（50ml）中の中間体（19）（0.0044モル）の熱溶液に添
加し、得られた反応混合物を撹拌し、16時間還流した。
溶媒を蒸発させた。残留物を水とCHCl3との間に分配し
た。層を分離した。水相をCH2Cl2で３回抽出した。合併
した有機物（organics）を乾燥し、濾過し、溶媒を除去
した。残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤:CH2Cl2/C2H5OH95/5）によって
精製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発さ
せた。残留物をCHCl3（15ml）中に溶解した。トリエチ
ルアミン（0.726g）を添加した。塩化４−メチルベンゾ
イル（0.0075モル）を添加し、反応混合物を１時間撹拌
した。50％NaOH水溶液を添加した。相を分離した。水層
をCH2Cl2で２回抽出した。合併した有機層を乾燥し、濾
過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルによるフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤:CH2Cl2/C2
H5OH97/3）によって精製した。純粋なフラクションを収
集し、溶媒を蒸発させた。残留物を1.1g（64g）の４−
［（3,4−ジヒドロベンゾフロ［3,2−ｃ］ピリジン−２
（1H）−イル］エチル］−１−（４−メチルベンゾイ
ル）ピペリジン（化合物58;融点140℃）を得た。
実施例B4 化合物（３）（0.0083モル）を、還流２−プロパノー
ル（80ml）中に溶解した。HClおよび２−プロパノール
の混合物を撹拌しながら滴下し、溶液が酸性になるまで
加温した。所望の化合物を結晶化させた。沈殿物を濾過
し、乾燥し、3.2gの３−［２−（3,4−ジヒドロベンゾ
フロ［3,2−ｃ］ピリジン−２（1H）−イル）エチル］
−２−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４
−オン二塩酸塩（化合物43）を得た。
表３および表４中の以下の化合物を上記の実施例の一
つと同様に製造した。
表５は、上記の実験の部で製造した化合物についての
炭素、水素および窒素の元素分析の実測値（「Exp」の
項目の欄）および理論値（［The］の項目の欄）をリス
トしたものである。
C.薬理学的実施例 実施例C.1:α２受容体に対する生体外結合親和性 式（Ｉ）の化合物とα２受容体との相互作用を生体外
放射リガンド結合実験で査定した。
一般的に、特定受容体に対して高い結合親和性を持つ
放射リガンドの低濃度を、特定受容体を富化した組織標
本の試料またはクローンヒト受容体を発現する細胞の標
本と、緩衝媒体中でインキュベートする。インキュベー
ション中に、放射リガンドは受容体に結合する。結合の
平衡に達したとき、受容体結合放射能を非結合放射能か
ら分離し、受容体結合放射能を計数する。試験化合物と
受容体との相互作用を競合結合実験で査定する。種々の
濃度の試験化合物を、受容体標本および放射リガンドを
含有するインキュベーション混合物に添加する。放射リ
ガンドの結合は、試験化合物によって、その結合親和性
およびその濃度に比例して阻害される。
α2A受容体結合のために使用される放射リガンドは3H
−ラウウォルシンであり、そして使用される受容体標本
はクローンヒトα2A受容体を発現するチャイニーズハム
スター卵巣（CHO）細胞である。番号１〜８、10、13〜1
4、17、18、23〜25、27、〜31、33、34、36〜38、48、4
9、52、53、55、56、60、62、63、65および66の化合物
は、10-8Mまたはそれ以下の試験濃度で、50％を超える
阻止率を示し；番号９、11、12、16、19、20、22、26、
35、41、44、51、57、58、59および64の化合物は、10-6
M〜10-8Mの試験濃度で、50％を超える阻止率を示し；他
の化合物は、10-6Mの試験濃度で、50％未満の阻止率を
示す。
α2B受容体結合のために使用される放射リガンドは3H
−ラウウォルシンであり、そして使用される受容体標本
はクローンヒトα2B受容体を発現するCHO細胞である。
番号１〜８、10、13〜15、23、25〜28、30、31、33、3
4、38〜40、48〜50、52、53、55、56、62、63および66
の化合物は、10-8Mまたはそれ以下の試験濃度で、50％
を超える阻止率を示し；番号９、11、12、16〜19、24、
29、35〜37、41、44、49、51、54、57〜61、64および65
の化合物は、10-6M〜10-8Mの試験濃度で、50％を超える
阻止率を示し；他の化合物は、10-6Mの試験濃度で、50
％未満の阻止率を示す。
α2C受容体親和性のために使用される放射リガンドは
3H−ラウウォルシンであり、そして使用される受容体標
本はクローンヒトα2C受容体を発現するCHO細胞であ
る。番号１〜６、８、10、13、14、23、25、27〜31、3
3、34、36〜40、48、50、52、53、55、58、62、63、65
および66の化合物は、10-8Mまたはそれ以下の試験濃度
で、50％を超える阻止率を示し；番号７、９、11、12、
15〜19、22、24、26、35、41、44、49、51、56、59〜61
および64の化合物は、10-6M〜10-8Mの試験濃度で、50％
を超える阻止率を示し；他の化合物は、10-6Mの試験濃
度で、50％未満の阻止率を示す。
実施例C.2:ラットでの立直り反射のキシラジン誘発損失 この試験は、中枢作用性α２−アドレナリン受容体ア
ンタゴニストがα２アゴニスト・キシラジンの静脈注射
によって誘発される立直り反射の損失を逆転するという
事実に基づく。キシラジン（15mg/kg、i.v.）の注射の
１時間前に、雄性ラット（200−250g）を試験化合物
（経口的に（p.o.）もしくは皮下的に（s.c.））または
溶媒で前処理した。溶媒処理ラットでは、立直り反射の
キシラジン誘発損失は注射後120分まで記録された。活
性試験化合物について使用される判断基準は立直り反射
の損失の不在であった。キシラジン拮抗作用のための試
験化合物の抵抗活性用量（LAD）は、試験動物の少なく
とも66％が立直り反射の損失を示さない最低試験用量と
定義される。表６は本化合物についての試験結果をリス
トしたものである。
D.組成物実施例 これらの実施例を通して使用される「活性成分」（A.
I.）は、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容され
うる付加塩または立体化学的異性体型に関する。
実施例D.1:カプセル剤 20gのA.I.、6gのラウリル硫酸ナトリウム、56gの澱
粉、56gのラクトース、0.8gのコロイド状二酸化ケイ
素、および1.2gのステアリン酸マグネシウムを一緒に激
しく撹拌する。引き続いて、得られた混合物を1000個の
適当な硬ゼラチンカプセル中に充填し、各々が20mgのA.
I.を含んでなる。
実施例D.2:フィルムコーティング錠剤 錠剤コアの製造 100gのA.I.、570gのラクトースおよび200gの澱粉の混
合物を十分に混合した後、約200mlの水中の5gのドデシ
ル硫酸ナトリウムおよび10gのポリビニルピロリドンの
溶液で加湿する。湿潤な粉末混合物を篩別し、乾燥し、
再び篩別する。次いで100gの微結晶性セルロースおよび
15gの水素添加植物油を添加する。全体を十分に混合
し、錠剤に圧縮し、10,000個の錠剤を得て、各々は10mg
の活性成分を含んでなる。
コーティング 75mlの変性エタノール中の10gのメチルセルロースの
溶液に、150mlのジクロロメタン中の5gのエチルセルロ
ースの溶液を添加する。次いで、75mlのジクロロメタン
および2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを添加する。
10gのポリエチレングリコールを溶融し、75mlのジクロ
ロメタン中に溶解する。後者の溶液を前者の溶液に添加
し、次いで2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポ
リビニルピロリドンおよび30mlの濃厚着色懸濁液を添加
し、全体を均質化する。錠剤コアを、この様にして得る
混合物でコーティング装置中でコーティングする。
実施例D.3:経口用液剤 9gの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび1gの４−ヒ
ドロキシ安息香酸プロピルを４リットルの煮沸精製水中
に溶解した。この溶液の３リットル中に、最初に10gの
2,3−ジヒドロキシブタン二酸を溶解し、その後20gのA.
I.を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残部と合併
し、それに12リットルの1,2,3−プロパン−トリオール
および３リットルのソルビトール70％溶液を添加した。
40gのサッカリンナトリウムを0.5リットルの水中に溶解
し、2mlのキイチゴおよび2mlのセイヨウスグリのエキス
を添加した。後者の溶液と前者の溶液を合併し、20リッ
トルの容積に必要な適量の水を添加して、茶さじ一杯
（5ml）当たり5mgのA.I.を含んでなる経口用液剤を得
た。得られた溶液を適当な容器中に充填した。
実施例D.4:注射用液剤 1.8gの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび0.2gの４
−ヒドロキシ安息香酸プロピルを、注射用の約0.5リッ
トルの煮沸水中に溶解した。約50℃まで冷却した後、撹
拌しながら、4gの乳酸、0.05gのプロピレングリコール
および4gのA.I.を添加した。溶液を室温まで冷却し、全
量１リットルに必要な適量の注射用水を補足し、4mg/ml
のA.I.を含んでなる溶液を得た。溶液を濾過によって滅
菌し、無菌容器中に充填した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/10 3/10 9/00 9/00 15/10 15/10 25/02 25/02 25/16 25/16 25/24 25/24 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 519/00 Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ ３０１ (72)発明者 ラブ， クリストフアー・ジヨン ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウル ンホウトセベーク30・ジヤンセン・フア ーマシユーチカ・ナームローゼ・フエン ノートシヤツプ (72)発明者 ビシヨフ， フランソワ・ポール ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウル ンホウトセベーク30・ジヤンセン・フア ーマシユーチカ・ナームローゼ・フエン ノートシヤツプ (56)参考文献 特開 平２−56485（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−66187（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−111986（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−106577（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 491/00 - 491/22 A61K 31/00 - 31/80 C07D 519/00 A61P 1/00 - 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】1.以下の式（Ｉ）で示される化合物、それ
    らのＮ−オキシド、薬学的に許容されうる付加塩または
    立体化学的異性体。 式中、 各R1は独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、ニト
    ロ、ヒドロキシまたはC1-4アルキルオキシであり； AlkはC1-6アルカンジイルであり； ｎは１または２であり； Ｄは１−もしくは２−ベンゾイミダゾリル、２（3H）ベ
    ンゾオキサゾロン−３−イルまたは式 で示される基であり、 ここで、 各Ｘは独立してＯ、ＳまたはNR12を表し； R2は水素、C1-6アルキル、アリールまたはアリールC1-6
    アルキルであり； R3は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6ア
    ルキルチオ、アミノまたはモノ−もしくはジ（C1-6アル
    キル）アミノであり； R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11およびR12は各々独立し
    て水素またはC1-6アルキルであり； R9は水素、C1-6アルキルまたはアリールであり；或いは R3およびR4は一緒になって式 −CH2−CH2−CH2− （ａ−１）； −CH2−CH2−CH2−CH2− （ａ−２）； −CH＝CH−CH2− （ａ−３）； −CH2−CH＝CH− （ａ−４）または −CH＝CH−CH＝CH− （ａ−５） で示される二価の基−R3−R4−を形成してもよく； ここで、該基（ａ−１）〜（ａ−５）の１個もしくは２
    個の水素原子は各々独立してハロ、C1-6アルキル、アリ
    ールC1-6アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ヒド
    ロキシ、C1-6アルキルオキシまたはC1-10アルキルカル
    ボニルオキシによって置換されていてもよいか；あるい
    は可能である場合、２個のジェミナル水素原子はC1-6ア
    ルキリデンまたはアリールC1-6アルキリデンによって置
    換えられていてもよいか；或いは −R3−R4−は、また −Ｓ−CH2−CH2− （ａ−６）； −Ｓ−CH2−CH2−CH2− （ ａ−７）； −Ｓ−CH＝CH− （ａ−８）； −NH−CH2−CH2− （ａ−９）； −NH−CH2−CH2−CH2− （ａ−10）； −NH−CH＝CH− （ａ−11）； −NH−CH＝Ｎ− （ａ−12）； −Ｓ−CH＝Ｎ− （ａ−13）または −CH＝CH−Ｏ− （ａ−14） であってもよく； ここで、該基（ａ−６）〜（ａ−14）中の１個または可
    能である場合２個もしくは３個の水素原子は各々独立し
    てC1-6アルキルまたはアリールによって置換されていて
    もよく；そして アリールはフェニルまたはハロもしくはC1-6アルキルで
    置換されているフェニルである。
  2. 【請求項２】Ｄが１−ベンゾイミダゾリル;2（3H）ベン
    ゾオキサゾロン−３−イルであるか、或いはＤが式
    （ａ）の基であり、該基において、R3がC1-6アルキルチ
    オでありそしてR4がC1-6アルキルであるか； あるいは該基において、R3およびR4が一緒になって式
    （ａ−２）または（ａ−５）の二価の基を形成し、該基
    において、該基の１個または２個の水素原子が各々独立
    してハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アリー
    ルC1-6アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロ
    キシ、C1-6アルキルオキシまたはC1-10アルキルカルボ
    ニルによって置換されていてもよいか；あるいは可能で
    ある場合、２個のジェミナル水素原子がC1-6アルキリデ
    ンまたはアリールC1-6アルキリデンによって置き換えら
    れていてもよいか；あるいは式（ａ−６）、（ａ−
    ７）、（ａ−８）、（ａ−11）または（ａ−14）の二価
    の基を形成し、該基において、該基の１個または可能で
    ある場合２個もしくは３個の水素原子が各々独立してC
    1-6アルキルまたはアリールによって置き換えられてい
    てもよいか；或いはＤが式（ｂ）の基であり、該基にお
    いて、R5およびR6がC1-6アルキルであるか、或いはＤが
    式（ｂ）の基であり、該基において、R5およびR6がC1-6
    アルキルであるか；或いはＤが式（ｃ）の基であり、該
    基において、R7が水素であるか；或いはＤが式（ｄ）の
    基であり、該基において、R8が水素または C1-6アルキルであるか；或いはＤが式（ｅ）の基であ
    り、該基において、R9がアリールであるか；或いはＤが
    式（ｆ）の基であり、該基において、ＸがＳでありそし
    てR10が水素であるか；或いはＤが式（ｇ）の基であ
    り、該基において、ＸがＳでありそしてR11がC1-6アル
    キルである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】ｎが１であり、そしてR1が水素、クロロ、
    フルオロ、メチルまたはニトロであるか、或いはｎが２
    でありそしてR1がメトキシである請求項１または２記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】R1が水素でありそしてＤが式（ａ）の基で
    あり、該基においてR3およびR4が一緒になって式（ａ−
    ２）または（ａ−５）の二価の基を形成し、該基におい
    て、１個もしくは２個の水素原子が各々独立してハロ、
    メチル、メトキシ、アリールメチル、トリフルオロメチ
    ル、アミノまたはヒドロキシによって置換されている
    か、あるいは２個のジェミナル水素原子がアリールメチ
    レンによって置換されているか；或いはR3およびR4が一
    緒になって式（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−８）、
    （ａ−11）または（ａ−14）の二価の基を形成し、該基
    において、１個または可能である場合２個もしくは３個
    の水素原子がメチルによって置換されている請求項１〜
    ３のいずれか一に記載の化合物。
  5. 【請求項５】化合物が ３−［２−［3,4−ジヒドロベンゾフロ［3,2−ｃ］ピリ
    ジン−２（1H）−イル］エチル］−２−メチル−4H−ピ
    リド−［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン； ６−［［3,4−ジヒドロベンゾフロ［3,2−ｃ］ピリジン
    −２（1H）−イル］エチル］−７−メチル−5H−チアゾ
    ロ−［3,2−ａ］ピリミジン−５−オン； ６−［［3,4−ジヒドロベンゾフロ［3,2−ｃ］ピリジン
    −２（1H）−イル］エチル］−3,7−ジメチル−5H−チ
    アゾロ−［3,2−ａ］ピリミジン−５−オン； ３−［２−［3,4−ジヒドロベンゾフロ［3,2−ｃ］ピリ
    ジン−２（1H）−イル］エチル］−2,7−ジメチル−4H
    −ピリド−［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン である請求項１記載の化合物；それらのＮ−オキシド、
    薬学的に許容されうる付加塩または立体化学的異性体。
  6. 【請求項６】薬物として使用するための請求項１〜５の
    いずれか一に記載の化合物。
  7. 【請求項７】うつ病またはパーキンソン病を治療するた
    めの薬剤の製造においての請求項１〜５のいずれか一に
    記載の化合物の使用。
  8. 【請求項８】薬学的に許容されうる担体および、活性成
    分として、請求項１〜５のいずれか一に記載の化合物の
    治療的有効量を含んでなる組成物。
  9. 【請求項９】活性成分として請求項１〜５のいずれか一
    に記載の化合物を薬学的に許容されうる担体と緊密な混
    合物の状態で組み合わせることによる請求項８記載の組
    成物の製造方法。
  10. 【請求項１０】下記式（II）の1,2,3,4−テトラヒドロ
    −ベンゾフラノ［3,2−ｃ］ピリジン誘導体を、下記式
    （III）で示されるアルキル化剤でＮアルキル化して式
    （Ｉ）の化合物を得、そして必要であれば、該式（Ｉ）
    の化合物を相互に当該技術分野で周知の変換法に従って
    転化し、さらに必要であれば、該式（Ｉ）の化合物を治
    療的に活性で無毒性の酸付加塩に酸による処理によって
    転化するか、あるいは治療的に活性で無毒性の塩基付加
    塩による塩基による処理によって転化するか、或いは逆
    に、酸付加塩型を遊離塩基にアルカリによる処理によっ
    て転化するか、あるいは塩基付加塩を遊離酸による処理
    によって転化し、そして必要であれば、それらの立体化
    学的異性体またはＮ−オキシドを製造する、ことを特徴
    とする請求項１記載の化合物の製造方法。 式中、W1は適当な反応性離脱基を表し、そしてＤ、Al
    k、R1およびｎは式（Ｉ）について定義した通りであ
    る。
  11. 【請求項１１】下記式（IV）のＮ−保護中間体を脱保護
    し、そして得られる中間体を、引き続いて下記式（Ｖ）
    で示されるアシル誘導体でＮ−アシル化し、かくして式
    （Ｉ−ｅ）の化合物を生成する、 ことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）におけるＤが
    式（ｅ）で示される基の化合物の製造方法。 式中、Ｐは保護基であり、W2は適当な反応性離脱基であ
    り、そしてR1、R9、Alkおよびｎは式（Ｉ）について定
    義した通りである。
  12. 【請求項１２】下記式（VI）のアミンを、下記式（VI
    I）で示される中間体でＮ−アルキル化し、かくして式
    （Ｉ−ｆ）の化合物を生成する、 ことを特徴とする請求項１の式（Ｉ）におけるＤが式
    （ｆ）で示される基の化合物の製造方法。 式中、W3は適当な反応性離脱基であり、そしてＸ、Al
    k、R1、R10、およびｎは式（Ｉ）について定義した通り
    である。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA52681C2 (uk) * 1997-04-08 2003-01-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі
UA70334C2 (en) 1998-10-06 2004-10-15 Janssen Pharmaceutica N V Jans BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS
ID28451A (id) * 1998-10-06 2001-05-24 Janssen Pharmaceutica Nv Trisiklik piperidin-δ3 sebagai bahan farmasi
ID28967A (id) * 1998-12-21 2001-07-19 Janssen Pharmaceutica Nv Benzisoksazol dan fenon sebagai alfa 2-antagonis
JP2005522407A (ja) * 2001-07-05 2005-07-28 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 治療用化合物
ES2367481T3 (es) * 2002-04-03 2011-11-03 Orion Corporation Uso de un antagonista del adrenoreceptor alfa2 para enfermedades relacionadas con el snc.
CA2500952C (en) * 2002-10-04 2011-04-26 Prana Biotechnology Limited Neurologically-active compounds
MXPA06011777A (es) 2004-04-12 2007-01-16 Taisho Pharma Co Ltd Compuesto de amina ciclico.
WO2008050732A1 (fr) * 2006-10-23 2008-05-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dérivé de l'iminopyridine et son utilisation
US8481569B2 (en) * 2008-04-23 2013-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivatives and use thereof
UY31781A (es) * 2008-04-23 2009-12-14 Takeda Pharmaceutical Derivados de iminopiridina y su uso
US8575186B2 (en) * 2009-10-05 2013-11-05 Albany Molecular Research, Inc. Epiminocycloalkyl[b] indole derivatives as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators and uses thereof
AU2012207335A1 (en) * 2011-01-19 2013-07-25 Albany Molecular Research, Inc. Benzofuro[3,2-c] pyridines and related analogs as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators for the treatment of obesity, metabolic syndrome, cognition and schizophrenia
GB201704325D0 (en) * 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2570701B1 (fr) * 1984-09-27 1987-05-22 Synthelabo Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4686226A (en) * 1985-09-03 1987-08-11 Merck & Co., Inc. Substituted benzo[b]furo- and benzo[b]thieno quinolizines
US4985422A (en) * 1988-04-27 1991-01-15 Glaxo Group Limited Lactam derivatives
UA52681C2 (uk) * 1997-04-08 2003-01-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі

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