ES2545613T3 - Inhibidores de reparación de daño en el ADN para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Inhibidores de reparación de daño en el ADN para el tratamiento del cáncer Download PDF

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Abstract

Utilización de un inhibidor de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) en la fabricación de un medicamento para su uso en un procedimiento de tratamiento del cáncer deficiente en la vía de reparación de DSB de ADN dependiente de HR en un individuo, en el que el inhibidor de la PARP se formula en una cápsula, "cachet" o comprimido para la administración oral.

Description

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[0081] El inhibidor de la PARP o composición farmacéutica que comprende el inhibidor puede ser administrada a un sujeto por cualquier vía conveniente de administración, ya sea de manera sistémica/periferia o en el sitio de acción deseado, incluyendo pero no limitado a, oral (por ejemplo, por ingestión); tópica (incluyendo por ejemplo, transdérmica, intranasal ocular, bucal y sublingual), pulmonar (por ejemplo, inhalación o terapia de insuflación con, por ejemplo, un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o la nariz), rectal, vaginal, parenteral, por ejemplo, mediante inyección, incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intratecal, intrarraquídea, intracapsular, subcapsular, intraorbitario, intraperitoneal, intratraqueal subaracnoidea subcuticular, intraarticular, y intraesternal; por implante de un depósito, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular.
[0082] Las formulaciones adecuadas para administración oral (por ejemplo, por ingestión) pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, “cachets” o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del compuesto activo, en forma de polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión de aceite en agua líquida o agua en aceite, emulsión líquida, como un bolo, como un electuario, o como una pasta.
[0083] Un comprimido puede hacerse por medios convencionales, por ejemplo, compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos pueden prepararse por compresión en una máquina adecuada, el compuesto activo en una forma fluida, tal como un polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con uno o más aglutinantes (por ejemplo, povidona, gelatina, goma arábiga, sorbitol, celulosa tragacanto, hidroxipropilmetilcelulosa), rellenos o diluyentes (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de hidrógeno de calcio), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, sílice), disgregantes (por ejemplo, glicolato sódico de almidón, povidona reticulada, reticulado carboximetilcelulosa de sodio); tensioactivo o agentes dispersantes o humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio) y conservantes (por ejemplo, metil p-hidroxibenzoato, propil phidroxibenzoato, ácido sórbico). Las tabletas moldeadas pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos opcionalmente pueden recubrirse o marcarse y pueden formularse de manera que proporcionen una liberación lenta o controlada del principio activo en el mismo, utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado. Las tabletas opcionalmente pueden estar provistas de un recubrimiento entérico, para proporcionar la liberación en partes del intestino que no sea el estómago.
[0084] Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral (por ejemplo, por inyección, incluyendo cutánea, subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica), son isotónicas acuosas y no acuosas, libre de pirógenos, soluciones inyectables estériles que pueden contener antioxidantes, tampones, conservantes, estabilizantes, agentes bacteriostáticos y solutos que forman la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes y liposomas u otros sistemas de micropartículas que están diseñados para tratar el compuesto en los componentes de la sangre o uno o más órganos. Ejemplos de portadores isotónicos para su uso en dichas formulaciones incluyen cloruro de sodio, solución de Ringer, o inyección de Ringer con lactato. Típicamente, la concentración del compuesto activo en la solución es de aproximadamente 1 ng/ml a 10 µg/ml, por ejemplo, de aproximadamente 10 ng/ml a 1 µg/ml. Las formulaciones pueden ser presentadas en dosis unitarias o contenedores sellados de dosis múltiples, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden almacenarse en un estado congelado en seco (liofilizado) que sólo requiere la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles. Las formulaciones pueden ser en forma de liposomas u otros sistemas de micropartículas que están diseñados para tratar el compuesto activo en los componentes de la sangre o uno o más órganos.
[0085] Se apreciará que dosis apropiadas de los compuestos activos, y composiciones que comprenden los compuestos activos, puede variar de paciente a paciente. La determinación de la dosis óptima generalmente implica el equilibrio entre el nivel de beneficio terapéutico frente a cualquier riesgo o efectos secundarios perjudiciales de los tratamientos de la presente invención. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores, incluyendo pero no limitado a, la actividad del compuesto en particular, la vía de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción de los compuestos, la duración del tratamiento, otros medicamentos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación, y la edad, sexo, peso, condición de salud general, y de la historia clínica previa del paciente. La cantidad de compuesto y vía de administración será en última instancia a la discreción del médico, aunque en general la dosis será para alcanzar concentraciones locales en el sitio de acción que conseguir el efecto deseado sin causar perjuicios substanciales o nocivos efectos secundarios.
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seguido por tratamiento colcémido durante 1 hora. Las células fueron cosechadas, fijadas, colocadas sobre láminas, secadas y teñidas con DAPI antes de análisis de los cromosomas bajo un microscopio.
Xenoinjertos de células ES y tratamiento con KU0058684
[0115] Células ES derivadas de tumores (teratomas) fueron producidas mediante inyección subcutánea de 2 x 108 células ES en ratones desnudos (nu/nu) atímicos BALB/c de 6-8 semanas. Veinte ratones fueron inyectados con células ES deficientes en Brca2 y una cohorte idéntica con células isogénicas de tipo salvaje. Dos días después de la inyección de células, se inició el tratamiento con KU0058684 o portador. Durante tres días consecutivos, se les administraron dos dosis intraperitoneales de KU0058684 (o portador), con seis horas de diferencia, a cada uno en una dosis de 15 mg/kg de animal. Este tratamiento se detuvo durante cinco días y luego se reinició (como antes) durante otros tres días consecutivos. El crecimiento de los tumores fue monitorizado desde un volumen mínimo de 0,3 cm3. Los datos en la figura 16 representan dos experimentos separados que involucran un total de 40 animales.
Producción líneas celulares deficientes en BRCA1
[0116] Líneas celulares MCF7 y MCF7-3.23 mezcladas fueron generadas por transfección estable de células de adenocarcinoma mamario MCF7 con construcciones de genes específicos pSUPER. Las construcciones de genes específicos pSUPER se generaron expresando las siguientes secuencias de ARNi diana: (i) BRCA1 5'-GGAACCTGTCTCCACAAAG-3’ humano (ii) 5'-CATGCCTGATCCGCTAGTC-3' de control mezclado. Un fragmento de 1.8kb que contiene el promotor EF1A humano y el gen de resistencia a la blasticidina (bsd) se subclonó a partir de pEFBsd (Invitrogen) en el sitio SapI de las construcciones pSUPER resultantes, generando pSUPER-BSD-BRCA1 y pSUPER-BSD mezclados. Las células MCF7 fueron transfectadas con estos plásmidos usando FuGene6 (Roche) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Después de la selección en blasticidina, los clones resistentes fueron evaluados mediante PCR en tiempo real para el silenciamiento de ARNm BRCA1 (Egawa et al Oncology 2001; 61 (4): 293-8; Egawa et al Int J Cancer 20 de julio de 2001; 95 (4):255-9). Se cultivaron clones con niveles reducidos de ARNm BRCA1 (bajo la selección de blasticidina) en 8 pasos y repitió la prueba en tiempo real. La línea celular MCF7-3.23 mostró que sólo el 30% de expresión de BRCA1 en comparación con clones MCF7 posee la construcción pSUPER-Bsd-mezclada.
Resultados
Reducción de los niveles de proteína Parp1 mediante siRNA
[0117] Un plásmido (pSUPER-eCFP-Parp1) que expresa un siRNA específico de Parp1 bajo el control del promotor H1 (T.R. Brummelkamp et al, Science 296, 550-3 (2002)) and la proteína fluorescente de ciano mejorada (eCFP) bajo el control del promotor CMV IE fue transfectada en células madre de embriones de ratón D3. Como control, un plásmido que expresa un siRNA mezclado no relacionado, pSUPER-eCFP-control fue transfectado por separado. Cuarenta y ocho horas después de la transfección, se prepararon y analizaron lisados celulares mediante western blot. Los traslados se sondaron con un anticuerpo policlonal anti-PARP-1 o un antisuero anti-GFP/CFP.
[0118] Los niveles de PARP1 en las células de expresión siRNA específicas de PARP1 se observaron que eran mucho más bajos que los niveles de PARP1 en las células de control. Los niveles de eCFP fueron similares en las células de expresión siRNA de PARP1 y de control.
Reducción de la viabilidad de células deficientes en BRCA1 y BRCA2 después de interferencia génica siRNA específica para Parp1.
[0119] Células madre embrionarias (ES) de ratón, el Brca1-/-y Brca2-/-de tipo salvaje fueron transfectadas con pSUPER-eCFP-Parp1 o pSUPER-eCFP-control junto con un plásmido pEF-Bsd que codifica la resistencia a la blasticidina en una relación de 10:1. Clones de resistencia a la blasticidina fueron seleccionados y cuantificados. Los resultados se muestran en la figura 1 representados como el número de colonias después de la transfección de pSUPER-eCFP-Parp1 en relación con el número después de la transfección de pSUPER-eCFP-control. Las barras de error son iguales a una desviación estándar alrededor de la media.
[0120] Después de la corrección de la eficacia de transfección mediante el siRNA de control, era evidente que la supervivencia de las células ES deficientes en Brca1 y Brca2 se redujo considerablemente cuando se inhibió la expresión de Parp1.
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