RU2686317C2 - Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины, обладающие антиишемическим действием - Google Patents
Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины, обладающие антиишемическим действием Download PDFInfo
- Publication number
- RU2686317C2 RU2686317C2 RU2015115328A RU2015115328A RU2686317C2 RU 2686317 C2 RU2686317 C2 RU 2686317C2 RU 2015115328 A RU2015115328 A RU 2015115328A RU 2015115328 A RU2015115328 A RU 2015115328A RU 2686317 C2 RU2686317 C2 RU 2686317C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- trimethyl
- ischemic
- amine
- piperidin
- tetramethyl
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Изобретение относится к новой группе замещенных полиалкил-4-аминопиперидинов общей формулыи их фармацевтически приемлемым солям, предпочтительно гидрохлоридам общей формулы (Iа, б ⋅ HCl). Заявленные соединения обладают кардиотропной, в частности антиишемической, активностью. 5 н.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 6 пр.
Description
Изобретение относится к химии биологически активных соединений, конкретно к новой группе замещенных 1,2,5-три- и 2,2,6,6-тетраалкил-4-аминопиперидинам формулы Ia, б:
где R1, R2, R3, R4, R5, R6 могут быть водородом или алкильной группой, R7, R8 - ароматическим, гетероароматическим заместителем, и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот, предпочтительно к гидрохлоридам общей формулы (Ia, б⋅HCl).
Заявляемые соединения обладают кардиотропной, в частности, антиишемической активностью.
В настоящее время в клинике присутствует большое количество лекарственных средств для профилактики и лечения ишемической болезни сердца и сопутствующих ей осложнений. Вместе с тем, применение антиишемических лекарственных средств гемодинамического действия (органические нитраты, β-блокаторы, антагонисты кальция и др.) у пациентов, у которых ишемическая болезнь сердца протекает на фоне низких цифр артериального давления и/или низкой частоты сердечных сокращений не всегда возможно из-за высокого риска возникновения резкой гипотонии и/или резкой брадикардии. В этом плане интерес представляют антиишемические лекарственные средства метаболического действия, которые реализуют свое антиишемическое действие за счет оптимизации метаболизма ишемизированных кардиомиоцитов.
Особый интерес к этой группе лекарственных средств возник в конце XX - начале XXI века, когда было убедительно показано, что формирование большинства адаптационных ишемических синдромов (stunned myocardium, гибернация и прекондиционирование) связано с особенностями метаболизма ишемизированных кардиомиоцитов [Young L.H. et al. Am. J. Cardiol. 1999; 83(12A): 25H-30H; Guertl B. et al. Int. J. Exp. Pathol. 2000; 81(6): 349-372; Myrmel Т., Korvald C. Scand. Cardiovasc. J. 2000; 34(3): 233-241]. Известно, что в условиях ишемии миокарда основным источником АТФ является анаэробный гликолиз. При этом происходит подавление аэробного синтеза АТФ, осуществляемого за счет физиологического β-окисления свободных жирных кислот, в результате чего в зоне неадекватного кровообращения миокарда содержание недоокисленных свободных жирных кислот резко возрастает [Ussher J.R. et al. Cardiovasc. Res. 2012; 94(2): 359-369; Tousoulis D. et al. Curr. Pharm. Des. 2013; 19(9): 1587-1592]. Этот процесс получил название «метаболическое ремоделирование миокарда» [van Bilsen М. et al. Cardiovasc. Res. 2004; 61(2): 218-226]. В дальнейшем было показано, что именно дисбаланс между окислением глюкозы и свободных жирных кислот в ишемизированных кардиомиоцитах обуславливает формирование ишемической/постишемической дисфункции левого желудочка сердца, его ремоделирование и повышает риск развития злокачественных нарушений сердечного ритма [Brown D.A., O'Rourke В. Cardiovasc. Res. 2010: 88(2): 241-249; Snorek M. et al. Physiol. Res. 2012; 61(6): 567-574; Ndukwe Erlingsson U.C. et al. Bioche. Iophys. Res. Commun. 2013; 437(4): 637-641], а также инициирует процессы, ответственные за апоптоз кардиомиоцитов [Gao Х.М. et al. 2011; 50(6): 991-999].
Накопленные данные о механизмах, лежащих в основе метаболического ремоделирования миокарда, позволили сформулировать теоретические подходы к медикаментозной цитопротекции - процессу восстановления энергетического метаболизма ишемизированных кардиомиоцитов путем подавления аномального метаболизма свободных жирных кислот [Stanley W.C. Expert Opin. Investig. Drugs. 2002; 11(5): 615-629; Marzilli M. Coron. Artery Dis. 2004; Suppl. 1: S23-27; Zhou L. et al. J. Physiol. 2005; 569(Pt 3): 925-937], т.е. создание и внедрение в клинику новых лекарственных средств метаболического действия для лечения ишемических сердечно-сосудистых заболеваний.
Первоначально группа лекарственных средств, обладающих способностью подавлять аномальное β-окисление свободных жирных кислот, получила название блокаторы 3-кето-ацил коэнзим А-тиолазы, поскольку именно этот механизм лежал в основе кардиопротективного действия единственного представителя этой группы - триметазидина. Однако по мере внедрения в широкую клиническую практику ряда других препаратов метаболического действия, в частности, ранолазина, в основе кардиопротективного действия которого лежит не блокада 3-кето-ацил коэнзим А-тиолазы, а обратимое ингибирование НАДН+-дегидрогеназы митохондрий, эту группу лекарственных средств объединили под названием «парциальные ингибиторы окисления жирных кислот» - p-FOX ингибиторы (partial fatty acid oxidation ingibitorse).
В настоящее время получены убедительные клинические данные, свидетельствующие о том, что препараты этой группы - триметазидин и ранолазин, - с успехом применяются для лечения стабильной стенокардии напряжения [Vitale С. et al. Int. J. Cardiol. 2013; 168(2): 1078-1081; Codolosa J.N. et al. Vase. Health Risk Manag. 2014; 10: 353-362], хронической сердечной недостаточности [Fragasso G. et al. Int. J. Cardiol. 2013; 163(3): 320-325; Hawwa N., Menon V. Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2013; 13(1): 5-16], диабетической и алкогольной кардиомиопатии [Драпкина О.М. с соавт. Врач. 2005; 8: 48-50., 2008; Vizzardi Е. et al. Drug Discov. Ther. 2013; 7(1): 43-45; Xu X. et al. Clin. Drug Invest. 2014; 34(4): 251-258], восстановления насосной функции сердца у пациентов, перенесших инфаркт миокарда [Xu Х.Н. et al. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2013; 41(3): 205-259]. Помимо этого, для ранолазина показана высокая антиаритмическая активность [Yeung Е. et al. 2014. Ann. Noninvasive Elecrtocardiol. 2014; 19(4): 345-350; Fragakis N. et al. Pacing Clin. Electrophysiol. 2014; 37(10): 1412-1420].
Исходя из изложенного, представляется своевременным и актуальным поиск новых лекарственных средств, потенциально обладающих свойствами p-Fox ингибиторов. Одним из возможных подходов к решению этой проблемы является поиск кардиотропных средств в ряду новых производных замещенных три- и тетраметил-4-аминопиперидинов.
Известно, что производные пиперидина проявляют разнообразную биологическую активность, в частности, известен ряд препаратов самого разнообразного типа действия:
- Анальгетики - фентанил [F.J. Gadocki et al. US Pat. 3141823 (1964)]; промедол [Назаров И.Н., ЖОХБ 26Б 2798 (1956);
- Анестетики - мепивакаин [E. Thuresson et al. US Pat. 2799679 (1957), B.T. Ekenstram et al. Acta Chem. Scan. 11, 1183 (1957);
- Стимуляторы - метилфенидат [M. Hartman et al. US Pat. 2507631 (1950)];
- Нейролептики - галоперидол [P. Janssen et al. Belg. Pat. 577,977 (1959)];
- Антигистаминного действия - дифенилпиралин [H.K. Lawrence et al. US Pat. 2479843 (1949)];
- Антихолинергического действия - тригексфенидил [R.A. Wayne et al. US Pat. 2680115 (1954)];
- Антиаритмического действия - энкаинид [S. Dykstra et al. J. Med. Chem. 16, 1015 (1973)].
Однако, среди производных три- и тетраалкил пиперидина препаратов, обладающих антиишемической активностью, обнаружено не было.
В связи с этим поиск новых высокоэффективных антиишемических средств, лишенных побочных эффектов, остается актуальной задачей.
В основу настоящего изобретения положена задача получения новых соединений с высокой антиишемической активностью.
В соответствии с настоящим изобретением, такими веществами стали замещенные полиалкил-4-аминопиперидины - соединения общей формулы Ia, б в специальной и патентной литературе не описаны.
В качестве примеров соединений формулы Ia, б настоящего изобретения следует назвать:
1,2,5-триметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амин;
1,2,5-триметил-N-(пиридин-4-илметил)пиперидин-4-амин;
2,2,6,6-тетраметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амин.
В соответствии с настоящим изобретением, соединения общей формулы Ia, б можно получить по следующей схеме:
Синтез заявляемых соединений проводился, исходя из три- и тетраалкилпиперидин-4-аминов (III).
Целевые продукты получены взаимодействием выше указанных аминов с ароматическими альдегидами (IV) и последующим восстановлением полученных оснований Шиффа (V) над окисью платины и Ni/Re при комнатной температуре и атмосферном давлении в спирте. Соединения Ia, б после очистки были переведены в гидрохлориды (IIа, б) или (Ia, б⋅HCl).
Экспериментальная химическая часть
Контроль за ходом реакции и чистотой полученных продуктов проводился с помощью ГЖХ (колонка L-0,7 м 
6 мм SE 30/5% Chromaton N-AW скорость N2 60 мл/мин). Спектры ЯМР 1Н сняты на приборе Brucker-AC-250. Внутренний стандарт - ТМС. Температуру плавления определяли на приборе «Böetius».
Пример 1. 1,2,5-триметил-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амин (IaR7).
Смесь 2,50 г (0,017 моль) 1,2,5-триметилпиперидин-4-амина т.кип. 72-75°С/8 мм рт. ст. и 3,00 г (0,015 моль) 3,4,5-триметоксибензальдегида кипятят в 40 мл сухого бензола с насадкой Дина-Старка в течение 6 часов, затем растворитель упаривают, остаток разгоняют в вакууме. Выход 1,2,5-триметил-N-(3,4,5-триметоксибензилиден)пиперидин-4-амина (VR7), 3,45 г (71,80% от теории). Т.кип. 190°С/1 мм рт. ст.
Найдено, %: С - 67,25; Н - 8,79; N - 8,60; C18H28N2O3
Вычислено, %: С - 67,25; Н - 8,75; N - 8,75.
Спектр ЯМР 1Н (СДCl3, δ, м.д.); 0,74 (3Н, д, СН3-кольца); 1,5-2,95 (7Н, м, кольца); 2,28 (3Н, с, N-СН3); 3,86 (3Н, с, ОСН3); 3,90 (6Н, с, ОСН3, ОСН3); 6,97 (2Н, с, Ar-H); 8,15 (1Н, с, СН=).
Растворяют 3,45 г (0,010 моль) 1,2,5-триметил-N-(3,4,5-триметоксибензилден)пиперидин-4-амина (VR7) в 50 мл этилового спирта, прибавляют 0,50 г (0,002 моль) окиси платины и гидрируют, интенсивно перемешивая, при атмосферном давлении. Окись платины отфильтровывают, спирт упаривают, остаток разгоняют в вакууме. Выход 1,2,5-триметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амина (IaR7) 2,59 г (74,60% от теории). Т.кип. 188-190°С/1 мм рт. ст.
Найдено, %: С - 67,07; Н - 9,33; N - 8,53, C18H30N2O3
Вычислено, %: С - 67,08; Н - 9,31; N - 8,69
Спектр ЯМР 1Н (СДCl3, δ, м.д.) 0,94 (3Н, д, СН3-кольца); 1,09 (3Н д, СН3-кольца); 1,51-2,70 (7Н, кольца); 2,21 (3Н, с, N-СН3-кольца); 3,66 (2Н, с, СН2); 3,80 (3Н, с, ОСН3), 3,83 (6Н, ОСН3, ОСН3); 5,56 (2Н, с, Ar-H).
К раствору 2,59 г (0,008 моль) 1,2,5-триметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амина в эфире прибавляют эфирный раствор хлористого водорода, осадок отфильтровывают, сушат.
Выход гидрохлорида 1,2,5-триметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амина (IIaR7) 3,17 г (100,00% от теории). Т.пл 160°С.
Спектр ЯМР 1Н (СДCl3, δ, м.д.) 1,09 и 1,45 (6Н, 2д, СН3СН3); 2,3-3,4 (7Н, м, кольца); 2,73 (3Н, с, N-CH3); 3,76 (3Н, с, O-СН3); 3,84 (6Н, с, ОСН3, ОСН3); 4,00 (2Н, с, СН2), 6,86 (2Н, с, Ar-H).
Пример 2. 1,2,5-триметил-N-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-амин (IaR8).
Смесь 2,50 г (0,017 моль) 1,2,5-триметилпиперидин-4-амина и 1,88 г (0,017 моль) никотинальдегида кипятят в 30 мл сухого бензола с насадкой Дина-Старка в течение 5 часов. Затем растворитель упаривают, остаток разгоняют в вакууме. Выход 1,2,5-триметил-N-(пиридин-3-илметилен)пиперидин-4-амина (VR8) 3,16 г (77,26% от теории), т.к. 142-145°С/1 мм рт. ст.
Найдено, %: С - 71,25; Н - 9,09; N - 18,18 C14H26N3 0,5Н2О
Вычислено, %: С - 71,33; Н - 9,12; N - 18,00
Спектр ЯМР 1Н (СДCl3, δ, м.д.) 0,74 (3Н, д, СН3-кольца); 1,14 (3Н, д, СН3-кольца); 1,50-2,95 (7Н, м, кольца); 2,29 (3Н, с, N-CH3); 7,30-8,90 (4H, м, Ру).
Растворяют 3,16 г (0,013 моль) 1,2,5-триметил-4-(пиридин-3-илметилен)пиперидин-4-амина (VR8) в 50 мл этилового спирта. Прибавляют 0,50 г (0,002 моль) окиси платины и гидрируют при атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают, спирт упаривают и разгоняют в вакууме. Выход 1,2,5-триметил-N-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-амина (IaR8) 2,40 г (75,47% от теории). т.к. 143°С/1 мм рт. ст.
Найдено, %: С - 71,77; Н - 9,95; N - 18,11; C14H23N3
Вычислено, %: С - 72,1; Н - 9,87; N - 18,02
Спектр ЯМР 1Н (СДCl3, δ, м.д.) 0,89 (3Н, д, СН3-кольца); 1,06 (3Н, д, СН3-кольца); 1,50-2,70 (7Н, м, кольца); 2,18 (3Н, с, N-СН3-кольца); 3,66 и 3,88 (2Н, 2д, СН2); 7,30-8,80 (4Н, м, Ру-Н).
К раствору 2,40 г (0,010 моль) 1,2,5-триметил-N-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-амина в эфире прибавляют эфирный раствор хлористого водорода. Осадок отфильтровывают, сушат. Выход гидрохлорида 1,2,5-триметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амина (IIaR8) 3,10 г (89,50% от теории), т.пл. 179-180°С.
Спектр ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д.) 1,09 и 1,36 (6Н, 2д, СН3, СН3); 1,75-3,75 (7Н, м, кольца); 2,69 (3Н, с, N-CH3); 4,38 и 4,55 (2Н, 2д, СН2); 7,8-9,3 (4Н, м, Ру-Н); 11,19 (1Н, уш. С, N+H).
Пример 3. 2,2,6,6-тетраметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амин (IбR7).
Смесь 2,50 г (0,016 моль) 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-амина т.кип. 72-74°С/7 мм рт. ст. и 3,14 г (0,016 моль) 3,4,5-триметоксибензальдегида кипятят в 40 мл сухого бензола с насадкой Дина-Старка в течение 5 часов. Растворитель упаривают, остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 2,2,6,6-тетраметил-N-(3,4,5-триметоксибензилиден)пиперидин-4амина (VR7) 3,65 г (62,20% от теории), т.пл. 282°С.
Найдено, %: С - 67,92; Н - 9,17; N - 8,30; C19H30N2O3.
Вычислено, %: С - 68,26; Н - 8,90; N - 8,36.
Спектр ЯМР 1Н (СДCl3, δ, м.д.) 1,15 (6Н, с, СН3, СН3); 1,24 (6Н, с, СН3, СН3); 1,30-1,70 (4Н, м, кольца); 3,67 (1H, м, кольца); 3,85 (3Н, с, ОСН3); 3,88 (6Н, с, ОСН3, ОСН3); 6,95 (2Н, с, Ar-H); 8,27 (1Н, с, СН=).
Растворяют 3,50 г (0,010 моль) 2,2,6,6-тетраметил-N-(3,4,5-триметоксибензилиден)пиперидин-4-амина (VR7) в 50 мл этилового спирта. Прибавляют 1,00 г Ni/Re (Merck) и гидрируют при атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают, спирт упаривают. Остаток разгоняют в вакууме. Выход 2,2,6,6-тетраметил-N-(3,4,5-триметоксибензил) пиперидин-4-амина (IбR7) 2,56 г (72,72% от теории). Т.кип. 210°С/1 мм.
Найдено, %: С - 67,79; Н - 9,67; N - 8,50; C19H32N2O3.
Вычислено, %: С - 67,85; Н - 9,52; N - 8,33.
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.) 0,84-1,90 (4Н, м, кольца); 1,07 (6Н, с, кольца); 1,13 (6Н, с, кольца); 2,93 (1Н, м, кольца); 3,72 (2Н, с, СН2); 3,76 (3Н, С, ОСН3); 3,80 (6Н, с, ОСН3, ОСН3); 6,50 (2Н, с, Ar-H).
К раствору 2,56 г (0,007 моль) 2,2,6,6-тетраметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амина в эфире прибавляют эфирный раствор хлористого водорода, осадок отфильтровывают, сушат. Выход гидрохлорида 2,2,6,6-тетраметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амина (IIбR7) 3,00 г (96,70% от теории), т.пл. 192-195°С.
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.) 1,41 (6Н, с, СН3, СН3); 1,59 (6Н, с, СН3, СН3); 2,08 и 2,28 (4Н, м, кольца); 3,54 (1Н, м, кольца); 3,78 (3Н, с, ОСН3); 3,83 (6Н, с, ОСН3, ОСН3); 4,12 (2Н, с, СН2); 6,98 (2Н, с, Ar-H).
Экспериментальная фармакологическая часть
Используемые в экспериментальной работе мыши и крысы были получены из Филиала «Столбовая» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России. Животных содержали в виварии, в индивидуальных клетках, в соответствии с приказом МЗ РФ №267 от 09.06.2003 «Об учреждении правил лабораторной практики» с предоставлением брикетированного корма ad libitum при регулируемом 12/12 световом режиме.
Пример 1. Острая токсичность соединений IIaR7; IIaR8; IIбR7 и прототипа триметазидина.
LD50 заявляемых соединений и препарата сравнения триметазидина определяли по стандартной методике на беспородных мышах-самцах массой 20-30 г, вещества растворяли в дистиллированной воде для инъекций и вводили внутрибрюшино в объеме 0,1 мл/10 г массы тела. По методу Литчфилда-Вилкоксона рассчитывали LD16, LD50, LD84 и их 95% доверительные интервалы.
Результаты экспериментов показали, что соединения IIaR7; IIaR8 и IIбR7; приблизительно в 1,5 раза менее токсичны, чем прототип триметазидин (таблица 1).
Как следует из полученных данных заявляемые соединения, так же как и прототип триметазидин, относятся к IV классу токсичности, т.е. к малотоксичным веществам.
Пример 2. Влияние заявляемых соединений на структуру ЭКГ.
В экспериментах на наркотизированных (уретан 1300 мг/кг, в/б) беспородных крысах-самцах массой 250-300 г, оценивали влияние заявляемых соединений IIaR7; IIaR8 и IIбR7 в дозе 6 мг/кг в/в на структуру ЭКГ. Заявляемые соединения растворяли в изотоническом растворе натрия хлорида. В каждой группе было по 6 животных. ЭКГ регистрировали с помощью компьютерного электрокардиографа «Полиспектр 8/ЕХ» (Нейрософт, Россия). Статистический анализ проводили с применением непараметрического дисперсионного анализа по Фридману, с дальнейшей обработкой с помощью метода множественных сравнений Даннета. Результаты выражали в виде медиан и нижнего и верхнего квартилей.
Результаты экспериментов показали, что заявляемые соединения, также как и прототип триметазидин, являются гемодинамически нейтральными соединениями и не влияют на структуру ЭКГ (табл. 2).
Пример 3. Изучение кардиопротекторного действия заявляемых соединений на модели эндокардиальной ишемии.
В экспериментах на белых беспородных крысах-самцах массой 250-300 г, наркотизированных уретаном (1300 мг/кг, в/б), по методу, описанному S. Yamamoto с соавторами (2002), вызывали острую эндокардиальную ишемию миокарда. С этой целью животным с помощью инъектора «Линеомат» (Россия) внутривенно со скоростью 20 мкг/кг/мин вводили раствор неселективного агониста β-адренорецепторов изопротеренола. Об интенсивности ишемического повреждения судили по величине депрессии сегмента ST на ЭКГ (II стандартное отведение) через 5 минут от момента начала инфузии изопротеренола. Животные были рандомизированы на 3 группы - контрольная (n=10) и две основных - соединение IIбR7 (6 мг/кг, в/в за 2 минуты до начала инфузии изопротеренола, n=6) и триметазидин (15 мг/кг, в/в, n=5). Изопротеренол, исследуемое соединение и триметазидин растворяли в изотоническом растворе натрия хлорида. ЭКГ регистрировали с помощью компьютерного электрокардиографа «Полиспектр 8/ЕХ» (Нейрософт, Россия). Статистический анализ проводили с помощью однофакторного дисперсионного анализа с дальнейшей обработкой методом множественных сравнений по Даннету.
Результаты экспериментов показали, что соединение IIбR7 (6 мг/кг, в/в за 2 минуты до инфузии изопротеренола) статистически значимо (р=0,006) препятствует вызываемой изопротеренолом депрессии сегмента ST на ЭКГ, т.е. проявляет выраженную антиишемическую активность. Препарат сравнения триметазидин (15 мг/кг, в/в) на данной модели был менее эффективен (см. чертеж).
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА
На чертеже показано влияние соединения IIбR7 (6 мг/кг, в/в) и препарата сравнения триметазидина (15 мг/кг, в/в) на депрессию сегмента ST (ЭКГ II стандартное отведение), вызываемую изопротеренолом (20 мкг/кг/мин) у наркотизированных крыс.
По оси ординат - изменение величины сегмента ST на ЭКГ во втором стандартном отведении (в мВ), по оси абсцисс - группа животных.
Claims (7)
1. Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины общей формулы I а, б
и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, предпочтительно гидрохлориды общей формулы (Iа, б ⋅ HCl).
2. 1,2,5-Триметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амин, обладающий кардиотропной, в частности антиишемической, активностью.
3. 1,2,5-Триметил-N-(пиридин-4илметил)пиперидин-4-амин, обладающий кардиотропной, в частности антиишемической, активностью.
4. 2,2,6,6-Тетраметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амин, обладающий кардиотропной, в частности антиишемической, активностью.
5. Применение соединений по пп. 1-4 в качестве кардиотропных, в частности антиишемических, средств.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015115328A RU2686317C2 (ru) | 2015-04-24 | 2015-04-24 | Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины, обладающие антиишемическим действием |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015115328A RU2686317C2 (ru) | 2015-04-24 | 2015-04-24 | Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины, обладающие антиишемическим действием |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015115328A RU2015115328A (ru) | 2016-11-20 |
| RU2015115328A3 RU2015115328A3 (ru) | 2018-11-30 |
| RU2686317C2 true RU2686317C2 (ru) | 2019-04-25 |
Family
ID=57759465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015115328A RU2686317C2 (ru) | 2015-04-24 | 2015-04-24 | Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины, обладающие антиишемическим действием |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2686317C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2803750C1 (ru) * | 2022-12-21 | 2023-09-19 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Соединение 2,3,4-триметокси-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илиден)бензогидразид гидрохлорид, обладающее антисеротониновой цереброваскулярной и противомигреневой активностью |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2904581A (en) * | 1957-07-19 | 1959-09-15 | Du Pont | Process for the addition of hnc across the carbon to carbon double bond of an activated olefin |
| US5854419A (en) * | 1989-11-17 | 1998-12-29 | Schering Aktiengesellschaft | Tricyclic pteridinones and a process for their preparation |
| WO2004035541A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Benzyl substituted (piperidin-4-yl) aminobenzamido derivatives as delta-opiod receptor modulators |
| WO2006063791A1 (de) * | 2004-12-18 | 2006-06-22 | Bayer Healthcare Ag | 3-benzylthio-1,2,4-triazin-5 (2h) -one als paf-ah inhibitoren |
| RU2010149166A (ru) * | 2003-12-01 | 2012-06-10 | КуДОС Фармасьютикалс Лимитед (GB) | Ингибиторы репарации повреждений днк для лечения рака |
| WO2012113103A1 (en) * | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Helsinn Healthcare S.A. | Asymmetric ureas and medical uses thereof |
| WO2013045413A1 (en) * | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
-
2015
- 2015-04-24 RU RU2015115328A patent/RU2686317C2/ru active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2904581A (en) * | 1957-07-19 | 1959-09-15 | Du Pont | Process for the addition of hnc across the carbon to carbon double bond of an activated olefin |
| US5854419A (en) * | 1989-11-17 | 1998-12-29 | Schering Aktiengesellschaft | Tricyclic pteridinones and a process for their preparation |
| WO2004035541A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Benzyl substituted (piperidin-4-yl) aminobenzamido derivatives as delta-opiod receptor modulators |
| RU2010149166A (ru) * | 2003-12-01 | 2012-06-10 | КуДОС Фармасьютикалс Лимитед (GB) | Ингибиторы репарации повреждений днк для лечения рака |
| WO2006063791A1 (de) * | 2004-12-18 | 2006-06-22 | Bayer Healthcare Ag | 3-benzylthio-1,2,4-triazin-5 (2h) -one als paf-ah inhibitoren |
| WO2012113103A1 (en) * | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Helsinn Healthcare S.A. | Asymmetric ureas and medical uses thereof |
| WO2013045413A1 (en) * | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Pérez-Villanueva, J., Méndez-Lucio, O., Soria-Arteche, O., & Medina-Franco, J. L. (2015). Activity cliffs and activity cliff generators based on chemotype-related activity landscapes. Molecular Diversity, 19(4), 1021-1035. doi:10.1007/s11030-015-9609-z. * |
| Pérez-Villanueva, J., Méndez-Lucio, O., Soria-Arteche, O., & Medina-Franco, J. L. (2015). Activity cliffs and activity cliff generators based on chemotype-related activity landscapes. Molecular Diversity, 19(4), 1021-1035. doi:10.1007/s11030-015-9609-z. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2803750C1 (ru) * | 2022-12-21 | 2023-09-19 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Соединение 2,3,4-триметокси-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илиден)бензогидразид гидрохлорид, обладающее антисеротониновой цереброваскулярной и противомигреневой активностью |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015115328A3 (ru) | 2018-11-30 |
| RU2015115328A (ru) | 2016-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI57759C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n,n'-substituerade bispidinderivat | |
| EP0515265B1 (fr) | Dérivés de la pyrimidine, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CS208662B2 (en) | Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-apkyl-3-/4-substituted fenyl/propalamines | |
| FR2505835A1 (fr) | Nouvelles 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant | |
| CH639653A5 (fr) | Aminothiazoles et composition pharmaceutique les contenant. | |
| DE60307875T2 (de) | Imidazopyrin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusamensetzungen | |
| NO155490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl. | |
| FR2776660A1 (fr) | Diazepino-indoles de phosphodiesterases iv | |
| NO158871B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av pyridazinderivater. | |
| DE1620449B2 (de) | Substituierte benzimidazole und verfahren zu ihrer herstellung | |
| RU2686317C2 (ru) | Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины, обладающие антиишемическим действием | |
| CZ20004072A3 (cs) | Farmaceutické přípravky pro léčení kardiovaskulárních poruch | |
| DE2633889C2 (de) | Neue Aminobenzocyclohepten-Derivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DD229407A5 (de) | Verfahren zur herstellung von piperidindion-derivaten, die als myocard-schutz eine antiarrhytmische aktivitaet aufweisen | |
| EP1050531A1 (fr) | Composés pyridiniques ou pipéridiniques substitués pour le traitement des maladies neurodégénératives | |
| JPH0379359B2 (ru) | ||
| EP0063084A1 (fr) | Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| DE1793383B2 (de) | 4-Cyan-4-phenyl-aminocyclohexane und deren wasserlösliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| JP4223237B2 (ja) | ３−フェニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、これを含有する医薬品、その使用及びその製法 | |
| EP0502110B1 (fr) | Derives d'(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl diazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| DE2404328A1 (de) | Verfahren zur herstellung von alpha(l-aralkylaminoalkyl)-aralkoxybenzylalkoholen | |
| CH631713A5 (fr) | Derives de chromones a activite medicamenteuse et leur preparation. | |
| US4847403A (en) | 2-Isopropyl-2-(2-methylphenyl)-5-(N-methyl-N-homoveratrylamino)-valeronitrile and method for producing same | |
| FR3050732B1 (fr) | Nouveaux derives de phosphinolactones et leurs utilisations pharmaceutiques | |
| US3810986A (en) | Novel method and composition |