CZ20004072A3 - Farmaceutické přípravky pro léčení kardiovaskulárních poruch - Google Patents
Farmaceutické přípravky pro léčení kardiovaskulárních poruch Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004072A3 CZ20004072A3 CZ20004072A CZ20004072A CZ20004072A3 CZ 20004072 A3 CZ20004072 A3 CZ 20004072A3 CZ 20004072 A CZ20004072 A CZ 20004072A CZ 20004072 A CZ20004072 A CZ 20004072A CZ 20004072 A3 CZ20004072 A3 CZ 20004072A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- derivative
- benzofuroxane
- preparation
- formula
- active
- Prior art date
Links
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 18
- OKEAMBAZBICIFP-UHFFFAOYSA-N 3-oxido-2,1,3-benzoxadiazol-3-ium Chemical class C1=CC=CC2=[N+]([O-])ON=C21 OKEAMBAZBICIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 19
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000004706 n-propylthio group Chemical group C(CC)S* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 claims 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical class O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical group [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 8
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 7
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 7
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 4
- -1 isosorbide dinitrate Chemical class 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 4
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 4
- 102100032381 Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Human genes 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 101000797984 Homo sapiens Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- JSWXHDNVCAPELN-UHFFFAOYSA-N 1-azido-4-methylsulfanyl-2-nitrobenzene Chemical compound CSC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C([N+]([O-])=O)=C1 JSWXHDNVCAPELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- LWFOZCFJVOGQAM-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanyl-2-nitroaniline Chemical compound CSC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 LWFOZCFJVOGQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- CTRLRINCMYICJO-UHFFFAOYSA-N phenyl azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC1=CC=CC=C1 CTRLRINCMYICJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- QUWHIBBGKKRYFW-UHFFFAOYSA-N (4-amino-3-nitrophenyl) thiocyanate Chemical compound NC1=CC=C(SC#N)C=C1[N+]([O-])=O QUWHIBBGKKRYFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical class C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMPLPXUYWIJXFL-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yliminoacetonitrile Chemical compound N#CC=NN1CCOCC1 XMPLPXUYWIJXFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFZBJSIIHWNZAW-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-propylsulfanylaniline Chemical compound CCCSC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 LFZBJSIIHWNZAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCWGMVFWXIPTF-UHFFFAOYSA-N 2-oxido-4-phenyl-1,2,5-oxadiazol-2-ium-3-carboxamide Chemical compound O1[N+]([O-])=C(C(=O)N)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 SRCWGMVFWXIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000008089 Myosin-Light-Chain Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010074596 Myosin-Light-Chain Kinase Proteins 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- XAUIENNRSJKQSC-XTEKXEGTSA-K [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]1CO Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]1CO XAUIENNRSJKQSC-XTEKXEGTSA-K 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001164 bioregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N linsidomine Chemical compound [N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- KNXKVYCVGXFLES-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carboximidamide Chemical class NC(=N)C1=CC=CC=N1 KNXKVYCVGXFLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 102000037983 regulatory factors Human genes 0.000 description 1
- 108091008025 regulatory factors Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 1
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001042 thoracic artery Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002551 venodilator Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Použití -benzofuroxanových derivátů pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčení angíny pectorisOblast techniky
Tento vynález se vztahuje k použití benzofuroxanových derivátů pro přípravu farmaceutických přípravků určených pro léčení. Vynález popisuje farmaceutické přípravky obsahující jako aktivní složky benzofuroxanové deriváty a jejich použití jako toleranci rezistentní donory oxidu dusnatého v léčbě angíny pectoris.
Dosavadní stav techniky
Po objevu EDRF (oxidu dusnatého tvořeného v endoteliálních buňkách) Furchgottem et al (1980) a vysvětlení biochemie EDRF mnoha laboratořemi (Ignarro, 1989, Vane et al, 1990, Bassenge et al, 1988 a Vanhoutte, 1989) je nyní široce akceptovaným faktem, že EDRF je endogenní nitrovasodilatátor, donor oxidu dusnatého (NO). Organické nitráty a příbuzné sloučeniny vděčí za svůj farmakologický účinek uvolnění oxidu dusnatého (NO) a tyto sloučeniny se společným názvem nazývají nitrovasodilatátory. NO stimuluje enzym guanylátcyklasu cévních buněk hladkého svalu, což má za následek vzestup koncentrací cGMP. To vede k defosforylaci enzymu lehkořetězcové myosin kinasy, což má za následek utlumení hladkého svalstva (Murad, 1986). O NO je známo, že se účastní mnoha bioregulačních procesů jako vasodilatace, deagregace destiček, cévní proliferace hladkého svalu atd.
Organické nitráty se užívají v profylaxi, léčbě a v péči o pacienty s angínou pectoris. Jsou také užitečné při městnavém selhání srdce spojeném s akutním infarktem myokardu, při vysokém tlaku spojeném s chirurgickými výkony a při získávání kontrolovaného nízkého tlaku během chirurgických výkonů. Z organických nitrátů je to nitroglycerin (podjazykový), který se běžně
používá a který je volitelným lékem pro okamžité odstranění anginózních příznaků. Profylaktická léčba chronické angíny pectoris zahrnuje použití jednoho nebo více léků jako dlouhoúčinkujících nitrátů jako je isosorbid dinitrát, β-blokátor a/nebo antagonista vápníkových kanálů, zvláště u pacientů, u nichž je pravděpodobné prodělání koronárního záchvatu. V některých případech má tato trojitá terapie anginu uspokojivě pod kontrolou. Léky jsou obzvláště účinné v léčbě těchto stavů tehdy, jsou-li užívány přerušovaně.
Často opakované použití nitrátů má za následek pokles jejich farmakologických účinků, tedy jev, který je dobře znám jako nitrátová tolerance. Mechanismus tolerance není dobře definován. Již roku 1973 Necdlcman a Johnson (1973) publikovali sdělení, že v izolovaných tepnách králíka se může objevit tolerance na nitroglycerin. Autoři měli hypotézu, že vývoj tolerance na nitroglycerin je spojen s vyčerpáním merkaptoskupin. Toto je v klinickém užití organických nitrátů velký problém (Frampton et al, 1992). V současné době je vývin tolerance zpomalován použitím schématu přerušovaného dávkování s 10 až 12hodinovým intervalem bez nitrátu. Avšak toto přerušované použití je spojeno se sníženou zátěžovou odolností během poslední části intervalu bez nitrátu. To vyvolává možnost zvýšené frekvence nebo prudkosti projevů angíny během intervalu bez nitrátu. Důležitost vývinu tolerance se zvýšila, neboť tyto léky sc užívají běžněji, a to v různých dávkovačích formách jako jsou orální, přípravky pro absorpci přes kůži, nitrožilní přípravky a dokonce jako přípravky s trvalým uvolňováním. Ke zhodnocení tolerance na organické nitráty bylo užito několika nepřímých ukazatelů jako je trvání zátěže, oběhový krevní tlak, tlaky v plicní tepně a tlak v zúžené plicní tepně. Avšak není jasné, zda snížená odezva na nitráty je kvůli toleranci cévních buněk hladkého svalu nebo kvůli změnám regulačních faktorů jako aktivace neurohumorálních faktorů nebo retence tekutiny atd. (Armstrong a Moffat, 1983). Bez ohledu na mechanismy vývinu • · · 9 9 · • · 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 • · 99 99 999 tolerance je klinicky důležité vyvinout donory oxidu dusnatého, které mají menší tendenci pro vývin tolerance.
P.B. Ghosh et al (Journal of Medicinal Chemistry, 1968) popsal způsob syntézy různých 2,1,3-benzoxadiazolů (benzofurazanů) a jejich N-oxidů (benzofuroxanů) a jejich potenciálu jako léků proti leukémii a imunosupresívních léků in vitro.
P.B. Ghosh et al (Journal of Medicinal Chemistry, 1972) testoval in vitro 4-nitrobenzofurazany a 4-nítrobenzoťuroxany se substituenty odčerpávajícími elektrony v poloze 5 a 6 (vzhledem k NO2), jako potencionální léky proti leukémii a imunosupresívní léky.
Nishikawa et al (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1982) popsal účinek N-ethoxykarhonyl-3-morfolinosydnoniminu a jeho metabolitů 3-morfolinosydnoniminu, kyanomethylenaminomorfolinu, Nnitroso-N-morfolinoaminoacetonitrilu jako nových antianginózních činidel.
F. Murad (J. Clin. Invest., 1986) popsal cyklický guanosinmonofosfát jako mediátor vasodilatace.
James Frampton et al (Drug Evaluation, Adis International Limited, 1992) podává přehled o farmakologii a terapeutické účinnosti nicorandilu u angíny pectoris. Bylo zjištěno, že nicorandil, který má jak vasodilatační, tak venodilatační vlastnosti, představuje účinný alternativní prostředek k zavedené vasodilatační terapii konvenčními nitráty a vápníkovými antagonisty při dlouhodobé léčbě chronické angíny pectoris.
Patent USA č. 5 272 164 popsal nové karboximidamidové deriváty konkrétně N-kyano-N'-substituovaných pyridinkarboximidamidových derivátů majících vasodilatační účinek a účinek snižování tlaku, nehledě na další fyziologické účinky, které napomáhají léčbě ischemických chorob srdečních.
Patent USA č. 5 424 326 popsal fcnyl-l,2,5-oxadiazolkarboxamid-2-oxid a jeho deriváty, které jsou výhodné v léčbě poruch kardiovaskulárního systému.
• · · ·«···· · · ··· ··· · * · • · · · · ···· · · • ······· · · · · · ♦ · · ····· ·· « · ·
F. Benedini et al (J. Med. Chem., 1995) popsal nové nitroester-3[(nitroxy)alkyl]-2H-l,3-benzoxazin-4(3H)-ony vykazující značnou inhibiční aktivitu vůči ischemií indukovaným elektrokardiografickým změnám, při pouze omezených oběhových hemodynamických účincích. Tyto nové nitroesterové deriváty mající značnou antianginózní aktivitu, která není spojena s doprovodným a výrazným poklesem oběhového krevního tlaku, jsou typické pro novou třídu selektivních vasodilatátorů majících přednostní účinek na velké koronární cévy, které by mohly být klinicky významné v léčbě nemocí koronární tepny.
Avšak žádný z popisů předchozích děl v oboru se netýká léků specificky užitých jako vasodilatátor pro léčbu srdečních potíží a neřeší problém spojený s běžnými donory NO, s vývinem tolerance u pacientů po kontinuálním užívání během časové periody. Předložený vynález hodnotí benzofuroxanové deriváty z hlediska jejich NO donorových účinků, zvláště ve vztahu k jejich tendenci vývinu tolerance při kontinuálním užívání léku. Je důležité, že vynález identifikuje molekuly, které vykazují vasodilatační aktivitu bez toho, aby měly tendenci pro vývin tolerance jako běžné donory oxidu dusnatého.
Podstata vynálezu
Předložený vynález v prvém aspektu popisuje použití benzofuroxanových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčení kardiovaskulárních poruch, jako jsou např. koronární onemocnění srdce.
Tyto soli zahrnují, ale nejsou omezeny na, šťavelan, vínan, maleát, methylsulfonát, p-toluensulfonát atd.
Vynález dále popisuje farmaceutické přípravky obsahující benzofuroxanové deriváty pro použití v léčbě srdečních poruch.
• · · · · » • · · · · · · ·· ··· ··
Tento vynález také popisuje způsob léčení savců, v to zahrnujíc člověka, z koronárních onemocnění srdce podáváním benzoíuroxanového derivátu.
Stručný popis obrázků
Obr. 1 zobrazuje křivku odezvy na dávku projeden z testovaných derivátů (derivát č. 8) a GTN.
Obr. 2 zobrazuje křivky odezvy na dávku (procenta relaxace vs. log koncentrace (M)) pro GTN ajeden z testovaných derivátů (derivát č. 8) před a po vývinu tolerance.
Při kardiovaskulárních poruchách se použijí benzofuroxanové deriváty obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli,
kde R je halogen, acetoxyskupina, skupina -X-R', skupina -C(O)NRR' nebo skupina -C(O)C1, kde X je kyslík, síra, skupina -C(O)- nebo skupina -C(O)O-, R' je vodík, nižší alkylová skupina Ci až C8 s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R a R' jsou nezávisle vodík, nižší alkylová skupina Ci až C8 s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebojsou skupiny R a R' navzájem spojeny bez heteroatomu nebojsou spojeny heteroatomem jako je kyslík nebo dusík, kde substituentem na dusíku je vodík nebo nižší alkylová skupina.
Reprezentativní deriváty vynálezu, které vykazují toleranci rezistentní donorové aktivity NO, jak jsou definovány výše, jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Derivát č. | R |
1 | -Cl |
2 | -S-CH2CH2CH3 |
3 | -COOH |
4 | -sch3 |
«ι ·«·· «· • · · « · · • · · · · · «a ·
5 | -OC(O)-CH3 |
6 | -COC1 |
7 | -CHO |
8 | -cooch3 |
9 | -OH.HC1 |
10 | -CONH.2 |
11 | -COOC2H5 |
12 | -COOCH2-CH2-CH3 |
13 | -COOCH(CH3)2 |
14 | -COO^u |
15 | -CON(CH3)2 |
16 | substituent a |
17 | substituent b |
18 | -CONHCH(CH3)2 |
19 | -COWBu |
Alkoxykarbonylbenzofůroxanové deriváty obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli lze připravit způsobem, který zahrnuje
a) reakci chlorkarbonylbenzofuroxanu a alkoholu při laboratorní teplotě v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran,
b) přidání baze jako je triethylamin k reakční směsi,
c) udržování reakční směsi pod refluxem do ukončení reakce,
d) odstranění rozpouštědla následované přidáním vody a extrakci organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát,
e) zkoncentrování ethylacetátové vrstvy,
f) přečištění kolonovou chromatografií a
g) volitelně transformaci na odpovídající farmakologicky přijatelné soli. Uvedené produkty kroků f) a g) se charakterizují teplotou tání a běžnými spektroskopickými technikami.
• · ♦ ·» » » · · · · · •» ·» · *· ··
Alkoxykarbonylbenzofuroxanové deriváty obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli lze také připravit způsobem, který zahrnuje
a) reakci karboxybenzofuroxanu s nasyceným roztokem alkoholické HC1,
b) odstranění nadbytku alkoholu za sníženého tlaku, aby se získal odparek,
c) promytí odparku vodným roztokem 0,2M NaOH, extrakci rozpouštědlem jako je ether a zkoncentrování etherové vrstvy,
d) přečištění kolonovou chromatografíí a
e) volitelně transformaci na odpovídající farmakologicky přijatelné soli. Uvedené produkty kroků d) a e) se charakterizují teplotou tání a běžnými spektroskopickými technikami.
5(6)-(Alkylthio)benzofuroxanové deriváty obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli lze připravit způsobem, který zahrnuje
a) reakci 2-nitro-4-(alkylthio)anilinu s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a dusitanem sodným,
b) reakci reakčního produktu kroku a) s azidem sodným za zisku 2-nitro4-(alkylthio)fenylazidu,
c) termickou cyklizaci 2-nitro-4-(alkylthio)fenylazidu v rozpouštědle jako je toluen, benzen nebo xylen za zisku 5(6)-(alkylthio)benzofuroxanu,
d) přečištění kolonovou chromatografíí a
e) volitelně transformaci na odpovídající farmakologicky přijatelné soli. Uvedené produkty kroků d) a e) se charakterizují teplotou tání a běžnými spektroskopickými technikami.
Alkoxykarbonylbenzofuroxanové deriváty obecného vzorce I lze dále připravit způsobem, který zahrnuje
a) reakci karboxybenzofuroxanu a ekvimolámího množství alkoholu jako je methanol, ethanol, isopropanol, terciární butanol atd. v methylenchloridu, ······ · · * · · ♦ ♦ · *♦· · · · • · · · · · · · • · · 9 · « « · « · • 999 9 9 · · fr • · ·· ·· «»· ·» «
b) přidání 4-dimethylaminopyridinu a Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu za míchání a pokračování v míchání za laboratorní teploty po dobu 2 až 16 hodin do ukončení reakce,
c) filtraci reakční směsi, kdy filtrát při odpaření za sníženého tlaku poskytne surový derivát,
d) takto získaný derivát se přečistí kolonovou chromatografií a
e) volitelně transformaci na odpovídající farmakologicky přijatelné soli.
Uvedené produkty kroků d) a e) se charakterizují teplotou tání a běžnými spektroskopickými technikami.
Farmaceutické přípravky donorových molekul oxidu dusnatého
Deriváty předloženého vynálezu podle obecného vzorce I nebo jejich soli nebo komplexy lze podávat orálně, nitrožilně nebo parenterálně jako farmaceutický přípravek v kapalné nebo pevné formě. Mohou být také podávány topicky, prostřednictvím kůže, podjazyěně, ústy nebo rektálně, například jako čípek, mast, krém, prášek, kožní náplast, dávkovaný aerosol nebo rozprašovačem.
Farmaceuticky přijatelnými nosiči přítomnými v přípravku tohoto vynálezu jsou materiály doporučené pro účel podávání léku. Mohou to být kapalné nebo pevné materiály, které jsou jinak inertní nebo léčebně přijatelné a jsou kompatibilní s aktivními složkami.
Vyhodnocení biologické aktivity
Způsoby
a) In vitro sledování donorů NO
Přijatým způsobem byl upravený způsob autorů Nishikawa et al (1982).
Albínští králíci obou pohlaví byli omráčeni a vykrveni. Po odstranění přídatné pojivové tkáně byla rychle vyjmuta hrudní tepna, která byla šroubovité nařezána • · (v úhlu 45°) do proužků 4 až 5 mm širokých a 25 až 30 mm dlouhých. Endotel byl jemně setřen bavlněným tampónem namočeným v Krebsově roztoku. Dva proužky se vertikálně upevnily v ústrojné lázni obsahující 20 ml Krebsova roztoku udržovaného na 37 °C a probublávaného kyslíkem. Bylo aplikováno klidové napínání 4 g a preparát byl ponechán 30 minut dosáhnout rovnováhy. Každý preparát byl vystaven dvěma základním dávkám KC1 (30mM). Když kontrakce dosáhla maxima, byla lázeň vypuštěna a nahrazena čerstvým Krebsovým roztokem. O půlhodiny později byla pro testovaný derivát získána odezvová křivka na úhrnnou dávku na jedné tkáni (test) a pro glyceroltrinitrát (GTN) na jiné (standard). Rozpětí použité dávky bylo od 10'9M do 103M s, periodou 4 minut kontaktu s každou dávkou. Když bylo s poslední dávkou dosaženo maximální relaxace, byl přidán papaverin (ΙΟ4 M), aby byla získána maximální relaxace.
Tolerance byla indukována u obou tkání přidáním 440 μΜ GTN na 90 minut. Během této časové periody byl roztok lázně měněn každých 30 minut a znovu byl doplněn 440 μΜ GTN. Později byly obě tkáně důkladně promyty a byla opakována měření křivky odezvy na dávku (DRC) jak pro testovaný derivát, tak pro standard. Byla vypočtena procentuální relaxace pro individuální dávky přijetím maximálních relaxací na 10'4 M papaverin jako 100% relaxace. Byl vynesen graf procentuální relaxace proti logaritmu koncentrace (v jednotkách M) derivátů. Relaxační aktivita testovaného derivátu byla vyhodnocena vypočtením středních relativních účinností (MRP) a středního aktivitního poměru (MAR), a to jak před, tak po dosažení tolerance, jak je definováno níže.
Koncentrace GTN vyvolávající 50 % z její maximální relaxace
MRP =Koncentrace testovaného derivátu vyvolávající 50 % maximální relaxace GTN • · · · · · • · · • · · • · · • · > » ·· · ·
Maximální relaxace vyvolaná testovaným derivátem MAR = Maximální relaxace vyvolaná GTN
Výběrová kriteria pro studium in vivo. Pro in vivo studium byly vybrány deriváty s MRP větší než 3 a MAR větším než 1,3 po toleranci. Na obrázcích 1 a 2 doprovodných nákresů je jako příklad vyhodnocení MRP a MAR uvedena křivka odezvy na dávku pro derivát 8.
b) Farmakologické sledování in vivo
Pro studium antianginózního účinku vybraných derivátů byl zvolen upravený způsob autorů Benedini et al (1995). Pro toto studium byla užita morčata obou pohlaví o hmotnosti 400 až 600 g. Zvířata byla anestetizována urethanem (1,25 g/kg, intraperitoneálně) a do krční žíly jim byla zavedena kanyla pro nitrožilní podání léků/přenašeče. Kanylou zavedenou do pravé krkavicové tepny a připojenou k tlakovému převodníku byl sledován průměrný tepenný krevní tlak (MABP). Průběžně byl zaznamenáván elektrokardiogram se standardním končetinovým svodem II. Všechny záznamy byly provedeny se systémem MacLab (AD Instruments, Velká Británie).
Schopnost testovaných derivátů potlačovat vasopresinem indukovaný zdvih T vlny byla použita jako model pro studium antianginózních účinků těchto derivátů. Pro účel tohoto studia byla morčata rozdělena do dvou skupin - i) kontrolní skupinu (na kterou se působilo přenašečem derivátu) a ii) skupinu, na kterou se působilo lékem.
i) Kontrolní skupina
V této skupině zvířat bylo rozpouštědlo použité pro rozpuštění testovaného derivátu podáno nitrožilně v objemu 1 ml/kg. Byly zaznamenány základní výšky T vlny, tepové frekvence a MABP a jejich změny po podání přenašeče. O třicet sekund později byl nitrožilně podán vasopresin v množství 1 • · • 9
9 9 9
9 «9
IU/ml/kg (I.U./ml/kg). Po podání vasopresinu byly také zaznamenány výšky T vlny, tepové frekvence a MABP a jejich změny. Z výše uvedených dat byly vypočteny zvýšení T vlny (po podání vasopresinu), maximální zvýšení MABP a změny v tepové frekvenci a byly vyjádřeny jako průměr ± standardní odchylka, ii) Skupina, na kterou se působilo lékem
Účinky testovaného derivátu na potlačení zvýšení T vlny, které bylo zapříčiněno vasopresinem, byly vyhodnoceny z alespoň tří úrovní dávky. Pro každou dávku byly použity skupiny 6 morčat. Testovaný derivát byl injikován 30 sekund před podáním vasopresinu. Změny v MABP, tepové frekvenci a změny T vln byly zaznamenány tak, jak je popsáno pro kontrolní skupinu. Pro každou dávku bylo vypočteno procentuální potlačení vasopresinem indukovaného zvýšení T vlny, přičemž výška T vlny, která byla určena v kontrolní skupině, byla vzata za 100 %. Ze vztahu dávka proti procentu potlačení byla určena dávka nutná pro 50% potlačení (ED50) zvýšení T vlny.
Stanovení hodnot ED2o pro snížení MABP
V samostatné skupině zvířat byl studováno snížení MABP po podání testovaného derivátu (rozmezí dávky 0,1 až 1000 pg/kg, nitrožilně). Pro každou dávku byla použita alespoň tři zvířata. Pozornost byla věnována tomu, aby dávky byly podány, až se MABP stabilizoval a nebyl ovlivněn předchozí dávkou. Všechny dávky byly injikovány v konečném objemu 1 ml/kg. Pro zvyšující se koncentrace testovaného derivátu bylo zaznamenáno snížení MABP a byla vynesena křivka odezvy na dávku. Z tohoto grafu byla vypočtena dávka nutná pro dosažení 20% snížení MABP (ED2o)· Specifičnost testovaného derivátu byla definována indexem selektivity, který byl vypočten, jak je ukázáno níže.
Dávka nutná k 20% snížení MABP (pg/kgj Index selektivity =Dávka nutná k 50% potlačení zvýšení T vlny (pg/kg)
Pro úvodní toxikologické zhodnocení byly vybrány deriváty mající selektivitní poměr více než 3 Okřát větší než GIN. Index selektivity pro GIN byl roven 0,017.
Výsledky in vitro sledování donorů NO
Výsledky in vitro sledování donorů NO jsou uvedeny v následující tabulce
2.
Tabulka 2 In vitro aktivita donorů NO »· ··· · • · · ♦ » · * « ·
Derivát ě. | Průměrná relativní působivost před tolerancí | Průměrná relativní působivost po toleranci | Průměrný aktivitní poměr před tolerancí | Průměrný aktivitní poměr po toleranci |
1 | 0,03 | 1,2 | 0,7 | 1,3 |
2 | 1,7 | 2,9 | 1,0 | 1,3 |
3 | nízká působivost | nízká působivost | 0,5 | 0,2 |
4 | nízká působivost | nízká působivost | 1,3 | 1,2 |
5 | nízká působivost | nízká působivost | 0,7 | 0,4 |
6 | 0,8 | 3,4 | 1,3 | 1,5 |
7 | 0,17 | 0,54 | 1,05 | 0,5 |
8 | 0,18 | 7,99 | 1,44 | 1,36 |
9 | nízká působivost | nízká působivost | 0,32 | 0,52 |
10 | 0,08 | 1,6 | 1,2 | 1,25 |
11 | 0,79 | 16,36 | 1,17 | 1,72 |
12 | 0,44 | 9,0 | 1,06 | 1,6 |
13 | .....................0,4...................... | 10,6 | 1,1 | 1,6 |
14 | 0,71 | 11,5 | 1,1 | 1,25 |
15 | 0,028 | 2,73 | 0,92 | 0,88 |
16 | 0,06 | 0,46 | 1,07 | 0,92 |
17 | 0,017 | 0,85 | 0,75 | 0,85 |
18 | 0,046 | 3,79 | 0,82 | 1,43 |
19 | 0,06 | 9,28 | 1,03 | 2,07 |
Výsledky in vivo hodnocení
Deriváty, které byly vybrány na základě in vitro studií, byly pro zhodnocení jejich antianginózního účinku podrobeny studiím in vivo. V tabulce • ft
jsou uvedeny deriváty s dostatečnou selektivitou (to jest nižším nízkým tlakem) a antianginózním účinkem.
Tabulka 3 In vivo aktivita vybraných donorů oxidu dusnatého
Derivát | Dávka nutná pro 20% | Dávka nutná pro 50% | Index selektivity |
č. | snížení krevního tlaku | potlačení T vlny | (A/B) |
(ED20 Pg/kg) | (ED50 pg/kg) | ||
A | B | C | |
GTN | 8,22 | 474,40 | 0,017 |
6 | 383,19 | 170,70 | 2,25 |
8 | 539,06 | 93,75 | 5,75 |
12 | 248,86 | 681,68 | 0,37 |
13 | 318,55 | 113,16 | 2,81 |
Bylo zjištěno, že deriváty 6, 8, 12 a 13 mají ve srovnání s GTN vysoký index selektivity. V případě derivátů 6, 8 a 13 je index významně vyšší. Index ukazoval, že tyto deriváty by mohly vyvolat antianginózní působení v dávce, která má minimální oběhové efekty. Jejich selektivita v rozšiřování koronárních tepen byla dosti vysoká, byla-li srovnána s běžným lékem jako je GTN.
Vysoký index selektivity těchto derivátů ve srovnání s nitroglycerinem ukazoval, že tyto deriváty během klinického používání selektivně rozšiřují koronární tepny a mají menší sklon ke způsobování nízkého tlaku. Například derivát s nejnižším indexem selektivity (derivát 12) je 22krát selektivnější než GTN. Toto ukazuje, že tyto deriváty mají velmi malý sklon ke způsobování nízkého tlaku. Běžné nitráty jako GTN způsobují tachykardii, nepříjemný pocit za hrudní kostí, tlučení srdce, kolaps, náhlé přechodné bezvědomí a poziční nízký tlak atd. jako projev účinku nízkého tlaku. To může u vybraných pacientů omezovat jeho použití. Avšak deriváty popsané v tomto vynálezu jsou vzhledem k menšímu sklonu ke způsobování nízkého tlaku lepší, než běžné nitráty.
• · * · ·· · 4 • · · · · · · · « ·«
Benzofuroxanové deriváty popsané v tomto vynálezu lze použít při kardiovaskulárních poruchách jako je akutní angína při zátěži, profylaxi angíny, smíšené angíně, latentní angíně, akutním infarktu myokardu, městnavého selhání srdce atd. Lze je použít samotné nebo v kombinaci s β-adrenergními blokátory jako je propranolol, atenolol, carvedilol atd. a antagonisty vápníkových kanálů jako je verapamil, diltiazem atd.
V následujících příkladech jsou uvedeny způsoby přípravy reprezentativních benzofuroxanových derivátů pro použití v léčbě srdečních poruch podle tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 5(6)-(n-propylthio)benzofuroxanu (derivátu 2)
Do 250 ml baňky s kulatým dnem bylo přidáno 10,0 g 2-nitro-4(propylthio)anilinu. K tomu bylo přidáno 50 ml demineralizované vody a 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Při 0 až 10 °C se míchalo 1 hodinu. Poté byl při 0 °C přidán roztok 4,7 g dusitanu sodného v 10 ml vody. Po 10 minutách se přidalo 4,5 g azidu sodného v 10 ml vody za zisku 6,2 g 2-nitro-4(propylthio)fenylazidu jako žluté pevné látky.
Do 12 ml vysušeného toluenu se přidalo 2,0 g 2-nitro-4(propylthio)fenylazidu. Tmavě hnědý roztok, který vznikl, byl 4 hodiny míchán při 80 °C. Za sníženého tlaku bylo odstraněno rozpouštědlo za zisku pevné hnědé látky, k níž se v ethanolu a vodě (7 : 3) přidalo aktivní uhlí a po filtraci se získalo 800 mg 5(6)- (n-propylthio)benzofuroxanu.
IČ (KBr): 3092, 2967, 1605, 1517, 1456, 1293, 1125, 1090 cm 1
NMR (CDC13) δ: 6,8 až 7,5 (3H, m), 3,0 (2H, t), 1,8 (2H, m), 1,1 (3H, t)
MS: 210 (M+), 150 (M+ - N2O2) •«•«00 · · φ 0 · ·· 0 ···· 0 0 0 » · 0 0 * · ·
0« 000 0 000 0 0000 00 0 0«
0· ·0 00 000 00 0
Příklad 2
Příprava 5(6)-(methylthio)benzofuroxanu (derivátu 4)
K míchané směsi 2 g 4-thiokyanato-2-nitroanilmu ve 20 ml methanolu byl přidán roztok 1,2 g hydroxidu draselného v 10 mí methanolu. Roztok ztmavl. Směs se míchala 2 hodiny při 20 °C. Poté byl přidán 1 g methyljodidu, kdy se během 2 minut získal čirý roztok, který se míchal 1 hodinu při 20 °C. Methanol byl odstraněn na rotační odparce při 40 °C. Poté se k odparku přidalo 50 ml vody a produkt byl extrahován ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny a vysušeny bezvodým Na2SO4. Ethylacetát byl odstraněn na rotační odparce, kdy se získalo 1,2 g 4-methylthio-2-nitroanilinu, který byl použit v dalším kroku bez dalšího přečištění.
Do míchané směsi 0,75 g 4-methylthio-2-nitroanilinu a 5 ml koncentrované HC1 bylo přidáno 20 ml vody a v míchání se pokračovalo po dalších 5 minut. Směs byla ochlazena na 0 °C a poté se přidal roztok 1 g dusitanu sodného v 5 ml vody a při 0 °C se míchalo 2 hodiny. Směs byla poté za odsávání rychle zfiltrována a byl shromážděn filtrát. K filtrátu byl přidán roztok
1,5 g azidu sodného v 5 ml vody, kdy se pěněním vysrážela pevná látka. Pevná látka byla extrahována methylenchloridem (2x50 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny bezvodým Na2SO4. Na rotační odparce se odpařilo rozpouštědlo, kdy se získalo 0,5 g 4-methylthio-2-nitrofenylazidu. Pevná látka byla užita v dalším kroku bez dalšího přečištění.
Směs 0,5 g 4-methylthio-2-nitrofenylazidu a 10 ml toluenu byla 2 hodiny zahřívána za míchání při 100 °C. Při 60 °C se za sníženého tlaku odstranil toluen a byla provedena rekrystalizace z hexanu a ethylacetátu (5 ; 7), kdy se získalo 0,41 g 5(6)-(methylthio)benzofuroxanu.
Teplota tání: 114 °C
IČ (KBr): 2920, 1600, 1515, 1460 cm'1 ··
Příklad 3
Příprava 5(6)-n-propoxykarbonylbenzofuroxanu (derivátu 12)
5(6)-Karboxybenzofuroxan (2,0 g, 0,11 mol) byl 16 hodin zahříván pod refluxem v nasyceném roztoku hydrochloridu n-propiolové kyseliny. Za sníženého tlaku se odstranil n-propanol a odparek byl znovu rozpuštěn v diethyletheru (150 ml). Poté byl roztok promyt vodným NaOH (50 ml, 0,1 mol), dále vodou (100 ml) a vysušen byl s Na2SO4. Za sníženého tlaku byl odstraněn ether za zisku oleje, který byl přečištěn kolonovou chromatografií.
Výtěžek: 1,0 g (45%)
Teplota tání: 30 až 32 °C
IČ (KBr): 1725, 1613, 1585, 1540, 1490 cm'1
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,09 až 1,08 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,58 až 2,17 (2H, m), 4,30 až 4,36 (3H, t, J = 6,6 Hz), 7,36 až 7,86 (3H, m)
MS: 222 (M1), 180,163, 75
Alternativně lze derivát 12 také připravit následujícím postupem. 5(6)-Chlorkarbonylbenzofuroxan (10 mg) a n-propylalkohol (150 mg) byly při laboratorní teplotě rozpuštěny v THF (10 ml). K reakční směsi se přidal triethylamin (0,1 ml) a reakční směs byla 24 hodin zahřívána pod refluxem. Za sníženého tlaku se odstranil THF. K odparku bylo přidáno 10 ml vody a extrahovalo se ethylacetátem (3 x 20 ml). Ethylacetát byl odstraněn za sníženého tlaku za zisku lepivé hmoty, která byla přečištěna kolonovou chromatografií s ethylacetátem : hexanem (1 : 9) za zisku 65 mg derivátu 12.
Derivát 12 lze také připravit způsobem přípravy derivátu 13.
Příklad 4
Příprava 5(6)-isopropoxykarbonylbenzofuroxanu (derivátu 13)
9 9 9 9 9 9 9 9 • * 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 • « · 9 9 9 φ • φ φ φ φ · * ·· ·· ·· ···
9
Κ roztoku 5(6)-karboxybenzofuroxanu (1,0 g, 0,0055 mol) a isopropylalkoholu (0,9 ml, 0,01 mol) v CH2C12 (50 ml) byly za míchání přidány 4-dimethylaminopyridin (70 mg) a N,N'-dicykiohexylkarbodiimid (2,28 g, 0,011 mol). Reakční směs byla 2 hodiny míchána při laboratorní teplotě. Poté byla zfiltrována a filtrát po odpaření za sníženého tlaku poskytl surový produkt, který byl přečištěn kolonovou chromatografií (s n-hexanem) za zisku titulního derivátu jako žluté pevné látky (0,7 g, 57%).
Teplota tání: 65 až 67 °C
IČ (KBr): 1716, 1622, 1585, 1537 cm'1
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,3 až 1,41 (6H, d, J = 6,2 Hz), 5,15 až 5,37 (1H, m), 7,51 až 8,21 (3H, m)
MS: 222 (M4), 180, 163, 103, 75
Derivát 13 lze také připravit způsobem přípravy derivátu 12.
Orální přípravky
Orálně se přípravky podávají jako pevné dávkovači formy, například jako peletky, granule, prášek, váček nebo diskrétní jednotky jako jsou tablety nebo kapsle atd. Další orálně podávané farmaceutické přípravky zahrnují jednofázové nebo dvoufázové kapalné dávkovači formy buď pro přímé použití nebo ve formách vhodných pro rekonstituci, jako jsou směsi, sirupy, suspenze nebo emulze. Navíc přípravky obsahují zřeďovadla, disperzní činidla, pufiy, stabilizátory, solubilizaění činidla, povrchově aktivní činidla, konzervační prostředky, chelataění činidla a/nebo další farmaceutická aditiva. Používají se vodné nebo nevodné přenašeče nebo jejich kombinace a je-li to požadováno, obsahují vhodná sladící činidla, přichucovací Činidla nebo podobné látky. V případě suspenze nebo emulze je přítomno vhodné zahušťovací činidlo, suspendující činidlo nebo emulgační činidlo. Farmaceutické přípravky mají pomalé, zpožděné nebo kontrolované uvolňování aktivních složek podle matrice nebo difuzně kontrolovaného systému.
Parenterální přípravky
Pro parenterální podávání jsou deriváty nebo jejich soli nebo vhodné komplexy ve sterilním přenašeči, kterým je vodný nebo nevodný přenašeč nebo jejich kombinace. Příklady přenašečů jsou voda, ethyloleát, oleje a deriváty polyolů, glykoly a jejich deriváty. Obsahují aditiva běžná v injikovatelných přípravcích jako jsou stabilizátory, solubilizační činidla, modifikátory pH, pufry, antioxidanty, spolurozpouštědla, komplexační činidla, modifikátory tonusu atd. Některými vhodnými aditivy jsou například vínan, citrát nebo podobné pufry, alkoholy, chlorid sodný, dextróza a vysokomolekulámí kapalné polymery. Jinou alternativou je sterilní prášek pro rekonstituci. Derivát se podává ve formě injekce, nitrožilní infuze/kapačky nebo vhodného depotního přípravku.
Má-li derivát předloženého vynálezu, jeho sůl nebo vhodný komplex diskrétní dávkovači formu jako je tableta, obsahuje navíc léčebně inertní excipient, jak se používá v oboru. Užívají se také ředící prostředky jako je škrob, dikalciumfosfát laktózy, mazací prostředky nebo podobná aditiva jako je talek, stearát hořečnatý, polymerní látky jako je methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, mastné kyseliny a deriváty, škrobový glykolát sodný atd.
Příklad 5
Aktivní složka
Škrob
Laktóza
Příprava orální dávkovači formy benzofuroxanových derivátů uvedených v tabulce 1
Deriváty popsané v tabulce 1 se připraví ve formě tablet, které obsahují aktivní složku v rozmezí 0,03 až 3 mg na tabletu. Typická tableta má následující složení.
jak je uvedeno výše 27 mg 70 mg
Póly vinylpyrrolidon (k-30) Talek
Stearát hořečnatý
1,0 mg 1,5 mg 0,5 mg
Příklad 6
Příprava parenterální dávkovači formy benzoíuroxanových derivátů uvedených v tabulce 1
Přípravek vhodný pro parenterální podání má následující složení.
Aktivní složka 1 mg
Polyethylenglykol-400 0,5 ml
Izotonický fyziologický roztok q.s. nebo voda pro injekci 1 ml
Tyto příklady jsou uvedeny za účelem pouhé ilustrace a žádným způsobem neomezují rámec vynálezu.
Claims (42)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití benzofuroxanových derivátů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde R je halogen, acetoxyskupina, skupina -X-R', skupina -C(O)NRR' nebo skupina -C(O)C1, kde X je kyslík, síra, skupina -C(O)- nebo skupina -C(O)O-, R' je vodík, nižší alkylová skupina Ci až Cg s přímým nebo rozvětveným řetězcem, R a R' jsou nezávisle vodík, nižší alkylová skupina Ci až C8 s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebojsou skupiny R aR”' navzájem spojeny bez heteroatomu nebojsou spojeny heteroatomem jako je kyslík nebo dusík, kde substituentem na dusíku je vodík nebo nižší alkylová skupina, pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčení kardiovaskulárních poruch jako jsou koronární onemocnění srdce.
- 2. Použití benzofuroxanového derivátu obecného vzorce I pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčení kardiovaskulárních poruch podle nároku 1, kde substituent R je v poloze 5(6).
- 3. Použití benzofuroxanového derivátu obecného vzorce I pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčení kardiovaskulárních poruch podle nároku 1 nebo nároku 2 jako toleranci rezistentního antianginózního derivátu.
- 4. Použití benzofuroxanového derivátu obecného vzorce I pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčení kardiovaskulárních poruch podle nároku 3, kde uvedeným toleranci rezistentním antianginózním derivátem je 5(6)• · • ···· • 00 0· · isopropoxykarbonylbenzofuroxan.
- 5. Použití benzoíuroxanového derivátu obecného vzorce I pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčení kardiovaskulárních poruch podle nároku 3, kde uvedeným toleranci rezistentním antianginózním derivátem je 5(6)-npropoxykarbonylbenzofuroxan.
- 6. Použití benzoíuroxanového derivátu obecného vzorce I pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčení kardiovaskulárních poruch podle nároku 3, kde uvedeným toleranci rezistentním antianginózním derivátem je 5(6)methoxykarbonylbenzofuroxan.
- 7. Použití benzoíuroxanového derivátu obecného vzorce I pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčení kardiovaskulárních poruch podle nároku 3, kde uvedeným toleranci rezistentním antianginózním derivátem je 5(6)chlorkarbonylbenzofuroxan.
- 8. Použití benzoíuroxanového derivátu obecného vzorce I pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčení kardiovaskulárních poruch podle nároku 3, kde uvedeným toleranci rezistentním antianginózním derivátem je 5(6)-tercbutylaminokarbonylbenzofuroxan.
- 9. Použití benzofuroxanového derivátu obecného vzorce I pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčení kardiovaskulárních poruch podle nároku 3, kde uvedeným toleranci rezistentním antianginózním derivátem je 5(6)ethoxykarbonylbenzofuroxan.
- 10. Použití benzofuroxanového derivátu obecného vzorce I pro přípravu «· · farmaceutických přípravků pro léčení kardiovaskulárních poruch podle nároku3, kde uvedeným toleranci rezistentním antianginózním derivátem je 5(6)formylbenzofuroxan.• · · * · · · • 4 4 4 4 4 • · ·4 4··
- 11. Použití benzofuroxanového derivátu obecného vzorce I pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčení kardiovaskulárních poruch podle nároku 3, kde uvedeným toleranci rezistentním antianginózním derivátem je 5(6)isopropylaminokarbonylbenzofuroxan.
- 12. Použití benzofuroxanového derivátu obecného vzorce I pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčení kardiovaskulárních poruch podle nároku 3, kde uvedeným toleranci rezistentním antianginózním derivátem je 5(6)-(npropylthio)benzofuroxan.
- 13. Použití benzofuroxanového derivátu obecného vzorce I pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčení kardiovaskulárních poruch podle nároku 3, kde uvedeným toleranci rezistentním antianginózním derivátem je 5(6)chlorbenzofuroxan.
- 14. Použití benzofuroxanového derivátu obecného vzorce I pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčení kardiovaskulárních poruch podle nároku 3, kde uvedeným toleranci rezistentním antianginózním derivátem je 5(6)-tercbutoxykarbonylbenzofuroxan.
- 15. Použití benzofuroxanového derivátu obecného vzorce I pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčení kardiovaskulárních poruch podle nároku 3, kde uvedeným toleranci rezistentním antianginózním derivátem je 5(6)aminokarbonylbenzofuroxan.• 9 9 • 9 9 9 • · ···· • 9 999 9 ·· ··♦· • 9 • ···
- 16. Použití benzofuroxanového derivátu obecného vzorce I pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčení kardiovaskulárních poruch podle nároku 3, kde uvedeným toleranci rezistentním antianginózním derivátem je 5(6)morfolinokarbonylbenzofuroxan.
- 17. Použití benzofuroxanového derivátu obecného vzorce I pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčení kardiovaskulárních poruch podle nároku 3, kde uvedeným toleranci rezistentním antianginózním derivátem je 5(6)dimethylaminokarbonylbenzofuroxan.
- 18. Použití benzofuroxanového derivátu obecného vzorce I pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčení kardiovaskulárních poruch podle nároku 3, kde uvedeným toleranci rezistentním antianginózním derivátem je 5(6)-[(4methy l)piperazin-1 -yl] karbony lbenzofuroxan.
- 19. Farmaceutický přípravek z derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se t í m, že uvedený přípravek obsahuje farmaceuticky účinné množství derivátu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 20. Farmaceutický přípravek podle nároku 19, v y z n a č u j í c í se t í m, že má formu orálního přípravku.
- 21. Farmaceutický přípravek podle nároku 19, v y z n a č u j í c í se t í m, že uvedený farmaceuticky přijatelný nosič se vybere z jedné nebo více sloučenin jako je škrob, laktóza, polyvinylpyrrolidon označený k-30, talek a stearát hořečnatý.
- 22. Farmaceutický přípravek podle nároku 19, v y z n a č u j í c í se t í m, že • * 44 4 4 • ··· · · · ·« • 4 44·· · 4 4 44 4 4 4 4 4 • 4 4 44 444 1 24 má formu parenterálního přípravku.
- 23. Způsob přípravy parenterálního přípravku podle nároku 22, vyznačující se t í m, že zahrnuje rozpuštění aktivní složky obecného vzorce I v polyethylenglykolu 400 a zředění takto získaného roztoku isotonickým roztokem nebo vodou na žádanou koncentraci.
- 24. Farmaceutický přípravek podle nároků 19, 20, 21 nebo 22, vyznačující se t í m, že jeho aktivním benzofuroxanovým derivátem vzorce I je 5(6)-isopropoxykarbonylbenzofuroxan.
- 25. Farmaceutický přípravek podle nároků 19, 20, 21 nebo 22, vyznačující se tím, že jeho aktivním benzofuroxanovým derivátem vzorce I je 5(6)-n-propoxykarbonylbenzofuroxan.
- 26. Farmaceutický přípravek podle nároků 19, 20, 21 nebo 22, vyznačující se tím, že jeho aktivním benzofuroxanovým derivátem vzorce I je 5(6)-methoxykarbonylbenzofuroxan.
- 27. Farmaceutický přípravek podle nároků 19, 20, 21 nebo 22, vyznačující se tím, že jeho aktivním benzofuroxanovým derivátem vzorce I je 5(6)-chlorkarbonylbenzofuroxan.
- 28. Farmaceutický přípravek podle nároků 19, 20, 21 nebo 22, vyznačující se t í m, že jeho aktivním benzofuroxanovým derivátem vzorce I je 5(6)-terc-butylaminokarbonylbenzofuroxan.
- 29. Farmaceutický přípravek podle nároků 19, 20, 21 nebo 22, vyznačující se tím, že jeho aktivním benzofuroxanovým derivátem ·· · • · · • · · · • · · · · · • · · • · • •ftft ftft ft · ·· ft · · · · ft · • · · · · · • · · · · • ftft ·· ft·· vzorce I je 5(6)-ethoxykarbonylbenzofuroxan.
- 30. Farmaceutický přípravek podle nároků 19, 20, 21 nebo 22, vyznačující se tím, že jeho aktivním benzofůroxanovým derivátem vzorce I je 5(6)-formylbenzofuroxan.
- 31. Farmaceutický přípravek podle nároků 19, 20, 21 nebo 22, vyznačující se tím, že jeho aktivním benzofůroxanovým derivátem vzorce I je 5(6)4sopropylaminokarbonylbenzofúroxan.
- 32. Farmaceutický přípravek podle nároků 19, 20, 21 nebo 22, vyznačující se t í m, že jeho aktivním benzofůroxanovým derivátem vzorce I je 5(6)-(n-propylthio)benzofuroxan.
- 33. Farmaceutický přípravek podle nároků 19, 20, 21 nebo 22, vyznačující se tím, že jeho aktivním benzofůroxanovým derivátem vzorce I je 5(6)-chlorbenzofuroxan.
- 34. Farmaceutický přípravek podle nároků 19, 20, 21 nebo 22, vyznačující se tím, že jeho aktivním benzofůroxanovým derivátem vzorce I je 5(6)-terc-butoxykarbonylbenzofuroxan.
- 35. Farmaceutický přípravek podle nároků 19, 20, 21,22 nebo 23, vyznačující se tím, že jeho aktivním benzofůroxanovým derivátem vzorce I je 5(6)-aminokarbonylbenzofuroxan.
- 36. Farmaceutický přípravek podle nároků 19, 20, 21 nebo 22, vyznačující se tím, že jeho aktivním benzofůroxanovým derivátem vzorce I je 5(6)-(methylthio)benzofuroxan.• to · toto totototo ·· <·*· · to to *·· • •toto toto to·· to to • to ··«» · to to ··· to to·· ·· ···
- 37. Farmaceutický přípravek podle nároků 19, 20, 21 nebo 22, vyznačující se t í m, že jeho aktivním benzofuroxanovým derivátem vzorce I je 5(6)-morfolmokarbonylbenzofuroxan.
- 38. Farmaceutický přípravek podle nároků 19, 20, 21 nebo 22, vyznačující se tím, že jeho aktivním benzofuroxanovým derivátem vzorce I je 5(6)-dimethylaminokarbonylbenzofuroxan.
- 39. Farmaceutický přípravek podle nároků 19, 20, 21 nebo 22, vyznačující se t í m, že jeho aktivním benzofuroxanovým derivátem vzorce I je 5(6)-[(4-methyl)piperazin-l-yl]karbonylbenzofuroxan.
- 40. Farmaceutický přípravek podle nároků 19, 20, 21 nebo 22, vyznačující se tím, že jeho aktivním benzofuroxanovým derivátem vzorce I je hydrochlorid 5(6)-hydroxybenzofuroxanu.
- 41. Farmaceutický přípravek podle nároků 19, 20, 21 nebo 22, vyznačující se tím, že jeho aktivním benzofuroxanovým derivátem vzorce I je 5(6)-acetoxybenzofuroxan.
- 42. Farmaceutický přípravek podle nároků 19, 20, 21 nebo 22, vyznačující se t í m, že jeho aktivním benzofuroxanovým derivátem vzorce I je 5(6)-karboxybenzofuroxan.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN935CA1998 IN188837B (cs) | 1998-05-22 | 1998-05-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20004072A3 true CZ20004072A3 (cs) | 2001-08-15 |
Family
ID=11085434
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20004072A CZ20004072A3 (cs) | 1998-05-22 | 1999-05-17 | Farmaceutické přípravky pro léčení kardiovaskulárních poruch |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6248895B1 (cs) |
EP (2) | EP1079829B1 (cs) |
JP (2) | JP2002516275A (cs) |
CN (2) | CN1301258A (cs) |
AT (2) | ATE270279T1 (cs) |
AU (2) | AU3623299A (cs) |
BR (2) | BR9910628A (cs) |
CA (2) | CA2333001A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20004072A3 (cs) |
DE (2) | DE69909782D1 (cs) |
ES (1) | ES2222029T3 (cs) |
HU (2) | HUP0101584A3 (cs) |
IN (1) | IN188837B (cs) |
PT (1) | PT1080081E (cs) |
RU (2) | RU2222532C2 (cs) |
WO (2) | WO1999061430A1 (cs) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9801398D0 (en) | 1998-01-22 | 1998-03-18 | Anggard Erik E | Chemical compounds |
AU2002366756A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-09 | Alangudi Sankaranarayanan | Use of benzofuroxan derivatives as antiplatelet agents |
ATE310514T1 (de) | 2002-04-19 | 2005-12-15 | Yissum Res Dev Co | Beta-agonisten-verbindungen mit stickoxid- donatoren-gruppen und reaktionsfähige sauerstoffspezies-fängergruppen und ihre verwendung bei der behandlung von atemwegsstörungen |
US20060247216A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-11-02 | Haj-Yehia Abdullah I | Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments |
US20060166894A1 (en) * | 2002-11-29 | 2006-07-27 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Ace-inhibitors having antioxidant and no-donor activity |
US7093310B2 (en) * | 2005-01-03 | 2006-08-22 | Miranda Industries, Inc. | Beddress |
US8822509B2 (en) * | 2006-12-29 | 2014-09-02 | The University Of Queensland | Pain-relieving compositions and uses therefor |
CN101270068B (zh) * | 2008-04-23 | 2011-05-18 | 常州亚邦齐晖医药化工有限公司 | 一种2-硝基-4-丙硫基苯胺的制备方法 |
AU2009266408C1 (en) * | 2008-07-02 | 2015-12-10 | The University Of Queensland | Pain-relieving compositions of furoxan NO donors and uses thereof |
RU2515413C2 (ru) * | 2012-07-05 | 2014-05-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Производные 1,2,5-оксадиазолов, обладающие анти-вич активностью, фармацевтическая композиция, способ ингибирования интегразы вич-1 |
US8945338B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-03 | Henkel US IP LLC | Anaerobic curable compositions |
CN104592145B (zh) * | 2015-01-15 | 2017-05-17 | 山东大学 | 一种苯并氧化呋咱组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3567728A (en) * | 1968-07-05 | 1971-03-02 | Pfizer | Process for the preparation of phenazine di-n-oxides and related compounds |
US4014893A (en) * | 1973-05-11 | 1977-03-29 | Imperial Chemical Industries Limited | 3,4-Cycloalkano furoxans |
US4185018A (en) * | 1978-08-21 | 1980-01-22 | Ciba-Geigy Corporation | Process for producing benzofurazan-1-oxides |
US4544400A (en) * | 1982-02-22 | 1985-10-01 | Zoecon Corporation | Compositions |
JPS6072874A (ja) * | 1983-09-28 | 1985-04-24 | Kazuhiro Imai | 2,1,3−ベンゾオキサジアゾ−ルの新規誘導体 |
JPS6383078A (ja) * | 1986-09-25 | 1988-04-13 | Honsyu Kagaku Kogyo Kk | ベンゾフラザン−1−オキシドの製造方法 |
US5272164A (en) | 1988-12-27 | 1993-12-21 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Carboximidamide derivatives |
US5032604A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Class III antiarrhythmic agents |
DE4218977A1 (de) * | 1992-06-10 | 1993-12-16 | Cassella Ag | Annellierte 1,2,5-Oxadiazol-2-oxide |
DE4220264A1 (de) | 1992-06-20 | 1993-12-23 | Cassella Ag | Phenyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide |
US6110935A (en) * | 1997-02-13 | 2000-08-29 | The Regents Of The University Of California | Benzofurazan compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses |
-
1998
- 1998-05-22 IN IN935CA1998 patent/IN188837B/en unknown
-
1999
- 1999-05-17 AU AU36232/99A patent/AU3623299A/en not_active Abandoned
- 1999-05-17 CA CA002333001A patent/CA2333001A1/en not_active Abandoned
- 1999-05-17 CA CA002332950A patent/CA2332950A1/en not_active Abandoned
- 1999-05-17 WO PCT/IB1999/000892 patent/WO1999061430A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-05-17 HU HU0101584A patent/HUP0101584A3/hu unknown
- 1999-05-17 WO PCT/IB1999/000893 patent/WO1999061018A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-17 BR BR9910628-0A patent/BR9910628A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-17 CZ CZ20004072A patent/CZ20004072A3/cs unknown
- 1999-05-17 RU RU2000132204/04A patent/RU2222532C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-17 EP EP99918220A patent/EP1079829B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-17 JP JP2000550478A patent/JP2002516275A/ja active Pending
- 1999-05-17 DE DE69909782T patent/DE69909782D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-17 JP JP2000550836A patent/JP3378239B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-17 AT AT99918219T patent/ATE270279T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-17 CN CN99806421A patent/CN1301258A/zh active Pending
- 1999-05-17 RU RU2000132206/14A patent/RU2209065C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-17 ES ES99918219T patent/ES2222029T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-17 BR BR9910637-0A patent/BR9910637A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-17 HU HU0102057A patent/HUP0102057A3/hu unknown
- 1999-05-17 AT AT99918220T patent/ATE245419T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-17 DE DE69918431T patent/DE69918431T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-17 AU AU36233/99A patent/AU3623399A/en not_active Abandoned
- 1999-05-17 CN CN99806440A patent/CN1302205A/zh active Pending
- 1999-05-17 EP EP99918219A patent/EP1080081B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-17 PT PT99918219T patent/PT1080081E/pt unknown
-
2000
- 2000-05-05 US US09/565,917 patent/US6248895B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-18 US US09/690,805 patent/US6232331B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT1080081E (pt) | 2004-10-29 |
HUP0102057A3 (en) | 2002-12-28 |
US6232331B1 (en) | 2001-05-15 |
JP2002516317A (ja) | 2002-06-04 |
DE69918431D1 (de) | 2004-08-05 |
EP1079829B1 (en) | 2003-07-23 |
RU2209065C2 (ru) | 2003-07-27 |
IN188837B (cs) | 2002-11-09 |
DE69909782D1 (de) | 2003-08-28 |
EP1079829A1 (en) | 2001-03-07 |
DE69918431T2 (de) | 2005-07-14 |
JP3378239B2 (ja) | 2003-02-17 |
HUP0102057A2 (hu) | 2001-11-28 |
CN1301258A (zh) | 2001-06-27 |
EP1080081A1 (en) | 2001-03-07 |
HUP0101584A3 (en) | 2002-12-28 |
CA2332950A1 (en) | 1999-12-02 |
RU2222532C2 (ru) | 2004-01-27 |
US6248895B1 (en) | 2001-06-19 |
ES2222029T3 (es) | 2005-01-16 |
BR9910628A (pt) | 2001-01-30 |
ATE245419T1 (de) | 2003-08-15 |
WO1999061018A1 (en) | 1999-12-02 |
WO1999061430A1 (en) | 1999-12-02 |
EP1080081B1 (en) | 2004-06-30 |
ATE270279T1 (de) | 2004-07-15 |
CN1302205A (zh) | 2001-07-04 |
BR9910637A (pt) | 2001-02-06 |
AU3623299A (en) | 1999-12-13 |
CA2333001A1 (en) | 1999-12-02 |
JP2002516275A (ja) | 2002-06-04 |
HUP0101584A2 (hu) | 2001-11-28 |
AU3623399A (en) | 1999-12-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11547681B2 (en) | N-acylethanolamide derivatives and uses thereof | |
CZ20004072A3 (cs) | Farmaceutické přípravky pro léčení kardiovaskulárních poruch | |
IE832058L (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
KR100281867B1 (ko) | 3-(비스-치환페닐메틸렌)옥신돌유도체 | |
EP1957490B1 (fr) | Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions therapeutiques les comprenant | |
JPS584715B2 (ja) | 新規なアリ−ルトリフルオロエチルアミン | |
JP3093419B2 (ja) | 1,4‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
JP2539734B2 (ja) | フェニルアルカン酸エステル | |
EP0105458B1 (en) | Alpha-aryl-alpha-pyridylalkanoic acid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
NZ204072A (en) | Pharmaceutical compositions which contain theophylline as active ingredient | |
FR2641534A1 (fr) | Nouveaux derives de glycine utiles comme medicaments antagonistes du thromboxane a2 et procede pour leur preparation | |
CZ20004071A3 (cs) | Benzofuroxanové deriváty a jejich použití v léčení angíny pektoris | |
CA2764739A1 (en) | N'-nitroxyalkylnicotinamides for the treatment of cardiovascular diseases | |
KR20090093807A (ko) | 신경보호효과를 가지는 피루베이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
JP3748935B2 (ja) | オキシインドール誘導体 | |
EP1177169A1 (fr) | Derives de 6- [(aryl et heteroaryl) oxy]methyl] n aphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
EP0562796A1 (en) | Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them | |
KR20030002304A (ko) | 3-페닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 화합물들과 이들의제조방법 및 이러한 화합물들을 포함하는 약제들 | |
WO1984000007A1 (fr) | Compositions therapeutiques a base d'hydrazones n-substituees et nouvelles hydrazones n-substituees | |
JP2018535192A (ja) | 1,4−ジ−(4−メチルチオフェニル)−3−フタロイルアゼチジン−2−オンおよびその誘導体 | |
WO1991012246A1 (fr) | Nouveaux derives du methyl-4 thiazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
FR2683817A1 (fr) | Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. | |
BE856055A (fr) | Derives de 4-hydroxyphenylalcanolamine et leur preparation | |
EP0003269A1 (fr) | Nouveaux dérivés pentacycliques, leur procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
JPH07188214A (ja) | 4−アミノキナゾリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品 |