JP2002516317A - ベンゾフロキサン誘導体及びそれを含有する心臓血管性疾患治療剤 - Google Patents

ベンゾフロキサン誘導体及びそれを含有する心臓血管性疾患治療剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式(I) 【化１】 ｛式中、Rは-O-(CH2)n-X-R'；n＝1〜6；Xは-NHC(O)-、酸素又はなし；R'はC1-C8の低級アルキル、芳香族、ヘテロ芳香族、低級アルキルで置換されていてもよい、窒素又は酸素などの1又は2個のヘテロ原子を有する飽和ヘテロ環；又はRは(a)、(b)、(c)、(d)又は(e)［式中、R"は水素、ニトロ、低級アルキル又は-C(O)-R'''（式中、R'''は水素、低級アルキル又はアリール）］から選択される｝で示される心臓血管性疾患に用いられる新規なベンゾフロキサン系化合物及びその医薬的に許容されうる塩を開示する。本発明はまた、一般式(I)の化合物の製造方法を開示する。本発明はまた、上記定義の一般式(I)の化合物の一酸化窒素供与体としての及び／又は冠状動脈性心臓病における使用、並びに有効成分として一般式(I)の化合物を含む医薬組成物を開示する。本発明はまた、上記定義の一般式(I)の化合物の有効量を投与することによる冠状動脈性心臓病を有する、ヒトを含む、哺乳動物の治療方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の属する技術分野 本発明は、新規なベンゾフロキサン系化合物及び治療におけるそれらの使用に
関する。より詳細には、本発明は、新規なベンゾフロキサン誘導体、それらの製
造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、狭心症の治療における耐性抵抗性一
酸化窒素供与体（tolerance resistant nitric oxide donors）としてのそれら
の使用に関する。
【０００２】 発明の背景 Furchgottら（1980）による内皮誘導性弛緩因子（endothelium-derived relax
ing factor；EDRF）の発見、及び多数の研究所（Ignarro, 1989；Vaneら, 1990
；Bassengeら, 1988；及びVanhoutte, 1989）によるEDRFの生化学の解明後、EDR
Fが内因性のニトロ血管拡張剤、一酸化窒素（NO）供与体であることは現在広く
受け入れられている。有機硝酸塩及びその関連化合物は、一酸化炭素の放出にそ
の薬理学的作用の恩恵を受けており、これらの化合物は、ニトロ血管拡張剤と総
称される。一酸化窒素は、血管平滑筋細胞中のグアニル酸シクラーゼ酵素を刺激
して、サイクリックGMP濃度の増加をもたらす。これは、平滑筋の弛緩をもたら
すミオシン軽鎖の脱リン酸化を導く（Murad, 1986）。一酸化窒素が、血管拡張
、血小板脱凝集（deaggregation）、血管平滑筋増殖などの多数の生体調節プロ
セスに関連していることは知られている。
【０００３】 有機硝酸塩は、狭心症を有する患者の予防、治療及び管理に用いられる。これ
らはまた、急性心筋梗塞と関係するうっ血性心不全、外科的処置と関係する高血
圧及び外科的処置の間の高血圧の制御にも有用である。有機硝酸塩のなかでも、
現在使用されているニトログリセリン（舌下）は、狭心症症状の即時的除去のた
めに選択される薬物である。安定した狭心症の予防的治療は、特に冠動脈攣縮を
起こす可能性のある患者では、イソソルビドジニトレート、βブロッカー及び／
又はカルシウムチャネル拮抗剤のような長期作用性硝酸塩などの１種以上の薬物
の使用を含む。ある場合には、この３種類の治療で充分に狭心症が抑制される。
それらは断続的に使用されるときにこれらの症状の治療に非常に有効である。
【０００４】 硝酸塩の頻繁な反復使用は、硝酸塩耐性としてよく知られる現象である、それ
らの薬理学的効果の低下をもたらす。耐性の機構は充分に明らかにはなっていな
い。早くも1973年には、Needleman及びJohnson（1973）が、ニトログリセリンに
対する耐性が、単離されたウサギの動脈で起き得ることを報告した。彼らによっ
て、メルカプト基（sulphydryl groups）の枯渇がニトログリセリンに対する耐
性の発達と関係していることが仮定された。これは、有機硝酸塩の臨床的使用に
おける大問題である（Framptonら, 1992）。現在、耐性の発達は、10〜12時間の
硝酸塩なしの間隔をおいた断続的投薬計画の使用によって低減されている。しか
しながら、この断続的使用は、最後の硝酸塩無しの間隔の間運動負荷試験の低下
（decreased exercise tolerance）と関係している。このことは、硝酸塩無し間
隔の狭心症の頻度又は重症性が増加する可能性を示唆している。これらの薬物が
、経口、経皮、並びに静脈内調製物及び徐放性調製物としても、このような種々
の投薬形態でより一般的に使用されるので、耐性の発達の重要性は、増加してき
た。有機硝酸塩に対する耐性の評価のために、運動持続時間、全身血圧、肺動脈
血圧及び肺動脈楔入圧のような幾つかの間接的指標が使用されてきた。しかしな
がら、硝酸塩に対する応答の低下が、血管平滑筋細胞の耐性によるものか、又は
神経液性因子の活性化、若しくは体液鬱滞のような調節因子の変化によるものか
は明らかではない（Armstrong及びMoffat, 1983）。耐性発達の機構のいかんを
問わず、臨床的に、耐性を発達させる傾向のない一酸化窒素供与体の開発は重要
である。
【０００５】 P B Ghoshら（Journal of Medicinal Chemistry, 1968）は、種々のベンゾ−2
,1,3−オキサジアゾール（ベンゾフラザン）類及びそれらのN−オキシド（ベン
ゾフロキサン）類の合成法及びそれらのin vitroでの抗白血病性及び免疫抑制性
薬物としての可能性を開示した。
【０００６】 P B Ghoshら（Journal of Medicinal Chemistry, 1972）は、in vitroで、潜
在的な抗白血病性及び免疫抑制性薬物として、（ニトロ基（NO2）に対して）5及
び6位に電子引抜き（withdrawing）置換基を有する4−ベンゾフラザン類及び4−
ニトロベンゾフロキサン類を試験した。
【０００７】 Nishikawaら（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics
, 1982）は、新規な抗狭心症剤として、N−エトキシカルボニル−3−モルホリノ
シドノンイミン及びその代謝物である、3−モルホリノシドノンイミン、シアノ
メチレンアミノモルホリン、N−ニトロソ−N−モルホリノアミノアセトニトリル
の効果を開示した。
【０００８】 F. Murad（J. Clin. Invest., 1986）は、血管拡張のメディエーターとして、
サイクリックグアノシン１リン酸を開示した。
【０００９】 James Framptonら（Drug Evaluation, Adis International Limited, 1992）
は、狭心症におけるニコランジル（nicorandil）の薬理学及び治療効率について
の総説を示した。ニコランジルは、血管拡張性及び静脈拡張性の両方を有してお
り、安定した狭心症の長期治療における、従来の硝酸塩及びカルシウム拮抗剤に
よる確立された血管拡張治療に対する有効な代替手段（alternative）となるこ
とが見出された。
【００１０】 米国特許第5,272,164号明細書には、新規なカルボキシミダミド（carboximida
mide）誘導体類、特に、虚血性心疾患の治療に役立つ他の生理学的効果に加えて
静脈拡張効果及び降圧効果を有するN−シアノ−N1−置換ピリジンカルボキシミ
ダミド誘導体類が開示されている。
【００１１】 米国特許第5,424,326号明細書には、フェニル−1,2,5−オキサジアゾールカル
ボキサミド−2−オキシド及びその誘導体類が開示されており、それらは心臓血
管系の疾患の治療に有用である。
【００１２】 F Benediniら（J. Med. Chem., 1995）は、限定された全身性の血流力学的効
果のみを伴う、虚血誘導性心電図記録変化（ischemia-induced electrocardiogr
aphic changes）に対して顕著な阻害活性を示す、新規なニトロエステル−3−[(
ニトロキシ)アルキル]−2H−1,3−ベンズオキサジン−4(3H)−オン類を開示した
。顕著な抗狭心症活性を有するこれらの新規なニトロエステル誘導体は、同時に
発生する、明白な全身血圧の低下とは関係せず、大冠動脈血管に優先的な作用を
有する新規な分類の選択的ニトロ血管拡張剤であり、そしてそれは、冠動脈疾患
の治療において臨床的に適切であろう。
【００１３】 しかしながら、心臓病の治療のために血管拡張剤として特異的に使用される薬
物に関する上記の先行技術の開示には、一定期間の継続使用の後の患者での耐性
を発達させる従来の一酸化窒素供与体に関係する問題に取り組んでいるものはな
い。本発明は、ベンゾフロキサン誘導体類を、それらの一酸化窒素供与体活性、
特に薬物の継続適用に対する耐性発達の傾向を参照して評価する。特に、本発明
は、従来の一酸化窒素供与体とは異なる耐性を発達させる傾向のない血管拡張活
性を示す分子を同定する。
【００１４】 発明の概要 本発明は、第１に、新規なベンゾフロキサン誘導体及びその製薬的に許容しう
る塩を提供する。
【００１５】 そのような塩としては、これらに限定されないが、シュウ酸塩、酒石酸塩、マ
レイン酸塩、メチルスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩などが挙げられる
。
【００１６】 本発明はさらに、耐性抵抗性一酸化窒素供与体としてのベンゾフロキサン誘導
体の使用を提供する。
【００１７】 本発明はさらに、耐性抵抗性一酸化窒素供与体として使用されるベンゾフロキ
サン誘導体を含む医薬製剤を提供する。
【００１８】 本発明はさらに、新規なベンゾフロキサン誘導体の製造方法を提供する。
【００１９】 本発明はまた、ベンゾフロキサン系化合物の投与による冠状動脈性心臓病を有
するヒトを含む哺乳動物の治療方法を提供する。
【００２０】 図面の簡単な説明 図１は、試験化合物（化合物No.１）及びGTNの用量応答曲線を示す。 図２は、耐性発達前及び後のGTN並びに化合物No.１の用量応答曲線（弛緩％に
対する濃度（M）の対数）を示す。
【００２１】 発明の詳細な説明 心臓血管性疾患に用いられる新規ベンゾフロキサン系化合物及びその製薬的に
許容されうる塩は、一般式(I)によって示される。
【００２２】
【化３】
【００２３】 ｛式中、 Rは、−O−(CH2)n−X−R' ［ここで、nは、1〜6であり； Xは、−NHC(O)−、酸素原子又はなし（null）であり； R'は、C1−C8の低級アルキル基、芳香族基、ヘテロ芳香族基、窒素原子又は酸
素原子などの1又は2個のヘテロ原子を有する低級アルキル基で置換されていても
よい飽和ヘテロ環基である］であるか；又は Rは、
【００２４】
【化４】
【００２５】 ［ここで、R"は、水素原子、ニトロ基、低級アルキル基又は−C(O)−R''' （ここで、R'''は、水素原子、低級アルキル基又はアリール基である）である］
から選択される。｝
【００２６】 上記で定義した耐性抵抗性一酸化窒素供与体活性を示す本発明の代表的化合物
を表１に示す。
【００２７】
【表１】
【００２８】
【化５】
【００２９】 本発明はまた、一般式(I)で示される新規ベンゾフロキサン誘導体、及びその
医薬的に許容されうる塩の製造方法提供し、その１つの方法は、 (a)クロロカルボニルベンゾフロキサン及びアルコールを、テトラヒドロフラ
ンなどの溶媒中、室温で反応させ； (b)反応混合物にトリエチルアミンなどの塩基を添加し； (c)反応終了まで反応混合物を還流し； (d)溶媒を除去し、次いで水を添加し、酢酸エチルなどの有機溶媒によって抽
出し； (e)酢酸エチル層を濃縮し； (f)カラムクロマトグラフィーによって精製し；そして (g)任意に、対応する薬理学的に許容されうる塩に変換することを含む。
【００３０】 上記工程(f)及び(g)の生成物は、融点及び従来の分光学的方法によって特徴付
けられる。
【００３１】 本発明はまた、一般式(I)で示される新規ベンゾフロキサン誘導体、及びその
医薬的に許容されうる塩の製造方法を提供し、その方法は、 (a)カルボキシベンゾフロキサンをアルコール性塩酸（alcoholic HCl）の飽和
溶液と反応させ； (b)減圧下に過剰のアルコールを除去して残渣を得て； (c)カラムクロマトグラフィーによって精製し；そして (d)任意に、対応する薬理学的に許容されうる塩に変換することを含む。
【００３２】 上記工程(c)及び(d)の生成物は、融点及び従来の分光学的方法によって特徴付
けられる。
【００３３】 上記生成物は、 (a)カルボキシベンゾフロキサンと等量のN−(2−ヒドロキシエチル)−ニコチ
ンアミド、N−(2−ヒドロキシエチル)イソニコチンアミド、N−(2−ヒドロキシ
エチル)−2−ピロリジノン、N−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン、プロピレン
グリコール、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、ピリジン−3−メタノール
、ソルケタール（solketal）、イソソルビド−5−モノニトレートなどのアルコ
ールとを塩化メチレン中で反応させ； (b)攪拌下に4−ジメチルアミノピリジン及びN,N'−ジシクロヘキシルカルボジ
イミドを添加し、室温で2〜16時間攪拌を続けて反応を完結させ； (c)反応混合物を濾過し、減圧下で濾液を蒸発させて粗生成物を得て； (d)このようにして得た生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し；
そして (e)任意に、対応する医薬的に許容されうる塩に変換すること を含む、他の同等なエステル形成方法によっても製造できる。
【００３４】 上記工程(d)及び(e)の生成物は、融点及び従来の分光学的方法によって特徴付
けられる。
【００３５】 本発明はまた、5(6)−[(2,3−ジヒドロキシプロピルオキシ)カルボニル]ベン
ゾフロキサン（化合物7）の製造方法を提供し、この方法は、 (a) 5(6)−((±)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メチルオキシカル
ボニル)ベンゾフロキサンと75％酢酸などの酸との混合物を反応させ、80℃で4時
間攪拌し； (b)減圧下に溶媒を蒸発させて油状生成物を得て；そして (c)工程(b)の生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製すること を含む。
【００３６】 上記工程(c)の生成物は、融点及び従来の分光学的方法によって特徴付けられ
る。
【００３７】 一酸化窒素供与体分子の医薬組成物： 一般式(I)若しくはその塩によって示される本発明の化合物又は複合体（compl
ex）は、液状又は固体状の医薬製剤として、経口的、静脈内又は非経口的に投与
できる。また、局所、経皮、舌下、口内又は直腸内経路（例えば、座剤、軟膏、
クリーム、粉剤、経皮貼布、定量エアゾール又はスプレー）によって投与するこ
ともできる。
【００３８】 本発明の組成物中に存在する医薬的に許容されうるキャリアは、薬剤投与の目
的に推奨される物質である。これらは、液状又は固体状物質であってよく、そし
てそれらは不活性であるか又は医学的に許容され、有効成分と適合性である。
【００３９】 生物学的活性の評価 方法： a)一酸化窒素供与体のin vitroスクリーニング Nishikawaら（1982）の修飾法を用いた。いずれかの性の白色種（albino）ウ
サギを気絶させ、全血を採取した。胸部大動脈を素早く取り外し、外膜の結合組
織を除去した後、幅4〜5mmで長さ25〜30mmのストリップに（45°の角度で）螺旋
状に切断した。クレブス液に浸した綿棒を用いて内皮細胞を穏やかにこすり落と
した。２つのストリップを、37℃に維持した20 mlのクレブス液を含む器官浴（o
rgan bath）中に垂直に固定し、酸素でバブリングした。4 gの静止張力を与え、
この調製物を30分間放置して平衡化した。各調製物を、2つのプライマー用量（p
rimer doses）のKCl（30 mM）に暴露した。収縮が最大に達した後、浴の水分を
排出し、新鮮なクレブス液で置換した。30分後、試験化合物の累積的な用量応答
曲線を１方の組織（試験）に関して記録し、そして他方（標準）ではグリセリル
トリニトレート（GTN）の累積的な用量応答曲線を記録した。使用した用量範囲
は、各用量に対して4分の接触期間で10-9 M〜10-3 Mであった。最後の用量によ
る最大弛緩に達した後、パパベリン（10-4 M）を添加して最大弛緩させた。
【００４０】 440μMのGTNを90分間添加することによって両組織に、耐性を誘導した。この
期間の間、浴液を30分毎に取り替え、440μMのGTNを置換した。その後、両組織
を十分に洗浄し、試験（test）及び標準の両方の用量応答曲線（DRC）を繰り返
した。それぞれの用量による弛緩％を、10-4 Mのパパベリンを100弛緩％として
最大弛緩をとることによって計算した。弛緩％に対する化合物濃度（M）の対数
（log）をとることによってグラフをプロットした。試験化合物の弛緩活性は、
下記に定義するように、耐性前及び後の両方の、平均相対作用強度（mean relat
ive potencies; MRP）及び平均活性比（mean activity ratio; MAR）を計算する
ことによって評価した：
【００４１】
【数１】
【００４２】 in vivo研究のための選択基準：耐性後に対し3より大きいMRP及び1.3より大きい
MARを有する化合物をin vivo研究のために選択した。化合物1の用量応答曲線を
、MRP及びMARの評価のための例として添付図面の図1及び2に示す。
【００４３】 b) In vivoでの薬理学的スクリーニング： 選択された化合物の抗狭心症効果の研究のためにBenediniら（1995）の修飾法
を適用した。体重約400〜600gの、いずれかの性のモルモットをこの研究のため
に使用した。動物をウレタン（1.25 g/kg, 腹腔内（i.p.））で麻酔し、薬物／
媒体（vehicle）の静脈内投与のために頸静脈にカニューレを挿入した。平均動
脈圧（MABP）を、右頸動脈に挿入され、圧力トランスデューサ（pressure trans
ducer）に接続されたカニューレによってモニターした。標準四肢誘導II型心電
図を継続的に記録した。全ての記録をMacLabシステム（AD Instruments社製、英
国）で行った。
【００４４】 試験化合物のバソプレッシン誘導性T波上昇を抑制する能力を、化合物の抗狭
心症効果を研究するためのモデルとして用いた。モルモットをこの研究のために
、i) コントロールグループ（化合物のための媒体で前処理されている）及びii)
薬物処理グループの２つのグループに分けた。
【００４５】 i) コントロールグループ このグループの動物には、試験化合物を溶解するために用いた溶媒を1 ml/kg
の容量で静脈内投与した。基底のT波高さ、心拍数及びMABP並びに媒体投与後の
変化を記録した（noted）。30秒後に1 国際単位（I.U.）/ ml/kgのバソプレッシ
ンを静脈内に投与した。T波高さ、心拍数及びMABP並びにバソプレッシン投与後
のそれらの変化も記録した。（バソプレッシン投与後の）T波上昇、MABPの最大
上昇、及び心拍数の変化を、上記データから計算し、平均±標準偏差で表した。
【００４６】 ii) 薬物処理グループ バソプレッシンによって引き起こされるT波上昇の抑制における、試験化合物
の効果を、少なくとも3つの用量レベルで評価した。6匹のモルモットからなるグ
ループを各用量に使用した。試験化合物は、バソプレッシン投与の30秒前に注射
した。MABP、心拍数及びT波の変化をコントロールグループで記載したように記
録した。バソプレッシン誘導性T波上昇の阻害％を、コントロールグループを100
％としたT波高さをとることによって各用量について計算した。用量対阻害％の
関係から、T波上昇の50％阻害（ED50）に必要な用量を推定した。
【００４７】 MABP低下に対するED20値の測定 動物の別個のグループにおいて、試験化合物（用量範囲0.1〜1000μg/kg、静
脈内（i.v.））投与後のMABPの低下を検討した。各用量に対して、少なくとも3
匹の動物を使用した。MABPが、前回の投薬の効果から安定化された後でのみ投薬
が行われるように注意した。全ての用量において、最終容量1 ml/kgで注射した
。試験化合物の増加する濃度に対してMABPの低下を記録し、用量応答曲線を描い
た。このグラフから、MABPの20％低下（ED20）を引き起こすのに必要な用量を計
算した。試験化合物の特異性は、下記に示すように計算された、選択性指数（se
lectivity index）によって定義した：
【００４８】
【数２】
【００４９】 GTNよりも30倍大きな選択性比（selectivity ratio）を有する化合物を、最初
の毒性評価のために選択した。GTNの選択性指数は、0.017と推定した。
【００５０】 一酸化窒素供与体のin vitroスクリーニングの結果： 一酸化窒素供与体のin vitroスクリーニングの結果を下記表２に示す。
【００５１】
【表２】
【００５２】 in vivo評価の結果： in vitro研究に基づいて選択された化合物を、in vivo研究に付し、それらの
抗狭心症作用を評価した。充分な選択性（すなわち、より低い低血圧（lower hy
potension））及び抗狭心症作用を有する化合物を表3に列挙する。
【００５３】
【表３】
【００５４】 化合物1、6、9及び10が、GTNに比べて高い選択性指数を有することが観察され
た。これらの化合物の場合、その指数は顕著に高い。この指数は、これらの化合
物が、最少の全身性効果を有する用量で、抗狭心症活性を引き出せることを示し
た。冠状動脈を拡張させるそれらの選択性は、GTNのような従来の薬物に比べて
非常に高かった。
【００５５】 ニトログリセリンに比べて高いこれらの化合物の選択性指数は、それらが冠状
動脈を選択的に拡張し、臨床的使用の間に低血圧を引き起こす傾向がより低いこ
とを示す。例えば、化合物1は、GTNに比べて30倍選択的である。このことは、こ
れらの化合物が、低血圧を引き起こす傾向が非常に小さいことを示す。GTNのよ
うな従来の硝酸塩は、降圧効果の兆候として、頻脈、胸骨不快感、動悸、虚脱、
失神及び体位性低血圧などを引き起こす。このことは、選択された患者でのそれ
らの使用を制限するだろう。しかしながら、本発明に記載された化合物は、低血
圧を引き起こす傾向がより低いため、従来の硝酸塩よりも優れている。
【００５６】 本発明に記載されるベンゾフロキサン類は、急性労作性狭心症、狭心症予防、
混合型（mixed）狭心症及び無症候性虚血、急性心筋梗塞、鬱血性心不全などの
ような心臓血管性疾患に使用できる。それらは、単独で又は、プロプラノロール
、アテノロール、カルベジロールなどのようなβアドレナリン作用性ブロッカー
及びベラパミル、ジルチアゼムなどのようなカルシウムチャネル拮抗剤との組み
合わせで使用することができる。
【００５７】 下記の実施例によって、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。 本発明の新規化合物の製造方法を、下記実施例に示す：
【００５８】 実施例1：5(6)−(2−ニコチンアミドエチルオキシカルボニル)ベンゾフロキサン
塩酸塩（化合物1）の製造： 塩化メチレン20 ml中に、5(6)−カルボキシベンゾフロキサン0.9 gを、室温で
添加した。この溶液に、N−2−ヒドロキシエチルニコチンアミド0.83 gを添加し
た。次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.1 g及び4−ジメチルアミノピリ
ジン（70 mg）を、室温で添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。塩化メ
チレンをロータリーエバポレーターで減圧下に除去して、粘着性物質を得た。こ
れを、ヘキサン：酢酸エチル（5:7）を用いたカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、固体300 mgを得た。
【００５９】 上記の固体100 mgを、0℃のメタノール10 mlに溶解した。これに、メタノール
性塩酸溶液5 mlを添加し、反応混合物を室温まで加温し、15分間攪拌して 5(6)−(2−ニコチンアミドエチルオキシカルボニル)ベンゾフロキサン塩酸塩90
mgを得た。
【００６０】 融点：202〜205℃ IR（KBr）：1711、1666、1607、1576、1547、1020 cm-1 PMR（CDCl3，300 MHz）δ：8.99(1H,s)，8.75(1H,s)，8.23(1H,s)，8.13(1H,d,j
=9Hz)，7.85(1H,s)，7.4(2H,s)，6.85(1H,s)，4.6(2H,s)，3.92(2H,s)
【００６１】 あるいは、以下の方法によっても化合物1を製造できる。 5(6)−クロロカルボニルベンゾフロキサン（100 mg）及びN−2−ヒドロキシエ
チルニコチンアミド（150 mg）を、室温でTHF（10 ml）に溶解した。反応混合物
に、トリエチルアミン（0.1 ml）を添加し、反応混合物を24時間還流した。THF
を減圧下に除去した。この残渣に、水10 mlを添加し、酢酸エチル（3×20 ml）
で抽出した。酢酸エチルを、減圧下に除去して粘着性の塊を得た。これをEtOAc
：n−ヘキサン（90:10）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、
65 mgの化合物1を得た。
【００６２】 実施例２：5(6)−(2−イソニコチンアミドエチルオキシカルボニル）ベンゾフロ
キサン（化合物2）の製造： 5(6)−カルボキシベンゾフロキサン（1.8 g, 0.01モル）及びN−(2−ヒドロキ
シエチル)イソニコチンアミド（1.66 g、0.01モル））を、CH2Cl2（100 ml）及
びTHF（100 ml）混合物に溶解した。この溶液に、4−ジメチルアミノピリジン（
70 mg）及びN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（3 g, 0.0145モル）を撹拌
下に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。それを濾過し、濾液を減圧
下に蒸発させて、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（EtOAc
：n−ヘキサン＝90:10）によって精製し、標記化合物を黄色固体として得た（0.
2 g, 74％）。
【００６３】 融点：201℃（塩酸塩） IR（KBr）：3423, 3180, 1720, 1677, 1613, 1585, 1543, 1490 cm-1 PMR（200 MHz, CDCl3）δ：2.58-2.6(2H,t,J=1.7Hz), 3.55(1H,s), 4.52-4.57(2
H,t,J=5.26Hz), 7.67-8.45(3H,m), 8.95-9.65(4H,dd) 質量分析（Mass）：328（M+）, 298, 229, 181, 164, 147, 117, 105, 77, 50
【００６４】 実施例３：5(6)−(2−ピロリジノンエチルオキシカルボニル)ベンゾフロキサン
（化合物3）の製造： 5(6)−カルボキシベンゾフロキサン（0.9g, 0.005モル）及び1−(2−ヒドロキ
シエチル)−2−ピロリジノン（0.7 g, 0.005モル）を、塩化メチレン（40 ml）
に溶解した。この溶液に、4−ジメチルアミノピリジン（70 mg）及びN,N'−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（2.06 g, 0.01モル）を、撹拌下に添加した。反応
混合物を室温で3時間撹拌した。それを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて、粗
生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（EtOAc：n−ヘキサン＝50:50
）によって精製して標記化合物を淡黄色固体として得た（0.7 g, 48％）。
【００６５】 融点：101-102℃ IR（KBr）：1726, 1678, 1611, 1590, 1534 cm-1 PMR（200 MHz, CDCl3）δ：1.99-2.14(2H,m), 2.35-2.43(2H,t,J=7.72Hz), 3.49
-3.56(2H,t,J=6.9Hz), 3.68-3.73(2H,t,J=5.2Hz), 4.48-4.53(2H,t,J=5.4Hz), 7
.6-7.86(3H,m) 質量分析：291（M+）, 273, 225, 111, 98, 70, 56
【００６６】 実施例４：5(6)−(2−ヒドロキシプロピルオキシカルボニル)ベンゾフロキサン
（化合物4）の製造： 5(6)−カルボキシベンゾフロキサン（1.8 g, 0.01モル）及びプロピレングリ
コール（0.76g, 0.01モル）を塩化メチレン（80 ml）に溶解した。この溶液に、
4−ジメチルアミノピリジン（140 mg）及びN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（4.4 g, 0.021モル）を、撹拌しながら添加した。反応混合物を、室温で2
時間撹拌した。それを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて、粗生成物を得た。こ
れを、カラムクロマトグラフィー（EtOAc：n−ヘキサン＝20:80）によって精製
して、標記化合物を淡黄色固体として得た（1.16 g, 49％）。
【００６７】 融点：89-90℃ IR（KBr）：3500-3100, 1716, 1654, 1613, 1592, 1540, 1491 cm-1 PMR（200 MHz, CDCl3）δ：1.3-1.33(3H,d,J=6Hz), 3.82(1H,s), 4.22-4.4(3H,m
), 7.6-8.26(3H,m) 質量分析：238（M+）, 179, 163, 147, 103, 75, 58, 45
【００６８】 実施例５：5(6)−(2−モルホリノエチルオキシカルボニル)ベンゾフロキサン（
化合物5）の製造： 5(6)−カルボキシベンゾフロキサン（0.9 g, 0.005モル）及びN−(2−ヒドロ
キシエチル）モルホリン（0.71 g, 0.005モル）を、塩化メチレン（50 ml）に溶
解した。この溶液に、4−ジメチルアミノピリジン（70 mg）及びN,N'−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（2.06 g, 0.01モル）を、撹拌下に添加した。反応混合
物を室温で２時間撹拌した。それを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて粗生成物
を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（EtOAc：n−ヘキサン＝50:50）に
よって精製して標記化合物5を白色固体として得た（0.5g, 34％）。 塩基（0.2 g）を、5％のメタノール性塩酸によって、対応する塩酸塩に変換し
た（0.14 g, 64％）。
【００６９】 融点：210℃（塩酸塩） IR（KBr）：1729, 1613, 1589, 1542 cm-1 PMR（200 MHz, CDCl3）δ：2.58-2.59(4H,t,J=4.5Hz), 3.18-3.2(4H,t,J=13.63H
z), 3.55-3.43(2H,t), 3.97-4.17(2H,t), 7.48-7.98(3H,m) 質量分析：293（M+）, 113, 103, 101, 100
【００７０】 実施例６：5(6)−(2−メチルオキシエチルオキシカルボニル)ベンゾフロキサン
（化合物6）の製造： 5(6)−カルボキシベンゾフロキサン（1.8 g, 0.01モル）及びメチルセロソル
ブ（0.076 g, 0.01モル）を塩化メチレン（60 ml）に溶解した。この溶液に、4
−ジメチルアミノピリジン（0.3 g）及びN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（2.3 g, 0.01モル）を、撹拌しながら添加した。反応混合物を室温で2時間撹
拌した。それを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて粗生成物を油性液体として得
た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（EtOAc：n−ヘキサン＝5:95）によっ
て精製して、標記化合物を得た。これをn−ヘキサンから結晶化して、5(6)−メ
チルオキシエチルオキシカルボニルベンゾフロキサンを黄色固体として得た（1.
2 g, 50％）。
【００７１】 融点：68-69℃ IR（KBr）：1717, 1615, 1582, 1536 cm-1 PMR（300 MHz, CDCl3）δ：3.43(3H,s), 3.72-3.75(2H,t,J=6Hz), 4.5-4.53(2H,
t,J=6Hz), 7.26-8.26(3H,m) 質量分析：238（M+）, 207, 180, 163, 103, 75, 58
【００７２】 あるいは、以下の方法によっても化合物6を製造できる： 5(6)−カルボキシベンゾフロキサン（1.0 g）をメチルセロソルブ塩酸の飽和
溶液中、80℃で16時間加熱した。過剰のメチルセロソルブを減圧下に除去し、残
渣をジエチルエーテルに再溶解し、水酸化ナトリウム水溶液、次いで、水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを減圧下に除去し、残渣をカラムクロ
マトグラフィーによって精製し、280 mgの化合物6を得た。
【００７３】 実施例７：5(6)−(2,3−ジヒドロキシプロピルオキシカルボニル）ベンゾフロキ
サン（化合物7）の製造： 5(6)−((±)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メチルオキシカルボニ
ル）ベンゾフロキサン（0.5 g, 0.001モル）及び75％酢酸5 mlを80℃で4時間撹
拌した。減圧下（40℃）に溶媒を蒸発させ、油状生成物を得た。これをカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：EtOAc＝80:20）によって精製し、標記化合物を黄
色固体として得た（0.4 g, 93％）。
【００７４】 融点：86℃ IR（KBr）：3355, 1719, 1606, 1450 cm-1 PMR（300 MHz, CDCl3）δ：3.89-3.90(1H,d,J=4.2Hz), 4.03-4.06(1H,t,J=4.5Hz
), 4.36-4.52(2H,m), 7.61-8.34(3H,m) 質量分析：254（M+）, 180, 163, 103
【００７５】 実施例８：5(6)−(2−エトキシエチルオキシカルボニル）ベンゾフロキサン（化
合物8）の製造： 5(6)−カルボキシベンゾフロキサン（1.8 g, 0.01モル）及びエチルセロソル
ブ（0.8 g, 0.01モル）を、塩化メチレン（50 ml）に溶解した。この溶液に、4
−ジメチルアミノピリジン（0.3 g）及びN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（2.4 g, 0.011モル）を撹拌下に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し
た。これを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させ、粗生成物を褐色油状液体として得
た。これをカラムクロマトグラフィー（EtOAc：n−ヘキサン＝20:80）によって
精製して標記化合物を淡黄色粘稠性オイルとして得た（1.0 g, 40％）。
【００７６】 IR（KBr）：1727, 1598, 1538, 1488 cm-1 PMR（200 MHz, CDCl3）δ：1.2-1.27(3H,t,J=7Hz), 3.54-3.64(2H,q,J=7Hz), 3.
76-3.81(2H,t,J=6Hz), 4.5-4.54(2H,t,J=5Hz), 7.59-8.26(3H,m)
【００７７】 実施例９：5(6)−(3−ピリジンメトキシカルボニル）ベンゾフロキサン（化合物
9）の製造： 5(6)−カルボキシベンゾフロキサン（1.8 g, 0.01モル）及びピリジン−3−メ
タノール（1.1 g, 0.01モル）を塩化メチレン（50 ml）に溶解した。この溶液に
、4−ジメチルアミノピリジン（70 mg）及びN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（3 g, 0.014モル）を撹拌しながら添加した。反応混合物を室温で2時間撹
拌した。これを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて、粗生成物を得た。これをカ
ラムクロマトグラフィー（EtOAc：n−ヘキサン＝25:75）によって精製して標記
化合物を淡黄色固体をして得た。塩基（0.5 g）を、5％メタノール性塩酸（0.4
g, 71％）によって、対応する塩酸塩に変換した。
【００７８】 融点：200℃（塩酸塩） IR（KBr）：1719, 1616, 1589, 1534 cm-1 PMR（300 MHz, DMSOd6）δ：5.59(2H,s), 7.88-8.04(3H,m), 8.63-9.09(4H,m) 質量分析：307（M+＋HCl）, 271（M+）, 180, 92
【００７９】 実施例10：5(6)-((±)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メチルオキシ
カルボニル）ベンゾフロキサン（化合物10）の製造： 5(6)−カルボキシベンゾフロキサン（0.99 g, 0.005モル）及びソルケタール
（solketal）（0.66 g, 0.005モル）を、塩化メチレン（40 ml）に溶解した。こ
の溶液に、4−ジメチルアミノピリジン（0.2 g）及びN,N'−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（1.33 g, 0.006モル）を撹拌下に添加した。反応混合物を室温で2
時間撹拌した。これを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて粗生成物を油状液体と
して得た。これをカラムクロマトグラフィー（EtOAc：n−ヘキサン＝10:90）に
よって精製し、標記化合物を淡黄色固体として得た（0.6 g, 41％）。
【００８０】 融点：51-52℃ IR（KBr）：1725, 1586, 1535, 1484 cm-1 PMR（200 MHz, CDCl3）δ：1.39(3H,s), 1.46(3H,s), 3.83-3.89(1H,dd,6Hz), 4
.13-4.20(1H,dd,6Hz), 4.39-4.48(3H,m), 7.85-8.27(3H,m) 質量分析：294（M+）, 279, 163
【００８１】 実施例11：5(6)−(イソソルビドモノニトレートオキシカルボニル)ベンゾフロキ
サン（化合物11）の製造： 塩化メチレン（50 ml）中5(6)−カルボキシベンゾフロキサン（1.0 g, 0.0055
モル）及びイソソルビド−5−モノニトレート（0.09 g, 0.0047モル）の溶液に
、4−ジメチルアミノピリジン（50 mg）及びN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（2 g, 0.0097モル）を撹拌しながら添加した。反応混合物を室温で2時間撹
拌した。これを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて、粗生成物を得た。これを、
カラムクロマトグラフィー（EtOAc：n−ヘキサン＝20:80）によって精製し、標
記化合物を黄色固体として得た（1.0 g, 51％）。
【００８２】 融点：117-118℃ IR（KBr）：1721, 1635, 1590, 1537 cm-1 PMR（200 MHz, CDCl3）δ：3.91-4.16(4H,m), 4.63-4.66(1H,d,J=6Hz), 5.07-5.
12(1H,dd,J=4.5Hz), 5.39-5.68(2H,m), 7.61-8.36(3H,m) 質量分析：353（M+）, 194, 163, 127
【００８３】 経口剤形： それらは、例えば、小丸剤（pellet）、顆粒剤、粉剤、サシェット（sachet）
、として又は錠剤若しくはカプセル剤などの分別単位としての固体投薬形態で、
経口的に投与できる。他の経口的に投与される医薬製剤としては、すぐ使用でき
る形態、又は混合物、シロップ、懸濁液若しくはエマルジョンなどの再構成に好
適な形態のいずれかの単層及び2層の液体投薬形態が挙げられる。さらに製剤は
、希釈剤、分散剤、バッファー、安定化剤、可溶化剤、界面活性剤、防腐剤、キ
レート剤及び／又は他の医薬添加物を含んでいてもよい。水性若しくは非水性媒
体又はそれらの組み合わせを使用することができ、所望ならば、適当な甘味料、
香味剤又は類似の物質を含んでいてもよい。懸濁液又はエマルジョンである場合
、好適な増粘剤、懸濁化剤又は乳化剤が存在していてもよい。医薬製剤は、マト
リックス（matrix）又は拡散制御システムによって提供される有効成分をゆっく
りと、遅延して又は制御して放出させることもできる。
【００８４】 非経口剤形： 非経口投与に関しては、化合物若しくはその塩又は好適な複合体は、水性若し
くは非水性媒体又はその組み合わせであり得る滅菌媒体中に存在させることがで
きる。媒体の例は、水、オレイン酸エチル、オイル並びにポリオール類、グリコ
ール類及びそれらの誘導体類の誘導体類である。それは、安定化剤、可溶化剤、
pH調整剤（pH modifiers）、バッファー、抗酸化剤、補助触媒（cosolvent）、
錯化剤、張度調整剤などのような注射可能製剤に共通の添加物を含んでいてもよ
い。幾つかの好適な添加剤は、例えば、酒石酸塩、クエン酸塩、若しくは類似の
バッファー、アルコール、塩化ナトリウム、デキストロース及び高分子量液状ポ
リマーである。もう１つの別の形態（alternative）は、再構成のための滅菌粉
剤である。化合物は、注射、静脈内注入／点滴、又は適当な蓄積製剤（depot pr
eparation）の形態で投与されてもよい。
【００８５】 本発明の化合物、その塩又は適当な複合体が、錠剤のような分別単位投薬形態
として提供される場合、それはさらに、当業界で用いられる医学的に不活性な賦
形剤を含んでいてもよい。澱粉、乳糖、リン酸二カルシウムなどの希釈剤、滑沢
剤又はタルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、脂肪酸及び誘導体、グリコール酸ナトリウム澱粉（sodium sta
rch glycollate）のような高分子物質（polymeric substances）などのような類
似の添加物も使用できる。
【００８６】 実施例12：表1に記載のベンゾフロキサン誘導体の経口投薬形態の製造： 表1に記載の化合物は、有効成分を1錠当たり0.03〜3 mgの範囲で含む、錠剤の
形態で製造できる。典型的な錠剤は、以下の組成を有する： 有効成分 上記のとおり 澱粉 27 mg 乳糖 70 mg ポリビニルピロリドン（k-30） 1.0 mg タルク 1.5 mg ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg
【００８７】 実施例13：表1に記載のベンゾフロキサン誘導体の非経口投薬形態の製造： 非経口投与に好適な製剤は、以下の組成を有する： 有効成分 1 mg ポリエチレングリコール−400 0.5 ml 等張生理食塩水 q.s. 又は注射用水 1 ml これらの実施例は、説明のためのみの目的で提示されており、本発明の範囲を
何ら限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、試験化合物（化合物No.１）及びGTNの用量応答曲線を示す。
【図２】 図２は、耐性発達前及び後のGTN並びに化合物No.１の用量応答曲線（弛緩％に
対する濃度（M）の対数）を示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１１年１１月２日（１９９９．１１．２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２４】
【化４】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２７】
【表１】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２８】
【化５】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年３月２０日（２０００．３．２０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００６】 P B Ghoshら（Journal of Medicinal Chemistry, 1972）は、in vitroで、潜
在的な抗白血病性及び免疫抑制性薬物として、（ニトロ基（NO2）に対して）5及
び6位に電子引抜き（withdrawing）置換基を有する4−ベンゾフラザン類及び4−
ニトロベンゾフロキサン類を試験した。 P B Ghoshら（Journal of Medicinal Chemistry, 1974）は、ベンゾフロキサ
ン及びその誘導体の血管拡張活性を試験し、強力な血管拡張剤として、フラザノ
ベンゾフロキサン、フラザノベンゾチアジアゾール及びそれらのN−オキシドを
見出した。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１１】 米国特許第5,424,326号明細書には、フェニル−1,2,5−オキサジアゾールカル
ボキサミド−2−オキシド及びその誘導体類が開示されており、それらは心臓血
管系の疾患の治療に有用である。 欧州特許公開第0574726号は、融合した1,2,5−オザジアゾール(ozadiazole)− 2−オキシド類、すなわち、フロキサン誘導体類、それらの製造及び狭心症の治
療のための医薬組成物を含む医薬的に活性な化合物としての使用を開示した。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年６月２８日（２０００．６．２８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 ｛式中、 Rは、−O−(CH2)n−X−R' ［ここで、nは、1〜6であり； Xは、−NHC(O)−、酸素原子であり； R'は、1〜8個の炭素原子を有する低級アルキル基、芳香族基、ヘテロ芳香族基
、窒素原子又は酸素原子などの1又は2個のヘテロ原子を有する1〜8個の炭素原子
を有する低級アルキル基で置換されていてもよい飽和ヘテロ環基である］である
か；又は Rは、
【化２】 ［ここで、R"は、水素原子、ニトロ基、1〜8個の炭素原子を有する低級アルキル
基又は−C(O)−R''' （ここで、R'''は、水素原子、1〜8個の炭素原子を有する低級アルキル基又はア
リール基である）である］ から選択される。｝ で示されるベンゾフロキサン系化合物及びその医薬的に許容されうる塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項３
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４２】 本発明の化合物1〜11の他に、式
【化６】 を有する親ベンゾフロキサン化合物についても同一の試験条件でMRP及びMAR研究
がなされた。 in vivo研究のための選択基準：耐性後に比較的高いMRP及びMAR値を有する下記
に列挙した化合物をin vivo研究のために選択した： 5(6)−(2−ニコチンアミドエチルオキシカルボニル)ベンゾフロキサン塩酸塩
（化合物1） 5(6)−(2−ピロリジノンエチルオキシカルボニル)ベンゾフロキサン（化合物3 ） 5(6)−(2−メチルオキシエチルオキシカルボニル)ベンゾフロキサン（化合物6 ） 5(6)−(3−ピリジンメトキシカルボニル)ベンゾフロキサン（化合物9）
5(6)−((±)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メチルオキシカルボニ
ル)ベンゾフロキサン（化合物10） 化合物1の用量応答曲線を、MRP及びMARの評価のための例として添付図面の図1
及び2に示す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５１】
【表２】
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１０月２３日（２００１．１０．２３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の名称】 ベンゾフロキサン誘導体及びそれを含有する心臓血管性疾患治
療剤
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ｛式中、 Rは、−O−(CH2)n−X−R' ［ここで、nは、1〜6であり； Xは、−NHC(O)−、酸素原子又はなし（null）であり； R'は、低級アルキル（C1−C8）基、芳香族基、ヘテロ芳香族基、1又は2個のヘ
テロ原子を有する低級アルキル基で置換されていてもよい飽和ヘテロ環基である
］であるか；又は Rは、
【化２】 ［ここで、R"は、水素原子、ニトロ基、低級アルキル基又は−C(O)−R''' （ここで、R'''は、水素原子、低級アルキル基又はアリール基である）である］
からなる群から選択される。｝ で示されるベンゾフロキサン化合物又はその医薬的に許容されうる塩。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 493/04 １０１ 493/04 １０１Ｅ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB02 AC04 AD03 AE03 AF05 FB05 FC07 4C063 AA01 BB08 CC58 CC81 DD03 DD58 EE01 4C071 AA01 BB01 CC12 DD04 EE05 FF15 HH05 HH06 JJ04 KK11 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC71 CA01 GA02 GA07 GA08 GA09 GA12 MA01 MA02 MA04 MA05 MA52 MA55 NA14 ZA40

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(I) 【化１】 ｛式中、 Rは、−O−(CH2)n−X−R' ［ここで、nは、1〜6であり； Xは、−NHC(O)−、酸素原子又はなし（null）であり； R'は、C1−C8の低級アルキル基、芳香族基、ヘテロ芳香族基、窒素原子又は酸
    素原子などの1又は2個のヘテロ原子を有する低級アルキル基で置換されていても
    よい飽和ヘテロ環基である］であるか；又は Rは、 【化２】 ［ここで、R"は、水素原子、ニトロ基、低級アルキル基又は−C(O)−R''' （ここで、R'''は、水素原子、低級アルキル基又はアリール基である）である］
    から選択される。｝ で示される心臓血管性疾患（cardiovascular disorders）に用いられる新規なベ
    ンゾフロキサン系化合物及びその医薬的に許容されうる塩。
  2. 【請求項２】 好ましい置換位置が5(6)位であることを特徴とする、請求項
    1に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Xが−NHC(O)−であり、R'が、C1−C8の低級アルキル基、ヘ
    テロ芳香族基、窒素原子又は酸素原子などの1又は2個のヘテロ原子を有する低級
    アルキル基で置換されていてもよい飽和ヘテロ環基であり、nの好ましい値が1及
    び2であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 該化合物が5(6)−(2−ニコチンアミドエチルオキシカルボニ
    ル)ベンゾフロキサン塩酸塩であることを特徴とする、請求項1、2又は3に記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】 該化合物が5(6)−(3−ピリジンメトキシカルボニル)ベンゾ
    フロキサンであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 該化合物が5(6)−((±)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラ
    ン（dioxalane）−4−メチルオキシカルボニル)ベンゾフロキサンであることを
    特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 該化合物が5(6)−(2−ピロリジノンエチルオキシカルボニル
    )ベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 該化合物が5(6)−(2−イソニコチンアミドエチルオキシカル
    ボニル)ベンゾフロキサン塩酸塩であることを特徴とする、請求項1、2又は3に記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】 該化合物が5(6)−(2−エトキシエチルオキシカルボニル)ベ
    ンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 該化合物が5(6)−(2−ヒドロキシプロピルオキシカルボニ
    ル)ベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 該化合物が5(6)−(イソソルビドモノニトレートオキシカ
    ルボニル)ベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化
    合物。
  12. 【請求項１２】 該化合物が5(6)−(2,3−ジヒドロキシプロピルオキシカル
    ボニル)ベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】 該化合物が5(6)−(2−メチルオキシエチルオキシカルボニ
    ル)ベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 該化合物が5(6)−(2−モルホリノエチルオキシカルボニル
    )ベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 4−ジメチルアミノピリジン及びN,N'−ジシクロヘキシル
    カルボジイミドの存在下で、カルボキシベンゾフロキサンと対応するアルコール
    とを反応させることを含む、請求項1で定義した一般式(I)で示されるベンゾフロ
    キサン誘導体の製造方法。
  16. 【請求項１６】 トリメチルアミンなどの塩基及び有機溶媒の存在下で、ク
    ロロカルボニルベンゾフロキサンと対応するアルコールとを反応させることを含
    む、請求項1で定義した一般式(I)で示されるベンゾフロキサン誘導体の製造方法
    。
  17. 【請求項１７】 対応するアルコール性塩酸溶液中で、カルボキシベンゾフ
    ロキサンを反応させることを含む、請求項1で定義した選択された一般式(I)で示
    されるベンゾフロキサン誘導体の製造方法。
  18. 【請求項１８】 適当な溶媒中、適当な温度の緩和な酸性条件下で、ケター
    ルである、5(6)−((±)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メチルオキシ
    カルボニル)ベンゾフロキサンを開裂することを含む、請求項1で定義した一般式
    (I)で示される5(6)−[(2,3−ジヒドロキシプロピルオキシ)カルボニル]ベンゾフ
    ロキサンの製造方法。
  19. 【請求項１９】 得られた化合物を、その医薬的に許容されうる塩に変換で
    きることを特徴とする、請求項15、16、17又は18に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 冠状動脈性心臓病（coronary heart diseases）のような
    心臓血管性疾患における、請求項1の一般式(I)で示される化合物の使用。
  21. 【請求項２１】 耐性抵抗性（tolerance resistant）抗狭心症化合物とし
    ての、請求項20の一般式(I)の化合物の使用。
  22. 【請求項２２】 該化合物が5(6)−(2−ニコチンアミドエチルオキシカルボ
    ニル)ベンゾフロキサン塩酸塩であることを特徴とする、請求項20又は21に記載
    の使用。
  23. 【請求項２３】 該化合物が5(6)−(3−ピリジンメトキシカルボニル)ベン
    ゾフロキサンであることを特徴とする、請求項20又は21に記載の使用。
  24. 【請求項２４】 該化合物が5(6)−((±)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソ
    ラン−4−メチルオキシカルボニル)ベンゾフロキサンであることを特徴とする、
    請求項20又は21に記載の使用。
  25. 【請求項２５】 該化合物が5(6)−(2−ピロリジノンエチルオキシカルボニ
    ル)ベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項20又は21に記載の使用。
  26. 【請求項２６】 該化合物が5(6)−(2−イソニコチンアミドエチルオキシカ
    ルボニル)ベンゾフロキサン塩酸塩であることを特徴とする、請求項20又は21に
    記載の使用。
  27. 【請求項２７】 該化合物が5(6)−(2−エトキシエチルオキシカルボニル)
    ベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項20又は21に記載の使用。
  28. 【請求項２８】 該化合物が5(6)−(2−ヒドロキシプロピルオキシカルボニ
    ル)ベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項20又は21に記載の使用。
  29. 【請求項２９】 該化合物が5(6)−(イソソルビドモノニトレートオキシカ
    ルボニル)ベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項20又は21に記載の
    使用。
  30. 【請求項３０】 該化合物が5(6)−(2,3−ジヒドロキシプロピルオキシカル
    ボニル)ベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項20又は21に記載の使
    用。
  31. 【請求項３１】 該化合物が5(6)−(2−メチルオキシエチルオキシカルボニ
    ル)ベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項20又は21に記載の使用。
  32. 【請求項３２】 請求項１の一般式(I)で表される化合物の医薬的活性量と
    医薬的に許容されうるキャリアを含む、請求項1の一般式(I)で示される化合物か
    らなる医薬組成物。
  33. 【請求項３３】 経口剤形の形態であることを特徴とする、請求項32に記載
    の医薬組成物。
  34. 【請求項３４】 医薬的に許容されうるキャリアが、澱粉、乳糖、ポリビニ
    ルピロリドン（k-30）、タルク及びステアリン酸マグネシウムなどの化合物の1
    種以上から選択されることを特徴とする、請求項33に記載の医薬組成物。
  35. 【請求項３５】 非経口製剤の形態であることを特徴とする、請求項32に記
    載の医薬組成物。
  36. 【請求項３６】 一般式(I)で示される有効成分を、ポリエチレングリコー
    ル400に溶解し、得られた溶液を等張溶液又は水で所望の濃度に希釈することを
    含む、請求項35に記載の非経口製剤の製造方法。
  37. 【請求項３７】 請求項1で定義された化合物Iの有効量を投与することを含
    む、冠状動脈性心臓病を有する、ヒトを含む、哺乳動物の治療方法。
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