EP1001942B1 - Polyhydroxybutylpyrazines, leur preparation et medicaments les contenant - Google Patents
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- EP1001942B1 EP1001942B1 EP98939677A EP98939677A EP1001942B1 EP 1001942 B1 EP1001942 B1 EP 1001942B1 EP 98939677 A EP98939677 A EP 98939677A EP 98939677 A EP98939677 A EP 98939677A EP 1001942 B1 EP1001942 B1 EP 1001942B1
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- pyrazin
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Definitions
- the present invention relates to medicaments containing as active principle at least one compound of formula: or one of its stereoisomers or one of its salts, the new compounds of formula (I), their stereoisomers and their salts and their preparation process.
- radicals and portions alkyl and alkoxy contain 1 to 6 carbon atoms in a straight chain or branched and the halogen atoms are the chlorine, fluorine, iodine and bromine.
- the compounds of formula (I) comprising several asymmetric carbons have stereoisomeric forms. These different stereoisomers are part of the invention.
- Het represents a heterocycle chosen from cycles 2-, 3-, or 4-pyridyl, imidazolyl, thiazolyl and oxazolyl.
- the compound of formula: is known (Carbohydr. Res., 77, 205 (1979)) but no pharmacological property is described for it.
- the preferred compounds of formula (I) are the compounds mentioned in lists of preferred drugs except the compound of formula (A).
- R 9 and R 10 each represent a radical -CH 2 OH and either R 3 represents a methylene radical
- R 4 represents a radical -CHOH- and one of the radicals R 1 , R 2 , R 5 and R 6 represent a carbonyl radical and the others each represent a radical -CHOH-
- ie R 1 and R 6 each represent a radical -CHOH-
- R 3 represents a methylene radical and R 2 , R 4 and R 5 are identical and each represents a carbonyl radical
- R 2 and R 5 each represent a radical -CHOH-
- R 3 represents a methylene radical and R 1 , R 4 and R 6 are identical and each represent a carbonyl radical
- Ra represents a trialkylsilyl, alkyldiphenylsilyl or dialkylphenylsilyl radical
- Rb represents a phenyl radical optionally substituted by at least one
- Preferred trialkylsilyl, alkyldiphenylsilyl or dialkylphenylsilyl radicals are the trimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl radicals and dimethylphenylsilyl.
- the oxidation reaction is carried out by any known method of oxidation of alcohol functions and in particular those described by D. SWERN et al., Synthesis, 165 (1981) and T.T. TIDWELL, Synthesis, 857 (1990). Of preferably, this oxidation is carried out in dimethyl sulfoxide, in presence of oxalyl chloride and triethylamine, at a temperature between -78 ° C and 0 ° C.
- the deprotection of the hydroxyls is carried out by any known method of deprotection and in particular those described by T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) or by S.V. LEY et al., Tetrahedron, 46, 4995 (1990).
- T.W. GREENE Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) or by S.V. LEY et al., Tetrahedron, 46, 4995 (1990).
- trifluoroacetic acid at a temperature between 0 ° C and 100 ° C or tetra (n-butyl) ammonium fluoride, within tetrahydrofuran, at a temperature close to 25 ° C.
- the derivatives of formulas (II) and (III) can be obtained by the action of 2,2-dimethoxypropane on 2- (1,2,3,4-tetrahydroxybutyl) -5- (2,3,4-trihydroxybutyl) -pyrazine or one of its stereoisomers and separation of derivatives (II) and (III).
- This reaction is generally carried out according to the reaction conditions described by T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991).
- an acid such as paratoluenesulfonic acid
- an inert solvent such as dimethylformamide
- the derivatives of formula (IV) and (V) can be obtained by the action of 2,2-dimethoxypropane on 2- (1,2,3,4-tetrahydroxybutyl) -5- (2,3,4-trihydroxybutyl) pyrazine whose hydroxyls at the end of the chain have been previously blocked with trialkylsilyl chloride or chloride alkyldiphenylsilyl or dialkyphenylsilyl chloride or a stereoisomer of such a derivative, then separation of the derivatives (IV) and (V).
- This reaction is generally carried out according to the reaction conditions described by T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991).
- an acid such as paratoluenesulfonic acid
- an inert solvent such as dimethylformamide
- the protection of hydroxyls at the end of the chain is generally carried out according to the reaction conditions described by T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991). Of preferably, one operates within the pyridine, at a temperature comprised between 0 ° C and 30 ° C.
- the derivatives of formula (VI) and (VII) can be obtained by the action of a benzaldehyde whose phenyl is optionally substituted by at least one alkoxy radical or a dialkylacetal derivative of benzaldehyde in which the phenyl is optionally substituted by at least one alkoxy radical (benzaldehyde dimethyl acetal for example) on 2- (1,2,3,4-tetrahydroxybutyl) -5- (2,3,4-trihydroxybutyl) pyrazine or one of his stereoisomers.
- This reaction is generally carried out according to the reaction conditions described by R.S. COLEMAN et al., J. Org. Chem., 57, 3732 (1992). Of preferably, one operates in the presence of an acid such as D-camphosulfonic acid, in an inert solvent such as dimethylformamide, at a temperature between 0 ° C and 100 ° C.
- an acid such as D-camphosulfonic acid
- an inert solvent such as dimethylformamide
- the derivatives of formula (VIII) and (IX) can be obtained respectively by action of 1,3-dichloro-1,1,3,3-tetraalkyldisiloxane or 1,3-dichloro-1,1,3,3-tetraphenyldisiloxane on the one hand, or dialkylsilyl bis (chloride) or bis (trifluoromethanesulfonate) dialkylsilyl or bis (chloride) diphenylsilyl or diphenylsilyl bis (trifluoromethanesulfonate) else hand, on 2- (1,2,3,4-tetrahydroxybutyl) -5- (2,3,4-trihydroxybutyl) pyrazine or one of its stereoisomers generally according to the reaction conditions described by T.W.
- 2- (1,2,3,4-tetrahydroxybutyl) -5- (2,3,4-trihydroxybutyl) pyrazine and its stereoisomers can be obtained either from one or two amino aldoses OHC-CH (NH 2 ) - (CHOH) 3 -CH 2 OH or one of its stereoisomers, in an acid medium and more particularly in acetic acid medium and preferably operating at a temperature between 15 ° C and 100 ° C; either from one or two ketoses HOCH 2 -CO- (CHOH) 3 -CH 2 OH or one of its stereoisomers, by the action of ammonium formate and preferably operating at a temperature between 15 ° C and 100 ° C, and preferably in an aqueous medium.
- R 9 and R 10 each represent a radical -CH 2 OH and either R 3 represents a methylene radical
- R 4 represents a radical -CHOH- and one of the radicals R 1 , R 2 , R 5 and R 6 represent a methylene radical and the others each represent a radical -CHOH-, that is R 1 and R 6 each represent a radical -CHOH-
- R 3 represents a methylene radical and R 2 , R 4 and R 5 are identical and each represents a methylene radical
- R 2 and R 5 each represent a radical -CHOH- and R 1 , R 3 , R 4 and R 6 each represent a methylene radical
- Ra represents a trialkylsilyl, alkyldiphenylsily
- an inert solvent such than a chlorinated solvent (dichloromethane for example), an ether (diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane for example), in the presence of an acceptor acid such as an organic base such as pyridine or 4-dimethylaminopyridine, at a temperature in the region of 20 ° C and, for the reduction, operation is carried out using tributyltin hydride and azobis (2-methylpropionitrile), within an inert solvent such as an aromatic solvent (benzene, toluene for example), at a temperature between 80 ° C and 110 ° C.
- an inert solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane for example), an ether (diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane for example), in the presence of an acceptor acid such as an organic base such as pyridine or 4-dimethylaminopyridine, at a temperature in the region of
- R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 each represent a radical -CHOH-, R 3 represents a methylene radical, R 9 represents a radical -CH 2 F or -CH 2 OH, R 10 represents a radical -CH 2 F or -CH 2 OH but R 9 and R 10 not both being a radical -CH 2 OH are obtained as a mixture with the compounds prepared from the intermediate (IV).
- This fluorination is generally carried out according to the operating conditions described by W.J. MIDDLETON, J. Org. Chem., 40, 574 (1975).
- the fluorination is carried out by means of a trifluoride dialkylaminosulfide (eg diethylaminosulfide trifluoride), within an inert solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane for example), or an ether (tetrahydrofuran for example), at a temperature comprised between -78 ° C and 20 ° C. Deprotection takes place as mentioned previously.
- R 9 and R 10 each represent a radical -CH 2 OH and either R 3 represents a methylene radical
- R 4 represents a radical -CHOH- and one of the radicals R 1 , R 2 , R 5 and R 6 represent a radical -CH (NHR 7 ) - and the others each represent a radical -CHOH-, that is R 1 and R 6 each represent a radical -CHOH-
- R 3 represents a methylene radical and R 2
- R 4 and R 5 are identical and each represents a radical -CH (NHR 7 ) -
- R 2 and R 5 each represent a radical -CHOH-
- R 3 represents a methylene radical and R 1 , R 4 and R 6 are identical and each represents a radical -CH (NHR 7 ) -
- Ra represents a trialkylsilyl, alkyldiphenylsilyl or dialkylphenylsily
- the reduction is generally carried out according to the reaction conditions described by R.C. LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publication (1989).
- a catalyst such as palladium
- an inert solvent such than an aliphatic alcohol 1-4C (methanol for example)
- an alkali metal hydride alkali metal borohydride such as sodium borohydride
- lithium aluminum hydride in an inert solvent such as an ether (tetrahydrofuran, diethyl ether for example), at a temperature included between -78 ° C and 100 ° C.
- the reaction with the derivative HalR 7 is generally carried out according to the reaction conditions described by RC LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publication (1989).
- the operation is carried out in the presence of an organic base such as an amine (trialkylamine such as triethylamine, pyridine) or an organometallic base such as an alkali metal dialkylamide (sodium, lithium for example) or an alkali metal hydride (sodium hydride for example) or a mineral base such as an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide for example), in an inert solvent such as an ether (diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane for example), an aliphatic alcohol 1-4C (methanol, ethanol for example), a chlorinated solvent (dichloromethane for example), dimethylformamide or dimethylsulfoxide, at a temperature between 0 ° C and the boiling temperature of the reaction medium.
- the deprotection is carried out as mentioned previously.
- This reaction is generally carried out according to the operating conditions described by A.C. RICHARDSON, Methods Carbohydr. Chem., 6, 218 (1972).
- the operation is carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, at a temperature between 0 ° C and 100 ° C.
- This reaction is generally carried out according to the operating conditions described by A.C. RICHARDSON, Methods Carbohydr. Chem., 6, 218, (1972) and H. PAULSEN, Liebigs Ann. Chem., 735 (1992).
- an inert solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane by example)
- an organic base such as pyridine
- R 9 and R 10 each represent a radical -CH 2 OH and either R 3 represents a methylene radical
- R 4 represents a radical -CHOH- and one of the radicals R 1 , R 2 , R 5 and R 6 represent a radical -CH (OR 8 ) and the others each represent a radical -CHOH-
- ie R 1 and R 6 each represent a radical -CHOH-
- R 3 represents a methylene radical and R 2 , R 4 and R 5 are identical and each represents a radical -CH (OR 8 ), or
- R 2 and R 5 each represent a radical -CHOH-
- R 3 represents a methylene radical and R 1 , R 4 and R 6 are identical and each represent a radical -CH (OR 8 )
- R 3 represents a methylene radical and R 1 , R 4 and R 6 are identical and each represent a radical -CH (OR 8 )
- This reaction is generally carried out according to the reaction conditions described R.C. LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publications (1989).
- a base organic such as an amine (trialkylamine such as triethylamine, pyridine), an organometallic base such as an alkali metal dialkylamide (lithium diisopropylamide, for example) or an alkali metal hydride (sodium hydride for example) or a mineral base (metal hydroxide alkaline (e.g.
- an inert solvent such as ether (tetrahydrofuran, diethyl ether for example), an aliphatic alcohol (methanol, ethanol for example), a chlorinated solvent (dichloromethane by example), dimethylformamide or dimethylsulfoxide, at a temperature between 0 ° C and the boiling temperature of the reaction medium.
- the deprotection is carried out as mentioned previously.
- This reaction is generally carried out according to the reaction conditions described R.C. LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publications (1989).
- a base organic such as an amine (trialkylamine such as triethylamine or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undéc-7-ene), an organometallic base (alcoholate of alkali metal such as sodium ethanolate) or a dialkylamide of a metal alkaline or alkaline earth (for example lithium diisopropylamide) or a mineral base such as an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide or potassium for example), in an inert solvent such as an aliphatic alcohol 1-4C (methanol, ethanol for example), an ether (diethyl ether, tetrahydrofuran for example), a chlorinated solvent (dichloromethane by example) or dimethylformamide, at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the reaction medium
- a base organic
- This reaction can also be carried out according to the reaction conditions described by O. MITSUNOBU, Synthesis, p1 (1981).
- an inert solvent such as an ether (diethyl ether, tetrahydrofuran for example), in the presence of trialkylphosphine (triphenylphosphine for example) and dialkyl azodicarboxylate (diethylazocarboxylate for example), at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the reaction medium.
- stereoisomers of the compounds of formula (I) are obtained from corresponding stereoisomers of the various intermediates (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) or (IX).
- protective groups for the functions amino, hydroxy and carboxy are those that allow to be eliminated without touching the rest of the molecule.
- protecting groups for the amino function we Mention may be made of tert-butyl or methyl carbamates which may be regenerated using iodotrimethylsilane.
- groups protectors of the hydroxy function mention may be made of trialkylsilyl (triethylsilyl for example), benzyl.
- esters methoxymethylester, tetrahydropyranylester, benzylester for example
- oxazoles 2-alkyl-1,3-oxazolines.
- other protecting groups which can be used in these processes are also described by W. GREENE et al., Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, Jonh Wiley & Sons and P.J. KOCIENSKI, Protecting groups, editor Thieme Verlag (1994).
- reaction mixtures obtained by the various processes described above are treated according to conventional physical methods (evaporation, extraction, distillation, chromatography, crystallization by example) or chemical (eg salt formation).
- the compounds of formula (I) can optionally be transformed into addition salts with a mineral or organic acid by the action of such an acid in an organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a chlorinated solvent.
- organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a chlorinated solvent.
- the compounds of formula (I) comprising an acid residue can optionally be transformed into metal salts or addition salts with bases nitrogenous according to methods known per se.
- These salts can be obtained by the action of a metal base (alkaline or alkaline earth by example), ammonia, an amine or a salt of an amine on a compound of formula (I), in a solvent.
- the salt formed is separated by methods usual.
- salts may be cited addition salts with mineral or organic acids (such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene-bis- ⁇ -oxynaphtoate, hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate), the salts with alkali metals (sodium, potassium, lithium) or with alkaline earth metals (calcium, magnesium), ammonium salt, nitrogen base salts (ethanolamine, trimethylamine, methylamine, benzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-methyl glucamine).
- mineral or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, ise
- the oil obtained is taken up in 2 cm 3 of absolute ethanol and placed in an ice bath for 2 hours.
- the precipitate obtained is filtered through a sintered glass, drained and then dried in a desiccator under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 25 ° C.
- a beige solid is obtained which is recrystallized from a water / absolute ethanol mixture (1: 8 by volume).
- the crystals are filtered on sintered glass, washed with 0.2 cm 3 of absolute ethanol, drained and then dried under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 40 ° C.
- the reaction mixture is heated to a temperature of 80 ° C for 45 minutes and then to reflux at a temperature of about 110 ° C for 70 hours. After filtration through a paper filter, the mixture is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 40 ° C.
- the residual oil is chromatographed on a silica column (0.020-0.045 mm) eluted with an ethyl acetate / cyclohexane mixture (1: 4 by volume) at a pressure of about 1.5 ⁇ 10 5 Pa.
- the fractions containing the expected product are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 40 ° C.
- the reaction mixture is stirred at a temperature of approximately 25 ° C for 1 day, then it is diluted with a mixture of 20 cm 3 of water and 20 cm 3 of dichloromethane. After decantation, the organic phase is washed 3 times with 20 cm 3 of water, dried over magnesium sulfate, then concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 45 ° C.
- the residual oil is chromatographed on a silica column (0.020-0.045 mm) eluted with an ethyl acetate / cyclohexane mixture (1: 4 by volume) at a pressure of about 1.5 ⁇ 10 5 Pa.
- the reaction mixture is stirred at a temperature of approximately 25 ° C for 20 hours, then 10 cm 3 of 2,2-dimethoxypropane are added and stirring is continued for 3 hours.
- the mixture is then heated at a temperature of 50 ° C for 21 hours.
- concentration under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 60 ° C the residual oil is dissolved in 300 cm 3 of dichloromethane and washed twice with 100 cm 3 of an aqueous solution of sodium bicarbonate at 5 % then 2 times with 200 cm 3 of water.
- the organic phase is dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 40 ° C.
- the oil obtained is chromatographed on a silica column (0.020-0.045 mm) eluted with an ethyl acetate / cyclohexane mixture (1: 1 by volume) at a pressure of approximately 1.5 ⁇ 10 5 Pa.
- the fractions containing the expected products are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 40 ° C.
- Deoxyfructosazine can be prepared according to the method described by K. Sumoto et al. in Chem. Pharm. Bull., 39 , 792 (1991).
- La 2- (2,2,2 ', 2'-tetramethyl- [4R, 4'R] bi [[1,3] dioxolanyl] -5S-yl) -5- (2- [2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4S-yl] -E-ethenyl) -pyrazine is prepared according to the following method: To a solution of 0.5 g of 1S- (2,2-Dimethyl- [1,3] dioxolan- 4R-yl) -2- [5- (2,2,2 ', 2'-tetramethyl- [4R, 4'R] bi [[1,3] dioxolanyl] -5S-yl) pyrazin-2-yl ] -ethanol in 9.6 cm 3 of tetrahydrofuran are successively added 132 mg of succinimide and 340 mg of triphenylphosphine.
- a 40% solution of diethyl azodicarboxylate in toluene (0.62 cm 3 ) is then added dropwise and the reaction mixture is stirred at a temperature in the region of 25 ° C for 4 hours at the end of which 396 mg of succinimide 1.02 g of triphenylphosphine and 1.87 cm 3 of 40% diethyl azodicarboxylate solution in toluene are added.
- the reaction mixture is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 45 ° C.
- the residual brown lacquer is taken up 3 times in ether and then reconcentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 45 ° C.
- the residual paste is taken up in 4 cm 3 of ethanol and recrystallized.
- the precipitate obtained is filtered through a sintered glass, washed with ethanol, drained and then dried under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 40 ° C.
- La 2- (2,2,2 ', 2'-tetramethyl- [4R, 4'R] bi [[1,3] dioxolanyl] -5S-yl) -5- (2S- [2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4R-yl] -2-methoxyethyl) -pyrazine is prepared according to the following method: To a solution of 1.0 g of 1S- (2,2-Dimethyl- [1,3] dioxolan- 4R-yl) -2- [5- (2,2,2 ', 2'-tetramethyl- [4R, 4'R] bi [[1,3] dioxolanyl] -5S-yl) pyrazin-2-yl ] -ethanol in 5 cm 3 of dimethylformamide is added a suspension of 104 mg of sodium hydride (60% in oil) in 5 cm 3 of dimethylformamide.
- reaction mixture is stirred at a temperature in the region of 25 ° C for 30 minutes, then 0.15 cm 3 of methyl iodide is added. After 48 hours of stirring, the reaction mixture is treated with 25 cm 3 of water and 25 cm 3 of ethyl acetate and then decanted. The aqueous phase is extracted twice with 25 cm 3 of ethyl acetate and the organic extracts are combined, dried over magnesium sulfate, then concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 45 ° C.
- the residual oil is chromatographed on a silica column (0.020-0.045 mm) eluted with an ethanol / n-butanol / aqueous solution of ammonia (8/1/1 by volume). The fractions containing the expected products are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 50 ° C.
- La 2- (2,2,2 ', 2'-tetramethyl- [4R, 4'R] bi [[1,3] dioxolanyl] -5S-yl) -5- (2R- [2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4R-yl] -2-fluoroethyl) -pyrazine is prepared according to the following method: To a solution of 2.0 g of 1S- (2,2-Dimethyl- [1,3] dioxolan- 4R-yl) -2- [5- (2,2,2 ', 2'-tetramethyl- [4R, 4'R] bi [[1,3] dioxolanyl] -5S-yl) pyrazin-2-yl ] -ethanol in 40 cm 3 of tetrahydrofuran cooled to a temperature of -78 ° C and under nitrogen, are added dropwise 1.25 cm 3 of diethylaminosulfide trifluoride.
- the reaction mixture is allowed to warm to a temperature of about -10 ° C. After 4 hours at this temperature of -10 ° C, the reaction mixture is treated with 60 cm 3 of methanol then stirred for 30 minutes and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
- the residual brown oil is chromatographed on a silica column (0.020-0.045 mm) eluted with an ethyl acetate / cyclohexane mixture (1: 3 by volume) The fractions containing the expected products are combined and concentrated under reduced pressure (2 , 7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
- the precipitate obtained is filtered through a sintered glass, washed with ethanol, drained and then dried under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. 88 mg of 1- [5- (2S, 4-dihydroxy-3R-methoxy-butyl) -pyrazin-2-yl] -butane-1R, 2S, 3R, 4-tetraol are thus isolated in the form of a crystalline powder.
- La 2- (2,2,2 ', 2'-tetramethyl- [4R, 4'R] bi [[1,3] dioxolanyl] -5S-yl) -5 - ([5R-methoxy-2,2- dimethyl- [1,3] dioxan-4S-yl] methyl) -pyrazine is prepared according to the following method: To a suspension of 0.14 g of sodium hydride (60% in oil) in 10 cm 3 of dimethylformamide cooled to a temperature close to 0 ° C.
- the reaction mixture is treated with 25 cm 3 of water and 25 cm 3 of ethyl acetate and then decanted.
- the aqueous phase is extracted twice with 25 cm 3 of ethyl acetate and the organic extracts are combined, dried over magnesium sulphate, then concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 50 ° C.
- the residue obtained is chromatographed on a silica column (0.020-0.045 mm) eluted with an ethyl acetate / cyclohexane mixture (1: 2.3 by volume). The fractions containing the expected product are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 50 ° C.
- the yellow solution is kept at 50 ° C with stirring for 20 hours, then allowed to cool to room temperature and 60 cm 3 of water are added.
- the mixture is extracted with ethyl acetate (2 times) and washed with 20 cm 3 of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate, then dried over magnesium sulfate and filtered.
- the organic phases are concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 40 ° C to give an orange oily residue which is chromatographed on a silica column (0.040-0.063 mm), eluting with a dichloromethane / methanol mixture ( 95/5 by volume).
- the reaction mixture is stirred at a temperature of about 25 ° C for 71 hours.
- concentration under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 50 ° C the residual oil is taken up 3 times in 30 cm 3 of pentane and then reconcentrated under the same conditions.
- the residual oil obtained is dissolved in 50 cm 3 of dichloromethane and washed successively 2 times with 30 cm 3 of a 1N aqueous hydrochloric acid solution, 2 times with 30 cm 3 of water, then 2 times with 30 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride.
- the organic phase is dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 40 ° C.
- the meringue obtained is chromatographed on a silica column (0.020-0.045 mm) eluted with an ethyl acetate / cyclohexane mixture (1: 1 by volume) at a pressure of approximately 1.5 ⁇ 10 5 Pa.
- the fractions containing the product expected are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 40 ° C.
- the meringue obtained is chromatographed on a silica column (0.020-0.045 mm) eluted with an ethyl acetate / cyclohexane mixture (1: 1 by volume) at a pressure of approximately 1.5 ⁇ 10 5 Pa.
- 2-fluoro-1S- [5R- (5 - ⁇ [5R- (hydroxymethyl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4S-yl] methyl ⁇ -pyrazin-2-yl) -2, 2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4R-yl] -ethanol is prepared according to the following method: To a solution of 210 mg of 2-fluoro-1S- [5R- (5 - ⁇ [5R- (tert- butyl-diphenyl-silanyloxymethyl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4S-yl] methyl ⁇ pyrazin-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4R-yl ] -ethanol in 20 cm 3 of tetrahydrofuran under argon, 0.84 cm 3 of a 1.0 M solution of tetra (n-butyl) ammonium fluoride in
- the reaction mixture is stirred at a temperature in the region of 25 ° C for 1.5 hours.
- concentration under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C the residual amber oil is chromatographed on a silica column (0.040-0.063 mm) eluted with an ethyl acetate / cyclohexane 9 mixture: 1 by volume at a pressure of approximately 1.5 ⁇ 10 5 Pa.
- the fractions containing the expected product are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 40 ° C.
- the reaction mixture is stirred at a temperature of -45 ° C for 2 hours, then it is treated dropwise with 0.2 cm 3 of methanol. It is then allowed to warm to a temperature of 25 ° C and then concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 40 ° C.
- the residual brown oil is dissolved in 50 cm 3 of dichloromethane and extracted 3 times with 5 cm 3 of water. The organic phase is dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 40 ° C.
- the residual brown oil is chromatographed on a silica column (0.020-0.045 mm) eluted with a ethyl acetate / cyclohexane mixture 1: 9 by volume at a pressure of about 1.5 ⁇ 10 5 Pa.
- the fractions containing the product expected are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 40 ° C. 0.17 g of 2-fluoro-1S- [5R- (5 - ⁇ [5R- (tert-butyl-diphenyl-silanyloxymethyl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4S-yl is thus obtained.
- the reaction mixture is stirred at a temperature of 60 ° C for 42 hours. After concentration under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 60 ° C, the residual oil is dissolved in 60 cm 3 of dichloromethane and washed twice with 20 cm 3 of an aqueous solution of sodium bicarbonate at 5 % then 2 times with 20 cm 3 of water. The organic phase is dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 40 ° C.
- the oil obtained is chromatographed on a silica column (0.020-0.045 mm) eluted with an ethyl acetate / cyclohexane mixture (1: 9 by volume) at a pressure of about 1.5 ⁇ 10 5 Pa.
- the fractions containing the expected products are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 40 ° C.
- the reaction mixture is stirred at a temperature of approximately 25 ° C for 68 hours, then 0.5 cm 3 of terbutyldiphenylchlorosilane is added and stirring is continued for 8 days.
- concentration under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 60 ° C the residual oil is dissolved in 100 cm 3 of dichloromethane and washed 3 times with 30 cm 3 of water.
- the organic phase is dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 40 ° C.
- the oil obtained is chromatographed on a silica column (0.020-0.045 mm) eluted with a methanol / dichloromethane mixture (1:49 by volume) at a pressure of approximately 1.5 ⁇ 10 5 Pa.
- the fractions containing the expected product are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 40 ° C.
- the compounds of formula (I) have pharmacological properties interesting. They are hypoglycemic agents.
- the hypoglycaemic activity of the compounds of formula (I) was determined on hyperglycemic response to oral glucose administration in normoglycemic mice, according to the following protocol: Mice Swiss albinos weighing between 22 and 26 g are left on an empty stomach for 2 hours. At the end of this period, blood sugar is measured and, immediately after, a dose of glucose (2 g / kg) is administered orally. Thirty minutes later, blood sugar is measured again. The responding mice with hyperglycemia higher than 170 mg / dl are selected and used for detecting the hypoglycaemic activity of the compounds according to the invention.
- mice thus chosen are divided into groups of at least 10 animals. Separate groups receive a solution of 3 to 50 mg / kg of the test product in a vehicle such as water or a mixture of methylcellulose / tween and water or from the vehicle once a day by gastric tubing.
- the treatment lasts 4 days.
- the 4 th day after the last treatment the animals receive a dose of glucose (2 g / kg) and the glycaemia is measured 20 to 40 minutes later.
- the percentage inhibition of the hyperglycemic response to glucose administration is calculated relative to the response measured in the group treated by the vehicle.
- the compounds according to the invention have a percentage blood glucose inhibition greater than or equal to 10%.
- the compounds of general formula (I) according to the invention have a low toxicity.
- Their LD50 is greater than 2000 mg / kg orally in mice.
- these products are useful in the prevention and treatment of diabetes and in particular type II diabetes (diabetes IDN), obese diabetes, fiftieth diabetes, metaplethoric diabetes, diabetes in the elderly and mild diabetes. They can be used in complement of insulin therapy in insulin dependent diabetes where they allow to gradually decrease the dose of insulin, unstable diabetes, insulin-resistant diabetes, in addition to sulphonylureas when these do not determine a sufficient drop in blood sugar. These products can also be used in complications diabetes such as hyperlipemia, disorders of lipid metabolism, dyslipemias, obesity.
- Atherosclerotic lesions and their complications coronopathies, myocardial infarction, cardiomyopathies, evolution of these three complications towards left ventricular failure, arteriopathies various, arteritis of the lower limbs with lameness and progression to ulcers and gangrene, cerebrovascular insufficiency and its complications, sexual impotence of vascular origin), diabetic retinopathy and all of its manifestations (increased capillary permeability, dilation and capillary thrombosis, microaneurysms, arteriovenous shunt, venous dilation, punctual and macular hemorrhages, exudates, macular edema, manifestations of proliferative retinopathy: neovessels, proliferative retinitis scars, vitreous hemorrhage, detachment retina), diabetic cataract, diabetic neuropathy in its various forms (peripheral polyneuropathies and its
- the medicaments according to the invention consist of a compound according to the invention or a combination of these products, either pure or in form of a composition in which it is associated with any other pharmaceutical product compatible, may be inert or physiologically active.
- the drugs according to the invention can be used orally, parenterally, rectal or topical.
- compositions for oral administration can be used tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules.
- the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
- inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
- These compositions can also include substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a coloring, coating (dragees) or varnish.
- compositions for oral administration pharmaceutical solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs acceptable containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or paraffin oil.
- inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or paraffin oil.
- These compositions may include substances other than diluents, for example example of wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizers.
- the sterile compositions for parenteral administration can be of preferably aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
- solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular oil olive, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other suitable organic solvents.
- These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizing agents, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating the composition of the sterilizing agents, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
- compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such than cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
- compositions for topical administration may, for example, be creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nose drops or aerosols.
- the doses depend on the desired effect, the duration of the treatment and the route of administration used; they are generally between 150 mg and 600 mg daily orally for an adult with doses units ranging from 50 mg to 200 mg of active substance.
- the doctor will determine the appropriate dosage dependent on age, weight and all other factors specific to the subject treat.
- the invention also relates to the use of the compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment or prevention of diabetes and complications of diabetes.
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Description
La présente invention concerne les médicaments contenant en tant que
principe actif au moins un composé de formule :
ou un de ses stéréoisomères ou un de ses sels, les nouveaux composés de
formule (I), leurs stéréoisomères et leurs sels et leur procédé de préparation.
Dans la formule (I)
R9 et R10 représentent chacun un radical -CH2OH, et soit
R9 et R10 représentent chacun un radical -CH2OH, et soit
R8 représente un radical alkyle, -alk-COOH ou -alk-OH,
alk représente un radical alkyle,
Ar représente un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkyle, alcoxy, alcoxycarbonyle, amino, monoalkylamino ou dialkylamino,
Het représente un hétérocycle mono, di ou tricyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote.
Dans les définitions précédentes et celles qui suivent, les radicaux et portions
alkyle et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaíne droite ou
ramifiée et les atomes d'halogène sont les atomes de chlore, fluor, iode et
brome.
Les composés de formule (I) comportant plusieurs carbones asymétriques,
présentent des formes stéréoisomères. Ces différents stéréoisomères font
partie de l'invention. En outre les composés pour lesquels -R2-R3- représente
un radical -CH=CH- peuvent se présenter sous forme cis ou trans; ces
formes font également partie de l'invention.
De préférence Het représente un hétérocycle choisi parmi les cycles 2-, 3-,
ou 4-pyridyle, imidazolyle, thiazolyle et oxazolyle.
Autrement dit, les composés de formule (I) répondent aux formules
suivantes:
dans lesquelles R représente représente un radical carbonyle, méthylène,
-CHF-, -CH(NHR7)- ou -CH(OR8), R7, R8, R9 et R10 ayant les mêmes
significations que précédemment, leurs formes stéréoisomères et les formes
cis et trans des composés comportant une chaíne CH=CH.
Les médicaments préférés sont ceux qui contiennent en tant que principe
actif au moins un composé de formule (I) choisi parmi les composés
suivants:
Les médicaments particulièrement préférés sont ceux qui contiennent en tant
que pricipe actif au moins un composé de formule (I) pour laquelle :
Les médicaments encore plus préférés sont ceux qui contiennent en tant que
principe actif au moins un composé de formule (I) choisi parmi les composés
suivants :
Le composé de formule :
est connu (Carbohydr. Res., 77, 205 (1979)) mais aucune propriété
pharmacologique n'est décrite pour celui-ci.
Les autres composés de formule (I), leurs stéréoisoméres et leurs sels sont
nouveaux et font partie de l'invention en tant que tels.
Les composés de formule (I) préférés sont les composés mentionnés dans
les listes des médicaments préférés à l'exception du composé de formule (A).
Les composés de formule (I) pour lesquels R9 et R10 représentent chacun un
radical -CH2OH et soit R3 représente un radical méthylène, R4 représente un
radical -CHOH- et l'un des radicaux R1, R2, R5 et R6 représente un radical
carbonyle et les autres représentent chacun un radical -CHOH-, soit R1 et R6
représentent chacun un radical -CHOH-, R3 représente un radical méthylène
et R2, R4 et R5 sont identiques et représentent chacun un radical carbonyle,
soit R2 et R5 représentent chacun un radical -CHOH-, R3 représente un
radical méthylène et R1, R4 et R6 sont identiques et représentent chacun un
radical carbonyle peuvent être préparés par oxydation d'un dérivé choisi
parmi les formules :
dans lesquelles Ra représente un radical trialkylsilyle, alkyldiphénylsilyle ou
dialkylphénylsilyle, Rb représente un radical phényle éventuellement
substitué par au moins un radical alcoxy et Rc représente un radical alkyle
ou phényle ou un stéréoisomère d'un tel dérivé, suivie d'une déprotection
des hydroxyles.
Les radicaux trialkylsilyle, alkyldiphénylsilyle ou dialkylphénylsilyle préférés
sont les radicaux triméthylsilyle, tert-butyldiphénylsilyle et
diméthylphénylsilyle.
La réaction d'oxydation s'effectue par toute méthode connue d'oxydation des
fonctions alcool et notamment celles décrites par D. SWERN et coll.,
Synthesis, 165 (1981) et T.T. TIDWELL, Synthesis, 857 (1990). De
préférence, cette oxydation est effectuée dans le diméthylsulfoxyde, en
présence de chlorure d'oxalyle et de triéthylamine, à une température
comprise entre -78°C et 0°C.
La déprotection des hydroxyles s'effectue par toute méthode connue de
déprotection et notamment celles décrites par T.W. GREENE, Protective
Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) ou par
S.V. LEY et coll., Tetrahedron, 46, 4995 (1990). De préférence, on utilise
l'acide trifluoroacétique, à une température comprise entre 0°C et 100°C ou
le fluorure de tétra(n-butyl)ammonium, au sein du tétrahydrofuranne, à une
température voisine de 25°C.
Les dérivés de formules (II) et (III) peuvent être obtenus par action du 2,2-diméthoxypropane
sur la 2-(1,2,3,4-tétrahydroxybutyl)-5-(2,3,4-trihydroxybutyl)-pyrazine
ou un de ses stéréoisomères et séparation des
dérivés (II) et (III).
Cette réaction s'effectue généralement selon les conditions réactionnelles
décrites par T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, J.
Wiley-Interscience Publication (1991). De préférence, on opère en présence
d'un acide tel que l'acide paratoluènesulfonique, au sein d'un solvant inerte
tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 0°C et
100°C.
Les dérivés de formule (IV) et (V) peuvent être obtenus par action du 2,2-diméthoxypropane
sur la 2-(1,2,3,4-tétrahydroxybutyl)-5-(2,3,4-trihydroxybutyl)pyrazine
dont les hydroxyles en bout de chaíne ont été
préalablement bloqués au moyen de chlorure de trialkylsilyle ou de chlorure
d'alkyldiphénylsilyle ou de chlorure de dialkyphénylsilyle ou un
stéréoisomère d'un tel dérivé, puis séparation des dérivés (IV) et (V).
Cette réaction s'effectue généralement selon les conditions réactionnelles
décrites par T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, J.
Wiley-Interscience Publication (1991). De préférence, on opère en présence
d'un acide tel que l'acide paratoluènesulfonique, au sein d'un solvant inerte
tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 0°C et
100°C.
La protection des hydroxyles en bout de chaíne, s'effectue généralement
selon les conditions réactionnelles décrites par T.W. GREENE, Protective
Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991). De
préférence, on opère au sein de la pyridine, à une température comprise
entre 0°C et 30°C.
Les dérivés de formule (VI) et (VII) peuvent être obtenus par action d'un
benzaldéhyde dont le phényle est éventuellement substitué par au moins un
radical alcoxy ou un dérivé dialkylacétal du benzaldéhyde dont le phényle est
éventuellement substitué par au moins un radical alcoxy
(benzaldéhydediméthylacétal par exemple) sur la 2-(1,2,3,4-tétrahydroxybutyl)-5-(2,3,4-trihydroxybutyl)pyrazine
ou un de ses
stéréoisomères.
Cette réaction s'effectue généralement selon les conditions réactionnelles
décrites par R.S. COLEMAN et coll., J. Org. Chem., 57, 3732 (1992). De
préférence, on opère en présence d'un acide tel que l'acide D-camphosulfonique,
au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide,
à une température comprise entre 0°C et 100°C.
Les dérivés de formule (VIII) et (IX) peuvent être respectivement obtenus par
action de 1,3-dichloro-1,1,3,3-tétraalkyldisiloxane ou de 1,3-dichloro-1,1,3,3-tétraphényldisiloxane
d'une part, ou de bis(chlorure) de dialkylsilyle ou de
bis(trifluorométhanesulfonate) de dialkylsilyle ou de bis(chlorure) de
diphénylsilyle ou de bis(trifluorométhanesulfonate) de diphénylsilyle d'autre
part, sur la 2-(1,2,3,4-tétrahydroxybutyl)-5-(2,3,4-trihydroxybutyl)pyrazine ou
un de ses stéréoisomères généralement selon les conditions réactionnelles
décrites par T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, J.
Wiley-Interscience Publication (1991). De préférence, on opère au sein de la
pyridine, en présence respectivement de 1,3-dichloro-1,1,3,3-tétraisopropyldisiloxane
ou de bis(trifluorométhanesulfonate) de
diisopropylsilyle à une température comprise entre 0°C et 30°C.
La 2-(1,2,3,4-tétrahydroxybutyl)-5-(2,3,4-trihydroxybutyl)pyrazine et ses
stéréoisomères peuvent être obtenus soit à partir d'un ou deux amino-aldoses
OHC-CH(NH2)-(CHOH)3-CH2OH ou un de ses stéréoisomères, en
milieu acide et plus particulièrement en mileu acide acétique et en opérant
de préférence à une température comprise entre 15°C et 100°C; soit à partir
d'un ou deux cétoses HOCH2-CO-(CHOH)3-CH2OH ou un de ses
stéréoisomères, par action du formiate d'ammonium et en opérant
préférentiellement à une température comprise entre 15°C et 100°C, et de
préférence en milieu aqueux.
L'amino-aldose OHC-CH(NH2)-(CHOH)3-CH2OH et ses stéréoisomères sont
commercialisés ou peuvent être préparés par application ou adaptation des
méthodes décrites par exemple dans :
Le cétose HOCH2-CO-(CHOH)3-CH2OH et ses stéréoisomères sont
commercialisés ou peuvent être préparés par application ou adaptation des
méthodes décrites par exemple dans :
Les aldoses correspondants et leurs stéréoisomères sont commercialisés ou
peuvent être obtenus à partir :
- par des réactions d'épimérisation par application ou adaptation des méthodes décrites dans Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63, (1958) notamment en milieu basique au moyen d'une solution aqueuse diluée de soude (0,03 à 0.05%), à une température comprise entre 20 et 40°C,
- par des réactions d'allongement de chaíne par application ou adaptation des méthodes décrites dans «The Carbohydrates», éditeurs: W. Pigman et D. Horton, Academic Press, New-York, Volume IA, 133 (1972) et notamment en formant la cyanhydrine de l'aldose de départ (par exemple par action du cyanure de sodium en solution aqueuse, à une température comprise entre 10 et 30°C et en présence de soude, à un pH voisin de 9) puis hydrolyse de la fonction nitrile ainsi formée en acide correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites dans Organic Synthesis volume I page 436 et volume III page 85 (par exemple à l'aide d'acide chlorhydrique ou d'acide sulfurique concentré, en solution aqueuse, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel), puis réduction de la fonction acide carboxylique en aldéhyde correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites dans J. Am. Chem. Soc. 71, 122 (1949) notamment à l'aide d'un borohydrure d'un métal alcalin (le borohydrure de sodium par exemple), en solution aqueuse à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel,
- par des réactions de racourcissement de chaínes par application ou adaptation des méthodes décrites dans «The Carbohydrates», éditeurs: W. Pigman et D. Horton, Academic Press, New-York, Volume IB, 1980, page 929 ou Chem. Ber., 83, 559 (1950) et notamment en transformant la fonction aldéhyde de l'aldose en hydroxylamine correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites dans Organic Synthesis volume II page 314 (par exemple à l'aide de chlorhydrate d'hydroxylamine, en solution aqueuse et en présence d'une base telle que le carbonate de sodium à une température comprise entre 20 et 50°C), puis action du 3,4-dinitro-fluorobenzéne en présence de dioxyde de carbone et d'une base telle le d'hydrogénocarbonate de sodium en solution aqueuse et d'un alcool aliphatique (alcool isopropylique par exemple), à une température comprise entre 50 et 80°C,
Les composés de formule (I) pour lesquels R9 et R10 représentent chacun un
radical -CH2OH et soit R3 représente un radical méthylène, R4 représente un
radical -CHOH- et l'un des radicaux R1, R2, R5 et R6 représente un radical
méthylène et les autres représentent chacun un radical -CHOH-, soit R1 et R6
représentent chacun un radical -CHOH-, R3 représente un radical méthylène
et R2, R4 et R5 sont identiques et représentent chacun un radical méthylène,
soit R2 et R5 représentent chacun un radical -CHOH- et R1, R3, R4 et R6
représentent chacun un radical méthylène peuvent être préparés par
condensation d'un chlorothionocarbonate d'alkyle ou de phényle sur un
dérivé de formule (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX) dans lesquelles
Ra représente un radical trialkylsilyle, alkyldiphénylsilyle ou
dialkylphénylsilyle, Rb représente un radical phényle éventuellement
substitué par au moins un radical alcoxy et Rc représente un radical alkyle
ou phényle ou un stéréoisomère d'un tel dérivé puis réduction du produit
obtenu et déprotection des hydroxyles.
La condensation et la réduction s'effectuent généralement selon les
conditions réactionnelles décrites par D.H.R. BARTON, J. Chem. Soc. Perkin
I, 1574 (1975) et H. PAULSEN et coll., Liebigs Ann. Chem., 735 (1992). De
préférence, pour la condensation, on opère au sein d'un solvant inerte tel
qu'un solvant chloré (dichlorométhane par exemple), un éther (diéthyléther,
tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), en présence d'un accepteur
d'acide tel qu'une base organique comme la pyridine ou la
4-diméthylaminopyridine, à une température voisine de 20°C et, pour la
réduction, on opère au moyen d'hydrure de tributylétain et d'azobis(2-méthylpropionitrile),
au sein d'un solvant inerte tel que un solvant aromatique
(benzène, toluène par exemple), à une température comprise entre 80°C et
110°C. La déprotection s'effectue comme mentionné précédemment.
Les composés de formule (I) pour lesquels (A) R9 et R10 représentent chacun
un radical -CH2OH et soit R3 représente un radical méthylène, R4 représente
un radical -CHOH- et l'un des radicaux R1, R2, R5 et R6 représente un radical
-CHF- et les autres représentent chacun un radical -CHOH-, soit R1 et R6
représentent chacun un radical -CHOH-, R3 représente un radical méthylène
et R2, R4 et R5 sont identiques et représentent chacun un radical -CHF-, soit
R2 et R5 représentent chacun un radical -CHOH-, R3 représente un radical
méthylène et R1, R4 et R6 sont identiques et représentent chacun un radical
-CHF- soit (B) R1, R2, R4, R5 et R6 représentent chacun un radical -CHOH-,
R3 représente un radical méthylène, R9 représente un radical -CH2F ou
-CH2OH, R10 représente un radical -CH2F ou -CH2OH, R9 et R10 n'étant pas
tous les deux un radical -CH2OH peuvent être préparés par fluoration d'un
dérivé de formule (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX) dans lesquelles
Ra représente un radical trialkylsilyle, alkyldiphénylsilyle ou
dialkylphénylsilyle, Rb représente un radical phényle éventuellement
substitué par au moins un radical alcoxy et Rc représente un radical alkyle
ou phényle ou un stéréoisomère d'un tel dérivé, suivie d'une déprotection
des hydroxyles. Les composés pour lesquels R1, R2, R4, R5 et R6
représentent chacun un radical -CHOH-, R3 représente un radical méthylène,
R9 représente un radical -CH2F ou -CH2OH, R10 représente un radical -CH2F
ou -CH2OH mais R9 et R10 n'étant pas tous les deux un radical -CH2OH sont
obtenus en mélange avec les composés préparés à partir de l'intermédiaire
(IV).
Cette fluoration s'effectue généralement selon les conditions opératoires
décrites par W.J. MIDDLETON, J. Org. Chem., 40, 574 (1975). De
préférence, la fluoration s'effectue au moyen d'un trifluorure de
dialkylaminosulfure (trifluorure de diéthylaminosulfure par exemple), au sein
d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane par exemple),
ou un éther (tétrahydrofuranne par exemple), à une température comprise
entre -78°C et 20°C. La déprotection s'effectue comme mentionné
précédemment.
Les composés de formule (I) pour lesquels R9 et R10 représentent chacun un
radical -CH2OH et soit R3 représente un radical méthylène, R4 représente un
radical -CHOH- et l'un des radicaux R1, R2, R5 et R6 représente un radical
-CH(NHR7)- et les autres représentent chacun un radical -CHOH-, soit R1 et
R6 représentent chacun un radical -CHOH-, R3 représente un radical
méthylène et R2, R4 et R5 sont identiques et représentent chacun un radical
-CH(NHR7)-, soit R2 et R5 représentent chacun un radical -CHOH-, R3
représente un radical méthylène et R1, R4 et R6 sont identiques et
représentent chacun un radical -CH(NHR7)- peuvent être préparés par
réduction d'un dérivé choisi parmi les formules :
dans lesquelles Ra représente un radical trialkylsilyle, alkyldiphénylsilyle ou
dialkylphénylsilyle, Rb représente un radical phényle éventuellement
substitué par au moins un radical alcoxy, Rc représente un radical alkyle ou
phényle et Rd représente un radical azido ou un stéréoisomère d'un tel
dérivé, suivie éventuellement de la réaction d'un dérivé de formule HalR7
pour lequel R7 a les mêmes significations que dans la formule (I) sauf
hydrogène et Hal représente un atome d'halogène et suivie d'une
déprotection des hydroxyles.
La réduction s'effectue généralement selon les conditions réactionnelles
décrites par R.C. LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, VCH
Publication (1989). De préférence, on opère soit au moyen d'hydrogène, en
présence d'un catalyseur tel que le palladium, au sein d'un solvant inerte tel
qu'un alcool aliphatique 1-4C (méthanol par exemple), à une température
voisine de 20°C ou bien au moyen d'un hydrure de métal alcalin
(borohydrure de métal alcalin comme le borohydrure de sodium),
l'aluminohydrure de lithium, au sein d'un solvant inerte tel qu'un éther
(tétrahydrofuranne, diéthyléther par exemple), à une température comprise
entre -78°C et 100°C.
La réaction avec le dérivé HalR7 s'effectue généralement selon les conditions
réactionnelles décrites par R.C. LAROCK, Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publication (1989). De préférence, on opère en
présence d'une base organique comme une amine (trialkylamine telle que
triéthylamine, pyridine) ou une base organométallique comme un
dialkylamidure de métal alcalin (sodium, lithium par exemple) ou un hydrure
de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple) ou d'une base minérale
telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse par exemple), au sein
d'un solvant inerte tel qu'un éther (diéthyléther, tétrahydrofuranne, dioxanne
par exemple), un alcool aliphatique 1-4C (méthanol, éthanol par exemple),
un solvant chloré (dichlorométhane par exemple), le diméthylformamide ou le
diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre 0°C et la température
d'ébullition du milieu réactionnel.
La déprotection s'effectue comme mentionné précédemment.
Les dérivés de formules (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), (VIIIa) et (IXa)
dans lesquelles Ra représente un radical trialkylsilyle, alkyldiphénylsilyle ou
dialkylphénylsilyle, Rb représente un radical phényle éventuellement
substitué par au moins un radical alcoxy, Rc représente un radical alkyle ou
phényle et Rd représente un radical azido et leurs stéréoisomères peuvent
être obtenus par action d'un azoture de métal alcalin (sodium de préférence)
sur un dérivé de formule (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), (VIIIa) ou (IXa)
dans laquelle Ra représente un radical trialkylsilyle, alkyldiphénylsilyle ou
dialkylphénylsilyle, Rb représente un radical phényle éventuellement
substitué par au moins un radical alcoxy, Rc représente un radical alkyle ou
phényle et Rd représente un radical -OSO2-Re pour lequel Re représente un
radical méthyle, trifluorométhyle ou 4-méthylphényle ou un stéréoisomère
d'un tel dérivé.
Cette réaction s'effectue généralement selon les conditions opératoires
décrites par A.C. RICHARDSON, Methods Carbohydr. Chem., 6, 218 (1972).
De préférence, on opère au sein d'un solvant inerte tel que le
diméthylformamide, à une température comprise entre 0°C et 100°C.
Les dérivés de formules (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), (VIIIa) et (IXa)
pour lesquels Ra représente un radical trialkylsilyle, alkyldiphénylsilyle ou
dialkylphénylsilyle, Rb représente un radical phényle éventuellement
substitué par au moins un radical alcoxy, Rc représente un radical alkyle ou
phényle et Rd représente un radical -OSO2-Re et leurs stéréoisomères
peuvent être préparés par action d'un dérivé ClSO2Re ou (ReSO2)2O pour
lesquels Re a les mêmes significations que précédemment sur un dérivé de
formule (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX) dans lesquelles Ra
représente un radical trialkylsilyle, alkyldiphénylsilyle ou dialkylphénylsilyle,
Rb représente un radical phényle éventuellement substitué par au moins un
radical alcoxy et Rc représente un radical alkyle ou phényle ou un
stéréoisomère d'un tel dérivé.
Cette réaction s'effectue généralement selon les conditions opératoires
décrites par A.C. RICHARDSON, Methods Carbohydr. Chem., 6, 218, (1972)
et H. PAULSEN, Liebigs Ann. Chem., 735 (1992). De préférence, on opère
au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane par
exemple), en présence d'une base organique telle que la pyridine, à une
température comprise entre -20°C et 20°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R9 et R10 représentent chacun un
radical -CH2OH et soit R3 représente un radical méthylène, R4 représente un
radical -CHOH- et l'un des radicaux R1, R2, R5 et R6 représente un radical
-CH(OR8) et les autres représentent chacun un radical -CHOH-, soit R1 et R6
représentent chacun un radical -CHOH-, R3 représente un radical méthylène
et R2, R4 et R5 sont identiques et représentent chacun un radical -CH(OR8),
soit R2 et R5 représentent chacun un radical -CHOH-, R3 représente un
radical méthylène et R1, R4 et R6 sont identiques et représentent chacun un
radical -CH(OR8) peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule (II),
(III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX) ou un stéréoisomère d'un tel dérivé et
d'un dérivé HalR8 pour lequel R8 a les mêmes significations que dans la
formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement selon les conditions réactionnelles
décrites R.C. LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, VCH
Publications (1989). De préférence, on opère en présence d'une base
organique telle qu'une amine (trialkylamine telle que triéthylamine, pyridine),
une base organométallique telle qu'un dialkylamidure de métal alcalin
(diisopropylamidure de lithium par exemple) ou un hydrure de métal alcalin
(hydrure de sodium par exemple) ou une base minérale (hydroxyde de métal
alcalin (soude ou potasse par exemple)), au sein d'un solvant inerte tel qu'un
éther (tétrahydrofuranne, diéthyléther par exemple), un alcool aliphatique
(méthanol, éthanol par exemple), un solvant chloré (dichlorométhane par
exemple), le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, à une température
comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
La déprotection s'effectue comme mentionné précédemment.
Les composés de formule (I) pour lesquels R1, R4, R5 et R6 représentent
chacun un radical -CHOH- et -R2-R3- représente un radical -CH=CH- peuvent
être préparés par déshydratation d'un dérivé de formule (IIa) dans laquelle
Rd représente un radical -OH ou -OSO2-Re dans lequel Re représente un
radical méthyle, trifluorométhyle ou 4-méthylphényle ou un stéréoisomère
d'un tel dérivé, puis déprotection des hydroxyles.
Cette réaction s'effectue généralement selon les conditions réactionnelles
décrites R.C. LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, VCH
Publications (1989). De préférence, on opère au moyen d'une base
organique telle qu'une amine (trialkylamine telle que triéthylamine ou la 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène),
une base organométallique (alcoolate de
métal alcalin tel que éthanolate de sodium) ou un dialkylamidure d'un métal
alcalin ou alcalinoterreux (diisopropylamidure de lithium par exemple) ou
d'une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude ou
potasse par exemple), au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique
1-4C (méthanol, éthanol par exemple), un éther (diéthyléther,
tétrahydrofuranne par exemple), un solvant chloré (dichlorométhane par
exemple) ou le diméthylformamide, à une température comprise entre 0°C et
la température d'ébullition du milieu réactionnel. Cette réaction peut
également être effectuée selon les conditions réactionnelles décrites par O.
MITSUNOBU, Synthesis, p1 (1981). De préférence, on opère en milieu
organique au sein d'un solvant inerte tel qu'un éther (diéthyléther,
tétrahydrofuranne par exemple), en présence de trialkylphosphine
(triphénylphosphine par exemple) et de dialkyl azodicarboxylate
(diéthylazocarboxylate par exemple), à une température comprise entre 0°C
et la température d'ébullition du milieu réactionnel.Les différents
stéréoisomères des composés de formule (I) sont obtenus à partir des
stéréoisomères correspondants des différents intermédiaires (II), (III), (IV),
(V), (VI), (VII), (VIII)ou (IX).Il est entendu pour l'homme du métier que, pour
la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il
peut être nécessaire d'introduire des groupes protecteurs des fonctions
amino, hydroxy et carboxy afin d'éviter des réactions secondaires. Ces
groupes sont ceux qui permettent d'être éliminés sans toucher au reste de la
molécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction amino on
peut citer les carbamates de tert-butyle ou de méthyle qui peuvent être
régénérées au moyen d'iodotriméthylsilane. Comme exemples de groupes
protecteurs de la fonction hydroxy, on peut citer les trialkylsilyle (triéthylsilyle
par exemple), benzyle. Comme groupes protecteurs des fonctions carboxy,
on peut citer les esters (méthoxyméthylester, tétrahydropyranylester,
benzylester par exemple), les oxazoles et les 2-alkyl-1,3-oxazolines. D'autres
groupes protecteurs utilisables dans ces procédés sont également décrits par
W. GREENE et coll., Protective Groups in Organic Synthesis, second édition,
1991, Jonh Wiley & Sons et P.J. KOCIENSKI, Protecting groups, éditeur
Thieme Verlag (1994).
Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment
sont traités selon des méthodes classiques physiques
(évaporation, extraction, distillation, chromatographie, cristallisation par
exemple) ou chimiques (formation de sels par exemple).
Les composés de formule (I) pêuvent être éventuellement transformés en
sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide
au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un
solvant chloré.
Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent éventuellement
être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases
azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus
par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par
exemple), de l'ammoniac, d'une amine ou d'un sel d'une amine sur un composé
de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes
habituelles.
Ces sels font également partie de l'invention.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être
cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que
acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate,
iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-β-oxynaphtoate,
chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les
métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux
(calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées
(éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-β-phénéthylamine,
choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine).
Les exemples suivants illustrent l'invention :
A 349 mg de 2-[2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4S-yléthyl]-5-[2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl]-pyrazine
on ajoute 50 cm3 d'une solution
aqueuse d'acide trifluoroacétique à 80%. Le mélange réactionnel est agité à
une température d'environ 25°C pendant 4 heures. Après concentration sous
pression réduite (2,7 kPa) à une température de 50°C, l'huile résiduelle est
reprise dans 10 cm3 de toluène et reconcentrée dans les mêmes conditions.
L'huile obtenue est reprise dans 2 cm3 d'éthanol absolu et placée dans un
bain de glace pendant 2 heures. Le précipité obtenu est filtré sur verre fritté,
essoré puis séché dans un dessicateur sous pression réduite (2,7 kPa) à une
température de 25°C. On obtient un solide beige qui est recristallisé dans un
mélange eau/éthanol absolu (1:8 en volumes). Les cristaux sont filtrés sur
verre fritté, lavés avec 0,2 cm3 d'éthanol absolu, essorés puis séchés sous
pression réduite (2,7 kPa) à une température de 40°C. On isole ainsi 158 mg
de 1-[5-(3S,4-Dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol sous
forme d'une poudre cristalline de couleur ivoire fondant à 171°C [Spectre de
R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,63 et 1,88 (2 mts, 1H
chacun : CH2 5β); 2,79 et 2,86 (2 mts, 1H chacun : CH2 5α); de 3,20 à 3,70
(mt, 7H : CH 2β - CH 2γ - CH 5γ - CH2 2δ et CH2O 5δ); 4,38 et 4;51
(respectivement t large et t, J = 6 Hz, 1H chacun : OH en 2δ et OH en 5δ);
4,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H : OH); 4,58 (d, J = 5 Hz, 1H : OH); 4,65 (d, J = 5 Hz,
1H : OH); 4,95 (d large, J = 6 Hz, 1H : CH 2α); 5,31 (d, J = 6 Hz, 1H : OH en
2α); 8,43 (s, 1H : =CH en 6); 8,63 (s, 1H : =CH en 3); αD 20=-55,9° ±1,5
(c=0,36/ eau)].
La 2-[2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4R-yléthyl]-5-[2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl]-pyrazine
est préparée selon la méthode
suivante : A une solution de 0,72 g de phénylthionocarbonate de 1S-2,2-Di-méthyl-[1,3]dioxolan-4R-yl)-2-[5-(2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxola
nyl]-5S-yl)-pyrazin-2-yl]-éthyle dans 56 cm3 de toluène sous argon est ajouté
une solution de 1,1 cm3 d'hydrure de tributylétain et 13 mg de 2,2'-azobis(2-méthyl-propionitrile)
dans 14 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est
chauffé à une température de 80°C pendant 45 minutes puis à reflux à une
température d'environ 110°C pendant 70 heures. Après filtration sur filtre en
papier, le mélange est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une
température de 40°C. L'huile résiduelle est chromatographiée sur une
colonne de silice (0,020-0,045 mm) éluée avec un mélange acétate
d'éthyle/cyclohexane (1:4 en volumes) à une pression d'environ 1,5x105 Pa.
Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous
pression réduite (2,7 kPa) à une température de 40°C. On obtient ainsi
0,36 g de 2-[2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4S-yléthyl]-5-[2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl]-pyrazine
sous forme d'une huile jaune
(Rf=0,5; chromatographie sur couche mince de gel de silice; éluant :
mélange acétate d'éthyle/cyclohexane (1:1 en volumes)).
Le phénylthionocarbonate de 1S-(2,2-Diméthyl-[1,3]dioxolan-4R-yl)-2-[5-(2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-pyrazin-2-yl]-éthyle
est
préparé selon la méthode suivante : A une solution de 0,72 g de 1S-(2,2-Diméthyl-[1,3]dioxolan-4R-yl)-2-[5-(2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxo
lanyl]-5S-yl)-pyrazin-2-yl]-éthanol dans 50 cm3 de dichlorométhane sont
ajoutés successivement 2 cm3 de pyridine, 0,021 g de 4-diméthylaminopyridine
et 0,35 cm3 de phénylchlorothionocarbonate. Le mélange
réactionnel est agité à une température d'environ 25°C pendant 1 jour, puis il
est dilué avec un mélange de 20 cm3 d'eau et de 20 cm3 de dichlorométhane.
Après décantation, la phase organique est lavée 3 fois avec 20 cm3 d'eau,
séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite
(2,7 kPa) à une température voisine de 45°C. L'huile résiduelle est
chromatographiée sur une colonne de silice (0,020-0,045 mm) éluée avec un
mélange acétate d'éthyle/cyclohexane (1:4 en volumes) à une pression
d'environ 1.5x105 Pa. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies
et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température de 40°C.
On obtient ainsi 0,74 g de phénylthionocarbonate de 1S-(2,2-Diméthyl-[1,3]dioxolan-4R-yl)-2-[5-(2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-pyrazin-2-yl]-éthyle
sous forme d'une huile jaune (Rf=0,2; chromatographie
sur couche mince de gel de silice; éluant mélange acétate
d'éthyle/cyclohexane (1:4 en volumes)).
Le 1S-(2,2-Diméthyl-[1,3]dioxolan-4R-yl)-2-[5-(2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-pyrazin-2-yl]-éthanol
est préparé selon la
méthode suivante : A une solution de 10 g de désoxyfructosazine dans
250 cm3 de diméthylformamide sous agitation on ajoute 81 cm3 de 2,2-diméthoxypropane
puis 0,3 g d'acide para-toluènesulfonique. Le mélange réactionnel
est agité à une température d'environ 25°C pendant 20 heures, puis
10 cm3 de 2,2-diméthoxypropane sont rajoutés et l'agitation est poursuivie
pendant 3 heures. Le mélange est alors chauffé à une température de 50°C
pendant 21 heures. Après concentration sous pression réduite (2,7 kPa) à
une température de 60°C, l'huile résiduelle est dissoute dans 300 cm3 de
dichlorométhane et lavée 2 fois avec 100 cm3 d'une solution aqueuse de
bicarbonate de sodium à 5% puis 2 fois avec 200 cm3 d'eau. La phase
organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous
pression réduite (2,7 kPa) à une température de 40°C. L'huile obtenue est
chromatographiée sur une colonne de silice (0,020-0,045 mm) éluée avec un
mélange acétate d'éthyle/cyclohexane (1:1 en volumes) à une pression
d'environ 1,5x105 Pa. Les fractions contenant les produits attendus sont
réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température de
40°C. On obtient ainsi 5,2 g de 1S-(2,2-Diméthyl-[1,3]dioxolan-4R-yl)-2-[5-(2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-pyrazin-2-yl]-éthanol
sous forme d'un solide blanc ainsi que 2,4 g du même produit impur. Ce
dernier est recristallisé dans un mélange eau/éthanol absolu (5:1 en volumes).
On isole ainsi 0,6 g de 1S-(2,2-Diméthyl-[1,3]dioxolan-4R-yl)-2-[5-(2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-pyrazin-2-yl]-éthanol
sous forme de cristaux blancs fondant à 74°C [Spectre de R.M.N. 1H
(400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,04 - 1,20 - 1,28 - 1,33 et 1,44 (5 s,
respectivement 3H - 3H - 3H - 3H et 6H : les 6 CH3); 2,79 (dd, J = 13 et 9 Hz,
1H : 1H du CH2 5α); 3,06 (dd, J = 13 et 2,5 Hz, 1H : l'autre H du CH2 5α);
3,79 (mf, 1H : CH 5β); de 3,80 à 3,90 (mt, 2H : 1H du CH2 2δ et 1H du CH2
5δ); 3,91 (mt, 1H : CH 5γ); 4,00 (t, J = 7 Hz, 1H : l'autre H du CH2 5δ); 4,06 (t,
J = 7,5 Hz, 1H : l'autre H du CH22δ); 4,28 (mt, 1H : CH 2γ); 4,33 (t, J = 7 Hz,
1H CH 2β); 4,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H : CH 2α); 5,07 (d large, J = 5 Hz, 1H:
OH en 5β); 8,54 (s, 1H : =CH en 6); 8,66 ( s, 1H : =CH en 3); α D 20=+6,7° ±
1,1 (c=0,5/ dichlorométhane); (Rf=0,36; chromatographie sur couche mince
de gel de silice; éluant mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 1:1 en
volumes)].
On isole aussi de cette colonne 1,4 g de 2,2-Diméthyl-4S-[5-(2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-pyrazin-2-ylméthyl]-[1,3]dioxan-5R-ol
sous forme d'une huile jaune [Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6,
δ en ppm) : 0,95 - 1,18 - 1,28 et 1,44 (4 s, respectivement 3H - 6H - 3H et
6H : les 6 CH3); 2,83 (dd, J = 13 et 9 Hz, 1H : 1H du CH2 5α); 3,29 (dd, J = 13
et 2,5 Hz, 1H : l'autre H du CH2 5α); de 3,30 à 3,40 (mt, 1H : CH 5γ); 3,53 (t,
J = 11 Hz, 1H : 1H du CH2 5δ); 3,74 (dd, J = 11 et 5,5 Hz, 1H : l'autre H du
CH2 5δ); 3,84 (dd, J = 9 et 4 Hz, 1H : 1 H du CH2 2δ); de 3,95 à 4,15 (mt, 2H :
l'autre H du CH2 2δ et CH 5β); de 4,20 à 4,35 (mt, 2H : CH 2β et CH 2γ); 4,98
(d, J = 7 Hz, 1H : CH 2α); 5,20 (d, J = 6 Hz, 1H : OH en 5γ); 8,53 (s, 1H :
=CH en 6); 8,66 ( s, 1H : =CH en 3); αD 20= -23,8° ± 1,1 (c=0,5/ dichlorométhane);
(Rf=0,28; chromatographie sur couche mince de gel de silice; éluant
mélange acétate d'éthylelcyclohexane 1:1 en volumes)].
La désoxyfructosazine peut être préparée selon la méthode décrite par K.
Sumoto et al. dans Chem. Pharm. Bull., 39, 792 (1991).
A 0,72 g de 2-(2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-5-(2-[2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4S-yl]-E-éthényl)-pyrazine
on ajoute 100 cm3
d'une solution aqueuse d'acide trifluoroacétique à 80%. Le mélange réactionnel
est agité à une température d'environ 25°C pendant 2,5 heures.
Après concentration sous pression réduite (2,7 kPa) à une température de
50°C, la pâte marron résiduelle est reprise dans un mélange de 10 cm3
d'éthanol et 1 cm3 d'eau et recristallisée. Le précipité obtenu est filtré sur
verre fritté, rincé avec le même mélange froid, essoré puis séché dans un
dessicateur sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de
60°C. On isole ainsi 200 mg de 1-[5-(3S,4-Dihydroxy-1E-butényl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol
sous forme de cristaux de couleur blanc cassé
fondant à 192°C [Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :
de 3,20 à 3,50 (mt, 3H : 1 H du CH2O 2δ et CH2O 5δ); de 3,55 à 3,70 (mt, 3H :
l'autre H du CH2O 2δ - CH 2β et CH 2γ); 4,23 (mt, 1H : CH 5γ); 4,39 (t, J = 6
Hz, 1H : OH en 2δ); 4,46 (d, J = 7 Hz, 1H : OH); 4,66 (d, J = 4 Hz, 1H : OH);
4,75 (t, J = 6 Hz, 1H : OH en 5δ); 4,96 (d large, J = 6,5 Hz, 1H : CH 2α); 5,12
(d, J = 5 Hz, 1H : OH en 5γ); 5,34 (d, J = 6,5 Hz, 1H : OH en 2α); 6,74 (d
large, J = 16 Hz, 1H : =CH 5α); 6,91 (dd, J = 16 et 4,5 Hz, 1H : =CH 5β); 8,58
(s, 1H : =CH en 6); 8,66 (s, 1H : =CH en 3); αD 20 = -29,7°+/-1,0 (c=0,5/ eau)]
La 2-(2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-5-(2-[2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4S-yl]-E-éthenyl)-pyrazine
est préparée selon la méthode
suivante : A une solution de 0,5 g de 1S-(2,2-Diméthyl-[1,3]dioxolan-4R-yl)-2-[5-(2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-pyrazin-2-yl]-éthanol
dans 9,6 cm3 de tétrahydrofuranne sont successivement ajoutés 132 mg
de succinimide et 340 mg de triphénylphosphine. Une solution de diéthyl
azodicarboxylate à 40% dans le toluène (0,62 cm3) est ensuite ajoutée goutte
à goutte et le mélange réactionnel est agité à une température voisine de
25°C pendant 4 heures à l'issue desquelles 396 mg de succinimide, 1,02 g
de triphénylphosphine et 1,87 cm3 de solution de diéthyl azodicarboxylate à
40% dans le toluène sont rajoutés. Après 48 heures d'agitation, le mélange
réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température
voisine de 45°C. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de
silice (0,020-0,045 mm) éluée avec un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane
(1:4 puis 1:2,3 en volumes) à une pression d'environ 1,5x105 Pa. Les
fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous
pression réduite (2,7 kPa) à une température de 45°C. On obtient ainsi
340 mg de 2-(2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-5-(2-[2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4S-yl]-E-éthenyl)-pyrazine
sous forme d'une huile
visqueuse blanchâtre (Rf=0,7; chromatographie sur couche mince de gel de
silice; éluant acétate d'éthyle).
A 0,45 g de 2-(2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-5-(2S-[2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4R-yl]-2-méthoxyéthyl)-pyrazine
on ajoute 62 cm3
d'une solution aqueuse d'acide trifluoroacétique à 80%. Le mélange réactionnel
est agité à une température d'environ 25°C pendant 2 heures. Après
concentration sous pression réduite (2,7 kPa) à une température de 65°C, la
laque marron résiduelle est reprise 3 fois dans l'éther puis reconcentrée sous
pression réduite (2,7 kPa) à une température de 45°C. La pâte résiduelle est
reprise dans 4 cm3 d'éthanol et recristallisée. Le précipité obtenu est filtré sur
verre fritté, lavé à l'éthanol, essoré puis séché sous pression réduite
(2,7 kPa) à une température de 40°C. On isole ainsi 100 mg de 1-[5-(2S-Méthoxy-3R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol
sous
forme d'une poudre cristalline beige fondant à 144°C [Spectre de R.M.N. 1H
(400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,92 et 3,02 (2 dd, respectivement
J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 4 Hz, 1H chacun : CH2 5α); 3,14 (s, 3H : OCH3 en
5β); de 3,30 à 3,50 et de 3,50 à 3,60 (2 mts, respectivement 2H et 6H : CH
2β - CH 2γ - CH2O 2δ - CH 5β - CH 5γ et CH2O 5δ); 4,39 et 4,53 (2 t,
J = 5,5 Hz, 1H chacun : OH en 2δ et OH en 5δ); 4,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H :
OH); 4,65 (d large, J = 5 Hz, 1H : OH); 4,70 (d, J = 5 Hz, 1H : OH); 4,95 (d, J
= 6,5 Hz, 1H : CH 2α); 5,31 (d, J = 6,5 Hz, 1H : OH en 2α); 8,43 (s large, 1H :
=CH en 6); 8,65 (s large, 1H : =CH en 3)].
La 2-(2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-5-(2S-[2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4R-yl]-2-méthoxyéthyl)-pyrazine
est préparée selon la méthode
suivante : A une solution de 1,0 g de 1S-(2,2-Diméthyl-[1,3]dioxolan-4R-yl)-2-[5-(2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-pyrazin-2-yl]-éthanol
dans 5 cm3 de diméthylformamide est ajoutée une suspension de
104 mg d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile) dans 5 cm3 de diméthylformamide.
Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 25°C
pendant 30 minutes, puis 0,15 cm3 d'iodure de méthyle est ajouté. Après
48 heures d'agitation, le mélange réactionnel est traité avec 25 cm3 d'eau et
25 cm3 d'acétate d'éthyle puis décanté. La phase aqueuse est extraite 2 fois
avec 25 cm3 d'acétate d'éthyle et les extraits organiques sont réunis, séchés
sur sulfate de magnésium, puis concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) à
une température voisine de 45°C. Le résidu obtenu est chromatographié sur
sur une colonne de silice (0,020-0,045 mm) éluée avec un mélange acétate
d'éthyle/cyclohexane (1:2,3 en volumes). Les fractions contenant le produit
attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une
température voisine de 50°C. On obtient ainsi 0,45 g de 2-(2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-5-(2S-[2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4R-yl]-2-méthoxyéthyl)-pyrazine
sous forme d'un solide beige (Rf=0,6; chromatographie
sur couche mince de gel de silice; éluant mélange acétate
d'éthyle/cyclohexane (1:1 en volumes)).
A 0,58 g de 2-(2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-5-(2R-[2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4R-yl]-2-fluoroéthyl)-pyrazine
on ajoute 100 cm3
d'une solution aqueuse d'acide trifluoroacétique à 80%. Le mélange réactionnel
est agité à une température d'environ 25°C pendant 16 heures. Après
concentration sous pression réduite (2,7 kPa) à une température de 50°C,
l'huile résiduelle est chromatographiée sur une colonne de silice (0,020-0,045
mm) éluée avec un mélange éthanol/n-butanol/solution aqueuse
d'ammoniac (8/1/1 en volumes). Les fractions contenant les produits
attendus sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une
température de 50°C. On obtient ainsi le 1-[5-(2R-fluoro-3R,4-dihydroxybutyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol
sous forme d'un solide couleur
sable qui est repris dans un mélange de 1,2 cm3 d'éthanol et 0,2 cm3 d'eau et
recristallisé. Le précipité obtenu est filtré sur verre fritté, lavé à l'éther
diéthylique, essoré puis séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une
température de 60°C. On isole ainsi 62 mg de 1-[5-(2R-fluoro-3R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol
sous forme de cristaux
blancs fondant à 172°C.[Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6,
à une température de 303 K, δ en ppm) : de 3,00 à 3,40 (mt, 2H : CH2 5α); de
3,40 à 3,70 (mt, 7H : CH 2β - CH 2γ - CH2O 2δ - CH 5γ et CH2O 5δ); 4,38 et
4,73 (2 t larges, J = 5 Hz, 1H chacun : OH en 2δ et OH en 5δ); 4,46 (d, J = 7
Hz, 1H: OH); 4,66 (d, J = 5 Hz, 1H : OH); 4,96 (d large, J = 5,5 Hz, 1H : CH
2α); 5,02 (d démultiplié, JHF = 44 Hz, 1H : CH 5β); 5,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H :
OH en 2α); 8,47 (s large, 1H : =CH en 6); 8,69 (s large, 1H : =CH en 3)].
La 2-(2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-5-(2R-[2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4R-yl]-2-fluoroéthyl)-pyrazine
est préparée selon la méthode
suivante : A une solution de 2,0 g de 1S-(2,2-Diméthyl-[1,3]dioxolan-4R-yl)-2-[5-(2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-pyrazin-2-yl]-éthanol
dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne refroidie à une température
voisine de -78°C et sous azote, sont ajoutés au goutte à goutte 1,25 cm3 de
trifluorure de diéthylaminosulfure. Le mélange réactionnel est laissé se réchauffer
à une température d'environ -10°C. Après 4 heures à cette
température de -10°C, le mélange réactionnel est traité avec 60 cm3 de méthanol
puis agité pendant 30 minutes et concentré sous pression réduite
(2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. L'huile marron résiduelle est
chromatographiée sur une colonne de silice (0,020-0,045 mm) éluée avec un
mélange acétate d'éthyle/cyclohexane (1:3 en volumes) Les fractions contenant
les produits attendus sont réunies et concentrées sous pression réduite
(2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,67 g d'un
mélange de 2-(2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-5-(2R-[2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4R-yl]-2-fluoroéthyl)-pyrazine
et de 2-(2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-5-{2S-[2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4R-yl]-2-(4-fluorobutoxy)éthyl}-pyrazine
dans les proportions
approximatives 1:1 sous forme d'une huile incolore (Rf=0,3 pour les 2 produits;
chromatographie sur couche mince de gel de silice; éluant mélange
acétate d'éthyle/cyclohexane (1:1 en volumes)).
A 0,36 g de 2-(2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-5-([5R-méthoxy-2,2-diméthyl-[1,3]dioxan-4S-yl]méthyl)-pyrazine
on ajoute 51 cm3
d'une solution aqueuse d'acide trifluoroacétique à 80%. Le mélange réactionnel
est agité à une température d'environ 25°C pendant 18 heures. Après
concentration sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de
60°C, l'huile orange résiduelle est reprise dans 4 cm3 d'éthanol et recristallisée.
Le précipité obtenu est filtré sur verre fritté, lavé à l'éthanol, essoré puis
séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C.
On isole ainsi 88 mg de 1-[5-(2S,4-dihydroxy-3R-méthoxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol
sous forme d'une poudre cristalline beige fondant
à 96°C [Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, avec ajout de
quelques gouttes de CD3COOD d4, δ en ppm) : 2,79 et 2,97 (2 dd, respectivement
J = 14 et 9 Hz et J = 14 et 3 Hz, 1H chacun : CH2 5α); 3,10 (mt, 1H :
CH 5γ); 3,38 (s, 3H : OCH3 en 5γ); de 3,40 à 3,70 (mt, 4H : CH 2β - CH 2γ et
CH2O 2δ); 3,50 et 3,64 (respectivement dd, J = 5 et 12 Hz et mt, 1H chacun :
CH2O 5δ); 3,93 (mt, 1H : CH 5β); 4,95 (s large, 1H : CH 2α); 8,40 (s, 1H :
=CH en 6); 8,64 (s,1H : =CH en 3)].
La 2-(2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-5-([5R-méthoxy-2,2-diméthyl-[1,3]dioxan-4S-yl]méthyl)-pyrazine
est préparée selon la méthode
suivante : A une suspension de 0,14 g d'hydrure de sodium (à 60%
dans l'huile) dans 10 cm3 de diméthylformamide refroidie à une température
voisine de 0°C et sous azote, est ajoutée une solution de 1,24 g de 2,2-Diméthyl-4S-[5-(2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-pyrazin-2-ylméthyl]-[1,3]dioxan-5R-ol
dans 15 cm3 de diméthylformamide. Le mélange
réactionnel est agité à une température voisine de 0°C pendant 30 minutes,
puis 0,19 cm3 d'iodure de méthyle est ajouté. Le mélange réactionnel
est laissé se réchauffer à une température voisine de 25°C. Après 16 heures
d'agitation, le mélange réactionnel est traité avec 25 cm3 d'eau et 25 cm3
d'acétate d'éthyle puis décanté. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec
25 cm3 d'acétate d'éthyle et les extraits organiques sont réunis, séchés sur
sulfate de magnésium, puis concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) à une
température de 50°C. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne
de silice (0,020-0,045 mm) éluée avec un mélange acétate
d'éthyle/cyclohexane (1:2,3 en volumes). Les fractions contenant le produit
attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une
température de 50°C. On obtient ainsi 0,36 g de 2-(2,2,2',2'-tétraméthyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-5-([5R-méthoxy-2,2-diméthyl-[1,3]dioxan-4S-yl]méthyl)-pyrazine
sous forme d'une huile incolore (Rf=0,5;
chromatographie sur couche mince de gel de silice; éluant mélange acétate
d'éthyle/cyclohexane (1:1 en volumes)).
Le 1-[5-(3,4-O-benzylidène-2S,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-3,4-O-benzylidène-1R,2S,3R,4-tétraol
peut être obtenu de la manière
suivante : A une solution de 2,0 g de désoxyfructosazine dans 24 cm3 de
diméthylformamide à une température voisine de 20°C sous argon sont
ajoutés 20 mg d'acide camphorsulfonique-D. La suspension blanche est
chauffée à 50°C pour donner une solution incolore, puis 5 cm3 de
benzaldéhyde diméthylacétal sont ajoutés. La solution jaune est maintenue à
50°C sous agitation pendant 20 heures, puis laissée refroidir à température
ambiante et 60 cm3 d'eau sont ajoutés. Le mélange est extrait par de
l'acétate d'éthyle (2 fois) et lavé avec 20 cm3 d'une solution saturée
d'hydrogénocarbonate de sodium, puis séché sur du sulfate de magnésium
et filtré. Les phases organiques sont concentrées sous pression réduite (2,7
kPa) à une température de 40°C pour donner un résidu huileux orangé qui
est chromatographié sur une colonne de silice (0,040-0,063 mm) en éluant
avec un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes). Les fractions
contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite
(2,7 kPa) à une température de 40°C pour donner 1,2 g de 1-[5-(3,4-O-benzylidène-2S,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-3,4-O-benzylidène-1R,2S,3R,4-tétraol
pur en mélange diastéréoisomérique 4/6
sous forme d'une huile jaune pâle. Cette dernière donne un produit solide
blanc qui fond à 70°C après trituration dans l'éther diéthylique [Spectre de
R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Nous observons le mélange
de deux diastéréoisoméres dans des proportions approximatives 40/60 : 2,34
(dd large, J = 14 et 10 Hz, 1H : 1H du CH2 5α); 3,09 (d large, J = 14 Hz, 1H :
l'autre H du CH2 5α); de 3,70 à 4,50 (mts, 8H : CH 2β - CH 2γ -CH2O 2δ - CH
5β - CH 5γ et CH2O 5δ); 4,83 (s large, 1H : CH 2α); 5,00 (d large, J = 5 Hz,
1H : OH en 2γ); 5,21 (d large, J = 3 Hz, 1H : OH en 5β); 5,69 (mt, 1H : OH
en 2α); 5,77 - 5,79 et 5,90 (3 s, 2H en totalité : les 2 OCHO); 8,46 et 8,49 (2
s, 1H en totalité : =CH en 6); 8,70 (s, 1H : =CH en 3)].
Une autre série de fractions de la chromatographie donne le 1-[5-(2,4-O-benzylidène-2S,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-2,4-O-benzylidène-1R,2S,3R,4-tétraol.
En opérant de la même manière que dans les exemples précédents, mais à
partir de (2,2-diisopropyl-[1,3,2]dioxasilinan-5R-ol-4S-yl)-{5-[(2,2-diisopropyl-[1,3,2]dioxasilinan-5R-ol-4S-yl)méthyl]-pyrazin-2-yl}-méthane-1
R-ol, on
obtient le 4-[5-(3R-Méthoxy-2S,4-dihydroxy-butyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-diméthoxy-butane-1,3S-diol.
Le (2,2-diisopropyl-[1,3,2]dioxasilinan-5R-ol-4S-yl)-{5-[(2,2-diisopropyl-[1,3,2]dioxasilinan-5R-ol-4S-yl)méthyl]-pyrazin-2-yl}-méthane-1R-ol
peut être
obtenu de la manière suivante : A une solution de 1 g de désoxyfructosazine
dans 27 cm3 de pyridine sous agitation et sous azote on ajoute 2,1 cm3 de
bis(trifluorométhanesulfonate) de diisopropylsilyle. Le mélange réactionnel
est agité à une température d'environ 25°C pendant 71 heures. Après
concentration sous pression réduite (2,7 kPa) à une température de 50°C,
l'huile résiduelle est reprise 3 fois dans 30 cm3 de pentane puis reconcentrée
dans les mêmes conditions. L'huile résiduelle obtenue est dissoute dans
50 cm3 de dichlorométhane et lavée successivement 2 fois avec 30 cm3 d'une
solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, 2 fois avec 30 cm3 d'eau, puis
2 fois avec 30 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée. La
phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous
pression réduite (2,7 kPa) à une température de 40°C. La meringue obtenue
est chromatographiée sur une colonne de silice (0,020-0,045 mm) éluée
avec un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane (1:1 en volumes) à une
pression d'environ 1,5x105 Pa. Les fractions contenant le produit attendu sont
réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température de
40°C. La meringue obtenue est chromatographiée sur une colonne de silice
(0,020-0,045 mm) éluée avec un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane (1:1
en volumes) à une pression d'environ 1,5x105 Pa. Les fractions contenant le
produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à
une température de 40°C. On isole ainsi 60 mg de (2,2-diisopropyl-[1,3,2]dioxasilinan-5R-ol-4S-yl)-{5-[(2,2-diisopropyl-[1,3,2]dioxasilinan-5R-ol-4S-yl)méthyl]-pyrazin-2-yl}-méthane-1R-ol
sous forme d'une meringue blanche
fondant à 54 °C [Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en
ppm) : de 0,65 à 1,15 (mt, 28H : 4 CH(CH3)2); 2,80 (dd, J = 14 et 9 Hz, 1H :
1H du CH2 5a); 3,28 (mt, l'autre H du CH2 5α); 3,40 (mt, 1H : CH 5γ); 3,68
(mt, 2H : 1H du CH2O 2d et 1H du CH2O 5δ); 3,83 (mt, 1H : CH 2γ); de 3,90 à
4,05 (mt, 3H : CH 2β - l'autre H du CH2O 2δ et l'autre H du CH2O 5δ); 4,13 (t
large, J = 9,5 Hz, 1H : CH 5β); 4,99 (d large, J = 6,5 Hz, 1H : CH 2α); 5,22 (d,
J = 6,5 Hz, 1H : OH en 2γ); 5,34 (d, J = 6 Hz, 1H : OH 5γ); 5,39 (d, J = 6,5
Hz, 1H : OH en 2α); 8,41 (s, 1H : =CH en 6); 8,70 (s, 1H : =CH en 3); αD 20=
-38,3° ± 0,8 (c=0,5/ dichlorométhane)].
A 54 mg de 2-fluoro-1S-[5R-(5-{[5R-(hydroxyméthyl)-2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4S-yl]méthyl}-pyrazin-2-yl)-2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4R-yl]-éthanol
on ajoute 8 cm3 d'une solution aqueuse d'acide trifluoroacétique à
80%. Le mélange réactionnel est agité à une température d'environ 25°C
pendant 1,5 heure. Après concentration sous pression réduite (2,7 kPa) à
une température de 45°C, le résidu est repris dans le toluène puis
reconcentré dans les mêmes conditions (opération répétée une fois). L'huile
brune résiduelle est dissoute dans 5 cm3 de méthanol, filtrée sur papier, puis
reconcentrée dans les mêmes conditions. L'huile jaune résiduelle est reprise
dans 0,4 cm3 d'éthanol et recristallisée. Le précipité obtenu est filtré sur verre
fritté, lavé avec 0,1 cm3 d'éthanol, essoré puis séché sous pression réduite
(2,7 kPa) à une température de 25°C. On isole ainsi 31 mg de 4-Fluoro-1-[5-(2S,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1
R,2S,3R-triol sous forme
d'une poudre cristalline beige fondant à 141°C. Spectre de R.M.N. 1 H
(400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,76 et 3,08 (2 dd, respectivement
J = 14 et 9 Hz et J = 14 et 2 Hz, 1H chacun : CH2 5α); de 3,30 à 3,45 (mt, 2H
: 1H du CH2O 5δ et CH 5γ); de 3,50 à 3,70 (mt, 1H : l'autre H du CH2O 5δ);
3,64 (d large, J = 9 Hz, 1H : CH 2β); 3,80 (mt, 1H : CH 5β); de 3,70 à 3,90
(mt, 1H : CH 2γ); de 4,35 à 4,70 (mt, JHF = 48 Hz, 2H : CH2F 2δ); 4,97 (s
large, 1H : CH en 2α); 8,44 (s large, 1H : =CH en 6); 8,67 (s large, 1H : =CH
en 3).
Le 2-fluoro-1S-[5R-(5-{[5R-(hydroxyméthyl)-2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4S-yl]méthyl}-pyrazin-2-yl)-2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4R-yl]-éthanol
est préparé
selon la méthode suivante: A une solution de 210 mg de 2-fluoro-1S-[5R-(5-{[5R-(tert-butyl-diphényl-silanyloxyméthyl)-2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4S-yl]méthyl}-pyrazin-2-yl)-2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4R-yl]-éthanol
dans
20 cm3 de tétrahydrofuranne sous argon, on ajoute au goutte à goutte
0,84 cm3 d'une solution 1,0 M de fluorure de tétra(n-butyl)ammonium dans le
tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité à une température
voisine de 25°C pendant 1,5 heure. Après concentration sous pression
réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C, l'huile ambrée
résiduelle est chromatographiée sur une colonne de silice (0,040-0,063 mm)
éluée avec un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 9:1 en volumes à une
pression d'environ 1,5x105 Pa. Les fractions contenant le produit attendu sont
réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température de
40°C. On isole ainsi 54 mg de 2-fluoro-1S-[5R-(5-{[5R-(hydroxyméthyl)-2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4S-yl]méthyl}-pyrazin-2-yl)-2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4R-yl]-éthanol
sous forme d'une huile jaune; (Rf=0,2; chromatographie sur
couche mince de gel de silice; éluant mélange acétate d'éthyle/cyclohexane
9:1 en volumes).
Le 2-fluoro-1S-[5R-(5-{[5R-(tert-butyl-diphényl-silanyloxyméthyl)-2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4S-yl]méthyl}-pyrazin-2-yl)-2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4R-yl]-éthanol
est préparé selon la méthode suivante : A une solution de
1,0 g de 2-(tert-Butyl-diphényl-silanyloxy)-1R-(5R-{5-[5R-(tert-butyl-diphényl-silanyloxyméthyl)-2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4S-ylméthyl]-pyrazin-2-yl}-2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4S-yl)-éthanol
dans 6 cm3 de tétrahydrofuranne
refroidie à une température de -45°C et sous argon, est ajouté au goutte à
goutte 0,32 cm3 de trifluorure de diéthylaminosulfure. Le mélange réactionnel
est agité à une température de -45°C pendant 2 heures, puis il est traité au
goutte à goutte avec 0.2 cm3 de méthanol. Il est ensuite laissé se réchauffer
à une température de 25°C puis concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à
une température de 40°C. L'huile brune résiduelle est dissoute dans 50 cm3
de dichlorométhane et extraite 3 fois avec 5 cm3 d'eau. La phase organique
est séchée sur sulfate de magnésium puis concentré sous pression réduite
(2,7 kPa) à une température de 40°C. L'huile brune résiduelle est
chromatographiée sur une colonne de silice (0,020-0,045 mm) éluée avec un
mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 1:9 en volumes à une pression
d'environ 1,5x105 Pa. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies
et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température de 40°C.
On obtient ainsi 0,17 g de 2-fluoro-1S-[5R-(5-{[5R-(tert-butyl-diphényl-silanyloxyméthyl)-2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4S-yl]méthyl}-pyrazin-2-yl)-2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4R-yl]-éthanol
sous forme d'une huile visqueuse
jaune; (Rf=0,3; chromatographie sur couche mince de gel de silice; éluant
mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 1:2,3 en volumes).
Le 2-(tert-Butyl-diphényl-silanyloxy)-1R-(5R-{5-[5R-(tert-butyl-diphényl-silanyloxyméthyl)-2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4S-ylméthyl]-pyrazin-2-yl}-2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4S-yl)-éthanol
est préparé selon la méthode suivante :
A une solution de 1 g de 1-[5-(4-(tert-butyl-diphényl-silanyloxy)-2S,3R-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4-[tert-butyl-diphényl-silanyloxy]-butane-1R,2S,3R-triol
dans 50 cm3 de diméthylformamide sous agitation on ajoute 5 cm3 de
2,2-diméthoxypropane puis 0,01 g d'acide para-toluènesulfonique. Le mélange
réactionnel est agité à une température de 60°C pendant 42 heures.
Après concentration sous pression réduite (2,7 kPa) à une température de
60°C, l'huile résiduelle est dissoute dans 60 cm3 de dichlorométhane et lavée
2 fois avec 20 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5%
puis 2 fois avec 20 cm3 d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de
magnésium puis concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une
température de 40°C. L'huile obtenue est chromatographiée sur une colonne
de silice (0,020-0,045 mm) éluée avec un mélange acétate
d'éthyle/cyclohexane (1:9 en volumes) à une pression d'environ 1,5x105 Pa.
Les fractions contenant les produits attendus sont réunies et concentrées
sous pression réduite (2,7 kPa) à une température de 40°C. On obtient ainsi
0,3 g de 2-(tert-Butyl-diphényl-silanyloxy)-1R-(5R-{5-[5R-(tert-butyl-diphényl-silanyloxyméthyl)-2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4S-ylméthyl]-pyrazin-2-yl}-2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4S-yl)-éthanol
sous forme d'une huile jaune visqueuse
[Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 0,90 et 1,01 (2 s,
9H chacun : les 2 C(CH3)3); 1,22 - 1,35 - 1,44 et 1,46 (4 s, 3H chacun : les 4
CH3); 3,08 (dd, J = 14 et 9 Hz, 1H : 1H du CH2 5α); 3,15 (dd, J = 14 et 3,5
Hz, 1H : l'autre H du CH2 5α); 3,60 (AB limite, 2H : CH2O 2δ); 3,71 (dd, J = 11
et 5 Hz, 1H : 1H du CH2O 5δ); de 3,80 à 3,95 (mt, 2H : l'autre H du CH2 5δ et
CH 2γ); 4,32 (q, J = 5 Hz, 1H : CH 5γ); 4,48 (dd, J = 7 et 5 Hz, 1H : CH 2β);
4,70 (mt, 1H: CH 5β); 5,14 (d, J = 7 Hz, 1H : CH 2α); 5,19 (d, J = 5 Hz, 1H :
OH en 2γ); de 7,35 à 7,80 (mt, 20H : H aromatiques des 4 phényles); 8,53 (s,
1H : =CH en 6); 8,68 (s, 1H : =CH en 3); αD 20= -32,6° ± 0,8 (c=0,5/dichlorométhane);
(Rf=0,30; chromatographie sur couche mince de gel de
silice; éluant mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 1:4 en volumes)].
On isole aussi de cette colonne 0,2 g de 4R-(tert-Butyl-diphényl-silanyloxyméthyl)-6R-{5-[5R-(tert-butyl-diphényl-silanyloxyméthyl)-2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4S-ylméthyl]-pyrazin-2-yl}-2,2-diméthyl-[1,3]dioxan-5S-ol
sous
forme d'une huile jaune [Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en
ppm) : 1,01 et 1,05 (2s, 9H chacun : les 2 C(CH3)3); 1,24 - 1,36 et 1,50 (3 s,
respectivement 3H - 6H et 3H : les 4 CH3); 3,03 (dd, J = 14 et 9 Hz, 1H : 1H
du CH2 5α); 3,12 (dd, J = 14 et 3,5 Hz, 1H : l'autre H du CH2 5α); 3,70 (dd, J
= 11 et 5,5 Hz, 1H : 1H du CH2O 5δ); de 3,75 à 3,95 (mt, 4H : CH 2γ - CH2O
2δ et l'autre H du CH2O 5δ); 4,03 (mt, 1H : CH 2β); 4,32 (mt, 1H : CH 5γ);
4,70 (mt, 1H : CH 5β); de 4,95 à 5,05 (mt, 2H : CH 2α et OH 2β); de 7,35 à
7,55 et de 7,60 à 7,80 (2 mts, respectivement 12H et 8H : H aromatiques des
4 phényles); 8,46 (s, 1H : =CH en 6); 8,53 (s, 1H : =CH en 3); αD 20= -47,5°
±1,5 (c=0,5/ dichlorométhane); (Rf=0,24; chromatographie sur couche mince
de gel de silice; éluant mélange acétate d'éthyle/cyclohexane (1:4 en volumes)).
Le 1-[5-(4-(tert-butyl-diphényl-silanyloxy)-2S,3R-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4-[tert-butyl-diphényl-silanyloxy]-butane-1R,2S,3R-triol
est préparé selon
la méthode suivante : A une solution de 2 g de désoxyfructosazine dans
55 cm3 de pyridine sous agitation on ajoute 4,3 cm3 de
tertbutyldiphénylchlorosilane. Le mélange réactionnel est agité à une
température d'environ 25°C pendant 68 heures, puis 0,5 cm3 de
terbutyldiphénylchlorosilane est ajouté et l'agitation est poursuivie pendant
8 jours. Après concentration sous pression réduite (2,7 kPa) à une
température de 60°C, l'huile résiduelle est dissoute dans 100 cm3 de
dichlorométhane et lavée 3 fois avec 30 cm3 d'eau. La phase organique est
séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite
(2,7 kPa) à une température de 40°C. L'huile obtenue est chromatographiée
sur une colonne de silice (0,020-0,045 mm) éluée avec un mélange
méthanol/dichlorométhane (1:49 en volumes) à une pression d'environ
1,5x105 Pa. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et
concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température de 40°C. On
obtient ainsi 4 g de 1-[5-(4-(tert-butyl-diphényl-silanyloxy)-2(S),3(R)-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4-[tert-butyl-diphényl-silanyloxy]-butane-1(R),2(S),3(R)-triol
sous forme d'une meringue jaune (Rf=0,13;
chromatographie sur couche mince de gel de silice; éluant mélange méthanol/dichlorométhane
(1:19 en volumes)).
Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques
intéressantes. Ce sont des hypoglycémiants.
L'activité hypoglycémiante des composés de formule (I) a été déterminée sur
la réponse hyperglycémique à l'administration de glucose par la voie orale
chez la souris normoglycémique, selon le protocole suivant : Des souris
Swiss albinos pesant entre 22 et 26 g sont laissées à jeun pendant 2 heures.
A la fin de cette période, la glycémie est mesurée et, immédiatement après,
une dose de glucose (2 g/kg) est administrée par voie orale. Trente minutes
plus tard, la glycémie est mesurée encore une fois. Les souris qui répondent
par une hyperglycémie supérieure à 170 mg/dl sont sélectionnées et utilisées
pour détecter l'activité hypoglycémiante des composés selon l'invention.
Les souris ainsi choisies sont réparties en groupes d'au moins 10 animaux.
Des groupes distincts reçoivent une solution de 3 à 50 mg/kg du produit à
tester dans un véhicule tel que l'eau ou un mélange de
méthylcellulose/tween et eau ou du véhicule une fois par jour par tubage
gastrique. Le traitement dure 4 jours. Au 4 ème jour, après le dernier
traitement, les animaux reçoivent une dose de glucose (2 g/kg) et la glycémie
est mesurée 20 à 40 minutes plus tard. Le pourcentage d'inhibition de la
réponse hyperglycémique à l'administration de glucose est calculée par
rapport à la réponse mesurée dans le groupe traité par le véhicule.
Dans ce test, les composés selon l'invention présentent un pourcentage
d'inhibition de la glycémie supérieur ou égal à 10%.
Les composés de formule générale (I) selon l'invention présentent une faible
toxicité. Leur DL50 est supérieure à 2000 mg/kg par voie orale chez la souris.
En thérapeutique humaine, ces produits sont utiles dans la prévention et le
traitement du diabète et notamment du diabète de type Il (NID diabète), du
diabète de l'obèse, du diabète de la cinquantaine, du diabète métapléthorique,
du diabète du sujet âgé et du diabète léger. Ils peuvent être utilisés en
complément de l'insulinothérapie dans le diabète insulino dépendant où ils
permettent de diminuer progressivement la dose d'insuline, le diabète instable,
le diabète insulinorésistant, en complément des sulfamides hypoglycémiants
quand ceux-ci ne déterminent pas de baisse suffisante de la glycémie.
Ces produits peuvent être utilisés également dans les complications
du diabète telles que les hyperlipémies, les troubles du métabolisme lipidique,
les dyslipémies, l'obésité. Ils sont aussi utiles dans la prévention et le
traitement des lésions d'athérosclérose et leurs complications
(coronopathies, infarctus du myocarde, cardiomyopathies, évolution de ces
trois complications vers l'insuffisance ventriculaire gauche, artériopathies
diverses, artérites des membres inférieurs avec claudication et évolution vers
les ulcères et la gangrène, insuffisance vasculaire cérébrale et ses complications,
impuissance sexuelle d'origine vasculaire), la rétinopathie diabétique
et de toutes ses manifestations (augmentation de la perméabilité capillaire,
dilatation et thrombose capillaire, microanévrismes, shunt artérioveineux,
dilatation veineuse, hémorragies ponctiformes et maculaires, exudats,
oedèmes maculaires, manifestations de la rétinopathie proliférante : néovaisseaux,
cicatrices de rétinite proliférante, hémorragies du vitrée, décollement
de la rétine), la cataracte diabétique, la neuropathie diabétique dans
ses diverses formes (polyneuropathies périphériques et ses manifestations
telles que paresthésies, hyperesthésies et douleurs, mononeuropathies, radiculopathies,
neuropathies autonomes, amyotrophies diabétiques), les
manifestations du pied diabétique (ulcéres des extrémités inférieures et du
pied), la néphropathie diabétique dans ses deux formes diffuse et nodulaire,
l'athéromatose (élévation des HDL lipoproteines favorisant l'élimination du
cholestérol à partir des plaques d'athérome, baisse des LDL lipoproteines,
baisse du rapport LDL/HDL, inhibition de l'oxydation des LDL, diminution de
l'adhésivité plaquettaire), des hyperlipémies et des dyslipémies
(hypercholestérolémies, hypertriglycéridémies, normalisation du taux des
acides gras, normalisation de l'uricémie, normalisation des apoprotéines A et
B), de la cataracte, de l'hypertension artérielle et ses conséquences.
Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé selon
l'invention ou une combinaison de ces produits, à l'état pur ou sous forme
d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement
compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les
médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale,
rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés
des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou
des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est
mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose,
lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent
également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple
un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un
colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des
solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement
acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau,
l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions
peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par
exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou
stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de
préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou
des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol,
un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile
d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou
d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également
contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants,
émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire
de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à
la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles
peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles
qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou
tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les
capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels
que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des
crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la
voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre
150 mg et 600 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses
unitaires allant de 50 mg à 200 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en
fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à
traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention :
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de
produit actif ayant la composition suivante :
- Produit actif 50 mg
- Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg
- Silice colloïdale 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg
- Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 1 mg
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de
produit actif ayant la composition suivante :
- Produit actif 50 mg
- Lactose 104 mg
- Cellulose 40 mg
- Polyvidone 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 22 mg
- Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 2 mg
- Silice colloïdale 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg
On prépare une solution injectable contenant 50 mg de produit actif ayant la
composition suivante :
- Produit actif 50 mg
- Acide benzoïque 80 mg
- Alcool benzylique 0,06 ml
- Benzoate de sodium 80 mg
- Ethanol à 95 % 0,4 ml
- Hydroxyde de sodium 24 mg
- Propylène glycol 1,6 ml
- Eau q.s.p. 4 ml
L'invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale
(I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le
traitement ou la prévention du diabète et les complications du diabète.
Claims (13)
- Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule :dans laquelle
R9 et R10 sont identiques et représentent un radical -CH2OH, et soitR7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -CO-alk, -CO-Ar ou -CO-Het,a) R3 représenté un radical méthylène, R4 représente un radical -CHOH- et l'un des radicaux R1, R2, R5 et R6 représente un radical carbonyle, méthylène, -CHF-, -CH(NHR7)- ou -CH(OR8) et les autres représentent chacun un radical -CHOH-,b) R2 et R5 représentent chacun un radical -CHOH-, R3 représente un radical méthylène et R1, R4 et R6 sont identiques et représentent chacun un radical carbonyle, méthylène, -CHF-, -CH(NHR7)- ou -CH(OR8),c) R1 et R6 représentent chacun un radical -CHOH-, R3 représente un radical méthylène et R2, R4 et R5 sont identiques et représentent chacun un radical carbonyle, méthylène, -CHF-, -CH(NHR7)- ou -CH(OR8),d) R1, R4, R5 et R6 représentent chacun un radical -CHOH- et -R2-R3-représente un radical -CH=CH-,
R8 représente un radical alkyle, -alk-COOH ou -alk-OH,
alk représente un radical alkyle,
Ar représente un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkyle, alcoxy, alcoxycarbonyle, amino, monoalkylamino ou dialkylamino,
Het représente un hétérocycle mono, di ou tricyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote,
les radicaux et portions alkyle et alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaíne droite ou ramifiée,
ou un de ses stéréoisomères ou pour le composé pour lequel -R2-R3-représente un radical -CH=CH- ses formes cis ou trans ou un de ses sels avec un acide minéral ou organiques pharmaceutiquement acceptable. - Médicaments selon la revendication 1 pour lesquels dans les composés de formule (I) Het représente un hétérocycle choisi parmi les cycles 2-, 3-, ou 4-pyridyle, imidazolyle, thiazolyle et oxazolyle.
- Médicaments selon la revendication 1 pour lesquels le composé de formule (I) est choisi parmi les composés suivants :et leurs sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.1-[5-(3R,4-Dihydroxy-2-oxo-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3S,4-Dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2S-Fluoro-3R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2R-Fluoro-3R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2S-Amino-3S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2R-Amino-3S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2S-(N-Méthyl)amino-3S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2R-(N-Méthyl)amino-3S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2S-(N-Ethyl)amino-3S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2R-(N-Ethyl)amino-3S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2S-(N-n-Butyl)amino-3S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2R-(N-n-Butyl)amino-3S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2S-(N-Benzyl)amino-3S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2R-(N-Benzyl)amino-3S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2S-(N-Acétyl)amino-3S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2R-(N-Acétyl)amino-3S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2S-(N-Butanoyl)amino-3S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2R-(N-Butanoyl)amino-3S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2S-(N-Benzoyl)amino-3S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2R-(N-Benzoyl)amino-3S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2S-Méthoxy-3R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2R-Méthoxy-3R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2S-Ethoxy-3R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2R-Ethoxy-3R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2S-n-Butoxy-3S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2R-n-Butoxy-3R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2S-(2-Hydroxyéthyl)oxy-3R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2R-(2-Hydroxyéthyl)oxy-3R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2S-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-3R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2R-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-3R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2S-(Carboxyméthyl)oxy-3R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2R-(Carboxyméthyl)oxy-3R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2S-(3-Carboxy-n-propyl)oxy-3R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2R-(3-Carboxy-n-propyl)oxy-3R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2S,4-Dihydroxy-3-oxo-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(2S,4-Dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3R-Fluoro-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3S-Fluoro-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3R-Amino-2R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3S-Amino-2R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3R-(N-Méthyl)amino-2R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3S-(N-Méthyl)amino-2R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3R-(N-Ethyl)amino-2R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3S-(N-Ethyl)amino-2R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3R-(N-n-Butyl)amino-2R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3S-(N-n-Butyl)amino-2R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3R-(N-Benzyl)amino-2R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3S-(N-Benzyl)amino-2R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3R-(N-Acétyl)amino-2R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3S-(N-Acétyl)amino-2R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3R-(N-Butanoyl)amino-2R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3S-(N-Butanoyl)amino-2R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3R-(N-Benzoyl)amino-2R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3S-(N-Benzoyl)amino-2R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3R-Méthoxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3S-Méthoxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3R-Ethoxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3S-Ethoxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3R-n-Butoxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3S-n-Butoxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3R-(2-Hydroxyéthyl)oxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3S-(2-Hydroxyéthyl)oxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3R-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3S-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3R-(Carboxyméthyl)oxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3S-(Carboxyméthyl)oxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3R-(3-Carboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,1-[5-(3S-(3-Carboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,4-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-1,3S,4R-trihydroxy-butane-2-one,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3R-fluoro-butane-1R,2S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3S-fluoro-butane-1R,2S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3R-amine-butane-1R,2R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3S-amino-butane-1R,2R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3R-(N-méthyl)amino-butane-1R,2R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3S-(N-méthyl)amino-butane-1R,2R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3R-(N-éthyl)amino-butane-1R,2R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3S-(N-éthyl)amino-butane-1R,2R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3R-(N-n-butyl)amino-butane-1R,2R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3S-(N-n-butyl)amino-butane-1R,2R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3R-(N-benzyl)amino-butane-1R,2R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3S-(N-benzyl)amino-butane-1R,2R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3R-(N-acétyl)amino-butane-1R,2R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3S-(N-acétyl)amino-butane-1R,2R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3R-(N-Butanoyl)amino-butane-1R,2R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3S-(N-Butanoyl)amino-butane-1R,2R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3R-(N-Benzoyl)amino-butane-1R,2R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3S-(N-Benzoyl)amino-butane-1R,2R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3R-méthoxy-butane-1R,2S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3S-méthoxy-butane-1R,2S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3R-éthoxy-butane-1R,2S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3S-éthoxy-butane-1R,2S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3R-n-butoxy-butane-1R,2S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3S-n-butoxy-butane-1R,2S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3R-(2-hydroxyéthyl)oxy-butane-1R,2S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3S-(2-hydroxyéthyl)oxy-butane-1R,2S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3R-(3-hydroxy-n-propyl)oxy-butane-1R,2S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3S-(3-hydroxy-n-propyl)oxy-butane-1R,2S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3R-(carboxyméthyl)oxy-butane-1R,2S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3S-(carboxyméthyl)oxy-butane-1R,2S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3R-(3-carboxy-n-propyl)oxy-butane-1R,2S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-3S-(3-carboxy-n-propyl)oxy-butane-1R,2S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-1R,3R,4-trihydroxy-butane-2-one,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,3R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R-fluoro-butane-1R,3R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S-fluoro-butane-1R,3R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R-amino-butane-1S,3S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S-amino-butane-1S,3S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R-(N-méthyl)amino-butane-1S,3S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl)-2S-(N-méthyl)amino-butane-1S,3S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R-(N-éthyl)amino-butane-1S,3S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S-(N-éthyl)amino-butane-1S,3S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R-(N-n-butyl)amino-butane-1S,3S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S-(N-n-butyl)amino-butane-1S,3S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R-(N-benzyl)amino-butane-1S,3S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S-(N-benzyl)amine-butane-1S,3S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R-(N-acétyl)amino-butane-1S,3S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S-(N-acétyl)amino-butane-1S,3S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R-(N-Butanoyl)amino-butane-1S,3S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S-(N-Butanoyl)amino-butane-1S,3S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R-(N-Benzoyl)amino-butane-1S,3S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S-(N-Benzoyl)amino-butane-1S,3S,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R-méthoxy-butane-1R,3R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S-méthoxy-butane-1R,3R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R-éthoxy-butane-1R,3R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S-éthoxy-butane-1R,3R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R-n-butoxy-butane-1R,3R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S-n-butoxy-butane-1R,3R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R-(2-hydroxyéthyl)oxy-butane-1R,3R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S-(2-hydroxyéthyl)oxy-butane-1R,3R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R-(3-hydroxy-n-propyl)oxy-butane-1R,3R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S-(3-hydroxy-n-propyl)oxy-butane-1R,3R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R-(carboxyméthyl)oxy-butane-1R,3R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S-(carboxyméthyl)oxy-butane-1R,3R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R-(3-carboxy-n-propyl)oxy-butane-1R,3R,4-triol,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S-(3-carboxy-n-propyl)oxy-butane-1R,3R,4-triol,1-[5-(2S,4-Dihydroxy-3-oxo-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4-dihydroxy-butane-1,3-dione,4-[5-(2S,4-Dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1,3S-diol,4-[5-(3R-Fluoro-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-difluoro-butane-1,3S-diol,4-[5-(3S-Fluoro-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-difluoro-butane-1,3S-diol,1-[5-(3R-Amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-diamino-butane-1,3S-diol,1-[5-(3S-Amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-diamino-butane-1,3S-diol,1-[5-(3R-(N-Méthyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-(N-Méthyl)amino-butane-1,3S-diol,1-[5-(3S-(N-Méthyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-(N-Méthyl)amino-butane-1,3S-diol,1-[5-(3R-(N-Ethyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-(N-éthyl)amino-butane-1,3S-diol,1-[5-(3S-(N-Ethyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-(N-éthyl)amino-butane-1,3S-diol,1-[5-(3R-(N-n-Butyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-(N-n-Butyl)amino-butane-1,3S-diol,1-[5-(3S-(N-n-Butyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-(N-n-Butyl)amino-butane-1,3S-diol,1-[5-(3R-(N-Benzyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-(N-Benzyl)amino-butane-1,3S-diol,1-[5-(3S-(N-Benzyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-(N-Benzyl)amino-butane-1,3S-diol,1-[5-(3R-(N-Acétyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-(N-Acétyl)amino-butane-1,3S-diol,1-[5-(3S-(N-Acétyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-(N-Acétyl)amino-butane-1,3S-diol,1-[5-(3R-(N-Butanoyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-(N-Butanoyl)amino-butane-1,3S-diol,1-[5-(3S-(N-Butanoyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-(N-Butanoyl)amino-butane-1,3S-diol,1-[5-(3R-(N-Benzoyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-(N-Benzoyl)amino-butane-1,3S-diol,1-[5-(3S-(N-Benzoyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-(N-Benzoyl)amino-butane-1,3S-diol,1-[5-(3R-Méthoxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-méthoxy-butane-1,3S-diol,1-[5-(3S-Méthoxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-méthoxy-butane-1,3S-diol,1-[5-(3R-Ethoxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-éthoxy-butane-1,3S-diol,1-[5-(3S-Ethoxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-éthoxy-butane-1,3S-diol,1-[5-(3R-n-Butoxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-n-butoxy-butane-1,3S-diol,1-[5-(3S-n-Butoxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-n-butoxy-butane-1,3S-diol,1-[5-(3R-(2-Hydroxyéthyl)oxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-(2-hydroxyéthyl)oxy-butane-1,3S-diol,1-[5-(3S-(2-Hydroxyéthyl)oxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-(2-hydroxyéthyl)oxy-butane-1,3S-diol,1-[5-(3R-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-(3-hydroxy-n-propyl)oxy-butane-1,3S-diol,1-[5-(3S-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-(3-hydroxy-n-propyl)oxy-butane-1,3S-diol,1-[5-(3R-(Carboxyméthyl)oxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-(carboxyméthyl)oxy-butane-1,3S-diol,1-[5-(3S-(Carboxyméthyl)oxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-(carboxyméthyl)oxy-butane-1,3S-diol,1-[5-(3R-(3-Carboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-(3-carboxy-n-propyl)oxy-butane-1,3S-diol,1-[5-(3S-(3-Carboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-(3-carboxy-n-propyl)oxy-butane-1,3S-diol,1-[5-(3R,4-Dihydroxy-2-oxo-butyl)-pyrazin-2-yl]-3R,4-dihydroxy-butane-1,2-dione,4-[5-(2S,4-Dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1,3S-diol,4-[5-(3R-Fluoro-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-difluoro-butane-1,3S-diol,4-[5-(3S-Fluoro-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-difluoro-butane-1,3S-diol,4-[5-(3R-Amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-diamino-butane-1,3S-diol,4-[5-(3S-Amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-diamino-butane-1,3S-diol,4-[5-(3R-(N-Méthyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-(N-méthyl)amino-butane-1,3S-diol,4-[5-(3S-(N-Méthyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-(N-méthyl)amino-butane-1,3S-diol,4-[5-(3R-(N-Ethyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-(N-éthyl)amino-butane-1,3S-diol,4-[5-(3S-(N-Ethyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-(N-éthyl)amino-butane-1,3S-diol,4-[5-(3R-(N-n-Butyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-(N-n-butyl)amino-butane-1,3S-diol,4-[5-(3S-(N-n-Butyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-(N-n-butyl)amino-butane-1,3S-diol,4-[5-(3R-(N-Benzyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-(N-benzyl)amino-butane-1,3S-diol,4-[5-(3S-(N-Benzyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-(N-benzyl)amino-butane-1,3S-diol,4-[5-(3R-(N-Acétyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-(N-acétyl)amino-butane-1,3S-diol,4-[5-(3S-(N-Acétyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-(N-acétyl)amino-butane-1,3S-diol,4-[5-(3R-(N-Butanoyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-(N-butanoyl)amino-butane-1,3S-diol,4-[5-(3S-(N-Butanoyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-(N-butanoyl)amino-butane-1,3S-diol,4-[5-(3R-(N-Benzoyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-(N-benzoyl)amino-butane-1,3S-diol,4-[5-(3S-(N-Benzoyl)amino-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-(N-benzoyl)amino-butane-1,3S-diol,4-[5-(3R-Méthoxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-diméthoxy-butane-1,3S-diol,4-[5-(3S-Méthoxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-diméthoxy-butane-1,3S-diol,4-[5-(3R-Ethoxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-diéthoxy-butane-1,3S-diol,4-[5-(3S-Ethoxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-diéthoxy-butane-1,3S-diol,4-[5-(3R-n-Butoxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-n-Butoxy-butane-1,3S-diol,4-[5-(3S-n-Butoxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-n-Butoxy-butane-1,3S-diol,4-[5-(3R-(2-Hydroxyéthyl)oxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-(2-hydroxyéthyl)oxy-butane-1,3S-diol,4-[5-(3S-(2-Hydroxyéthyl)oxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-(2-hydroxyéthyl)oxy-butane-1,3S-diol,4-[5-(3R-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-(3-hydroxy-n-propyl)oxy-butane-1,3S-diol,4-[5-(3S-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-(3-hydroxy-n-propyl)oxy-butane-1,3S-diol,4-[5-(3R-(Carboxyméthyl)oxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-(carboxyméthyl)oxy-butane-1,3S-diol,4-[5-(3S-(Carboxyméthyl)oxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-(carboxyméthyl)oxy-butane-1,3S-diol,4-[5-(3R-(3-Carboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-(3-carboxy-n-propyl)oxy-butane-1,3S-diol,4-[5-(3S-(3-Carboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-(3-carboxy-n-propyl)oxy-butane-1,3S-diol,1-[5-(3S,4-Dihydroxy-1E-butényl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol,
- Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels
R9 et R10 représentent chacun un radical -CH2OH, et soitR8 représente un radical alkyle,a) R3 représente un radical méthylène, R4 représente un radical -CHOH- et l'un des radicaux R1, R2, R5 et R6 représente un radical -CHFou -CH(OR8) et les autres représentent chacun un radical -CHOH-,b) R2 et R5 représentent chacun un radical -CHOH-, R3 représente un radical méthylène et R1, R4 et R6 sont identiques et représentent chacun un radical -CH(OR8),c) R1 et R6 représentent chacun un radical -CHOH-, R3 représente un radical méthylène et R2, R4 et R5 sont identiques et représentent chacun un radical -CH(OR8),d) R1, R4, R5 et R6 représentent chacun un radical -CHOH- et -R2-R3-représente un radical -CH=CH-,
leurs stéréoisomères, les formes cis et trans du composé pour lequel -R2-R3-représente une chaíne -CH=CH- et leurs sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi les composés suivants :et leurs sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.1-[5-(3S,4-Dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol1-[5-(3S,4-Dihydroxy-1E-butényl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol1-[5-(2S-Méthoxy-3R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol1-[5-(2R-fluoro-3R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol1-[5-(2S,4-dihydroxy-3R-méthoxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1R,2S,3R,4-tétraol4-[5-(3R,4-dihydroxy-2S-méthoxy-butyl)]-pyrazin-2-yl]-3R,4R-diméthoxy-butane-1,2-diol
- Composés de formule :dans laquelle
R9 et R10 représentent chacun un radical -CH2OH, et soitR7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -CO-alk, -CO-Ar ou -CO-Het,a) R3 représente un radical méthylène, R4 représente un radical -CHOH- et l'un des radicaux R1, R2, R5 et R6 représente un radical carbonyle, méthylène, -CHF-, -CH(NHR7)- ou -CH(OR8) et les autres représentent chacun un radical -CHOH-,b) R2 et R5 représentent chacun un radical -CHOH-, R3 représente un radical méthylène et R1, R4 et R6 sont identiques et représentent chacun un radical carbonyle, méthylène, -CHF-, -CH(NHR7)- ou -CH(OR8),c) R1 et R6 représentent chacun un radical -CHOH-, R3 représente un radical méthylène et R2, R4 et R5 sont identiques et représentent chacun un radical carbonyle, méthylène, -CHF-, -CH(NHR7)- ou -CH(OR8),d) R1, R4, R5 et R6 représentent chacun un radical -CHOH- et -R2-R3-représente un radical -CH=CH-,
R8 représente un radical alkyle, -alk-COOH ou -alk-OH,
alk représente un radical alkyle,
Ar représente un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkyle, alcoxy, alcoxycarbonyle, amino, monoalkylamino ou dialkylamino,
Het représente un hétérocycle mono, di ou tricyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote,
les radicaux et portions alkyle et alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaíne droite ou ramifiée,
ou un de ses stéréoisomères ou pour les composés pour lesquels -R2-R3-représente un radical -CH=CH- leurs formes cis ou trans ou un de ses sels, à l'exception du composé de formule :
- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 6 pour lesquels R9 et R10 représentent chacun un radical -CH2OH et soit R3 représente un radical méthylène, R4 représente un radical -CHOH- et l'un des radicaux R1, R2, R5 et R6 représente un radical carbonyle et les autres représentent chacun un radical -CHOH-, soit R1 et R6 représentent chacun un radical -CHOH-, R3 représente un radical méthylène et R2, R4 et R5 sont identiques et représentent chacun un radical carbonyle, soit R2 et R5 représentent chacun un radical -CHOH-, R3 représente un radical méthylène et R1, R4 et R6 sont identiques et représentent chacun un radical carbonyle caractérisé en ce que l'on oxyde un dérivé choisi parmi les formules :
dans lesquelles Ra représente un radical trialkylsilyle, alkyldiphénylsilyle ou dialkylphénylsilyle, Rb représente un radical phényle éventuellement substitué par au moins un radical alcoxy et Rc représente un radical alkyle ou phényle, les radicaux et portions alkyle et alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaíne droite ou ramifiée, ou un stéréoisomère d'un tel dérivé, puis déprotège les hydroxyles, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 6 pour lesquels R9 et R10 représentent chacun un radical -CH2OH et soit R3 représente un radical méthylène, R4 représente un radical -CHOH- et l'un des radicaux R1, R2, R5 et R6 représente un radical méthylène et les autres représentent chacun un radical -CHOH-, soit R1 et R6 représentent chacun un radical -CHOH-, R3 représente un radical méthylène et R2, R4 et R5 sont identiques et représentent chacun un radical méthylène, soit R2 et R5 représentent chacun un radical -CHOH- et R1, R3, R4 et R6 représentent chacun un radical méthylène caractérisé en ce que l'on condense un chlorothionocarbonate d'alkyle ou de phényle sur un dérivé choisi parmi les formules suivantes :
dans lesquelles Ra représente un radical trialkylsilyle, alkyldiphénylsilyle ou dialkylphénylsilyle, Rb représente un radical phényle éventuellement substitué par au moins un radical alcoxy et Rc représente un radical alkyle ou phényle, les radicaux et portions alkyle et alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaíne droite ou ramifiée, ou un stéréoisomère d'un tel dérivé, puis déprotège les hydroxyles, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 6 pour lesquels R9 et R10 représentent chacun un radical -CH2OH et soit R3 représente un radical méthylène, R4 représente un radical -CHOH- et l'un des radicaux R1, R2, R5 et R6 représente un radical -CHF- et les autres représentent chacun un radical -CHOH-, soit R1 et R6 représentent chacun un radical -CHOH-, R3 représente un radical méthylène et R2, R4 et R5 sont identiques et représentent chacun un radical -CHF-, soit R2 et R5 représentent chacun un radical -CHOH-, R3 représente un radical méthylène et R1, R4 et R6 sont identiques et représentent chacun un radical -CHF-caractérisé en ce que l'on fluorure un dérivé choisi parmi les formules:
dans lesquelles Ra représente un radical trialkylsilyle, alkyldiphénylsilyle ou dialkylphénylsilyle, Rb représente un radical phényle éventuellement substitué par au moins un radical alcoxy et Rc représente un radical alkyle ou phényle, les radicaux et portions alkyle et alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaíne droite ou ramifiée, ou un stéréoisomère d'un tel dérivé, puis déprotège les hydroxyles, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 6 pour lesquels R9 et R10 représentent chacun un radical -CH2OH et soit R3 représente un radical méthylène, R4 représente un radical -CHOH- et l'un des radicaux R1, R2, R5 et R6 représente un radical -CH(NHR7)- et les autres représentent chacun un radical -CHOH-, soit R1 et R6 représentent chacun un radical -CHOH-, R3 représente un radical méthylène et R2, R4 et R5 sont identiques et représentent chacun un radical -CH(NHR7)-, soit R2 et R5 représentent chacun un radical -CHOH-, R3 représente un radical méthylène et R1, R4 et R6 sont identiques et représentent chacun un radical -CH(NHR7)- caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé choisi parmi les formules :
dans lesquelles Ra représente un radical trialkylsilyle, alkyldiphénylsilyle ou dialkylphénylsilyle, Rb représente un radical phényle éventuellement substitué par au moins un radical alcoxy, Rc représente un radical alkyle ou phényle et Rd représente un radical azido, les radicaux et portions alkyle et alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaíne droite ou ramifiée, ou un stéréoisomère d'un tel dérivé, suivie éventuellement de la réaction d'un dérivé de formule HalR7 pour lequel R7 a les mêmes significations que dans la revendication 4 sauf hydrogène, Hal représente un atome d'halogène, déprotège les hydroxyles, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 6 pour lesquels R9 et R10 représentent chacun un radical -CH2OH et soit R3 représente un radical méthylène, R4 représente un radical -CHOH- et l'un des radicaux R1, R2, R5 et R6 représente un radical -CH(OR8) et les autres représentent chacun un radical -CHOH-, soit R1 et R6 représentent chacun un radical -CHOH-, R3 représente un radical méthylène et R2, R4 et R5 sont identiques et représentent chacun un radical -CH(OR8), soit R2 et R5 représentent chacun un radical -CHOH-, R3 représente un radical méthylène et R1, R4 et R6 sont identiques et représentent chacun un radical -CH(OR8) caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule
dans lesquelles Ra représente un radical trialkylsilyle, alkyldiphénylsilyle ou dialkylphénylsilyle, Rb représente un radical phényle éventuellement substitué par au moins un radical alcoxy et Rc représente un radical alkyle ou phényle, les radicaux et portions alkyle et alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaíne droite ou ramifiée, ou un stéréoisomère d'un tel dérivé, sur un dérivé HaIR8 dans lequel R8 a les mêmes significations que dans la revendication 4, puis déprotège les hydroxyles, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 6 pour lesquels R9 et R10 représentent chacun un radical -CH2OH et R1, R4, R5 et R6 représentent chacun un radical -CHOH- et -R2-R3- représente un radical -CH=CH- caractérisé en ce que l'on déshydrate un dérivé de formule :dans laquelle Rd représente un radical -OSO2-Re et Re représente un radical méthyle, trifluorométhyle ou 4-méthylphényle ou un stéréoisomère d'un tel dérivé, puis déprotège les hydroxyles, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
- Utilisation des composés de formule générale :dans laquelle
R9 et R10 sont identiques et représentent un radical -CH2OH, et soitR7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -CO-alk, -CO-Ar ou -CO-Het,a) R3 représente un radical méthylène, R4 représente un radical -CHOH- et l'un des radicaux R1, R2, R5 et R6 représente un radical carbonyle, méthylène, -CHF-, -CH(NHR7)- ou -CH(OR8) et les autres représentent chacun un radical -CHOH-,b) R2 et R5 représentent chacun un radical -CHOH-, R3 représente un radical méthylène et R1, R4 et R6 sont identiques et représentent chacun un radical carbonyle, méthylène, -CHF-, -CH(NHR7)- ou -CH(OR8),c) R1 et R6 représentent chacun un radical -CHOH-, R3 représente un radical méthylène et R2, R4 et R5 sont identiques et représentent chacun un radical carbonyle, méthylène, -CHF-, -CH(NHR7)- ou -CH(OR8),d) R1, R4, R5 et R6 représentent chacun un radical -CHOH- et -R2-R3-représente un radical -CH=CH-,
R8 représente un radical alkyle, -alk-COOH ou -alk-OH,
alk représente un radical alkyle,
Ar représente un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkyle, alcoxy, alcoxycarbonyle, amino, monoalkylamino ou dialkylamino,
Het représente un hétérocycle mono, di ou tricyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote,
les radicaux et portions alkyle et alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaíne droite ou ramifiée,
ou un de ses stéréoisomères ou pour le composé pour lequel -R2-R3-représente un radical -CH=CH- ses formes cis ou trans ou un de ses sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement ou la prévention du diabète et des complications du diabète.
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