CZ2000121A3

CZ2000121A3 - Polyhydroxybutylpyraziny, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují

Info

Publication number: CZ2000121A3
Application number: CZ2000121A
Authority: CZ
Inventors: Georges Bashiardes; Jean-Christophe Carry; Michel Evers; Bruno Filoche; Serge Mignani
Original assignee: Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Priority date: 1997-07-17
Filing date: 1998-07-15
Publication date: 2000-05-17
Also published as: RU2186773C2; IL134039A0; DE69815854T2; PL338147A1; SK462000A3; ES2196595T3; US6288066B1; FR2766183A1; KR20010021871A; ZA986336B; CN1264368A; DE69815854D1; HUP0004661A2; EP1001942A1; AU745905B2; ATE243683T1; FR2766183B1; JP4443033B2; BR9810595A; WO1999003841A1

Description

Polyhydroxybutylpyraziny, způsob která je obsahují

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká léčiv obsahujících jako aktivní složku nejméně jednu sloučeninu vzorce I:

• · · ·· · « · * · ··· ·· ·· ··· ·· ·· ?í/ looo ~ Uf jejich přípravy a léčiva,

nebo její stereoizomery nebo jednu z jejich solí, nových sloučenin obecného vzorce I, jejich stereoizomerů a jejich solí a způsobu jejich přípravy.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučenin vzorce I, kde bud' (A) Rg a Ri₀ jsou každý skupina -CH₂OH a buď (a) R₃ je methylenová skupina, R₄ je skupina -CHOH- a jeden ze substituentů R_lz R₂, R₅ a R₆ jsou karbonylová skupina, methylenová skupina, skupina -CHF-, skupina -CH(NHR₇)~ nebo skupina -CH(OR₈)- a ostatní jsou skupina -CHOH-, (b) R₂ a R₅ jsou každý skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina a R_x, R₄ a R_s jsou stejné a každý je karbonylová skupina, methylenová skupina, skupina -CHF-, skupina CH(NHR₇)- nebo skupina -CH(OR₃)-, (c) Ri a R_ž jsou skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina a R₂, R₄ a R₅ jsou stejné a každý představuje karbonylovou skupinu, methylenovou skupinu, skupinu -CHF-, skupinu CH(NHR₇)- nebo skupinu -CH(OR₈), (d) Ri, R₄, R₅ a Rg jsou každý skupina -CHOH-, a -R₂-R₃- jsou skupina -CH=CH~, • ·

nebo (B) R_lz R₂, R4, R₅ a R₆ jsou skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina, R_s je skupina -CH₂F nebo skupina -CH₂OH, R₁₀ jé skupina -CH₂F nebo skupina -CH₂OH, R₉ a R₁₀ nejsou oba skupina -CH₂OH,

R₇ je atom vodíku nebo alkylová skupina, skupina -CO-alk, skupina -CO-Ar nebo skupina -CO-Het,

R₈ je alkylová skupina, skupina -Alk-COOH nebo skupina -alk-OH, alk je alkylová skupina,

Ar je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina,

Het je nasycený nebo nenasycený, mono-, di- nebo tricyklický heterocyklus obsahující 1 až 9 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku.

V předchozích a následujících definicích alkylové skupiny a alkoxyskupiny nebo části obsahuji 1 až 6 atomů uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené a atomy halogenu jsou atom chloru, atom fluoru, atom jodu a atom bromu.

Protože sloučeniny vzorce I obsahují asymetrické atomy uhlíku, vyskytují se ve stereoizomerních formách. Tyto různé stereoizomerní formy tvoří součást podle předkládaného vynálezu. Dále sloučeniny, ve kterých je skupina -R₂-R₃- skupina -CH=CH-, mohou existovat ve formě cis nebo trans izomeru; tyto formy tvoří také součást podle předkládaného vynálezu.

·· · *· ·· • · ·,· · · · · • · · ♦ · · » ·· · · · · · · ··· · · · ♦··· ··· *· ·· ··· ·'* **

Het je s výhodou heterecyklus vybraný ze skupiny, kterou tvoří

2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, imidazolylová skupina, thiazolylová skupina a oxazolylová skupina.

Jinými slovy mají sloučeniny vzorce I následující vzorce:

OH OH kde R je karbonylová skupina, methylenová skupina, skupina CHF-, skupina -CH(NHR₇)- nebo skupina -CH(OR_B), R?, R₆, R₉ a R₁₀mají stejný význam, jako je uvedeno výše, jejich . stereoizomerní formy a cis a trans formy sloučenin obsahujících řetězec CH=CH.

Výhodná léčiva jsou taková léčiva, která jako aktivní složku obsahují nejméně jednu sloučeninu vybranou z následujících sloučenin:

1- [5-(3R,4-Dihydroxy-2-oxobutyl)pyrazin-2-yl]butan-IR,2S,3R,4 tetraol,

1-[5-(3S,4-Dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4 tetraol,

- [5-(2S-Fluor-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanlR, 2S, 3R, 4-tetraol, • · · · · · · · • · · · · « ·· · • · · · · · » • · · · · · · · « · • · · · · · · · «· ··· 9· 9·

1- [5-(2R-Fluor-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanIR,2S,3R,4-tetraol, . 1- [5- (2S-Ainino-3S, 4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] butanlR, 2S, 3R, 4-tetraol,

1- [5-(2R-Amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R, 2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(N-Methyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(N-Methyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(N-Ethyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(N-Ethyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(N-n-Butyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR, 2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(N-n-Butyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5 -(2S-(N-Benzyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(2R-(N-Benzyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(2S-(N-Acetyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(N-Acetyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(2S-(N-Butanoyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(2R-(N-Butanoyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(N-Benzoyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(N-Benzoyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, • « « · • · · · · · · «··· • · · · · ' · » · · _ . » ··*···»<·· · (* * « 9 · 9 9 9 9

999 99 9 9 999 Ο* «·

1-[5-(2S-Methoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanlR, 2S , 3R, 4 -tetraol ,

1- [5- (2R-Me'thoxy-3R,4-dihydroxybutyl).pyrazin-2-yl]butan1R,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-Ethoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-Ethoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(2S-n-Butoxy-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanIR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-n-Butoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(2-Hydroxyethyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(2-Hydroxyethyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(2S-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin2- yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5- (2R- (3-Hydroxy-n-propyl) oxy-3R, 4-dihydroxybutyl) pyraz.in2- yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2 S -(Karboxymethyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4 -tetraol,

1-[5-(2R-(Karboxymethyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(2S-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin2- yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(2R-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin2- yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S,4-Dihydroxy-3-oxobutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4tetraol,

1-[5-(2S,4-Dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-IR,2S,3R,4 tetraol,

1-[5-(3R-Fluor-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanlR, 2S , 3R, 4 -tetraol , • ·· · • · • · · · « · · φ • * · · · · 4

4 49 4 44 4

4 4 « · · ·

4 «·4 44 « *

1-[5-(3S-Fluor-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-AminQ-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3S-Amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-(N-Methyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3S-(N-Methyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-(N-Ethyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrázin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3S-(N-Ethyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-(N-n-Butyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5- (3S-(N-n-Butyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-(N-Benzyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5- (3S - (N-Benzyl) amino-2R, 4-dihydroxybutyl) pyrazin-2. yl]butan-IR,2S,3R,4 -tetraol,

1-[5-(3R-(N-Acetyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3S-(N-Acetyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-(N-Butanoyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5- (3S- (N-Butanoyl) amino-2R, 4-dihydroxybutyl)'pyrazin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-(N-Benzoyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3S-(N-Benzoyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

Φ a · « · φ« φ φ · ·» φφ · · φ · · φ φφ *>

Φ Φ φφφ · 41 φ Φ

1- [5-(3R-Methoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanlR, 2S, 3R, 4-tetraol ,

1- [5-(3S-Methoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-Ethoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3S-Ethoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanlR, 2S, 3R, 4-tetraol,

1-[5-(3R-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanlR, 2S , 3R, 4 -tetraol ,

1-[5-(3S-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanlR, 2S, 3R, 4-tetraol ,

1-[5-(3R-(2-Hydroxyethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3S-(2-Hydroxyethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3R-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin

2- yl] butan-1R,'2S, 3R, 4-tetraol,

1- [5-(3S-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin

2- yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-(Karboxymethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3S-(Karboxymethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3R-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin

2- yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3S-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin

2- yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-1,3S,4R trihydroxybutan-2-on,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-IR,2R,4triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-fluorbutan1R,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-fluorbutan1R,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-aminobutan1R,2R,4-triol,

1- [5-(2Š,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-aminobutan1R,2R,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-(Nmethyl)aminobutan-IR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(Nmethyl)aminobutan-IR,2R,4-triol,

1- [5- (2S, 3R, 4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -3R- ,(Nethyl)aminobutan-IR,2R,4-triol,

1- [5- (2S, 3R, 4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -3S- (Nethyl)aminobutan-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-(N-nbutyl)aminobutan-IR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(N-nbutyl)aminobutan-IR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-(Nbenzyl]aminobutan-IR, 2R, 4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(Nbenzyl)aminobutan-lR,2R,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-(Nacetyl)aminobutan-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(Nacetyl)aminobutan-IR,2R,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-(Nbutanoyl)aminobutan-IR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(Nbutanoyl)aminobutan-IR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-(Nbenzoyl)aminobutan-IR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(Nbenzoyl)aminobutan-IR,2R,4-triol, ····· a 4 4 ·· ·· ·· Λ · · · · · · « · « « · ♦ · · < · ♦ « 4 4 4 · *···«« _ 4 · · · » · ···· «*··* «« 44· ·· «·

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-methoxybutan1R,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-methoxybutan1R,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-ethoxybutan1R,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-ethoxybutan1R,2S,4-triol,

1-[5-(2S, 3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-n-butoxybutan IR,2S,4-triol,

1-[5-(2S, 3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-n-butoxybutan IR,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-[(2Shydroxyethyl)oxy]butan-lR,2Š,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-[(2hydroxyethyl)oxy]butan-IR,25,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-[(3-hydroxy-n propyl)oxy]butan-IR,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-[(3-hydroxy-n propyl)oxy]butan-lR,2S,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R[(karboxymethyl)oxy]butan-lR,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S[ (karboxymethyl)oxy]butan-lR,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-[(3-karboxy-n propyl)oxy]butan-lR,2S, 4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl)-3S-[(3-karboxy-n· propyl)oxy]butan-lR,2S,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-IR,3R,4trihydroxybutan-2-on,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,3R,4triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-fluorbutan1R,3R,4 - triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-fluorbutanIR, 3R,4-triol, 1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-aminobutanIS, 3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-aminobutan1S,35,4-triol,

1-[5-(2S, 3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(Nmethyl)aminobutan-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S, 3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(Nmethyl)aminobutan-1S,3S,4-triol,

1-[5-(2S, 3R, 4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(Nethyl)aminobutan-1S,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(Nethyl)aminobutan-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(N-nbutyl)aminobutan-1S,3S,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(N-nbutyl)aminobutan-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(Nbenzyl)aminobutan-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(Nbenzyl)aminobutan-1S,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(Nacetyl)aminobutan-1S,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(Nacetyl)aminobutan-1S,3S,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(Nbutanoyl)aminobutan-1S,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(Nbutanoyl)aminobutan-1S,3S,4 -triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(Nbenzoyl)aminobutan-lS, 3S, 4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(Nbenzoyl)aminobutan-1S,3S, 4-triol, « · · ·· * *

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-methoxybutan1R,3R,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-methoxybutan1R,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-ethoxybutan1R,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-ethoxybutan1R,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-n-butoxybutan IR,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-n-butoxybutan IR,3R,4-triol,

1-[5-(2S, 3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-[(2hydroxyethyl)oxy]butan-IR,3R,4 -triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S- [ (2hydroxyethyl)oxy]butan-IR,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-[(3-hydroxy-n propyl)oxy]butan-lR,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S- [ (3-hydroxy-n propyl)oxy]butan-IR,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R[(karboxymethyl)oxy]butan-lR,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl)-2S[ (karboxymethyl)oxy]butan-lR,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-[(3-karboxy-n propyl)oxy]butan-lR,3R,4-triol,

1- [5- (2S, 3R, 4-Trihydroxybutyl) pyrazin-2-yl] ,-2S- [ (3-karboxy-n propyl)oxy]butan-IR,3R,4-triol,

1- [5-(2S,4-Dihydroxy-3-oxobutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4-.

dihydroxybutan-1,3-dion,

- [5-(2S,4-Dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1,3S-diol,

4- [5-(3R-Fluor-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4Rdifluorbutan-1,3S-diol, «9 • «ί ·

9 • · 9 «

9 9 9 • 9 9 ·

9 «♦

4- [5-(3S-Fluor-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4Sdifluorbutan-1,3S-diol,

1-[5-(3R-Amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4Rdiaminobutan-1,3S-diol,

1-[5-(3S-Amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4Sdiaminobutan-1,3S-diol,

1-[5-(3R-(N-Methyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(N-methyl)amino]butan-1,3S-diol,

1- [5- (3S- (’Ν-Methyl) amirio-2S , 4 -dihydroxybutyl) pyrazin-2-yl] 25.45- di[(N-methyl)amino]butan-1,3S-diol,

1-[5-(3R-(N-Ethyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(N-ethyl)amino]butan-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(N-Ethyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]25.45- di[(N-ethyl)amino]butan-1,3S-diol,

1-[5-(3R-(N-n-Butyl)amino-2S,4-dihydroxybutylIpyrazin-2-yl]2R,4R-di[(N-n-butyl)amino]butan-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(N-n-Butyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]25.45- di[(N-n-butyl)amino]butan-1,3S-diol,

1-[5 -(3R-(N-Benzyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(N-benzyl)amino]butan-1,35-diol,

1- [5-(3S-(N-Benzyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]25.45- di[(N-benzyl)amino]butan-1,3S-diol,

1-[5-(3R-(N-Acetyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(N-acetyl)amino]butan-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(N-Acetyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]25.45- di[(N-acetyl)amino]butan-1,3S-diol,

1- [5-(3R-(N-Butanoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(N-butanoyl)amino)butan-1,3S-diol,

1- [5-(3S-(N-Butanoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]25.45- di[(N-butanoyl)amino]butan-1,3S-diol,

1- [5-(3R-(N-Benzoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(N-benzoyl)amino]butan-1,3S-diol,

1- [5-(3S-(N-Benzoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]25.45- di[(N-benzoyl)amino]butan-1,3S-diol,

1-(5-(3R-Methoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4Rdimethoxybutan-1,3S-diol,

1-[5-(3S-Methoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4Sdimethoxybutan-1,3S-diol,

1-[5-(3R-Ethoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4Rdiethoxybutan-1,3S-diol,

1-[5-(3S-Ethoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4Sdiethoxybutan-1,3S-diol,

1-(5-(3R-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di n-butoxybutan-1,3S-diol,

1-[5-(3S-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di n-butoxybutan-1,3S-diol,

1- [5-(3R-(2-Hydroxyethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]-2R,4R-di[(2-hydroxyethyl)oxy]butan-1,3S-diol,

1- [5-(3S-(2-Hydroxyethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]-2S,4S-di[(2-hydroxyethyl)oxy]butan-1,3S-diol,

1- [5-(3R-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin2- yl]-2R,4R-di[(3-hydroxy-n-propyl)oxy]butan-1,3S-diol,

1- [5-(3S-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin2- yl]-2S,4S-di((3-hydroxy-n-propyl)oxy]butan-1,3S-díol,

1-[5-(3R-(Karboxymethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] 2R,4R-di[(karboxymethyl)oxy]butan-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(Karboxymethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]

2S,4S-di[(karboxymethyl)oxy]butan-1,3S-diol,

1- [5-(3R-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin2- yl]-2R,4R-di[(3-karboxy-n-propyl)oxy]butan-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(3-karboxy-n-propyl)oxy]butan-1,3Sdiol,

1-[5-(3R,4-Dihydroxy-2-oxobutyl)pyrazin-2-yl]-3R,4dihydroxybutan-1,2-dion,

-[5-(2S,4-Dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1,3S-diol,

4-[5-(3R-Fluor-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4Rdifluorbutan-1,3S-diol,

• · »* ·	99 9	99	99
9» ·	9	9	9 9	•	9	9	9
« 9	9	9	9	9	9	*	9
							9
9 9 9	9	•	9	9	9	9	•
9 9 9 9 9	• 9		• 99	9 9		9 «

4- [5-(3S-Fluor-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4Sdifluorbutan-1,3S-diol,

4- [5-(3R-Amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4Rdiaminobutan-1,3S-diol,

4-[5-(3S-Amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4Sdiaminobutan-1,3S-diol,

-[5-(3R-(N-Methyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(N-methyl)amino]butan-1,3S-diol,

-[5-(3 S-(N-Methyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]25.45- di[(N-methyl)amino]butan-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(N-Ethyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R, 4R-di f (N-ethyl).amino] butan-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(N-Ethyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]25.45- di[(N-ethyl)amino]butan-1,3S-diol,

-[5-(3R-(N-n-Butyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(N-n-butyl)amino]butan-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(N-n-Butyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]25.45- di[(N-n-butyl)amino]butan-1,3S-diol,

4- [5-(3R-(N-Benzyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(N-benzyl)amino]butan-1,3S-diol,

4- [5-(3S-(N-Benzyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]25.45- di[(N-benzyl)amino]butan-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(N-Acetyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(N-acetyl)amino]butan-1,3S-diol,

-[5-(3S-(N-Acetyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2S, 4S-di [ (N-acetyl) amino] butan-1·, 3S-diol,

4- [5-(3R-(N-Butanoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(N-butanoyl)amino]butan-1,3S-diol,

4- [5-(3S-(N-Butanoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]25.45- di[(N-butanoyl)amino]butan-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(N-Benzoyl)ámino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(N-benzoyl)amino]butan-1,3S-diol,

4- [5-(3S-(N-Benzoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]25.45- di[(N-benzoyl)amino]butan-1,3S-diol, • * »· · ·· · • ' * ·« · «· «♦ f ♦ 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 · « · < 9 9 9 • 9 99 0 99

4-[5-(3R-Methoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4Rdimethoxybutan-1,3S-diol,

4-[5-(3S-Methoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4Sdimethoxybutan-1,3S-diol,

4-[5-(3R-Ethoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4Rdiethoxybutan-1,3S-diol,

4-[5-(3S-Ethoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4Sdiethoxybutan-1,3S-diol,

4-[5-(3R-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di,n-butoxybutan-1,3S-diol,

4-[5-(3S-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-din-butoxybutan-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(2-Hydroxyethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]-2R,4R-di[(2-hydroxyethyl)oxy]butan-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(2-Hydroxyethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]-2S,4S-di[(2-hydroxyethyl)oxy]butan-1,3S-diol,

4-[5-C3R-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin2-yl]-2R,4R-di[(3-hydroxy-n-propyl)oxy]butan-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin2-yl]-2S,4S-di[(3-hydroxy-n-propyl)oxy]butan-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(Karboxymethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(karboxymethyl)oxy]butan-l,3S-diol,

4-[5-(3S-(Karboxymethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2S,4S-di[(karboxymethyl)oxy)butan-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin2-yl]-2R,4R-di[(3-karboxy-n-propyl)oxy]butan-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin2 -yl]-2S,4S-di[(3-karboxy-n-propyl)oxy]butan-1,3S-diol,

1-[5-(3S,4-Dihydroxy-lE-butenyl)pyrazin-2-yl]butan1R,2S,3R,4-tetraol,

4-Fluor-l-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R,2S,3S-triol, l-[5-(4-Fluor-2S,3S-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R,2S,3R,4-tetraol • · · ·

4 « <

·· 4 « · «4 I · 4 1

44 a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami..

Zvláště výhodná jsou léčiva, která jako aktivní složku obsahují nejméně jednu sloučeninu vzorce I, kde:

buď (A) R₉ a R_i0 oba jsou skupina -CH₂OH a bud' (a) R₃ je methylenová skupina, R₄ je skupina -CHOH- a jeden ze substituentů R_lz R₂, R₅ a Rí je skupina -CHF nebo skupina CH(ORg) a ostatní jsou skupina -CHOH-, (b) R₂ a R5 jsou skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina a Ri, R₄ a R₆ jsou stejné a každý je skupina -CH(OR₈), (c) Ri a R₆ je skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina a R₂,

R₄ a R_s jsou stejné a každý je skupina -CH (OR_S) , (d) Ri, R_4ř R₅ a R₆ je každý skupina -CHOH- a -R₂-R₃- je skupina -CH=CH-, nebo (B) Ri, R₂, R₄, R₅ a R₆ je každý skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina, Rg je skupina -CH₂OH, Ri₀ je skupina -CH₂F,

R_s je alkylová skupina, jejich stereoizomery, cis a trans formy sloučenin, kde skupina -R2-R3- je skupina -CH=CH- a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými. nebo organickými kyselinami.

Ještě výhodnější léčiva obsahují jako aktivní složku nejméně jednu sloučeninu vzorce I vybranou z následujících sloučenin:

1- [5-(3S,4-Dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-IR,2S,3R,4tetraol,

1- [5- (3S,4-Dihydroxy-lE-butenyl)pyrazin-2-yl]butan-IR,2S,3R,4tetraol,

1- [5-(2S-Methoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R,2S,3R,4-tetraol, ·»

9

9 • 9 9

9 · ·

A · «

AAA 9 9

9 • *

A A ·

9

1- [5- (2R-Fluor-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanIR,2S,3R,4-tetraol,

- [5- (2S,4-Dihydroxy-3R-methoxybutyl)pyrazin-2~yl]butan1R,2S,3R,4-tetraol,

- [5-(3R,4-Dihydroxy-2S-methoxybutyl)]pyrazin-2-yl]-3R,4Rdimethoxybutan-1,2-diol,

4-Fluor-l-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R,2S,3R-triol a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Sloučeniny vzorce A:

(A) jsou známé (Carbohydr. Res. , 77, 205 (1979)), ale není u nich popsána žádná farmakologická aktivita.

Další sloučeniny vzorce (I), jejich stereoisomery a jejich soli jsou nové a jako takové tvoří součást vynálezu.

Výhodné sloučeniny vzorce (I) jsou uvedeny v seznamu výhodných léčiv, s výjimkou sloučeniny vzorce (A).

Sloučeniny vzorce (I), kde R₉ a R_i0 každý reprezentuje -CH₂OH zbytek a R₃ buď reprezentuje methylenový zbytek, R₄ reprezentuje -CHOH- zbytek a jeden z R_x, R₂, R_s a R₆ reprezentuje a karbonylovou skupinu a ostatní reprezentují -CHOH- zbytek; nebo Ri a R₆ každý reprezentuje -CHOH-zbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a R₂, R₄ a R_s jsou- stejné a každý reprezentuje karbonylovou skupinu,·, nebo R₂ a R_s každý reprezentuje -CHOH- zbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a R_lř R₄ a R₆

• *· · jsou stejné a každý reprezentuje a karbonylovou skupinu; připravit oxidací derivátu vybraného ze sloučenin vzorců:

ze

(VI) (VII) • · ·· · «· ·

9 • ·

9 9

999 9·

99

9 9 9

9 9 9 9 .9 9 9 9

kde R_a reprezentuje trialkylsilylovy, alkyldifenylsilylovy nebo dialkylfenylsilylový zbytek, Rb reprezentuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jedním a.lkoxylovým zbytek a R_creprezentuje alkylový nebo fenylový zbytek; nebo stereoisomerů těchto derivátů a následnou deprotekcí hydroxylových skupin.

Výhodné trialkylsilylové, alkyldifenylsilylové nebo dialkylfenylsilylové zbytky jsou trimethylsilylový, t-butyldifenylsilylový a dímethylfenylsilylový zbytek. Oxidační reakce se provádí jakýmkoliv známým způsobem oxidace alkoholů, zejména ale způsoby popsanými v D. Swern a další, Synthesis, 165 (1981) a T.T. Tidwell, Synthesis, 857 (1990). Tato oxidace se s výhodou provádí v dimethylsulfoxidu v přítomnosti oxalylchloridu a triethylaminu při teplotě -78 °C až 0 °C.

Odstraněni chránících hydroxylových skupin se provádí jakýmkoli známým způsobem pro odstranění chránících skupin, ale zejména metodami popsanými v T.W. Greene, Protéctive Groups in Organic Synthesis, J. Wiley, Interscience Publication (1991) • ♦ · « · 9 9 I • · · « ·· ·· nebo S.V. Ley a další', Tetrahedron, 46, 4995 (1990) . S výhodou se při tom používá trifluoroctová kyselina při teplotě 0 °C 'až 100 °C, nebo tetra(n-butyl)amoniumfluorid v tetrahydrofuranu při teplotě 25 °C.

Sloučeniny vzorců (II) a (III.) lze získat reakcí 2,2-dimethoxypropanu s 2-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-5-(2,3,4-trihydroxybutyl)pyrazinem nebo jedním z jeho stereoisomerů a separací derivátů (II) a (III).

Tato reakce se obecně provádí za reakčních podmínek popsaných v T.W. Greene, Protéctive Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991). Reakce se s - výhodou provádí v přítomnosti kyseliny jako je paratoluensulfonová kyselina, v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid, při teplotě 0 °C až 100.°C.

Sloučeniny vzorce (IV) a (V) lze získat reakcí 2,2-dimethoxypropanu s 2-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-5-(2,3,4-trihydroxybutyl)pyrazinem, za předcházejícího chránění koncových hydroxylových skupin řetězců trialkylsilylchloridem nebo alkyldi-. fenylsilylchloridem nebo dialkylfenylsilylchloridem; nebo stereoisomerů těchto sloučenin a následnou separaci sloučenin vzorce (IV) a (V).

Tato reakce se obecně provádí za reakčních podmínek popsaných v T.W. Greene, Protéctive Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Ppblicace (1991). Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti kyseliny jako je paratoluensulfonová kyselina, v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě 0 °C až 100 °C.

Chránění koncových hydroxylových skupin řetězců se obecně provádí za reakčních podmínek popsaných v T.W. Greene, Protéctive Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication φ ΦΦ φ· · ·

(1991). Reakce se s výhodou provádí v .pyridinu při teplotě 0 °C až 30 °C.

Sloučeniny vzorce (VI) a (VII). lze získat reakcí benzaldehydu, jehož' fenylové jádro je popřípadě substituované alespoň jedním alkoxylovým zbytkem, nebo dialkylacetalového derivátu benzaldehydu, jehož fenylové jádro je popřípadě substituované alespoň jedním alkoxylovým zbytkem (benzaldehyddimethylacetal například); s 2-(l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-5-(2,3,4-trihydroxybutyl)pyrazinem nebo jedním z jeho stereoisomerů.

Tato reakce se obecně provádí za podmínek popsaných v

R.S. Colman a další, J. Org. Chem., 57, 3732 (1992). Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti kyseliny, jako je D-kafrsulfonová kyselina, v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě 0 ^ÓC až 100 °C.

Sloučeniny (VIII) a (IX) lze získat reakcí 1,3-dichlor1,1,3,3-tetraalkyldisiloxanu nebo 1,3-dichlor-l,1,3,3-tetrafenyldisiloxanu; nebo dialkylsilylbischloridu nebo dialkylsilyl-bis-trifluormethansulfonátu nebo difenylsilylbischloridu nebo difenylsilylbis-trifluormethansulfonátu; s 2-(1,2,3,4tetrahydroxybutyl)-5-(2,3,4-trihydroxybutyl)pyrazinem nebo. jedním z jeho stereoisomerů, obecně za podmínek popsaných v T.W. Greene, Protéctive Groups in Organic Synthesis, J. WileyInterscience Publicace (1991). Reakce s výhodou provádí v pyridinu v přítomnosti 1,3-dichlor-1,1,3,3-tetraisopropyldisilóxanu nebo diisopropylsilylbis(trifluormethansulfonátu, při teplotě 0 °C až 30 °C.

2- (1,2,3,4-Tetrahydroxybutyl) -5- (2,3,4-trihydroxybutyl.) pyrazin a jeho stereoisomery lze získat buď z jedné nebo dvou aminoaldos OHC-CH (NH₂)-(CHOH)₃-CH₂OH nebo v kyselém prostředí, konkrétněji prostředí octové kyseliny; reakce se s. výhodou provádí při teplotě 15 °C až 100 °C; nebo z jedné nebo ze dvou ketos HOCH₂-CO-(CHOH) ₃-CH₂OH nebo z některého z jejích stereo9 999··· · 99 ' 99

9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 999 99 99 isomerů, reakcí š mravenčanem amonným, s výhodou při teplotě až 100 °C a s výhodou ve vodném prostředí.

Aminoaldosa OHC-CH (NH₂) - (CHOH) ₃-CH₂OH a její stereoisomery jsou komerčně dostupné, nebo je lze připravit aplikací nebo adaptací způsobů popsaných například:

(a) Methods Carbohydr. Chem., 7, 29 (1976), který sestává z převedení aldehydicke funkce odpovídající aldosy na nitroethylenovou skupinu za. použití nitromethanu v bazickém prostředí (například ethoxidsodný), následným podrobením získaného produktu působení nasyceného vodného . roztoku amomiaku při teplotě 20 °C až 30 °C, vodného roztoku Ba(OH)₂ při teplotě 20 °C až 30 °C, a nakonec zředěné kyseliny sírové (10 až 15 %) při teplotě 20 °C a 30 °C, (b) The Amino Sugar, R.W. Jeanlozi Academie Press, New York,

1969, strana 1, nebo The Carbohydrates, W. Pigman a D. Horton,. Academie Press, New York, díl IB, 1980, strana 664, který sestává z převedení aldehydické funkce odpovídající aldosy na iminoskupinu primárního aromatického aminu (například anilinu) a následné postupné reakce s kyanovodíkovou kyselinou při teplotě 0 °C až 20 °C, a pak vodíkem v přítomnosti palladia v rozpouštědle, jako je ether (například tetrahydřofuran) nebo alifatický alkohol (například ethanol nebo methanol), při teplotě 20 °C až 50 °C.

Ketosa HOCH₂-CO-(CHOH) ₃-CH₂OH a její stereoisomery jsou komerčně dostupné, nebo je lze připravit aplikací nebo adaptací postupů popsaných například v:

a) Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63 (1958), který sestává z reakce odpovídající aldosy buď s bází jako je hydroxid vápenatý, hydroxid sodný, pyridin nebo chinolin, nebo s kyselinou jako je kyselina sírová, ve vodném roztoku nebo v čisté fázi, při teplotě 20 až 50 °C, • · • ·· * • · · · I * · · · I ··· ·· ·* ·« ·· • * » 1 » 9 9 I • · · · 1 • 9 · 4 ·· ··

b) Tetrahedron Asymmetry, 7(8), 2185, (1996), J. Am. Chem.

(13) , J. Am.

4294

Chem.

100 (5) , 737, (1988)

Soc., 118(33), 7653 (1996), J. Org. Chem., (1995), Tetrahedron Lett., 33(3'6), 5157 (1992)

Soc., 113(17), 6678. (1991), Angew. Chem

J. Org. Chem., 57, 5899 (1992), které sestávají například z kondenzace buď hydroxypyruvaldehydu, 1,3-dihydroxyacetonu,

1,3-dihydroxyacetonmonofosfátu nebo hydroxypyrohroznové kyseliny s 2-hydroxyacetaldhydem, který je substituovaný v polóze 2 a který je popřípadě opticky čistý; popřípadě v přítomnosti enzymu jako je transketolasaTato reakce se obecně provádí ve vodném roztoku při teplotě 20 až 50 °C, popřípadě v přítomnosti báze (hydroxid sodný například), chlorid barnatý, chlorid hořečnatý nebo chlorid zinečnatý. Deriváty s 2-hydroxyacetaldehydickou skupinou jsou komerčně dostupné, nebo. je lze připravit z aldos aplikací nebo adaptací způsobů popsaných v P. Collins a R. F.errier, Monosaccharidies, Their Chemistry and Their Rols in Natural Products, J. Wiley (1995), a M. Bois, Carbohydrate Building Blocks, , J. Wiley (1996) .

Odpovídající aldosy a jejich stereoisomery jsou komerčně dostupné nebo je lze získat z:

a) komerčně dostupných aldos: epimerizaci za aplikace nebo adaptace způsobů popsaných v Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63, (1958), zejména v bázickém prostředí, působením zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného (0,03 až 0,05 %), při teplotě 20 až 40 °C;

- prodloužením řetězce epimerizaci za aplikace nebo adaptace způsobů popsaných v The Carbohydrates, W. Pigman a D. Horton, Academie Press, New York, díl IA, 133 (1972), a zejména tvorbou kyanhydrinů výchozích aldos (například reakcí s kyanidem sodným ve vodném roztoku při teplotě 10 až 30 °C v přítomnosti hydroxidu sodného, při teplotě 10 až 30 °C a pH ···· *· ·· · · · • · · · • · · 4 · ·

9 9 9 9

999 99 99

99 99

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 .9

999 99 99

9) , následnou hydrolýzou nitrilové funkce a tedy přípravou odpovídající kyseliny aplikací nebo adaptací způsobů popsaných v v Organic Synthesis, díl I, strana 436 a díl III, strana 85 (například za použití koncentrované sírové nebo chlorovodíkové kyseliny ve vodném roztoku při .teplotě 20 °C až teplotě varu reakční směsi); a následnou redukcí karboxylové funkce na odpovídající aldehyd aplikací nebo adaptací způsobů popsaných v J. Am. Chem. Soc. , 71, 122 (1949), zejména za použití borohyďridu alaklického kovu (například natriumborohydridu), ve vodném roztoku při teplotě 20 °C až teplotě varu reakční směsi'

- zkrácením řetězce aplikací nebo adaptací způsobů popsaných v The Carbohydrates, W. Pigman a D. Horton, Academie Press, New York, díl IB, 1980, strana 929 nebo Chem. Per., 83, 559 (1950) a zejména konverzí -aldehydické funkce aldosy na odpovídající hydroxylamin aplikací nebo adaptací způsobů popsaných v Organic Synthesis, díl II, strana 314 (například za použití hydroxylaminhydrochloridu ve vodném roztoku v přítomnosti báze jako je uhličitan sodný při teplotě 20 až 50 °C) a následnou reakcí s. 3,4-dínítrofluorbenzenem v přítomnosti oxidu uhličitého a báze jako je hydrogenuhličitan sodný ve vodném roztoku alifatického alkoholu (například isopropylalkohol) při teplotě 50 až 80 °C,

b) odpovídajících allylalkoholů aplikací nebo adaptací způsobů popsaných v Science, . 220, 949 (1983) a zejména za použití t-butylhydroperoxidu v přítomnosti titaničitého komplexu jako je komplex isopropoxidu titaničitého a opticky čistého dialkyltartarátu (například diethyltartarátu), a následnou reakcí s thiofenolátem sodným, parachlorperbenzoovou kyselinou v acetanhydridu, a diisopropylaluminiumhydridem.

Sloučeniny vzorce (I), kde R₉ a R₁₀ každý reprezentuje -CH₂OH zbytek a R₃ reprezentuje methylenový zbytek, R₄ reprezentuje -CHOH- zbytek a jeden z Ri, R₂, R₅ a R₆ zbytků reprezentuje φ · · · · * · φ · · · · • · · ΦΦ·· ···· φ φ φφφ Φ··· φ φ · φ φ · ·· · φ φ methylenový zbytek a všechny ostatní reprezentují -CHOHzbytek; nebo R_x a„ R₆ každý reprezentuje -CHOH- zbytek, R₃reprezentuje a methylenový zbytek a R₂, R₄ a R₅ jsou stejné a každý reprezentuje methylenový zbytek; nebo R₂ a R₅ každý reprezentuje -CHOH- zbytek a R_lz R₃, R₄ a Rg každý reprezentuje methylenový zbytek; lze připravit kondenzací alkyl nebo fenylchlorthionokarbonátu s derivátem vzorce (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) nebo (IX), kde R_a reprezentuje trialkylsilylový, alkyldifenylsilylový nebo dialkylfenylsilylový zbytek, R_b reprezentuje fenylový zbytek popřípadě substi.tuovaný alespoň jedním alkoxylovým zbytek a R_c reprezentuje alkylový nebo . fenylový zbytek, nebo stereoisomerů těchto derivátů, následnou redukcí získaného produktu a deprotekci hydroxylových skupin.

Kondenzace a redukce se obecně' provádí podle reakčních podmínek popsaných v D.H.R. Bartoň, J. Chem. Soc. , Perkin I, 1574 (1975) a H. Paulsen a další, Liebigs Ann. Chem., 735 (1992).

Kondenzace se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethane) nebo ether (například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan), v přítomnosti akceptoru kyseliny jako je organic báze jako pyridin nebo 4-dimethylaminopyridin, při teplotě v 20 °.

Redukce se provádí tributylcínhydridem a azobis-2-methylpropionitrilem v inertním rozpouštědle jako je aromatické rozpouštědlo (například benzen nebo toluen), při teplotě 80 °C až 110 °C. Deprotekce se provádí, jak je uvedeno výše.

Sloučeniny vzorce (I), kde buď (A) R₉ a R10 každý reprezentuje -CH₂OH zbytek a buď R₃reprezentuje methylenový zbytek, · R₄ reprezentuje -CHOH- zbytek a jeden z R_x, R₂, R₅ a Rg reprezentuje -CHF- zbytek a všechny ostatní reprezentují -CHOH- zbytek, nebo Ri a Rg každý reprezentuje -CHOH-zbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a R₂, ·<· tf · β · · * · · · · · ·» · · · · • · ······» • ··· · · · · · · · ·······»··

2θ ·♦* ·· ··»·· «e ··

R₄ a R₅ jsou stejné a každý reprezentuje -CHF- zbytek, nebo R₂a R₅ každý reprezentuje -CHOH- zbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a R_x, R₄ a R₆ jsou stejné a každý reprezentuje -CHF- zbytek, nebo (B) Ri, R₂, R₄, R₅ a R_e každý reprezentuje -CHOH- zbytek, R_xreprezentuje methylenový zbytek, R₉ reprezentuje zbytek -CH₂F nebo -CH₂OH zbytek, R_i0 reprezentuje zbytek -CH₂F nebo -CH₂OH zbytek, R₉ a Ri₀ nejsou oba -CH₂OH zbytek, lze připravit fluorací derivátu vzorce (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) nebo (IX), kde R_a reprezentuje trialkylsilylový, alkyldifenylsilylový nebo dialkylfenylsilylový zbytek, R_b reprezentuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jedním alkoxylovým zbytkem a R_c reprezentuje alkylový nebo fenylový zbytek, nebo stereoisomerů, těchto derivátů a následnou depřotekcí hydroxylo.vých skupin.

Jako směs se sloučeninami připravenými z intermediátu (IV) se získají sloučeniny, kde R_lz R₂, R₄, R₅ a R₆ každý reprezentuje

-CHOH- zbytek, R_x reprezentuje methylenový zbytek, R₉ reprezentuje -CH₂F nebo -CH₂OH zbytek, Ri₀ reprezentuje -CH₂F nebo -CH₂OH zbytek, ale R₉ a R₁₀ nejsou oba -CH₂OH zbytek.

Tato fluorace se obecně provádí za podmínek popsaných v W.J. Middleton, J. Org. Chem., 40, 574 (1975). Fluorace se s výhodou provádí dialkylaminosulfidtřifluoridem (například diethylaminosulfidtrifluoridem) v inertním rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan) nebo ether (například tetrahydrofuran), při teplotě -78 °C až 20 °C. Deprotekce se provádí, jak je uvedeno -výše.

Sloučeniny vzorce (I), kde R₉ a R_i0 každý reprezentuje -CH₂OH zbytek a búď R₃ reprezentuje methylenový zbytek, R₄ reprezentuje -CHOH- zbytek a jeden z R_lř R₂, R₅ a R₆ zbytků reprezentuje

-CH(NHR₇)- zbytek a všechny ostatní reprezentují -CHOH- zbytek nebo Rj a R₆ každý reprezentuje -CHOH-zbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a R₂, R₄ a R₅ jsou stejné a ka-ždý reprezentuje -CH(NHR₇)-zbytek nebo R₂ a R₅ každý reprezentuje -CHOH- zbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a R_lř R₄ a R₆jsou stejné a každý reprezentuje -CH(NHR₇)- zbytek, lze připravit redukcí derivátů vzorců:

(IVa) (Va)

(Vila) • ·««· 9 9 « «W 9 9

9 · · · « · · · · * • * · · · « 9 « 9 • · ♦ · * ·····« _Λ _ ♦ ··.·.·. · * · · i ·«·«· 99 999 »» 9 9

kde R_a reprezentuje trialkylsilylový, alkyldifenylsilylový nebo dialkylfenylsilylový zbytek, R_b reprezentuje fenylový zbytek popřípadě_tsubstituovaný alespoň jedním alkoxylovým zbytkem, R_creprezentuje alkyl, nebo fenylový zbytek a R_d reprezentuje azidový zbytek; nebo stereoisomeru těchto derivátu, popřípadě následovanou reakcí s derivátem vzorce HalR₇, kdé R₇ má. stejný význam jako ve vzorci (I) kromě vodíku, a Hal reprezentuje atom halogenu; a následnou deprotekci hydroxylových skupin.

Redukce se obecně.provádí za podmínek popsaných v R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publications (1989). Reakce se s výhodou provádí buď vodíkem v přítomnosti katalyzátoru jako je . palladium, v inertním rozpouštědle jako je alifatický alkohol obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (například methanol), při teplotě 20 °C; nebo hydridem alkalického kovu jako je natriumborohydrid nebo lithiumaluminiumhydrid, v inertním rozpouštědle jako je ether (například tetrahydrofuran nebo diethylether), při teplotě -78 °C až 100 °C.

•» · · · · >

• ··« » ·· · • · ♦ · * · » • · · ' · · ♦ · «·· 9 · 9.9

Reakce se sloučeninou HalR₇ se obecně provádí za reakčních podmínek popsaných v R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publications (1989) . Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti organické báze jako je amin (trialkylamin, jako je triethylamin, nebo pyridin), nebo organokovové báze, jako je dialkylamid alkalického kovu (sodíku nebo lithia například) nebo hydrid alkalického kovu (hydrid sodný například) , nebo anorganické báze jako je hydroxid alkalického kovu (například hydroxid sodný nebo draselný), v inertním rozpouštědle jako je ether (například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan), alifatický alkohol obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (například methanol nebo ethanol), chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan), dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi.

Deprotekce se provádí, jak je popsáno výše.

Deriváty vzorce (Ha) , (lila) , (IVa) , (Va) , (Via) , (Vila) , (VIIIA) a (IXa) , kde R_a reprezentuje trialkylsilylový,. alkyldifenylsilylový nebo dialkylfenylsilylový zbytek, R_b reprezentuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jedním alkóxylovým zbytkem, R_c reprezentuje alkyl nebo fenylový zbytek a R<a reprezentuje azidový zbytek, a jejich stereoisomery lze získat reakcí azidu alkalického kovu (s výhodou sodíku) s deri-. vátém vzorce (Ha) , (lila), (IVa), (Va) , (Via), (Vila), (VIIIA) nebo '(IXa), kde Ra reprezentuje trialkylsilylový, alkyldifenylsilyloyý , nebo dialkylfenylsilylový zbytek, ' R_breprezentuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jedním alkoxylovým zbytkem, R_c reprezentuje alkyl nebo fenylový zbytek a Ra reprezentuje -OSO₂-R_e zbytek, kde R_e reprezentuje methyl, trifluormethyl nebo 4-methylfenylový zbytek, nebo se stereoisomery těchto derivátů.

• · · · • ♦ • «* '*· * · e ·· 9499 • ·· · · · · 9 * ·· · « · · 2 » «· «· · 4« ·«

Tato reakce se obecně provádí za podmínek popsaných v A.C. Richardson, Methods Carbohydr. Chem., 6, 218 (1972).

Reakce se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid při teplotě 0 °C až 100 °C.

Deriváty vzorce (Ha) , (lila), (IVa) , (Va) , (Via), (Vila), (Vlila) a (IXa), kde R_a reprezentuje trialkylsilylový, alkyldif enylsilylový nebo dialkylfenylsilylovýový zbytek, Rb reprezentuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jedním alkoxylovým zbytkem, R_e reprezentuje alkylový nebo fenylový zbytek a R_d reprezentuje -OSO₂-R_e zbytek, a jejich stereoísomery lze připravit reakcí ClSO₂R_e nebo (ReSO₂)₂O derivátů, kde R_e má význam uvedený,výše; s deriváty vzorců (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) nebo . (IX) , kde R_a reprezentuje trialkylsilylový, alkyldif enylsilylový nebo dialkylf enyl.si lylový zbytek, Rb reprezentuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jedním alkoxylovým zbytkem a R_e reprezentuje alkylový nebo fenylový zbytek; nebo stereoisomery těchto derivátů.

Tato reakce se obecně provádí za podmínek popsaných v A.C. Richardson, Methods Carbohydr. Chem., 6, 218, (1972) a

H. Paulsen, Liebigs Ahn. Chem. , 735 (1992) . Reakce se . s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan), v přítomnosti organické báze jako je pyridin, při teplotě -20 °C až 20 °C.

Sloučeniny vzorce (I) , kde R₉ a R₁₀ každý reprezentuje -CH₂OH zbytek a buď R₃ reprezentuje methylenový zbytek, R₄ reprezentuje -CHOH- zbytek a jeden z R_lř R₂, R₅ a R_s zbytků reprezentuje -CH(OR₈)- zbytek a všechny ostatní reprezentují -CHOH- zbytek nebo Ri a R₆ každý, reprezentuje -CHOH-. zbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a R₂, R₄ a R₅ jsou stejné a každý reprezentuje -CH(ORb)-. zbytek, nebo R₂ a R₅ každý reprezentuje -CHOHzbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a R_x, R₄ a R₆ jsou • · · A stejné a každý reprezentuje -CH(OR₈)- zbytek; lze připravit reakcí derivátu (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) nebo (IX) nebo stereoisomerů těchto derivátů se sloučeninou HalR₈, kde R₈ má význam uvedený u vzorce (I) .

Tato reakce se obecně provádí za podmínek, popsaných v R.C.' Larock, Comprehensive Organic Transformátions, VCH Publications (1989). Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti organické báze jako je amin (trialkylamin jako je triethylamin nebo pyridin), organokovové báze jako je dialkylamid alkalického kovu (lithiumdiisopropylamid· například) nebo hydrid alkalického kovu (hydrid sodný například); nebo . anorganické báze (hydroxid alkalického kovu - například hydroxid sodný nebo draselný); v inertním rozpouštědle jako je ether (například tetrahydrofuran nebo diethylether) , alifatický alkohol (například methanol nebo ethanol), chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan), dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid; při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi.

Deprotekce se provádí, jak je uvedeno výše.

Sloučeniny vzorce (I), kde R_lř R₄, R₅ a R₆ každý reprezentuje -CHOH- zbytek, a -R₂-R₃- reprezentuje -CH=CH- zbytek, lze připravit dehydratací derivátu vzorce (Ha) , kde Rj reprezentuje -OH skupinu nebo -OSO₂-R_e zbytek, kde Re reprezentuje methylový zbytek, trifluormethylová zbytek nebo 4-methylfenylový zbytek, nebo stereoisomerů tohoto derivátu a následnou deprotekcí hydroxylových skupin.

Tato reakce se obecně provádí za podmínek popsaných v R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publications (1989). Reakce se s výhodou provádí organickou bází jako je amin (trialkylamin jako je triethylamin, nebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en), organokovová báze (alkoxid alkalického kovu jako je ethoxid sodný) nebo dialkylamidem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy (například lithium• » 9 ·

• · • 9 '99 diisopropylamid); nebo anorganickou bází jako je hydroxid alkalického kovu (například hydroxid sodný nebo draselný); v inertním rozpouštědle jako je alifatický alkohol· obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (například methanol nebo ethanol), ether (například diethylether nebo tetrahydřofuran), chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan) nebo dimethylformamid; při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi. Tuto reakci lze také provést za podmínek popsaných v O. Mitsunobu, Synthesis, strana 1 (1981) . Reakce se s výhodou provádí v organickém prostředí inertního rozpouštědla jako je ether (například diethylether nebo tetrahydřofuran)', v přítomnosti trialkylfosfinu (například trifenylfosfinu) a dialkylazodikarboxylát (například diethylazokarboxylátu), při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi. Z odpovídajících stereoisomerů jednotlivých intermediátú (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) nebo (IX) se získají jednotlivé stereoisomery sloučeniny vzorce (I) . Odborníkům v této oblasti je zřejmé,, že pro zabránění vedlejším reakcím může být nezbytné, pro provedení výše popsaných způsobů podle předkládaného vynálezu, použít chránící skupiny pro aminoskupiny, hydroxylové a karboxylové funkční skupiny. Tyto skupiny lze odstranit bez ovlivnění zbytku molekuly. Příkladem chránící skupiny aminové funkce (kterou lze regenerovat jodtrimethylsilánem) jsou _t-butylová skupina nebo methylkarbamáty. Příkladem chránící skupiny hydroxylové funkce jsou trialkylsilylová (například triethylsilylová) nebo benzylová skupina. Příkladem chránící skupiny karboxylové funkce jsou estery (například methoxymethylester, tetrahydropyranylester nebo benzylester), oxazoly, a 2-alkyl1,3-oxazoliny. Další vhodné chránící skupiny, které lze v těchto postupech použít, jsou popsány v W. Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, 1991, John Wiley í Sons, a P.J. Kocienski, Protécting Groups, Thieme Veriag (1994) .

9 <* • * * * • · · 9 · · * • 9 * • · 9 9

Reakční směsi získané v různých výše popsaných postupech se zpracovávají běžnými fyzikálními (například odpaření, extrakce, destilace, chromatografie nebo krystalizace) nebo chemickými (například tvorba solí) metodami.

Sloučeniny vzorce (I) lze popřípadě převést na adiční soli anorganických nebo organických kyselin, a to působením těchto kyselin v organickém rozpouštědle, jako je alkohol a keton, ether nebo chlorované rozpouštědlo.

Sloučeniny vzorce (I) obsahující kyselé zbytky lze známými postupy převést na soli. kovů nebo adiční soli dusíkatých bází. Tyto soli lze získat působením kovové báze (například alkalické báze nebo báze kovu alkalické zeminy) , amoniaku, aminů nebo solí aminů na sloučeniny vzorce (I) v rozpouštědle. Vzniklé soli se izolují obvyklými metodami.

Tyto soli rovněž tvoří součást vynálezu. Příklady farmaceuticky upotřebitelných solí jsou adiční soli anorganických nebo organických kyselin- (jako je octan, propionan, sukcinát, benzoan, fumaran, malean, šťavelan, methansulfonan, isothionan, theofylinoctan, salicylan, methylen-bis-p-oxynaftoan, hydrochlorid, síran, dusičnan a fosforečnan), soli alkalických kovů (sodíku, draslíku nebo lithia) nebo kovů alkalických zemin (vápníku nebo hořčíku), amonné soli nebo soli dusíkatých bází (ethanolamin, trimethylamin, methylamin, benzylamin, N-benzyl-p-fenethylamin, cholin, arginin, leucin, lysin nebo N-methylglukamin).

Vynález ilustrují následující příklady:

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K 349 mg 2 -[2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4S-ylethyl]- 5[2,2,2',2'-tetramethyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl]··»♦ pyrazinu se přidá 50 cm³ 80% vodného roztoku trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C 4 hodiny. Po zahuštění za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50' °O se zbylý olej převede do 10 cm³ toluenu a opět zahustí za stejných podmínek. Získaný olej se převede do 2 cm³ absolutního ethanolu a na 2 hodiny se umístí do ledové lázně. Získaná sraženina se odfiltruje na fritě, prosaje vzduchem a pak se vysuší v exsikátoru za sníženého tlaku (2,7 kPa) při, teplotě 25 °C. Získá se béžová pevná látka, která, se překrystaluje ze směsi voda/absolutní ethanol (1:8 objemově). Krystaly se odfiltrují na fritě, promyjí 0,2 cm³ absolutního ethanolu, prosají vzduchem a pak se vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 158 mg 1-[S-(3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-butan-lR,2S,3R,4-tetraolu ve formě krystalického prášku barvy slonové kosti s teplotou tání 171 °C.

/H NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dg, δ v ppm) : 1,63 a 1,88 (2 mt, každý 1H, 5β CH₂) , 2,79 a 2,86 (2 mt, každý 1H, 5a CH₂) , od 3,20 do 3,70 (mt, 7H, 2β CH, 2γ CH, 5γ CH, 2δ CH₂ a 5δ CH₂O) ,

4,38	a 4,51	(široký t a t, J=6 Hz, každý 1H, OH na 2δ	a ΟΗ5δ) ,
4,43	(d, J=7	,5 Hz, 1H, OH), 4,58 (d, J=5 Hz, 1H, OH),	4,,65 (d,
J=5	Hz, 1H,	OH), 4,95 (široký d, J=6 Hz, 1H, 2a CH) ,	5,31 (d,

J=6 Hz, 1H, OH na 2a, 8,43 (s, 1H, CH na 6) , 8,63 (s, .lH, CH na 3) ;

a_D ²⁰=-55,9°±1,5 (c=0,36, voda)

-[2,2-Dimethyl-[1,3]díoxalan-4R-ylethyl]-5-[2,2,2 ' , 2'-tetramethyl- [4R,4R]-bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl]pyrazin se připraví podle následujícího postupu: roztok 1,1 cm³ tributylcínhydridu a 13 mg 2,2'-azobis-2-methylpropionitrílu v 14 cm³ toluenu se pod argonem přidá k roztoku- 0,72 g 1S-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4R-yl-2-[5-(2,2,2' , 2'-tetramethyl-[4R, 4'R]-bis[[1,3]dioxolanyl] -5S-yl)pyrazin-2-yl]ethylfenylthionokarbonátu v 56 cm³toluenu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 45

9 9 » « · 9 ι · · 9 minut a pak k varu na teplotu asi 110 °C po dobu 70 hodin. Po filtraci přes filtrační papír se směs zahustí, za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Zbylý olej zbytek, se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm) , mobilní fáze ethylacetát/cyklohexan (1/4 objemově), tlak asi l,5xl0⁵ Pa. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.-Tím se získá 0,36 g 2- [2,2-dimethyl-[1,3]díoxolan-4S-ylethyl]5-[2,2,2', 2'-tetramethyl-[4R, 4 'R] bi [ [1,3]dioxolanyl]-5S-yl]pyrazinu ve formě žlutého oleje (Rf=0,5; tenkovrstvá chromátografie; mobilní'fáze ethylacetát/cyklohexan (l/l objemově).

1S-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4R-yl)-2-[5-(2,2,2',2'-tetramethyl- [4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)pyrazin-2-yl]ethylfenyl thionokarbonát. se připraví podle následujícího postupu: 2 cm³ pyridinu, 0,021 g 4-dimethylaminopyridinu a 0,35 cm³fenylchlorthionokarbonátu se postupně přidá k roztoku 0,72 g 1S-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4R-yl)-2-[S-(2,2,2',2'-tetramethyl- [4R,4R]bi [ [1,3]dioxolanyl]-5S-yl)pyrazin-2-yl]ethanolu v 50 cm³ dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě 2 5 °C po dobu 1 dne a pak se zředí směsí 2 0 cm³ vody a 2 0 cm³dichlormethanu. Po oddělení vrstev se organická fáze třikrát promyje 20 cm3 vody, vysuší se síranem hořečnatým a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při . teplotě 45 °C. Zbylý olej se chromatograficky čistí na. sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze ethylacetát/cyklohexan (l/4 objemově), tlak 1,5 x 10^s Pa. Frakce obsahující očekávaný produkt se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 0,74 g 1S-(2,2-dimethy-[1,3]dioxolan4R-yl)-2-[5-(2,2,2',2-tetramethyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl] -5S-yl)pyrazin-2-yl]ethylfenylthionokarbonátu ve formě žlutého oleje (Rf=0,2; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent ethyl acetát/cyklohexan (1/4 objemově)).

* «.·»♦ ·* · * * • · · • e »

9 9t • * • * ·» *

•

9 *

9 9 9 9

9 · • · *

9 9 • 9

1S-(2, 2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4R-yl)-2-[5-(2,2,2',2'-tetramethyl- [4R, 4 'R] b„i [ [1,3] dioxolanyl]-5S-yljpyrazin-2-yl] ethanol se připraví podle následujícího postupu: 81 cm^{3 *} 2,2-dimethoxypropanu a pak 0,3 g para-toluensulfonové kyseliny se za míchání přidá k roztoku 10 g deoxyfruktosazinu ve 250 cm³dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 20 hodin, pak se přidá 10 cm³ 2,2-dimethoxypropanu á míchání pokračuje další 3 hodiny. Směs se pak 21 hodin zahřívá na teplotu 50 °C. Po zahuštění za sníženého, tlaku (2,7 kPa) při teplotě 60 °C se zbylý olej rozpustí v 300 cm³ dichlormethanu a dvakrát se promyje 100 Cm³ 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného a pak dvakrát 200 cm³ vody. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný olej se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze ethylac.etát/cyklohexan (l/l objemově), tlak 1,5 x 10⁵ Pa. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a zahustí za sníženého, tlaku (2,7 kPa) při teplotě 4 0 °C. Tím se, získá

5,2 g ÍS-(2,2-dimethyl- [1,3]dioxolan-4R-yl)-2 -[5-(2,2,2',2 tetramethyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)pyrazin-2-yl]ethanolu ve formě bílé pevné látky a 2,4 g stejného produktu s nižší čistotou, který se překrystaluje ze směsi voda/absolutní ethanol (5/1 objemově). Tím se získá 0,6 g lS-(2,2dimethyl-[1,3]dioxolan-4R-yl)-2-[5-(2,2,2',2' - tetramethyl[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)pyrazin-2-yl]ethanolu ve formě bílých krystalů s teplotou tání 74 °C.

³H NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d_s,. δ v ppm): 1,04, 1,20, 1,28, 1,33 a 1,44 (5s, 3Ή, 3H, 3H, 3H a 6H, což je 6 CH₃ skupin),

2.79 (dd, J=13 a 9 Hz, 1H,,1H 5a CH₂) ,'3,06 (dd, J=13 a 2,5 Hz, 1H, druhý vodík 5a CH₂) , 3,79 (nerozlišený pík, 1H, 5β CH), od

3.80 do 3,90 (mt, 2H, 1H, 2δ CH₂ a 1H 5δ CH₂) , 3,91 (mt, 1H, 5γ CH) , 4,00 (t, J=7 Hz, 1H, druhý Η 5δ CH₂) , 4,06 (t, J=7,5 Hz, 1H, druhý Η 2δ CH₂) , 4,28 (mt, 1H, 2γ CH) , 4,33 (t, J=7 Hz, 1H, * · • · « · A A A ·» · « ♦ • « β

A · Α • AA ·«

Α· « ♦ • · • 4 '· A

A A ·* • · • 4 • » • A « A

2β CH), 4,99 (d, J=7,5 Hz, 1H„ 2(x CH) 1H,-OH na 5β), 8,54 (s, 1H, =CH na 6),

5,07 (široký d, J=5 Hz, 8,66 (s, 1H, =CH na 3,) ;

a_D ²⁰= + 6,7°±1,1 (c=0,5 , dichlormethan) ;

Rf=0,36; tenkovrstvá chromatografie na ethylacetát/cyklohexan 1/1 objemově silikagelu; eluent

Z této kolony se izoluje ve formě žlutého oleje rovněž 1,4 g

2,2-dimethyl-4 S- (5 - (2,2,2',2 ' - tetramethyl - [4R, 4,'R] bi [ [1,3]dioxolanyl]-5S-yl)pyrazin-2-ylmethyl]-[1,3]dioxan-5R-olu.

¹H NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d_s, δ v ppm) : 0,95, 1,18, 1,28 a

1,44 (4 s, 3H, 6H, 3H a 6H, 6 CH₃ skupin), 2,83 (dd, J=13 a 9

Hz, 1H, 1H 5a CH ₂) , 3,29 (dd, J=13 a 2,5 Hz, 1H, druhý Η 5a CH₂) , od 3,30 do 3,40 (mt, 1H, 5γ CH) , 3,53 (t, J=ll Hz, 1H, 1H 5δ CH₂) , 3,74 (dd, J=ll a 5,5 Hz, 1H, druhý Η 5δ ,CH₂) , 3,84 (dd, J=9 a 4 Hz, 1H, 1H 2δ CH₂), od 3,95 do 4,15 (mt, 2H, druhý Η 2δ

CH₂ a 5β CH) , od 4,20 do 4,35 (mt, 2H, 2β CH a 2γ CH) , 4,98 (d,

J=7 Hz, 1H, 2a CH) , 5,20 (d, J=6 Hz, 1H, OH na 5γ) , 8,53 (s,

1H, =CH na 6), 8,66 (s, 1H, =CH na 3) ;

a_D ²⁰=-23,8°±1,1 (c = 0,5, dichlormethan);

Rf=0,28; tenkovrstvá ethylacetát/cyklohexan chromatografie l/l objemově na silikagelu; eluent

Deoxyfruktosazin lze připravit podle K. Sumoto a další v Chem. Farm. Bull., 39, 792 (1991).

Příklad 2

K 0,72 g 2-(2,2,2',2'-tetra-methyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-S-(2-[2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4S-yl]-E-ethenyl) pyrazinu se přidá 100 cm³ 80% vodného roztoku trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po » · ·»· * · · ·♦ · * ·

«.·«·» • · · · · ···«· • * · · · ·. _e « • · · · · «♦ «·· *· « dobu 2,5 hodiny. Po zahuštění za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50 °C se hnědý zbytek převede do směsi 10 cm³ ethanolu a 1 cm³ vody a překrystaluje se. Zíksaná sraženina se odfiltruje na fritě, promyje chladnou směsí stejného složení, prosaje vzduchem, a pak se· vysuší v exsikátoru za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 6-0 °C. Tím se získá 200 mg 1-[5-(3S,4-dihydroxy-lE-butenyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4tetraolu ve formě bílých krystalů s teplotou tání 192 °C.

³H NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆, δ v ppm): od 3,20 )do 3,50

(mt	, 3H, 1H 2δ CH₂O a 5δ	CH₂O), od 3,55 do	3,70	(mt,	3H,	druhý H
2δ	CH₂O, 2β CH a 2γ CH),	4 ,23 (mt, 1H, 5γ	CH) ,	4,39	(t,	J=6 Hz,
1H,	OH na '2a) , 4,46 (d,	J=7 Hz, 1H, OH),	4,66	(d,	J=4	Hz, 1H,

OH), 4,75 (t, J=6 Hz, 1H, OH na 5δ) , 4,96 (široký d, J=6,5 Hz,

1H, 2a CH) , 5,12 (d, J=5 Hz, 1H, OH na 5γ) , 5,34 (d, J=6,5 Hz, 1H, OH na 2a), 6,74 (široký d, J=16 Hz, 1H, 5a =CH), 6,91 (dd, J=16 a 4,5 Hz, 1H, 5β=ΟΗ), 8,58 (s, 1H, =CH na 6), 8,66 (s, 1H, =CH na 3);

a_D ²⁰=-29,70±l, 0 (c = 0,5, voda)

-(2,2,2',2'-Tetramethyl-[4R,4'R]bi[[1,3]-dioxolanyl)-5S-yl)5-(2-[2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4S-yl]-E-ethenyl)pyrazin se připraví podle následujícího postupu: 132 mg sukcinimidu a 340 mg trifenylfosfinu se postupně přidá k roztoku 0,5 g ÍS-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4R-yl)-2-[S-(2,2, 2 ',2'-tetramethyl- [4R,4Rjbi [ [1,3]dioxolanyl]-5S-yl)pyrazin-2-yl]ethanolu v 9,6 cm³ tetrahydrofuranu. Potom se po kapkách přidá 40% roztok diethylazodikarboxylátu v toluenu (0,62 cm³) a reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 4 hodin, na konci kterých se přidá ještě 396 mg sukciriimid, '1,02 g trifenylfosfinu a 1,87 cm³ 40% roztoku diethylazodikarboxylátu v toluenu. Směs se míchá 48 hodin a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě v 45 °C. Zbytek se chromatograficky čistí na • · • · *· · ·· ·· ·· » » ♦ » · · · * • · » ».

< · · · . · «· sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze ethylacetát/cyklohexan (1/4 pak 1/2,3 objemově), tlak l,5xl0⁵ Pa. Frakce obsahující požadovaný produkt se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 45 °C. Tím se - získá 340 mg 2 - (2,2,2 ' , 2 ' - tetra-methyl - [4R, 4 'R] bi [ [1,3] dioxolariyl] - 5S-yl) 5-(2 -[2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4S-yl]E-ethenyl)pyrazinu ve formě viskózního bělavého oleje. (Rf=0,7; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent ethylacetát).

Příklad 3

K 0,45 g 2 -(2,2,2' , 2'-tetrámethyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl)5S-yl)-5-(2S-[2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4R-yl]-2-methoxyethyl)pyrazinu se přidá 62 cm³,80% vodného roztoku trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 2 hodin. Po zahuštění za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 65 °C se zbylý hnědý olej třikrát odpaří s etherem a pak se opět zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 45 °C. Zbytek se převede do 4 cm³ ethanolu a překrystalizuje. Získaná sraženina se odfiltruje na fritě, promyje ethanolem, prosaje vzduchem a pak se vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 100 mg 1-[5-(2S-methoxy3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-IR,2S,4 -tetraolu ve formě béžového krystalického prášku s teplotou táni.144 °C.

³H NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆, δ v ppm) : 2,92 a 3,02 (2 dd,

J=14 a 8 Hz a J=14 a 4 Hz, každý 1H, 5a CH₂) , 3,14 (s, 3H, OCH₃ na 5β), od 3,30 do 3,50 a od 3,50 do 3,60 (2 mts, 2H a 6H, 2β

CH, 2γ CH, 2δ CH₂O, 5β CH, 5γ CH á 5δ CH₂O) , 4,39 a 4,53 (2 t,

J=5,5 Hz, každý 1H, OH na '2δ a OH na 5δ) , 4,45 (d, J=7,5 Hz,

1H, OH), 4,65 (široký d, J=5 Hz, 1H, OH), 4,70 (d, J=5 Hz, 1H,

OH), 4,95 (d, J=6,5 Hz, 1H, 2a CH), . 5,31 (d, J 6,5 Hz, 1H, OH na 2a), 8,43 (široký s, 1H, =CH na 6), 8,65 (široký s, 1H, =CH na 3) ·* • · *· · « · • « • « · *· · « ·

«· ♦

* «·· ·· ·· · « · » · '» » • · · · · ♦ « · · ·♦ ··

2-(2,2,2,2'-Tetrámethyl-[4R,4 'R]bi([1,3]-dioxolanyl]-5S-yl)5-(2S-[2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4R-yl]-2-methoxyethyl)pyrazin se připraví podle následujícího postupu: suspenze 104 g hydridu sodného (60% v olej) v 5 cm³ dimethylformamidu se přidá k roztoku 1,0 g 1S-(2,2-dimethyl- [1,3]dioxolan-4R-yl-)-2 -[5 (2,2,2' , 2 ' -tetramethyl [4R, 4Ή] bi [ [1,3] dioxolanyl] -5S-yl) pyrazin-2-yl]ethanolu' v 5 cm³ dimethylformamidu. Reakční- směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 30 minut a pak se přidá 0,15 cm³ methyljodidu. Směs se míchá 48 hodin, pak se přidá 25 cm³ vody a 25 cm³ ethylacetátu a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se dvakrát extrahuje 25 cm³ ethylacetátu a organické extrakty spojí, vysuší síranem hořečnatým a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný zbytek se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze ethylacetát/cyklohexan (1/2,3 objemově). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50 °C. Tím se získá 0,45 g 2 -(2,2,2' , 2'-tetramethyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl) 5-(2S-[2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4R-yl]-2-methoxyethyl)pyrazinu ve formě béžové pevné látky (Rf=0,6; ténkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent ethylacetát/cyklohexan (1/1 obj emově) .

Příklad 4

K 0,58 g 2-(2,2,2',2'-tetramethyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]5S-yl)-5-(2R-[2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4R-yl]-2-fluorethyl)pyrazinu se přidá 100 cm³ vodného 80% roztoku trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 16 hodin. Po zahuštění za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50 °C se zbylý olej se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze ethanol/nbutanol/vodný amoniak (8/1/1 objemově). Frakce obsahující požadované produkty se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50 °C. Tím se- získá 1-[5-(2R-fluor-3R,4• »· · • Μ ·· • · 44 4 9 4 · · • · · 4 * 4 4 • · 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 «

444 «4 44 dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol ve formě pískově zbarvené pevné látky, která se převede do směsi 1,2 cm^{2 3}ethanolu a,0,2 cm³ vody a překrystaulje se. Získaná sraženina se odfiltruje na fritě, promyje se diethyletherem, prosaje se vzduchem a pak se vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 60 °C. Tím se získá 62 mg l-[5-(2R-fluor-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraolu ve formě bílých krystalů s teplotou tání 172 °C.

³Η NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d_e, δ v ppm, při teplotě 30 °C) : od 3,00 do 3,40 (mt, 2H, 5a CH₂) , od 3,4 0 do 3,70 (mt, 7H, 2p CH, 2γ CH, 2δ CH₂O, 5γ CH a 5δ CH₂O) 4,38 a 4,73 (2 široké t, J=5 Hz, každý 1H, OH na 2 δ a OH na 5δ) , 4,46 (d, J 7 Hz, 1H, OH), 4,66 (d, J=5 Hz, 1H, OH), 4,96 (široký d, J=5,5 Hz, 1H, 2a CH) , 5,02 (dekaplovaný d, J_HF=44 Hz, 1H, 5β CH) , 5,35 (d, J=5,5 Hz, 1H, OH na 2a), 8,47 (široký s, 1H, =CH na 6), 8,69 (široký a, 1H, =CH na 3)

-(2,2,2 , 2'-Tetramethyl-[4R,4R]bi[[1,3]-dioxolanyl]-5S-yl)5-(2R-[2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4R-yl]-2-fluorethyl)pyrazin se připraví podle následujícího postupu: 1,25 cm³ diethylaminosulfidtrifluoridu se po kapkách přidá k roztoku (ochlazenému ha -78 °C v atmodféře dusíku) 2,0 g 1S-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4R-yl)-2- [5-(2,2,2,2'-tetramethyl - [4R,4'R]bi [ [1,3]dioxolanyl]-5S-yl)pyrazin-2-yl)ethanolu v 40 cm³ tetrahydrofuranu. Reakční směs se vytemperuje -10 °C. Po 4 hodinách při této teplotě se přidá 60 cm³ methanolu. Potom se směs míchá 3 0 minut a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Zbylý hnědý olej se chromatografícký čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze. ethylacetát/cyklohexan (1/3 objemově). Frakce obsahující očekávané produkty se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C. Tím se získá 0,67 g směsi 2 -(2,2,2',2'-tetramethyl[4R,4'R]bi[[1,3]-dioxolanyl]-5S-yl)-5-(2R-[2,2-dimethyl-[1,3]• ••φ dioxolan-4R-yl]-2-fluorethyl)pyrazinu a 2 -(2,2,2',2'-tetramethyl -[4R, 4 'R] bi[ [1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-5-12S-[2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4R-yl]-2-(4-fluorbutoxy)ethyl]pyrazinu. ve formě bezbarvého oleje (Rf=0,3 pro 2 produkty; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent ethylacetát/cyklohexan (l/l objemově)) .

Příklad 5

K 0,36 g 2-(2,2,2',2'-tetramethyl-[4R,4'R]bi[[l,3]dioxolanyl]5S-yl)-S-([5R-methoxy-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4S-yl]methyl)pyrazinu se přidá 51 cm³ vodné 80% trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 18 hodin. Po zahuštění za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 60 °C, se zbylý oranžový olej převede . do 4 cm³ ethanolu a překrystaluje se. Získaná sraženina se odfiltruje na fritě, promyje ethanolem, prosaje vzduchem a pak se vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se izoluje 88 mg l-[5-(2S,4dihydroxy-3R-methoxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraolu ve formě béžového krystalického prášku s teplotou tání 96 °C.

¹H NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆, δ v ppm, za přidání několika kapek CD₃COOD) : 2,79 a 2,97 (2 dd, J=14 a 9 Hz a J=14 a 3 Hz, každý 1H, 5a CH₂) , 3,10 (mt, 1H, 5γ CH) , 3,38 (s, 3H, OCH₃ 5γ) , od 3,4.0 do 3,70 (mt, 4H,. 2β CH, 2γ CH a 2δ CH₂O) , 3,50 a 3,64 (dd, J=5 a 12 Hz a mt, každý 1H, 5δ CH₂O) , 3,93 (mt, 1H, 5β CH) , 4,95 (široký s, 1H, 2a CH) 8,40 (s, 1H, =CH na 6), 8,64 (s, 1H, =CH na 3)

2-(2,2,2',2'-Tetramethyl-[4R,4'Rlbi[[1,3'-dioxolanyl] -5S-yl) 5- ('[5R-methoxy-2,2-dimethyl- [1,3 ' -dioxan-4S-yl] methyl) pyrazin se připraví podle následujícího postupu: k suspenzi 0,14 g hydridu sodného (60% v olej) v 10 cm³ diemethylformamidu ochlazené na 0 °C se pod dusíkem přidá roztok 1,24 g 2,2-dimethyl····

4S-(5-(2,2,2,2'-tetramethyl-[4R,4'R]-bi[[1,3]dioxolanyl]-. 5S-yl)pyrazin-2-ylmethyí]-Jl,3'-dioxan-5R-olu v 15 cm³ dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a pak se přidá 0,19 cm³ methyljodidu. Reakční směs se vytemperuje na teplotu místnosti 25 °C. Směs se míchá 16 hodin, pak se přidá 25 cm³ vody a. 25 cm³ ethylacetátu a oddělí se vrstvy. Vodná· fáze se dvakrát ektrahuje 25 cm³ ethylacetátu, organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50 °C. Získaný zbytek se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze ethylacetát/cyklohexan (1/2,3 objemově). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a zahustí sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50 °C. Tím se získá 0,36 g 2 - (2 ,2,2 2 '-tetramethyl - [4R, 4 'R] bi [ [1,3 ] dioxolanyl] -5S-yl)-5-([5R-methoxy-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4S-yl]methyl) pyrazinu ve formě bezbarvého oleje (Rf=0,5,; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent .ethylacetát/cyklohexan (l/l objemově).

Příklad 6

K 573 mg 2- (IR, 2S)-2-[ (2R)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-2-yl]-1,2dimethoxyethyl-5-[(2S)-2-[(2R)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-2-yl]2-methoxyethyl]pyrazinu se přidá 12,5 cm³ vodné 80% trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 5,5 hodiny. Po zahuštění za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 45 °C se zbylý olej převede do 10 cm³ toluenu a opět se zahustí za stejných podmínek. Získaný olej se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu .(0,040-0,0-63 mm), mobilní, fáze dichlormethan/methanol (95/5 objemově) a pak ethanol/nbutanol/vodný amoniak (8/2/1 objemově), tlak l,6xl0⁵ Pa. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPá) při teplotě 50 °C. Získaný olej se převede do ethanolu, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se několikrát, převrství dichlormethanem · a pak se převede do toluenu.

·· · ·

99

9

9 9

9

99 99

9999

9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9

999 99 9 9

Rozpouštědlo se odpaří a sraženina se odfiltruje za získání žluté pevné látky, která se opět převrství dichlormethanem, který se pak slije. Tím se získá 135 mg 4-[5-(3R,4-dihydroxy-2S-methoxybutyl)]pyrazin-2-yl]-3R,4R-dimethoxybutan1,2-diolu ve formě světle žluté pevné látky s teplotou tání 84 °C.

^XH NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆, δ v ppm): 2,82, 3,08 a 3,33

(.3 s, každý 3H, OCH₃) , 2,93 a 3,05 (2 dd, J=14 a 9 Hz a J=14 a

Hz, každý 1H, 5a CH₂) , od 3,30 do 3,50 (mt, 3H odpovídající 5δ CH₂O a 2β CH) , od 3,50 do 3,70 (mt, 5H, 2γ CH, 2δ CH₂O, 5β CH a 5γ CH) , 4,46 (t, J=5,5 Hz, 1H, OH na 2δ) , 4,55 (t, J=5,5 Hz,

1H, OH na 5δ) , ' 4,62 (d·, J=2,5 Hz, 1H, 2a CH) , 4,81 (mt, 2H, OH na 2γ a OH na 5γ) , 8,52 (s, 1H, =CH na 6) , 8,56 (s, 1H, CH na

3)

2- (IR,2S)-2-[(2R)-1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-2-yl]-1,2-dimethoxyethyl-5- [ (2S) -2- ( (2R) -1,4-dioxa-spiro [4,5] dec-2-yl] -2-'methoxyethyl]pyrazin lze připravit následujícím postupem: roztok 0,5 g 2-(IR,2S)-2- [ (2R)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-2-yl]-1,2-dihydroxyethyl-5-[(2S)-2 -[(2R)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-2-yl]-2-dihydroxyethyl]pyrazinu v 7 cm^{2 3} dimethylformamidu se přidá (atmosféra argonu, 0 °C) k suspenzi 150 mg hydridu sodného v 5 cm³dimethylformamidu. Žlutá suspenze se míchá 0,5,hodiny a pak se pomalu přidá 0,21 cm³ methyljodidu. Teplota se pak zvýší na 15 °C a po kapkách se přidá 25 cm³ vody. Reakční , směs se třikrát extrahuje 25 cm³ ethylacetátu. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 45 °C. Tím se získá 0,58 g 2 -(IR,2S)-2 -[(2R)-1,4-dioxaspiro[4,5]-dec-2-yl)-1,2-dimethoxyethyl-5-[(2S)-2-[(2R)-1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-2-yl]-2-methoxyethyl]pyrazinu ve formě žlutého olej,' který se použije v následujícím kroku.

• ···· ·· 999

Β · 9 fl 99 ·«

2-(IR,2S)-2-[(2R)-1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-2-yl]-1,2-dihydroxyethyl-5-[(2S)-2-[(2R)-1,4-dioxaspiro-[4,5]dec-2-yl]-2-dihydroxyethyl]pyrazin lze získat následujícím způsobem·: 2,54 cm³cyk.lohexanonu a. 31 mg monohydrátu paratoluensulfonové kyseliny se postupně přidá při teplotě 20 °C k suspenzi 500 mg. 2 - [ (IR, 2S, 3R) - (1,2,3', 4 - tetrahydroxy-butyl )]-5-[(2'S,3'R) (2',3',4'-trihydroxybutyl)]-pyrazinu v 12 cm³ dimethylformamidu. Získaný roztok se 2 hodiny 45 minut míchá při teplotě 20 °C. Potom se přidá síran hořečnatý a reakční směs se míchá dalších 16 hodin při teplotě 20 °C. Směs sepak několik minut zahřívá na 60 °G, čímž vznikne mléčně bílé zbarvení. Směs se vytemperuje na 20 °C’a zředí se směsí 10 cm³ destilované vody a 10 cm³ ethylacetátu. Organická fáze se dvakrát promyje 10 cm³destilované vody. Vodné fáze se spojí a jednou se extrahují 10 cm³ ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují na fritě a pak se zahustí do sucha za sníženého tlaku (0,27, kPa) při teplotě 3 0 °C. Tím se získá 910 mg světle žluté pěny, která se převede do 10 cm³ethyletheru. Směs se míchá 10 minut při teplotě 20 °C a pak se nerozpustný materiál odfiltruje na fritě a promyje 5 cm³ethyletheru za získání bílého produktu, který se vysuší při 40 °C za sníženého tlaku (0,27 kPa) . Tím se získá 417 mg 2-(lR,2S)-2-[(2R) -1,4-dioxaspiro[4,5]dec-2-yl]-1,2-dihydroxyethyl-5-[(2S)-2-[(2R)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-2-yl]-2-dihydroxy ethyl]pyrazinu ve formě pevné bílé látky.

1H NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆, δ v ppm) : od 1,25 do 1,65 (nerozlišený pík, 20 H, 10 CH₂ 2 cyklohexylů) , 2,76 (dd, J=14 a

Hz, 1H, 1H 5a CH₂) , 3,04 (dd, J=14 a 3,5 Hz, 1H, druhý Η 5a CH₂), 3,61 (dt, J=7 a 1,5 Hz, 1H, 2β CH), 3,77 (mt, 1H, 5β CH), od 3,80 do 3,95 a od 3,95 do 4,10 (2 mt,. 3H a 2H, 5γ CH, 2δ CH₂O a 5δ CH₂O) , 4,18 (mt, 1H, 2γ CH) , 4,80 (mt, 2H, 2a CH a OH 2β), 5,02 (d, J=7 Hz, 117, OH na 5β) , 5,54 (d, J=6,5 Hz, 1H, OH na 2a), 8,43 (s, 1H, =CH na 6), 8,65 (s, 1H, =CH na 3) •· ·· · • ·

4- [S-(3R,4-Dihydroxy-2S-methoxybutyl)]pyrazin-2-yl]-3R,4R-dimethoxybutan-1,2-diol lze připravit podobně, ale za použití 1- {5- [2(S)-hydroxy-2-(2,2,4,4-tetraisopropyl-[1,3,5,2,4]trioxadisilepan-6(R)-yl)ethyl]pyrazin-2-yl}-2 -(2,2,4,4-tetraisopropyl [1,3,5,2,4]trioxadisilepan-6(R)-yl)ethan-1(R),2(S)-diolu.

-{5- [2 (S) -Hydroxy-2- (2,2,4., 4-tetraisopropyl- [1,3,5,2,4] trioxadisilepan-6(R)-yl)ethyl]pyrazin-2-yl}-2-(2,2,4,4-tetraisopropyl- [1,3,5,2,4]trioxadisilepan-6(R)-yl)ethan-1(R),2(S)diol lze získat následujícím způsobem: k roztoku 1 g deoxyfruktosazinu v 27 cm³ pyridinu se přidá 2,3 cm³ 1,3-dichlor1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxanu (za míchání a v dusíkové atmosféře.) . Reakční směs se míchá při 25 °C po dobu 41 hodin. Po zahuštění za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 60 °C se zbylý olej třikrát odpaří s 3 0 cm³ pentanu a pak se zahustí za stejných podmínek. Získaný pevný zbytek se rozpustí v 50 cm³dichlormethanu a postupně se dvakrát promyje 30 cm³ vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, dvakrát 30 cm³ vody a pak dvakrát .30 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C. Získaný olej se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze ethylacetát/cyklohexan (gradient od 1/4 do 1/2 objemově), tlak l,5xlO^s Pa. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 1,5 g 1-{5-[2(S)-hydroxy-2-(2,2,4,4-tetraisopropyl- [1,-3,5,2,4] trioxadisilepan-6 (R) -yl) ethyl] pyrazin2-yl}-2-(2,2,4,4-tetraisopropyl[1,3,5,2,4]trioxadisilepan6(R)-yl)ethan-1(R),2(S)-diolu ve formě bílé pěny s teplotou tání 87 °C.

^:H NMR spektrum (25 0 MHz, DMSO-d₆,_ δ v ppm) : od 0,8 0 do 1,3 0 (mt, 56H, 8 CH (CH₃)₂), 2,78 (dd, J=14 a 9 Hz, 1H, 1H 5a CH₂) , 3,17 (dd, J=14 a 3,5 Hz, 1H, druhý Η 5a CH₂) , 3,53 (široký t, • ΦΦΦ

ΦΦ φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ • φ φφφ ΦΦΦΦ • φφφφφφφφφφ • · · · · φ '· ··.'· ··· ·· ♦*. ··· ·· ··

J=9 Hz, 1Η, 20 CH) , od 3,60 do 3,70 (mt, 4H, 5β CH, 5γ CH, 1H 2δ CH₂O a 1H 5δ CH₂O) , od 4,05 do 4,30 (mt, 3H, 2γ CH, druhý .H 2δ CH₂O a druhý Η 5δ CH₂O) , 4,82 (d, J=8 Hz, 1H, OH na 20), od 4,90 do 5,05 (mt, 2H, 2a CH a 5β OH), 5,46 (d, J=6 Hz, 1H,

2a OH) ; 8,43 (s,.lH: =CH na 6); 8,66 (s, 1H; =CH na 3);

a_D ²⁰ = -ll,l±0,5 (c=0,5; dichlormethan)

4- [5-(3R,4-dihydroxy-2S-methoxybutyl)]-pyrazin-2-yl]-3Ř,4Rdimethoxy-butan-1,2-diol se připraví podobným způsobem, jako 1-[5 -(3,4-O-benzyliden-2S,3R,4 -trihydroxy-butyl)-pyrazin-2 yl]butan-3,4-O-benzyliden-lR,2S,3R,4-tetráol.

-[5 -(3,4-O-benzyliden-2S,3R,4-trihydroxybutyl)-pyrazin-2-yl]butan-3,4-O-benzyliden-lR,2S,3R,4-tetraol se připraví následujícím způsobem: Roztok 2,0 g deoxafruktosazinu v. 24 ml dimethylformamidu se při 20 °C pod argonem přidá k 20 mg kyseliny D-kafrsulfonové. Bílá suspenze se zahřeje na 50 °C, čímž se odbarví, potom se přidá 5 ml dimethylacetalu benzaldehydu. Roztok se míchá při 50 °C 20 hodin, potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 60 ml vody. Směs se dvakrát extrahuje 20 ml ethylacetátu, promyje se hydrogenuhličitanem sodným, suší se nad síranem hořečnatým a filtruje .se.

Organické vrstvy se odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C a oranžový zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (0,040-0, 063, mm) za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5 objemově). Frakce obsahující produkt, se odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C za získání 1-[5-(3,4-O-benzyliden-2S,3R,4-trihydroxybutyl) -pyrazin-2-yl]-butan-3,4-O-benzyliden-lR,2S,3R,4-tetraolu jako směsi stereoizomerů 4/6 ve formě žlutého oleje. Olej se trituroval při 70 °C diethyletherem za získání bílé' pevné látky [^XH NMR spektrum (400 MHz, (CD₃)SO d₆, δ v ppm); směs diastereoizomerů přibližně 40/60: 2,34 (dd. široký, J = 14 a 10

	• ·»·» · 48 : . *: • •9 99	• ·. *ϊ ·♦ ·· I Σ ! · · · · . ϊ ϊ ί »»»· ..· ·.♦··..·
Hz, 1H; 1H od CH₂	5a); 3,09 (d široký, J = 14	Hz, 1Η; Η od CH₂
5a); 3,70 až 4,50	(mt, 8H; CH 2β - CH 2y -CH₂O	2δ - CH 5β- CH 5γ
a CH₂O 5δ) ; 4,83	s široký, 1H; CH 2a); 5,00	(d široký, J = 5
Hz, 1H; OH na 2γ) ;	5,21 (d široký, J = 3 Hz, 1H; OH na 5β; 5,69

(mt, ,1H; OH na 2a); 5,77 - 5,79 a 5,90 (3s, 2H celkem; 2

OCHO); 8,46 a 8,49 (2s, 1H celkem: =CH.na 6); 8,70 (s, 1H; =CH na 3) ] .

Další frakce z chromatografie poskytnou l-[5-(2,4-O-benzyliden-2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-2,4,0benzyliden-IR,2S,3R,4-tetraol.

Příklad 7

Při dodržení stejného postupu jako u předchozích příkladů, ale za použití (2,2-diisopropyl-[1,3,2]dioxasilinan-5R-ol-4S-yl). {5-[(2,2-diisopropyl-[1,3,2]dioxasilinan-5R-ol-4S-yl)methyl]pyrazin-2-yl}methan-lR-olu se získá 4-[5-(3R-methoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-dimethoxybutan-l,3S-diol.

(2,2-Diisopropyl-[1,3,2]dioxasilinan-5R-ol-4S-yl)-4S-yl5-{(2,2-diisopropyl-[1,3,2]dioxasilinan-5R-ol-4S-yl)methyl]pyrazin-2-yl}methan-lR-ol lze získat následujícím způsobem: 2,1 cm³ diisopropylsilyl-bis-trifluormethansulfonátu se za míchání přidá pod dudíkem k roztoku 1 g deoxyfruktosazinu v 27 cm³pyridinu. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 71 hodin. Po zahuštění za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50 °C se zbylý olej třikrát odpaří s 30 cm³ pentanu a pak se opět zahustí za stejných podmínek. Získaný olej se rozpustí v 50 cm³ dichlormethanu a postupně se promyje dvakrát 30 cm³vodné kyseliny chlorovodíkové, dvakrát, 30 cm³ vody a pak dvakrát 30 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa, 40 °C) . Získaná pěna se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), ···· • · • · • ··

··· ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · '· t* ·· mobilní fáze ethylacetát/cyklohexan (1/1 objemově), tlak l,5xlO^s Pa. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získaná pěna se se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze ethylacetát/cyklohexan (1/1 objemově), tlak l,5xl0⁵. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 60 mg (2,2-diisopropyl[1, 3,2]dioxasilinan5R-ol-4S-yl)-{5-[(2,2-diisopropyl-[1,3,2]dioxasilinan-5R-ol4S-yl)methyl]pyrazin-2-yl}methan-lR-olu ve formě bílé pěny s teplotou tání 54 °C.

¹H NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d_e, δ v ppm) od 0,65 do 1,15 (mt, 28H, 4 CH(CH₃)₂), 2,80 (dd, J=14. . a .9 Hz, - 1H, 1H 5a CH₂) , 3,28 (mt, druhý Η 5a CH₂) , 3,40 (mt, 1H, 5γ CH) , 3,68 (mt, 2H, 1H 2d CH₂O a 1H 5δ CH₂O)· , 3,83 (mt, 1H, 2γ CH) , od 3,90 do 4,05

(mt,	3H,	2β CH,	druhý H 20	CH₂0 a druhý Η 5δ CH₂O) , 4,13 (široký
t, J=	:9,5	Hz, 1H	, 5β CH), 4	,99 (široký d, J=6,5 Hz, 1H, 2a CH),
5,22	(d,	J=6,5	Hz, 1H, OH	na 2γ), 5,34 (d, J=6 Hz, 1H, 5γ OH),
5,39	(d,	J=6,5	Hz, 1H, OH	na 2a, 8,41 (s, 1H, =CH na 6), 8,70

(s, 1H, =CH ha 3);

a_D ²⁰=-38,3°±0,8 (c 0,5, dichlormethan)

Příklad 8

K .54 mg 2-fluor-lS-[5R-(5-{[5R-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl[1,3] dioxolan-4S-yl] -methyl}pyra-zin-2-yl) -2,2- dimethyl - [1,3] dioxolan-4R-yl]ethanolu se přidá 8 cm³ vodného 80% roztoku trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se míchá při 25 °C po dobu 1,5 hodiny. Po zahuštění za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 45 °C se zbytek převede do toluenu a pak se opět zahustí za stejných podmínek. Postup se ještě jednou zopakuje. Zbylý hnědý olej. se rozpustí v 5 cm³ methanolu, zfiltruje se přes • · > · · · · »44 «4 ► · · · « » filtrační papír a pak se opět zahustí za stejných podmínek. Zbylý žlutý olej se převede do 0,4 cm³ ethanolu a překrystalizuje se. Získaná sraženina se odfiltruje na fritě, promyje se 0,1 ml ethanolu, prosaje vzduchem a pak se vysuší- za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 25 °C. Tím se získá 31 mg 4-fluor1- [5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-butan-IR,2S,3R-tri olu ve formě béžového krystalického prášku s teplotou tání

141 °C.

1H NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d_6z δ v ppm): 2,75 a 3,08 (2 dd,

J=14 a 9 Hz a J=14 a 2 Hz, každý 1H, 5a CH₂) , od 3,30 to 3,45 (mt, 2H, 1H 5δ CH₂O a 5γ CH) , od 3,50 do 3,70 (mt, 1H, druhý H. 5δ CH₂O) , 3,64 (široký d, J=9 Hz, 1H, 2β CH) , 3,80' (mt, 1H, 5β CH) , od 3,70 do 3,90 (mt, 1H, 2γ CH) , od 4,35 do 4,70 (mt, J_hf=48 Hz, ’2H, 26 CH₂F), 4,97 (široký s, 1H, 2 a CH) , 8,44 (široký s, 1H, =CH na 6), 8,67 (široký s, 1H, =CH na 3).

2-Fluor-lS- [5R- (5-{[5R-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4S-yl]methyl}pyrazin-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolari4R-yl]ethanol se připraví podle následujícího postupu: 0,84 cm³1,0M roztoku tetra(n-butyl)amoniumfluoridu v tetrahydrofuranu se po kapkách přidá pod argonem k,roztoku 210 mg 2-fluor-lS[5R- (5-{(5R-(t-butyldifenylsilanyloxymethyl)-2,2-dimethyl[1,3'-dioxolan-4S-yl]methyl]pyrazin-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4R-yl]ethanolu v 20 čm³ tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při 25 °C po dobu 1,5. hodiny. Po zahuštění za sníženého tlaku (2,7. kPa) při 40 °C se jantarový olej chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,040-0,063 mm), mobilní fáze ethylacetát/cyklohexan 9/1 .. objemově, tlak l,5xlO^s Pa. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 54 mg 2-fluor-lS-[5R-(5-{ [5R-(hydroxymethyl).-2,2-dimethyl- [1,3]dioxolan-4S-yllmethyl}pyrazin-2-yl)-2,2-dimethyl• · · · · · A AA CA • A A AA A ·· A

A AA A «ΑΑΑ

.....

ve formě žlutého oleje; (Rf=0,2; na silikagelu; eluent ethylace[1,3]dioxolan-4R-yl]ethanolu tenkovrstvá chromatografie tát/cyklohexan 9/1 objemově.

2-Fluor-lS- [5R- (5-{. [5R- (t-butyldifenyl-silanyloxymethyl) 2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4S-yl]-methylJpyrazin-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3}dioxolan-4R-yl] -ethanol se připraví podle následujícího postupu: 0,32 cm^{2 3 *} diethylaminosulfidtrifluoridu sé po kapkách přidá (-45 °C, pod argonem) k roztoku 1,0 g. 2-(t-butyldifenylsilanyloxy)-IR-(5R-{5-[5R-(t-butýldifenylsilanyloxymethyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4S-yl-methyl]pyrazin-2yl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4S-yl)^ethanolu v 6 cm³ tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při. teplotě -45 °C po dobu 2 hodin a pak se po kapkách přidá 0,2 cm³ methanolu. pak se vytemperuje na 25 °C a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Vzniklý hnědý olej se rozpustí v 50 cm³dichlormethanu a třikrát se extrahuje. 5 cm³ vody. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 4 0 °C. Zbylý hnědý olej se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze ethylacetát/cyklohexan 1/9 objemově, tlak l,5xl0⁵Pa. Frakce obsahující očekávaný produkt se spoj í. a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 0,17, g 2-fluor-lS- [SR- (5-{[5R-(t-butyldifenylsilanyloxymethyl)-2,2dimethyl-[1,3]dioxolan-4S-yl]methyl}pyrazin-2-yl)-2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4R-yl]ethanolu ve formě viskózního žlutého oleje; (Rf=0,3, tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent ethylacetát/cyklohexan 1/2,3 objemově).

2- (t-Butyldifenylsilanyloxy)-IR-(5R-{5-[5R-(t-butyldifenylsilanyloxymethyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4S-ylmethyl]pyrazin-2 -yl } -2 , 2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4S-yl)ethanol se připraví podle následujícího postupu: 5 cm³ 2,2-dimethoxypropanu a pak

0,01 g paratluensulfonové kyseliny se za míchání přidá k roz52 ·· ·>· • · · toku 1 g 1-[5-(4-(t-butyldifenylsilanyloxy)-2S,3R-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4-[t-butyldifenylsilanyloxy]butan-lR,2S,3Rtriolu v 50 cm³ dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 42 hodin. Po zahuštění za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 60 °C se zbylý olej rozpustí v 60 cm³ dichlormethanu a dvakrát se promaje 2 0 cm³ vodným 5% roztokem hydrogenuhličitanu a pak dvakrát 20' cm³ vody. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný olej se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze ethylacetát/cyklohexan (1/9 objemově), tlak 1,5x10⁵ Pa. Frakce obsahující očekávané produkty se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 0,3 g 2-(t-butyldifenylsilanyloxy)-lR-(5R-{5-[5R-(tbutyldifenylsilanyloxymethyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4Syl-methyl]pyrazin-2-yl}-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4S-yl)ethanol ve formě viskózního žlutého oleje.

^XH NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆, δ v ppm) : 0,90 a 1,01, (2 s, každý 9H, 2 C(CH₃) 3) 1,22, 1,35, 1,44 a 1,46 (4 s, každý 3H, 4

ch₃)	, 3,0 8 (dd, J=14 a	9 Hz,	1H,	1H 5a CH₂) ,	3,15	(dd,	J=14 a
3,5	Hz, 1H, druhý Η 5a	ch₂) ,	3,60	(limitovaný	AB,	2H, 2δ	CH₂O) ,
3,71	(dd, j=ll a 5 Hz,	1H,	1H 5δ	CH₂O) , od :	3,80	do 3,95 (mt,
2H,	druhý Η 5δ CH₂ a 2γ	CH) ,	4,32	(q., J=5 Hz,	1H,	5γ CH)	, 4,48
(dd,	J=7 a 5 Hz, 1H, 2β	CH) ,	4,70	(mt, 1H, 5β	CH ) ,	5,14 i	(d, J=7

Hz, 1H, 2a CH) , 5,19 (d, J=5 Hz, 1H, OH na 2γ) , od 7,35 do 7,80 (mt, 20H, aromatické H 4 fenylu), 8,53 (s, 1H, CH na 6), 8,68 (s, 1H, =CH na 3) a_D ²⁰=-32,6°±0,8 (c=0,5, dichlormethan);

Rf=0,30; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent ethylacetát/cyklohexan 1/4 objemově) • · · · · ·· * · · ·« • · · · · · · ♦ · ♦ · • · * · · ♦ · * * • · « · « ·♦···· • Μ · β » · · »· ·

........... . ·*

Z tohoto sloupce se rovněž izoluje 0,2. g 4R-(t-butyldifenylsilanyloxymethyl)-6R-{5-[5R-(t-butyldifenylsilanyloxymethyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4S-ylmethyl]pyrazin-2-yl}2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-5S-olu ve formě žlutého oleje..

³H NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆, δ v ppm)': 1,01 a 1,05 (2s, každý 9H, 2 C(CH₃)₃), 1,24, 1,36 a i,50 (3 s, 3H, 6H a 3H, 4

CH₃) , 3,03 (dd, J=14 a 9 Hz, 1H, 1H 5a CH₂) , 3,12 (dd, J=14 a

3,5 Hz, 1H, druhý Η 5a CH₂) , 3,70 (dd, J=ll a 5,5 Hz, 1H, 1H 5δ CH₂O) , od 3,75 do 3,95 (mt, 4H, 2γ CH, 2δ CH₂O a druhý Η 5δ CH₂O) , 4,03 (mt, 1H, 2β CH) , 4,32 (mt, 1H, 5y CH) , 4,70 (mt, 1H, 5β CH), od 4,95 do 5,05 (mt, 2H, 2a CH a 2β OH), od 7,35 do 7,55 a od 7,60 do 7,80 (2 mts, 12H a 8H, aromatické H 4. fenylů); 8,46 (s, 1H, =CH na 6), 8,53 (s, 1H, =CHna3);

a_D ²⁰=-47., 5°±1,5 (c=Ó,5, dichlormethan);

Rf=0,24; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent ethylacetát/cyklohexan 1/4 objemově)

1-[5-(4-(t-Butyldifenylsilanyloxy)-2S,3R-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4-[t-butyldifenylsilanyloxy]butane-IR,2S,3R-triol se připraví podle následujícího postupu: 4,3. cm³ t-butyldifenylchlorsilanu se za míchání přidá k roztoku 2 g deoxyfruktosazinu v 55 cm³ pyridinu. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po - dobu 68 hodin, pak se přidá 0,5 cm³ terbutyldifenylchlorsilanu a míchání pokračuje 8 dní. Po zahuštění za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 60 °C se zbylý olej rozpustí v 100 cm³ dichlormethanu a třikrát se promyje 3 0 cm³vody. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný olej se chromatografuje na .sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze methanol/dichlormethan (1/49 objemově), tlak l,5xl0⁵ Pa. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C. Tím • · · · še získají 4 g 1-[5-(4-(t-butyldifenylsilanyloxy)-2(S),3(R)dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4-[t~butyldifenylsilanyloxy]butan- 1(R),2(S),3(R)-triolu ve formě 'žluté pěny (Rf=0,13; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent methanol/dichlormethan (1/19 objemově).

Sloučeniny vzorce I mají výhodné farmakologické vlastností. Jsou to hypoglykemická činidla.

Hypoglykemická aktivita sloučenin obecného vzorce I se určila pomocí hypoglykemické odezvy- při orálním podávání glukózy normoglykemických myší podle následujícího postupu:¹ .

Albíni švýcarských myší o hmotnosti 22 až 26 g se nechali 2 hodiny bez potravy. Na konci této doby se měřila glykemie a okamžitě potom se orálně podávala dávka 2 g/kg glukózy. 0 30 minut později se znovu změřila glykemie. Vybraly se myši, jejichž hyperglykemická odezva byla vyšší než 170 mg/dl a použily se pro určení hypoglykemické aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu.

Takto vybrané myši se rozdělily do skupin přibližně po 10 zvířatech. Některé skupiny dostaly roztok 3 až 50 mg/kg testované sloučeniny ve vehikulu, jako je voda nebo směs methylcelulóza/tween a voda, nebo samotné yehikulum denně pomocí gastrické intubace. Léčení trvalo 4 dny. Ve čtvrtém dni po ukončení léčení dostala zvířata dávku glukózy- (2 g/kg) a po 20 až 40 minutách se změřila glykemie. Vypočetla se procentuální ' inhibice hyperglykemické odezvy na podávání glukózy vzhledem k odezvě změřené u zvířat léčených vehikulem.

Při tomto testu vykazují . sloučeniny podle předkládaného vynálezu procentuální‘ inhibici glykemie vyšší nebo rovnou 10 %.

4 • 4

44« 44 • 4 · 4« 44

4 44 · 4 4 4

4 4 4 4 4 4 • 44 4 44 44 4

4 4 4 4 4 4 · 44 44 ·· aH

Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu maj nízkou toxicitu. .Při orálním podávání myším je jejich LD₅₀vyšší než 2000 mg/kg.

Při léčení lidí jsou tyto látky vhodné pro prevenci a léčení diabetů, zejména diabetů typu II (NID diabetes)', diabetů při obezitě, diabetů ve věku okolo 50 let, metap.letorického diabetů, diabetů postihujícího starší lidi a lehkého diabetů. Mohou se použít jako doplněk při léčbě insulinem při diabetů závislém na insulinu, kdy umožňují postupné snížení dávek insulinu, při nestabilním diabetů, diabetů odolnému proti insulinu, a jako doplněk i hypoglykemických sulfamidů, pokud tyto.látky neposkytují dostatečné snížení glykemie. Tyto látky se mohou také použít při komplikacích diabetů, jako je hyperlipemias, poruchy metabolismu tuků, dyslipemias a obezita. Jsou také vhodné při prevenci a léčení lézí při atheroskleróze a jejich komplikacích (koronopathie, infarkt myokardu, kardiomyopathie, postup těchto tří komplikací k nedostatečnosti levé komory, různé atheriopathie, arteritidy dolních končetin s kulháním a progresí k vředům a gangréně, mozkově cévní nedostatečnost a její komplikace . a sexuální impotence cévního původu), diabetické retinopathie a všech jejích projevů (zvýšení propustnosti kapilár, kapilární thrombóza a dilatace, mikroaneurysmus, arteriovenézní shunt, roztahování cév, tečkovité a skvrnité krvácení, '. výpotky, skvrnité edémy, .projevy proliferačni retinopathie: nové cévy, proliferační retinitidní jizvy,, krvácení sklivce, retinální odchlipnutí), při diabetických očních komplikacích, diabetické neuropathii v jejích různých formách, (periferní polyneuropathie a její projevy, jako je paraestesiáza, hyperestesiáza a bolest, mononeuropathie, radiokulopathie, autonomní neurppathie, diabetická amyotrofie), při projevech diabetů na nohách (vředy dolních končetin a nohou), při diabetické neuropathii v jejích dvou difuzních a nodulárních formách, atheromatose (vzrůst 'HDL lipoproteinú vyvolávající eliminaci · · » » · ·«··«· —' V 4«·· · * ····

'.·♦»·« < · * · · · » · « cholesterolu z plaku ateromu, pokles LDL lipoproteinú, pokles poměru LDL/HDL, inhibice oxidace LDL, pokles přilnavosti plaku), při hyperlipemii a dyslipemii (hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, normalizace hladiny mastných kyselin, normalizace uricemie, normalizace A a B apoproteinů), katarakty, arteriální hypertenze a její následky.

Léčiva podle předkládaného vynálezu se skládají ze sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo kombinace těchto sloučenin, v čistém stavu nebo ve formě prostředků, ve kterých jsou smíseny s jakýmkoli farmaceuticky přijatelným produktem, který může být buď inertní nebo fyziologicky aktivní. Léčiva podle předkládaného vynálezu se mohou použít orálně, parenterálně, rektálně nebo místně.

Jako pevné prostředky pro orální podávání se mohou použít tablety, pilulky, prášky (želatinové tobolky, oplatky) nebo granule. V těchto prostředcích jsou . aktivní složky podle předkládaného vynálezu smíseny s jedním nebo více inertními ředidly, jako je škrob, celulóza,, sacharóza, laktóza nebo oxid křemičitý, v proudu argonu. Tyto prostředky mohou' také obsahovat látky jiné než jsou ředidla, například jedno nebo více mazadel, jako je stearát hořečnatý nebo mastek, barviva, povlaky (dražé) nebo polevu.

Jako kapalné prostředky pro orální podávání se mohou použít farmaceuticky, přijatelné roztoky, suspenze, emulze, sirupy a tinktury obsahující inertní ' ředidla, jako je voda, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo kapalné parafiny. Tyto prostředky mohou obsahovat látky jiné než jsou ředidla, například zvlhčovadla, sladidla, zahušťovadla, příchutě nebo stabilizační látky.

Sterilní prostředky pro parenterální podávání mohou být s výhodou roztoky ve vodné nebo nevodné formě, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo.vehikulum se může použít voda, • 9

9··«· 99 9 ··

9 V 9 · 9 9 9 9 9 9 » 9 9 9 9 9 · »

9*99 9 99 9 9 9

9 · 9 « 9 9 99 9

..... ·* ”.....

propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, injektovatelné organické estery, například ethyloleát, nebo jiná vhodná organická rozpouštědla. Tyto prostředky mohou také obsahovat adjuvanty, zejména zvlhčovadla, isotonizuj ící emulgátory, dispergační a stabilizační, činidla. Sterilizace se muže provést několika způsoby, například aseptizační filtrací, přidáním sterilizačních činidel do prostředku, ozářením nebo zahřátím. Mohou se také připravit ve formě sterilních pevných prostředků, které se mohou rozpustit těsně před použitím ve sterilní vodě nebo v jakémkoli jiném injektovatelném sterilním médiu.

Prostředky pro rektální podávání jsou čípky nebo rektální tobolky, které obsahují, kromě aktivní látky, přísady, jako je kakaové máslo, semikrystalické glyceridy nebo polyethylenglykoly.

Prostředky pro místní podávání mohou být například krémy, vody, oční kapky, kloktadla, nosní kapky nebo aerosoly.

Dávky závisí na požadovaném účinku, trvání léčby a způsobu podávání; obvykle se pohybují mezi 150 mg a 60 0 mg na den při orálním podávání dospělému člověku, přičemž se jednotlivé dávky pohybují mezi 50 mg až 200 mg aktivní látky.

Lékař obvykle určí příslušnou dávku podle Věku, hmotnosti a všech dalších faktorů specifických pro pacienta, který se má . léčit.

Následující příklady ilustrují prostředky podle předkládaného vynálezu.

Příklad A

Tvrdé želatinové tobolky, při dávce 50 mg aktivní látky, které mají následující složení a připraví se za použití obvyklého postupu:

• ·· ·

Aktivní složka	50 mg
Celulóza	18 mg
Laktóza	5 5 mg
Koloidní oxid křemičitý	1- mg
Sodná sůl karboxymethylškrobu	10 mg
Mastek	10 mg
Stearát hořečnatý	1 mg
Příklad B
Tablety obsahující 50 mg aktivní	látky, které mají následující
složení a připraví se podle obvyklého postupu:
Aktivní složka	' 5 0 mg
Laktóza	104 mg
Celulóza	4 0 mg
Polyvidon	10. mg
Sodná sůl karboxymethylškrobu	2 2 mg
Mastek	10 mg
Stearát hořečnatý	2 mg
Koloidní oxid křemičitý	2 mg
Směs hydroxymethylcelulózy, glycerolu, oxidu titaničitého
(72/3,5/24,5)·' do 1 pro povrchovou úpravu tablet potažených
filmem obsahujících	.245 mg
Příklad C
Injektovatelný roztok obsahující	5 0 mg aktivní složky, který
má následující složení:
Aktivní složka	50 mg
Kyselina benzoová	8 0 mg
Benzylalkohol	0,06 ml
Benzoát sodný	80 ml
Ethanol 95 %	0,4 ml
Hydroxid sodný	24 mg
Propyíenglykol	1,6 ml

Voda qs do 4 ml • ·· ·

·· ·· • · · · • · · ♦ » · · · · • · · · . · · · «

Předkládaný vynález se také týká použití sloučenin obecného vzbpce I při přípravě farmaceutických prostředků pro použití při léčení nebo prevenci diabetů a komplikací diabetů..

Claims

ATE NTOVĚ NÁROKY

R, _XR, ^RS ⁶R,0

N (I)

FL

Rf ²X -n

R10 jsou stejné a každý skupina -CH₂OH a buď ·· φ · φ φ · φφ φ φφφφ φφφφ φ φ φ φφ φφφφ φ φφφ φ φ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φφφ φφ φφ φφφ φφ φφ

Ρ

1. Léčivo nejméně kde :

bud' (A) R₉ a (a) R₃ je methylenová skupina, R₄ je skupina -CHOH- a jeden ze substituentů Ri, R₂, R5 a Rg je karbonylová skupina, methylenová skupina, skupina -CHF-, skupina -CH(NHR₇)nebo skupina -CH(OR₈)- a ostatní jsou skupina -CHOH-, (b) R₂ a R_s jsou každý skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina a R₁₍ R₄ a R₆ jsou stejné a každý je karbonylová skupina, methylenová skupina, skupina -CHF-, skupina -CH(NHR₇)- nebo skupina -CH(OR₈)-, (c) R_x a R₆ jsou skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina a R₂, R₄ a R₅ jsou stejné a každý představuje karbonylovou skupinu, methylenovou skupinu, skupinu -CHF-, skupinu -CH(NHR₇) - nebo skupinu -CH(OR₈), (d) R_lř R₄, R₅ a R₆ jsou každý skupina -CHOH-, a -R₂-R₃- jsou skupina -CH=CH-, nebo (B) R₁₍ R₂, R₄, R_s a R₆ jsou skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina, R₉ je skupina -CH₂F nebo skupina -CH₂OH, R₁₀ je skupina -CH₂F nebo skupina -CH₂OH, R₉ a R₁₀ nejsou oba skupina -CH₂OH, R₇ je atom vodíku nebo' alkylová skupina, skupina -CO-alk, skupina -CO-Ar nebo skupina -CO-Het,

R₈ je alkylová skupina,, skupina -alk-COOH nebo^ skupina -alk-OH, vyznačující se. tím, že obsahuje jednu sloučeninu vzorce I: : ·

99 ·« alk je.alkylová skupina,

Ar je fenylová skupina nebo- fenylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu nebo alkylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina,

Het je nasycený nebo nenasycený, mono-, di- nebo. tricyklický heterocyklus obsahující 1 až 9 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů· vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku,' atom síry a atom dusíku, alkylová a alkoxyskupiny a části obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené, ¹ nebo její stereoizomery nebo, u sloučenin, kde skupina -R2-R3je skupina -CH=CH-, její cis nebo trans formu, nebo její soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
2. Léčivo podle nároku lvyznačující se tím, že ve sloučenině vzorce I je Het heterocyklus vybraný z 2-, 3nebo 4-pyridylové skupiny, imidazolylové skupiny, thiazolylové skupiny a oxazolylové skupiny.
3. Léčivo podle nároku lvyznačující se tím, že sloučenina vzorce I je vybrána z následujících sloučenin:

l-.[5- (3R, 4 -Dihydroxy-2 -oxobutyl) pyrazin-2 -yl] butan-IR, 2S, 3R, 4tetraol,

Γ- [5-(3S,4-Dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-IR,2S,3R,4tetraol,

1-[5-(2S-Fluor-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-Fluor-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R,2S,3R,4-tetraol, ·9«· ·♦ · «· ·« • · · · · 9 9 9 4 « 9 • · · · » 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

62 **· ·· ·· *«· ·* **

1-[5-(2S-Amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanlR, 2S , 3R, 4 - tetraol ,

1- [5-(2R-Amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl ]butan1R,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(2S-(N-Methyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(N-Methyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(2S-(N-Ethyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(N-Ethyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(N-n-Butyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5 -(2R-(N-n-Butyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5- (2S- (N-Benzyl) amino-3S', 4-dihydroxybutyl) pyrazin-2^ yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, ' ^;

1- [5-(2R-(N-Benzyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(N-Acetyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(N^JAcetyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(N-Butanoyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(2R-(N-Butanoyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(N-Benzoyl)amino-3S,4-dihydróxybutyl)pyrazin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(N-Benzoyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5- (2S-Methoxy-3R, 4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R,2S,3R,4-tetraol, ···*·.·· · 44 4' · · «9
4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4

444 44 44 ««4

4* 44

4 4 4

9 4 ·

4 4 4 • 4 4

4 9 44

1- [5-(2R-Methoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanlR, 2 S, 3R, 4-tetraol ,

1- [5-(2S-Ethoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanlR, 2S, 3R, 4-tetraol,

1-[5-(2R-Ethoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanlR, 2S, 3R, 4-tetraol.,

1-[5-(2S-n-Butoxy-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanlR, 2 S,3R, 4-tetraol ,

1-[5-(2R-n-Butoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanlR, 2S, 3R, 4-tetraol,

1-[5-(2S-(2-Hydroxyethyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(2-Hydroxyethyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(2S-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin2- yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(2R-(3-Hydroxy-n-propyí)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin2- yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, '

1-[5-(2S-(Karboxymethyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(Karboxymethyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(2S-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin2- yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(2R-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazín2- yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S,4-Dihydroxy-3-oxobutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4tetraol,

1-[5-(2S,4-Dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-IR,2S,3R,4 tetraol,

1- [5-(3R-Fluor-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanlR, 2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3S-Fluor-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanlR, 2S,3R,4-tetraol, »

• »«t« 9* • · 9 ♦ · • 9. · ·

9 ' · 9 · ·

9 9 9 9 9

99 9 99 99

99 99

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9 9 9

999 99 99

1-[5-(3R-Amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanlR, 2S , 3R, 4- tetraol ,

1- [5-(3S-Amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3R-(N-Methyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5 -(3S-(N-Methyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl] butan-lR, 2S, 3.R, 4-tetraol, .

1- [5-(3R-(N-Ethyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3S-(N-Ethyí)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-(N-n-Butyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3S-(N-n-Butyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-{5-(3R-(N-Benzyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3S-(N-Benzyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3R-(N-Acetyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl] butan-IR, 2S, 3.R, 4-tetraol,

1- [5-(3S-(N-Acetyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3R-(N-Butanoyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2ýl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3S-(N-Butanoyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3R^L(N-Benzoyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3S-(N-Benzoyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-1R/2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3R-Methoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanlR, 2S, 3R,4-tetraol,

65.

• · · • ·· ·« • · » · · · • · » · » • 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

999 99- 99

-1-[5-(3S-Methoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R, 2S,3R,4-tetraol, ,

1-[5-(3R-Ethoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanlR, 2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3S-Ethoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanlR, 2S, 3R, 4-tetraol ,

1- [5-(3R-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanlR, 2S , 3R, 4-tetraol,

1- [5-(3S-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan- .

IR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3R-(2-Hydroxyethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1 - [5- (3S - .(2 -Hydroxyethyl) oxy-2S, 4 - dihydroxybutyl) pyrazin-2yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3R-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin2- yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol, .1-[5-(3S-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutýl)pyrazin2-yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-(Karboxymethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3S-(Karboxymethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1 - ·[5- (3R- (3-Karboxy-n-propyl) oxy-2S, 4-dihydroxybutyl) pyrazin2- yl]butan-IR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3S-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin2- yl] butan-lR, 2S, 3'R, 4-tetraol,

4-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2 -yl]-1,3S,4R trihydroxybutan-2-on,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-IR,2R,4 triol,

1-[5-(2S, 3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-fluorbutan1R,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-fluorbutan1R,2S,4-triol, • » » ·

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-aminobutan1R,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-aminobutan1R,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-(N-methyl)aminobutan-lR,2R,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(N-methyl)aminobutan-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-(N-ethyl)aminobutan-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(N-ethyl)aminobutan-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S, 3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-(N-n-butyl)aminobutan-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(N-n-butyl)aminobutan-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-(N-benzyl)aminobutan-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(N-benzyl)aminobutan-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-(N-acetyl)aminobutan-lR, 2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(N-acetyl)aminobutan-lR, 2R,4-triol,

1- [5- (2S, 3R, 4-Trihydroxybutyl) pyrazin-2-yl],-3R- (N-butanoyl) aminobutan-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(N-butanoyl)aminobutan-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-(N-benzoyl)aminobutan-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(N-benzoyl)aminobutan-lR, 2R, 4--triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-methoxybutan1R,2S,4-triol, 'i

ΦΦΦΦ ·· • * φ φ · · • · ·· • · · · φ • · · φ

ΦΦ ΦΦ

1-[5-(2S, 3R, 4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-methoxybutan1R, 2S, 4,-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-ethoxybutan1R,2S,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-ethoxybutan1R,2S,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-n-butoxybutan1R,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-n-butoxybutan1R,2S,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-[(2Shydroxyethyl)oxy]butari-lR,2S,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-[(2hydroxyethyl)oxy]butan-lR,25,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-[(3-hydroxy-npropyl)oxy]butan-lR,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-[(3-hydroxy-npropyl)oxy]butan-lR,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-[(karboxymethyl)oxy]butan-lR,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-[(karboxymethyl)oxy]butan-lR,2S, 4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-[(3-karboxy-npropyl)oxy]butan-lR,2S, 4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-[(3-karboxy-npropyl)oxy]butan-lR,2S,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-IR,3R,4-trihydroxybutan-2-on,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,3R,4triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-fluorbutan1R,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-fluorbutan1R.3R,4-triol, • ·

1-[5-(2S, 3R, 4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-aminobutan1S,3S,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-aminobutan1S,3S,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(N-methyl)aminobutan-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S, 3R, 4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(N-methyl)aminobutan-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(N-ethyl)aminobutan-lS,3S,4-triol, .1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(N-ethyl)aminobutan-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(N-n-butyl)aminobutan-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(N-n-butyl)aminobutan-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(N-benzyl)aminobutan-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(N-benzyl)aminobutan-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(N-acetyl)aminobutan-lS,3S,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(N-acetyl) aminobutan-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R, 4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(N-butanoyl)aminobutan-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(N-butanoyl)aminobutan-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(N-benzoyl)aminobutan-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(N-benzoyl)aminobutan-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S, 3R, 4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-methoxybutan1R,3R,4-triol, ** · ·· ·· • · ♦· · · · · • · · · * · · • · · · · · · · • · · · · · · • ♦ ·»· · · · ·

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-methoxybutan1R,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-ethoxybutan1R,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-ethoxybutan1R,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-n-butoxybutan1R,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-n-butoxybutan1R,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-[(2-hydroxyethyl)oxy]butan-lR,3R,4-triol, .

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-[(2-hydroxyethyl)oxy]butan-lR,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-[(3-hydroxy-npropyl)oxy]butan-lR,3R,4-triol,

1-[5-(2S/3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-[(3-hydroxy-npropyl)oxy]butan-lR,3R,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-[(karboxymethyl j oxy] butan-lR, 3R, 4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl)-2S-[(karboxymethyl ) oxy] butan-lR, 3R, 4 -triol',

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-[(3-karboxy-npropyl)oxy]butan-lR,3R,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-[(3-karboxy-npropyl)oxy]butan-lR,3R,4-triol,

1-[5-(2S,4-Dihydroxy-3-oxobutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4-dihydroxybutan-1,3-dion,

4 - [5- (2S, 4 -Dihydroxybutyl) pyrazin-2 -yl] butan-1,3S-<diúl,

4-[5-(3R-Fluor-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4Rdifluorbutan-1,3S-diol,

4-[5-(3S-Fluor-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4Sdifluorbutan-1,3S-diol, ···· • · · · · ·· · ·« « • · · · · · · · é • · · · · ······ • · ♦ · · · · · φ · ··* 99 99 999 99 99

1-[5-(3R-Amino-2S ,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R, 4Rdiaminobutan-1,3S-diol,

1-[5-(3S-Amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S, 4S ( diaminobutan-1,3S-diol,

1-[5 -(3R-(N-Methyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl ] 2R,4R-di[(N-methyl)amino]butan-1,3S-diol,

1-[5-(3 S-(N-Methyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]25.45- di[(N-methyl)amino]butan-1,3S-diol,

1-[5-(3R-(N-Ethyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(N-ethyl)amino]butan-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(N-Ethyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]25.45- di[(N-ethyl)amino]butan-1,3S-diol,

1-[5-(3R-(N-n-Butyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(N-n-butyl)amino]butan-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(N-n-Butyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]25.45- di[(N-n-butyl)amino]butan-1,3S-diol,

1-[5-(3R-(N-Benzyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(N-benzyl)amino]butan-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(N-Benzyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]- .

25.45- di[(N-benzyl)amino]butan-Ί,3S-diol,

1-[5-(3R- (N-Acetyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(N-acetyl)amino]butan-1, 3S-diol,

1-[5-(3S-(N-Acetyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]25.45- di[(N-acetyl)amino]butan-1,3S-diol,

1-[5-(3R-(N-Butanoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(N-butanoyl)amino]butan-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(N-Butanoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]25.45- di[(N-butanoyl)amino]butan-1,3S-diol,

1-[5-(3R-(N-Benzoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] 2R,4R-di[(N-benzoyl)amino]butan-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(N-Benzoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] 25.45- di[(N-benzoyl)amino]butan-1,3S-diol,

1-[5-(3R-Methoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4Rdimethoxybutan-1,3S-diol, ···· ·· ·· ·· 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 ·

9. 9999

999 99 99

1- [5-(3S-Methoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4Sdimet-hoxyb.utan-1,3S-diol,

1-[5-(3R-Ethoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4Rdiethoxybutan-1,3S-diol,

1- [5-(3S-Ethoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4Sdiethoxybutan-1,3S-diol,

1- [5-(3R-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-din-butoxybutan-1,3S-diol,

1- [5-(3S-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-din-butoxybutan-i,3S-diol, ,

1- [5-(3R-(2-Hydroxyethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]-2R,4R-di[(2-hydroxyethyl)oxy]butan-1,3S-diol,

1- [5- (3S- (2-Hydroxyethyl.) oxy-2S, 4-dihydroxybutyl) pyrazin-2yl]-2S,4S-di[(2-hydroxyethyl)oxy]butan-1,3S-díol,

1- [5-(3R-(3-Hydrpxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin2- yl]-2R,4R-di[(3-hydroxy-n-propyl)oxy]butan-1,3S-diol,

1- [5-(3S-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin2- yl]-2S,4S-di[(3-hydroxy-n-propyl)oxy]butan-1,3S-diol,

1- [5-(3R-(Karboxymethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(karboxymethyl)oxy]butan-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(Karboxymethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2S,4S-di[(karboxymethyl)oxy]butan-1,3S-diol,

1- [5-(3R-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin2- yl]-2R,4R-di[(3-karboxy-n-propyl)oxy]butan-1,3S-diol,

1- [5-(3S-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(3-karboxy-n-propyl)oxy]butan-1,3Sdiol,

1- [5-(3R,4-Dihydroxy-2-oxobutyl)pyrazin-2-yl]-3R,4dihydroxybutan-1,2-dion,

4- [5-(2S,4-Dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1,3S-diol,

4- [5-(3R-Fluor-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4Rdifluorbutan-1,3S-diol,

4- [5-(3S-Fluor-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4Sdifluorbutan-1,3S-diol,

Η • · ·· · · · . _a< ..

• · · ···· ···.

• · ··· · · · « ;.;··· ····».

72 ..... ·· *·· *··* *··*

4-[5-(3R-Amino-2S,4~dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4Rdiaminobutan-1,3S-diol,

4-[5-(3S-Amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4Sdiaminobutan-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(N-Methyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(N-methyl)amino]butan-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(N-Methyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]25.45- di[(N-methyl)amino]butan-1,3S-diol,

4 -[5-(3R-(N-Ethyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(N-ethyl)amino]butan-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(N-Ethyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]25.45- di[(N-ethyl)amino]butan-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(N-n-Butyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(N-n-butyl)amino]butan-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(N-n-Butyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]25.45- di[(N-n-butyl)amino]butan-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(N-Benzyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(N-benzyl)amino]butan-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(N-Benzyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl)25.45- di[(N-benzyl)amino]butan-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(N-Acetyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(N-acetyl)amino]butan-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(N-Acetyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]25.45- di[(N-acetyl)amino]butan-1,3S-diol,

4 -[5-(3R-(N-Butanoyl) amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(N-butanoyl)amino]butan-1,3S-diol,

4 -[5-(3S-(N-Butanoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2S, 4S-di [ (N-butanoyl) amino] butan-1 ,-3S-diol,

4-[5-(3R-(N-Benzoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(N-benzoyl)amino]butan-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(N-Benzoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]- ;

25.45- di[(N-benzoyl)amino]butan-1,3S-diol,

4-[5-(3R-Methoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4Rdimethoxybutan-1,3S-diol, • ···· ·· φ ·« ·· ·· · ···· ···» • · · · · ·«·» • ···· ······

4-[5-(3S-Methoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4Sdimethoxybutan-l,3S-diol,

4 -[5-(3R-Ethoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4Rdiethoxybutan-1,3S-diol',

4-[5-(3S-Ethoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4Sdiethoxybutan-1,3S-diol,

4-[5-(3R-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-din-butoxybutan-1,3S-diol,

4-[5-(3S-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-din-butoxybutan-1,3S-diol,

4 -[5-(3R-(2-Hydroxyethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]-2R,4R-di[(2-hydroxyethyl)oxy]butan-1,3S-diol,

4 -[5-(3S-(2-Hydroxyethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]-2S,4S-di[(2-hydroxyethyl)oxy]butan-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin2-yl]-2R,4R-di[(3-hydroxy-n-propyl)oxy]butan-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S, 4—dihydroxybutyl)pyrazin2 -yl]-2S,4S-di[(3-hydroxy-ή-propyl)oxy]butan-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(Karboxymethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2R,4R-di[(karboxymethyl)oxy]butan-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(Karboxymethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]2S,4S-di[(karboxymethyl)oxy]butan-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin2-yl]-2R,4R-di[(3-karboxy-n-propyl)oxy]butan-l,3S-diol,

4 -[5 -(3 S - (3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin2-yl]-2S,4S-di[(3-karboxy-n-propyl)oxy]butan-1,3S-diol, l-[5-(3S,4-Dihydroxy-lE-butenyl)pyrázin-2ryl]butan1R,2S,3R,4-tetraol,

4-Fluor-1-[5 - (2S, 3R,4 -trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanlR, 2S , 3S-triol,

1- [5- (4-Fluoř^S, 3S-dihydroxybutyl) pyrazin-2-yl] butanlR, 2S,3R,4-tetraol • ·· · • · · φ • · · '····♦ * a jejich solí s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

4. Léčivo vyznačující se tím·, že jako aktivní složku, obsahuje nejméně jednu sloučeninu vzorce I podle nároku 1, kde:

buď (A) R₉ a Rio oba jsou skupina -CH₂OH a buď (a) R₃ je methylenová skupina, R₄ je skupina -CHOH- a jeden ze substituentů R_lř R₂, R₅ a Rg je skupina -CHF nebo skupina CH(ORe) a ostatní jsou skupina -CHOH-, (b) R₂ a R₅ jsou skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina aRi, R₄ a R₆ jsou,stejné a každý je skupina -CH(OR_e), (c) Ri a R₆ je skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina a R₂,

R₄ a R₅ jsou stejné a každý je skupina -CH(OR₈), (d) Ri, R₄, R₅ a R₆ je každý skupina -CHOH- a -R₂-R₃- , je skupina -CH=CH-, nebo (B) Ri, R₂, R₄, R₅ a Rg je každý skupina -CHOH-, R₃ , je methylenová skupina, R₉ je skupina -CH₂OH, R₁₀ je skupina -CH₂F,

R_e je alkylová skupina, jejich steréoizorriery, cis a trans formy sloučenin, kde skupina -R₂-R₃- je skupina -CH=CH-, a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
5. Léčivo vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku nejméně jednu sloučeninu vzorce I vybranou z následujících sloučenin:

1-[5-(3S,4-Dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4tetraol,

1-[5-(3 S,4-Dihydroxy-lE-butenyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4tetraol, • ·

1-[5-(2S-Methoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] butanlR, 2S, 3R, 4-tetraol,

1- [5- (2R-Fluor-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanlR, 2S,3R,4-tetraol, ,

1- [5- (2S,4-Dihydroxy-3R-methoxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R,2S,3R,4-tetraol,

4-[5-(3R,4-Dihydroxy-2S-methoxybutyl) ]pyrazin-2-yl]-3R,4Rdimethoxybutan-1,2-diol,

4-Fluor-l-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R,2S,3R-triol a jejích solí s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
6. Sloučenina vzorce I kde:

bud' (A) R_s a R₁₀ jsou stejné a každý skupina -CH₂OH a buď

a) R₃ je methylenová skupina,, R₄ je skupina -CHOH- a jeden ze substítuentů R_iř R₂, R₅ a R₆ je karbonylová skupina, methylenová skupina,. - skupina -CHF-, skupina -CH(NHR₇)- nebo skupina -CH(OR₈)- a ostatní jsou skupina -CHOH-,

b) R₂ a R₅ jsou každý skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina a Ri, R₄ a R₆ jsou stejné a každý je karbonylová skupina, methylenová Skupina, skupina -CHF-, skupina -CH(NHR₇)- nebo skupina -CH(OR₈)-, >

c) Ri a R₆ jsou skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina a R₂, R₄ a R₅ jsou stejné a každý představuje karbcnylovou skupinu, methylenovou skupinu, skupinu -CHF-, skupinu -CH(NHR_?)- nebo skupinu -CH(OR₈), • 9999 · 9

9 9' 9 9 ·

9 9 9 .9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

999 99 99 • 9

9 9

d) Rj, R₄, R₅ a R₆ jsou každý skupina -CHOH-, a -R₂-R₃- jsou skupina -CH=CH-, nebo (B) R_x, R₂, R₄, R₅ a R₆ jsou skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina, R₉ je skupina -CH₂F nebo skupina -CH₂OH, R_xo je skupina -CH₂F nebo skupina -CH₂OH, R₉ a R_xo nejsou oba skupina -CH₂OH,. R₇ je atom vodíku nebo alkylová skupina, skupina -CO-alk, skupina -CO-Ar nebo skupina -CO-Het,

R₈ je alkylová skupina, skupina -alk-COOH nebo skupina -alk-OH, alk je alkylová skupina,

Ar je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu nebo alkylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina,

Het je nasycený nebo nenasycený, mono-, di- nebo tricyklický heterocyklus obsahující 1 až 9 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a. atom dusíku, alkylová a alkoxyskupiny a části obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené, nebo jeden z jejích stereoizomerů nebo, u sloučenin,· kde skupina -R₂-R₃- je skupina -CH=CH-, její cis nebo trans forma, nebo její soli, kromě sloučeniny vzorce:
7. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 6, _kde R₉ a R₁₀ každý reprezentuje -CH₂OH zbytek a buď R₃ • •♦♦••••AAAA ·· · · · AA * · · · • · 9 9 9 · · · » • · * · A A · A « A A • · · AA A A·· ·

77 ··» ’· .........

reprezentuje methylenový zbytek, R₄· reprezentuje -CHOHzbytek a jeden z R_lz R₂, R_s a R₆ reprezentuje karbonylovou skupinu a ostatní reprezentují -CHOH- zbytek; nebo R₃ a R₆každý reprezentuje -CHOH- zbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a R₂, R₄ a R₅ jsou stejné a každý reprezentuje karbonylovou skupinu; nebo R₂ a R₅ každý reprezentuje -CHOHzbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a R_i; R₄ a R₆ jsou stejne a kazdy reprezentuje a načující se tím, vzorců:

karbonylovou skupinu; v y z že se derivát vybraný ze (IV) (VI) (VII) kde R_a reprezentuje trialkylsilylový zbytek, alkyldifenylsilylový zbytek nebo dialkylfenylsilylovy zbytek, R_b reprezentuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jedním alkoxylovým zbytek a R_c reprezentuje alkylový nebo fenylový zbytek, kdy alkylové nebo alkoxylové zbytky a části obsahují 1 až 6 atomu uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené, nebo stereoizomery těchto derivátů, oxidují, potom se z hydroxylových skupin 'odstraní chránící skupiny a produkt se izoluje a popřípadě se převede na sůl.
8. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 6, kde R₉ a R₁₀ každý reprezentuje -CH₂OH zbytek a R₃ reprezentuje methylenový ·zbytek, R₄ reprezentuje -CHOH- zbytek a jeden z R_x, R₂, R_s a R₆ zbytků reprezentuje methylenový zbytek a ostatní reprezentují -CHOH- zbytek; nebo R_x .a R₆každý 'reprezentuje -CHOH- zbytek, R₃ reprezentuje a methylenový zbytek a R₂, R₄ a R₅ jsou stejné a každý reprezentuje methylenový zbytek; nebo R₂ a R₅ každý reprezentuje -CHOHzbytek a Ri, R₃, R₄ a R₆ každý reprezentuje methylenový zbytek, vyznačující se tím, že se alkyl nebo fenylchlorthionokarbonát kondenzuj e z následujících sloučenin:

s derivátem vybraným (VI) kde R_a reprezentuje trialkylsilylový zbytek, alkyldifenylsilylový zbytek nebo dialkylfenylsilylový zbytek, R._b reprezentuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jedním aíkoxylovým zbytek a R_c reprezentuje alkylový zbytek nebo fenylový zbytek,, kde alkylové a alkoxylové zbytky a- části obsahující 1 až 6 atomu uhlíku jsou přímé nebo rozvětvené, nebo stereoizomerem tohoto derivátu, potom se odstraní chránící skupiny z hydroxylových skupin a produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl.
9. Způsob přípravy sloučenin vzorce I podle nároku 6, kde buď (A) R₉ a Rio každý reprezentuje -CH₂OH zbytek a buď R₃ reprezentuje methylenový zbytek, R₄ reprezentuje -CHOH- zbytek a jeden z R_iř R₂, R₅ ^: a R₆ reprezentuje -CHF- zbytek a všechny ostatní reprezentují -CHOH- zbytek, nebo R_x a R₆ každý reprezentuje -CHOH- zbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a R₂, R₄ a R₅ jsou stejné a každý reprezentuje -CHF- zbytek, nebo R₂ a R_s každý reprezentuje -CHOH- zbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a R_iz R₄ a R₆.jsou stejné a každý reprezentuje -CHF- zbytek, nebo (B) R_lř R₂, R₄, R_s a R₆ každý

9 · ·· · • · · · · 9 9

9 99 9999 • · * · · · · 9 reprezentuje -CHOH- zbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek, R₉ reprezentuje zbytek -CH₂F nebo -CH₂OH zbytek, R_loreprezentuje zbytek -CH₂F nebo -CH₂OH zbytek, R_s a R₁₀ ne oba jsou -CH₂OH zbytek, vyznačující s e tím, že se derivát vybraný z následujících vzorců:

(IV) (V) • «· · kde R_a reprezentuje trialkylsilylový zbytek, alkyldifenylsilylový zbytek nebo dialkylfenylsilylový zbytek, R_b reprezentuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jedním alkoxylovým zbytkem a R_c reprezentuje alkylový nebo fenylový 2bytek, kdy alkylové nebo alkoxylové zbytky obsahují. 1 až 6 atomů uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené, nebo stereoizomer tohoto derivátu fluoruje, potom se odstraní chránící hydroxylové skupiny a produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl.
10. Způsob přípravy slouučenin obecného vzorce I podle nároku 6, kde R₉ a R₁₀ každý reprezentuje -CH₂OH zbytek a buď R₃reprezentuje methylenový zbytek, R₄ reprezentuje -CHOHzbytek a jeden z R₁₍ R₂, R₅ a R₆ zbytků reprezentuje

-CH(NHR₇)- zbytek a všechny ostatní reprezentují -CHOHzbytek nebo R_x a R₆ každý reprezentuje -CHOH-zbytek, R₃reprezentuje methylenový zbytek a R₂, R₄ a R₅ jsou stejné a každý reprezentuje -CH (NHR₇)-zbytek nebo R₂ a R₅ každý zbytek, R₃ reprezentuje methylenový R₆ jsou stejné a každý reprezentuje reprezentuje -CHOHzbytek a R_x, R₄ a ·· ··

-CH (NHR₇) - zbytek, vyznačuj ící derivát vybraný ze sloučenin vzorce:

• · • ♦ · ·· ·· t i m , že se (Vlila)

9999 • · · ·· • 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 99 »·

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

99 99 kde R_a reprezentuje trialkylsilylový zbytek, alkyldifenylsilylový zbytek nebo dialkylfenylsilylový zbytek, R_b reprezentuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jedním alkoxylovým zbytkem, R_c reprezentuje alkylový nebo fenylový zbytek a Rd reprezentuje azidový zbytek, kde alkylové a alkoxylové zbytky obsahuji 1 až 6 atomů uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené, nebo stereoizomer takového derivátu, redukuje, potom popřípadě následuje reakce s derivátem vzorce HalR₇, kde R- má stejný význam jako v nároku 4, Hal reprezentuje atom halogenu, odstraní se chránící skupiny z hydroxylových skupin a produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl.
11. Způsob přípravy sloučenin vzorce I podle nároku 6, kde R₉a R₁₀ každý reprezentuje -CH₂OH zbytek a buď R₃ reprezentuje methylenový zbytek, R₄ reprezentuje -CHOH- zbytek a jeden z R_1; R₂, R₅ a R₆ zbytků reprezentuje -CH(OR₈)~ zbytek a všechny ostatni reprezentují -CHOH- zbytek nebo R_x a R₆ každý reprezentuje. -CHOH- zbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a R₂, R₄ a R₅ jsou stejné a každý reprezentuje -CH(ORb)- zbytek, nebo R₂ a R₅ každý reprezentuje -CHOHzbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a R_1; R₄ a R₆ jsou stejné a každý reprezentuje -CH(OR₈)- zbytek, vy z n a Č u j í c. í . s e t i m , že se derivát vzorce:

9 9

9 9 9 9 9 9 (Vlil) ·♦ • φ • · · • φ φ · • · · · φ φφ φφ φφφ φ ·· φφ • ♦ · · • · · φ φ φ φ · φ φ φφφ kde R_a reprezentuje trialkylsilylový zbytek, alkyldifenylsilylový zbytek -nebo dialkylfenylsilylový zbytek, R_b reprezentuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jedním alkoxylovým zbytkem a R_c reprezentuje alkylový nebo fenylový zbytek a, kde alkylové a alkoxylové zbytky obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené, nebo stereoizomer' takového derivátu, reaguje s derivátem HalR₈, kde R_s má význam uvedený v nároku 4, z hydroxylových skupin se odstraní chránící skupiny a produkt, se izoluje a popřípadě převede na sůl.

'
12. Způsob přípravy sloučenin vzorce I podle nároku 6, kde R₉a R₁₀ jsou každý zbytek -CH₂OH a R₂, R₄, R₅ a R_e jsou každý zbytek -CHOH- a -R₂-R₃- je zbytek -CH=CH-, vyznačující se tím, že se derivát vzorce:

kde Rd je zbytek -OSO₂-Re a Re je methylová skupina, trifluormethylová skupina nebo 4-methylfenylová skupina; nebo stereoizomer tohoto derivátu, dehydratuje, potom se odstraních chránící skupiny, z hydroxylových skupin a produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl.

.9999 • 9

9 9 «9

999 • 9
13. Použití sloučeniny obecného vzorce I kde:

buď (A) R₉ a R₁₀ jsou stejné a každý skupina -CH₂OH a.buď (a) R₃ je methylenová skupina, R₄ je skupina -CHOH- a jeden ze substituentú R_lř R₂, R₅ a R₆ je karbonylová skupina, methylenová skupina, skupina -CHF-, skupina -CH(NHR₇)nebo skupina -CH(OR₈)- a ostatní jsou skupina -CHOH-, (b) R₂ a R₅ jsou každý skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina a R_x, R₄ a Rg jsou stejné a každý je karbonylová skupina, methylenová skupina, skupina -CHF-, skupina -CH(NHR₇)- nebo skupina -CH(OR_e)-, (c) R_x a R_e jsou skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina a R₂, R₄ a R₅ jsou stejné a každý představuje karbonylovou skupinu, methylenovou skupinu, skupinu -CHF-, skupinu -CH(NHR₇)~ nebo skupinu -CH(OR₈), (d) R_x, R₄, R_s a Rg jsou každý skupina -CHOH-, a -R₂-R₃- jsou skupina -CH=CH-, nebo (B) R_x, R₂, R₄, R₅ a Rg jsou skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina, R₉ je skupina -CH₂F nebo skupina -CH₂OH a R₁₀ je skupina -CH₂F nebo skupina -CH₂OH, R₉ a R₁₀ nejsou oba skupina -CH₂OH, R₇ je atom vodíku nebo alkylová skupina, skupina -CO-alk, skupina -CO-Ar nebo skupina -CO-Het,

Ra je alkylová skupina, skupina -alk-COOH nebo skupina -alk-OH, alk je alkylová skupina, r

• *··· ·· ·» · · · • · · · • · · · · ·· · · · ··· ·· ·» • ·· ·· ·· · · · · • · · · · • * · · · · • · · · · ··· ·· ··

Ar je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu nebo alkylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina,

Het je nasycený nebo nenasycený, mono-, di- nebo tricyklický heterocyklus obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, • ' t alkylová a alkoxyskupiny a části obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené, nebo jednoho z jejích stereoizomerú nebo, u sloučenin, kde skupina -R₂-R₃- je skupina -CH=CH-, její cis nebo trans formy, nebo jedné z jejích solí s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, pro přípravu léčiva pro použití ppi léčení nebo prevenci diabetů a komplikací diabetů.