KR20010021871A - 폴리하이드록시부틸피라진, 이의 제조 및 이를 함유하는약제 - Google Patents
폴리하이드록시부틸피라진, 이의 제조 및 이를 함유하는약제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20010021871A KR20010021871A KR1020007000435A KR20007000435A KR20010021871A KR 20010021871 A KR20010021871 A KR 20010021871A KR 1020007000435 A KR1020007000435 A KR 1020007000435A KR 20007000435 A KR20007000435 A KR 20007000435A KR 20010021871 A KR20010021871 A KR 20010021871A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pyrazin
- radical
- butane
- dihydroxybutyl
- amino
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 65
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 16
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 465
- -1 3-hydroxy-n-propyl Chemical group 0.000 claims description 121
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 61
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 32
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 32
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- JKTORXLUQLQJCM-UHFFFAOYSA-N 4-phosphonobutylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCP(O)(O)=O JKTORXLUQLQJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000169 tricyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 59
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 37
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBDICDJCXVZLIP-UHFFFAOYSA-N Deoxyfructosazine Chemical compound OCC(O)C(O)CC1=CN=C(C(O)C(O)C(O)CO)C=N1 FBDICDJCXVZLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde Chemical compound OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- CCVTXCVMBUAUEA-UHFFFAOYSA-N ethoxy(phenoxy)methanethione Chemical compound CCOC(=S)OC1=CC=CC=C1 CCVTXCVMBUAUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- NDYWSWDCOWRLOQ-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)SN(CC)CC.F.F.F Chemical compound CCN(CC)SN(CC)CC.F.F.F NDYWSWDCOWRLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BHZPNBNSRVSTBW-UHFFFAOYSA-N [di(propan-2-yl)-(trifluoromethylsulfonyloxy)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)O[Si](C(C)C)(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(C)C BHZPNBNSRVSTBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical group O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- DDYAZDRFUVZBMM-UHFFFAOYSA-N chloro-[chloro-di(propan-2-yl)silyl]oxy-di(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)O[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C DDYAZDRFUVZBMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUAJIKVIRGATIW-UHFFFAOYSA-N trinitrogen(.) Chemical compound [N]=[N+]=[N-] DUAJIKVIRGATIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMRUCYZFAFUSAY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OCC(=O)CO PMRUCYZFAFUSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHDDCCUIIUWNGJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyruvic acid Chemical compound OCC(=O)C(O)=O HHDDCCUIIUWNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000499 3-oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- IRIUWJQQUVBRLV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1,2-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O IRIUWJQQUVBRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 1
- 206010058842 Cerebrovascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N Dihydroxyacetone phosphate Natural products OCC(=O)COP(O)(O)=O GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018672 Dilatation Diseases 0.000 description 1
- 206010014080 Ecchymosis Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003790 Foot Ulcer Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010022491 Insulin resistant diabetes Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009857 Microaneurysm Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- NRAFSIOGTANVAD-UHFFFAOYSA-N NSN.F.F.F Chemical compound NSN.F.F.F NRAFSIOGTANVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029323 Neuromyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical class [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014701 Transketolase Human genes 0.000 description 1
- 108010043652 Transketolase Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000034698 Vitreous haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Substances OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- YQULWRCMYAXEAV-UHFFFAOYSA-N chloro-[chloro(diphenyl)silyl]oxy-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(Cl)O[Si](Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YQULWRCMYAXEAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N copper;5,10,15,20-tetraphenylporphyrin-22,24-diide Chemical compound [Cu+2].C1=CC(C(=C2C=CC([N-]2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3[N-]2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- CDHICTNQMQYRSM-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)alumane Chemical compound CC(C)[AlH]C(C)C CDHICTNQMQYRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- JLPAWRLRMTZCSF-UHFFFAOYSA-N hydroxypyruvaldehyde Chemical compound OCC(=O)C=O JLPAWRLRMTZCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002584 ketoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N nitroethene Chemical group [O-][N+](=O)C=C RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 150000003142 primary aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
본 발명은 활성 성분으로, 최소 한가지 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 이러한 화합물의 염을 함유하는 약제, 화학식 1의 신규 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 화학식 1에서 (A) R9과 R10각각은 -CH2OH 라디칼을 나타내면서 R3는 메틸렌 라디칼을 나타내고, R4는 -CHOH- 라디칼을 나타내며 R1, R2, R5및 R6라디칼 중 하나는 카보닐, 메틸렌, -CHF-, -CH(NHR7)- 또는 -CH(OR8) 라디칼을 나타내고 나머지는 각각 -CHOH- 라디칼을 나타내며, 또는 R2와 R5각각은 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3는 메틸렌 라디칼을 나타내며 R1, R4및 R6는 동일하며 각각 카보닐, 메틸렌, -CHF-, -CH(NHR7)- 또는 -CH(OR8) 라디칼을 나타내며, 또는 R1과 R6는 각각 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3는 메틸렌 라디칼을 나타내며 R2, R4및 R5는 동일하며 각각 카보닐, 메틸렌, -CHF-, -CH(NHR7)- 또는 -CH(OR8) 라디칼을 나타내며, 또는 R1, R4, R5및 R6각각은 -CHOH- 라디칼을 나타내고 -R2-R3-는 -CH=CH- 라디칼을 나타내며; 또는 (B) R1, R2, R4, R5및 R6는 각각 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3는 메틸렌 라디칼을 나타내며, R9은 -CH2F 또는 -CH2OH 라디칼을 나타내며, R10은 -CH2F 또는 -CH2OH 라디칼을 나타내며, 단 R9과 R10둘모두가 -CH2OH 라디칼은 아니다.
Description
본 발명은 활성 성분으로, 최소 한가지 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 이의 염을 포함하는 약제, 이들의 입체이성체 및 이들의 염, 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
(A) R9과 R10각각은 -CH2OH 라디칼을 나타내고,
a) R3는 메틸렌 라디칼을 나타내고, R4는 -CHOH- 라디칼을 나타내며 R1, R2, R5및 R6라디칼 중 하나는 카보닐, 메틸렌, -CHF-, -CH(NHR7)- 또는 -CH(OR8) 라디칼을 나타내고 나머지는 각각 -CHOH- 라디칼을 나타내며,
b) R2와 R5각각은 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3는 메틸렌 라디칼을 나타내며 R1, R4및 R6는 동일하며 각각 카보닐, 메틸렌, -CHF-, -CH(NHR7)- 또는 -CH(OR8) 라디칼을 나타내며,
c) R1과 R6각각은 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3는 메틸렌 라디칼을 나타내며 R2, R4및 R5는 동일하고 각각 카보닐, 메틸렌, -CHF-, -CH(NHR7)- 또는 -CH(OR8) 라디칼을 나타내며,
d) R1, R4, R5및 R6각각은 -CHOH- 라디칼을 나타내고 -R2-R3-는 -CH=CH- 라디칼을 나타내며,
- 또는 (B) R1, R2, R4, R5및 R6각각은 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3는 메틸렌 라디칼을 나타내며, R9은 -CH2F 또는 -CH2OH 라디칼을 나타내며, R10은 -CH2F 또는 -CH2OH 라디칼을 나타내며, R9과 R10둘모두가 -CH2OH 라디칼은 아니고,
R7은 수소 원자 또는 알킬, -CO-alk, -CO-Ar 또는 -CO-Het 라디칼을 나타내며,
R8은 알킬, -alk-COOH 또는 -alk-OH 라디칼을 나타내고, alk는 알킬 라디칼을 나타내며,
Ar은 페닐 라디칼 또는, 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼 중에서 선택된 한가지 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐 라디칼을 나타내며,
Het은 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화, 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 헤테로환 및 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 한가지 이상의 헤테로원자를 나타낸다.
상기 및 잇따른 정의에서, 알킬 및 알콕시 라디칼 및 부위는 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고 할로겐 원자는 염소, 불소, 요오드 및 브롬 원자이다.
화학식 1의 화합물이 다수의 비대칭 탄소를 포함할 때, 이는 입체이성체 형태를 나타낸다. 이들 각종 입체이성체는 본 발명의 일부를 이룬다. 또한, -R2-R3-가 -CH=CH- 라디칼을 나타내는 화합물은 시스 또는 트랜스 형태로 존재할 수 있고; 이들 형태도 본 발명의 일부를 형성한다.
Het은 바람직하게는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 옥사졸릴 고리 중에서 선택된 헤테로환을 나타낸다.
즉, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식, 이의 입체이성체 형태 및 CH=CH 체인을 포함하는 화합물의 시스 및 트랜스 형태에 상응한다:
상기 식에서,
R은 카보닐, 메틸렌, -CHF-, -CH(NHR7)- 또는 -CH(OR8) 라디칼을 나타내고,
R7, R8, R9및 R10은 상기와 동일한 의미를 가진다.
바람직한 약제는 활성 성분으로, 하기 화합물중에서 선택된 최소 한가지 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산과의 이들의 염 을 포함하는 것들이다.
1-[5-(3R,4-디하이드록시-2-옥소부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2S-플루오로-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2R-플루오로-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2S-아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2R-아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2S-(N-메틸)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2R-(N-메틸)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2S-(N-에틸)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2R-(N-에틸)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2S-(N-n-부틸)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2R-(N-n-부틸)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2S-(N-벤질)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2R-(N-벤질)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2S-(N-아세틸)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2R-(N-아세틸)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2S-(N-부타노일)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2R-(N-부타노일)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2S-(N-벤조일)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2R-(N-벤조일)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2S-메톡시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2R-메톡시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2S-에톡시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2R-에톡시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2S-n-부톡시-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2R-n-부톡시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2S-(2-하이드록시에틸)옥시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2R-(2-하이드록시에틸)옥시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2S-(3-하이드록시-n-프로필)옥시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2R-(3-하이드록시-n-프로필)옥시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2S-(카복시메틸)옥시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2R-(카복시메틸)옥시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2S-(3-카복시-n-프로필)옥시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2R-(3-카복시-n-프로필)옥시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2S,4-디하이드록시-3-옥소부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3R-플루오로-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3S-플루오로-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3R-아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3S-아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3R-(N-메틸)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3S-(N-메틸)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3R-(N-에틸)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3S-(N-에틸)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3R-(N-n-부틸)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3S-(N-n-부틸)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3R-(N-벤질)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3S-(N-벤질)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3R-(N-아세틸)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3S-(N-아세틸)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3R-(N-부타노일)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3S-(N-부타노일)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3R-(N-벤조일)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3S-(N-벤조일)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3R-메톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3S-메톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3R-에톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3S-에톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3R-n-부톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3S-n-부톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3R-(2-하이드록시에틸)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3S-(2-하이드록시에틸)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3R-(3-하이드록시-n-프로필)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3S-(3-하이드록시-n-프로필)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3R-(카복시메틸)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3S-(카복시메틸)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3R-(3-카복시-n-프로필)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3S-(3-카복시-n-프로필)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
4-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1,3S,4R-트리하이드록시부탄-2-온,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-플루오로부탄-1R,2S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-플루오로부탄-1R,2S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-아미노부탄-1R,2R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-아미노부탄-1R,2R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-(N-메틸)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-(N-메틸)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-(N-에틸)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-(N-에틸)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-(N-n-부틸)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-(N-n-부틸)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-(N-벤질)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-(N-벤질)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-(N-아세틸)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-(N-아세틸)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-(N-부타노일)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-(N-부타노일)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-(N-벤조일)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-(N-벤조일)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-메톡시부탄-1R,2S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-메톡시부탄-1R,2S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-에톡시부탄-1R,2S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-에톡시부탄-1R,2S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-n-부톡시부탄-1R,2S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-n-부톡시부탄-1R,2S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-[(2-하이드록시에틸)옥시]부탄-1R,2S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-[(2-하이드록시에틸)옥시]부탄-1R,2S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-[(3-하이드록시-n-프로필)옥시]부탄-1R,2S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-[(3-하이드록시-n-프로필)옥시]부탄-1R,2S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-[(카복시메틸)옥시]부탄-1R,2S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-[(카복시메틸)옥시]부탄-1R,2S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-[(3-카복시-n-프로필)옥시]부탄-1R,2S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-[(3-카복시-n-프로필)옥시]부탄-1R,2S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-1R,3R,4-트리하이드록시부탄-2-온,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,3R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-플루오로부탄-1R,3R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-플루오로부탄-1R,3R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-아미노부탄-1S,3S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-아미노부탄-1S,3S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-(N-메틸)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-(N-메틸)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-(N-에틸)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-(N-에틸)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-(N-n-부틸)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-(N-n-부틸)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-(N-벤질)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-(N-벤질)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-(N-아세틸)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-(N-아세틸)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-(N-부타노일)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-(N-부타노일)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-(N-벤조일)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-(N-벤조일)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-메톡시부탄-1R,3R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-메톡시부탄-1R,3R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-에톡시부탄-1R,3R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-에톡시부탄-1R,3R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-n-부톡시부탄-1R,3R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-n-부톡시부탄-1R,3R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-[(2-하이드록시에틸)옥시]부탄-1R,3R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-[(2-하이드록시에틸)옥시]부탄-1R,3R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-[(3-하이드록시-n-프로필)옥시]부탄-1R,3R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-[(3-하이드록시-n-프로필)옥시]부탄-1R,3R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-[(카복시메틸)옥시]부탄-1R,3R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-[(카복시메틸)옥시]부탄-1R,3R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-[(3-카복시-n-프로필)옥시]부탄-1R,3R,4-트리올,
1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-[(3-카복시-n-프로필)옥시]부탄-1R,3R,4-트리올,
1-[5-(2S,4-디하이드록시-3-옥소부틸)피라진-2-일]-2S,4-디하이드록시부탄-1,3-디온,
4-[5-(2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3R-플루오로-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디플루오로부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3S-플루오로-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디플루오로부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3R-아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디아미노부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3S-아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디아미노부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3R-(N-메틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(N-메틸)아미노]부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3S-(N-메틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-메틸)아미노]부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3R-(N-에틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(N-에틸)아미노]부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3S-(N-에틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-에틸)아미노]부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3R-(N-n-부틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(N-n-부틸)아미노]부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3S-(N-n-부틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-n-부틸)아미노]부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3R-(N-벤질)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(N-벤질)아미노]부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3S-(N-벤질)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-벤질)아미노]부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3R-(N-아세틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(N-아세틸)아미노]부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3S-(N-아세틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-아세틸)아미노]부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3R-(N-부타노일)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(N-부타노일)아미노]부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3S-(N-부타노일)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-부타노일)아미노]부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3R-(N-벤조일)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[N-벤조일)아미노]부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3S-(N-벤조일)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-벤조일)아미노]부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3R-메톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디메톡시부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3S-메톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디메톡시부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3R-에톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디에톡시부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3S-에톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디에톡시부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3R-n-부톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디-n-부톡시부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3S-n-부톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디-n-부톡시부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3R-(2-하이드록시에틸)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(2-하이드록시에틸)옥시]부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3S-(2-하이드록시에틸)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(2-하이드록시에틸)옥시]부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3R-(3-하이드록시-n-프로필)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(3-하이드록시-n-프로필)옥시]부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3S-(3-하이드록시-n-프로필)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(3-하이드록시-n-프로필)옥시]부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3R-(카복시메틸)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(카복시메틸)옥시]부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3S-(카복시메틸)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[카복시메틸)옥시]부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3R-(3-카복시-n-프로필)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(3-카복시-n-프로필)옥시]부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3S-(3-카복시-n-프로필)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(3-카복시-n-프로필)옥시]부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3R,4-디하이드록시-2-옥소부틸)피라진-2-일]-3R,4-디하이드록시부탄-1,2-디온,
4-[5-(2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-1,3S-디올,
4-[5-(3R-플루오로-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디플루오로부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3S-플루오로-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디플루오로부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3R-아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디아미노부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3S-아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디아미노부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3R-(N-메틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(N-메틸)아미노]부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3S-(N-메틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-메틸)아미노]부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3R-(N-에틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(N-에틸)아미노]부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3S-(N-에틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-에틸)아미노]부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3R-(N-n-부틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(N-n-부틸)아미노]부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3S-(N-n-부틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-n-부틸)아미노]부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3R-(N-벤질)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(N-벤질)아미노]부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3S-(N-벤질)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-벤질)아미노]부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3R-(N-아세틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(N-아세틸)아미노]부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3S-(N-아세틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-아세틸)아미노]부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3R-(N-(부타노일)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(N-부타노일)아미노]부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3S-(N-부타노일)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-부타노일)아미노]부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3R-(N-벤조일)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(N-벤조일)아미노]부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3S-(N-벤조일)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-벤조일)아미노]부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3R-메톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디메톡시부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3S-메톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디메톡시부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3R-에톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디에톡시부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3S-에톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디에톡시부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3R-n-부톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디-n-부톡시부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3S-n-부톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디-n-부톡시부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3R-(2-하이드록시에틸)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(2-하이드록시에틸)옥시]부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3S-(2-하이드록시에틸)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(2-하이드록시에틸)옥시]부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3R-(3-하이드록시-n-프로필)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(3-하이드록시-n-프로필)옥시]부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3S-(3-하이드록시-n-프로필)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(3-하이드록시-n-프로필)옥시]부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3R-(카복시메틸)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(카복시메틸)옥시]부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3S-(카복시메틸)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(카복시메틸)옥시]부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3R-(3-카복시-n-프로필)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(3-카복시-n-프로필)옥시]부탄-1,3S-디올,
4-[5-(3S-(3-카복시-n-프로필)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(3-카복시-n-프로필)옥시]부탄-1,3S-디올,
1-[5-(3S,4-디하이드록시-4E-부테닐)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
4-플루오로-1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3S-트리올,
1-[5-(4-플루오로-2S,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올.
특히 바람직한 약제는 활성 성분으로,
(A) R9과 R10각각이 -CH2OH 라디칼을 나타내고
a) R3가 메틸렌 라디칼을 나타내고, R4가 -CHOH- 라디칼을 나타내며 R1,R2,R5및 R6라디칼 중 하나가 -CHF 또는 -CH(OR8) 라디칼을 나타내고 나머지는 각각 -CHOH- 라디칼을 나타내며,
b) R2와 R5각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3이 메틸렌 라디칼을 나타내며 R1, R4및 R6는 동일하며 각각 -CH(OR8) 라디칼을 나타내며,
c) R1과 R6각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3이 메틸렌 라디칼을 나타내며 R2, R4및 R5는 동일하며 각각 -CH(OR8) 라디칼을 나타내며,
d) R1, R4, R5및 R6각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내고 -R2-R3-이 -CH=CH- 라디칼을 나타내며,
- 또는 (B) R1, R2, R4, R5및 R6각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3이 메틸렌 라디칼을 나타내며, R9이 -CH2OH 라디칼을 나타내며, R10이 -CH2F 라디칼을 나타내며,
R8이 알킬 라디칼을 나타내는 최소 한가지 화학식 1 화합물,
이들의 입체이성체, -R2-R3가 -CH=CH- 체인을 나타내는 화합물의 시스 및 트랜스 형태 및 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산과의 이들의 염을 포함하는 것들이다.
좀더 바람직한 약제는 활성 성분으로, 하기 화합물:
1-[5-(3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(3S,4-디하이드록시-E-부테닐)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2S-메톡시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2R-플루오로-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
1-[5-(2S,4-디하이드록시-3R-메톡시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,
4-[5-(3R,4-디하이드록시-2S-메톡시부틸)피라진-2-일]부탄-3R,4R-디메톡시부탄-1,2-디올,
4-플루오로-1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R-트리올 중에서 선택된 최소 한기 화학식 1 화합물
및 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산과의 이의 염을 포함하는 것들이다.
화학식의 화합물이 알려져 있지만(Carbohydr. Res., 77, 205 (1979)) 이의 약학적 성질은 기재되어 있지 않다.
화학식 1의 기타 화합물, 이의 입체이성체 및 이의 염은 신규하면서 그 자체로 본 발명의 일부를 형성한다.
바람직한 화학식 1의 화합물은 화학식 (A)의 화합물을 제외한, 바람직한 약제의 목록으로 언급된 화합물이다.
R9과 R10각각이 -CH2OH 라디칼을 나타내고 R3가 메틸렌 라디칼을 나타내고, R4가 -CHOH- 라디칼을 나타내며 R1, R2, R5및 R6라디칼 중 하나가 카보닐 라디칼을 나타내고 나머지 각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내거나, R1과 R6각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3가 메틸렌 라디칼을 나타내며 R2, R4및 R5가 동일하며 각각 카보닐 라디칼을 나타내거나, R2와 R5각각이 -CH0H- 라디칼을 나타내고, R3가 메틸렌 라디칼을 나타내며 R1, R4및 R6가 동일하며 각각 카보닐 라디칼을 나타내는 화학식 1의 화합물은 하기 화학식들 중에서 선택된 유도체, 또는 이러한 유도체의 입체이성체의 산화에 이은, 하이드록실의 탈보호에 의해 제조될 수 있다.
상기 식에서,
Ra는 트리알킬실릴, 알킬디페닐실릴 또는 디알킬페닐실릴 라디칼을 나타내고,
Rb는 적어도 하나의 알콕시 라디칼로 임의 치환된 페닐 라디칼을 나타내며,
Rc는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타낸다.
바람직한 트리알킬실릴, 알킬디페닐실릴 또는 디알킬페닐실릴 라디칼은 트리메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 및 디메틸페닐실릴 라디칼이다.
산화 반응은 알콜 작용 그룹의 산화를 위해 공지된 임의 방법, 특히 문헌[참조: D. Swern et al., Synthesis, 165(1981) and T.T. Tidwell, Synthesis, 857(1990)]에 기재된 방법에 의해 수행된다. 이 산화는 바람직하게는 옥살릴 클로라이드 및 트리에틸아민의 존재하에, -78℃ 내지 0℃의 온도에서, 디메틸 술폭사이드에서 수행된다.
하이드록실의 탈보호는 공지된 탈보호법, 특히 문헌[참조: T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication(1991) 또는 S.V. Ley et al., Tetrahedron, 46, 4995(1990)]에 기재된 방법에 의해 수행된다. 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 온도에서 트리플루오로아세트산, 또는 25℃ 부근의 온도에서 테트라하이드로퓨란 중, 테트라(n-부틸)암모늄 플루오라이드가 이용된다.
화학식 2와 3의 유도체는 2,2-디메톡시프로판을, 2-(1,2,3,4-테테르하이드록시부틸)-5-(2,3,4-트리하이드록시부틸)피라진 또는 이의 입체이성체 중 하나와 반응시킨 다음 화학식 2와 3의 유도체를 분리하여 얻을 수 있다.
이 반응은 일반적으로 문헌[참조: T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication(1991)]에 기재된 반응 조건에 따라 수행된다. 반응은 바람직하게는 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매에서, 0℃ 내지 100℃의 온도에서, 파라-톨루엔술폰산과 같은 산의 존재하에 수행된다.
화학식 4 및 5의 유도체는 2,2-디메톡시프로판을, 2-(1,2,3,4-테트라하이드록시부틸)-5-(2,3,4-트리하이드록시부틸)피라진, 트리알킬실릴 클로라이드 또는 알킬디페닐실릴 클로라이드 또는 디알킬페닐실릴 클로라이드에 의해 미리 블로킹된 체인-말단 하이드록실, 또는 이러한 유도체의 입체이성체를 반응시킨 다음, 화학식 4 및 5 유도체를 분리하여 얻을 수 있다.
이 반응은 일반적으로는 문헌[참조: T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication(1991)]에 기재된 반응 조건에 따라 수행된다. 반응은 바람직하게는 파라-톨루엔술폰산과 같은 산의 존재하에, 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매에서, 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
체인-말단 하이드록실의 보호는 일반적으로는 문헌[참조: T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication(1991)]에 기재된 반응 조건에 따라 수행된다. 반응은 바람직하게는 피리딘에서, 0℃ 내지 30℃의 온도에서 수행된다.
화학식 6 및 7의 유도체는 벤즈알데히드, 적어도 하나의 알콕시 라디칼로 임의 치환된 페닐, 또는 벤즈알데히드의 디알킬 아세탈 유도체, 적어도 하나의 알콕시 라디칼(예, 벤즈알데히드 디메틸 아세탈)로 임의 치환된 페닐을, 2-(1,2,3,4-테트라하이드록시부틸)-5-(2,3,4-트리하이드록시부틸)피라진 또는 이의 입체이성체 중 하나와 반응시켜 얻을 수 있다.
이 반응은 일반적으로 문헌[참조: R.S.Coleman et al., J. Org. Chem., 57, 3732(1992)]에 기재된 반응 조건에 따라 수행된다. 반응은 바람직하게는 D-캠포르술폰산과 같은 산의 존재하에, 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매에서, 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
화학식 8 및 9의 유도체는 일반적으로 문헌[참조: T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley Interscience Publication (1991)]에 기재된 반응 조건에 따라, 한편으로는 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라알킬디실옥산 또는 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라페닐디실옥산, 또는 다른 한편으로는 디페닐실릴 비스클로라이드 또는 디페닐실릴 비스(트리플루오로메탄술폰에이트)를, 2-(1,2,3,4-테트라하이드록시부틸)-5-(2,3,4-트리하이드록시부틸)피라진 또는 이의 입체이성체 중 하나와 반응시켜 각각 얻을 수 있다. 반응은 바람직하게는 피리딘에서, 각각 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산 또는 디이소프로필실릴 비스(트리플루오로메탄술폰에이트)의 존재하에, 0℃ 내지 30℃의 온도에서 수행된다.
2-(1,2,3,4-테트라하이드록시부틸)-5-(2,3,4-트리하이드록시부틸)피라진 및 이의 입체이성체는 반응이 바람직하게는 15℃ 내지 100℃의 온도에서 수행되는, 산성 매질, 좀더 구체적으로는 아세트산 매질에서, 하나 또는 두개의 아미노알도스 OHC-CH(NH2)-(CHOH)3-CH2OH 또는 이의 입체이성체 중 하나로부터 얻을 수 있거나; 암모늄 포름에이트와의 반응에 의해, 반응이 바람직하게는 15℃ 내지 100℃, 바람직하게는 수성 매질에서 수행되는, 하나 또는 두개의 케토스 HOCH2-CO(CHOH)3-CH2OH 또는 이의 입체이성체 중 하나로부터 얻을 수 있다.
아미노알도스 OHC-CH(NH2)-(CHOH)3-CH2OH 및 이의 입체이성체는 시판되거나 예를 들면:
(a) 염기성 매질(예, 나트륨 에톡사이드)에서 니트로메탄을 이용하여 상응하는 알도스의 알데히드 작용 그룹을 니트로에틸렌 그룹으로 전환시킨 다음, 20℃ 내지 30℃의 온도에서 포화 암모니아 수용액, 20℃ 내지 30℃의 온도에서 수용액중 Ba(OH)2, 및 마지막으로 20℃ 내지 30℃의 온도에서 희석 황산(10 내지 15%)로 얻어진 산물을 연속 처리하는 것으로 구성된 Methods Carbohydr. Chem., 7, 29(1976),
(b) 상응하는 알도스의 알데히드 작용 그룹을 1차 방향족 아민(예, 아닐린)의 이미노 그룹으로 전환시키고 차후 0℃ 내지 20℃의 온도에서 시아닌산, 및 에테르(예, 테트라하이드로퓨란) 또는 지방족 알콜(예, 에탄올 또는 메탄올)과 같은 용매에서, 20℃ 내지 50℃의 온도에서 팔라듐의 존재하에 수소를 연속 반응시키는 것으로 구성된 문헌[참조:"The Amino Sugar", edited by R.W. Jeanloz, Academic Press, New York, 1969, page 1 또는 "The Carbohydrates", edited by W. Pigman and D. Horton, Academic Press, New York, Volume IB, 1980, page 664]에 기재된 방법을 적용하거나 응용하여 제조될 수 있다.
케토스 HOCH2-CO-(CHOH)3-CH2OH 및 이의 입체이성체는 시판되거나 예를 들면:
a) 수용액 또는 순수 상에서, 20 내지 50℃의 온도에서, 대응되는 알도스를 칼슘 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 염기와 반응시키거나, 황산과 같은 산과 반응시키는 것으로 구성된 Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63 (1958),
b) 예를 들면, 하이드록시피루브알데히드, 1,3-디하이드록시아세톤, 1,3-디하이드록시아세톤 모노포스페이트 또는 하이드록시피루브산을, 트랜스케톨라제와 같은 효소의 존재하에, 2 위치에서 치환되고 임의로는 광학적으로 순수한 2-하이드록시아세트알데히드와 축합시키는 것으로 구성된 문헌[참조:Tetrahedron Asymmetry, 7(8), 2185, (1996), J. Am. Chem. Soc., 118(33), 7653(1996), J. Org. Chem., 60(13), 4294(1995), Tetrahedron Lett., 33(36), 5157(1992), J.Am. Chem.Soc., 113(17), 6678(1991), Angew. Chem., 100(5), 737, (1988), J. Org. Chem., 57, 5899(1992)](이 반응은 일반적으로 수용액에서, 20 내지 50℃의 온도에서, 임의로는 염기(예, 나트륨 하이드록사이드), 바륨 클로라이드, 마그네슘 클로라이드 또는 아연 클로라이드의 존재하에 수행된다. 2-하이드록시아세트알데히드 그룹을 소유하는 유도체는 시판되거나 문헌[참조: P. Collins and R.Ferrier, Monosaccharides, Their Chemistry and Their Roles in Natural Products, published by J. Wiley (1995), and M. Bols, Carbohydrate Building Blocks, published by J. Wiley(1996)]에 기재된 방법을 적용하거나 응용하여 제조될 수 있다)에 기재된 방법을 적용하거나 응용하여 제조될 수 있다. .
대응되는 알도스 및 이의 입체이성체는 시판되거나,
a) 시판 알도스로부터:
- 문헌[참조: Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63, (1958)]에 기재된 방법, 특히 염기성 매질에서, 20 내지 40℃의 온도에서, 희석 나트륨 하이드록사이드 수용액(0.03 내지 0.05%)에 의한 방법을 적용하거나 응용하는 에피머화 반응에 의해,
- 문헌[참조: "The Carbohydrates", edited by W. Pigman and D. Horton, Academic Press, New York, Volume IA, 133(1972)]에 기재된 방법, 특히 출발 알도스(예, 수용액에서, 10 내지 30℃의 온도에서, 나트륨 하이드록사이드의 존재하에, pH 9 부근에서 나트륨 시아나이드와의 반응에 의해)의 시아노히드린을 형성한 다음, 이렇게 형성된 니트릴 작용 그룹을 문헌[참조: Organic Synthesis, Volume I, page 436 and Volume III, page 85(예, 수용액에서, 20℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도 사이의 온도에서, 농축 황산 또는 염산을 이용하여)]에 기재된 방법을 적용하거나 응용하여 대응되는 산으로 가수분해시킨 다음, 수용액에서, 20℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도 사이의 온도에서, 문헌[참조: J.Am.Chem. Soc., 71, 122(1949)]에 기재된 방법을 적용하거나 응용하여 카복실산 작용 그룹을 대응되는 알데히드로 환원시키는 방법을 적용하거나 응용하는 체인-연장 반응에 의해,
- 문헌[참조: "The Carbohydrates", edited by W. Pigman and D. Horton, Academic Press, New York, Volume IB, 1980, page 929 또는 Chem. Ber., 83, 559(1950)]에 기재된 방법, 특히 문헌[참조: Organic Synthesis, Volume II, page 314 (예, 수용액에서, 나트륨 카보네이트와 같은 염기의 존재하에, 20 내지 50℃의 온도에서, 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 이용하여)]에 기재된 방법을 적용하거나 응용하여 알도스의 알데히드 작용 그룹을 대응되는 하이드록실아민으로 전환시킨 다음 이산화탄소 및, 나트륨 수소카보네이트와 같은 염기의 존재하에, 수용액 및 지방족 알콜(예, 이소프로필 알콜)에서, 50 내지 80℃의 온도에서, 3,4-디니트로플루오로벤젠과 반응시키는 방법을 적용하거나 응용하는 체인-단축 반응에 의해,
b) 대응되는 알릴 알콜(문헌[참조: Science, 220, 949(1983)]에 기재된 방법, 특히 티타늄(IV) 이소프로폭사이드와 같은 티타늄(IV) 착체 및 광학적으로 순수한 디알킬 타르트레이트(예, 디에틸 타르트레이트) 착체의 존재하에 tert-부틸 하이드로퍼록사이드를 이용한데 이어, 나트륨 티오페놀레이트, 아세트산 무수물에서 파라-클로로퍼벤조산, 및 디이소프로필알루미늄 하이드라이드와 연속 반응시키는 방법을 적용하거나 응용함에 의해)로부터 얻어질 수 있다.
R9과 R10각각이 -CH2OH 라디칼을 나타내고 R3가 메틸렌 라디칼을 나타내고, R4가 -CHOH- 라디칼을 나타내며 R1,R2,R5및 R6라디칼 중 하나가 메틸렌 라디칼을 나타내고 나머지 각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내거나 R1과 R6각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3가 메틸렌 라디칼을 나타내며 R2, R4및 R5가 동일하며 각각 메틸렌 라디칼을 나타내거나 R2와 R5각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내며 R1, R3, R4및 R6각각이 메틸렌 라디칼을 나타내는 화학식 1의 화합물은 알킬 또는 페닐 클로로티오노카보네이트를, Ra가 트리알킬실릴, 알킬디페닐실릴 또는 디알킬페닐실릴 라디칼을 나타내고, Rb가 적어도 하나의 알콕시 라디칼에 의해 임의 치환된 페닐 라디칼을 나타내며 Rc가 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내는 화학식 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9의 유도체, 또는 이러한 유도체의 입체이성체를 축합한 다음, 얻어진 산물을 환원시키고 하이드록실을 탈보호하여 제조될 수 있다.
축합 및 환원은 일반적으로 문헌[참조: D.H.R. Barton, J. Chem. Soc., Perkin I, 1574(1975) and H. Paulsen et al., Liebigs Ann. Chem., 735(1992)]에 기재된 반응 조건에 따라 수행된다. 바람직하게는, 축합의 경우, 반응은 염소화된 용매(예, 디클로로메탄) 또는 에테르(예, 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산)과 같은 비활성 용매에서, 산 수용체, 예를 들면 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에, 20℃ 부근의 온도에서 수행되고, 환원의 경우, 반응은 방향족 용매(예, 벤젠 또는 톨루엔)과 같은 비활성 용매에서, 80℃ 내지 110℃의 온도에서, 트리부틸주석 하이드라이드 및 아조비스(2-메틸프로피오니트릴)에 의해 수행된다. 탈보호는 앞서 언급한 바와같이 수행된다.
(A) R9과 R10각각이 -CH2OH 라디칼을 타내고 R3가 메틸렌 라디칼을 나타내고, R4가 -CHOH- 라디칼을 나타내며 R1, R2, R5및 R6라디칼 중 하나가 -CHF- 라디칼을 나타내며 나머지는 각각 -CHOH- 라디칼을 나타내거나, R1과 R6각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3가 메틸렌 라디칼을 나타내고 R2, R4및 R5는 동일하며 각각 -CHF- 라디칼을 나타내거나, R2와 R5각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3는 메틸렌 라디칼을 나타내며 R1, R4및 R6가 동일하며 각각 -CHF- 라디칼을 나타내거나 (B) R1, R2, R4, R5및 R6각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3가 메틸렌 라디칼을 나타내며, R9이 -CH2F 또는 -CH2OH 라디칼을 나타내며, R10이 -CH2F 또는 -CH2OH 라디칼을 나타내며, R9과 R10둘모두가 -CH2OH 라디칼이 아닌 화학식 1의 화합물은 Ra가 트리알킬실릴, 알킬디페닐실릴 또는 디알킬페닐실릴 라디칼을 나타내고, Rb가 적어도 하나의 알콕시 라디칼에 의해 임의 치환된 페닐 라디칼을 나타내며 Rc가 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내는 화학식 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9의 유도체, 또는 이러한 유도체의 입체이성체의 불소화에 이은, 하이드록실의 탈보호에 의해 제조될 수 있다. R1, R2, R4, R5및 R6각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3가 메틸렌 라디칼을 나타내며, R9이 -CH2F 또는 -CH2OH 라디칼을 나타내며, R10이 -CH2F 또는 -CH2OH 라디칼을 나타내지만 R9과 R10둘모두 -CH2OH 라디칼은 아닌 화합물은 중간산물 4에서 제조된 화합물과의 혼합물 형태로 얻어진다.
이 불소화는 일반적으로 문헌[참조: W.J.Middleton, J. Org. Chem., 40, 574(1975)]에 기재된 작업 조건에 따라 수행된다. 불소화는 바람직하게는 염소화 용매(예, 디클로로메탄) 또는 에테르(예, 테트라하이드로퓨란)과 같은 비활성 용매에서, -78℃ 내지 20℃의 온도에서, 디알킬아미노설파이드 트리플루오라이드(예, 디에틸아미노설파이드 트리플루오라이드)에 의해 수행된다. 탈보호는 앞서 언급된 방법으로 수행된다.
R9과 R10각각이 -CH2OH 라디칼을 나타내고 R3가 메틸렌 라디칼을 나타내고 R4가 -CHOH- 라디칼을 나타내며 R1, R2, R5및 R6라디칼 중 하나가 -CH(NHR7)- 라디칼을 나타내고 나머지는 각각 -CHOH- 라디칼을 나타내거나 R1과 R6각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3이 메틸렌 라디칼을 나타내며 R2, R4및 R5이 동일하며 각각 -CH(NHR7)- 라디칼을 나타내거나 R2와 R5각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3이 메틸렌 라디칼을 나타내며 R1, R4및 R6가 동일하며 각각 -CH(NHR7)- 라디칼을 나타내는 화학식 1의 화합물은 하기 화학식들 중에서 선택된 유도체, 또는 이러한 유도체의 입체이성체를 환원시킨데 이어, 임의로는 R7이 수소를 제외한, 화학식 1에서와 동일한 의미를 가지고, Hal이 할로겐 원자를 나타내는 화학식 HalR7의 유도체와 반응시킨 다음 하이드록실의 탈보호에 의해 제조될 수 있다.
상기 식에서,
Ra는 트리알킬실릴, 알킬디페닐실릴 또는 디알킬페닐실릴 라디칼을 나타내고,
Rb는 적어도 하나의 알콕시 라디칼로 임의 치환된 페닐 라디칼을 나타내며,
Rc는 아지도 라디칼을 나타낸다.
환원은 일반적으로 문헌[참조: R.C.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publications (1989)]에 기재된 반응 조건에 따라 수행된다. 반응은 바람직하게는 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에, 1-4C 지방족 알콜(예 메탄올)과 같은 비활성 용매에서, 20℃ 부근의 온도에서 수소에 의하거나, 에테르(예, 테트라하이드로퓨란 또는 디에틸 에테르)와 같은 비활성 용매에서, -78℃ 내지 100℃의 온도에서, 알칼리 금속 하이드라이드(나트륨 보로하이드라이드와 같은 알칼리 금속 보로하이드라이드) 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의해 수행된다.
HalR7유도체와의 반응은 일반적으로 문헌[참조: R.C.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publications (1989)]에 기재된 반응 조건에 따라 수행된다. 반응은 바람직하게는 아민(트리에틸아민과 같은 트리알킬아민, 또는 피리딘)과 같은 유기 염기, 또는 알칼리 금속(예, 나트륨 또는 리튬) 디알킬아미드 또는 알칼리 금속 하이드라이드(예, 나트륨 하이드라이드)와 같은 유기금속 염기, 또는 알칼리 금속 하이드록사이드(예, 나트륨 하이드록사이드 또는 칼륨 하이드록사이드)와 같은 무기 염기의 존재하에, 에테르(예, 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산)과 같은 비활성 용매, 1-4C 지방족 알콜(예, 메탄올 또는 에탄올), 염소화된 용매(예, 디클로로메탄), 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭사이드에서, 0℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도 사이의 온도에서 수행된다.
탈보호는 앞서 언급된 방법으로 수행된다.
Ra가 트리알킬실릴, 알킬디페닐실릴 또는 디알킬페닐실릴 라디칼을 나타내고, Rb가 적어도 하나의 알콕시 라디칼에 의해 임의 치환된 페닐 라디칼을 나타내며, Rc가 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며 Rd가 아지도 라디칼을 나타내는 화학식 2a, 3a, 4a, 5a, 6a, 7a, 8a, 및 9a의 유도체, 및 이들의 입체이성체는 Ra가 트리알킬실릴, 알킬디페닐실릴 또는 디알킬페닐실릴 라디칼을 나타내고, Rb가 적어도 하나의 알콕시 라디칼에 의해 임의 치환된 페닐 라디칼을 나타내며, Rc가 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며 Rd는 Re가 메틸, 트리플루오로메틸 또는 4-메틸페닐 라디칼을 나타내는 -OSO2-Re 라디칼을 나타내는 화학식 2a, 3a, 4a, 5a, 7a, 8a 또는 9a의 유도체, 또는 이러한 유도체의 입체이성체와 알칼리 금속 (바람직하게는 나트륨) 아지드의 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 반응은 일반적으로 문헌[참조: A.C.Richardson, Methods Carbohydr. Chem., 6, 218(1972)]에 기재된 작업 조건에 따라 수행된다. 반응은 바람직하게는 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매에서, 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
Ra가 트리알킬실릴, 알킬디페닐실릴 또는 디알킬페닐실릴 라디칼을 나타내고, Rb가 적어도 하나의 알콕시 라디칼에 의해 임의 치환된 페닐 라디칼을 나타내며, Rc가 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며 Rd가 -OSO2-Re 라디칼을 나타내는 화학식 2a, 3a, 4a, 5a, 6a, 7a, 8a 및 9a의 유도체, 및 이의 입체이성체는 Re가 상기와 동일한 의미를 지니는 ClSO2Re 또는 (ReSO2)2O 유도체를, Ra가 트리알킬실릴, 알킬디페닐실릴 또는 디알킬페닐실릴 라디칼을 나타내고, Rb가 적어도 하나의 알콕시 라디칼에 의해 임의 치환된 페닐 라디칼을 나타내며 Rc가 알킬 또는 페닐 라다킬을 나타내는 화학식 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 유도체, 또는 이러한 유도체의 입체이성체와 반응시켜 제조될 수 있다.
이 반응은 일반적으로 문헌[참조: A.C.Richardson, Methods Carbohydr. Chem., 6, 218(1972) and H.Paulsen, Liebigs Ann. Chem., 735(1992)]에 기재된 작업 조건에 따라 수행된다. 반응은 바람직하게는 염소화된 용매(예, 디클로로메탄)과 같은 비활성 용매에서, 피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에, -20℃ 내지 20℃의 온도에서 수행된다.
R9과 R10각각이 -CH2OH 라디칼을 나타내고 R3가 메틸렌 라디칼을 나타내고, R4가 -CHOH- 라디칼을 나타내며 R1, R2, R5및 R6라디칼 중 하나가 -CH(OR8)- 라다칼을 나타내며 나머지는 각각 -CHOH- 라디칼을 나타내거나 R1과 R6각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3가 메틸렌 라디칼을 나타내며 R2, R4및 R5가 동일하며 각각 -CH(OR8)- 라디칼을 나타내거나 R2와 R5각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3가 메틸렌 라디칼을 나타내며 R1, R4및 R6가 동일하며 각각 -CH(OR8)- 라디칼을 나타내는 화학식 1의 화합물은 화학식 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 유도체 또는 이러한 유도체의 입체이성체를 R8이 화학식 1에서와 동일한 의미를 지닌 HalR8유도체와 반응시켜 제조될 수 있다.
이 반응은 일반적으로 문헌[참조: R.C.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publications(1989)]에 기재된 반응 조건에 따라 수행된다. 반응은 바람직하게는 아민(트리에틸아민과 같은 트리알킬아민, 또는 피리딘)과 같은 유기 염기, 알칼리 금속 디알킬아미드(예, 리튬 디이소프로필아미드) 또는 알칼리 금속 하이드라이드(예, 나트륨 하이드라이드)와 같은 유기금속 염기, 또는 무기 염기(알칼리 금속 하이드록사이드(예, 나트륨 하이드록사이드 또는 칼륨 하이드록사이드))의 존재하에, 에테르(예, 테트라하이드로퓨란 또는 디에틸 에테르)와 같은 비활성 용매, 지방족 알콜(예, 메탄올 또는 에탄올), 염소화된 용매(예, 디클로로메탄), 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭사이드에서, 0℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도 사이의 온도에서 수행된다.
탈보호는 앞서 언급된 방법으로 수행된다.
R1, R4, R5및 R6각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내고 -R2-R3-가 -CH=CH- 라디칼을 나타내는 화학식 1의 화합물은 Rd가 -OH 또는 -OSO2-Re 라디칼(Re는 메틸, 트리플루오로메틸 또는 4-메틸페닐 라디칼을 나타냄)을 나타내는 화학식 2a의 유도체, 또는 이러한 유도체의 입체이성체의 탈수에 이은, 하이드록실의 탈보호에 의해 제조될 수 있다.
이 반응은 일반적으로 문헌[참조: R.C.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publications(1989)]에 기재된 반응 조건에 따라 수행된다. 반응은 바람직하게는 아민(트리에틸아민과 같은 트리알킬아민, 또는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔)과 같은 유기 염기, 유기금속 염기(나트륨 에톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드) 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 디알킬아미드(예, 리튬 디이소프로필아미드), 또는 알칼리 금속 하이드록사이드(예, 나트륨 하이드록사이드 또는 칼륨 하이드록사이드)와 같은 무기 염기에 의해, 1-4C 지방족 알콜(예, 메탄올 또는 에탄올), 에테르(예, 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로퓨란), 염소화된 용매(예 디클로로메탄) 또는 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매에서, 0℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도 사이의 온도에서 수행된다. 이 반응도 또한 문헌[참조: O.Mitsunobu, Synthesis, p.1(1981)]에 기재된 반응 조건에 따라 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 유기 매질에서 에테르(예, 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로퓨란)과 같은 비활성 용매에서, 트리알킬포스핀(예, 트리페닐포스핀)과 디알킬 아조디카복실레이트(예, 디에틸 아조카복실레이트)의 존재하에, 0℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도 사이의 온도에서 수행된다. 화학식 1 화합물의 각종 입체이성체는 대응되는 각종 중간산물 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 입체이성체로부터 얻어진다. 당해 분야의 숙련인은 앞서 기재된 본 발명에 따른 공정 수행의 경우, 부반응을 피하기 위해, 아미노, 하이드록실 및 카복실 작용 그룹의 경우 보호 그룹을 도입할 필요가 있을 수 있음을 이해한다. 이들 그룹은 나머지 분자에 영향을 미침이 없이 제거될 수 있는 것들이다. 아미노 작용 그룹에 대한 보호 그룹의 예로는, 이오도트리메틸실란에 의해 재생될 수 있는 tert-부틸 또는 메틸 카바메이트가 언급될 수 있다. 하이드록실 작용 그룹에 대한 보호 그룹의 예로는, 트리알킬실릴(예, 트리에틸실릴) 또는 벤질이 언급될 수 있다. 카복실 작용 그룹의 보호 그룹으로는, 에스테르(예, 메톡시메틸 에스테르, 테트라하이드로피라닐 에스테르 또는 벤질 에스테르), 옥사졸 및 2-알킬-1,3-옥사졸린이 언급될 수 있다. 이들 공정에 사용될 수 있는 기타 보호 그룹은 문헌[참조: W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, John Wiley & Sons, and P.J.Kocienski, Protecting Groups, published by Thieme Verlag (1994)]에 기재되어있다.
앞서 기재된 각종 공정에 의해 얻어진 반응 혼합물은 기존의 물리적(예, 휘발, 추출, 증류, 크로마토그래피 또는 결정화) 또는 화학적(예, 염의 형성) 방법에 따라 처리된다.
화학식 1의 화합물은 임의로 알콜, 케톤, 에테르 또는 염소화된 용매와 같은 유기 용매에서 무기산 또는 유기산의 작용에 의해 이러한 산과의 부가염으로 전환될 수 있다.
산 잔기를 포함하는 화학식 1의 화합물은 임의로는 공지된 방법에 따라 금속염 또는 질소성 염기와의 부가염으로 전환될 수 있다. 이들 염은 금속 염기(예, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염기), 암모니아, 아민 또는 용매에서 화학식 1 화합물에 아민염을 작용시켜 얻어질 수 있다. 형성된 염은 일상의 방법으로 분리된다.
이들 염도 본 발명의 일부를 형성한다.
약학적으로 허용가능한 염의 예로는, 무기산 또는 유기산과의 부가염(예, 아세테이트, 프로피온에이트, 숙신에이트, 벤조에이트, 푸마레이트, 말리에이트, 옥살레이트, 메탄술폰에이트, 이스에티온에이트, 테오필린아세테이트, 살리실레이트, 메틸렌비스(β-옥시나프토에이트), 하이드로클로라이드, 설페이트, 나이트레이트 및 포스페이트), 알칼리 금속(나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(칼슘 또는 마그네슘)과의 염, 암모늄염 또는 질소성 염기(에탄올아민, 트리메틸아민, 메틸아민, 벤질아민, N-벤질-β-펜에틸아민, 콜린, 아르기닌, 루신, 라이신 또는 N-메틸글루카민)의 염이 언급될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예 1
80% 트리플루오로아세트산 수용액 50 ㎤를 2-[2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4S-일에틸]-5-[2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일]피라진 349 mg에 첨가한다. 반응 혼합물을 대략 25℃의 온도에서 4시간 동안 교반한다. 감압(2.7 kPa)하에 50℃의 온도에서 농축시킨 후, 잔류 오일을 10 ㎤ 톨루엔에 취하고 동일한 조건하에 재농축시킨다. 얻어진 오일을 2 ㎤의 무수 에탄올에 취하고 2시간 빙욕에 둔다. 얻어진 침전물을 소결 글래스상에서 여과하고, 건조기에서 감압(2.7 kPa)하에 25℃의 온도에서 건조시킨다. 물/무수 에탄올(1:8 용적부) 혼합물에서 재결정된 베이지색 고형물을 얻는다. 결정을 소결 글래스상에서 여과하고, 0.2 ㎤ 무수 에탄올로 세척한 다음, 감압(2.7 kPa)하에 40℃의 온도에서 건조시킨다. 1-[5-(3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올 158 mg을 171℃에서 용융하는 아이보리색 결정질 분말 형태로 분리한다 [1H N.M.R. 스펙트럼 (400 Hz, d6-(CD3)2SO, ppm중 δ): 1.63 및 1.88(2 mts, 각각 1H, 5β CH2), 2.79 및 2.86(2 mts, 각각 1H, 5α CH2), 3.20에서 3.70(mt, 7H, 2βCH, 2γCH, 5γCH, 2δCH2및 5δCH2O), 4.38 및 4.51(각각 광범위 t 및 t, J = 6Hz, 각각 1H, 2δ에서 OH 및 5δ에서 OH), 4.43(d, J = 7.5 Hz, 1H, OH), 4.58(d, J = 5Hz, 1H, OH), 4.65(d, J = 5 Hz, 1H, OH), 4.95(광범위 d, J = 6 Hz, 1H, 2α CH), 5.31(d, J = 6 Hz, 1H, 2α에서 OH), 8.43(s, 1H, 6에서 =CH), 8.63(s, 1H, 3에서 =CH);(c=0.36, 물)].
2-[2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4R-일에틸]-5-[2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일]피라진을 하기의 방법에 따라 제조한다: 트리부틸주석 하이드라이드 1.1 ㎤ 및 톨루엔 14 ㎤중 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) 13 mg의 용액을 아르곤하에 톨루엔 56 ㎤중 1S-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4R-일)-2-[5-(2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일)피라진-2-일]에틸 페닐 티오노카보네이트 0.72 g 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃의 온도에서 45분간 가열한 다음 환류에서 70시간 동안 대략 110℃의 온도에서 가열한다. 여과지를 통해 여과한 후, 혼합물을 감압(2.7 kPa)하에 40℃의 온도에서 농축한다. 잔류 오일을 대략 1.5 x 105Pa의 압력에서 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1/4 용적부) 혼합물로 용출되는 실리카 (0.020-0.045 mm) 컬럼상에서 크로마토그래핑한다. 기대 산물을 함유하는 분획을 모아 감압(2.7 kPa)하에 40℃의 온도에서 농축한다. 2-[2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4S-일에틸]-5-[2,2,2',2'-테트라메틸[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일]피라진 0.36 g을 황색 오일(Rf=0.5; 실리카겔 박층 크로마토그래피; 용출물 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1/1 용적부) 혼합물) 형태로 수득한다.
1S-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4R-일)-2-[5-(2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일)피라진-2-일]에틸 페닐 티오노카보네이트를 하기 방법에 따라 제조한다: 피리딘 2 ㎤, 4-디메틸아미노피리딘 0.021 g 및 페닐 클로로티오노카보네이트 0.35 ㎤를 디클로로메탄 50 ㎤중 1S-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4R-일)-2-[5-(2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일)피라진-2-일]에탄올 0.72 g 용액에 연속 첨가한다. 반응 혼합물을 대략 25℃의 온도에서 하루동안 교반한 다음 물 20 ㎤ 및 디클로로메탄 20 ㎤의 혼합물로 희석한다. 정치시켜 분리한 후, 유기상을 물 20 ㎤로 3회 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 감압(2.7 kPa)하에 45℃ 부근의 온도에서 농축한다. 잔류 오일을 대략 1.5 x 105Pa의 압력에서 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1/4 용적부) 혼합물로 용출되는 실리카 (0.020-0.045 mm) 컬럼상에서 크로마토그래핑한다. 기대 산물을 함유하는 분획을 모아 감압(2.7 kPa)하에 40℃의 온도에서 농축한다. 1S-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4R-일)-2-[5-(2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일)피라진-2-일]에틸 페닐 티오노카보네이트 0.74 g을 황색 오일(Rf=0.2; 실리카 겔 박층 크로마토그래피; 용출물 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1/4 용적부) 혼합물) 형태로 수득한다.
1S-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4R-일)-2-[5-(2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일)피라진-2-일]에탄올을 하기 방법에 따라 제조한다: 2,2-디메톡시프로판 81 ㎤에 이어 파라-톨루엔술폰산 0.3 g을 교반하면서 디메틸포름아미드 250 ㎤중 데옥시프룩토사진 10 g 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 대략 25 ℃의 온도에서 20시간 동안 교반하고, 2,2-디메톡시프로판 10 ㎤를 다시 첨가한 다음 3시간 동안 연속 교반한다. 혼합물을 50℃의 온도에서 21시간 동안 가열한다. 감압(2.7 kPa)하에 60℃의 온도에서 농축한 후, 잔류 오일을 디클로로메탄 300 ㎤에 용해시키고 5% 나트륨 비카보네이트 수용액 100 ㎤로 2회 세척한 다음 물 200 ㎤로 2회 세척한다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 감압(2.7 kPa)하에 40℃의 온도에서 농축한다. 얻어진 오일을 대략 1.5 x 105Pa의 압력에서 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1/1 용적부) 혼합물로 용출되는 실리카 (0.020-0.045 mm) 컬럼상에서 크로마토그래핑한다. 기대 산물을 함유하는 분획을 모아 감압(2.7 kPa)하에 40℃의 온도에서 농축한다. 1S-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4R-일)-2-[5-(2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일)피라진-2-일]에탄올 5.2 g을 백색 고형물 형태로 수득하고, 동일한 불순물 2.4 g을 수득한다. 후자를 물/무수 에탄올(5/1 용적부) 혼합물에서 재결정한다. 1S-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4R-일)-2-[5-(2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일)피라진-2-일]에탄올 0.6 g을 74℃에서 용융하는 백색 결정 형태로 분리한다 [1H N.M.R. 스펙트럼 (400 Hz, d6-(CD3)2SO, ppm중 δ): 1.04, 1.20, 1.28, 1.33 및 1.44(5s, 각각 3H, 3H, 3H, 3H 및 6H, 6CH3), 2.79(dd, J = 13 및 9 Hz, 1H, 5α CH2의 1H), 3.06(dd, J = 13 및 2.5 Hz, 1H, 5α CH2의 나머지 1H), 3.79(비분해 피크, 1H, 5β CH), 3.80에서 3.90(mt, 2H, 2δ CH2의 1H 및 5δ CH2의 1H), 3.91(mt, 1H, 5γCH), 4.00(t, J = 7 Hz, 1H, 5δ CH2의 나머지 H), 4.06(t, J=7.5 Hz, 1H, 2δ CH2의 나머지 H), 4.28(mt, 1H, 2γCH), 4.33(t, J = 7 Hz, 1H, 2β CH), 4.99(d, J = 7.5 Hz, 1H, 2α CH), 5.07(광범위 d, J = 5 Hz, 5β에서 OH), 8.54(s, 1H, 6에서 =CH), 8.66(s, 1H, 3에서 =CH);(c=0.5, 디클로로메탄);(Rf=0.36; 실리카겔 박층 크로마토그래피; 용출물 에틸 아세테이트/사이클로헥산 1/1 용적부 혼합물)].
2,2-디메틸-4S-[5-(2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일)피라진-2-일메틸]-[1,3]디옥산-5R-올 1.4 g을 황색 오일 형태로 이 컬럼에서 분리한다[1H N.M.R. 스펙트럼 (400 Hz, d6-(CD3)2SO, ppm중 δ): 0.95, 1.18, 1.28 및 1.44(4s, 각각 3H, 6H, 3H 및 6H, 6 CH3), 2.83(dd, J=13 및 9Hz, 1H, 5α CH2의 1H), 3.29(dd, J=13 및 2.5 Hz, 1H, 5α CH2의 나머지 H), 3.30에서 3.40(mt, 1H, 5γCH), 3.53(t, J=11Hz, 1H, 5δ CH2의 1H), 3.74(dd, J=11 및 5.5Hz, 1H, 5δ CH2의 나머지 H), 3.84(dd, J=9 및 4 Hz, 1H, 2δ CH2의 1H), 3.95에서 4.15(mt, 2H, 2δ CH2의 나머지 H 및 5βCH), 4.20에서 4.35(mt, 2H, 2βCH 및 2γCH), 4.98(d, J=7Hz, 2αCH), 5.20(d, J=6Hz, 1H, 5γ에서 OH), 8.53(s, 1H, 6에서 =CH), 8.66(s, 1H, 3에서 =CH);(c=0.5, 디클로로메탄); (Rf=0.28; 실리카 겔 박층 크로마토그래피; 용출물 에틸 아세테이트/사이클로헥산 1/1 용적부 혼합물)].
데옥시프룩토사진을 문헌[참조: K.Sumoto et al. in Chem. Pharm. Bull., 39, 792 (1991)]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 2
80% 트리플루오로아세트산 수용액 100 ㎤를 2-(2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일)-5-(2-[2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4S-일]-E-에테닐)피라진 0.72 g에 첨가한다. 반응 혼합물을 대략 25℃의 온도에서 2.5 시간에 걸쳐 교반한다. 감압(2.7 kPa)하에 50℃의 온도에서 농축한 후, 잔류 갈색 페이스트를 에탄올 10 ㎤ 및 물 1 ㎤의 혼합물에 취해 재결정한다. 얻어진 침전물을 소결 글래스상에 여과하고, 동일 콜드 혼합물로 세정한 다음, 건조기에서 감압(2.7 kPa)하에 60℃ 부근의 온도에서 건조시킨다. 1-[5-(3S,4-디하이드록시-1E-부테닐)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올 200 mg을 192℃에서 용융하는 회백색 결정 형태로 분리한다 [1H N.M.R. 스펙트럼 (400 Hz, d6-(CD3)2SO, ppm중 δ): 3.20에서 3.50(mt, 3H, 2δCH2O 및 5δ CH2O의 1H), 3.55에서 3.70(mt, 3H, 2δ CH2O의 나머지 H, 2βCH 및 2γCH), 4.23(mt, 1H, 5γCH), 4.39(t, J=6Hz, 1H, 2δ에서 OH), 4.46(d, J=7Hz, 1H, OH), 4.66(d, J=4Hz, 1H, OH), 4.75(t, J=6Hz, 1H, 5δ에서 OH), 4.96(광범위 d, J=6.5Hz, 1H, 2αCH), 5.12(d, J=5Hz, 1H, 5γ에서 OH), 5.34(d, J=6.5Hz, 1H, 2α에서 OH), 6.74(광범위 d, J=16Hz, 1H, 5α=CH), 6.91(dd, J=16 및 4.5Hz, 1H, 5β =CH), 8.58(s, 1H, 6에서 =CH), 8.66(s, 1H, 3에서 =CH);(c=0.5, 물)].
2-(2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일)-5-(2-[2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4S-일]-E-에테닐)피라진을 하기의 방법에 따라 제조한다: 숙신이미드 132 mg 및 트리페닐포스핀 340 mg을 테트라하이드로퓨란 9.6 ㎤중 1S-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4R-일)-2-[5-(2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일)피라진-2일]에탄올 0.5 g 용액에 연속 첨가한다. 톨루엔(0.62 ㎤)중 디에틸 아조디카복실레이트 40% 용액을 차후 점적하고 반응 혼합물을 25℃ 부근의 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 마지막으로 숙신이미드 396 mg, 트리페닐포스핀 1.02 g 및 톨루엔중 디에틸 아조디카복실레이트 40% 용액 1.87 ㎤를 다시 첨가한다. 48시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압(2.7 kPa)하에 45℃ 부근의 온도에서 농축한다. 얻어진 잔사를 대략 1.5 x 105Pa의 압력에서 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1/4 다음 1/2.3 용적부) 혼합물로 용출되는 실리카(0.020-0.045 mm) 컬럼상에서 크로마토그래핑한다. 기대 산물을 함유하는 분획을 모아 감압(2.7 kPa)하에 45℃의 온도에서 농축한다. 2-(2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일)-5-(2-[2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4S-일]-E-에테닐)피라진 340 mg을 점성 백색 오일 형태로 수득한다(Rf=0.7; 실리카겔 박층 크로마토그래피; 용출물 에틸 아세테이트).
실시예 3
80% 트리플루오로아세트산 수용액 62 ㎤를 2-(2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일)-5-(2-[2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4R-일]-2-메톡시에틸)피라진 0.45 g에 첨가한다. 반응 혼합물을 대략 25℃의 온도에서 2시간 동안 교반한다. 감압(2.7 kPa)하에 65℃의 온도에서 농축한 후, 잔류 갈색 래커를 에테르에 3회 취한 다음 감압(2.7 kPa)하에 45℃의 온도에서 재농축한다. 잔류 페이스트를 에탄올 4 ㎤에 취하고 재결정한다. 얻어진 침전물을 소결 글래스상에서 여과하고, 에탄올로 세척한 다음, 감압(2.7 kPa)하에 40℃의 온도에서 건조시킨다. 1-[5-(2S-메톡시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,4-테트라올 100 mg을 144℃에서 용융하는 베이지색 결정질 분말 형태로 분리한다 [1H N.M.R. 스펙트럼 (400 Hz, d6-(CD3)2SO, ppm중 δ): 2.92 및 3.02(2 dd, 각각 J=14 및 8Hz 및 J=14 및 4Hz, 각각 1H, 5α CH2), 3.14(s, 3H, 5β에서 OCH3), 3.30에서 3.50 및 3.50에서 3.60(2mts, 각각 2H 및 6H, 2βCH, 2γCH, 2δCH2O, 5βCH, 5γCH 및 5δCH2O), 4.39 및 4.53(2t, J=5.5Hz, 각각 1H, 2δ에서 OH 및 5δ에서 OH), 4.45(d, J=7.5Hz, 1H, OH), 4.65(광범위 d, J=5Hz, 1H, OH), 4.70(d, J=5Hz, 1H, OH), 4.95(d, J=6.5Hz, 1H, 2αCH), 5.31(d, J=6.5Hz, 1H, 2α에서 OH), 8.43(광범위 s, 1H, 6에서 =CH), 8.65(광범위 s, 1H, 3에서 =CH)].
2-(2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일)-5-(2S-[2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4R-일]-2-메톡시에틸)피라진을 하기 방법에 따라 제조한다: 디메틸포름아미드 5 ㎤중 나트륨 하이드라이드(오일중 60%) 104 g 현탁물을 디메틸포름아미드 5 ㎤중 1S-(2,2-디메틸[1,3]디옥솔란-4R-일)-2-[5-(2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일)피라진-2-일]에탄올 1.0 g 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃ 부근의 온도에서 30분간 교반한 다음 메틸 이오다이드 0.15 ㎤를 첨가한다. 48시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 25 ㎤ 및 에틸 아세테이트 25 ㎤로 처리한 다음 정치시켜 분리한다. 수상을 에틸 아세테이트 25 ㎤로 2회 추출하고 유기 추출물을 모아, 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 감압(2.7 kPa)하에 45℃부근의 온도에서 농축한다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1/2.3 용적부) 혼합물로 용출되는 실리카(0.020-0.045 mm) 컬럼상에서 크로마토그래핑한다. 기대 산물을 함유하는 분획을 모아 감압(2.7 kPa)하에 50℃ 부근의 온도에서 농축한다. 2-(2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일)-5-(2S-[2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4R-일]-2-메톡시에틸)피라진 0.45 g을 베이지색 고형물 형태로 수득한다(Rf=0.6; 실리카 겔 박층 크로마토그래피; 용출물 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1/1 용적부) 혼합물).
실시예 4
80% 트리플루오로아세트산 수용액 100 ㎤를 2-(2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일)-5-(2R-[2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4R-일]-2-플루오로에틸)피라진 0.58 g에 첨가한다. 반응 혼합물을 대략 25℃의 온도에서 16시간 동안 교반한다. 감압(2.7 kPa)하에 50℃의 온도에서 농축한 후, 잔류 오일을 에탄올/n-부탄올/암모니아 수용액(8/1/1 용적부) 혼합물로 용출되는 실리카(0.020-0.045 mm) 컬럼상에서 크로마토그래핑한다. 기대 산물을 함유하는 분획을 모아 감압(2.7 kPa)하에 50℃의 온도에서 농축한다. 1-[5-(2R-플루오로-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올을 모래색 고형물 형태로 수득하는데 이를 에탄올 1.2 ㎤ 및 물 0.2 ㎤의 혼합물에 취해 재결정한다. 얻어진 침전물을 소결 글래스상에서 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한 다음, 감압(2.7 kPa)하에 60℃의 온도에서 건조시킨다. 1-[5-(2R-플루오로-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올 62 mg을 172℃에서 용융하는 백색 결정 형태로 분리한다 [1H N.M.R. 스펙트럼 (400 Hz, d6-(CD3)2SO, 303K의 온도에서, ppm중 δ): 3.00에서 3.40(mt, 2H, 5αCH2), 3.40에서 3.70(mt, 7H, 2βCH, 2γCH, 2δCH2O, 5γCH 및 5δ CH2O), 4.38 및 4.73(2 광범위 t, J=5Hz, 각각 1H, 2δ에서 OH 및 5δ에서 OH), 4.46(d, J=7Hz, 1H, OH), 4.66(d, J=5 Hz, 1H, OH), 4.96(광범위 d, J=5.5Hz, 1H, 2αCH), 5.02(탈커플링된 d, JHF=44Hz, 1H, 5βCH), 5.35(d, J=5.5Hz, 1H, 2α에서 OH), 8.47(광범위 s, 1H, 6에서 =CH), 8.69(광범위 s, 1H, 3에서 =CH)].
2-(2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일)-5-(2R-[2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4R-일]-2-플루오로에틸)피라진을 하기 방법에 따라 제조한다: 디에틸아미노설파이드 트리플루오라이드 1.25 ㎤를 테트라하이드로퓨란 40 ㎤중1S-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4R-일)-2-[5-(2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일)피라진-2-일]에탄올 용액에 점적하고, 질소하에 -78℃ 부근의 온도로 냉각한다. 반응 혼합물을 대략 -10℃의 온도로 되돌린다. 이 -10℃의 온도에서 4시간 후, 반응 혼합물을 메탄올 60 ㎤로 처리하고, 30분간 교반한 다음 감압(2.7 kPa)하에 40℃ 부근의 온도에서 농축한다. 잔류 갈색 오일을 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1/3 용적부) 혼합물로 용출되는 실리카 (0.020-0.045 mm) 컬럼상에서 크로마토그래핑한다. 기대 산물을 함유하는 분획을 모아 감압(2.7 kPa)하에 40℃ 부근의 온도에서 농축한다. 2-(2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일)-5-(2R-[2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4R-일]-2-플루오로에틸)피라진과 2-(2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일)-5-{2S-[2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4R-일]-2-(4-플루오로부톡시)에틸}피라진의 혼합물 0.67 g을 대략 비율 1:1로 무색 오일 형태로 수득한다(2 산물의 경우 Rf=0.3; 실리카 겔 박층 크로마토그래피; 용출물 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1/1 용적부)혼합물).
실시예 5
80% 트리플루오로아세트산 수용액 51 ㎤를 2-(2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일)-5-([5R-메톡시-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4S-일]메틸)피라진 0.36 g에 첨가한다. 반응 혼합물을 대략 25℃의 온도에서 18시간 동안 교반한다. 감압(2.7 kPa)하에 60℃ 부근의 온도에서 농축한 후, 오랜지 잔류 오일을 에탄올 4 ㎤에 취해 재결정한다. 얻어진 침전물을 소결 글래스상에서 여과하고, 에탄올로 세척한 다음, 감압(2.7 kPa)하에 40℃ 부근의 온도에서 건조시킨다. 1-[5-(2S,4-디하이드록시-3R-메톡시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올 88 mg을 96℃에서 용융하는 베이지색 결정질 분말 형태로 수득한다 [1H N.M.R. 스펙트럼 (400 Hz, d6-(CD3)2SO, d4-CD3COOD 몇 방울 첨가, ppm중 δ): 2.79 및 2.97(2dd, 각각 J=14 및 9Hz 및 J=14 및 3Hz, 각각 1H, 5αCH2), 3.10(mt, 1H, 5γCH), 3.38(s, 3H, 5γ에서 OCH3), 3.40에서 3.70(mt, 4H, 2βCH, 2γCH 및 2δCH2O), 3.50 및 3.64(각각 dd, J=5 및 12 Hz 및 mt, 각각 1H, 5δCH2O), 3.93(mt, 1H, 5βCH), 4.95(광범위 s, 1H, 2αCH), 8.40(s, 1H, 6에서 =CH), 8.64(s, 1H, 3에서 =CH).
2-(2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일)-5-([5R-메톡시-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4S-일]메틸)피라진을 하기 방법에 따라 제조한다: 디메틸포름아미드 15 ㎤중 2,2-디메틸-4S-[5-(2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일)피라진-2-일메틸]-[1,3]디옥산-5R-올 1.24 g 용액을 디메틸포름아미드 10 ㎤중 나트륨 하이드라이드(오일중 60%) 0.14 g의 현탁물에 첨가하고, 질소하에 0℃ 부근의 온도로 냉각한다. 반응 혼합물을 0℃ 부근의 온도에서 30분간 교반한 다음 메틸 이오다이드 0.19 ㎤를 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃ 부근의 온도로 되돌린다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 25 ㎤ 및 에틸 아세테이트 25 ㎤로 처리한 다음 정치시켜 분리한다. 수상을 에틸 아세테이트 25 ㎤로 2회 추출하고 유기 추출물을 모아, 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 감압(2.7 kPa)하에 50℃에서 농축한다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1/2.3 용적부) 혼합물로 용출되는 실리카(0.020-0.045 mm) 컬럼상에서 크로마토그래핑한다. 기대 산물을 함유하는 분획을 모아 감압(2.7 kPa)하에 50℃의 온도에서 농축한다. 2-(2,2,2',2'-테트라메틸-[4R,4'R]비[[1,3]디옥솔라닐]-5S-일)-5-([5R-메톡시-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4S-일]메틸)피라진 0.36 g을 무색 오일 형태로 수득한다 (Rf=0.5; 실리카 겔 박층 크로마토그래피; 용출물 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1/1 용적부)혼합물).
실시예 6
I - 80% 트리플루오로아세트산 수용액 12.5 ㎤를 2-(1R,2S)-2-[(2R)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-일]-1,2-디메톡시에틸-5-[(2S)-2-[(2R)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-일]-2-메톡시에틸]피라진 573 mg에 첨가한다. 반응 혼합물을 대략 25℃의 온도에서 5.5 시간 동안 교반한다. 감압(2.7 kPa)하에 45℃의 온도에서 농축한 후, 잔류 오일을 톨루엔 10 ㎤에 취하고 동일한 조건하에 재농축한다. 얻어진 오일을 1.6 x 105Pa의 압력에서 디클로로메탄/메탄올(95/5 용적부)혼합물에 이어 에탄올/n-부탄올/암모니아 수용액(8/2/1 용적부) 혼합물로 용출되는 실리카(0.040-0.063 mm) 컬럼상에서 크로마토그래핑한다. 기대 산물을 함유하는 분획을 모아 감압(2.7 kPa)하에 50℃의 온도에서 농축한다. 이렇게 얻어진 오일을 에탄올에 취하고, 용매를 휘발시키며, 잔사를 디클로로메탄에서 수회 연마시킨 다음 톨루엔에 취한다. 용매를 휘발시키고 침전물을 여과시켜 황색 고형물을 얻는데, 이를 다시 디클로로메탄에서 연마시킨다. 4-[5-(3R,4-디하이드록시-2S-메톡시부틸)]피라진-2-일]-3R,4R-디메톡시부탄-1,2-디올 135 mg을 84℃에서 용융하는 옅은 황색 고형물 형태로 수득한다 [1H N.M.R. 스펙트럼 (400 Hz, d6-(CD3)2SO, ppm중 δ): 2.82, 3.08 및 3.33(3s, 각각 3H, OCH3), 2.93 및 3.05(2dd, 각각 J=14 및 9 Hz 및 J=14 및 4Hz, 각각 1H, 5℃ CH2), 3.30에서 3.50(mt, 5δCH2O에 대응되는 3H 및 2βCH), 3.50에서 3.70(mt, 5H, 2γCH, 2δCH2O, 5βCH 및 5γCH), 4.46(t, J=5.5Hz, 1H, 2δ에서 OH), 4.55(t, J=5.5Hz, 1H, 5δ에서 OH), 4.62(d, J=2.5 Hz, 1H, 2αCH), 4.81(mt, 2H, 2γ에서 OH 및 5γ에서 OH), 8.52(s, 1H, 6에서 =CH), 8.56(s, 1H, 3에서 =CH)].
2-(1R,2S)-2-[(2R)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-일]-1,2-디메톡시에틸-5-[(2S)-2-[(2R)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-일]-2-메톡시에틸]피라진을 하기 방법으로 제조한다: 디메틸포름아미드 7 ㎤중 2-(1R,2S)-2-[(2R)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-일]-1,2-디하이드록시에틸-5-[(2S)-2-[(2R)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-일]-2-디하이드록시에틸]피라진 0.5 g 용액을 아르곤하에 0℃에서 디메틸포름아미드 5 ㎤중 나트륨 하이드라이드 150 mg의 현탁물에 첨가한다. 황색 현탁물을 0.5시간 동안 교반한 다음 메틸 이오다이드 0.21 ㎤를 서서히 첨가한다. 온도를 차후 15℃로 올리고 물 25 ㎤를 점적한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 25 ㎤로 3회 추출한다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과한 다음 감압(2.7 kPa)하에 45℃의 온도에서 농축한다. 2-(1R,2S)-2-[(2R)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-일]-1,2-디메톡시에틸-5-[(2S)-2-[(2R)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-일]-2-메톡시에틸]피라진 0.58 g을 하기 단계에서와 같이 사용된 황색 오일 형태로 수득한다.
2-(1R,2S)-2-[(2R)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-일]-1,2-디하이드록시에틸-5-[(2S)-2-[(2R)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-일]-2-디하이드록시에틸]피라진을 하기 방법으로 수득할 수 있다: 사이클로헥사논 2.54 ㎤ 및 파라-톨루엔술폰산 모노하이드레이트 31 mg을 20℃ 부근의 온도에서 디메틸포름아미드 12 ㎤중 현탁물에서 2-[(1R,2S,3R)-(1,2,3,4-테트라하이드록시부틸)]-5-[(2'S,3'R)-(2',3',4'-트리하이드록시부틸)]피라진 500 mg에 연속 첨가한다. 얻어진 용액을 20℃ 부근의 온도에서 15분간 교반한 후 다시 20℃ 부근의 온도에서 2시간 30분간 다시 교반한다. 마그네슘 설페이트를 차후 첨가하고 반응 혼합물을 20℃ 부근의 온도에서 추가 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 차후 60℃ 부근의 온도에서 수분간 가열하여 유백색을 만든다. 반응 혼합물을 20℃ 부근의 온도로 올리고 증류수 10 ㎤ 및 에틸 아세테이트 10 ㎤의 혼합물로 희석한다. 유기상을 정치시켜 분리한 후, 증류수 10 ㎤로 2회 세척한다. 수상을 다시모아 에틸 아세테이트 10 ㎤로 1회 추출한다. 모아진 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 소결 글래스상에서 여과한 다음 감압(0.27 kPa)하에 30℃ 부근의 온도에서 건조 상태로 농축한다. 옅은 황색 포움 910 mg이 수득되는데, 이 포움을 에틸 에테르 10 ㎤에 취한다. 20℃ 부근의 온도에서 10분간 교반한 후, 불용성 물질을 소결 글래스상에서 여과하고 에틸 에테르 5 ㎤로 세정하여 흐린 백색 산물을 생성하는데 이 산물을 감압(0.27 kPa)하에 40℃ 부근의 온도에서 건조시킨다. 2-(1R,2S)-2-[(2R)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-일]-1,2-디하이드록시에틸-5-[(2S)-2-[(2R)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-일]-2-디하이드록시에틸]피라진 417 mg을 백색 고형물 형태로 수득한다 [1H N.M.R. 스펙트럼 (400 Hz, d6-(CD3)2SO, ppm중 δ): 1.25에서 1.65(비분해 피크, 20 H, 2 사이클로헥실의 10 CH2), 2.76(dd, J=14 및 9Hz, 1H, 5αCH2의 1H), 3.04(dd, J=14 및 3.5Hz, 1H, 5αCH2의 나머지 H), 3.61(dt, J=7 및 1.5Hz, 1H, 2βCH), 3.77(mt, 1H, 5βCH), 3.80에서 3.95 및 3.95에서 4.10(2mts, 각각 3H 및 2H, 5γCH, 2d CH2O 및 5δCH2O), 4.18(mt, 1H, 2γCH), 4.80(mt, 2H, 2αCH 및 2β에서 OH), 5.02(d, J=7Hz, 1H, 5β에서 OH), 5.54(d, J=6.5Hz, 1H, 2α에서 OH), 8.43(s, 1H, 6에서 =CH), 8.65(s, 1H, 3에서 =CH). II - 4-[5-(3R,4-디하이드록시-2S-메톡시부틸)]피라진-2-일]-3R,4R-디메톡시부탄-1,2-디올을 유사한 방법으로 1-{5-[2(S)-하이드록시-2-(2,2,4,4-테트라이소프로필-[1,3,5,2,4]트리옥사디실팬-6(R)-일)에틸]피라진-2-일}-2-(2,2,4,4-테트라이소프로필[1,3,5,2,4]트리옥사디실팬-6(R)-일)에탄-1(R),2(S)디올로부터 제조할 수 있다.
1-{5-[2(S)-하이드록시-2-(2,2,4,4-테트라이소프로필-[1,3,5,2,4]트리옥사디실팬-6(R)-일)에틸]피라진-2-일}-2-(2,2,4,4-테트라이소프로필-[1,3,5,2,4]트리옥사디실팬-6(R)-일)에탄-1(R),2(S)디올을 하기 방법으로 얻을 수 있다: 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산 2.3 ㎤을 교반하면서 질소하에 피리딘 27 ㎤중 데옥시프룩토사진 1 g 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 대략 25℃의 온도에서 41시간 동안 교반한다. 감압(2.7 kPa)하에 60℃ 부근의 온도에서 농축한 후, 잔류 오일을 펜탄 30 ㎤에 3회 취한 다음 동일한 조건하에 재농축한다. 얻어진 고형 잔사를 디클로로메탄 50 ㎤에 용해시키고 1N 염산 수용액 30 ㎤로 2회, 물 30 ㎤로 2회에 이어 포화 나트륨 클로라이드 수용액 30 ㎤로 2회 연속 세척한다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 감압(2.7 kPa)하에 40℃의 온도에서 농축한다. 얻어진 오일을 대략 1.5 x 105Pa의 압력에서 에틸 아세테이트/사이클로헥산(기울기로서 1/4에서 1/2 용적부) 혼합물로 용출되는 실리카(0.020-0.045 mm) 컬럼상에서 크로마토그래핑한다. 기대 산물을 함유하는 분획을 모아 감압(2.7 kPa)하에 40℃의 온도에서 농축한다. 1-{5-[2(S)-하이드록시-2-(2,2,4,4-테트라이소프로필-[1,3,5,2,4]트리옥사디실팬-6(R)-일)에틸]피라진-2-일}-2-(2,2,4,4-테트라이소프로필-[1,3,5,2,4]트리옥사디실팬-6(R)-일)에탄-1(R),2(S)-디올 1.5g을 87℃에서 용융하는 백색 포움 형태로 수득한다 [1H N.M.R. 스펙트럼 (250 Hz, d6-(CD3)2SO, ppm중 δ): 0.80에서 1.30(mt, 56H, 8 CH(CH3)2), 2.78(dd, J=14 및 9Hz, 1H, 5αCH2의 1H), 3.17(dd, J=14 및 3.5Hz, 1H, 5αCH2의 나머지 H), 3.53(광범위 t, J=9Hz, 1H, 2βCH), 3.60에서 3.70(mt, 4H, 5βCH, 5γCH, 2δ CH2O의 1H 및 5δCH2O의 1H), 4.05에서 4.30(mt, 3H, 2γCH, 2δCH2O의 나머지 H 및 5δCH2O의 나머지 H), 4.82(d,J=8Hz, 1H, 2β에서 OH), 4.90에서 5.05(mt, 2H, 2αCH 및 5βOH), 5.46(d, J=6Hz, 1H, 2αOH), 8.43(s, 1H, 6에서 =CH), 8.66(s, 1H, 3에서 =CH);(c=0.5, 디클로로메탄)].
III - 4-[5-(3R,4-디하이드록시-2S-메톡시부틸)]피라진-2-일]-3R,4R-디메톡시부탄-1,2-디올을 유사한 방법으로 1-[5-(3,4-O-벤질리덴-2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-3,4-O-벤질리덴-1R,2S,3R,4-테트라올로부터 제조할 수 있다.
1-[5-(3,4-O-벤질리덴-2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-3,4-O-벤질리덴-1R,2S,3R,4-테트라올을 하기 방법으로 얻을 수 있다: D-캠포르술폰산 20 mg을 20℃ 부근의 온도에서, 아르곤하에, 디메틸포름아미드 24 ㎤중 데옥시프룩토사진 2.0 g 용액에 첨가한다. 백색 현탁물을 무색 용액이 생성되도록 50℃로 가열한 다음 벤즈알데히드 디메틸 아세탈 5 ㎤를 첨가한다. 황색 용액을 20시간 동안 교반하면서 50℃로 유지한 다음, 실온으로 냉각하고 물 60 ㎤를 첨가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2회)로 추출하고 포화 나트륨 수소카보네이트 용액 20 ㎤로 세척한 다음, 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과한다. 유기상을 감압(2.7 kPa)하에 40℃의 온도에서 농축하면 오랜지색의 유성 잔사가 생성되는데 이를 디클로로메탄/메탄올(95/5 용적부) 혼합물로 용출이 수행되는, 실리카(0.040-0.063 mm) 컬럼상에 크로마토그래핑한다. 기대 산물을 함유하는 분획을 모아 감압(2.7 kPa)하에 40℃의 온도에서 농축하면 순수한 1-[5-(3,4-O-벤질리덴-2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-3,4-O-벤질리덴-1R,2S,3R,4-테트라올 1.2 g이 4/6 부분입체 이성체 혼합물로서 옅은 황색 오일 형태로 얻어진다. 후자는 디에틸 에테르에서 연마 후 70℃에서 용융하는 백색 고형 산물을 생성한다 [1H N.M.R. 스펙트럼 (400 Hz, d6-(CD3)2SO, ppm중 δ). 두가지 부분입체 이성체의 혼합물은 대략 40/60의 비율로 관찰된다: 2.34(광범위 dd, J=14 및 10 Hz, 1H, 5αCH2의 1H), 3.09(광범위 d, J=14Hz, 1H, 5αCH2의 나머지 H), 3.70에서 4.50(mts, 8H, 2βCH, 2γCH, 2δCH2O, 5βCH, 5γCH 및 5δCH2O), 4.83(광범위 s, 1H, 2αCH), 5.00(광범위 d, J=5Hz, 1H, 2γ에서 OH), 5.21(광범위 d, J=3Hz, 1H, 5β에서 OH), 5.69(mt, 1H, 2α에서 OH), 5.77, 5.79 및 5.90(3s, 모든 2H, 2 OCHO), 8.46 및 8.49(2s, 모든 1H, 6에서 =CH), 8.70(s, 1H, 3에서 =CH)].
크로마토그래피에서 나온 또다른 류의 분획은 1-[5-(2,4-O-벤질리덴-2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-2,4,O-벤질리덴-1R,2S,3R,4-테트라올을 생성한다.
실시예 7
상기 실시예와 동일한 방법으로 (2,2-디이소프로필-[1,3,2]디옥사실리난-5R-올-4S-일)-{5-[(2,2-디이소프로필-[1,3,2]디옥사실리난-5R-올-4S-일)메틸]피라진-2-일}메탄-1R-올로부터 제조를 수행하여, 4-[5-(3R-메톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디메톡시부탄-1,3S-디올을 수득한다.
(2,2-디이소프로필-[1,3,2]디옥사실리난-5R-올-4S-일)-{5-[(2,2-디이소프로필-[1,3,2]디옥사실리난-5R-올-4S-일)메틸]피라진-2-일}메탄-1R-올을 하기의 방법으로 수득할 수 있다: 디이소프로필실릴 비스(트리플루오로메탄술폰에이트) 2.1 ㎤를 교반하면서 질소하에 피리딘 27㎤중 데옥시프룩토사진 1 g 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 대략 25℃의 온도에서 71시간 동안 교반한다. 감압(2.7 kPa)하에 50℃의 온도에서 농축한 후, 잔류 오일을 펜탄 30 ㎤에 3회 취한 다음 동일한 조건하에 재농축한다. 얻어진 잔류 오일을 디클로로메탄 50㎤중에 용해시키고 1N 염산 수용액 30 ㎤로 2회, 물 30 ㎤로 2회 및 포화 나트륨 클로라이드 수용액 30 ㎤로 2회 연속 세척한다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 감압(2.7 kPa)하에 40℃의 온도에서 농축한다. 얻어진 포움을 대략 1.5 x 105Pa의 압력에서 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1/1 용적부) 혼합물로 용출되는 실리카(0.020-0.045 mm) 컬럼상에서 크로마토그래핑한다. 기대 산물을 함유하는 분획을 모아 감압(2.7 kPa)하에 40℃의 온도에서 농축한다. 얻어진 포움을 대략 1.5 x 105Pa의 압력에서 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1/1 용적부) 혼합물로 용출되는 실리카(0.020-0.045 mm) 컬럼상에서 크로마토그래핑한다. 기대 산물을 함유하는 분획을 모아 감압(2.7 kPa)하에 40℃의 온도에서 농축한다. (2,2-디이소프로필-[1,3,2]디옥사실리난-5R-올-4S-일)-{5-[(2,2-디이소프로필-[1,3,2]디옥사실리난-5R-올-4S-일)메틸]피라진-2-일}메탄-1R-올 60 mg을 54℃에서 용융하는 백색 포움 형태로 분리한다 [1H N.M.R. 스펙트럼 (400 MHz, d6-(CD3)2SO, ppm중 δ): 0.65에서 1.15(mt, 28H, 4 CH(CH3)2), 2.80(dd, J=14 및 9Hz, 1H, 5a CH2의 1H), 3.28(mt, 5αCH2의 나머지 H), 3.40(mt, 1H, 5γCH), 3.68(mt, 2H, 2d CH2O의 1H 및 5δCH2O의 1H), 3.83(mt, 1H, 2γCH), 3.90에서 4.05(mt, 3H, 2βCH, 2δCH2O의 나머지 H 및 5δCH2O의 나머지 H), 4.13(광범위 t, J=9.5Hz, 1H, 5βCH), 4.99(광범위 d, J=6.5Hz, 1H, 2αCH), 5.22(d, J=6.5Hz, 1H, 2γ에서 OH), 5.34(d, J=6Hz, 1H, 5γOH), 5.39(d, J=6.5Hz, 1H, 2α에서 OH), 8.41(s, 1H, 6에서 =CH), 8.70(s, 1H, 3에서 =CH);(c=0.5, 디클로로메탄)].
실시예 8
80% 트리플루오로아세트산 수용액 8 ㎤를 2-플루오로-1S-[5R-(5-{[5R(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4S-일]메틸}피라진-2-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4R-일]에탄올 54 mg에 첨가한다. 반응 혼합물을 대략 25℃의 온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 감압(2.7 kPa)하에 45℃의 온도에서 농축한 후, 잔사를 톨루엔에 취한 다음 동일한 조건하에 재농축한다(작업 1회 반복). 갈색 잔류 오일을 메탄올 5 ㎤에 용해시키고, 여과지를 통해 여과한 다음 동일한 조건하에 재농축한다. 황색 잔류 오일을 에탄올 0.4 ㎤에 취한 다음 재결정한다. 얻어진 침전물을 소결 글래스상에서 여과하고, 에탄올 0.1 ㎤로 세척한 다음, 감압(2.7 kPa)하에 25℃의 온도에서 건조시킨다. 4-플루오로-1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R-트리올 31 mg을 141℃에서 용융하는 베이지색 결정질 분말 형태로 분리한다. [1H N.M.R. 스펙트럼 (400 MHz, d6-(CD3)2SO, ppm중 δ): 2.76 및 3.08(2dd, 각각 J=14 및 9Hz 및 J=14 및 2Hz, 각각 1H, 5αCH2), 3.30에서 3.45(mt, 2H, 5δCH2O의 1H 및 5γCH), 3.50에서 3.70(mt, 1H, 5δCH2O의 나머지 H), 3.64(광범위 d, J=9Hz, 1H, 2βCH), 3.80(mt, 1H, 5βCH), 3.70에서 3.90(mt, 1H, 2γCH), 4.35에서 4.70(mt, JHF=48Hz, 2H, 2δCH2F), 4.97(광범위 s, 1H, 2αCH), 8.44(광범위 s, 1H, 6에서 =CH), 8.67(광범위 s, 1H, 3에서 =CH).
2-플루오로-1S-[5R-(5-{[5R-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4S-일]메틸}피라진-2-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4R-일]에탄올을 하기의 방법에 따라 제조한다: 테트라하이드로퓨란중 테트라(n-부틸)암모늄 플루오라이드 1.0M 용액 0.84 ㎤를 아르곤하에 테트라하이드로퓨란 20㎤중 2-플루오로-1S-[5R-(5-{[5R-(tert-부틸디페닐실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4S-일]메틸}피라진-2-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4R-일]에탄올 210 mg 용액에 점적한다. 반응 혼합물을 25℃부근의 온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 감압(2.7 kPa)하에 40℃ 부근의 온도에서 농축한 후, 호박색 잔류 오일을 대략 1.5 x 105Pa의 압력에서 에틸 아세테이트/사이클로헥산 9/1 용적부 혼합물로 용출되는 실리카(0.040-0.063 mm)컬럼상에 크로마토그래핑한다. 기대 산물을 함유하는 분획을 모아 감압(2.7 kPa)하에 40℃의 온도에서 농축한다. 2-플루오로-1S-[5R-(5-{[5R-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4S-일]메틸}피라진-2-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4R-일]에탄올 54 mg을 황색 오일 형태로 분리한다; (Rf=0.2; 실리카겔 박층 크로마토그래피; 용출물 에틸 아세테이트/사이클로헥산 9/1 용적부 혼합물).
2-플루오로-1S-[5R-(5-{[5R-(tert-부틸디페닐실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4S-일]메틸}피라진-2-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4R-일]에탄올을 하기의 방법에 따라 제조한다: 디에틸아미노설파이드 트리플루오라이드 0.32 ㎤를 테트라하이드로퓨란 6㎤중 2-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-1R-(5R-{5-(tert-부틸디페닐실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4S-일메틸]피라진-2-일}-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4S-일)에탄올 1.0 g의 용액에 점적하고 아르곤하에 -45℃의 온도로 냉각한다. 반응 혼합물을 -45℃의 온도에서 2시간 동안 교반한 다음 메탄올 0.2 ㎤로 점적 처리한다. 차후 25℃의 온도로 올린 다음 감압(2.7 kPa)하에 40℃의 온도에서 농축한다. 갈색 잔류 오일을 디클로로메탄 50 ㎤에 용해시키고 물 5 ㎤로 3회 추출한다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 감압(㎤)하에 40℃의 온도에서 농축한다. 갈색 잔류 오일을 대략 1.5 x 105Pa의 압력에서 에틸 아세테이트/사이클로헥산 1/9 용적부 혼합물로 용출된 실리카(0.020-0.045 mm) 컬럼상에서 크로마토그래핑한다. 기대 산물을 함유하는 분획을 모아 감압(2.7 kPa)하에 40℃의 온도에서 농축한다. 2-플루오로-1S-[5R-(5-{[5R-(tert-부틸디페닐실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4S-일]메틸}피라진-2-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4R-일]에탄올 0.17 g을 점성 황색 오일 형태로 수득한다; (Rf=0.3, 실리카겔 박층 크로마토그래피; 용출물 에틸 아세테이트/사이클로헥산 1/2.3 용적부 혼합물).
2-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-1R-(5R-{5-[5R-(tert-부틸디페닐실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸[1,3]디옥솔란-4S-일메틸]피라진-2-일}-2,2-디메틸[1,3]디옥솔란-4S-일)에탄올을 하기 방법에 따라 제조한다: 2,2-디메톡시프로판 5 ㎤ 및 파라-톨루엔술폰산 0.01 g을 교반하면서 디메틸포름아미드 50 ㎤중 1-[5-(4-tert-부틸디페닐실라닐옥시)-2S,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-4-[tert-부틸디페닐실라닐옥시]부탄-1R,2S,3R-트리올 1g 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 60℃의 온도에서 42시간 동안 교반한다. 감압(2.7 kPa)하에 60 ℃의 온도에서 농축시킨 후, 잔류 오일을 디클로로메탄 60 ㎤에 용해시키고 5% 나트륨 비카보네이트 수용액 20 ㎤로 2회 및 물 20 ㎤로 2회 세척한다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 감압(2.7 kPa)하에 40 ℃의 온도에서 농축한다. 얻어진 오일을 대략 1.5 x 105Pa의 압력에서 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1/9 용적부) 혼합물로 용출된 실리카(0.020-0.045 mm) 컬럼상에서 크로마토그래핑한다. 기대 산물을 함유하는 분획을 모아 감압(2.7 kPa)하에 40 ℃의 온도에서 농축한다. 2-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-1R-(5R-{5-[5R-(tert-부틸디페닐실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4S-일메틸]피라진-2-일}-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4S-일)에탄올 0.3 g을 점성 황색 오일 형태로 수득한다 [1H N.M.R. 스펙트럼 (400 MHz, d6-(CD3)2SO, ppm중 δ): 0.90 및 1.01(2s, 각각 9H, 2C(CH3)3), 1.22, 1.35, 1.44 및 1.46(4s, 각각 3H, 4 CH3), 3.08(dd, J=14 및 9Hz, 1H, 5αCH2의 1H), 3.15(dd, J= 14 및 3.5 Hz, 1H, 5αCH2의 나머지 H), 3.60(제한 AB, 2H, 2δCH2O), 3.71(dd, J=11 및 5Hz, 1H, 5δCH2O의 1H), 3.80에서 3.95(mt, 2H, 5δCH2의 나머지 H 및 2γCH), 4.32(q, J=5Hz, 1H, 5γCH), 4.48(dd, J = 7 및 5Hz, 1H, 2βCH), 4.70(mt, 1H, 5βCH), 5.14(d, J = 7Hz, 1H, 2αCH), 5.19(d, J=5Hz, 1H, 2γ에서 1H), 7.35에서 7.80(mt, 20H, 4 페닐의 방향족 H), 8.53(s, 1H, 6에서 =CH), 8.68(s, 1H, 3에서 =CH),(c=0.5, 디클로로메탄); (Rf=0.30; 실리카겔 박층 크로마토그래피; 용출물 에틸 아세테이트/사이클로헥산 1/4 용적부 혼합물)].
4R-(tert-부틸디페닐실라닐옥시메틸)-6R-{5-[5R-(tert-부틸디페닐실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4S-일메틸]피라진-2-일}-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5S-올 0.2 g을 황색 오일 형태로 이 컬럼에서 분리한다 [1H N.M.R. 스펙트럼 (400 MHz, d6-(CD3)2SO, ppm중 δ): 1.01 및 1.05(2s, 각각 9H, 2C(CH3)3), 1.24, 1.36 및 1.50(3s, 각각 3H, 6H 및 3H, 4CH3), 3.03(dd, J=14 및 9Hz, 1H, 5αCH2의 1H), 3.12(dd, J=14 및 3.5 Hz, 1H, 5αCH2의 나머지 H), 3.70(dd, J=11 및 5.5 Hz, 1H, 5δCH2O의 1H), 3.75에서 3.95(mt, 4H, 2γCH, 2δCH2O 및 5δCH2O의 나머지 H), 4.03(mt, 1H, 2βCH), 4.32(mt, 1H, 5γCH), 4.70(mt, 1H, 5βCH), 4.95에서 5.05(mt, 2H, 2αCH 및 2βOH), 7.35에서 7.55 및 7.60에서 7.80(2 mts, 각각 12H 및 8H, 4 페닐의 방향족 H); 8.46(s, 1H, 6에서 =CH), 8.53(s, 1H, 3에서 =CH);(c=0.5, 디클로로메탄); (Rf=0.24; 실리카겔 박층 크로마토그래피; 용출물 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1/4 용적부)혼합물).
1-[5-(4-tert-부틸디페닐실라닐옥시)-2S,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-4-[tert-부틸디페닐실라닐옥시]부탄-1R,2S,3R-트리올을 하기 방법에 따라 제조한다: tert-부틸디페닐클로로실란 4.3 ㎤를 교반하면서 피리딘 55 ㎤중 데옥시프룩토사진 2g 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 대략 25℃의 온도에서 68시간 동안 교반하고, tert-부틸디페닐클로로실란 0.5 ㎤를 첨가한 다음 8일간 계속 교반한다. 감압(2.7 kPa)하에 60 ℃의 온도에서 농축한 후, 잔류 오일을 디클로로메탄 100 ㎤에 용해시키고 물 30 ㎤로 3회 세척한다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 감압(2.7 kPa)하에 40 ℃의 온도에서 농축한다. 얻어진 오일을 대략 1.5 x 105Pa의 압력에서 메탄올/디클로로메탄(1/49 용적부) 혼합물로 용출되는 실리카(0.020-0.045 mm) 컬럼상에서 크로마토그래핑한다. 기대 산물을 함유하는 분획을 모아 감압(2.7 kPa)하에 40℃의 온도에서 농축한다. 1-[5-(4-tert-부틸디페닐실라닐옥시)-2(S),3(R)-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-4-[tert-부틸디페닐실라닐옥시]부탄-1(R),2(S),3(R)-트리올 4g을 황색 포움 형태로 수득한다 (Rf=0.13; 실리카겔 박층 크로마토그래피; 용출물 메탄올/디클로로메탄(1/19 용적부)혼합물).
화학식 1 화합물은 유리한 약리학적 성질을 나타낸다. 이들은 저혈당 타입이다.
화학식 1 화합물의 저혈당 활성을 하기 프로토콜에 따라, 정상혈당 마우스에서 글루코스의 경구 투여에 대한 과혈당 반응에 의해 측정한다: 체중이 22 내지 26 g인 스위스 알비노 마우스에 2시간 동안 음식물 공급을 중단한다. 이 시점의 마지막에, 혈당을 측정하고, 이후 즉시, 소정 투여량의 글루코스(2 g/kg)를 경구 투여한다. 30분 후, 혈당을 다시 한번 측정한다. 170 mg/dl 이상의 과혈당에 반응하는 마우스를 선별하여 본 발명에 따른 화합물의 저혈당 활성을 검출하는데 사용한다.
이렇게 선택된 마우스를 최소 10마리 동물 그룹으로 나눈다. 개개 그룹을 물 또는 메틸셀룰로스/트윈과 물의 혼합물과 같은 비히클에서 3 내지 50 mg/kg의 시험 산물 용액, 또는 비히클을 매일 1회 위 삽관법으로 투여한다. 처리는 4일간 지속된다. 4일째, 최종 처리 후, 동물에 소정 투여량의 글루코스(2 g/kg)를 투여하고 20 내지 40분 후에 혈당을 측정한다. 글루코스 투여에 대한 과혈당 반응의 저해 퍼센티지를 비히클로 처리된 그룹에서 측정된 반응의 관점에서 측정한다.
이 시험에서, 본 발명에 따른 화합물은 10% 이상의 혈당 저해 퍼센티지를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물은 낮은 독성을 나타낸다. 이들의 LD50은 마우스에서 경구 투여에 의하면 2000 mg/kg 이상이다.
인간 치료학에서, 이들 산물은 당뇨병, 특히 타입 II 당뇨병(NID 당뇨병), 비만 당뇨병, 약 50대의 당뇨병, 메타플레토릭 당뇨병, 노인이 걸리는 당뇨병 및 마일드 당뇨병의 예방 및 치료에 유용하다. 이들은 일반적으로 인슐린의 투여량을 감소시킬 수 있는 인슐린-의존형 당뇨병, 불안정한 당뇨병, 내-인슐린성 당뇨병에서 인슐린 치료에 대한 보충제, 및 혈당을 충분히 감소시키지 못할 때 저혈당 술파미드에 대한 보충제로서 사용될 수 있다. 이들 산물은 과지방혈증, 지질 대사 장애, 이상지방혈증 및 비만과 같은 당뇨의 합병증에도 이용될 수 있다. 이들은 아테롬성 동맥 경화증 및 이들의 합병증(코로노증, 심근 경색, 심근증, 이들 세가지 합병증의 좌심실 기능부전으로의 진행, 각종 동맥증, 궤양 및 괴저의 파행 및 진행을 동반하는 하지 동맥염, 뇌 혈관 기능부전 및 이의 합병증 및 혈관 기원의 성 불능), 당뇨성 망막증 및 모든 이의 증상발현(모세혈관 투과성의 증가, 모세혈관 혈전증 및 확장, 마이크로동맥류, 동정맥 션트, 정맥 확장, 점상 및 반상 출혈, 삼출물, 부종반, 증식성 망막증의 증상발현: 신혈관, 증식성 망막염 반흔, 유리체의 출혈, 망막 박리), 당뇨성 백내장, 각종 형태의 당뇨성 신경병증(말초 다발성신경병증 및 감각이상증, 감각과민증 및 통증과 같은 증상발현, 단일신경병증, 신경근병증, 자율 신경병증, 당뇨성 근위축증), 당뇨성 족부 증상발현(하지 및 족부 궤양), 두종의 확산 및 결절 형태의 당뇨성 신증, 죽종증(죽종 플라크로부터 콜레스테롤의 제거를 촉진하는 HDL 리포프로테인의 증가, LDL 리포프로테인의 감소, LDL/HDL비의 감소, LDL의 산화 저해, 플라크 부착성 감소), 과지방혈증 및 이상지방혈증(과콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증, 지방산 수준의 정상화, 요사혈증의 정상화, A 및 B 아포프로테인의 정상화), 백내장, 동맥 고혈압 및 이의 결과물의 예방 및 치료에도 유용하다.
본 발명에 따른 약제는 순수한 상태 또는 기타 상용성 약제품과 결합되는 조성물의 형태로, 불활성이거나 생리학적으로 활성일 수 있는 본 발명에 따른 화합물 또는 이들 산물의 조합물로 구성된다. 본 발명에 따른 약제는 경구, 비경구, 직장 또는 국소적으로 이용될 수 있다.
경구 투여용 고형 조성물로는, 정제, 환약, 분말(젤라틴 캡슐, 카시에낭) 또는 입제가 이용될 수 있다. 이들 조성물에서, 본 발명에 따른 활성 성분은 아르곤 스트림하에, 전분, 셀룰로스, 수크로스, 락토스 또는 실리카와 같은 한가지 이상의 비활성 희석제와 혼합된다. 이들 조성물은 희석제 이외의 물질, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트 또는 활석과 같은 한가지 이상의 윤활제, 착색제, 코팅제(당의정) 또는 글레이즈도 포함할 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물로는, 물, 에탄올, 글리세롤, 식물유 또는 액체 파라핀과 같은 비활성 희석제를 함유하는 약학적으로 허용가능한 용액, 현탁물, 에멀션, 시럽 및 엘릭서가 이용될 수 있다. 이들 조성물은 희석제 이외의 물질, 예를 들면 습윤제, 감미제, 농후제, 향미제 또는 안정제를 포함할 수 있다.
비경구 투여용 멸균 조성물은 바람직하게는 수성 또는 비수성 형태의 용액, 현탁물 또는 에멀션일 수 있다. 용매 또는 비히클로는, 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물유, 특히 올리브유, 주사성 유기 에스테르, 예를 들면 에틸 올리에이트, 또는 기타 적당한 유기 용매가 이용될 수 있다. 이들 조성물은 보조제, 특히 습윤제, 등장제, 유화제, 분산제 및 안정제도 함유할 수 있다. 멸균은 다수의 방법, 예를 들면 무균 여과, 조성물중으로 멸균제 혼입, 방사 또는 가열에 의해 수행될 수 있다. 이들은 또한 멸균수 또는 기타 주사성 멸균 매질에서 사용시에 용해될 수 있는 멸균 고형 조성물 형태로 제조될 수도 있다.
직장 투여용 조성물은 활성 산물이외에, 코코아 버터, 반합성 글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 함유하는 좌약 또는 직장 캡슐이다.
국소 투여용 조성물은 예를 들면, 크림, 로션, 세안제, 세구액, 점비약 또는 에어로졸일 수 있다.
투여량은 원하는 효과, 치료 지속시간 및 사용된 투여경로에 좌우된다; 이는 보통은 성인의 경우 경구 투여에 의하면 하루에 150 mg 내지 600 mg으로 단위 투여량은 활성물질 50 mg 내지 200 mg 범위이다.
일반적으로, 의사는 연령, 체중 및 치료받을 환자의 모든 기타 특이 인자를 고려하여 적절한 투여량을 결정할 것이다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 조성물을 설명한다:
실시예 A
50 mg 도스의 활성제와 함께, 하기 조성을 지닌 경질 젤라틴 캡슐을 일상의 기술에 따라 제조한다:
- 활성제 ..........................50 mg
- 셀룰로스 ........................18 mg
- 락토스 ..........................55 mg
- 콜로이드 실리카.................. 1 mg
- 나트륨 카복시메틸전분............10 mg
- 활석 ............................10 mg
- 마그네슘 스테아레이트 ............1 mg
실시예 B
50 mg 도스의 활성제와 함께, 하기 조성물을 지닌 정제를 일상의 기술에 따라 제조한다:
- 활성제 ..............................50 mg
- 락토스 .............................104 mg
- 셀룰로스 ............................40 mg
- 폴리비돈 ............................10 mg
- 나트륨 카복시메틸전분 ...............22 mg
- 활석 ................................10 mg
- 마그네슘 스테아레이트 ................2 mg
- 콜로이드 실리카 ......................2 mg
- 245 mg을 함유하는 1개의 완성 피막-코팅된 정제를 위한 하이드록시메틸셀룰로스, 글리세롤, 티타늄 옥사이드(72/3.5/24.5)혼합물 충분량
실시예 C
하기 조성을 지닌 50 mg 활성제를 함유하는 주사액을 제조한다:
- 활성제 ................................50 mg
- 벤조산 ................................80 mg
- 벤질 알콜 ............................0.06 ㎖
- 나트륨 벤조에이트 .....................80 mg
- 95% 에탄올 ............................0.4㎖
- 나트륨 하이드록사이드 .................24 mg
- 프로필렌 글리콜 .......................1.6 ㎖
- 물 ..........................4㎖가 되게 충분량
본 발명은 또한 당뇨병 및 당뇨병의 합병증을 치료하거나 예방하는데 이용되는 약학 조성물의 제조시 화학식 1 화합물의 용도에 관한 것이다.
Claims (13)
- 활성 성분으로, 최소 한가지 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 또는 R2-R3-가 -CH=CH- 라디칼을 나타내는 화합물의 경우, 이의 시스 또는 트랜스 형태, 또는 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산과의 이의 염을 포함하는 약제.화학식 1상기 식에서,(A) R9과 R10은 동일하고 -CH2OH 라디칼을 나타내고,a) R3는 메틸렌 라디칼을 나타내고, R4는 -CHOH- 라디칼을 나타내며 R1, R2, R5및 R6라디칼 중 하나는 카보닐, 메틸렌, -CHF-, -CH(NHR7)- 또는 -CH(OR8) 라디칼을 나타내고 나머지는 각각 -CHOH- 라디칼을 나타내거나,b) R2와 R5각각은 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3는 메틸렌 라디칼을 나타내며 R1, R4및 R6는 동일하고 각각 카보닐, 메틸렌, -CHF-, -CH(NHR7)- 또는 -CH(OR8) 라디칼을 나타내거나,c) R1과 R6각각은 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3는 메틸렌 라디칼을 나타내며 R2, R4및 R5는 동일하고 각각 카보닐, 메틸렌, -CHF-, -CH(NHR7)- 또는 -CH(OR8) 라디칼을 나타내거나,d) R1, R4, R5및 R6각각은 -CHOH- 라디칼을 나타내고 -R2-R3-는 -CH=CH- 라디칼을 나타내며,- 또는 (B) R1, R2, R4, R5및 R6각각은 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3는 메틸렌 라디칼을 나타내며, R9은 -CH2F 또는 -CH2OH 라디칼을 나타내며, R10은 -CH2F 또는 -CH2OH 라디칼을 나타내며, R9과 R10둘모두가 -CH2OH 라디칼은 아니고,R7은 수소 원자 또는 알킬, -CO-alk, -CO-Ar 또는 -CO-Het 라디칼을 나타내며,R8은 알킬, -alk-COOH 또는 -alk-OH 라디칼을 나타내고, alk는 알킬 라디칼을 나타내며,Ar은 페닐 라디칼 또는, 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼 중에서 선택된 한가지 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐 라디칼을 나타내며,Het은 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화, 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 헤테로환 및 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 한가지 이상의 헤테로원자를 나타내며,알킬 및 알콕시 라디칼 및 부위는 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 화합물에서, Het이 2-, 3- 또는 4-피리딜, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 옥사졸릴 고리중에서 선택된 헤테로환을 나타내는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 하기 화합물1-[5-(3R,4-디하이드록시-2-옥소부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3S,4-디하이드록시)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2S-플루오로-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2R-플루오로-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2S-아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2R-아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2S-(N-메틸)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2R-(N-메틸)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2S-(N-에틸)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2R-(N-에틸)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2S-(N-n-부틸)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2R-(N-n-부틸)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2S-(N-벤질)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2R-(N-벤질)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2S-(N-아세틸)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2R-(N-아세틸)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2S-(N-부타노일)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2R-(N-부타노일)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2S-(N-벤조일)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2R-(N-벤조일)아미노-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2S-메톡시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2R-메톡시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2S-에톡시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2R-에톡시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2S-n-부톡시-3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2R-n-부톡시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2S-(2-하이드록시에틸)옥시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2R-(2-하이드록시에틸)옥시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2S-(3-하이드록시-n-프로필)옥시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2R-(3-하이드록시-n-프로필)옥시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2S-(카복시메틸)옥시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2R-(카복시메틸)옥시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2S-(3-카복시-n-프로필)옥시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2R-(3-카복시-n-프로필)옥시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2S,4-디하이드록시-3-옥소부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3R-플루오로-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3S-플루오로-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3R-아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3S-아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3R-(N-메틸)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3S-(N-메틸)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3R-(N-에틸)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3S-(N-에틸)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3R-(N-n-부틸)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3S-(N-n-부틸)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3R-(N-벤질)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3S-(N-벤질)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3R-(N-아세틸)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3S-(N-아세틸)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3R-(N-부타노일)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3S-(N-부타노일)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3R-(N-벤조일)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3S-(N-벤조일)아미노-2R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3R-메톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3S-메톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3R-에톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3S-에톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3R-n-부톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3S-n-부톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3R-(2-하이드록시에틸)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3S-(2-하이드록시에틸)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3R-(3-하이드록시-n-프로필)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3S-(3-하이드록시-n-프로필)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3R-(카복시메틸)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3S-(카복시메틸)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3R-(3-카복시-n-프로필)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3S-(3-카복시-n-프로필)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,4-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-1,3S,4R-트리하이드록시부탄-2-온,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-플루오로부탄-1R,2S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-플루오로부탄-1R,2S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-아미노부탄-1R,2R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-아미노부탄-1R,2R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-(N-메틸)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-(N-메틸)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-(N-에틸)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-(N-에틸)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-(N-n-부틸)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-(N-n-부틸)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-(N-벤질)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-(N-벤질)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-(N-아세틸)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-(N-아세틸)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-(N-부타노일)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-(N-부타노일)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-(N-벤조일)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-(N-벤조일)아미노부탄-1R,2R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-메톡시부탄-1R,2S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-메톡시부탄-1R,2S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-에톡시부탄-1R,2S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-에톡시부탄-1R,2S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-n-부톡시부탄-1R,2S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-n-부톡시부탄-1R,2S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-[(2-하이드록시에틸)옥시]부탄-1R,2S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-[(2-하이드록시에틸)옥시]부탄-1R,2S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-[(3-하이드록시-n-프로필)옥시]부탄-1R,2S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-[(3-하이드록시-n-프로필)옥시]부탄-1R,2S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-[(카복시메틸)옥시]부탄-1R,2S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-[(카복시메틸)옥시]부탄-1R,2S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3R-[(3-카복시-n-프로필)옥시]부탄-1R,2S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-3S-[(3-카복시-n-프로필)옥시]부탄-1R,2S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-1R,3R,4-트리하이드록시부탄-2-온,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,3R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-플루오로부탄-1R,3R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-플루오로부탄-1R,3R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-아미노부탄-1S,3S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-아미노부탄-1S,3S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-(N-메틸)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-(N-메틸)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-(N-에틸)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-(N-에틸)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-(N-n-부틸)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-(N-n-부틸)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-(N-벤질)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-(N-벤질)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-(N-아세틸)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-(N-아세틸)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-(N-부타노일)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-(N-부타노일)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-(N-벤조일)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-(N-벤조일)아미노부탄-1S,3S,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-메톡시부탄-1R,3R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-메톡시부탄-1R,3R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-에톡시부탄-1R,3R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-에톡시부탄-1R,3R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-n-부톡시부탄-1R,3R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-n-부톡시부탄-1R,3R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-[(2-하이드록시에틸)옥시]부탄-1R,3R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-[(2-하이드록시에틸)옥시]부탄-1R,3R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-[(3-하이드록시-n-프로필)옥시]부탄-1R,3R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-[(3-하이드록시-n-프로필)옥시]부탄-1R,3R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-[(카복시메틸)옥시]부탄-1R,3R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-[(카복시메틸)옥시]부탄-1R,3R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R-[(3-카복시-n-프로필)옥시]부탄-1R,3R,4-트리올,1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S-[(3-카복시-n-프로필)옥시]부탄-1R,3R,4-트리올,1-[5-(2S,4-디하이드록시-3-옥소부틸)피라진-2-일]-2S,4-디하이드록시부탄-1,3-디온,4-[5-(2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1,3S-디올,4-[5-(3R-플루오로-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디플루오로부탄-1,3S-디올,4-[5-(3S-플루오로-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디플루오로부탄-1,3S-디올,1-[5-(3R-아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디아미노부탄-1,3S-디올,1-[5-(3S-아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디아미노부탄-1,3S-디올,1-[5-(3R-(N-메틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(N-메틸)아미노]부탄-1,3S-디올,1-[5-(3S-(N-메틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-메틸)아미노]부탄-1,3S-디올,1-[5-(3R-(N-에틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(N-에틸)아미노]부탄-1,3S-디올,1-[5-(3S-(N-에틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-에틸)아미노]부탄-1,3S-디올,1-[5-(3R-(N-n-부틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(N-n-부틸)아미노]부탄-1,3S-디올,1-[5-(3S-(N-n-부틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-n-부틸)아미노]부탄-1,3S-디올,1-[5-(3R-(N-벤질)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(N-벤질)아미노]부탄-1,3S-디올,1-[5-(3S-(N-벤질)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-벤질)아미노]부탄-1,3S-디올,1-[5-(3R-(N-아세틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(N-아세틸)아미노]부탄-1,3S-디올,1-[5-(3S-(N-아세틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-아세틸)아미노]부탄-1,3S-디올,1-[5-(3R-(N-부타노일)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(N-부타노일)아미노]부탄-1,3S-디올,1-[5-(3S-(N-부타노일)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-부타노일)아미노]부탄-1,3S-디올,1-[5-(3R-(N-벤조일)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[N-벤조일)아미노]부탄-1,3S-디올,1-[5-(3S-(N-벤조일)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-벤조일)아미노]부탄-1,3S-디올,1-[5-(3R-메톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디메톡시부탄-1,3S-디올,1-[5-(3S-메톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디메톡시부탄-1,3S-디올,1-[5-(3R-에톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디에톡시부탄-1,3S-디올,1-[5-(3S-에톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디에톡시부탄-1,3S-디올,1-[5-(3R-n-부톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디-n-부톡시부탄-1,3S-디올,1-[5-(3S-n-부톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디-n-부톡시부탄-1,3S-디올,1-[5-(3R-(2-하이드록시에틸)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(2-하이드록시에틸)옥시]부탄-1,3S-디올,1-[5-(3S-(2-하이드록시에틸)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(2-하이드록시에틸)옥시]부탄-1,3S-디올,1-[5-(3R-(3-하이드록시-n-프로필)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(3-하이드록시-n-프로필)옥시]부탄-1,3S-디올,1-[5-(3S-(3-하이드록시-n-프로필)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(3-하이드록시-n-프로필)옥시]부탄-1,3S-디올,1-[5-(3R-(카복시메틸)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(카복시메틸)옥시]부탄-1,3S-디올,1-[5-(3S-(카복시메틸)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[카복시메틸)옥시]부탄-1,3S-디올,1-[5-(3R-(3-카복시-n-프로필)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(3-카복시-n-프로필)옥시]부탄-1,3S-디올,1-[5-(3S-(3-카복시-n-프로필)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(3-카복시-n-프로필)옥시]부탄-1,3S-디올,1-[5-(3R,4-디하이드록시-2-옥소부틸)피라진-2-일]-3R,4-디하이드록시부탄-1,2-디온,4-[5-(2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-1,3S-디올,4-[5-(3R-플루오로-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디플루오로부탄-1,3S-디올,4-[5-(3S-플루오로-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디플루오로부탄-1,3S-디올,4-[5-(3R-아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디아미노부탄-1,3S-디올,4-[5-(3S-아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디아미노부탄-1,3S-디올,4-[5-(3R-(N-메틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(N-메틸)아미노]부탄-1,3S-디올,4-[5-(3S-(N-메틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-메틸)아미노]부탄-1,3S-디올,4-[5-(3R-(N-에틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(N-에틸)아미노]부탄-1,3S-디올,4-[5-(3S-(N-에틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-에틸)아미노]부탄-1,3S-디올,4-[5-(3R-(N-n-부틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(N-n-부틸)아미노]부탄-1,3S-디올,4-[5-(3S-(N-n-부틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-n-부틸)아미노]부탄-1,3S-디올,4-[5-(3R-(N-벤질)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(N-벤질)아미노]부탄-1,3S-디올,4-[5-(3S-(N-벤질)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-벤질)아미노]부탄-1,3S-디올,4-[5-(3R-(N-아세틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(N-아세틸)아미노]부탄-1,3S-디올,4-[5-(3S-(N-아세틸)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-아세틸)아미노]부탄-1,3S-디올,4-[5-(3R-(N-(부타노일)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(N-부타노일)아미노]부탄-1,3S-디올,4-[5-(3S-(N-부타노일)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-부타노일)아미노]부탄-1,3S-디올,4-[5-(3R-(N-벤조일)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(N-벤조일)아미노]부탄-1,3S-디올,4-[5-(3S-(N-벤조일)아미노-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(N-벤조일)아미노]부탄-1,3S-디올,4-[5-(3R-메톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디메톡시부탄-1,3S-디올,4-[5-(3S-메톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디메톡시부탄-1,3S-디올,4-[5-(3R-에톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디에톡시부탄-1,3S-디올,4-[5-(3S-에톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디에톡시부탄-1,3S-디올,4-[5-(3R-n-부톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디-n-부톡시부탄-1,3S-디올,4-[5-(3S-n-부톡시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디-n-부톡시부탄-1,3S-디올,4-[5-(3R-(2-하이드록시에틸)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(2-하이드록시에틸)옥시]부탄-1,3S-디올,4-[5-(3S-(2-하이드록시에틸)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(2-하이드록시에틸)옥시]부탄-1,3S-디올,4-[5-(3R-(3-하이드록시-n-프로필)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(3-하이드록시-n-프로필)옥시]부탄-1,3S-디올,4-[5-(3S-(3-하이드록시-n-프로필)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(3-하이드록시-n-프로필)옥시]부탄-1,3S-디올,4-[5-(3R-(카복시메틸)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(카복시메틸)옥시]부탄-1,3S-디올,4-[5-(3S-(카복시메틸)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(카복시메틸)옥시]부탄-1,3S-디올,4-[5-(3R-(3-카복시-n-프로필)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2R,4R-디[(3-카복시-n-프로필)옥시]부탄-1,3S-디올,4-[5-(3S-(3-카복시-n-프로필)옥시-2S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]-2S,4S-디[(3-카복시-n-프로필)옥시]부탄-1,3S-디올,1-[5-(3S,4-디하이드록시-1E-부테닐)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,4-플루오로-1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3S-트리올,1-[5-(4-플루오로-2S,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,및 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산과의 이들의 염중에서 선택되는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 활성 성분으로,(A) R9과 R10각각이 -CH2OH 라디칼을 나타내고,a) R3가 메틸렌 라디칼을 나타내고, R4가 -CHOH- 라디칼을 나타내며 R1,R2,R5및 R6라디칼 중 하나가 -CHF 또는 -CH(OR8) 라디칼을 나타내고 나머지는 각각 -CHOH- 라디칼을 나타내거나,b) R2와 R5각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3이 메틸렌 라디칼을 나타내며 R1, R4및 R6이 동일하며 각각 -CH(OR8) 라디칼을 나타내며,c) R1과 R6각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3이 메틸렌 라디칼을 나타내며 R2, R4및 R5이 동일하며 각각 -CH(OR8) 라디칼을 나타내거나,d) R1, R4, R5및 R6각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내고 -R2-R3-이 -CH=CH- 라디칼을 나타내거나,- 또는 (B) R1, R2, R4, R5및 R6각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3이 메틸렌 라디칼을 나타내며, R9이 -CH2OH 라디칼을 나타내며, R10이 -CH2F 라디칼을 나타내며,R8이 알킬 라디칼을 나타내는 최소 한가지 화학식 1 화합물,이들의 입체이성체, -R2-R3가 -CH=CH- 체인을 나타내는 화합물의 시스 및 트랜스 형태 및 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산과의 이들의 염을 포함하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 활성 성분으로, 하기 화합물1-[5-(3S,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(3S,4-디하이드록시-1E-부테닐)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2S-메톡시-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2R-플루오로-3R,4-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,1-[5-(2S,4-디하이드록시-3R-메톡시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R,4-테트라올,4-[5-(3R,4-디하이드록시-2S-메톡시부틸)피라진-2-일]부탄-3R,4R-디메톡시부탄-1,2-디올,4-플루오로-1-[5-(2S,3R,4-트리하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R-트리올 중에서 선택된 최소 한가지 화학식 1 화합물,및 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산과의 이의 염을 포함하는 약제.
- 화합물을 제외한, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 또는 R2-R3-가 -CH=CH- 라디칼을 나타내는 화합물의 경우, 이의 시스 또는 트랜스 형태, 또는 이의 염.화학식 1상기 식에서,(A) R9과 R10각각은 -CH2OH 라디칼을 나타내고,a) R3는 메틸렌 라디칼을 나타내고, R4는 -CHOH- 라디칼을 나타내며 R1, R2, R5및 R6라디칼 중 하나는 카보닐, 메틸렌, -CHF-, -CH(NHR7)- 또는 -CH(OR8) 라디칼을 나타내고 나머지는 각각 -CHOH- 라디칼을 나타내거나,b) R2와 R5각각은 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3는 메틸렌 라디칼을 나타내며 R1, R4및 R6는 동일하며 각각 카보닐, 메틸렌, -CHF-, -CH(NHR7)- 또는 -CH(OR8) 라디칼을 나타내거나,c) R1과 R6각각은 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3는 메틸렌 라디칼을 나타내며 R2, R4및 R5는 동일하며 각각 카보닐, 메틸렌, -CHF-, -CH(NHR7)- 또는 -CH(OR8) 라디칼을 나타내거나,d) R1, R4, R5및 R6각각은 -CHOH- 라디칼을 나타내고 -R2-R3-는 -CH=CH- 라디칼을 나타내거나,- 또는 (B) R1, R2, R4, R5및 R6각각은 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3는 메틸렌 라디칼을 나타내며, R9은 -CH2F 또는 -CH2OH 라디칼을 나타내며, R10은 -CH2F 또는 -CH2OH 라디칼을 나타내며, R9과 R10둘모두가 -CH2OH 라디칼은 아니고,R7은 수소 원자 또는 알킬, -CO-alk, -CO-Ar 또는 -CO-Het 라디칼을 나타내며,R8은 알킬, -alk-COOH 또는 -alk-OH 라디칼을 나타내고, alk는 알킬 라디칼을 나타내며,Ar은 페닐 라디칼 또는, 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼 중에서 선택된 한가지 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐 라디칼을 나타내며,Het은 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화, 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 헤테로환 및 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 한가지 이상의 헤테로원자를 나타내며,알킬 및 알콕시 라디칼 및 부위는 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다.
- 하기 화학식 중에서 선택된 유도체, 또는 이러한 유도체의 입체이성체가 산화되고, 하이드록실이 탈보호되며 산물이 분리되어 임의로 염으로 전환됨을 특징으로 하는, R9과 R10각각이 -CH2OH 라디칼을 나타내고 R3가 메틸렌 라디칼을 나타내고, R4가 -CHOH- 라디칼을 나타내며 R1, R2, R5및 R6라디칼 중 하나가 카보닐 라디칼을 나타내고 나머지 각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내거나, R1과 R6각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3가 메틸렌 라디칼을 나타내며 R2, R4및 R5가 동일하며 각각 카보닐 라디칼을 나타내거나, R2와 R5각각이 -CH0H- 라디칼을 나타내고, R3가 메틸렌 라디칼을 나타내며 R1, R4및 R6가 동일하며 각각 카보닐 라디칼을 나타내는 제 6 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법.상기 식에서,Ra는 트리알킬실릴, 알킬디페닐실릴 또는 디알킬페닐실릴 라디칼을 나타내고,Rb는 적어도 하나의 알콕시 라디칼로 임의 치환된 페닐 라디칼을 나타내며,Rc는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며,알킬 및 알콕시 라디칼 및 부위는 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다.
- 알킬 또는 페닐 클로로티오노카보네이트가 하기 화학식 중에서 선택된 유도체, 또는 이러한 유도체의 입체이성체와 축합되고, 하이드록실이 탈보호되며 산물이 분리되어 임의로 염으로 전환됨을 특징으로 하는, R9과 R10각각이 -CH2OH 라디칼을 나타내고 R3가 메틸렌 라디칼을 나타내고, R4가 -CHOH- 라디칼을 나타내며 R1, R2, R5및 R6라디칼 중 하나가 메틸렌 라디칼을 나타내고 나머지 각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내거나, R1과 R6각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3가 메틸렌 라디칼을 나타내며 R2, R4및 R5가 동일하며 각각 메틸렌 라디칼을 나타내거나, R2와 R5각각이 -CH0H- 라디칼을 나타내고 R1, R3, R4및 R6각각이 메틸렌 라디칼을 나타내는 제 6 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법.상기 식에서,Ra는 트리알킬실릴, 알킬디페닐실릴 또는 디알킬페닐실릴 라디칼을 나타내고,Rb는 적어도 하나의 알콕시 라디칼로 임의 치환된 페닐 라디칼을 나타내며,Rc는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며,알킬 및 알콕시 라디칼 및 부위는 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다.
- 하기 화학식 중에서 선택된 유도체, 또는 이러한 유도체의 입체이성체가 불소화되고, 하이드록실이 탈보호되며 산물이 분리되어 임의로 염으로 전환됨을 특징으로 하는, (A) R9과 R10각각이 -CH2OH 라디칼을 나타내고 R3가 메틸렌 라디칼을 나타내고, R4가 -CHOH- 라디칼을 나타내며 R1, R2, R5및 R6라디칼 중 하나가 -CHF- 라디칼을 나타내고 나머지 각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내거나, R1과 R6각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3가 메틸렌 라디칼을 나타내며 R2, R4및 R5가 동일하며 각각 -CHF- 라디칼을 나타내거나, R2와 R5각각이 -CH0H- 라디칼을 나타내고, R3가 메틸렌 라디칼을 나타내며 R1, R4및 R6가 동일하며 각각 -CHF- 라디칼을 나타내거나 (B) R1, R2, R4, R5및 R6각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3가 메틸렌 라디칼을 나타내며, R9이 -CH2F- 또는 -CH2OH 라디칼을 나타내며, R10이 -CH2F 또는 -CH2OH 라디칼을 나타내며, R9과 R10둘모두가 -CH2OH 라디칼이 아닌 제 6 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법.상기 식에서,Ra는 트리알킬실릴, 알킬디페닐실릴 또는 디알킬페닐실릴 라디칼을 나타내고,Rb는 적어도 하나의 알콕시 라디칼로 임의 치환된 페닐 라디칼을 나타내며,Rc는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며,알킬 및 알콕시 라디칼 및 부위는 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다.
- 하기 화학식 중에서 선택된 유도체, 또는 이러한 유도체의 입체이성체가 환원된데 이어, 임의로는 HalR7유도체(R7은 수소를 제외한 제 4 항에서의 의미와 동일하고, Hal은 할로겐 원자를 나타냄)와 반응하고, 하이드록실이 탈보호되며 산물이 분리되어 임의로는 염으로 전환됨을 특징으로 하는, R9과 R10각각이 -CH2OH 라디칼을 나타내면서 R3가 메틸렌 라디칼을 나타내고, R4가 -CHOH- 라디칼을 나타내며 R1, R2, R5및 R6라디칼 중 하나가 -CH(NHR7)- 라디칼을 나타내고 나머지는 각각 -CHOH- 라디칼을 나타내거나 R1과 R6각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3가 메틸렌 라디칼을 나타내며 R2, R4및 R5가 동일하며 각각 -CH(NHR7)- 라디칼을 나타내거나 R2와 R5각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3이 메틸렌 라디칼을 나타내며 R1, R4및 R6가 동일하며 각각 -CH(NHR7)- 라디칼을 나타내는 제 6 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법.상기 식에서,Ra는 트리알킬실릴, 알킬디페닐실릴 또는 디알킬페닐실릴 라디칼을 나타내고,Rb는 적어도 하나의 알콕시 라디칼로 임의 치환된 페닐 라디칼을 나타내며,Rc는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며,Rd는 아지도 라디칼을 나타내며,알킬 및 알콕시 라디칼 및 부위는 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다.
- 하기 화학식의 유도체, 또는 이러한 유도체의 입체이성체가 유도체 HalR8(R8은 제 4 항에서와 동일한 의미를 가짐)과 반응하고, 하이드록실이 탈보호되며 산물이 분리되어 임의로 염으로 전환됨을 특징으로 하는, R9과 R10각각이 -CH2OH 라디칼을 나타내면서 R3가 메틸렌 라디칼을 나타내고, R4가 -CHOH- 라디칼을 나타내며 R1, R2, R5및 R6라디칼 중 하나가 -CH(OR8)라디칼을 나타내고 나머지 각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내거나, R1과 R6각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3가 메틸렌 라디칼을 나타내며 R2, R4및 R5가 동일하며 각각 -CH(OR8) 라디칼을 나타내거나, R2와 R5각각이 -CH0H- 라디칼을 나타내고, R3가 메틸렌 라디칼을 나타내며 R1, R4및 R6가 동일하며 각각 -CH(OR8) 라디칼을 나타내는 제 6 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법.상기 식에서,Ra는 트리알킬실릴, 알킬디페닐실릴 또는 디알킬페닐실릴 라디칼을 나타내고,Rb는 적어도 하나의 알콕시 라디칼로 임의 치환된 페닐 라디칼을 나타내며,Rc는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며,알킬 및 알콕시 라디칼 및 부위는 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다.
- 하기 화학식의 유도체, 또는 이러한 유도체의 입체이성체가 탈수되고, 하이드록실이 탈보호되며 산물이 분리되어 임의로 염으로 전화됨을 특징으로 하는, R9과 R10각각이 -CH2OH 라디칼을 나타내고 R1, R4, R5및 R6각각이 -CHOH- 라디칼을 나타내며 -R2-R3-가 -CH=CH-라디칼을 나타내는 제 6 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법.상기 식에서,Rd는 -OSO2-Re 라디칼을 나타내고,Re는 메틸, 트리플루오로메틸 또는 4-메틸페닐 라디칼을 나타낸다.
- 화학식 1 화합물, 또는 이의 입체이성체, 또는 -R2-R3-가 -CH=CH- 라디칼을 나타내는 화합물의 경우, 이의 시스 또는 트랜스 형태, 또는 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산과의 이의 염의 용도.화학식 1상기 식에서,(A) R9과 R10이 동일하며 -CH2OH 라디칼을 나타내고,a) R3는 메틸렌 라디칼을 나타내고, R4는 -CHOH- 라디칼을 나타내며 R1, R2, R5및 R6라디칼 중 하나는 카보닐, 메틸렌, -CHF-, -CH(NHR7)- 또는 -CH(OR8) 라디칼을 나타내고 나머지는 각각 -CHOH- 라디칼을 나타내며,b) R2와 R5각각은 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3는 메틸렌 라디칼을 나타내며 R1, R4및 R6는 동일하며 각각 카보닐, 메틸렌, -CHF-, -CH(NHR7)- 또는 -CH(OR8) 라디칼을 나타내며,c) R1과 R6각각은 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3는 메틸렌 라디칼을 나타내며 R2, R4및 R5는 동일하며 각각 카보닐, 메틸렌, -CHF-, -CH(NHR7)- 또는 -CH(OR8) 라디칼을 나타내며,d) R1, R4, R5및 R6각각은 -CHOH- 라디칼을 나타내고 -R2-R3-는 -CH=CH- 라디칼을 나타내며,- 또는 (B) R1, R2, R4, R5및 R6각각은 -CHOH- 라디칼을 나타내고, R3는 메틸렌 라디칼을 나타내며, R9은 -CH2F 또는 -CH2OH 라디칼을 나타내며, R10은 -CH2F 또는 -CH2OH 라디칼을 나타내며, R9과 R10둘모두가 -CH2OH 라디칼은 아니고,R7은 수소 원자 또는 알킬, -CO-alk, -CO-Ar 또는 -CO-Het 라디칼을 나타내며,R8은 알킬, -alk-COOH 또는 -alk-OH 라디칼을 나타내고, alk는 알킬 라디칼을 나타내며,alk는 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼 중에서 선택된 알킬 라디칼을 나타내며,Het은 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화, 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 헤테로환 및 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 한가지 이상의 헤테로원자를 나타내며,알킬 및 알콕시 라디칼 및 부위는 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR97/09,059 | 1997-07-17 | ||
| FR9709059A FR2766183B1 (fr) | 1997-07-17 | 1997-07-17 | Medicaments contenant des polyhydroxybutylpyrazines, les polyhydroxybutylpyrazines nouvelles et leur preparation |
| PCT/FR1998/001543 WO1999003841A1 (fr) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Polyhydroxybutylpyrazines, leur preparation et medicaments les contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20010021871A true KR20010021871A (ko) | 2001-03-15 |
Family
ID=9509301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020007000435A KR20010021871A (ko) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | 폴리하이드록시부틸피라진, 이의 제조 및 이를 함유하는약제 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6288066B1 (ko) |
| EP (1) | EP1001942B1 (ko) |
| JP (1) | JP4443033B2 (ko) |
| KR (1) | KR20010021871A (ko) |
| CN (1) | CN1264368A (ko) |
| AT (1) | ATE243683T1 (ko) |
| AU (1) | AU745905B2 (ko) |
| BR (1) | BR9810595A (ko) |
| CA (1) | CA2296725C (ko) |
| CZ (1) | CZ290896B6 (ko) |
| DE (1) | DE69815854T2 (ko) |
| DK (1) | DK1001942T3 (ko) |
| ES (1) | ES2196595T3 (ko) |
| FR (1) | FR2766183B1 (ko) |
| HU (1) | HUP0004661A3 (ko) |
| IL (1) | IL134039A0 (ko) |
| MX (1) | MXPA00000437A (ko) |
| NO (1) | NO20000199L (ko) |
| NZ (1) | NZ502279A (ko) |
| PL (1) | PL338147A1 (ko) |
| PT (1) | PT1001942E (ko) |
| RU (1) | RU2186773C2 (ko) |
| SK (1) | SK462000A3 (ko) |
| WO (1) | WO1999003841A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA986336B (ko) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2802815A1 (fr) * | 1999-12-23 | 2001-06-29 | Aventis Pharma Sa | Association de deoxyfructosazine et d'un antidiabetique agoniste du recepteur gamma-active par le proliferateur de peroxisome |
| FR2802813A1 (fr) * | 1999-12-23 | 2001-06-29 | Aventis Pharma Sa | Association de deoxyfructosazine et d'un antidiabetique de la famille des biguandes |
| FR2802816A1 (fr) * | 1999-12-23 | 2001-06-29 | Aventis Pharma Sa | Association de deoxyfructosazine et d'un antidiabetique inhibiteur d'alpha-glucosidase |
| US6794506B2 (en) * | 2000-07-21 | 2004-09-21 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | 3-(heteroaryl) alanine derivatives-inhibitors of leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
| DE102005047647A1 (de) * | 2005-10-05 | 2007-04-12 | Merck Patent Gmbh | a,a'-Dihydroxyketonderivate und deren Verwendung als UV-Filter |
| CN101970409A (zh) | 2007-03-19 | 2011-02-09 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 紫外光遮蔽剂化合物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2744365B1 (fr) * | 1996-02-06 | 1998-02-27 | Inst Malgache Rech Appl | Melanges isolables a partir de graines d'eugenia jambolana lamarck, leur preparation et l'utilisation de ces melanges et certains de leurs constituants comme medicaments |
-
1997
- 1997-07-17 FR FR9709059A patent/FR2766183B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-07-15 EP EP98939677A patent/EP1001942B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 IL IL13403998A patent/IL134039A0/xx unknown
- 1998-07-15 NZ NZ502279A patent/NZ502279A/en unknown
- 1998-07-15 AU AU88103/98A patent/AU745905B2/en not_active Ceased
- 1998-07-15 HU HU0004661A patent/HUP0004661A3/hu unknown
- 1998-07-15 RU RU2000103447/04A patent/RU2186773C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 JP JP2000503066A patent/JP4443033B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 DK DK98939677T patent/DK1001942T3/da active
- 1998-07-15 WO PCT/FR1998/001543 patent/WO1999003841A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1998-07-15 CA CA002296725A patent/CA2296725C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 SK SK46-2000A patent/SK462000A3/sk unknown
- 1998-07-15 BR BR9810595-7A patent/BR9810595A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 AT AT98939677T patent/ATE243683T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 DE DE69815854T patent/DE69815854T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 MX MXPA00000437A patent/MXPA00000437A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 CN CN98807197A patent/CN1264368A/zh active Pending
- 1998-07-15 KR KR1020007000435A patent/KR20010021871A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-07-15 PL PL98338147A patent/PL338147A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-07-15 PT PT98939677T patent/PT1001942E/pt unknown
- 1998-07-15 CZ CZ2000121A patent/CZ290896B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 ES ES98939677T patent/ES2196595T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 ZA ZA986336A patent/ZA986336B/xx unknown
-
2000
- 2000-01-14 NO NO20000199A patent/NO20000199L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-01-18 US US09/484,342 patent/US6288066B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2186773C2 (ru) | 2002-08-10 |
| IL134039A0 (en) | 2001-04-30 |
| DE69815854T2 (de) | 2004-05-13 |
| PL338147A1 (en) | 2000-09-25 |
| SK462000A3 (en) | 2000-06-12 |
| ES2196595T3 (es) | 2003-12-16 |
| US6288066B1 (en) | 2001-09-11 |
| FR2766183A1 (fr) | 1999-01-22 |
| ZA986336B (en) | 1999-01-27 |
| CN1264368A (zh) | 2000-08-23 |
| DE69815854D1 (de) | 2003-07-31 |
| HUP0004661A2 (hu) | 2001-11-28 |
| EP1001942A1 (fr) | 2000-05-24 |
| AU745905B2 (en) | 2002-04-11 |
| ATE243683T1 (de) | 2003-07-15 |
| FR2766183B1 (fr) | 1999-08-27 |
| JP4443033B2 (ja) | 2010-03-31 |
| BR9810595A (pt) | 2000-09-12 |
| WO1999003841A1 (fr) | 1999-01-28 |
| NO20000199D0 (no) | 2000-01-14 |
| CZ2000121A3 (cs) | 2000-05-17 |
| MXPA00000437A (es) | 2002-04-17 |
| DK1001942T3 (da) | 2003-10-20 |
| HUP0004661A3 (en) | 2001-12-28 |
| NZ502279A (en) | 2002-04-26 |
| CA2296725C (fr) | 2008-11-18 |
| CZ290896B6 (cs) | 2002-11-13 |
| NO20000199L (no) | 2000-01-14 |
| PT1001942E (pt) | 2003-11-28 |
| AU8810398A (en) | 1999-02-10 |
| EP1001942B1 (fr) | 2003-06-25 |
| JP2001510185A (ja) | 2001-07-31 |
| CA2296725A1 (fr) | 1999-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20010021871A (ko) | 폴리하이드록시부틸피라진, 이의 제조 및 이를 함유하는약제 | |
| CA2296732C (fr) | Derives de polyhydroxyalkylpyrazines, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| FR2766185A1 (fr) | Medicaments contenant en tant que principe actif au moins un derive substitue de polyhydroxylalkylpyrazines, les nouveaux derives polyhydroxylalkylpyrazines et leur preparation | |
| CA2337350C (fr) | Derives de polyhydroxyalkylpyrazine, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| KR100648324B1 (ko) | 신규 폴리하이드록시피라진 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는 약학 조성물 | |
| KR20010021822A (ko) | 폴리하이드록시알킬피라진 유도체, 제조 및 이를 함유하는약제 | |
| OA12502A (fr) | Dérivés du mercaptoacétylamide, un procédé de leurpréparation et leur utilisation. | |
| FR2766180A1 (fr) | Medicaments contenant en tant que principe actif un derive de 2-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)pyrazine,nouveaux derives de 2-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl) pyrazine et leur preparation | |
| CZ2000119A3 (cs) | Deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují | |
| FR2766182A1 (fr) | Medicaments contenant des derives de polyhydroxyalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxyalkylpyrazine et leur preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |