OA12502A - Dérivés du mercaptoacétylamide, un procédé de leurpréparation et leur utilisation. - Google Patents
Dérivés du mercaptoacétylamide, un procédé de leurpréparation et leur utilisation. Download PDFInfo
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Description
1 012502
DESCRIPTION
Cette demande revendique le bénéfice de la demandeprovisoire du brevet US N° 60/283,305, déposé le 12avril 2001.
ARRIERE PIAN DE L’INVENTION 1. Champ de l'invention
La présente invention a trait à de nouveauxcomposés possédant à la fois l'activité d'inhibition del'enzyme de conversion de l'angiotensine et l'activitéd'inhibition de 1 ' endopeptidase neutre, et des méthodesde préparation de tels composés. La présente inventionvise également d'obtenir des compositionspharmaceutiques comprenant des composés avec de tellespropriétés duales d'inhibition et leurs acceptable dupoint de vue pharmaceutique et leur utilisation dans lafabrication de médicaments.
2 . DESCRIPTION DE L'ETAT DE LA TECHNIQUE L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE)est une peptidyldipeptidase qui catalyse la conversionde l’angiotensine I en angiotensine II. L'angiotensineII est un vasoconstricteur qui stimule également lasécrétion de l'aldostérone par le cortex adrénal.L'inhibition de l'ACE empêche aussi bien la conversionde l'angiotensine I en angiotensine II que lemétabolisme de la bradykinine, ce qui résulte dans uneréduction des quantités circulantes d'angiotensine II,d'aldostéron et dans une augmentation desconcentrations en bradykinine circulante. En plus deces changements neuro-hormonaux, on observe unediminution de la résistance périphérique et de latension sanguine, en particulier chez des personnesavec une rénine circulante élevée. D'autres effetspharmacologiques associés à l'inhibition de l'ACEcomprennent la régression de l'hypertrophieventriculaire gauche, l'amélioration des symptômes 2 012502 cliniques diminution cardiaquechez les de l'insuffisancede la mortalitésouffrants d'une insuffisance cardiaque congestive, oudu dysfonctionnement ventriculaire gauche aprèsl'infarctus du myocarde. L'endopeptidase neutre (NEP) est une enzymeresponsable du métabolisme du peptide natriurétiqueauriculaire (ANP). L'inhibition de la NEP résulte dansdes concentrations augmentées en ANP, ce qui conduit, àson tou,r à une natriourèse, à une diurèse et diminuele volume intravasculaire, le retour veineux et latension sanguine. L'ANP est libérée par des myocytesatriales en réponse à l'extension auriculaire ou auvolume intravasculaire augmenté. Il a été démontré quedes concentrations élevées en ANP plasmatique sont unmécanisme potentiel compensatoire dans différents étatspathologiques, y compris l'insuffisance cardiaquecongestive, la défaillance rénale, l'hypertensionessentielle et la cirrhose.
La sécrétion de l'ANP par des myocytes atrialsprovoque une vasodilatation, une diurèse, unenatriurèse et l'inhibition de la libération de larénine et de sécrétion d'aldostérone. Par opposition,l'angiotensine II provoque la vasoconstriction, laréabsorption de sodium et d'eau et la productiond'aldostérone. Ces deux systèmes hormonauxinteragissent d'une manière réciproque et contre-balancée afin de maintenir des réponses physiologiquesnormales vasculaires et hémodynamiques.
Le brevet des États-Unis d'Amérique 5,430,143divulgue des dérivés tricyliques de mercaptoacétylamideutiles comme inhibiteurs de l'AEC et de la NEP. Laprésente invention concerne des composés spécifiquescouverts par la divulgation générique du brevet desÉtats-Unis d'Amérique 5,430,145 qui ont amélioré demanière surprenante les propriétés ADME (Absorption,Distribution, Métabolisme, Excrétion) par les composés et lapatients 3 ο 7250 2 fournit un cités à titre d'exemples par cette publication.
RESUME DE L'INVENTION
Par conséquent,composé de formule I la présente invention
Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe -CH2OC(O)C(CH3)3 ou acyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ; un groupe -CH2O-C(O)C(CH3) 3 ; un groupe alkyle en C1-C4, aryle, aryl(alkyle en Ci~C4) ou diphénylméthyle ; X représente un groupe -(CH2)n où n est un entier 0 ou 1, -S-, -O-, //° fjî3 —R4 -N- ou -N- · où R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyleen C1-C4, aryle, aryl (alkyle en C1-C4) et R4 représenteun groupe -CF3, alkyle en C1-C3.0, aryle ou aryl(al'kyle en C1-C4) ;
Bi et B2, indépendamment l'un de l'autre, représententchacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou -OR5,où R5 représente un groupe alkyle en C1-C4, aryle,aryl (alkyle en C1-C4) ou, lorsque Bi et B2 sont liés auxatomes de carbone adjacents, Bi et B2 peuvent former,conjointement avec lesdits atomes de carbone adjacents,un cycle benzénique ou méthylènedioxy.
Dans une réalisation, la présente invention 4 012502 I, où Riune autreun composé fournit un composé de formule I où Ri représente ungroupe acétyle. Dans une autre réalisation, la présenteinvention fournit un composé de formule représente un atome d'hydrogène. Dansréalisation, la présente invention fournit de formule I, où R2 représente un atome d'hydrogène.Dans une autre réalisation, la présente inventionfournit un composé de formule I où Bx et/ou B2représentent un atome d'hydrogène. Dans une autreréalisation encore, la présente invention fournit uncomposé de formule I où X représente un groupe -CH2.
Dans une autre réalisation, la présente inventionfournit un composé de formule IA :
IA où Ri représente und'hydrogène.
La structure groupe acétyle ou un atome des réalisations préféréesconformément à la présente invention est les composésde formules IB et IC ci-dessous :
5 012502
Les composés de formule I, y compris les composésde formules IA, IB et IC sont particulièrement utilescomme inhibiteurs duaux de l'ACE et de la NEP.
Par conséquent, la présente invention fournit unecomposition pharmaceutique comprenant une quantitéefficace d'inhibition de l'ACE et/ou de la NEP d'uncompose de formule 1 en mélange ou autrement associéavec un ou plusieurs véhicules ou excipientsacceptables en pharmacie.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Le vocable "alkyle en C1-C4", tel qu'utilisé dansla présente publication, se réfère à une chaînehydrocarbonée monovalente saturée, linéaire ou ramifiéed'un, deux, trois ou quatre atomes de carbone etcomprend méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle et des groupesanalogues. Le vocable "alkyle en Ci-C10", tel qu'utilisédans la présente publication, se réfère à une chaînehydrocarbonée monovalente saturée, linéaire ou ramifiéede 1 à 10 atomes de carbone et comprend méthyle,éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle,tert.-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, 2,3-diméthyl-2-butyle, heptyle, 2,2-diméthyl-3-pentyle, 2-méthyl-2-hexyle, octyle, 4-méthyl-3-heptyle et desgroupes analogues.
Le vocable "aryle", tel qu'utilisé dans cettepublication, se réfère à un groupe phényle ou naphtylenon substitué ou substitué par un à trois substituantspris dans le groupe comprenant méthylènedioxy, hydroxy, 6 012502 morpholinyle, thiazolyle, alkoxy en C1-C4, fluoro et chloro. Dans le cadre de laprésente invention, le vocable "aryl(alkyle en C1-C4) "comprend phénylméthyle (benzyle), phényléthyle, p-méthoxybenzyle, p-fluoro-benzyle et p-chlorobenzyle.
Le vocable "alkoxy en C1-C4", tel qu'utilisé danscette publication, se réfère à une chaîne hydrocarbonéemonovalente saturée, linéaire ou ramifiée présentant 1à 4 atomes de carbone et est lié par l'intermédiaired'un atome d'oxygène d'éther et ses trois liaisons devalence de l'oxygène d'éther et comprend méthoxy,éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy. sec.-butoxy,tert.-butoxy et des groupes analogues.
Par le vocable "héterocycle", tel qu'utilisé danscette publication, on entend un fragment cyclique danslequel un ou plusieurs atomes nucléaires sont unélément autre que le carbone et comprend, mais sanslimitation, les suivants : pipéridinyle, pyridinyle,isoxazolyle, tétrahydrofurannyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, benzimidazolyle, thiényle, furanyle, indolyle, 1,3- benzodioxolyle, tétrahydropyranyle, imidazolyle, tétrahydrothiénytle, pyranyle, dioxanyle, pyrrolyle,pyrimidinyle, pyrazinyle, thiazinyle, oxazolyle,purinyle, quinoléinyle et isoquinoléinyle.
Le vocable "halogène", tel qu'utilisé dans· cettepublication, se réfère aux membres de la famille dufluor, du chlore, du brome ou de l'iode.
Le vocable "groupe acyle", tel qu'utilisé danscette publication, se réfère aux groupes acylesaliphatiques et aromatiques et à ceux dérivant descomposes hétérocycliques. Par exemple, le groupe acylepeut être un groupe alcanoyle en C1-C4 inférieur, telque formyle ou acétyle, un groupe aroyle tel quebenzoyle ou un groupe acyle hétérocyclique comprenantun ou plusieurs hétéroatomes O, N et S, tels que legroupe 7 012502
-0(0)-01^-
Le vocable "stéréoisomère", tel qu'utilisé danscette publicationj est un terme général utilisé pourtous les isomères de molécules individuelles quidiffèrent uniquement par l'orientation de leurs atomesdans l'espace. Le vocable "stéréoisomère" comprend desisomères qui sont des images spéculaires(énantiomères), des isomères géométriques (cis/trans ouE/Z) et des isomères de composés avec un ou plusieurscentres chiraux qui ne sont pas des images spéculairesd'un autre (diastéréoisomères).
Les descripteurs "R" et "S", tels qu’utilisésdans cette publication, sont utilisés généralement enchimie organique pour marquer la configurationspécifique d’un centre chiral. Le descripteur "R"(rectus) se réfère à cette configuration d'un centrechiral avec un ordre de groupes prioritaires dans lesens des aiguilles d'une montre (du plus haut au secondplus bas) lorsqu'on le regarde sur le chemin de laliaison vers le groupe d'une priorité la plus basse. Ledescripteur "S" (sinister) se réfère à la configurationd'un centre de chiralité avec une relation en sensinverse des aiguilles d'une montre (du plus haut ausecond plus bas) lorsqu'on le regarde sur le chemin dela liaison vers le groupe avec une priorité la plusbasse. La priorité des groupes est basée sur la méthodepar règle séquentielle, selon laquelle la priorisationest basée en premier lieu sur le numéro atomique (dansl'ordre décroissant des numéros atomiques). Uneénumération et une discussion des priorités sontcontenues dans Stereochemistry of Organic Compounds,Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen et Lewis N. Mander,éditeurs, Wiley Interscience, John Wiley & Sons, Inc.New York 1994.
En plus du système (R)-(S), on peut utiliser le 8 °’25Ο2 système D-L plus ancien pour marquer la configurationabsolue, en particulier avec référence aux acidesaminés. Dans ce système, une formule de projection deFischer est orientée de façon telle que l'atome decarbone numéro 1 de la chaîne principale soit en haut.On utilise le préfix "D" pour représenter laconfiguration absolue de l'isomère dans laquelle legroupe fonctionnel (déterminant) est à droite del'atome de carbone sur le centre chiral et "L" pourreprésenter l'isomère dans lequel il est à gauche.
Les vocables "traiter" ou "traitement", telsqu'utilisés dans cette publication, signifient touttraitement comprenant, mais sans limitation,l'allégement des symptômes, l'élimination de la causedes symptômes sur une base temporaire ou permanente, oula prévention ou le ralentissement de l'apparence dessymptômes et de la progression de la pathologie, dudésordre ou de l'état cités ci-dessus.
Le vocable "patient", tel qu'utilisé dans cettepublication, se réfère à un animal à sang chaud, telqu'un mammifère souffrant d'une maladie, d'un désordreou d'un état. Il est explicitement entendu que descobayes, chiens, chats, rats, souris, chevaux, bétail,brebis et l'homme sont des exemples d'animaux dans lecadre de la signification du vocable.
Le vocable "sel acceptable du point de vuepharmaceutique" tel qu'utilisé dans cette publication,s’applique à tout sel, qu'il soit déjà connu oudécouvert dans l'avenir, qui est utilisé par l'homme dumétier, est un sel d'addition non toxique organique ouinorganique, qui est approprié pour l'utilisation commeproduit pharmaceutique. A titre d'exemples de bases quiforment des sels appropriés, comprennent des hydroxydesde métaux alcalins ou des métaux alcalino-terreux telsque les hydroxydes de sodium, de potassium, de calciumou de magnésium ; l'ammoniac et des aminesaliphatiques, cycliques ou aromatiques, telles que la , 012502 méthylamine, la diméthylamine, la triéthylamine, ladiéthylamine, 1'isopropyldiéthylamine, la pyridine etla picoline. Par exemple, les acides qui forment dessels appropriés comprennent des acides inorganiques,tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique,sulfurique, phosphorique et analogues, et les acidescarboxyliques organiques tels que l'acide acétique,propionique, glycolique, lactique, pyruvique,malonique, succinique, fumarique, malique, tartrique,citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique etdihydroxymaléique, benzoïque, phénylacétique, 4-aminobenzoïque, 4-hydroxybenzoïque, anthranilique,cinnamique salicylique, 4-aminosalicylique, 2-phénoxybenzoïque, 2-acétoxybenzoïque, mandélique etanalogues, et des acides sulfoniques organiques telsque l'acide méthanesulfonique et l'acide p-toluènesulfonique.
Le vocable "véhicule pharmaceutique", telqu'utilisé dans cette publication, se réfère auxexcipients pharmaceutiques connus, utiles dans laformulation de composés actifs pharmaceutiques pourl'administration et sont essentiellement non toxiqueset non sensibilisants sous conditions d'utilisation. Laproportion exacte de ces excipients est déterminée parla solubilité et les propriétés chimiques du -composéactif, la voie d'administration choisie, ainsi que lespratiques standard pharmaceutiques.
SYNTHESES CHIMIQUES
On peut préparer les composés de la présente invention comme suit. On peut préparer le fragment tricyclique des composés de formule I en utilisant des procédés et techniques bien connues et appréciées par l'homme du métier. Le brevet des États-Unis d'Amérique 5,430,145décrit des exemples de procédés appropriés et lecontenu de ce document est incorporé dans cette 012502 publication par référence. Un tel procédé illustré par le Schéma A est décrit ci-dessous :
SCHEMA A
PhtnN
oxydation étape c
cyclisation étape d
7 11 012502
ΟΑ© Λ9 co2h ->. étape g
5 Ri = COOÇH3z COPhR2 = CHPh2 A l’étape A, on peut préparer le dérivé appropriéde la (S)phénylalanine de structure 2 bloqué par ungroupe phtalimido, par réaction du dérivé approprié de 10 la (S)-phénylalanine de structure 1 sur l'anhydridephtalique dans un solvant aprotique approprié, tel quele diémthylformamide. A l'étape b, on peut convertir le dérivé de la (S)phénylalanine de structure 2 bloqué par un groupe 012502 12 phtalimido, en le chlorure d'acide correspondant, puison fait réagir sur l'ester méthylique de l'acide aminéapproprié de structure 3 dans une réaction de couplage.Par exemple, on peut faire réagir le dérivé appropriéde la (S)phénylalanine de structure 2 bloqué par ungroupe phtalimido sur du chlorure d'oxalyle dans unsolvant aprotique approprié, tel que le chlorure deméthylène.
On peut alors coupler le chlorure d'aciderésultant sur l'ester méthylique de l'acide aminéapproprié de structure 3, en utilisant une baseappropriée, telle que la N-méthylmorpholine, dans unsolvant aprotique approprié, tel que lediméthylformamide, pour obtenir le dérivé appropriél'ester méthylique de l-oxo-3-phénylpropylamino-acidede structure 4. A l'étape c, on peut oxyder la fonctionnalitéhydroxyméthylène du dérivé approprié l'ester méthyliquede l-oxo-3-phényl-propylamino-acide de structure 4 pourobtenir l'aldéhyde approprié de structure 5 par destechniques d'oxydation bien connues et appréciées dansl'art. Par exemple, on peut oxyder la fonctionnalitéhydroxyméthylène du dérivé approprié l'ester méthyliquede l-oxo-3-phényl-propylamino-acide de structure 4 pourobtenir l'aldéhyde approprié de structure 5 à-·l'aided'une oxydation de Swern en utilisant le chlorured'oxalyle et le diméthylsulfoxyde dans un solvantaproptique approprié, tel que le chlorure de méthylène. A l'étape d, on peut cycliser l'aldéhydeapproprié de structure 5 en l'énamine appropriée destructure 6 par catalyse acide. Par exemple, on peutcycliser l'aldéhyde approprié de structure 5 enl'énamine appropriée de structure 6 par traitement parl'acide trifluoracétique dans un solvant organiqueapproprié, tel que le chlorure de méthylène. A l'étape e, on peut convertir l'énamineappropriée de structure 6 en le composé tricyclique 13 01250 2 correspondant de structure 7 par une réaction deFriedel-Crafts catalysée par un acide. Par exemple, onpeut convertir l'énamine de structure 6 en le composétricyclique correspondant de structure 7 par traitementpar un mélange d'acide trifluorométhane-sulfonique etl'anhydride trifluoracétique dans un solvant aprotiqueapproprié, tel que le chlorure de méthylène. A l'étape e, il peut être nécessaire de ré-estérifier la fonctionnalité carboxy dû aux conditionsde la work-up. Par exemple, on peut appliquer letraitement du produit brut par le bromodiphénylméthanedans un solvant aprotique approprié, tel que lediméthylformamide, conjointement avec une base nonnucléophile, telle que le carbonate de césium, pourobtenir l'ester diphénylméthylique correspondant. A l'étape f, on peut éliminer le groupeprotecteur phtalimido du composé tricyclique appropriéde structure 7, en utilisant des techniques etprocédures bien connues dans l'art. Par exemple, onpeut éliminer le groupe protecteur phtalimido ducomposé tricyclique approprié de structure 7, enutilisant l'hydrazine monohydrate dans un solvantprotique approprié, tel que le méthanol, pour obtenirle composé amino correspondant de structure 8. A l'étape g, on peut préparer le composé (S)-acétate approprié de structure 10, par réaction ducomposé amino approprié de structure 8 sur le composé(S)-acétate approprié de structure 9. Par exemple, onpeut faire réagir le composé amino approprié destructure 8 sur le composé (S)-acétate approprié destructure 9 en présence d'un réactif de couplage telque EEDQ (l-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydro- quinoléine), DDC (1,3-dicyclohexylcarbodiimide) oucyanophosphonate de diéthyle dans un solvant aprotiqueapproprié, tel que le chlorure de méthylène, pourobtenir le composé (S)-acétoxy approprié de structure 10. 14 0125,0 2 A l'étape h, on peut hydrolyser la fonctionnalité(S)-acétate du composé d'amide approprié de structure 10 pour obtenir la structure (S)-alcool lia par unebase telle que 1'hydroxyde de lithium, dans un mélangede solvants approprié, tel que le tétrahydrofuranne et 11 éthanol. A l'étape i, on peut convertir la fonctionnalité(S)-alcool du composé d'amide approprié de structurelia en le (R)-thioacétate ou (R)-thiobenzoatecorrespondant de structure 12a. Par exemple, on peuttraiter le (S)-alcool de structure lia par l'acidethioacétique dans une réaction de Mitsunobu enutilisant la triphénylphosphine et le DIAD(azodicarboxylate de diisopropyle) dans un solvantaprotique approprié, tel que le tétrahydrofuranne. A l'étape j, on peut convertir la fonctionnalité(S)-alcool du composé d'amide approprié de structurelia en le (R)-alcool correspondant de structure 11b.Par exemple, on peut traiter le (S)-alcool approprié destructure lia par l'acide acétique dans une réaction deMitsunobu en utilisant la triphénylphosphine et DIADdans un solvant aprotique approprié tel que letétrahydrofuranne. On peut ensuite hydrolyser le (R)—acétate résultant par une base appropriée, telle que1'hydroxyde de lithium. A l’étape k, on peut convertir la fonctionnalité(R)-alcool du composé d'amide approprié de structure11b en le (S)-thioacétate ou (S)-thiobenzoatecorrespondants de structure 12b. Par exemple, on peuttraiter le (R)-alcool approprié de structure 11b parl'acide thiolacétique dans une réaction de Mistunobu enutilisant la triphénylphosphine et DIAD dans un solvantaprotique approprié tel que le tétrahydrofuranne.
Comme le montre en résumé le Tableau 1, on peutmanipuler les groupes Ri et R2 sur les composés destructures 12a et 12b en utilisant des techniques etdes procédures bien connues et appréciées par l'homme 15 012502 du métier en vue d'obtenir les composés correspondantsde structures 13a - 14a et 13b et 14b.
Par exemple, on peut éliminer la fonctionnalitéester diphénylméthylique du composé approprié destructure 12a en utilisant l'acide trifluoracétiquepour obtenir le composé d'acide carboxylique appropriéde structure 13a. De manière similaire, on peutéliminer la fonctionnalité ester diphénylméthylique ducomposé approprié de structure 12b en utilisant l'acidetrifluoracétique pour obtenir le composé acidecarboxylique de structure 13b.
On peut éliminer la fonctionnalité (R)-thioacétate ou (R)-thiobenzoate' du composé approprié destructure 13a par 1'hydroxyde de lithium dans unmélange de solvants approprié, tel que letétrahydrofuranne et l'éthanol pour donner le composé(R)-thio approprié de structure 14a. De manièresimilaire, on peut éliminer la fonctionnalité (S)-thioacétate ou (S)-thiobenzoate du composé approprié destructure 13b par 1'hydroxyde de lithium dans unmélange de solvants approprié tel que letétrahydrofuranne et l'éthanol pour donner le composéde (S)-thio approprié de structure 14b.
Tableau 1
MANIPULATION DE Rj ET R2 Composé Ri r2 13a' et 13b COCH3 OU COPh H - 14a et 14b H H
Bien que le mode opératoire général, indiqué dansle Schéma A, montre la préparation des composés deformule I, où l'on peut préparer le groupe -COOR2 de laconfiguration (S) , les composés de formule I où legroupe -COOR2 de la configuration (R), au moyen de modesopératoires analogues par substitution de l'esterméthylique d'un acide (R)-aminé approprié par l'esterméthylique de l'acide (S)-aminé de structure 3 à 16 012502 l'étape b.
Les matières de départ pour l'utilisation dansles modes opératoires de synthèse généraux, indiquésdans le Schéma A, sont facilement disponibles à l'hommedu métier. Par exemple, on peut préparer certainesmatières de départ (R)- et (S)-carboxyacétate oubenzoate de structure 9 par réduction stéréosélectivedes composés de pyruvate correspondants par des alpine-boranes comme décrit par J. Org. Chem. 47, 1606 (1982),J. Org. Chem. 49, 1316 (1984) et J. Am. Chem. Soc. 106,1531 (1984), suivi du traitement de l'alcool résultantpar l'anhydride acétique ou l'anhydride benzoïque pourdonner les composés correspondants de type (R)- et (S)-carboxyacétate ou benzoate de structure 9.
Alternativement, on peut préparer certainscomposés tricycliques de structure 7 comme décrit parle dépôt de brevet européen EP 249223 A.
La présente invention fournit un procédé pour lapréparation d'un composé de formule I ci-dessus,comprenant
où R2, X, Bi et B2 sont définis comme auparavantet Hal représente un atome d'halogène, sur un composé de formule RiSH, où Ri est définicomme auparavant, en présence d'une base, telle qu'uncarbonate de métaux alcalins.
De plus, la présente invention fournit un procédépour la préparation d'un composé de formule II,comprenant la réaction d'un composé de formule III 17 012502
où R2, X, Bi et B2 sont définis comme auparavant,sur un composé de formule IV
IV où Hal représente un atome d’halogène.
Un procédé alternatif pour la préparation d'un
composé de formule I selon la présente inventioncomprend la réaction d'un composé de formule III
10 où R2, X, Bi et B2 sont définis comme auparavant,
sur un composé de formule IV SR,
Z
CO,H où Ri est défini comme auparavant.
Dans le dernier procédé, on peut faire réagir le 15 composé aminé approprié de formule III sur le (S)- ou 18 012502 (R)-thioacétate correspondanté de formule V, pourdonner le (S)- ou (R)-thioacétate approprié,respectivement, de formule I comme décrit auparavantpar le Schéma A, étape g.
Le Schéma B fournit un autre mode opératoiregénéral de synthèse pour la préparation de composés deformule I. 10
B. 34
Ri = COOCH3, COPhX = O, S, NH ou (CH2)nn = 0 ou 1 15 A l'étape a, on fait réagir le composé amino
approprié de structure 28, où X représente O, S, NH ou(CH2) n, où n vaut 0 ou 1, sur le (R)-bromoacideapproprié de structure 33, pour donner le composé (R) -bromoamide correspondant de structure 34, où X 20 représente O, S, NH ou (CH2)n, où n vaut 0 ou 1, sousconditions similaires comme décrit auparavant pour leSchéma A, étape g. 19 012502
Alternativement, on fait réagir le composé aminéapproprié de structure 28, où X représente O, S, NH ou(CH2)n, où n vaut 0 ou 1, sur le (S)-bromoacideapproprié pour donner le composé (S)-bromoamidecorrespondant où X représente O, S, NH ou (CH2)n, où nvaut 0 ou 1, où on fait réagir le composé aminoapproprié de structure 28, où X représente O, S, NH ou(CH2)n, où n vaut 0 ou 1, sur le mélange énantiomèreapproprié du bromoacide pour donner le mélangediastéréoisomère correspondant du bromoamide, où Xreprésente O, S, NH ou (CH2)n, où n vaut 0 ou 1, commedécrit auparavant au Schéma A, étape g. A l'étape b, on convertit la fonctionnalité (R) -bromo du composé de type (R)-bromoamide approprié destructure 34, où X représente O, S, NH ou (CH2)n, où nvaut 0 ou 1, en le (S)-thioacétate ou (S)-thiobenzoatecorrespondant de structure 36, où X représente O, S, NHou (CH2)n, où n vaut 0 ou 1.
Alternativement, on convertit la fonctionnalité(S)-bromo du (S)-bromoamide approprié, où X représenteO, S, NH ou (CH2)n, où n vaut 0 ou 1, en le (R) -thioacétate ou (R)-thiolbenzoate correspondant destructure 36, où X représente O, S, NH ou (CH2)n, où nvaut 0 ou 1.
Par exemple, on fait réagir le composé de (R)-bromoamide approprié de structure 34, où X représenteO, S, NH ou (CH2)n, où n vaut 0 ou 1, sur l'acidethiolacétique ou thiobenzoïque de structure 35 enprésence d'une base, telle que le carbonate de césiumet de sodium. De manière typique, on met en contact lesréactants dans un solvant organique approprié, telqu'un mélange de diméthylformamide et de tétrahydro-furanne. De manière typique on agite ensemble lesréactants à température ambiante pendant une duréeallant de 1 à 8 heures. On récupère le (S)-thioacétateou le (S)-thiobenzoate de structure 36, où X représenteO, S, NH ou (CH2)n, où n vaut 0 ou 1 à partir de la zone 20 012502 réactionnelle par des méthodes d'extraction telles queconnues dans l'art. On peut effectuer la purificationpar chromatographie.
Alternativement, on convertit la fonctionnalitébromo du mélange diastéréoisomère approprié desbromoamides décrits ci-dessus, où X représente O, S, NHou (CH2)nz où n vaut 0 ou 1, en le mélangediastéréoisomère correspondant des composés dethioacétate ou de thiobenzoate, où X représente O, S,NH ou (CH2)n, où n vaut 0 ou 1.
Bien que le Schéma B fournisse la préparation descomposés de formule I, où le fragment tricycliqueprésente la fonctionnalité 4-carboxy de laconfiguration (S) lorsque, par exemple, X représente ungroupe -CH2, on peut préparer le composé de formule I,où la fonctionnalité carboxy est celle de laconfiguration (R), par substitution du composé (4R)—carboxyamino approprié par le composé de structure 8dont la préparation est décrite dans le Schéma A.
PARTIE EXPERIMENTALE
Les exemples suivants illustrent les synthèsestypiques telles que décrites dans le Schéma B. Il estentendu que ces Exemples sont cités uniquement à titred'illustration et ne doivent en aucun cas limiter lechamp de la présente invention. Les termes utilisésdans cette publication possèdent les significationssuivantes : 'g' signifie grammes ; 'mmole' signifiemillimoles ; 'ml' signifie millilitres ; "°C" signifiedegrés Celsius. exemple 1
Préparation de l'acide (R)-2-bromo-3-méthylbutanoïque(Structure 33)
On ajoute à une solution refroidie de D-valine(12,7 g, 100 mmoles) in 100 ml d'acide sulfurique 2,5Net HBr à 49 % (33 g, 200 mmoles) à -10°C du nitrite desodium (6,90 g, 100 mmoles) in 50 ml d'eau en l'espace 21 012502 de 30 minutes. En agitant, on maintient une températurecomprise entre -5°C et -10°C pendant encore 3 heures.On extrait le mélange réactionnel par 2 x 150ml dechlorure de méthylène, on sèche sur MgSO4 et onconcentre pour obtenir une huile légèrement ambrée (9,7g, 50 %, 53,6 mmoles).
Exemple 2
Préparation du [4S-[4α,7a (S),12bP]]-7-[[2(S)-acétyl-thio-3-méthyl-l-oxo-butyl] amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-pyrido[2,la][2]benzazépine-4-carboxylate de diphénylméthyle
Schéma B, Etape a : [4S-[4a,7a(S),12bP]]-7-[[2(R)- bromo-3-méthyl-l-oxobutyl] amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-pyrido[2,1a][2Jbenzazépine-4-carboxylate de diphénylméthyle
On dissout de l'acide (R)-2-bromo-3-méthyl-butanoïque (900 ml, 5,0 mmoles) et du [4S-[4α,7a(S),12bP)]-7-(amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro- 6-oxo-pyrido[2,la][2]benzazépine-4-carboxylate de diphénylméthyle (1,76 g, 4,0 mmoles) dans du chlorurede méthylène anhydre (5 ml) et traité par l'EDO (1,0 g,5,0 mmoles) à 25 °C pendant 2 heures. Au bout de 18heures, on ne trouve qu'une trace de [4S—[4a,7a(S),12bP]]-7-(amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-pyrido[2, la] [2]benzazépine-4-carboxylate de diphénylméthyle. On dilue le mélange par du chlorure deméthylène (75 ml), on lave par l'acide chlorhydrique à10% et par du bicarbonate de sodium saturé. Ensuite onsèche le mélange (MgSO4) , on concentre sous vide et onpurifie par chromatographie flash pour obtenir lecomposé du titre (C33H35N2O4Br ) (2,4 g, 4,0 mmoles). 22 01250 2
Schéma B, Etape b : [4S-[4a,7a(S),12bP]]-7-[[2(S)- acétylthio-3-méthyl-l-oxobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo- pyrido[2,la][2]benzazépine-4-carboxylate de diphényl-méthyle
On dissout de l'acide thiolacétic (456 mg, 6,0mmoles) et du carbonate de césium (325,8 mg, 3,0 mmoles) dans du méthanol (5 ml) sous une atmosphère d'azote et on évapore jusqu'à siccité. On ajoute aumélange le produit évaporé de l'Etape a (4,0 mmoles), dissous dans 5 ml de diméthylformamide anhydre suivi par agitation sous une atmosphère d'azote pendant 2heures. On répartit le mélange entre l'acétate d'éthyle(100 ml) et la saumure, on lave par HCl à 10% et par dubicarbonate de sodium saturé, on sèche (MgSO4) , onconcentre pour donner le produit brut (2,2 g) sousforme de mousse légèrement jaune. On dissout le produitdans du chlorure de méthylène et on purifie parchromatographie (25 % d'acétate d'éthyle/hexane) sur200 ml de silice en utilisant 20 % d'acétate d'éthyle.On combine les fractions et on concentre pour donner lecomposé ester du titre (2,15 g).
Exemple 3
Préparation de l'acide [4S-[4a,7a(S),12bp]]-7-[[2(S)-acétylthio-3-méthyl-l-oxobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-pyrido[2,la][2]benzazépine-4-carboxylique
On dissout le produit obtenu à l'Exemple 2 (3,5 mmoles) dans du chlorure de méthylène (6,0 ml) etl'anisole (1,0'ml), on refroidit à -50°C et on traitepar l'acide trifluoroacétique (6,0 ml). On laissemonter la température du mélange à 25°C, on agitependant 2 heures, on concentre sous vide et purifiepar chromatographie (1:1 acétate d'éthyle/hexane plus1 % d'acide acétique) pour donner le composé du titre. 23 072502
Masse moléculaire = 432,54Formule moléculaire = C22H28N2O5S
Données de XH et de 13C-RMN pour MDL 107688 (DMSO-d6,5 300K, la numérotation n'est pas conforme aux règles de 1 ' UIPAC) .
Position 13C (ppm) XH (ppm) 1 171,79 - 1-COOH - 12,07 2 50,53 4,99 m 3 24,98 , 2,21m, 1,69 m 4 16,93 1,67 m, 1,67 m 5 24, 69 2,38m, 1,92 m 6 49,78 5, 60 7 171,37 - 8 48,10 5, 60 9 35, 60 3,22 dd, 2,97 dd 10 136,72 - 11 136,89 - 12 124,83 7,19 d 13 125,21 7,08 t 14 126,67 7,13 t 15 130,10 7,07 d 16 - 8,33 d 17 169,11 - 18 53, 82 4,12 d 19 30, 69 2,14' m 24 012502 20* 20,18 0,99 d 21* 19,29 0,94 d 24 194,36 - 25 30,34 2,36s *: pas de différenciation nette entre lespositions 20 et 21 10
Exemple 4
Préparation de l'acide [4S-[4a,7a(S)12bp]]-7-[[3-méthyl-1-oxo-2(S)-thiobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-pyrid.o[2,la][2]benzazépine-4-carboxylique
On dissout le produit obtenu à l'Exemple 3 (75 mg, 0,17 mmole) dans 1,0 ml de méthanol dégazé sous uneatmosphère d'azote et on traite par de 1'hydroxyde delithium (0,4 ml, une solution 1 N). Après une agitationà 25°C pendant 1,5 heure, on concentre la solution sousvide, dilue par l'eau (2 ml) et acidifie par l'acidechlorhydrique (0,5 ml d'une solution IN) . On filtre leproduit résultant et on sèche sous vide pour obtenir lecomposé du titre sous forme d'une matière solideblanche (55 mg, 0,14 mmoles, 83 %).
Msse moléculaire 390,50
Formule moléculaire = C20H26N2O4S 15 25 012502
Données de XH et de 13C-RMN pour MDL 108048 (DMSO-d6,300K, la numérotation n'est pas conforme aux règles del'ÜIPAC).
Positio n δ (13C) m (13C) δ (^) n0cH 1 171,86 s - 1,68 2 50,63 d 4,98 5,60, 1,68 3 25, 04 t 2,23, 1,68 4,98, 1,65 4 17,00 t 1, 65 4,98, 1,91, 1, 68,(5,60) 5 24,77 t 2,38, 1,91 5,60, 1,65 6 49, 95 d 5, 60 7,19, 4,98, 1,91 7 171,55 s - 5,63, 3,25, 2,97 8 47,89 d 5,632 3,25, 2,97 9 36,05 t 3,25, 2,97 7,07, 5,63 10 136,86* s - 3,25, 2,97, 5,63, 7,19 11 136,82* s - 5,63, 7,08, 3,25, 2,97 12 124,87 d 7,185 7,13, 5,60, (3,25),(2,97) 13 125,31 d 7,084 7,07, (3,25), (2,97) 14 126,70 d 7,127 7,19 15 130,11 d 7,073 7,08, 3,25, 2,97 16 NH - 8,30 5, 63 17 171,29 s - 8,30, 3,33, 1,94 18 48,85 d 3,326 1,94, 0,98, 0,94 19 32,46 d 1,936 3,33, 0,99, 0,94 20 19, 32 q 0, 987 0,94, 1,94, 3,33 21 20,58 q 0,944 0,99, 1,94, 3,33 *: pas de différenciation nette entre les positions 20 et21 5 On peut utiliser les composés de la présente invention pour traiter des animaux à sang chaud ou desmammifères, y compris les souris, les rats et l'homme,souffrant de pathologies telles que, mais sanslimitation, l'hypertension, la défaillance cardiaque 10 congestion, hypertrophie cardiaque, défaillance rénale 26 012502 et/ou cirrhose.
Une quantité efficace inhibitrice de 1'ACE et dela NEP d'un composé de formule I est une quantité quiest efficace pour inhiber l'ACE et la NEP ce qui setraduit, par exemple, par un effet hypotensif.
On peut facilement déterminer la dose inhibitricede l'ACE et de la NEP d'un composé de formule I parl'utilisation des techniques classiques etl'observation des résultats obtenus sous conditionsanalogues. Pour déterminer la dose efficace, ilconvient de tenir compte de nombreux facteurscomprenant, sans limitation : l'espèce de l'animal ; lataille, l'âge et l'état général de l'animal ; lamaladie particulière concernée ; le degré dedéveloppement ou la sévérité de la maladie ; la réponsedu patient individuel ; le composé particulieradministré ; la posologie choisie ; et l'utilisationd'autres médicaments.
La quantité inhibitrice duale efficace de l'ACEet de la NEP d'un composé de formule I variegénéralement d'environ 0,01 milligramme par kilogrammede poids corporel par jour {mg/kg/jour) à environ 20mg/kg/jour. On préfère une dose journalière d'environ0,1 mg/kg à environ 10 mg/kg.
Dans l'application d'un médicament à un patient,on peut administrer les composés de formule I soustoute forme ou mode qui rend le composé biodisponibleen quantités efficaces, y compris les voies orale etparentérale. Par exemple, on peut administrer lecomposé par voie orale, sous-cutanée, intramusculaire,intraveineuse, transdermique, nasale, rectale ouanalogues. On préfère généralement la voie orale.L'homme du métier dans le domaine de la préparation deformulations peut facilement choisir la forme et lemode d'administration appropriés en fonction de l'étatde la maladie à traiter, le stade de la maladie etautres conditions significatives. 27 0125 0 2
FORMULATIONS
On peut administrer les composés de formule Isous forme de compositions pharmaceutiques ou demédicaments qui sont préparés par combinaison descomposés de formule I avec des véhicules ou excipientsacceptables du point de vue pharmaceutique, dont laproportion et la nature sont déterminées par la voied'administration choisie et les pratiques standardpharmaceutiques.
La présente invention fournit des compositionspharmaceutiques comprenant une quantité efficace d’uncomposé de formule I en mélange ou autre associationavec un ou plusieurs véhicules et excipientsacceptables du point de vue pharmaceutique.
On prépare les compositions pharmaceutiques oumédicaments d'une manière bien connue dans l'artpharmaceutique. Le véhicule peut être une matièresolide, semi-solide ou liquide qui peut servir devéhicule ou de milieu pour l'ingrédient actif. Desvéhicules ou excipients appropriés sont bien connusdans l'art. On peut adapter la compositionpharmaceutique pour l'utilisation par voies orale ouparentérale et on peut l'administrer au patient sousforme de comprimé, de capsules, de suppositoires, desolutions, de suspensions ou analogues. Des véhiculespharmaceutiques appropriés et les techniques deformulation sont contenus dans des textes standard,tels que Remington : The Science and Practice ofPharmacy, 19ème édition, Volumes I et 2, 1995, MackPublishing Co., Easton, Pennsylvania, USA, qui estincorporé par référence dans cette publication.
On peut administrer les compositionspharmaceutiques par voie orale, par exemple avec undiluant inerte ou un véhicule comestible. Ils peuventêtre enfermés dans des capsules de gélatine oucomprimés en tablettes. A des fins d'administrationthérapeutique par voie orale, on peut incorporer les 28 012502 composés de formule I avec les excipients et les utiliser sous forme de comprimés, de cachets, de capsules, d' ' élixirs, de suspensions, de sirops, de tablettes, de chewing -gums et analogues. Ces préparations devraient contenir au moins 4 % du composéde formule I, l'ingrédient actif, mais cette teneurpeut varier en fonction de la forme particulière etpeut être comprise de façon appropriée entre 4 % etenviron 70 % de la masse de l'unité. La quantité del'ingrédient actif présent dans les compositions esttelle qu'on obtienne une forme de prise unitaireappropriée pour l'administration.
Les comprimés, les pilules, les capsules, lestablettes et analogues peuvent aussi contenir un ouplusieurs adjuvants suivants : des liants, tels que lacellulose microcristalline, la gomme tragacanthe ou lagélatine ; des excipients, tels que l'amidon ou lelactose, des agents délitants, tels que l'acidealginique, Primojel®, l'amidon de maïs et analogues ;des lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium ouSterotex® ; des glissants, tels que la silicecolloïdale ; et on peut ajouter des agents édulcorants,tels que le sucrose ou la saccharine ou des agentsaromatisants, tels la menthe, le salicylate de méthyleou le parfum d'oranger. Lorsque la prise unita-ire estune capsule, elle peut contenir, en plus des matièresdu type ci-dessus, un véhicule liquide, tel que lepolyéthylèneglycol ou une huile fixe. D'autres formesde prise unitaire peuvent contenir différentes matièresqui modifient ,1a forme physique de l'unité de prise,par exemple des revêtements. Ainsi, les comprimés oules pilules peuvent être revêtus de sucre, de shellacou d'autres agents de revêtement entérique. Un siroppeut contenir, en plus de l'ingrédient actif, lesucrose comme agent édulcorant et certains agentsconservateurs, colorants et agents colorants etparfums. Des matières utilisées dans la préparation de 29 0125 0 2 ces différentes compositions doivent être pures dupoint de vue pharmaceutique et non toxiques dans lesquantités utilisées. A des fins d'administration parentérale, on peutincorporer les composés de formule I à une solution oususpension. Ces préparations devraient renfermer aumoins 0,1 % d'un composé de l'invention, mais depréférence, cette quantité peut varier entre 0,1 etenviron 50 % du poids de celles-ci. La quantité del'ingrédient actif présent dans de telles compositionsest telle qu'on obtienne une prise unitaire appropriée.
Les solutions ou suspensions peuvent aussicomprendre un ou plusieurs des adjuvants suivants : desdiluants stériles tels que l'eau injectable, unesolution saline, des huiles fixes, despolyéthylèneglycols, la glycérine, le propylèneglycolou d'autres solvants synthétiques ; des agentsantibactériens, tels que l'alcool benzylique ou leméthyl parabène ; des antioxydants tels que l'acideascorbique, le bisulfite de sodium, des agentschélatants, tels que l'acide diaminetétraacétique ; destampons, tels que des acétates, citrates ou phosphateset des agents pour l'ajustement de la tonicité, telsque le chlorure de sodium ou le dextrose. Lapréparation parentérale peut être conditionnée dans desampoules, des seringues jetables ou des flacons à dosemultiple de verre ou de plastique.
Bien entendu, les composés de formule I peuventexister sous forme d'une variété de configurationsisomères, comprenant des isomères de structure ainsique des stéréoisomères. Il est par ailleurs entendu quela présente invention englobe des composés de formule Ien leurs différentes configurations structurales etstéréoisomères en tant qu'isomères individuels et entant que mélanges d'isomères. 30 012502
METHODES BIOLOGIQUES ET RESULTATS
Les nouveaux composés de formule I possèdent uneaction hypotensive intense, de longue durée. De plus,chez les patients avec une insuffisance cardiaque, lescomposés de formule I augmentent le travail du cœur,réduisent la pression diastolique à l’extrémitéventriculaire gauche (LVEDP) et augmentent le fluxcoronaire. L'activité extrêmement puissante descomposés conformes à la formule I est démontrée par lesdonnées pharmacologiques résumées par la Figure 1.
Les résultats sur la Figure 1 .montrent unediminution améliorée de la tension artérielle moyenne(MAP) pour chacune des doses administrées encomparaison à la même dose orale de MDL 100 240.
Les données obtenues à partir des modèlesd'insuffisance cardiaque congestive sur des rats ontégalement montré que les composés de formule I exercentun effet bénéfique important sur la fonction cardiaqueen comparaison aux produits connus. Par exemple, dansles études dans lesquels MDL 100 240 et MDL 107 688 ontété testés sur des rats souffrants d'insuffisance cardiaque, on a observé unelorsqu'on a utilisé MDL 107 efficacité688 dans similaireune dose correspondant à la moitié de la dose de MDL 100 240,
Claims (20)
- 012502 REVENDICATIONS1. Composé de formule I :Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe -CH2OC (O) C (CH3) 3 ou acyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ; un groupe -CH2O-C (O) C (CH3) 3 ; un groupe alkyle en C1-C4, aryle,aryl(alkyle en C1-C4) ou diphénylméthyle ; X représente un groupe -(CH2)n où n est un entier 0 ou 1, -S-, -O-, R3Ç—R4 -N- ou -N- où R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyleen C1-C4, aryle, aryl (alkyle en C1-C4) et R4 représenteun groupe -CF3, alkyle en Ci-C10, aryle ou aryl (alkyle enCi-C4) ; Βχ et B2, indépendamment l'un de l'autre, représententchacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou -OR5,où R5 représente un groupe alkyle en C1-C4, aryle,aryl(alkyle en C1-C4) ou, lorsque Bi et B2 sont liés auxatomes de carbone adjacents, Bi et B2 peuvent former,conjointement avec lesdits atomes de carbone adjacents,un cycle benzénique ou méthylènedioxy ; ou ses sels ou stéréoisomères acceptables du point devue pharmaceutique.
- 2. Composé selon la revendication 1, où B U1250 2 32 et B2 représentent un atome d'hydrogène.
- 3. Composé selon la revendication 2, où Xreprésente un groupe -(CH2)n et n vaut 1.
- 4. Composé selon la revendication 2, où Rxreprésente un groupe acétyle ou un atome d'hydrogène.
- 5. Composé selon la revendication 4, où lecomposé est le [4S-[4a, 7a(S) , 12bp] ]-7-[ [2 (R)-acétyl-thio-3-méthyl-l-oxo-butyl]amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-pyrido[2,la][2]benzazépine-4- carboxylate de diphénylméthyle.
- 6. Composé selon la revendication 4, où lecomposé est le [4S-[4α, 7a(S) , 12bp] ]-7-[ [2 (S)-acétyl-thio-3-méthyl-l-oxo-butyl]amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-pyrido[2,la][2]benzazépine-4- carboxylate de diphénylméthyle.
- 7. Composé selon la revendication 4, où le composé est le [4S-[4a,7a (S)12bp]]-7-[[3-méthyl-l-oxo-2(R)-thiobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-pyrido[2,la][2]benzazépine-4-carboxylate de diphénylméthyle.
- 8. Composé selon la revendication 4, où le composé est le [4S-[4a,7a(S)12bp]]-7-[[3-méthyl-l-oxo-2(S)-thiobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-pyrido[2,la][2]benzazépine-4-carboxylate de diphénylméthyle.
- 9. Composé selon la revendication 4, où R2représente un atome d'hydrogène.
- 10. Composé selon la revendication 9, où lecomposé est l'acide [4S-[4a,7a(S),12bp]]-7-[[2 (S)-acétyl-thio-3-méthyl-1-oxo-butyl3 amino- 1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo- pyrido[2,la][2]benzazépine-4-carboxylique.
- 11. Composé selon la revendication 9, où lecomposé est l'acide [4S-[4a,7a(S),12bp]]-7-[[2(S)-acétyl-thio-3-méthyl-l-oxo-butyl]amino- 1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo- pyrido[2,la][2]benzazépine-4-carboxylique. 33 012502
- 12. Composé selon la revendication 9, où lecomposé est l'acide [4S-[4a,7a(S)12bp] ]-7-[[3-méthyl-l-oxo-2(R)-thiobutyl]amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro- 6-oxo-pyrido[2,la][2]benzazépine-4-carboxylique.
- 13. Composé selon la revendication 9, où lecomposé est l'acide [4S-[4a,7a(S)12bp]]-7-[[3-méthyl-l-oxo-2(S)-thiobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro- 6-oxo-pyrido[2,la][2]benzazépine-4-carboxylique.
- 14. Procédé pour la préparation d'uncomposé de formule Ioù Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe -CH2OC(O)C(CH3)3 ou acyle ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe -CH2O-C (0) C (CH3) 3, alkyle en C1-C4, aryle, aryl(alkyle enC1-C4) ou diphénylméthyle ; X représente un groupe -(CH2)n où n est un entier 0 ou1, -S-, -0- R3 //° Ç—R4 -N- ou -N- où R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyleen C1-C4, aryle ou aryl (alkyle en C1-C4) et R4 représenteun groupe -CF3, alkyle en C1-C10, aryle ou aryl (alkyle enC1-C4) ; Bi et B2, indépendamment l'un de l'autre, représententchacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou -QRs, 34 ο 125 ο 2 où R5 représente un groupe alkyle en C1-C4, aryle,aryl(alkyle en C1-C4) ou, lorsque Bi et B2 sont liés auxatomes de carbone adjacents, Βχ et B2 peuvent formerconjointement avec lesdits atomes de carbone adjacentsun cycle benzénique ou méthylènedioxy ; comprenant l’étape de réaction d'un composé de formuleIIK 10 où Hal représente un atome d'halogène,sur un composé de formule RiSH, où Ri est défini ci-dessus, en présence d'une base.
- 15. Procédé pour la préparation d'uncomposé de formule II : 15H ou Ri représente un atome -CH2OC(O)C(CH3)3 ou acyle ; R2 représente un atome d'hydrogène, d'hydrogène, un un groupe groupe -CH2O-C (O) C (CH3) 3, alkyle en C1-C4, aryle, aryl (alkyle enC1-C4) ou diphénylméthyle ; X représente un groupe -(CH2)n où n est un entier 0 ou1, -S-, -O- 20 35 012502 R3 Ψ.R4 ou -Ν- où R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyleen Ci-C4, aryle ou aryl (alkyle en C1-C4) et R4 représenteun groupe -CF3, alkyle en C1-C10, aryle ou aryl (alkyle enC1-C4) î Bx et B2, indépendamment l'un de l'autre, représententchacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou -OR5,où R5 représente un groupe alkyle en C!-C4, aryle,aryl (alkyle en C3.-C4) ou, lorsque B3 et B2 sont liés auxatomes de carbone adjacents, Bi et B2 peuvent former,conjointement avec lesdits atomes de carbone adjacents,un cycle benzénique ou méthylènedioxy ; comprenant l'étape de réaction d'un composé de formuleIIIoù R2, X, Βχ et B2 sont définis comme auparavant,sur un composé de formule IV Malco2h IV où Hal représente un atome d'halogène.
- 16. Méthode traitement d'un état de maladie cardiovasculaire comprenant l'administration à unpatient qui nécessite ce traitement d'une quantité 36 0125 Ο 2 d'inhibition thérapeutique efficace de l'enzyme deconversion de l'angiotensine et de 1'endopeptidaseneutre d'un composé conforme à la formule i.
- 17. Méthode selon la revendication 16, où5 la maladie est l'hypertension.
- 18. Méthode selon la revendication 16, oùla maladie est l'insuffisance cardiaque congestive.
- 19. Composition pharmaceutique comprenantun ou plusieurs composés tels que revendiqués à la 10 revendication 1 et un véhicule acceptable du point devue pharmaceutique.
- 20. Méthode de préparation d'une composition pharmaceutique comprenant l'étape où l'oncombine un ou plusieurs composés tels que revendiqués à 15 la revendication 1 avec un véhicule acceptable du pointde vue pharmaceutique.
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| US5430145A (en) * | 1990-10-18 | 1995-07-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
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| DE69220744T2 (de) * | 1991-09-27 | 1997-11-13 | Merrell Pharma Inc | 2-Substituierte Indan-2-Mercaptoacetylamid-Verbindungen mit Enkephalinase und ACE-Hemmwirkung |
| CA2140553A1 (fr) * | 1993-06-11 | 1994-12-22 | Hitoshi Oinuma | Derive d'un acide amine |
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