SK287616B6

SK287616B6 - Merkaptoacetylamidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie

Info

Publication number: SK287616B6
Application number: SK1255-2003A
Authority: SK
Inventors: Gary A. Flynn; Shujaath Mehdi; Jack Roger Koehl; Barbara Ann Anderson; Manfred Gerken; Bernd Jablonka; Heinz-Werner Kleemann; Wolfgang Linz; Werner Seiz; Bernhard Seuring
Original assignee: Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh
Priority date: 2001-04-12
Filing date: 2002-04-03
Publication date: 2011-04-05
Also published as: NO20034412D0; NO20034412L; HU229612B1; MXPA03008613A; HUP0303482A3; CZ299708B6; EP1381605A1; SK12552003A3; CA2443488C; DE60202602T2; MA26098A1; DE60202602D1; BR0208889A; NO325655B1; IL158289A0; EP1381605B1; PL209338B1; RU2003132875A; CA2443488A1; CN1501926A

Abstract

Sú opísané merkaptoacetylamidové deriváty všeobecného vzorca (I), spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície s ich obsahom na ošetrovanie kardiovaskulárnych ochorení, napríklad hypertenzie a kongestívneho zlyhania srdca. Použitie opisovaných zlúčenín na inhibíciu angiotenzín konvertujúcemu enzýmu a neutrálnej endopeptidázy.

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka nových zlúčenín vyznačujúcich sa tak účinkami v zmysle inhibície angiotenzín konvertujúceho enzýmu, ako aj účinkami v zmysle inhibície neutrálnej endopeptidázy, a spôsobov prípravy takýchto zlúčenín. Predkladaný vynález sa týka aj farmaceutických kompozícií obsahujúcich takéto duálne inhibujúce zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli a ich použitia na prípravu liečiv.

Doterajší stav techniky

Angiotenzín konvertujúci enzým (ACE) je peptidyldipeptidáza, ktorá katalyzuje konverziu angiotenzínu I na angiotenzín II. Angiotenzín II je vazokonstriktor, ktorý stimuluje aj sekréciu aldosterónu kôrou nadobličiek. Inhibícia ACE zabraňuje tak konverzií angiotenzínu I na angiotenzín II, ako aj metabolizovaniu bradykinínu, čo vedie k zníženým koncentráciám cirkulujúceho angiotenzínu II a aldosterónu a k zvýšenej koncentrácii cirkulujúceho bradykinínu. Okrem týchto neurohormonálnych zmien sa pozorovalo zníženie periférnej rezistencie a krvného tlaku, najmä u jedincov s vysokou hladinou cirkulujúceho renínu. K ďalším farmakologickým účinkom spojeným s inhibíciou ACE patrí regTesia hypertrofie ľavej komory, zlepšenie klinických prejavov srdcového zlyhávania a zníženie mortality u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca (CHF) alebo dysfunkciou ľavej komory po infarkte myokardu.

Neutrálna endopeptidáza (NEP) je enzým zodpovedajúci za metabolizmus atriálneho natriuretického peptidu (ANP). Inhibícia NEP vedie k zvýšeniu koncentrácií ANP, čo zasa vedie k natriuréze, diuréze a zníženiu intravaskulámeho objemu žilového návratu a krvného tlaku. ANP je uvoľňovaná atriálnymi myocytmi ako odpoveď na roztiahnutie predsiene alebo zvýšenie intravaskulámeho objemu. Zvýšené plazmatické koncentrácie ANP sa ukázali ako potenciálny kompenzačný mechanizmus v prípade rozličných chorobných stavov zahŕňajúcich kongestívne zlyhanie srdca, zlyhanie obličiek, esenciálnu hypertenziu a cirhózu.

Sekrécia ANP atriálnymi myocytmi spôsobuje vazodilatáciu, diurézu, natriurézu a inhibíciu uvoľňovania renínu a sekrécie aldosterónu. Naproti tomu vedie angiotenzín II k vazokonstrikcii, reabsorpcii sodíka a vody a produkcii aldosterónu. Tieto dva hormonálne systémy sa navzájom alebo vyvažujúcim spôsobom ovplyvňujú s cieľom udržať normálne fyziologické vaskuláme a hemodynamické odpovede.

US patent 5,430,145 opisuje tricyklické merkaptoacetylamidové deriváty použiteľné ako ACE a NEP inhibítory. Predkladaný vynález sa týka špecifických zlúčenín krytých vo všeobecnosti použiteľným obsahom US patentu 5,430,145, ktoré sa však vyznačujú prekvapivo lepšími ADME (absorpcia, distribúcia, metabolizmus, exkrécia) vlastnosťami než v tomto dokumente uvedené príklady zlúčenín.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I)

v ktorom

R¹ znamená atóm vodíka, skupinu -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃ alebo acylovú skupinu;

R² znamená atóm vodíka, skupinu -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo difenylmetylovú skupinu;

X znamená skupinu -(CH₂)_n-, kde n znamená celé číslo 0 alebo 1, skupinu -S-, -O-, /°

R³ A

I alebo -R⁴ , kde

-NR³ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, a

R⁴ znamená skupinu -CF₃, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti;

B¹ a B² znamenajú každý nezávisle atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo skupinu -OR⁵, kde

R⁵ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alebo kde B¹ a B³ sú naviazané na susedné atómy uhlíka, môžu B¹ a B² spoločne s uvedenými susednými atómami uhlíka tvoriť benzénový kruh alebo metyléndioxyskupinu.

Podľa jedného uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R¹znamená acetylovú skupinu. Podľa iného uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R¹ znamená atóm vodíka. Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R² znamená atóm vodíka. Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde B¹ a/alebo B² znamenajú atóm vodíka. Podľa ešte ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde X znamená skupinu -CH₂-.

Podľa jedného uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (IA)

(IA), v ktorom

R¹ znamená acetylovú skupinu alebo atóm vodíka.

Štruktúry výhodných uskutočnení predkladaného vynálezu predstavujú zlúčeniny nasledovných vzorcov (IB)a(IC):

(IB),

(IC).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), vrátane zlúčenín všeobecného vzorca (IA) a vzorcov (IB) a (IC), sú použiteľné najmä ako duálne inhibítory ACE a NEP.

Predkladaný vynález v súlade s tým poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) inhibujúcej ACE a/alebo NEP v zmesi alebo inak spojenej s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo pomocnými látkami.

Termín „alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka“, ako sa tu používa, označuje nasýtené, priame alebo rozvetvené, jednoväzbové uhľovodíkové reťazce jedného, dvoch, troch alebo štyroch atómov uhlíka, a zahŕňa metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, /erc-butylovú skupinu a podobné skupiny. Termín „alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka“ označuje nasýtené, priame alebo rozvetvené, jednoväzbové uhľovodíkové reťazce jedného až desiatich atómov uhlíka, a zahŕňa metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, M-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, /erc-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, 2,3-dimetyl-2-butylovú skupinu, heptylovú skupinu, 2,2-dimetyl-3-pentylovú skupinu, 2-metyl-2-hexylovú skupinu, oktylovú skupinu, 4-metyl-3-heptylovú skupinu a podobné skupiny.

Termín „arylová skupina“, ako sa tu používa, označuje fenylovú alebo naftylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jedným až tromi substituentmi zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej metyléndioxyskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, atóm fluóru a atóm chlóru. Termín „arylalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti“ označuje fenylmetylovú skupinu (benzylovú skupinu), fenyletylovú skupinu, p-metoxybenzylovú skupinu, p-fluórbenzylovú skupinu a p-chlórbenzylovú skupinu.

Termín „alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka“, ako sa tu používa, označuje jednoväzbový substituent, ktorý pozostáva z priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca obsahujúceho 1 až 4 atómy uhlíka naviazaného prostredníctvom éterového atómu kyslíka a má jeho voľnú valečnú väzbu z éterového atómu kyslíka, a zahŕňa metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, butoxyskupinu, .vec-butoxyskupinu, terc -butoxyskupinu a podobné skupiny.

Termín „heterocyklus“, ako sa tu používa, znamená ľubovoľnú skupinu v podobe uzavretého kruhu, v ktorom jeden alebo viacero z atómov kruhu je iným prvkom než uhlíkom, a zahŕňa, nie je však na ne obmedzený, nasledovné skupiny: piperidylovú skupinu, pyridylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, tetrahydrofurylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tienylovú skupinu, furylovú skupinu, indolylovú skupinu, 1,3benzodioxol-ylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, tetrahydrotienylovú skupinu, pyranylovú skupinu, dioxanylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, tiazinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, purinylovú skupinu, chinolylovú skupinu a izochinolylovú skupinu.

Termín „atóm halogénu“ alebo „Hal“, ako sa tu používa, označuje člena rodiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu.

Termín „acylová skupina“, ako sa tu používa, označuje alifatické a aromatické acylové skupiny a acylové skupiny odvodené od heterocyklických zlúčenín. Acylovou skupinou môže byť napríklad nižšia alkanoylová skupina alebo alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ako je formylová skupina alebo acetylová skupina, aroylová skupina, ako je benzoylová skupina, alebo heterocyklická acylová skupina obsahujúca jeden alebo viacero heteroatómov zvolených z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, ako je skupina vzorca

SK 287616 Β6 (O) /

-CH—N ² \

Termín „stereoizomér“, ako sa tu používa, je všeobecný termín používaný pre všetky izoméry jednotlivých molekúl, ktoré sa líšia iba orientáciou ich atómov v priestore. Termín „stereoizomér“ zahŕňa zrkadlové izoméry (enantioméry), geometrické (cisltrans alebo EIZ) izoméry a izoméry zlúčenín s viac než jedným chirálnym centrom, ktoré nie sú vzájomnými zrkadlovými obrazmi (diastereoizoméry).

Symboly ,J?“ a „S“, ako sa tu používajú, sa používajú, ako je to bežné v organickej chémii, na označenie špecifickej konfigurácie chirálnych centier. Symbol „/?“ (rectus) označuje konfiguráciu chirálneho centra so vzťahom skupinových priorít (najvyššia proti druhej najnižšej) v smere pohybu hodinových ručičiek pri pohľade pozdĺž väzby k najnižšej prioritnej skupine. Termín „S“ (sinister) označuje konfiguráciu chirálneho centra so vzťahom skupinových priorít (najvyššia proti druhej najnižšej) v smere proti pohybu hodinových ručičiek pri pohľade pozdĺž väzby k najnižšej prioritnej skupine. Priorita skupín je založená na poradových pravidlách, pričom rozhodujúcim kritériom je atómové číslo (v poradí znižujúceho sa atómového čísla). Prehľad a diskusia priorít sú obsiahnuté v dokumente Stereochemistry of Organic Compounds, E. L. Eliel, S. H. Wilen a L. N. Mander Eds., Wiley Interscience, John Wiley & Sons, Inc„ New York 1994.

Okrem systému R/S sa tu môže na označenie absolútnej konfigurácie použiť aj starší systém Dl L, najmä pokiaľ ide o aminokyseliny. V tomto systéme je Fischerov projekčný vzorec orientovaný tak, že atóm uhlíka číslo 1 je hore. Symbol ,/)“ sa používa na označenie absolútnej konfigurácie izoméru, v ktorom je funkčná (determinujúca) skupina napravo od atómu uhlíka v chirálnom centre, a symbol „ú“ konfiguráciu izoméru, v ktorom j e naľavo.

Termíny „liečiť“ alebo „liečenie“, ako sa tu používajú, znamenajú ľubovoľné liečenie zahŕňajúce, ale bez obmedzenia, zmiernenie symptómov, odstraňovanie príčiny symptómov, buď na prechodnej, alebo permanentnej báze, alebo prevenciu, alebo spomaľovanie objavenia symptómov a progresie daného ochorenia, poruchy alebo stavu.

Termín „pacient“, ako sa tu používa, označuje teplokrvného živočícha, ako je cicavec, ktorý trpí konkrétnym ochorením, poruchou alebo stavom. Výslovne sa rozumie, že príkladmi teplokrvných živočíchov spadajúcich do rozsahu významov tohto termínu sú morčatá, psy, mačky, potkany, myši, kone, dobytok, ovce a ľudia.

Termín „farmaceutický prijateľná soľ“, ako sa tu používa, označuje ľubovoľnú soľ, či už je známa zo stavu techniky alebo je objavená neskôr, používanú odborníkom v odbore, ktorou je netoxická organická alebo anorganická adičná soľ vhodná na použitie ako liečivo. K ilustratívnym bázam, ktoré tvoria vhodné soli, patria hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý alebo hydroxid horečnatý; amoniak a alifatické, cyklické alebo aromatické amíny, ako je metylamín, dimetylamín, trietylamín, dietylamín, izopropyldietylamín, pyridín a pikolín. K ilustratívnym kyselinám, ktoré tvoria vhodné soli, patria anorganické kyseliny, ako je napr. kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobné kyseliny, a organické karboxylové kyseliny, ako je napr. kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina glykolová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina fumárová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleínová, kyselina hydroxymaleínová a kyselina dihydroxymaleínová, kyselina benzoová, kyselina fenyloctová, kyselina 4-aminobenzoová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina antranilová, kyselina škoricová, kyselina salicylová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina 2-fenoxybenzoová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina mandľová a podobné kyseliny, a organické sulfónové kyseliny, ako je kyselina metánsulfónová a kyselina /Moluénsulfónová,

Termín „farmaceutický nosič“, ako sa tu používa, označuje známe farmaceutické pomocné látky použiteľné pri formulácii farmaceutický účinných zlúčenín na podávanie, ktoré sú v podstate za podmienok použitia netoxickými a nesenzibilizujúcimi. Presný podiel týchto pomocných látok sa stanoví na základe rozpustnosti a chemických vlastností účinnej zlúčeniny, zvoleného spôsobu podávania, ako aj štandardnej farmaceutickej praxe.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripravovať nasledovne.

Tricyklická časť zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môže pripraviť použitím dobre známych a odborníkom s bežnými znalosťami v odbore uznávaných postupov a techník. US patent 5,430,145 opisuje príklady vhodných postupov a obsah tohto dokumentu je tu zahrnutý ako odkaz. Jeden z týchto postupov je opísaný v nasledovnej schéme A:

SK 287616 Β6

Schéma A

1) oxalylchlorid

oxidácia stupeň c

cyklizácia stupeň d

stupeň f (6)

stupeň g (Ό

(8)

SK 287616 Β6

(12b) R¹ = COCH3, COPh; R² = CHPh2 (11b)

V stupni a sa môže príslušný ftalimidom blokovaný (5)-fenylalanínový derivát všeobecného vzorca (2) pripraviť reakciou príslušného (S)-fenylalanínového derivátu všeobecného vzorca (1) s anhydridom kyseliny fialovej vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid.

V stupni b sa môže príslušný ftalimidom blokovaný (.S’)-fenylalanínový derivát všeobecného vzorca (2) konvertovať na príslušný chlorid kyseliny a potom podrobiť reakcii s príslušným metylesterom aminokyseliny všeobecného vzorca (3) v kopulačnej reakcii. Napríklad sa môže príslušný ftalimidom blokovaný (S)-fenylalanínový derivát všeobecného vzorca (2) podrobiť reakcii s oxalylchloridom vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán. Výsledný chlorid kyseliny sa potom môže kopulovať s príslušným metylesterom aminokyseliny všeobecného vzorca (3), pričom sa použije vhodná báza, ako je N-metylmorfolín, vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, pričom vznikne príslušný derivát metylesteru 1-oxo-3-fenylpropylaminokyselxny všeobecného vzorca (4).

V stupni c sa môže hydroxymetylénová funkčná skupina príslušného derivátu metylesteru l-oxo-3-fenylpropylaminokyseliny všeobecného vzorca (4) oxidovať na príslušný aldehyd všeobecného vzorca (5) pomocou spôsobov oxidácie v odbore dobre známych a uznávaných. Napríklad sa môže hydroxymetylénová funkčná skupina príslušného derivátu metylesteru l-oxo-3-fenylpropylaminokyseliny všeobecného vzorca (4) oxidovať na príslušný aldehyd všeobecného vzorca (5) pomocou Swemovej oxidácie, pričom sa použije oxalylchlorid a dimetylsulfoxid vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.

V stupni d sa môže príslušný aldehyd všeobecného vzorca (5) cyklizovať na príslušný enamín všeobecného vzorca (6) pomocou kyslej katalýzy. Napríklad sa môže príslušný aldehyd všeobecného vzorca (5) cyklizovať na príslušný enamín všeobecného vzorca (6) pomocou pôsobenia kyseliny trifluóroctovej vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.

V stupni e sa môže príslušný enamín všeobecného vzorca (6) konvertovať na príslušnú tricyklickú zlúčeninu všeobecného vzorca (7) pomocou kyselinou katalyzovanej Friedel-Craftsovej reakcie. Napríklad sa môže príslušný enamín všeobecného vzorca (6) konvertovať na príslušnú tricyklickú zlúčeninu všeobecného vzorca (7) pomocou pôsobenia zmesi kyseliny trifluórmetánsulfónovej a anhydridu kyseliny trifluóroctovej vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.

V tomto stupni môže byť kvôli podmienkam spracovania nutné reesterifikovať karboxylovú funkčnú skupinu. Napríklad sa môže surový produkt podrobiť pôsobeniu brómdifenylmetánu vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, spolu s nenukleofilnou bázou, ako je uhličitan cézny, pričom vznikne príslušný difenylmetylester.

SK 287616 Β6

V stupni f sa môže odstrániť ftalimidová ochranná skupina príslušnej tricyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca (7) pomocou spôsobov a postupov v odbore dobre známych. Napríklad sa môže ftalimidová ochranná skupina príslušnej tricyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca (7) odstrániť pomocou hydrazínmonohydrátu vo vhodnom protickom rozpúšťadle, ako je metanol, pričom vznikne príslušná aminozlúčenina všeobecného vzorca (8).

V stupni g sa môže pripraviť príslušná (ój-acetáto vá zlúčenina všeobecného vzorca (10) reakciou príslušnej aminozlúčeniny všeobecného vzorca (8) s príslušným (S)-acetátom všeobecného vzorca (9). Napríklad sa môže príslušná aminozlúčenina všeobecného vzorca (8) podrobiť reakcii s príslušným (5)-acetátom všeobecného vzorca (9) v prítomnosti kopulačného činidla, ako je l-etoxykarbonyl-2-etoxy-l,2-dihydrochinolín (EEDQ), 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) alebo dietylkyanofosfonát (DEPC), vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pričom vznikne príslušná (<S)-acetátová zlúčenina všeobecného vzorca (10).

V stupni h sa môže (ój-acetátová funkčná skupina príslušnej amidovej zlúčeniny všeobecného vzorca (10) hydrolyzovať na príslušný (ó')-alkohol všeobecného vzorca (11a) pomocou bázy, ako je hydroxid lítny, vo vhodnej zmesi rozpúšťadiel, ako je tetrahydrofurán a etanol.

V stupni i sa môže (ó')-hydroxylová funkčná skupina príslušnej amidovej zlúčeniny všeobecného vzorca (11a) konvertovať na príslušný (R)-tioacetát alebo (Ä)-tiobenzoát všeobecného vzorca (12a). Napríklad sa môže príslušný (ój-alkohol všeobecného vzorca (11a) podrobiť pôsobeniu kyseliny tioloctovej v Mitsunobuovej reakcii, pričom sa použije trifenylfosfín a diizopropylazodikarboxylát (DIAD) vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán.

V stupni j sa môže (ó')-hydroxylová funkčná skupina príslušnej amidovej zlúčeniny všeobecného vzorca (lla) konvertovať na príslušný (R)-alkohol všeobecného vzorca (11b). Napríklad sa môže príslušný (S)-alkohol podrobiť pôsobeniu kyseliny octovej v Mitsunobuovej reakcii, pričom sa použije trifenylfosfín a DIAD vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán. Výsledný (Ä)-acetát sa potom môže hydrolyzovať vhodnou bázou, ako je hydroxid lítny.

V stupni k sa môže (R)-hydroxylová funkčná skupina príslušnej amidovej zlúčeniny všeobecného vzorca (llb) konvertovať na príslušný (Sj-tioacetát alebo (ó)-tiobenzoát všeobecného vzorca (12b). Napríklad sa môže príslušný (R)-alkohol všeobecného vzorca (1 lb) podrobiť pôsobeniu kyseliny tioloctovej v Mitsunobuovej reakcii, pričom sa použije trifenylfosfín a DIAD vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán.

Ako je zhrnuté v tabuľke 1, môže sa so skupinami R¹ a R² v zlúčeninách všeobecných vzorcov (12a) a (12b) zaobchádzať pomocou spôsobov a postupov dobre známych a uznávaných odborníkom s bežnými znalosťami v odbore, pričom vzniknú príslušné zlúčeniny všeobecných vzorcov (13a) až (14a) a (13b) až (14b).

Napríklad sa môže odstrániť difenylmetylesterová funkčná skupina príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca (12a) pomocou kyseliny trifluóroctovej, pričom vznikne príslušná karboxylová kyselina všeobecného vzorca (13a). Podobne sa môže pomocou kyseliny trifluóroctovej odstrániť difenylmetylesterová funkčná skupina príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca (12b), pričom vznikne príslušná karboxylová kyselina všeobecného vzorca (13b).

(Ä)-Tioacetátová alebo (Ä)-tiobenzoátová funkčná skupina príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca (13a) sa môže odstrániť pomocou hydroxidu lítneho vo vhodnej zmesi rozpúšťadiel, ako je tetrahydrofurán a etanol, pričom vznikne príslušná (R)-tiozlúčenina všeobecného vzorca (14a). Podobne sa môže pomocou hydroxidu lítneho vo vhodnej zmesi rozpúšťadiel, ako je tetrahydrofurán a etanol, odstrániť (R)-tioacetátová alebo (R)-tiobenzoátová funkčná skupina príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca (13b), pričom vznikne príslušná (Ä)-tiozlúčenina všeobecného vzorca (14b).

Tabuľka 1

Manipulácia s R¹ a R²
Zlúčenina	R¹	R²
13a a 13b	COCH₃ alebo COPh	H
14a a 14b	H	H

Hoci všeobecné postupy znázornené v schéme A ukazujú prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde je skupina -COOR² v (S)-konfigurácii, môžu sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde je skupina -COOR²v (Ä)-konfigurácii, pripraviť pomocou analogických postupov nahradením príslušného metylesteru (7?)-aminokyseliny za metylester (ó’)-aminokyseliny všeobecného vzorca (9) v stupni b.

Východiskové látky na použitie v rámci všeobecných syntetických postupov znázornených v schéme A sú odborníkovi s bežnými znalosťami v odbore ľahko dostupné. Napríklad určité (R)- a (ó')-karboxy acetátové alebo benzoátové východiskové látky všeobecného vzorca (9) sa môžu pripraviť stereoselektívnou redukciou príslušných pyruvátových zlúčenín pomocou alpinboránov, ako sa opisuje v J. Org. Chem., 47, 1606 (1982); J. Org. Chem., 49, 1316 (1984) a J. Am. Chem. Soc., 106, 1531 (1984), a následným podrobením vý8

SK 287616 Β6 sledného alkoholu pôsobeniu acetanhydridu alebo anhydridu kyseliny benzoovej, pričom vzniknú príslušné (R)- alebo (S')-karboxy acetátové alebo benzoátové zlúčeniny všeobecného vzorca (9).

Alternatívne sa môžu určité tricyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (7) pripraviť pomocou postupov opísaných v európskej patentovej prihláške EP 249 223A.

Predkladaný vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pri ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)

v ktorom majú R², X, B¹ a B² už definované významy a Hal je atóm halogénu, podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca R'SH, kde má R¹ už definované významy, v prítomnosti bázy, ako je uhličitan alkalického kovu.

Predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (II), pri ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca (III)

(III), v ktorom majú R², X, B¹ a B² už definované významy, podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)

(IV), v ktorom Hal znamená atóm halogénu.

Alternatívny spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predkladaného vynálezu zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) (III),

v ktorom majú R², X, B¹ a B² už definované významy, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)

SR¹

co₂h (V), v ktorom má R¹ už definované významy.

Pri tomto spôsobe sa môže príslušná aminozlúčenina všeobecného vzorca (III) podrobiť reakcii s príslušným (5)- alebo (R)-tioacetátom všeobecného vzorca (V), pričom vznikne príslušný (5)-, respektíve (/?)-tioacetát všeobecného vzorca (I), ako sa už opísalo v schéme A, stupeň g.

Schéma B poskytuje iný všeobecný syntetický postup na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Schéma B

(33) stupeň a

R^-SH (35) stupeň b

(36)

X = O, S, NH alebo (CH₂)_nn = 0 alebo 1

V stupni a sa príslušná aminozlúčenina všeobecného vzorca (28), v ktorom X znamená O, S, NH alebo

SK 287616 Β6 (CH₂)_n, kde n je O alebo 1, podrobí reakcii s príslušnou (7?)-brómkyselinou všeobecného vzorca (33), pričom vznikne príslušná (Ä)-brómamidová zlúčenina všeobecného vzorca (34), v ktorom X znamená O, S, NH alebo (CH₂)„, kde n je 0 alebo 1, použitím podobných podmienok, ako sa už opísali v schéme A, stupeň g.

Alternatívne sa príslušná aminozlúčenina všeobecného vzorca (28), v ktorom X znamená O, S, NH alebo (CH₂)„, kde n je 0 alebo 1, podrobí reakcii s príslušnou (S)-brómkyselmou, pričom vznikne príslušný (S)-brómamid, v ktorom X znamená O, S, NH alebo (CH₂)_n, kde n je 0 alebo 1, alebo sa príslušná aminozlúčenina všeobecného vzorca (28), v ktorom X znamená O, S, NH alebo (CH₂)_n, kde n je 0 alebo 1, podrobí reakcii s príslušnou enantiomérnou zmesou brómkyseliny, pričom vznikne príslušný diastereoizomémy brómamid, v ktorom X znamená O, S, NH alebo (CH₂)_n, kde n je 0 alebo 1, ako sa už opísalo v schéme A, stupeň g.

V stupni b sa (Ä)-brómová funkčná skupina príslušnej (Ä)-brómamidovej zlúčeniny všeobecného vzorca (34), v ktorom X znamená O, S, NH alebo (CH₂)_n, kde n je 0 alebo 1, konvertuje na príslušný (5)-tioacetát alebo (ó')-tiobenzoát všeobecného vzorca (36), v ktorom X znamená O, S, NH alebo (CH₂)_n, kde n je 0 alebo 1.

Alternatívne sa (S)-brómová funkčná skupina príslušného (ó’)-brómamidu, v ktorom X znamená O, S, NH alebo (CH₂)_n, kde n je 0 alebo 1, konvertuje na príslušný (Ä)-tioacetát alebo (/?)-tiobenzoát, v ktorom X znamená O, S, NH alebo (CH₂)_n, kde n je 0 alebo 1.

Napríklad sa príslušná (R)-brómamidová zlúčenina všeobecného vzorca (34), v ktorom X znamená O, S, NH alebo (CH₂)_n, kde n je 0 alebo 1, podrobí reakcii s kyselinou tioloctovou alebo kyselinou tiolbenzoovou všeobecného vzorca (35) v prítomnosti bázy, ako je uhličitan cézny alebo uhličitan sodný. Reaktanty sa typicky privedú do kontaktu vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je zmes dimetylformamidu a tetrahydrofuránu. Reaktanty sa typicky spoločne miešajú pri teplote miestnosti počas 1 až 8 hodín. Výsledný (S)-tioacetát alebo (S)-tiobenzoát všeobecného vzorca (36), v ktorom X znamená O, S, NH alebo (CH₂)_n, kde n je 0 alebo 1, sa z oblasti reakcie izoluje extrakčnými metódami, ako je v odbore známe. Môžu sa prečistiť pomocou chromatografie.

Alternatívne sa brómová funkčná skupina príslušnej diastereoizomémej zmesi už opísaných brómamidov, v ktorom X znamená O, S, NH alebo (CH₂)„, kde n je 0 alebo 1, konvertuje na príslušnú diastereoizomému zmes tioacetátových alebo tiobenzoátových zlúčenín, v ktorých X znamená O, S, NH alebo (CH₂)_n, kde n je 0 alebo 1.

Hoci schéma B poskytuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom má trickylická časť karboxylovú funkčnú skupinu v (ô)-konfigurácii, kedy X je napríklad skupina -CH₂-, môžu sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom je karboxylová funkčná skupina v (Ä)-konfigurácii, pripraviť nahradením príslušnej (47?)-karboxyaminozlúčeniny za aminozlúčeninu všeobecného vzorca (28), ktorej príprava sa opisuje v schéme A.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledovné príklady uskutočnenia vynálezu ukazujú typické syntézy opísané v schéme B. Rozumie sa, že tieto príklady sú iba ilustratívne a nie sú určené na akékoľvek obmedzenie rozsahu predkladaného vynálezu. Nasledovné termíny majú, ako sa tu používajú, uvedené významy: „g“ označuje gramy, „mmol“ označuje milimóly, „ml“ označuje mililitre a „°C“ označuje stupne Celzia.

Príklad 1

Príprava kyseliny (7?)-2-bróm-3-metylbutánovej (všeobecný vzorec (33))

K vychladenému roztoku £>-valínu (12,7 g, 100 mmol) v 12,5 N kyseline sírovej (100 ml) a 49 % kyseline bromovodíkovej (33 g, 200 mmol) sa pri teplote -10 °C počas 30 minút pridáva dusitan sodný (6,90 g, 100 mmol) vo vode (50 ml). Počas ďalších 3 hodín sa zmes mieša pri teplote medzi -5 °C a -10 °C. Reakčná zmes sa podrobí extrakcii dichlórmetánom (2 x 150 ml), vysuší sa pomocou MgSO₄ a zakoncentruje sa, pričom vznikne svetlojantárový olej (9,7 g, 53,6 mmol, 50 %).

Príklad 2

Príprava difenylmetylesteru kyseliny [4ό’-(4α,7α (S),12bp)]-7-[(2(S)-acetyltio-3-metyl-l-oxobutyl)amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepín-4-karboxylovej

Schéma B, stupeň a

Difenylmetylester kyseliny [4S-(4a,7a (S),12bP)]-7-[(2(Ä)-bróm-3-metyl-l-oxobutyl)amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepín-4-karboxylovej

Kyselina (Ä)-2-bróm-3-metylbutánová (900 mg, 5,0 mmol) a difenylmetylester kyseliny [4S-(4ct,7ot(S),12bP)]-7-amino-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepín-4-karboxylovej (1,76 g, 4,0 mmol) sa rozpustí v suchom dichlórmetáne (5 ml) a podrobí sa pôsobeniu EDC (1,0 g, 5,0 mmol) pri teplote

SK 287616 Β6 °C počas 2 hodín. Po 18 hodinách zostane iba stopa difenylmetylesteru kyseliny [4S-(4a,7a (S),12bP)j-7-amino-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,l-íz][2]benzazepín-4-karboxylovej. Zmes sa zriedi dichlórmetánom (75 ml), premyje sa 10 % kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným hydrogenuhličitanom sodným. Potom sa zmes vysuší (MgSO₄), zakoncentruje sa vo vákuu a prečistí sa flash chromatografiou, pričom vznikne zlúčenina uvedená v názve (C₃₃H₃₅N₂OBr, 2,4 g, 4,0 mmol).

Schéma B, stupeň b

Difenylmetylester kyseliny [4ó'-(4oÍ,7a(S),12bP)]-7-[(2(£)-acetyltio-3-metyl-l-oxobutyl)amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido [2,1 -a] [2]benzazepín-4-karboxylovej

Kyselina tioloctová (456 mg, 6,0 mmol) a uhličitan cézny (325,8 mg, 3,0 mmol) sa rozpustia v metanole (5 ml) v dusíkovej atmosfére a odparia sa dosucha. K zmesi sa pridá odparený produkt zo stupňa a (4,0 mmol) rozpustený v suchom dimetylformamide (5 ml) a nasleduje miešanie v dusíkovej atmosfére počas 2 hodín. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a soľanku, premyje sa 10 % kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší sa (MgSO₄), prefiltruje sa a zakoncentruje sa, pričom vznikne surový produkt (2,2 g) v podobe svetložltej peny. Produkt sa rozpustí v dichlórmetáne a prečistí sa pomocou chromatografie (25 % etylacetát/hexán) na 200 ml silikagélu s použitím 20 % etylacetátu. Frakcie sa zmiešajú a zakoncentrujú sa, pričom vznikne esterová zlúčenina uvedená v názve (2,15 g).

Príklad 3

Príprava kyseliny [45-(4α,7α (5),12bP)]-7-[(2(5)-acetyltio-3-metyl-l-oxobutyl)amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido [2,1 -a] [2]benzazepín-4-karboxylo vej

Surový produkt pripravený v príklade 2 (3,5 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (6,0 ml) a anizole (1,0 ml), ochladí sa na teplotu -50 °C a podrobí sa pôsobeniu kyseliny trifluóroctovej (6,0 ml). Zmes sa nechá zohriať na teplotu 25 °C, mieša sa počas 2 hodín, zakoncentruje sa vo vákuu a prečistí sa pomocou chromatografie (1:1 etylacetát/hexán s prídavkom 1 % kyseliny octovej), pričom vznikne zlúčenina uvedená v názve.

Molekulová hmotnosť = 432,54

Molekulový vzorec = C22H28N2O5S 'H- a ¹³C-NMR údaje pre MDL 107 688 (DMSO-d₆, 300K, číslovanie podľa pravidiel IUPAC)

Poloha	¹³C (ppm)	Ή (ppm)
1	171,79	-
1-COOH	-	12,07
2	50,53	4,99 m
3	24,98	2,21 m, 1,69 m
4	16,93	1,67 m, 1,67 m
5	24,69	2,38 m, 1,92 m
6	49,78	5,60
7	171,37	-
8	48,10	5,60
9	35,60	3,22 dd, 2,97 dd
10	136,72	-
11	136,89	-

Poloha	¹³C (ppm)	'H (ppm)
12	124,83	7,19 d
13	125,21	7,08 t
14	126,67	7,13 t
15	130,10	7,07 d
16	-	8,33 d
17	169,11	-
18	53,82	4,12 d
19	30,69	2,14 m
20*	20,18	0,99 d
21*	19,29	0,94 d
24	194,36	-
25	30,34	2,36 s
*: žiadny zrejmý rozdiel medzi polohou 20 a 21

Príklad 4

Príprava kyseliny [45'-(4α,7α (5),12bP)]-7-[3-metyl-l-oxo-2(£)-tiobutyl)amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,l-a]-[2]benzazepín-4-karboxylovej

Produkt získaný v príklade 3 (75 mg, 0,17 mmol) sa rozpustí v odplynenom metanole (1,0 ml) v dusíkovej atmosfére a podrobí sa pôsobeniu hydroxidu lítneho (0,4 ml 1 N roztoku). Po miešaní pri teplote 25 °C počas 1,5-hodiny sa roztok zakoncentruje vo vákuu, zriedi sa vodou (2 ml) a okyslí sa kyselinou chlorovodíkovou (0,5 ml 1,0 N roztoku). Výsledný produkt sa odfiltruje a vysuší sa vo vákuu, pričom vznikne zlúčenina uvedená v názve v podobe bielej tuhej látky (55 mg, 0,14 mol, 83 %).

Molekulová hmotnosť = 390,50

Molekulový vzorec = C₂₀H₂₆N₂O₄S 'H- a ^l3C-NMR údaje pre MDL 108 048 (DMSO-d^, 300K, číslovanie podľa pravidiel IUPAC)

Poloha	δ (^,3C)	m(^l3C)	δ(Ή)	ⁿT j CH
1	171,86	S		1,68
2	50,63	d	4,98	5,60, 1,68
3	25,04	t	2,23, 1,58	4,98, 1,65
4	17,00	t	1,65	4,98, 1,91, 1,68, (5,60)
5	24,77	t	2,38, 1,91	5,60, 1,65
6	49,95	d	5,60	7,19,4,98, 1,91
7	171,55	S	-	5,63, 3,25, 2,97
8	47,89	d	5,632	3,25, 2,97
9	36,05	t	3,25, 2,97	7,07, 5,63
10	136,86*	S	-	3,25,2,97,5,63,7,19
11	138,82*	s	-	5,63, 7,08, 3,25, 2,97
12	124,87	d	7,185	7,13, 5,60, (3,25), (2,97)
13	125,31	d	7,084	7,07, (3,25), (2,97)
14	126,70	d	7,127	7,19
15	130,11	d	7,073	7,08, 3,25, 2,97
16	NH	-	8,30	5,63
17	171,29	s	-	8,30,3,33, 1,94
18	48,85	d	3,326	1,94, 0,98,0,94
19	32,46	d	1,936	3,33, 0,99, 0,94

Poloha	δ (^I3C)	m(¹³C)	δ (‘H)	ⁿT ^JCH
20	19,32	q	0,987	0,94, 1,94,3,33
21	20,58	q	0,944	0,99, 1,94, 3,33
*: žiadny zrejmý rozdiel medzi polohou 20 a 21

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu použiť na výrobu liečiva na liečenie teplokrvných živočíchov alebo cicavcov, vrátane myší, potkanov a ľudí, trpiacich chorobnými stavmi, ako je, ale bez obmedzenia, hypertenzia, kongestívne zlyhanie srdca, hypertrofia srdca, zlyhanie obličiek a/alebo cirhóza.

Účinné ACE a NEP inhibičné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je množstvo, ktoré je účinné v zmysle inhibície ACE a NEP, ktorého výsledkom je napríklad hypotenzívny účinok.

Účinná ACE a NEP inhibičná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môže ľahko stanoviť bežnými spôsobmi a pomocou pozorovania výsledkov získaných za analogických okolností. Pri stanovovaní účinnej dávky sa zvažuje rad faktorov zahŕňajúcich, ale bez obmedzenia, druh zvieraťa, veľkosť zvieraťa, vek a všeobecný zdravotný stav, konkrétne aktuálne ochorenie, stupeň postihnutia alebo závažnosť ochorenia, odpoveď jednotlivého pacienta, konkrétnu podávanú zlúčeninu, zvolený dávkový režim a použitie súbežnej medikácie.

Účinné duálne ACE a NEP inhibičné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa bude vo všeobecnosti pohybovať od približne 0,01 miligramu na kilogram telesnej hmotnosti za deň (mg/kg/deň) do približne 20 mg/kg/deň. Výhodná je denná dávka vo výške od približne 0,1 mg/kg do približne 10 mg/kg.

Pri liečení pacienta sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podávať v ľubovoľnej forme alebo ľubovoľným spôsobom, ktoré robia zlúčeninu biologicky dostupnú v účinných množstvách, čo zahŕňa orálne a parenterálne spôsoby podávania. Zlúčenina sa môže podávať napríklad orálne, subkutánne, intramuskuláme, intravenózne, transdermálne, intranazálne, rektálne a podobne. Vo všeobecnosti je výhodné orálne podávanie. Odborník v odbore prípravy formulácií môže ľahko zvoliť vhodnú formu a spôsob podávania v závislosti od liečeného chorobného stavu, stavu ochorenia a ďalších relevantných okolností.

Formulácie

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu podávať vo forme farmaceutických kompozícií alebo liečiv, ktoré sa pripravia zmiešaním zlúčenín všeobecného vzorca (I) s farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo pomocnými látkami, ktorých podiel a charakter sa stanovia z hľadiska zvoleného spôsobu podávania a na základe bežnej farmaceutickej praxe.

Predkladaný vynález poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v zmesi alebo inak spojenej s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo pomocnými látkami.

Farmaceutické kompozície alebo liečivá sa pripravujú spôsobom dobre známym v odbore farmácie. Nosičom môže byť tuhý, polotuhý alebo kvapalný materiál, ktorý môže slúžiť ako vehikulum alebo médium pre účinnú látku. Vhodné nosiče alebo pomocné látky sú v odbore dobre známe. Farmaceutická kompozícia sa môže pripraviť na orálnu alebo parenterálnu aplikáciu a môže sa podávať pacientovi v podobe tabliet, kapsúl, čapíkov, roztokov, suspenzií a podobne. Vhodné farmaceutické nosiče a formulačné techniky sa dajú nájsť v štandardných textoch, ako je Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. vydanie, zv. 1 a 2, Mack Publishing Co., Easton, Pensylvánia, USA, 1995, ktorý je tu zahrnutý ako odkaz.

Farmaceutické kompozície sa môžu podávať orálne, napríklad s inertným riedidlom alebo použiteľným nosičom. Môžu byť uzavreté do želatínových kapsúl alebo stlačené do tabliet. Na orálne terapeutické podávanie sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spracovať s pomocnými látkami a použiť v podobe tabliet, pastiliek, kapsúl, elixírov, suspenzií, sirupu, oblátok, žuvačiek a podobne. Tieto prípravky by mali obsahovať aspoň 4 % zlúčeniny všeobecného vzorca (I), t. j. účinnej látky, bežne sa však toto množstvo môže líšiť v závislosti od konkrétnej formy a bežne sa môže pohybovať medzi 4 % a približne 70 % hmotnosti jednotky. Množstvo účinnej látky prítomné v kompozíciách je také, že sa získa jednotková dávková forma vhodná na podávanie.

Tablety, pilulky, kapsuly, pastilky a podobne môžu obsahovať aj jednu alebo viacero z nasledovných prísad: spájadlá, ako je mikrokryštalická celulóza, tragantová guma alebo želatína, pomocné látky, ako je škrob alebo laktóza, dezintegračné činidlá, ako je kyselina algínová, Primojel®, kukuričný škrob a podobne, lubrikanty, ako je stearát horečnatý alebo Sterotex®, glidanty, ako je koloidný oxid kremičitý, a môžu sa pridať aj sladidlá, ako je sacharóza alebo sacharín, alebo ochuťovadlá, ako je pepermint, metylsalicylát alebo pomarančová príchuť. Ak je jednotkovou dávkovou formou kapsula, môže okrem materiálov uvedeného typu obsahovať kvapalný nosič, ako je polyetylénglykol alebo mastný olej. Ďalšie jednotkové dávkové formy môžu obsahovať rôzne ďalšie materiály, ktoré modifikujú fyzikálnu formu dávkovej jednotky, ako napr. poťahy. Tak sa môžu tablety alebo pilulky poťahovať cukrom, šelakom alebo ďalšími enterickými poťahovými činidlami. Sirup môže okrem účinnej látky obsahovať sacharózu ako sladidlo a určité konzervačné činidlá, farbivá a koloranty a ochucovadlá. Materiály používané pri príprave týchto rôznych kompozícií by mali byť farma14

SK 287616 Β6 ceuticky čisté a v použitých množstvách netoxické.

Na parenterálne podávanie sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vniesť do roztoku alebo suspenzie. Tieto prípravky by mali obsahovať aspoň 0,1 % zlúčeniny podľa vynálezu, toto množstvo sa však môže líšiť a pohybovať sa medzi 0,1 % a približne 50 % jeho hmotnosti. Množstvo účinnej látky prítomné v takýchto kompozíciách je také, že sa získa vhodná dávka.

Roztoky alebo suspenzie môžu obsahovať aj jednu alebo viacero z nasledovných prísad: sterilné riedidlá, ako je voda pre injekcie, fyziologický roztok, stále oleje, polyetylénglykoly, glycerín, propylénglykol alebo ďalšie syntetické rozpúšťadlá, antibakteriálne činidlá, ako je benzylalkohol alebo metylparabén, antioxidanty, ako je kyselina askorbová alebo hydrogénsiričitan sodný, chelatačné činidlá, ako je kyselina etyléndiamíntetraoctová, pufre, ako sú acetáty, citráty alebo fosfáty, a činidlá na úpravu tonicity, ako je chlorid sodný alebo dextróza. Parenterálny prípravok môže byť uzavretý do ampúl, jednorazových injekčných striekačiek alebo viacdávkových nádobiek vyrobených zo skla alebo plastu.

Samozrejme sa rozumie, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu vyskytovať v širokom spektre izomémych konfigurácií zahŕňajúcich štruktúrne izoméry, ako aj stereoizoméry. Ďalej sa rozumie, že predkladaný vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v každej z ich rôznych štruktúrnych a stereoizomémych konfigurácií ako jednotlivé izoméry a ako zmesi izomérov.

Biologické metódy a výsledky

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa vyznačujú dlhotrvajúcim intenzívnym hypotenzívnym účinkom. Navyše zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v prípade pacientov so srdcovým zlyhaním zvyšujú srdcový výdaj, znižujú tlak na konci diastoly v ľavej komore (LVEDP) a zvyšujú koronárny prietok. Výnimočne silné účinky zlúčenín všeobecného vzorca (I) ukazujú farmakologické údaje zhrnuté na obr. 1.

Výsledky na obr. 1 ukazujú, že v prípade každej z podávaných dávok dochádza v porovnaní s rovnakou orálnou dávkou MDL 100 240 k významne lepšiemu zníženiu stredného arteriálneho krvného tlaku (MAP).

Údaje získané z modelov kongestívneho zlyhania srdca v prípade potkanov takisto ukazujú, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa vyznačujú v porovnaní so známymi zlúčeninami významnými priaznivými účinkami na funkciu srdca. Napríklad v rámci štúdií, pri ktorých sa testovali MDL 100 240 a MDL 107 688 v prípade potkanov so srdcovým zlyhaním, sa pozorovala podobná účinnosť pri použití MDL 107 688 v polovičnej dávke MDL 100 240.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) v ktorom

R¹ znamená atóm vodíka, skupinu -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃ alebo acylovú skupinu;

R² znamená atóm vodíka, skupinu -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo difenylmetylovú skupinu;

X znamená skupinu -(CH₂)_n-, kde n znamená celé číslo 0 alebo 1, skupinu -S-, -O-,

R^J

-Nalebo

NR³ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, a

R⁴ znamená skupinu -CF₃, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti;

B¹ a B² znamenajú každý nezávisle atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo skupinu -OR⁵, kde

R⁵ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alebo kde B¹ a B² sú naviazané na susedné atómy uhlíka, môžu B¹ a B² spoločne s uvedenými susednými atómami uhlíka tvoriť benzénový kruh alebo metyléndioxyskupinu; alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo stereoizoméry.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde B¹ a B² znamenajú atóm vodíka.
3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde X znamená skupinu -(CH₂)_n-, kde n znamená 1.
4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R¹ znamená acetylovú skupinu alebo atóm vodíka.
5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde touto zlúčeninou je difenylmetylester kyseliny [4S-(4a,7a (S),12bP)]-7-[(2(R)-acetyltio-3-metyl-l-oxobutyl)amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepín-4-karboxylovej.
6. Zlúčenina podľa nároku 4, kde touto zlúčeninou je difenylmetylester kyseliny [4S-(4a,7a (S),12bP)j-7-[(2(ô)-acetyltio-3-metyl-l-oxobutyl)amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepín-4-karboxylovej.
7. Zlúčenina podľa nároku 4, kde touto zlúčeninou je difenylmetylester kyseliny [4ό-(4α,7α (S),12b(3)]-7-[(3-metyl-l-oxo-2(R)-tiobutyl)amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,l-fl]-[2]benzazepín-4-karboxylovej.
8. Zlúčenina podľa nároku 4, kde touto zlúčeninou je difenylmetylester kyseliny [4S-(4a,7a (S),12bP)]-7-[(3-metyl-l-oxo-2(5)-tiobutyl)amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,l-fl]-[2]benzazepín-4-karboxylovej.
9. Zlúčenina podľa nároku 4, kde R² znamená atóm vodíka.
10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde touto zlúčeninou je kyselina [4ô-(4a,7cc (S),12bP)]-7-[(2(/?)-acetyltio-3-metyl-l-oxobutyl)amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepín-4-karboxylová.
11. Zlúčenina podľa nároku 9, kde touto zlúčeninou je kyselina [45-(4α,7α (S),12bP)]-7-[(2(S)-acetyltio-3-metyl-l -oxobutyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,1 -a] [2]benzazepín-4-karboxylová.
12. Zlúčenina podľa nároku 9, kde touto zlúčeninou je kyselina [4ô-(4a,7a (S),12bp)]-7-[(3-metyl-l-oxo-2(R)-tiobutyl)amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepín-4-karboxylová.
13. Zlúčenina podľa nároku 9, kde touto zlúčeninou je kyselina [4ό’-(4α,7α (S),12bP)]-7-[(3-metyl-l-oxo-2(S)-tiobutyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,1 -a] [2]benzazepín-4-karboxylová.
14. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v ktorom

R¹ znamená atóm vodíka, skupinu -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃ alebo acylovú skupinu;

R² znamená atóm vodíka, skupinu -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo difenylmety16

SK 287616 Β6 lovú skupinu;

X znamená skupinu -(CH_z)_n-, kde n znamená celé číslo 0 alebo 1, skupinu -S-, -0-,

R³ Ý

I alebo G-R⁴ , kde

-N- -_

R³ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, a

R⁴ znamená skupinu -CF₃, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo aryl10 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti;

B¹ a B² znamenajú každý nezávisle atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo skupinu -OR⁵, kde

R⁵ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alebo kde B¹ a B³ sú naviazané na susedné atómy uhlíka, môžu B¹ a B² spoločne s uvedenými susednými 15 atómami uhlíka tvoriť benzénový kruh alebo metyléndioxyskupinu;

vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) v ktorom Hal j e atóm halogénu, a substituenty B¹, B², R² a X majú predtým uvedené významy,

20 podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca R'SH, kde má R¹ už definované významy, v prítomnosti bázy.
15. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (II)

25 v ktorom

R¹ znamená atóm vodíka, skupinu -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃ alebo acylovú skupinu;

R² znamená atóm vodíka, skupinu -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo difenylmetylovú skupinu;

30 X znamená skupinu -(CH₂)_n-, kde n znamená celé číslo 0 alebo 1, skupinu -S-, -0-,

R³

I

-Nalebo //

C-_R« -NR³ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, a

R⁴ znamená skupinu -CF₃, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti;

B¹ a B² znamenajú každý nezávisle atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo skupinu -OR⁵, kde

R⁵ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alebo kde B¹ a B³ sú naviazané na susedné atómy uhlíka, môžu B¹ a B² spoločne s uvedenými susednými atómami uhlíka tvoriť benzénový kruh alebo metyléndioxyskupinu; vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (III) (ΠΙ), v ktorom majú R², X, B¹ a B² už definované významy, podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)

Hal co₂h (IV), v ktorom Hal znamená atóm halogénu.
16. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie kardiovaskulárneho chorobného stavu, zahŕňajúce podanie terapeuticky účinného angiotenzín konvertujúceho enzýmu a neutrálnu endopeptidázu inhibujúceho množstva zlúčeniny podľa nároku 1.
17. Použitie podľa nároku 16, kde chorobným stavom je hypertenzia.
18. Použitie podľa nároku 16, kde chorobným stavom je kongestívne zlyhanie srdca.
19. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje jednu alebo viacero zlúčenín podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
20. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície, vyznačujúci sa tým, že sa jedna alebo viacero zlúčenín podľa nároku 1 zmieša s farmaceutický prijateľným nosičom.

1 výkres

1/1

Obr. 1

Od dávky závislé zníženie krvného tlaku pri SHR po orálnej MDL 107 688 a MDL 100 240 - Telemetrické meranie

3 10 30 (mg/kg p.o.) n=6/skupina *p<0,05 vs základná hodnota #p<0,05 vs MDL 100 240

MDL 107 688 je kyselina [45-(4a,7a(S),12b3)]-7-[(2(S)-acetyltio-3-metyl-l-oxobutyl)amino]l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepín-4-karboxylová

MDL 100 240 je kyselina [45'-(4a,7a(S),12t^)]-7-[(l-oxo-2(,S')-acetyltio-3-fenylpropyl)amino]l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepín-4-karboxylová