PL209338B1 - Pochodne merkaptoacetyloamidu, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne - Google Patents
Pochodne merkaptoacetyloamidu, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodneInfo
- Publication number
- PL209338B1 PL209338B1 PL363034A PL36303402A PL209338B1 PL 209338 B1 PL209338 B1 PL 209338B1 PL 363034 A PL363034 A PL 363034A PL 36303402 A PL36303402 A PL 36303402A PL 209338 B1 PL209338 B1 PL 209338B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- acid
- compound
- derivatives
- Prior art date
Links
- GYXHHICIFZSKKZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylacetamide Chemical class NC(=O)CS GYXHHICIFZSKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- CMIRWXFQPVROKZ-UHFFFAOYSA-N 5h-2-benzazepine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=CN=CC2=CC=CC=C21 CMIRWXFQPVROKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 abstract description 13
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 abstract description 13
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 abstract description 12
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 abstract description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- -1 for example Chemical class 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 6
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 6
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 5
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 5
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 5
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 5
- 229950001336 bromamide Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 4
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 4
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AIEZUMPHACQOGT-BJESRGMDSA-N (4s,7s,12br)-7-[[(2s)-2-acetylsulfanyl-3-phenylpropanoyl]amino]-6-oxo-2,3,4,7,8,12b-hexahydro-1h-pyrido[2,1-a][2]benzazepine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](SC(=O)C)C(=O)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCC[C@@H]2C2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)=O)C1=CC=CC=C1 AIEZUMPHACQOGT-BJESRGMDSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- UEBARDWJXBGYEJ-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-bromo-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](Br)C(O)=O UEBARDWJXBGYEJ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002072 atrial myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICBQXEWYZVQCFH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromoanilino)-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCNC1=CC=C(Br)C=C1 ICBQXEWYZVQCFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035502 ADME Effects 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182831 D-valine Natural products 0.000 description 1
- 102000004860 Dipeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090001081 Dipeptidases Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical class SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- FNXLCIKXHOPCKH-UHFFFAOYSA-N bromamine Chemical compound BrN FNXLCIKXHOPCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N bromodiphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L eosin Y Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002644 neurohormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne merkaptoacetyloamidu, ich zastosowanie do leczenia schorzeń sercowo-naczyniowych oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne jako substancję czynną.
Wynalazek dotyczy nowych związków wykazujących zarówno działanie hamujące wobec enzymu przekształcającego angiotensynę jak i działanie hamujące wobec obojętnej endopeptydazy.
Enzym przekształcający angiotensynę (ACE) jest dipeptydazą peptydylową, która katalizuje konwersję angiotensyny I do angiotensyny II. Angiotensyna II jest czynnikiem zwężającym naczynia, który stymuluje również wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Hamowanie ACE zapobiega zarówno konwersji angiotensyny I do angiotensyny II, jak i metabolizmowi bradykininy, co powoduje zmniejszenie stężenia krążącej angiotensyny II, aldosteronu i podwyższenia stężenia krążącej bradykininy. Dodatkowo do tych zmian neurohormonalnych obserwuje się obniżenie obwodowego oporu naczyniowego i ciśnienia krwi, zwłaszcza u osób z wysokim stężeniem krążącej reniny. Inne skutki farmakologiczne związane z hamowaniem ACE obejmują ustępowanie przerostu lewej komory, polepszenie klinicznych objawów niewydolności serca i zmniejszenie śmiertelności u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca (CHF) albo dysfunkcją lewej komory po zawale mięśnia sercowego.
Obojętna endopeptydaza (NEP) jest enzymem odpowiedzialnym za metabolizm przedsionkowego peptydu natriuretycznego (ANP). Hamowanie NEP powoduje podwyższanie stężenia ANP, co z kolei prowadzi do natriurezy, diurezy i obniża objętość wewnątrznaczyniową , powrót krwi żylnej do serca i ciśnienie krwi. ANP jest uwalniany przez przedsionkowe miocyty w odpowiedzi na napięcie przedsionkowe lub podwyższenie objętości wewnątrznaczyniowej. Stwierdzono, że podwyższone stężenie ANP w plazmie stanowi potencjalny mechanizm wyrównawczy w różnych stanach chorobowych, takich jak zastoinowa niewydolność serca, niewydolność nerek, nadciśnienie samoistne i marskość wątroby.
Wydzielanie ANP przez przedsionkowe miocyty powoduje rozszerzenie naczyń, diurezę, natriurezę oraz hamowanie uwalniania reniny i wydzielania aldosteronu. W przeciwieństwie do tego angiotensyna II powoduje zwężenie naczyń, reabsorpcję sodu i wody oraz wytwarzanie aldosteronu. Te dwa układy hormonalne oddziaływują na siebie w sposób wzajemny lub przeciwważny w celu utrzymania normalnych fizjologicznych odpowiedzi naczyniowych i hemodynamicznych.
Opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 5430145 opisuje tricykliczne pochodne merkaptoacetyloamidu stosowane jako inhibitory ACE i NEP. Niniejszy wynalazek dotyczy specyficznych związków objętych ogólnym ujawnieniem w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 5430145, które jednak nie są bezpośrednio opisane w w/w opisie a ponadto nieoczekiwanie wykazują polepszone właściwości ADME (absorpcja, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) w porównaniu ze związkami przykładowo tam wymienionymi.
Tak więc przedmiotem wynalazku są pochodne merkaptoacetyloamidu o wzorze I
w którym
R1 oznacza atom wodoru albo grupę -C(O)-(C1-C4)alkilową,
R2 oznacza atom wodoru,
X oznacza grupę -(CH2)n, w której n oznacza liczbę całkowitą 1,
B1 i B2 oznaczają atom wodoru albo farmaceutycznie dopuszczalne sole lub stereoizomery tych związków.
PL 209 338 B1
Korzystnie w związku o wzorze I R1 oznacza grupę acetylową albo atom wodoru.
Przedmiot wynalazku obejmuje pochodne o wzorze I stanowiące kwas [4S-[4a,7a(S),12be]]-7-[[2(S)-acetylotio-3-metylo-1-oksobutylo]-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopirydo[2,1-a][2]-benzazepino- 4-karboksylowy;
Przedmiot wynalazku obejmuje również pochodne o wzorze I stanowiące kwas [4S-[4a,7a(S),12be]]-7-[[3-metylo-1-okso-2(S)-tiobutylo]-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopirydo[2,1-a][2]benzazepino-4-karboksylowy.
Również przedmiotem wynalazku są pochodne merkaptoacetyloamidu o wzorze I określone powyżej do leczenia schorzeń sercowo-naczyniowych takich jak nadciśnienie oraz zastoinowa niewydolność serca.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera pochodną merkaptoacetyloamidu o wzorze I określoną powyżej oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
W jednym z rozwiązań wynalazek obejmuje związki o wzorze IA
w którym R1 oznacza grupę acetylową lub atom wodoru.
Korzystnymi rozwiązaniami zgodnie z wynalazkiem są związki o poniższych wzorach IB i IC
Związki o wzorze I obejmujące związki o wzorach IA, IB i IC są szczególnie korzystne jako dwoiste inhibitory ACE i NEP.
Kompozycja farmaceutyczna zawiera skuteczną, hamującą ACE i/lub NEP ilość związku o wzorze I w mieszaninie lub w innym zestawieniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub podłożem.
PL 209 338 B1
Stosowane tu określenie „C1-C4-alkil obejmuje nasycony, prosty lub rozgałęziony jednowartościowy łańcuch węglowodorowy zawierający jeden, dwa, trzy lub cztery atomy węgla i oznacza grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową, t-butylową i tym podobne.
Stosowane tu określenie „grupa -C(O)-(C1-C4)alkilowa, oznacza grupę acylową obejmującą alifatyczne grupy alkilowe. Na przykład grupą acylową może być niższa grupa acylowa taka jak grupa acetylowi.
Stosowane tu określenie stereoizomer jest ogólnym terminem stosowanym dla wszelkich izomerów poszczególnych cząsteczek, które różnią się tylko orientacją ich atomów w przestrzeni. Określenie „stereoizomer obejmuje izomery stanowiące odbicie lustrzane (enancjomery), izomery geometryczne (cis/trans albo E/Z) i izomery związków mających więcej niż jedno chiralne centrum, nie będące swym odbiciem lustrzanym (diastereoizomery).
Stosowane tu określenia „R i „S są zwykle stosowane w chemii organicznej do zaznaczenia specyficznej konfiguracji chiralnego centrum. Określenie „R (rectus) dotyczy konfiguracji chiralnego centrum ze zgodną ze wskazówką zegara zależnością pierwszeństwa grup (najwyższe do drugich najniższych) patrząc w kierunku grupy o najniższym pierwszeństwie. Określenie „S (sinister) dotyczy konfiguracji chiralnego centrum z przeciwną do wskazówek zegara zależnością pierwszeństwa grup (najwyższe do drugich najniższych) patrząc w kierunku grupy o najniższym pierwszeństwie. Pierwszeństwo grup opiera się na regule kolejności, przy czym pierwszeństwo opiera się przede wszystkim na liczbie atomowej (zmniejszająca się liczba atomowa). Lista i omówienie pierwszeństwa jest zawarte w Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen i Lewis N. Mander, wydawnictwo Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork, 1994.
Dodatkowo do układu (R)-(S) do oznaczania absolutnej konfiguracji można stosować starszy układ D-L, zwłaszcza w odniesieniu do aminokwasów. W tym układzie wzór Fischera jest zorientowany tak, że na szczycie jest węgiel numer 1 łańcucha głównego. Oznaczenie „D stosuje się do określania absolutnej konfiguracji izomeru, w którym grupa funkcyjna (określająca) występuje po prawej stronie węgla chiralnego centrum, a „L oznacza izomer, w którym występuje ona po lewej stronie.
Stosowane tu określenie „leczenie lub „traktowanie oznacza, lecz bez ograniczania, wszelkie leczenie, polepszanie objawów, eliminowanie przyczyn objawów czasowo lub całkowicie, albo zapobieganie lub spowolnienie występowania objawów i postępu wymienionych chorób, zaburzeń lub stanów chorobowych.
Stosowane tu określenie „pacjent oznacza organizm ciepłokrwisty, taki jak ssak, który jest dotknięty daną chorobą, zaburzeniem lub stanem chorobowym. Rozumie się, że przykładami takich organizmów w ramach znaczenia tego terminu są świnki morskie, psy, koty, szczury, myszy, konie, bydło, owce oraz ludzie.
Stosowane tu określenie „farmaceutycznie dopuszczalna sól dotyczy wszelkich soli znanych uprzednio lub poznanych w przyszłości, które są stosowane przez fachowców i które są nie toksycznymi organicznymi lub nieorganicznymi solami addycyjnymi nadającymi się do stosowania farmaceutycznego. Jako przykłady zasad nadających się do tworzenia odpowiednich soli wymienia się wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu, potasu, wapnia lub magnezu, amoniak oraz alifatyczne, cykliczne lub aromatyczne aminy, takie jak metyloamina, dimetyloamina, trietyloamina, dietyloamina, izopropylodietyloamina, pirydyna i pikolina. Jako przykłady kwasów nadających się do tworzenia odpowiednich soli wymienia się kwasy nieorganiczne, takie jak na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy i tym podobne kwasy, oraz organiczne kwasy karboksylowe, takie jak na przykład kwas octowy, propionowy, glikolowy, mlekowy, pirogronowy, malonowy, bursztynowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy i dihydroksymaleinowy, benzoesowy, fenylooctowy, 4-aminobenzoesowy, 4-hydroksybenzoesowy, antranilowy, cynamonowy, salicylowy, 4-aminosalicylowy, 2-fenoksybenzoesowy, 2-acetoksybenzoesowy, migdałowy i tym podobne kwasy, oraz organiczne kwasy sulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy i kwas p-toluenosulfonowy.
Stosowane tu określenie „farmaceutyczny nośnik oznacza znane farmaceutyczne podłoża stosowane do wytwarzania preparatów związków farmaceutycznie czynnych nadających się do aplikowania, które są zasadniczo nietoksyczne i nie wywołujące uczuleń w warunkach stosowania. Dokładne ilości tych nośników są określane przez rozpuszczalność i właściwości chemiczne substancji czynnych, wybraną drogę podawania jak również standardową praktykę farmaceutyczną.
PL 209 338 B1
Związki według wynalazku można wytwarzać w sposób następujący.
Ugrupowanie tricykliczne związków o wzorze I można wytwarzać, stosując sposoby i techniki znane i stosowane przez fachowców. Opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 5430145 opisuje przykłady odpowiednich sposobów i treść tego dokumentu włącza się tu jako odnośnik. Jeden z tych sposobów jest opisany poniżej i przedstawiony za pomocą schematu A.
Schemat A
PL 209 338 B1
R1 = COCH3,
R2 = H
W etapie a) odpowiednią blokowaną ftalimidem pochodną (S)-fenyloalaniny o wzorze 2 moż na wytwarzać drogą reakcji odpowiedniej pochodnej (S)-fenyloalaniny o wzorze 1 z bezwodnikiem ftalowym w odpowiednim rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak dimetyloformamid.
W etapie b) odpowiednią blokowaną ftalimidem pochodną (S)-fenyloalaniny o wzorze 2 moż na przeprowadzać w odpowiedni chlorek kwasowy, który poddaje się następnie reakcji z estrem metylowym odpowiedniego aminokwasu o wzorze 3 w procesie sprzęgania. Na przykład odpowiednią blokowaną ftalimidem pochodną (S)-fenyloalaniny o wzorze 2 można poddawać reakcji z chlorkiem oksalilu w odpowiednim rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak chlorek metylenu. Uzyskany chlorek kwasowy można następnie sprzęgać z estrem metylowym odpowiedniego aminokwasu o wzorze 3, stosując odpowiednią zasadę, taką jak N-metylomorfolina, w odpowiednim rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak dimetyloformamid, otrzymując pochodną estru metylowego 1-okso-3-fenylopropyloaminokwasu o wzorze 4.
W etapie c) funkcyjną grupę hydroksymetylenową w odpowiedniej pochodnej estru metylowego 1-okso-3-fenylopropyloaminokwasu o wzorze 4 można utleniać do odpowiedniego aldehydu o wzorze 5 za pomocą znanych i stosowanych technik utleniania. Na przykład funkcyjną grupę hydroksymetylenową w odpowiedniej pochodnej estru metylowego 1-okso-3-fenylopropyloaminokwasu o wzorze 4 moż na utleniać do odpowiedniego aldehydu o wzorze 5 za pomocą utleniania Swerna z zastosowaniem
PL 209 338 B1 chlorku oksalilu i sulfotlenku dimetylowego w odpowiednim rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak chlorek metylenu.
W etapie d) odpowiedni aldehyd o wzorze 5 moż na cyklizować do odpowiedniej enaminy o wzorze 6 drogą katalizy kwasowej. Na przykład odpowiedni aldehyd o wzorze 5 można cyklizować do odpowiedniej enaminy o wzorze 6 drogą traktowania kwasem trifluorooctowym w odpowiednim rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak chlorek metylenu.
W etapie e) odpowiednią enaminę o wzorze 6 można przeprowadzać w odpowiedni związek tricykliczny o wzorze 7 drogą katalizowanej kwasem reakcji Friedel-Craftsa. Na przykład odpowiednią enaminę o wzorze 6 można przeprowadzać w odpowiedni związek tricykliczny o wzorze 7 drogą traktowania mieszaniną kwasu trifluorometanosulfonowego i bezwodnika kwasu trifluorooctowego w odpowiednim rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak chlorek metylenu.
W etapie e) moż e okazać się konieczne reestryfikowanie funkcyjnej grupy karboksylowej w zależności od warunków obróbki. Można na przykład stosować traktowanie surowego produktu bromodifenylometanem w odpowiednim rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak dimetyloformamid, w obecności zasady nie nukleofilowej, takiej jak węglan cezu, przy czym otrzymuje się odpowiedni ester difenylometylowy.
W etapie f) ftalimidową grupę ochronną odpowiedniego związku tricyklicznego o wzorze 7 można usuwać, stosując znane techniki i sposoby postępowania. Na przykład ftalimidową grupę ochronną odpowiedniego związku tricyklicznego o wzorze 7 można usuwać za pomocą monohydratu hydrazyny w odpowiednim rozpuszczalniku protonowym, takim jak metanol, przy czym otrzymuje się odpowiedni związek aminowy o wzorze 8.
W etapie g) odpowiedni związek (S)-octanowy o wzorze 10 można wytwarzać drogą reakcji odpowiedniego związku aminowego o wzorze 8 z odpowiednim (S)-octanem o wzorze 9. Na przykład odpowiedni związek aminowy o wzorze 8 można poddawać reakcji z odpowiednim (S)-octanem o wzorze 9 w obecności ś rodka sprzęgającego, takiego jak EEDQ (1-etoksykarbonylo-2-etoksy-1,2-dihydrochinolina), DCC (1,3-dicykloheksylokarbodiimid) albo cyjanofosfonian dietylowy, w odpowiednim rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak chlorek metylenu, otrzymując odpowiedni związek (S)-acetoksylowy o wzorze 10.
W etapie h) funkcyjną grupę (S)-octanową odpowiedniego związku amidowego o wzorze 10 można hydrolizować do odpowiedniego (S)-alkoholu o wzorze 11a za pomocą zasady, takiej jak wodorotlenek litu, w mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników, takiej jak tetrahydrofuran i etanol.
W etapie i) grupę funkcyjną (S)-alkoholu odpowiedniego zwią zku amidowego o wzorze 11a można przeprowadzać w odpowiedni (R)-tiooctan albo (R)-tiobenzoesan o wzorze 12a. Na przykład odpowiedni (S)-alkohol o wzorze 11a można traktować kwasem tiolooctowym w reakcji Mitsunobu z zastosowaniem trifenylofosfiny i DIAD (diizopropyloazodikarboksylan) w odpowiednim rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak tetrahydrofuran.
W etapie j) grupę funkcyjną (S)-alkoholu odpowiedniego zwią zku amidowego o wzorze 11a można przeprowadzać w odpowiedni (R)-alkohol o wzorze 11b. Na przykład odpowiedni (S)-alkohol o wzorze 11a można traktować kwasem octowym w reakcji Mitsunobu z zastosowaniem trifenylofosfiny i DIAD w odpowiednim rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak tetrahydrofuran. Otrzymany (R)-octan można następnie hydrolizować za pomocą odpowiedniej zasady, takiej jak wodorotlenek litu.
W etapie k) grupę funkcyjną (R)-alkoholu odpowiedniego związku amidowego o wzorze 11b można przeprowadzać w odpowiedni (S)-tiooctan albo (S)-tiobenzoesan o wzorze 12b. Na przykład odpowiedni (R)-alkohol o wzorze 11b można traktować kwasem tiolooctowym w reakcji Mitsunobu z zastosowaniem trifenylofosfiny i DIAD w odpowiednim rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak tetrahydrofuran.
Jak przedstawiono w tabeli 1, podstawniki R1 i R2 w związkach o wzorze 12a i 12b można przekształcać, stosując znane fachowcom techniki i sposoby postępowania, przy czym otrzymuje się odpowiednie związki o wzorze 13a-14a i 13b-14b.
Na przykład funkcyjną grupę estru difenylometylowego w odpowiednim związku o wzorze 12a można usuwać, stosując kwas trifluorooctowy i otrzymuje się odpowiedni kwas karboksylowy o wzorze 13a. Podobnie funkcyjną grupę estru difenylometylowego w odpowiednim zwią zku o wzorze 12b moż na usuwać , stosują c kwas trifluorooctowy i otrzymuje się odpowiedni kwas karboksylowy o wzorze 13b.
Funkcyjną grupę (R)-tiooctanu albo (R)-tiobenzoesanu w odpowiednim związku o wzorze 13a można usuwać za pomocą wodorotlenku litu w mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników, takich
PL 209 338 B1 jak tetrahydrofuran i etanol, otrzymując odpowiedni (R)-tiozwiązek o wzorze 14a. Podobnie funkcyjną grupę (S)-tiooctanu albo (S)-tiobenzoesanu w odpowiednim związku o wzorze 13b można usuwać za pomocą wodorotlenku litu w mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników, takich jak tetrahydrofuran i etanol, otrzymując odpowiedni (S)-tiozwiązek o wzorze 14b.
T a b e l a 1
| Przekształcenia R1 i R2 | ||
| Związek | R1 | R2 |
| 13a i 13b | COCH3 | H |
| 14ai14b | H | H |
Chociaż ogólny sposób postępowania przedstawiony w schemacie A przedstawia sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym grupa -COOR2 występuje w konfiguracji (S), to związki o wzorze I, w którym grupa -COOR2 występuje w konfiguracji (R), można otrzymywać w analogiczny sposób, stosując odpowiedni ester metylowy (R)-aminokwasu zamiast estru metylowego (S)-aminokwasu o wzorze 3 w etapie b).
Substancje wyjściowe stosowane w sposobach wytwarzania przedstawionych ogólnie w schemacie A są łatwo dostępne dla fachowców. Na przykład określone wyjściowe (R)- i (S)-karboksy-octany lub benzoesany o wzorze 9 można otrzymywać drogą stereoselektywnej redukcji odpowiednich pirogronianów za pomocą borowodorków, (alpine boranes) jak opisano w J. Org. Chem. 47, 1606 (1982), J. Org. Chem. 49, 1316 (1984) i J. Am. Chem. Soc. 106, 1531 (1984), po czym uzyskany alkohol traktuje się bezwodnikiem kwasu octowego albo bezwodnikiem kwasu benzoesowego, otrzymując odpowiednie związki (R) - lub (S)-karboksy-octanowe lub benzoesanowe o wzorze 9.
Niektóre tricykliczne związki o wzorze 7 można też wytwarzać w sposób opisany w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 249223 A.
Związki o wzorze I mogą być wytwarzane sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze II
w którym R2, X, B1 i B2 maj ą znaczenie wyż ej podane, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R1SH, w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, w obecności zasady, takiej jak węglan metalu alkalicznego.
Sposób wytwarzania związku o wzorze II, polega na tym, że związek o wzorze III
PL 209 338 B1 w którym R2, X, B1 i B2 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IV
w którym Hal oznacza atom chlorowca.
Inny sposób wytwarzania związków o wzorze I polega na tym, że związek o wzorze III
w którym R2, X, B1 i B2 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze V
w którym R1 ma znaczenie wyżej podane.
W tym ostatnim procesie odpowiedni związek aminowy o wzorze III można poddawać reakcji z odpowiednim (S) - albo (R)-tiooctanem o wzorze V, otrzymując odpowiednio właściwy (S) - albo (R)-tiooctan o wzorze I, jak opisano wyżej w schemacie A, etap g.
Schemat B przedstawia inny ogólny sposób wytwarzania związków o wzorze I.
Schemat B
PL 209 338 B1
R1 = COCH3,
X = (CH2)n n = 1
W etapie a odpowiedni związek aminowy o wzorze 28, w którym X oznacza (CH2)n, przy czym n oznacza 1, poddaje się reakcji z odpowiednim (R)-bromokwasem o wzorze 33, otrzymują c odpowiedni (R)-bromoamid o wzorze 34, w którym X oznacza (CH2)n, przy czym n oznacza 1, w warunkach analogicznych do opisanych wyżej dla schematu A, etap g.
Alternatywnie odpowiedni związek aminowy o wzorze 28, w którym X oznacza (CH2)n, przy czym n oznacza 1, poddaje się reakcji z odpowiednim (S)-bromokwasem, otrzymując odpowiedni (S)bromoamid, w którym X oznacza (CH2)n, przy czym n oznacza 1, albo odpowiedni związek aminowy o wzorze 28, w którym X oznacza (CH2)n, przy czym n oznacza 1, poddaje się reakcji z odpowiednią enancjomeryczną mieszaniną bromokwasu, otrzymując odpowiednią diastereoizomeryczną mieszaninę bromoamidu, w którym X oznacza (CH2)n, przy czym n oznacza 1, jak opisano wyżej dla schematu A, etap g.
W etapie b) funkcyjną grupę (R)-bromową w odpowiednim związku (R)-bromoamidowym o wzorze 34, w którym X oznacza (CH2)n, przy czym n oznacza 1, przeprowadza się w odpowiedni (S)-tiooctan albo (S)-tiobenzoesan o wzorze 36, w którym X oznacza (CH2) n, przy czym n oznacza 1.
Alternatywnie funkcyjną grupę (S)-bromową w odpowiednim związku (S)-bromoamidowym, w którym X oznacza CH2)n, przy czym n oznacza 1, przeprowadza się w odpowiedni (R)-tiooctan albo (R)-tiobenzoesan, w którym X oznacza (CH2)n, przy czym n oznacza 1.
Na przykład odpowiedni związek (R)-bromoamidowy o wzorze 34, w którym X oznacza (CH2)n, przy czym n oznacza 1, poddaje się reakcji z kwasem tiolooctowym albo kwasem tiolobenzoesowym o wzorze 35 w obecnoś ci zasady, takiej jak wę glan cezu lub sodu. Reagenty poddaje się zazwyczaj reakcji w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak mieszanina dimetyloformamidu i tetrahydrofuranu. Reagenty miesza się na ogół w temperaturze pokojowej w ciągu 1 do 8 godzin. Otrzymany (S)-tiooctan albo (S)-tiobenzoesan o wzorze 36, w którym X oznacza (CH2)n, przy czym n oznacza 1, wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej znanymi metodami ekstrakcyjnymi. Produkt można oczyszczać drogą chromatografii.
Alternatywnie funkcyjną grupę bromową w wyżej opisanej odpowiedniej diastereoizomerycznej mieszaninie bromoamidów, w których X oznacza (CH2)n, przy czym n oznacza 1, przeprowadza się w odpowiednią diastereoizomeryczną mieszaninę zwią zków tiooctanowych albo tiobenzoesanowych, w których X oznacza (CH2)n, przy czym n oznacza 1.
Chociaż schemat B dotyczy wytwarzania związków o wzorze I, w których ugrupowanie tricykliczne zawiera funkcyjną grupę 4-karboksylową w konfiguracji (S), gdy na przykład X oznacza -CH2, to związki o wzorze I, w których funkcyjna grupa karboksylowa występuje w konfiguracji (R), można wytwarzać, stosując odpowiedni związek (4R)-karboksyaminowy zamiast związku aminowego o wzorze 28, którego wytwarzanie przedstawione jest w schemacie A.
Następujące przykłady przedstawiają typowe syntezy, jak opisano w schemacie B. Przykłady te należy traktować jedynie jako ilustrację i nie ograniczają one w żadnej mierze zakresu wynalazku. Stosowane tu terminy mają następujące znaczenie: „g oznacza gramy, „mmol oznacza milimole, „ml oznacza mililitry, „°C oznacza stopnie Celsjusza.
P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie kwasu (R)-2-bromo-3-metylo-butanowego (wzór 33)
Do ochłodzonego roztworu D-waliny (12,7 g, 100 mmoli) w 100 ml 2,5N kwasu siarkowego i 49% HBr (33 g, 200 mmoli) w temperaturze -10°C wprowadza się azotyn sodu (6,90 g, 100 mmoli) w 50 ml wody w cią gu 30 minut. Mieszaninę miesza się w temperaturze -5°C do -10°C w cią gu dalszych 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się 2 x 150 ml chlorku metylenu, suszy się nad
MgSO4 i zatęża się, otrzymując jasnobursztynowy olej (9,7 g, 50%, 53,6 mmoli).
P r z y k ł a d 2. Wytwarzanie estru difenylometylowego kwasu [4S-[4a,7a(S),12be]]-7-[[2(S)-acetylotio-3-metylo-1-oksobutylo]-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopirydo[2,1-a][2]-benzazepino-4-karboksylowego
Schemat B, etap a: ester difenylometylowy kwasu [4S-[4a,7a(S),12be]]-7-[[2(R)-bromo-3-metylo-1-oksobutylo]-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopirydo[2,1-a][2]-benzazepino-4-karboksylowego
Kwas (R)-2-bromo-3-metylobutanowy (900 mg, 5,0 mmoli) i ester difenylometylowy kwasu [4S-[4a,1a(S),12be]]-7-(amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopirydo[2,1-a][2]benzazepino-4-karboksylowego (1,76 g, 4,0 mmoli) rozpuszcza się w bezwodnym chlorku metylenu (5 ml) i traktuje się EDC (1,0 g, 5,0 mmoli) w temperaturze 25°C w ciągu 2 godzin. Po upływie 18 godzin pozostaje tylko ślad estru
PL 209 338 B1 difenylometylowego kwasu [4S-[4a,7a(S),12be]]-7-(amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopirydo[2,1-a][2]-benzazepino-4-karboksylowego. Mieszaninę rozcieńcza się chlorkiem metylenu (75 ml), przemywa się 10% kwasem solnym i nasyca się wodorowęglanem sodu. Następnie mieszaninę suszy się (MgSO4), zatęża się w próżni i oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii, otrzymując związek tytułowy (C33H35N2O4Br) (2,4 g, 4,0 mmoli).
Schemat B, etap b: ester difenylometylowy kwasu [4S-[4a,7a(S),12be]]-7-[[2(S)-acetylotio-3-metylo-1-oksobutylo]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopirydo[2,1-a][2]-benzazepino-4-karboksylowego
Kwas tiolooctowy (456 mg, 6,0 mmoli) i węglan cezu (325,8 mg, 3,0 mmoli) rozpuszcza się w metanolu (5 ml) w atmosferze azotu i odparowuje się do sucha. Odparowany produkt z etapu a (4,0 mmoli) rozpuszczony w 5 ml bezwodnego dimetyloformamidu wprowadza się do mieszaniny i miesza się w atmosferze azotu w ciągu 2 godzin. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy octan etylu (100 ml) i solankę, przemywa się 10% HCl i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, suszy się (MgSO4), sączy się i zatęża, otrzymując surowy produkt (2,2 g) w postaci jasnożółtej piany. Produkt rozpuszcza się w chlorku metylenu i oczyszcza się drogą chromatografii (25% octan etylu/heksan) na 200 ml żelu krzemionkowego z zastosowaniem 20% octanu etylu. Frakcje łączy się i zatęża, otrzymując tytułowy ester (2,15 g).
P r z y k ł a d 3. Wytwarzanie kwasu [4S-[4a,7a(S),12be]]-7-[[2(S)-acetylotio-3-metylo-1-oksobutylo]-amino]-1,2,3,4,6,7, 8,12b-oktahydro-6-oksopirydo[2,1-a][2]benzazepino-4-karboksylowego
Surowy produkt otrzymywany w przykładzie 2 (3,5 mmoli) rozpuszcza się w chlorku metylenu (6,0 ml) i anizolu (1,0 ml), chłodzi się do temperatury -50°C i traktuje się kwasem trifluorooctowym (6,0 ml). Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury 25°C, miesza się w ciągu 2 godzin, zatęża się w próżni i oczyszcza się drogą chromatografii (1:1 octan etylu/heksan plus 1% kwasu octowego), otrzymując związek tytułowy.
Masa cząsteczkowa = 432,54
Wzór cząsteczkowy = C22H26N2O5S
Dane 1H- i 13C-NMR dla MDL 107688 (DMSO-d6, 300K, numerowanie nie według reguł IUPAC)
| Pozycja | 13C (PPm) | 1H (ppm) |
| 1 | 2 | 3 |
| 1 | 171,79 | - |
| 1-COOH | - | 12,07 |
| 2 | 50,53 | 4,99 m |
| 3 | 24,98 | 2,21 m, 1,69 m |
| 4 | 16,93 | 1,67 m, 1,67 m |
| 5 | 24,69 | 2,38 m, 1,92 m |
| 6 | 49,78 | 5,60 |
| 7 | 171,37 | - |
| 8 | 48,10 | 5,60 |
PL 209 338 B1 ciąg dalszy
| 1 | 2 | 3 |
| 9 | 35,60 | 3,22 dd, 2,97 dd |
| 10 | 136,72 | - |
| 11 | 136,89 | - |
| 12 | 124,83 | 7,19 d |
| 13 | 125,21 | 7,08 t |
| 14 | 126,67 | 7,13 t |
| 15 | 130,10 | 7,07 d |
| 16 | - | 8,33 d |
| 17 | 169,11 | - |
| 18 | 53,82 | 4,12 d |
| 19 | 30,69 | 2,14 m |
| 20* | 20,18 | 0,99 d |
| 21* | 19,29 | 0,94 d |
| 24 | 194,36 | - |
| 25 | 30,34 | 2,36 s |
| *: brak wyraźnego rozróżnienia pomiędzy pozycją 20 i 21 |
P r z y k ł a d 4. Wytwarzanie kwasu [4S-[4a,7a(S),12be]]-7-[[3-metylo-1-okso-2(S)-tiobutylo]-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopirydo [2,1-a] [2] benzazepino-4-karboksylowego
Produkt otrzymany w przykładzie 3 (75 mg, 0,17 mmola) rozpuszcza się w 1,0 ml odgazowanego metanolu w atmosferze azotu i traktuje się wodorotlenkiem litu (0,4 ml 1N roztworu). Mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 1,5 godziny, roztwór zatęża się w próżni, rozcieńcza się wodą (2 ml) i zakwasza się kwasem solnym (0,5 ml 1N roztworu). Uzyskany produkt odsącza się i suszy się w próżni, otrzymując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (55 mg, 0,14 mmola, 83%).
Masa cząsteczkowa = 390,50
Wzór cząsteczkowy = C20H26N2O4S
Dane 1H- i 13C-NMR dla MDL 108048 (DMSO-d6, 300K, numerowanie nie według reguł IUPAC)
| Pozycja | δ (13C) | m (13C) | δ (1H) | n Jch |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 171,86 | s | - | 1,68 |
| 2 | 50,63 | d | 4,98 | 5,60, 1,68 |
| 3 | 25,04 | t | 2,23, 1,68 | 4,98, 1,65 |
PL 209 338 B1 ciąg dalszy
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 4 | 17,00 | t | 1,65 | 4,98, 1,91, 1,68, (5,60) |
| 5 | 24,77 | t | 2,38, 1,91 | 5,60, 1,65 |
| 6 | 49,95 | d | 5,60 | 7,19, 4,98, 1,91 |
| 7 | 171,55 | s | - | 5,63, 3,25, 2,97 |
| 8 | 47,89 | d | 5,632 | 3,25, 2,97 |
| 9 | 36,05 | t | 3,25, 2,97 | 7,07, 5,63 |
| 10 | 136,86* | s | - | 3,25, 2,97, 5,63, 7,19 |
| 11 | 138,82* | s | - | 5,63, 7,08, 3,25, 2,97 |
| 12 | 124,87 | d | 7,185 | 7,13, 5,60, (3,25), (2,97) |
| 13 | 125,31 | d | 7,084 | 7,07, (3,25), (2,97) |
| 14 | 126,70 | d | 7,127 | 7,19 |
| 15 | 130,11 | d | 7,073 | 7,08, 3,25, 2,97 |
| 16 | NH | - | 8,30 | 5,63 |
| 17 | 171,29 | s | - | 8,30, 3,33, 1,94 |
| 18 | 48,85 | d | 3,326 | 1,94, 0,98, 0,94 |
| 19 | 32,46 | d | 1,936 | 3,33, 0,99, 0,94 |
| 20 | 19,32 | q | 0,987 | 0,94, 1,94, 3,33 |
| 21 | 20,58 | q | 0,944 | 0,99, 1,94, 3,33 |
| *: brak wyraźnego rozróżnienia pomiędzy pozycjami 20 i 21 |
Związki według wynalazku można stosować do leczenia organizmów ciepłokrwistych lub ssaków, takich jak myszy, szczury i ludzie, cierpiących na stany chorobowe, takie jak nadciśnienie, zastoinową niewydolność serca, przerost serca, niewydolność nerek i/lub marskość wątroby, lecz bez ograniczania do nich.
Skuteczną ilością związku o wzorze I hamującą ACE i NEP jest ilość, która jest skuteczna w hamowaniu ACE i NEP, co skutkuje na przykład obniżeniem ciśnienia.
Skuteczną dawkę związku o wzorze I hamującą ACE i NEP można łatwo określić za pomocą konwencjonalnych technik i przez obserwowanie wyników uzyskanych w analogicznych warunkach. Przy określaniu dawki skutecznej bierze się pod uwagę wiele czynników, takich jak rodzaj organizmu żywego, wielkość organizmu żywego, wiek i ogólny stan zdrowia, specyficzną chorobę, którą należy leczyć, stopień zaawansowania lub powagę choroby, odpowiedź poszczególnego pacjenta, rodzaj podawanego związku, wybrany sposób dawkowania oraz stosowanie współistniejącego leczenia, lecz bez ograniczania do nich.
Skuteczna dwoiście ilość związku o wzorze I hamująca ACE i NEP zawiera się korzystnie w zakresie od około 0,01 mg na kg wagi ciała dziennie (mg/kg/dzień) do około 20 mg/kg/dzień. Korzystna dawka dzienna wynosi od około 0,1 mg/kg do około 10 mg/kg.
Dla skutecznego leczenia pacjenta związki o wzorze I można podawać w dowolnej postaci lub dowolnym sposobem, które czynią związek biodostępnym w ilościach skutecznych, włączając drogę doustną i pozajelitową. Na przykład związek można podawać doustnie, podskórnie, domięśniowo, dożylnie, poprzezskórnie, donosowo, doodbytniczo i tym podobne. Na ogół korzystne jest podawanie doustne. Fachowiec w dziedzinie otrzymywania preparatów może łatwo wybrać postać i sposób podawania w zależności od leczonego stanu chorobowego, stopnia schorzenia i innych odpowiednich okoliczności.
Związki o wzorze I można podawać w postaci kompozycji farmaceutycznych albo środków leczniczych, które wytwarza się drogą zestawiania związków o wzorze I z farmaceutycznie dopuszczalny14
PL 209 338 B1 mi nośnikami lub podłożami, których stosunek i charakter zależą od wybranej drogi aplikowania i standardowej praktyki farmaceutycznej.
Wynalazek obejmuje kompozycje farmaceutyczne zawierające skuteczną ilość związku o wzorze I w mieszaninie albo w innym zestawieniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub podłożem.
Kompozycje farmaceutyczne lub środki lecznicze wytwarza się w sposób znany w farmacji. Nośnik może stanowić substancję stałą, półstałą lub ciekłą, która może służyć jako podłoże lub środowisko. Odpowiednie nośniki lub podłoża są znane. Kompozycje farmaceutyczne mogą być dostosowane do aplikowania doustnego lub pozajelitowego i można je podawać pacjentowi w postaci tabletek, kapsułek, czopków, roztworów, zawiesin lub tym podobne. Odpowiednie farmaceutyczne nośniki i techniki wytwarzania preparatów można znaleźć w standardowych tekstach, takich jak Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. wydanie, tomy 1 i 2, 1995, Mack Publishing Co., Easton, Pensylwania, USA, które włącza się tu jako odnośnik.
Kompozycje farmaceutyczne można podawać doustnie, na przykład wraz obojętnym rozcieńczalnikiem albo z jadalnym nośnikiem. Kompozycje takie można umieszczać w kapsułkach żelatynowych albo prasować na tabletki. Dla doustnego podawania leczniczego związki o wzorze I można przerabiać z podłożem i stosować w postaci tabletek, pastylek, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków, gumy do żucia i tym podobne. Preparaty te powinny zawierać co najmniej 4% związku o wzorze I stanowiącego substancję czynną, lecz ilość ta może się zmieniać w zależności od danej postaci i może wynosić na ogół od 4% do około 70% wagowych danej jednostki. Ilość substancji czynnej w kompozycji jest taka, aby uzyskać dawkę jednostkową odpowiednią do aplikowania.
Tabletki, pigułki, kapsułki, pastylki i tym podobne mogą również zawierać jeden lub więcej następujących substancji pomocniczych: substancje wiążące, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, żywica tragakantowa lub żelatyna; podłoża, takie jak skrobia lub laktoza, środki rozkruszające, takie jak kwas alginowy, Primojel®, skrobia kukurydziana i tym podobne; środki smarujące, takie jak stearynian magnezu lub Sterotex®; substancje zwiększające poślizg, takie jak koloidalny dwutlenek krzemu oraz środki słodzące, takie jak sacharoza lub sacharyna, albo środki aromatyzujące, takie jak mięta, salicylan metylu albo aromat pomarańczowy. Jeżeli dawka jednostkowa stanowi kapsułkę, to dodatkowo do substancji powyższych typów może ona zawierać ciekły nośnik, taki jak glikol polietylenowy albo tłuszcz ciekły. Inne postaci dawek jednostkowych mogą zawierać różne inne substancje, które modyfikują fizyczną postać dawki jednostkowej, na przykład powłoki. I tak tabletki lub pigułki mogą być powlekane cukrem, szelakiem albo innymi dojelitowymi środkami powlekającymi. Syrop dodatkowo do substancji czynnej może zawierać sacharozę jako środek słodzący oraz substancje konserwujące, barwniki oraz substancje barwiące i aromatyzujące. Substancje stosowane do wytwarzania tych różnych kompozycji muszą być farmaceutycznie czyste i nie toksyczne w stosowanych ilościach.
Do podawania pozajelitowego związki o wzorze I mogą występować w postaci roztworu lub zawiesiny. Preparaty takie powinny zawierać co najmniej 0,1% związku według wynalazku, lecz ilość ta może się zmieniać od 0,1 do około 50% wagowych. Ilość substancji czynnej w takich kompozycjach powinna być taka, aby uzyskiwać odpowiednią dawkę.
Roztwory lub zawiesiny mogą także zawierać jedną lub więcej następujących substancji pomocniczych: sterylne rozcieńczalniki, takie jak woda do iniekcji, roztwór solanki, tłuszcze ciekłe, glikole polietylenowe, gliceryna, glikol propylenowy albo inne rozpuszczalniki syntetyczne; środki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy albo metyloparaben; przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy albo wodorosiarczyn sodu, środki chelatujące, takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy; bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany i środki do polepszania toniczności, takie jak chlorek sodu lub dekstroza. Preparaty pozajelitowe mogą występować w ampułkach, strzykawkach gotowych do użytku albo fiolkach o wielokrotnych dawkach ze szkła lub tworzywa sztucznego.
Rozumie się oczywiście, że związki o wzorze I mogą występować w różnych konfiguracjach izomerycznych obejmujących izomery strukturalne oraz stereoizomery. Rozumie się też, że wynalazek obejmuje związki o wzorze I w każdej z tych różnych strukturalnych i stereoizomerycznych konfiguracji w postaci poszczególnych izomerów oraz w postaci mieszanin izomerów.
Nowe związki o wzorze I wykazują długotrwałe, intensywne działanie obniżające ciśnienie. Ponadto u pacjentów z niewydolnością serca związki o wzorze I podwyższają pojemność minutową serca, obniżają ciśnienie późnorozkurczowe w lewej komorze (LVEDP) i podwyższają przepływ wieńcowy. Wyjątkowo silną aktywność związków o wzorze I wykazują dane farmakologiczne przedstawione na fig. 1.
PL 209 338 B1
Wyniki przedstawione na fig. 1 wykazują, że występuje znacznie polepszona redukcja średniego tętniczego ciśnienia krwi (MAP) przy każdej z podawanych dawek w porównaniu z taką sama dawką doustną MDL 100 240.
Dane uzyskane przy badaniach modelu zastoinowej niewydolności serca u szczurów pokazują również, że związki o wzorze I wykazują znaczne korzystne efekty działania na funkcję serca w porównaniu ze znanymi związkami. Na przykład w badaniach, w których MDL 100 240 i MDL 107 688 testowano na szczurach z niewydolnością serca, stwierdzono podobną skuteczność, gdy w przypadku MDL 107 688 stosowano połowę dawki stosowanej dla MDL 100 240.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne merkaptoacetyloamidu o wzorze I w którymR1 oznacza atom wodoru albo grupę -C(O)-(C1-C4)alkilową,R2 oznacza atom wodoru,X oznacza grupę -(CH2)n, w której n oznacza liczbę całkowitą 1,B1 i B2 oznaczają atom wodoru albo farmaceutycznie dopuszczalne sole lub stereoizomery tych związków.
- 2. Pochodne o wzorze I według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę acetylową albo atom wodoru.
- 3. Pochodne według zastrz. 1, stanowiące kwas [4S-[4a,7a(S),12be]]-7-[[2(S)-acetylotio-3-metylo-1-oksobutylo]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopirydo[2,1-a][2]-benzazepino-4-karboksylowy.
- 4. Pochodne według zastrz. 1, stanowiące kwas [4S-[4a,7a(S),12be]]-7-[[3-metylo-1-okso-2(S)-tiobutylo]amino]-1,2,3,4,6,7,8, 12b-oktahydro-6-oksopirydo[2,1-a] [2]benzazepino-4-karboksylowy.
- 5. Pochodne merkaptoacetyloamidu o wzorze I określone w zastrzeżeniu 1 do leczenia schorzeń sercowo-naczyniowych.
- 6. Pochodne według zastrz. 5, znamienne tym, że stanowią związki do leczenia schorzeń sercowo-naczyniowych jak nadciśnienie.
- 7. Pochodne według zastrz. 5, znamienne tym, że stanowią związki do leczenia schorzeń sercowo-naczyniowych jak zastoinową niewydolność serca.
- 8. Kompozycja farmaceutyczna zwierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną merkaptoacetyloamidu o wzorze I określoną w zastrz. 1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28330501P | 2001-04-12 | 2001-04-12 | |
| GBGB0119305.1A GB0119305D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-08-08 | Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use |
| PCT/EP2002/003668 WO2002083671A1 (en) | 2001-04-12 | 2002-04-03 | Mercaptoacetylamide derivatives, a process for their preparation and their use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL363034A1 PL363034A1 (pl) | 2004-11-15 |
| PL209338B1 true PL209338B1 (pl) | 2011-08-31 |
Family
ID=26246410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL363034A PL209338B1 (pl) | 2001-04-12 | 2002-04-03 | Pochodne merkaptoacetyloamidu, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1381605B1 (pl) |
| JP (1) | JP4392167B2 (pl) |
| CN (1) | CN1245404C (pl) |
| AT (1) | ATE286898T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002304804B2 (pl) |
| BG (1) | BG66387B1 (pl) |
| BR (1) | BR0208889A (pl) |
| CA (1) | CA2443488C (pl) |
| CZ (1) | CZ299708B6 (pl) |
| DE (1) | DE60202602T2 (pl) |
| EE (1) | EE05272B1 (pl) |
| ES (1) | ES2232752T3 (pl) |
| HK (1) | HK1061690A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20030823B1 (pl) |
| HU (1) | HU229612B1 (pl) |
| IL (1) | IL158289A0 (pl) |
| MA (1) | MA26098A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA03008613A (pl) |
| NO (1) | NO325655B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ528825A (pl) |
| OA (1) | OA12502A (pl) |
| PL (1) | PL209338B1 (pl) |
| PT (1) | PT1381605E (pl) |
| RU (1) | RU2286346C2 (pl) |
| SI (1) | SI1381605T1 (pl) |
| SK (1) | SK287616B6 (pl) |
| WO (1) | WO2002083671A1 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10229180A1 (de) | 2002-06-28 | 2004-01-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verwendung von Vasopeptidase-Inhibitoren bei der Behandlung von metabolischen Erkrankungen, Nephropathie und mit AGE assoziierten Erkrankungen |
| US8993631B2 (en) | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2053340C (en) * | 1990-10-18 | 2002-04-02 | Timothy P. Burkholder | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| US5430145A (en) * | 1990-10-18 | 1995-07-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| DE69220744T2 (de) * | 1991-09-27 | 1997-11-13 | Merrell Pharma Inc | 2-Substituierte Indan-2-Mercaptoacetylamid-Verbindungen mit Enkephalinase und ACE-Hemmwirkung |
| WO1994028901A1 (fr) * | 1993-06-11 | 1994-12-22 | Eisai Co., Ltd. | Derive aminoacide |
-
2002
- 2002-04-03 ES ES02732549T patent/ES2232752T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-03 AT AT02732549T patent/ATE286898T1/de active
- 2002-04-03 CZ CZ20032722A patent/CZ299708B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-03 MX MXPA03008613A patent/MXPA03008613A/es active IP Right Grant
- 2002-04-03 CA CA2443488A patent/CA2443488C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-03 NZ NZ528825A patent/NZ528825A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-03 EP EP02732549A patent/EP1381605B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-03 OA OA1200300267A patent/OA12502A/fr unknown
- 2002-04-03 AU AU2002304804A patent/AU2002304804B2/en not_active Ceased
- 2002-04-03 JP JP2002581426A patent/JP4392167B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-03 SK SK1255-2003A patent/SK287616B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-03 HU HU0303482A patent/HU229612B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-04-03 PL PL363034A patent/PL209338B1/pl unknown
- 2002-04-03 RU RU2003132875/04A patent/RU2286346C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-03 BR BR0208889-4A patent/BR0208889A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-04-03 CN CNB028081005A patent/CN1245404C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-03 SI SI200230089T patent/SI1381605T1/xx unknown
- 2002-04-03 IL IL15828902A patent/IL158289A0/xx unknown
- 2002-04-03 DE DE60202602T patent/DE60202602T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-03 PT PT02732549T patent/PT1381605E/pt unknown
- 2002-04-03 EE EEP200300500A patent/EE05272B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-04-03 WO PCT/EP2002/003668 patent/WO2002083671A1/en active IP Right Grant
-
2003
- 2003-09-16 MA MA27312A patent/MA26098A1/fr unknown
- 2003-09-26 BG BG108203A patent/BG66387B1/bg unknown
- 2003-10-02 NO NO20034412A patent/NO325655B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-10-10 HR HR20030823A patent/HRP20030823B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-02 HK HK04104739A patent/HK1061690A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6602866B2 (en) | Mercaptoacetylamide derivatives, a process for their preparation and their use | |
| CA2183315C (en) | Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo[c]azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
| HU210008B (en) | Process for producing pyrrolo-, pyrido- and oxazinobenzazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU214596B (hu) | Eljárás 7-(acil-amino)-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| NZ256589A (en) | Condensed azepine analogues and medicaments (where a is c, o or s and b is o or s) | |
| PT747392E (pt) | Inibidores de accao dupla que contem 1,2-diazepina | |
| PL209338B1 (pl) | Pochodne merkaptoacetyloamidu, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne | |
| AU2002304804A1 (en) | Mercaptoacetylamide derivatives, a process for their preparation and their use | |
| KR100357354B1 (ko) | 엔케팔리나제및안지오텐신전환효소(ace)의억제제로서유용한신규의머캅토아세틸아미드디설파이드유도체 | |
| US5527795A (en) | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
| CA2183314C (en) | Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |