HU229612B1 - Mercaptoacetylamide derivatives, process for their preparation and their use - Google Patents

Mercaptoacetylamide derivatives, process for their preparation and their use Download PDF

Info

Publication number
HU229612B1
HU229612B1 HU0303482A HUP0303482A HU229612B1 HU 229612 B1 HU229612 B1 HU 229612B1 HU 0303482 A HU0303482 A HU 0303482A HU P0303482 A HUP0303482 A HU P0303482A HU 229612 B1 HU229612 B1 HU 229612B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
aryl
group
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
HU0303482A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary A Flynn
Shujaath Mehdi
Jack Roger Koehl
Barbara Ann Anderson
Manfred Gerken
Bernd Jablonka
Heinz-Werner Kleemann
Wolfgang Linz
Werner Seiz
Berhard Seuring
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0119305.1A external-priority patent/GB0119305D0/en
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of HUP0303482A2 publication Critical patent/HUP0303482A2/hu
Publication of HUP0303482A3 publication Critical patent/HUP0303482A3/hu
Publication of HU229612B1 publication Critical patent/HU229612B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

A találmány (I) általános képietű új vegyületekre, valamint e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóira és sztereo izomerei re vonatkozik, amelyek kiemelkedő angiotenzin-átalakító enzimet gátló és semleges endopeptidázt gátló hatással rendelkeznek.
Az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom, -CH2OC(O)C(CH3)3 képietű csoport vagy acilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, -CH2OC(O)C(CH3)3 képietű csoport, vagy alkil-, aríl-, aril-alkil- vagy difenilmetil-csoport,
X jelentése -(θΗ2)η- képietű csoport, -S-, -O- vagy (a) vagy (b) általános képietű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, alkil-, aríl- vagy aril-alkil-csoport, és R4 jelentése -CF3, alkil-, aríl- vagy aril-alkil-csoport,
B1 és B2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, hidroxii- vagy -OR5 általános képietű csoportot jelent, amelyben R5 jelentése alkil-, aríl- vagy aril-alkil-csoport, vagy abban az esetben, ha B1 és B2 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak, akkor B1 és B2 az említett szomszédos szénatomokkal együtt benzolgyűrűt vagy metiléndioxi-csoportot képeznek.
A találmány tárgyát képezi ezeknek a vegyületeknek az előállítási eljárása, valamint e vegyületek alkalmazása angiotenzin-átalakító enzim (ACE) és/vagy semleges endopeptidáz (NÉP) gátlására.
Merkaptoacetil^nití-sxájmazéko'k , eljárás előállításukra, valamint alkalmazásuk
A találmány új vegyületekre vonatkozik, amelyek gátol- **
gátló hatású vegyületeket vagy azok gyógyás2afcilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények, továbbá az ilyen vegyületek alkalmazása gyógyszerek előállítására.
Az angiotenzin-átalakító enzim (ACE) egy peptidíídipe.pt íd.áz, amely katalizálja, az angiotenzin I átalakítását angiotenzin Il-vé. Az angiotenzin Ti egy érö.s.s.zehű.2ó, amely stimulálja a mellékvesekéreg aldoszteron szekrécióját is. Az ACE gátlás egyrészt megakadályozza az angiotenzin 1 át15 alakítását angiotenzin XI~vé, másrészt a bradikínin lebomlását, aminek eredményeként csökken a vérkeringésben lévő angiotenzin II és az aldoszteron koncentrációja, és megnövekszik a vérkeringésben lévő bradíkinin koncentrációja. Az említett neurohormonáiís változások mellett észrevehetően 20 csökken a perifériás ellenállás és a vérnyomás, különösen olyan egyénekben, akiknél nagy a vérkeringésben lévő nénin koncentrációja. Az ÁCS gátlással összefüggő más farmakológia! hatások a. bal. szív.kamra megnagyobbodásának regressziója., a szívelégtelenség klinikai tüneteinek javulása, vala25 mint a betegek mortalitásának csökkenése a miokardiális infarktust követő pangásos szívelégtelenség (CHF) vagy balkamrai. diszrunkció esetén.
A semleges endopeptidáz (NÉP; egy az atriáiis natriuretíkus pepiid (ANP) lebontásáért felelős enzim. A NÉP gátlása eredményeképpen megnő az ANP koncentrációja, ami viszont natrxurézist és diurézist okoz, és csökkenti az intravaszknláris vérmennyiséget, a vénás visszaáramlást és *♦ a vérnyomást, As ANP~t a szívpitvari izomsejtek szabadítják fel, válaszul a szívpitvar tuleröltetésére vagy az intravaszkuiáris vérmennyiség megnövekedésére. Kimutatták, hogy az ΆΝΡ megnövekedőit plazma koncentrációja különféle kóros állapotok, mint pangásos szívelégtelenség, veseeiéotetérség, esszenciális magas vérnyomás és cirrosis esetén kompenzáló mechanizmust képezhet.
Az ANP szívpitvari ízomsejtek által történő szekréciója értágulást, diurézist és natriurézíst okoz, emellett gátolja a renin felszabadulását és az aidoszteron szekrécióját. Ezzel szemben az angiotenzin II érszűkítő hatást fejt ki, és nátrium- és viz-reabszorpoiót, valamint aidoszteron termelést eredményez. Ez a két hormon rendszer kölcsönös és egymást kiegyensúlyozó hatást fejt ki, hogy fenntartsa a normális fiziológiás vaszkuláris és hemodinamikus válaszokat .
Az US-5 430 145 számú irat ACE~ és EEE-gátlókent használható triciklusos merkaptoacetilamid-származékok.at ismertet. A találmány az US-5 430 145 sz. iratban általánosságban definiált vegyüietek körébe eső specifikus vegyőletekre vonatkozik, amelyek felszivódási, eloszlási, lebomlási és kiürülés! sajátságaikat (Absorption, Dístribution, Metaboírsm, Exoretíon, ADME) tekintve meglepő mértékben felülmúlják az idézett iratban példaként bemutatott vegyületeket .
A találmány (I) általános képletű vegyületeket biztosit, amelyek képletében
R· jelentése hidrogénatom, -CioÖC (Oj C (CHb 3 képletű csoport vagy acilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, -CHSOC (□} C (CH-g 3 képletű csoport, Cí-í-alkilcsoport, arilcsoport, sril- (.Ci~4~alk.il} -csoport vagy di feniImet11-csoport,
X jelentése kápletö csoport, ahol .n értéke 0 vagy
1, vagy pedig X jelentése -S-, -ö- vagy (a> vagy (bd általános képletü csoport, ahol Rs jelentése hidrogénatom, ü· -«-aikiicsoport, árucsoport vagy aril-(Cj-á-alkil) S csoport, és R4 jelentése -CEs# Cx-io-alkilcsoport, arilcsoport vagy aril-(Cj.,,-alkil/-csoport,
B> és B? egymástól függetlenül hidrogénatomot, hídroxílcsoportot vagy -öR.·· általános képletü csoportot jelent, amelyben R< jelentése C'l-4-alki.lcsopox't, aril csoport vagy aril-(Ci-4~alfcil)-csoport, vagy abban, ax esetben, ha B;. és B.s szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak., akkor B5. és 8? az említett .szomszédos szénatomokkal együtt benzolgyűrűt vagy metíléndioxi-csoportot képeznek.
A találmány egyik változata szerint olyan (I) általá.15 nos képletü vegyületekre vonatkozik, amelyekben Rí jelentése acetílesöpört, Egy másik, változat szerint a találmány olyan (1) általános képlett vegyületekre vonatkozik, amelyekben R.t jelentése hidrogénatom. A találmány egy további változata szerint olyan (Íj általános képletü vegyületekre vonatkozik, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom. A találmány egy ismét más változata szerint olyan (I) általános képletü vegyületekre vonatkozik, amelyekben B> és/vagy S2 jelentése hidrogénatom. A találmány egy még további változata szerint olyan fi) általános képletü vegyületekre ve™ natko-zik, amelyekben X jelentése -CH?- csoport.
A találmány egy változata .szerint (IA) általános képietű vegyületeket biztosit, amely képletben R;. jelentése acetilesöpört vagy hidrogénatom.
A. találmány előnyös változatai szerinti vegyületek az (18) és (IC) képleteknek felelnek meg.
Az (I) általános képletü vegyületek, köztük as ÍIA), (IB) és (IC) képletü vegyületek különösen hasznosan alkalmazhatók kettős AÜE~ és NÉP-gátlóként.
« *Μ <
A találmány ennek megfelelően gyógyászati készitaényt biztosít, amely egy (I) általános képletű vegyület hatásos ACE- és/vagy NSP-gátló mennyiségét tartalmazza egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható vivöanyaggal ősz5 szekevsrve vagy azzal raás módon egyesítve.
Az C.1-.4-a 1 ki lesöpör tón egy# két# három vagy négy szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú telített egyvegyértékű szénhidrogén láncot értünk.# így metii-# etil-, propil-# izopropil-, n-butíl-, izobméil-, terc-butil-csolö portot, és más hasonló csoportokat. C3.-3.0~al ki lesöpör tón 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú telített egyvegyértékű szénhidrogén láncot értünk# így metii-, etil-# propil-# izopropil-# n-butil-# izooutíl-, tsrc~buti.l~# pentii~, izopentil·-, hexil-, 2,3-dimetil~2~hutil~# heptil-#
2# 2-dimetí 1-3-pexrtí.1-# 2~metil-2~hex.il-# oktíl-# 4~metil~3~ heptí1-csoportot és más hasonló csoportokat.
Árucsoporton fenii- vagy naf ti Icso-portot értünk# amely lehet helyettesítetlen, vagy szűnsztituensként 1-3 axetiléndioxí-# hidroxi-# Ci-4-aikoxicsoportot vagy fluor20 vagy klóratomot hordozhat, Az aril-tCi-^-alkíl)-csoport körébe tartozik a feniimetil- (benzil-) -csoport, a feniketil-, a p-metoxibenzil~# a p-finorbenzil- és a p-klórben zi1-csoport.
A. Cx..4~alkoxicsoport megjelölésen. olyan egyértekű sznbsztituenst értünk, amely egy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoportból áll# amely egy éterkótésü oxigénatomon keresztül kapcsolódik, és szabná vegyértéke az éterkótésü oxigénből ered, például metoxi.-, etoxi-# propoxi~, izopropoxi-# bute.x.1-# s2.ek~but.0xi~, terc-butoxicso30 portot és más hasonló csoportokat.
A heterogyűrü vagy heterociklus megjelölésen olyan gyűrűvé zárt moiekuiarészt értünk# amelyben a gyűrű agy vagy több atomja szénatomtól eltérő, amilyen csoport példáX « « » « ♦ X
ΑΧ ul -- a lehetőségeket ki nem merítve - a piperidiní I-, piridiníl-, izoxaz-oiíl-, tetrahidrofurani 1-, pirroiídinil-, morfollnii-, pi.perazi.nil~, behsímdazol.il-, tiazol.il-, tien.i.I~, fu.ra.nil-, indolíl-, 1,3~.henz.odioxol.il-, tetrahidropiraníl-, imldazoiii--, tetrahidrotienil-, piranii-, dioxan.il··> pírról!!-, pirimldinll-, pirazin.il-,· fciazíntl-, oxazolii--, purinil~, kinolinii- és izokinolinil-csoport.
A halogén megjelölésen vagy „Hal rövidítésen fluor-, klór-, bróm- vagy jődatomot értünk.
Az. aeilcsoport kifejezéssel alifás és aromás acilcsoportokat jelölünk, valamint heterociklusos vegyuietekböi levezethető acilcsoportokat. így például az aeilcsoport lehet egy rövidszéniáncú vagy Ci-^-alkanoíl-csoport, mint pl. formil- vagy acetilesöpört, egy aromás aeilcsoport, mint pl. benzollesöpört, vagy egy heterociklusos aeilcsoport, amely sz 0, N és S he terem tömök közül egyet vagy többet tartalmaz, mint amilyen például a (c; képletü csoport.
A szíereoizmer megjelölést az egyes molekulák összes izomereire alkalmazzuk, amelyek csupán az atomjaik téroríentácíójában különböznek. A sztereóizomer szón értjük a tükörkép! izomereket (enantíomereket) , a geometriai (cisz·transz vagy S/Z) izomereket, valamint az olyan vegyületek izomereit, amelyeknek egynél több kírálls centrum vas a molekulájukban, amelyek isomerjei nem tükörképei egymásnak öiíasztereomerek; „
Az R és S megjelölést a szerves kémiában szokásos értelemben használjuk a. kírálls centrum specifikus konfigurációjának jelölésére. Az R írectus) megjelölés arra a konfigurációra vonatkozik, amelyben a királís centrumhoz kapcsolódó csoportok rangsora a legalacsonyabb rangú csoport vegyértéke felől nézve az óramutató járásával megegyező.. Az S (sinister) jelölés arra a konfigurációra vonatkozik, amelyben a kírálls centrumhoz kapcsolódó csoportok rangsora
K) Φ Κ *♦« {'j Φ « « X Φ » Α V ** Λ -W*
a. legalacsonyabb rangú csoport vegyértéke felől nézve az óramutató járásával ellentétes. A csoportok rangsora a .szekvencia-szabályokon alapul, amelyek szerint a rangsorolás első szempontja az atömszám (csökkenő atomszám szerint) . A prioritások felsorolása és részletezése megtalálható a Stereoc'hemistry of Organio Compounds című munkában (Ernest L. Éllel, Sámuel H. Kiien and Lewis H, Mander, editors, diiey-Interseience, John Wiley & Sons, Inc,, New York, 1994) .
Az íRí-{S) rendszeren kívül adott esetben használjak az abszolút konfiguráció jelölésére a régebbi D-n rendszert is, különösen akkor, ha aminosavakról van sző. Ebben a rendszerben a Fischer projekcíős képletet úgy helyezzük el, hogy a főlánc i. számú szénatomja legyen felül. A ,,D prefixummal annak az izomernek az abszolút konfigurációját jelöljük, amelyben a. funkciós (meghatározó) csoport a kiráils centrumot képező szénatomtól jobbra áll, míg az „Lő prefixummal azt az izomert, amelyben e csoport attól balra helyezkedik el,
Kezelésen. - egyebek között, az összes lehetőséget nem kimerítve - olyan beavatkozást értünk, amely a tünetek enyhítésére, a tüneteket kiválté okok átmeneti vagy permanens megszüntetésére szolgái, vagy pedig megakadályozza vagy késlelteti a tünetek beálltát és az illető betegség, rendellenesség vagy körös állapot progresszióját,
A páciens szóval emberekre és melegvérű állatokra utalunk, igy például egy adott betegségben vagy rendellenességben szenvedő vagy kóros állapotban lévő emlősre. Különösen vonatkozik ez a kifejezés - ember mellett - tengerlmaiacra, kutyára, macskára, patkányra, egérre, lóra, szarvasmarhára, jakra.
A „gyógyászati szempontból elfogadható só kifejezést minden ismert vagy ezután megismerendő sóra értjük, amelyet a tárgyban jártas szakember használ, amely egy nem-toxikus szerves vagy szervetlen addiciós só lehet, amely alkalmas gyógyszerként való használatra. Ilyen sók lehetnek például az alkálifém- vagy alkáli földfém-hidroxidokkal, mint pl. a nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziurc-hídroxiddal, az ammóniával, valamint az alifás, gyűrűs vagy aromás aminokkai, mint pl. metilamánnal, dimetilaxídnnai, trietilaminnal, dietiiaminnal, izopropil-dietiiaminnal, pirldinnei vagy pikolínnal képzett sók. ilyen sok lehetnek továbbá a szétlő vetien savakkal, mint például sósavval, hidrogénbromíddal, kénsavval, foszforsavval és más hasonló savakkal, valamint a szerves karbonsavakkal, mint például eeetsavval, propionsavval, glikolsavval, tejsavval, piruvinsavval, malonsavval, borostyánkősavvai, fumársavval, almasavval, borkő-sav15 val, citromsavval, aszkorbinsavvai, maieinsavvai, hidroximaieinsavvai vagy dihídroximaleínsavvai, benzoesavvai, feni le cet s a vv a .1, 4 - ami no -fa enzossawal, 4 -h idr ο χ. I - b en zo e s avval, antranilsavval, fahéjsavval, szalicilsavvai, 4-aminoszalicilsavvai, 2 - f eη ο x i - b e η z o e s av v a 1, 2 - a c e t ο xi - b e n zo e s a v 20 val, mandulasavval· vagy más hasonló savval, vagy pedig szerves szültonsavakkai, mint pl. metánszulfonsavvai vagy p-toluolszulfonsavval képzett sók.
A „gyógyszer vivosnyag kifejezésen olyan ismert gyógyszer vlvóanyagokat értünk, amelyekkel gyógyszert lehet készíteni a beadásra szánt hatóanyagokból, és amelyek lényegében nem toxikusát és nem okoznak érzékenységet a felhasználás körülményei között. A vivőanyagok pontos mennyiségi arányát a hatóanyag oldhatósága és kémiai sajátságai, valamint a beadás választott módja, emellett pedig a gyógy30 sserkészités szokásos gyakorlata szabja meg.
A találmány szerinti vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő.,
Az (I; általános képletü vegyüietek háromgyűrűs részét * Φφ ** jól ismert és a szakemberek által elfogadott eljárásokkal és műveletekkel állíthatjuk elő. Regfelelő eljárásokra adnak példákat az US-S 130 11S számú Iratban. Egy Ilyen eljárást Ismertetünk az alábbiakban az A reakcióvázlat alapján.
Megjegyezzük, hogy az A reakeióvázlaton feltüntetett képletekben Rí jelentése -COCH3 vagy -COPh csoport, fo jelentése pedig -CHPh? csoport.
Az a} lépésben a megfelelő ffálimid-csoporttai védett (2) általános képietü (Sjfenilalanin-ssármazékot állíthat10 juk elő oly módon, hogy a megfelelő Uh általános képleté (S;~feníialanin-ssármazékot ftáisavanhídriddel reagálhatjuk egy alkalmas protonmentes oldószerben., mint pl. dimetilformamídban.
A. fo} lépésben a ftál imád csoporttal védett (2) áltálé15 nos képietü í£>}-fenilaianin-száwazékot az annak megfelelő savkloriddá alakíthatjuk, majd azt egy kapcsolási reakcióban egy (3) általános képietü aminosav-metíleszterrel reagálhatjuk. Eljárhatunk például úgy, hogy a ftálxmid-csoporttal védett (2) általános képietü (S}-feniialanín-szár20 j&azékot oxaliikloriddal reagálhatjuk egy protonmentes oldószerben, mint pl. metilénkloridb-an. A kapott savkl.orid.ot azután egy (3) általános képietü amínosav-metilészterrel kapcsolhatjuk egy bázis, mint pl. N-metii-morfoIln alkalmazásával. egy protonmentes oldószerben, mint pl. dimetii25 fomamidban. Ekkor a megfelelő {4} általános képietü 1-oxo3-feniipropil-~ard.nosav-metilésstér származékhoz jutunk.
A c) lépésben a (4> általános képietü l-oxo-3-feníipropil-aminosav-metlleszter-származék hidroximetilen-csoportját oxidálhatjuk, smikoris egy (5) általános képietü aldehidet kapunk. Az oxidációt valamilyen ismert és elfogadott oxidációs: eljárással hajtjuk végre, így például sijárhatunk oly módon, hogy a (4) általános képietü Ι-οχο-3-fenilpropi1-amínosav-metilésztar-származék hidroxime tűénA
.....
csoportját Swern oxidációval alakítjuk át a megfelelő (5) általános képietű vegyület aldehidcsoportjává oxaliiklóri-d és dimefcil-szulfoxid s'lkaImasásával egy megfelelő protonként®» oldószerben,· mint pl. metxiénklorídban.
A d; lépésben az (5) általános képietű aldehidet gyűrűzárással, sav kataiizáíással a megfelelő (ü) általános képietű enaminná alakíthatjuk. Az (5) általános képietű aldehidet például trífluorecetsavas késeléssel, egy protonmentes oldószerben, mint metilénkloridban ciklizálhatjuk a megfeleld (6) általános képletü enaminná.
Az e) lépésben a (6.) általános képietű enamint a megfelelő {?} általános képietű háromgyűrűs vegyületté alakíthat jak egy savval katalizált Friedel-Crafts reakcióban. Például eljárhatunk oly módon, hogy a {€) általános képletü
IS enaaiat trí£luormetánszulfonsav és trifiuoreoetsavanhidrid keverékével kezelve egy protonmentes oldószerben - mint pl. metilénkiorídban - alakítjuk át a megfelelő (?) általános képletü háromgyűrüs vegyületté.
Az ej lépéssel kapcsolatban a feldolgozás körülményei miatt adott esetben szükséges lehet a karboxíi-csoportot újra észterezní. így például a nyers terméket bröm-dífen.ilmetánnal reagáitathatjuk egy megfelelő protonmentes oldószerben, mint pl, dinétilformamidban egy nem-nukleofil bázis, mint pl. cézium-karbonát jelenlétében, hogy a megfeleli lő dífendlmetilésztert kapjuk.
Az f? lépésben valamilyen ismert eljárással és ismert műveletekkel eltávolíthatjuk a ftálímid védőcsoportot a (?) általános képietű háromgyűrüs vegyületbői, A ftá.liiaid védőcsoportot például hidrazin-monohidrát alkalmazásával, egy protonos oldószerben, mint pl. metanolban távolíthatjuk el a (7) általános képleté háromgyűrüs vegyületbői, amikoris a megfelelő 13) általános képietű aminovegyéleéhez jutunk,
A gj lépésben a (10) általános képietű (S)-acetát vegvületet állíthatjuk elő a megfelelő (3; általános képletű amínovegyülstet -egy (9) általános képletű (S)-acetáttal reagálhatva. A (8) általános képletű aminovegyületet például egy kapcsoló reagens, mint SEDQ (1-etoxíkarbon.i.l-2~etoxiS 1,2-dihidrokinolin) f DCC (1,3~dicíkiohexil-karbodíimid) vagy diétái-clanoíoszfonát jelenlétében egy proto-nmentes oldószerben, mint pl. netilénkloridban reagáltathatjak a (9) általános képletű (S)-acetát vsgyülettei. Ekkor a megfelelő (10) általános képletű (S)-aoetoxi vegyöletet kaplö juk.
A n) lépésben a (10) általános képletű amid vegyület (S)-acetilcsoporfeját egy bázissal, iáink pl. litlum~hld~ roxíddal egy megfelelő oldószer-keverékben, mint pl. tet.rahldrofurán és etanol keverékében hidro-lizálva a megfelelő (11a) általános képletű (S)-alkoholt állíthatjuk elő.
As i) lépésben a (11a) általános képletö amid vegyület (S)-alkohol funkciós csoportjának átalakításával a megfelelő (12a) általános képletű (R)-tioacetáthoz vagy (A)-tiobenzoáthoz jutunk. A illa) általános képletö (S)-alkoholt például, tiolecetsavvai kezelhetjük, egy Mitsuuobu-reakclöban trifenil-foszfin és DIÁD (diizopropii-azodíkarboxilát) alkalmazásával egy megfelelő protonmentes oldószerben, mint pl. tét rabi drof uránban,
A j; lépesben a illa.) általános képletö amid vegyület ő (S)-alkohol. funkciós csoportját a megfelelő (A)-alkohollá alakíthatjuk, smikorzs egy (llfo) általános képletű vegyöletet kapunk. A (11a) általános képletű (S)-alkoholt például ecetsavval kezelhetjük egy Mltsunobu-reakoióban trifenilfoszfin és DIÁD alkalmazásával egy megfelelő protonmentes ö oldószerben, mint pl. tetrahídrofuránban.. Az igy kapott (A)-acetátot azután egy megfelelő bázissal, mint pl. lítium- h i d r o x 1 d d a 1 h i dr ο 11 z á 1 ha t j u k .
A k) lépésben a (11b) általános képletö amid vegyület (R) -alkohol funkciós csoportjának átalakításával a megfelelő {12b·} általános képletű (S; -tioacetátot vagy {S}~tio~ benzoátot állíthatjuk elő. így például a slib) általános képlett (R)-alkoholt tiolecetsawal kezelhetjük egy
Mí tsunobu-reakcíőban trifenil-foszfin és DIÁD alkalmazásával agy megfelelő protonmentes oldószerben, mint pl. tatrahldr o fúrsubán.
Amint az 1. táblázatban összefoglaljuk, a (12a; és (Í2b> ál talános képletű vegyule tökben lévő Rí. és R: osopor10 tok átalakításával a megfelelő (13a)· - (14a):, illetve (13 b)(14b; általános képlett vegyületeket állíthatjuk elő. Az átalakításokat ismert eljárásokkal és ismert műveletekkel végezhetjük el.
Például a (12 a) általános képletű vegyüíet difenilΪ5 metilészter funkciós csoportját trifiuoreeetssv alkalmazásával távolíthatjuk el. Ekkor a megfelelő (13aí általános képletü karbonsavhoz jutunk. A (12b) általános képletü vegyűlet dlfenilmetilészter funkciós csoportját hasonló módon trífiuorecetsav alkalmazásával eltávoiitva a megfelelő (13b} általános képletű karbonsavat állíthatjuk elő.
A <13a}· általános képletü vegyüíet (R)-tioacetil vagy
ÍR)-tíobenzoil funkciós csoportját eltávolíthatjuk iitiumhídroxiddal egy megfelelő oldószerkeverékben, mint pl. tetrahidrofurán és etanol keverékében. Ekkor a megfelelő (14a) általános képletű (R)-tio vegyületet kapjuk. Hasonló módon a (13b} általános képletű vegyüíet ÍS}-tioacet11 vagy (S) -tíobenzoil funkciós csoportját is eltávolíthatjuk lítium-hídroxiddal egy megfelelő oldószerkeverékben, mint pl, tetrahidrofurán és etanol keverékében. Ekkor a megfelelő (Isbj általános képletű }S;~tio vegyületet kapjuk.
τ '·?
4« « * Φ #«
1. táblázat
Az Ρ.·., és R2 csoport átalakítása
Vegyület R? R;.·
ü. 3a) és (13b) -COCHa vagy -COPh H
(14 a) vagy (láb) H H
As A reakcióvázlat, alapján leírt általános eljárással olyan (I) általános képletü vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben, a --000¾ csoport (S)-konfigurációjú, előállíthatunk azonban analóg módon olyan íi) általános képletü vegyületeket ís, amelyekben a -000¾ csoport (R)-konfigurációjú, ha az általános eljárás b) lépésében az (S)-aminosav-metilészter helyett egy saegfelelő (R)-aminosav-metii·-10 észtert használónk reagensként.
A.z A reakciőváziaton szemléltetett általános szintézishez használt kiindulási anyagok könnyen hozzáférhető vegyületek. A szakember könnyen előállíthatja azokat, mint például egyes (9) ál talános képletü (R) - és (S)-karboxi15 acetát vagy -henzoáf kiindulási anyagokat, amelyeket előállíthatunk a megfelelő píroszőlősav-ssármazékok sztereoszelektiv redukciójával alpin-boránokkai. A reakciók ismertetése megtalálható az alábbi szakirodalmi forrásokban: o. Org. CŐeau 47, 1606 (1982); J. O.rg. Chem, 49, 1316 <1984) és J. Am. Cher?.. Soc, 1Ö6, 1531 (1984) . A kapott alkoholt ezután, ecetsavanhidrlddei vagy henzoesavanhídriddei kezelve a megfelelő (9) általános képletü (R) - vagy {3) -karboxiacetáthoz vagy -benzoáthoz jutunk.
Más módon eljárva egyes háromgyarüs (7) általános kép25 Ietű vegyületeket előállíthatunk az ER 249223 A számú iratban leírt módon.
A találmány eljárást biztosit a fenti (Ij általános képletű vegyületek előállításéra, amelynek során egy (II) általános képletü vegyületet, ahol R2, X, Bx és B2 jelentése a fenti, és Hal haiogénatomof jelent, egy RXSH -általános képletű vegyü let tel, ahol Rx jelentése, a fenti, reagálta5 tank egy bázis, mint egy alkálifém-karbonát jelenlétében,
A találmány továbbá eljárást biztosit (II) általános képletü vegyületek előállítására, amelynek során egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R?., X, Βχ és. Bj jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű ve-gyülettel, ahol Hal lö jelentése halogénatom, reagáltatunk,
As (I) általános képletü vegyületek előállításának egy alternatív útja az a találmány szerinti eljárás, amelynek során egy (111/ általános képletü vegyületet, ahol R2,- X, Bi és B2 jelentése a fenti, egy (V) általános képletű véli gyűl ettől, ahol. Rj jelentése a fenti, reagál tatunk.
Az utóbbi eljárásban a megfelelő (ΙΠ) általános, képletű aminovegyületet reagál tathatjnk a megfelelő (V) általános képletü (S) — vagy (H)-tloacetáttal, és így a megfelelő (1? általános képletü (S)- vagy (R)-tioacetátot kapjuk, araint az A reakcióvázlaton bemutatott eljárás g) lépésével kapcsolatban, leírtuk.
A 3 reakci.óvázlaton egy másik általános szintetikus eljárást szemléltetünk az {1} általános képletű vegyületek előállítására. A reakcióvázlaton látható képletekben Rx je25 1 öntése -COCH3 vagy -COPb csoport, X jelentése O, S, NH vagy (CH-j,-., ahol n értéke nulla vagy 1.
Az a) lépésben egy (28.) általános képletü aminovegyületet, amelynek képletében X jelentése 0, S, XH. vagy (Clhín, ahol n értéke 0 vagy 1, egy (33) általános képletű (R)-brőm-karbonsavvai reagálhatunk az A reakcióvázlaton bemutatott szintézis g) lépéséhez hasonló körülmények között. Ekkor a megfelelő (34) általános képletü fR.)-hrőm-amidhez jutunk, amelyben X jelentése 0, S, HH vagy (CH2)n#· ahol n
4« értéke· 0 vagy 1.
Mtemtiv módon a (28} általános képletö aminovegyületet, amelyben X jelentése 0> S, NH vagy (CH?)?;, ahol n értéke 0 vagy lf reagáltafchatjak a megfelelő (Sj-brőm~ karbonsavval is, és igy a megfelelő (S)-brőm-amidot állíthatjuk elő,· amelyben. X. jelentése 0, S., NH vagy (CH2}n/ ahol n értéke Ö vagy 1, vagy pedig reagáltathatjak a megfelelő bröm-karbonsav enantiomerek keverékével, és igy a brósi-amid olasztereomer keverékét kapjuk termékként, ha a reakciót az
A reskciővázlaton bemutatott szintézis g) lépéséhez hasonlómódon és körülmények között hajtjuk végre.
A b) lépésben a. (34) általános képietű (El-öröm-amidben, amelyben X jelentése ü, S, EK vagy (CHb ahol n értéke 0 vagy 1, az (R)-bróm funkciós csoportot alakítjuk át, és így a megfelelő (36) általános képietű. (S>-tioacetát vagy (S)-tiobensoát képződik, amelyek képletében X jelentése 0, S, NH vagy (CHa'ln, ahol n értéke 0 vagy 1.
Alternatív módon a megfelelő (S)-orom-amid vegyöletből kiindulva, amelyben X jelentése 0, S, NH vagy (CH2};,, ahol n értéke 0 vagy 1, az (3}~br6m funkciós csoport átalakításával a megfelelő (R)“tioacetátot vagy (R)-tiobenzoátot kapjuk, amelyek képletében X jelentése 0, S, NH vagy (Ctbb., ahol n értéke ö vagy 1.
Eljárhatunk például úgy, hogy a (34} általános képietű
ÍR)-brőm-amidot, amelyben. X jelentése 0, S, NE vagy (CHö.·, ahol n értéke 0 vagy 1, agy (35) általános képietű fciolecetsavval vagy tioihenzoosavval reagáltatjuk. egy bázis, .mint cézium- vagy nátrium-karbonát jelenlétében.. A reagenseket jellemzően egy szerves oldószerben, mint pl, dime30 tilformamíd és tetrahidrofurán keverékében érintkeztetjük egymással- A reagenseket jellemzően szobahőmérsékleten keverjük 1-8 órán át. A kapott (36) általános képletö (S)-tioacetátot vagy ÍS)-tiobenzoátot, amelyben. X jelentése »ϊ X X β » X X
Ο, -Sz NH vagy (CHÖ,,, ahol n értéke nulla vagy 1, valamilyen. ismert extrakcíós átjárással nyerjük ki a reakcíözénáhol. A terméket kromatográfiásan tisztíthatjuk,
Alternatív módon a fent leírt króm-amid megfelelő 5 dlasztereomer keverékéből, amelyben. X jelentése 0, S, NH vagy íCHh n, ahol n értéke 0 vagy I, kiindulva a forőm funkciós csoport átalakításával a tioacetát vagy tiobenzoát, amelyben X jelentése ö, S, NH vagy (CH2)n/ ahol n értéke 0 vagy 1, megfelelő diasztereomer keverékét kapjuk.
A B reakcióvázlaton szemléltetett szintézissel olyan (I) általános képlete vegyületeket állítunk elő, amelyek háromgyűrűs részében a 4-karboxll-csoport (Sj-konfigurációjú, araikor például X jelentése -CK2, hasonló; módon előállíthatunk azonban olyan (Σ) általános képletű vegyülete15 két is, amelyekben a karboxil-csoport íRi-konfigurációjú, ha {28; általános képletű aminovegyületként a megfelelő (4Rí-karboxí-aminovegyüietet használjuk, amelynek előállítását az A reakciővázlattal kapcsolatban leírtuk.
A. találmányt a következő példákkal szemléltetjük. A péld ákban a B reakciővázlaton bemutatott szintéziseket Írjuk le részletesen az oltalmi kör korlátozása nélkül. A példákban g jelentése gramm, .mmól jelentése miilimői, ml jelentése milliliter, és ®C jelentése Celsius fok.
1. példa (R)-2-Brám-3-metil-butánsav (33 általános képletű vegyület!
előállítása
12,7 g <100 mmól) D-valin 100 ml 2,5 mol/i-es kénsavvai és 33 g 40 tömegé-os HSr-dal (200 mmól) készített, -10 °C-ra hűtött oldatához 30 perc alatt hozzáadjuk S, 90 g flOö mmól) natrium-nitrit 50 ml vízzel készített oldatát.. A reakclőelegy keverését még 3 órán át folytatjuk -5 ®C és -10 *C közötti hőmérsékleten, azután a reakcióíelegyet kétszer 150 ml metilénkioriddai extraháljuk. Az extraktumot
MgSö-4-οη megszárítjuk és betöményitjók. 9,7 g (33,6 mmól, 50 %; világossárga olajos terméket kapunk.
2. példa {4S~[4a,7a{S) ,12όβ] }-?-{ R{S)-aceti.1 tio-3-mefcii-l'-oxobu~ til1amino}~1,2,3,4,6,7,8,i2h-oktahidro-6-ox0~-párido[2,la][2]ben2a2epin-4-k.arbonsav~di'fenilmat.il~észt©r előállítása B reákelévázlat a) lépés: {4S-{4α,7a(sj,12fop)}-7-(Γ2<R)bróm -3-metil-l-oxobutil 1 amino)-I,2, 3, 4, 6,7, 8,i2b~oktahidro-6~oxo~pírido[2, lal {2]be.nzazepin“4~karbonsav-cíxfeniInteti l~ész tér
900 mg (5,0 mmól) (R) ·-2-brém-3-met i'i-bután savat és 1,76 g (4,9 m:61) {4S:-(4a,7a-(S),12bP))-7-(amino}1,2, 3, 4, 6, 7, 3,12b-oktahidro-6-oxo-pirído [2, la) (2}benzazepín-é-karborisav-difaaiiretil-észtert feloldunk 5 ml vízmentes metilénklórídban, és 1,0 g (5,0 mmól) EDC-vel reagáltatjuk 25 °C hőmérsékleten 2 érán át. lö óra múlva csupán nyomokban marad (4S-(4a, 7a(S),12οβ] }-·7-(amino) I, 2, 3, 4, 6, 7,8,12b-oktahidro-'6~cxo'~pirido [2, la] I2jbenzazepin.-4-karbonsav-dif enilmetil-észter a .reakcióé légyben. A reakcióelegyet 75 mi metilénkloriddal felhígítjuk, 10 tért.%-os sósavval és telített nátrium-hidrogénkarbonátoldattal mossuk, majd MgSOi-on megszárítjuk és vákuumban bepároijuk. A nyers terméket fiash kromatográfiásan tisztítva 2,4 g (4,0 mmól) cin. szerinti vegyületet kapunk, őszszegképlete: CXXóhBr.
B reak.c.lóvázlat b) lépés: í4S- [4a, 7 a í S > , 12b$] }-7-{ [2 (S) ~a~ ceti.ítio-3-metil-l-oxobutiiJamino}-!, 2, 3, 4, 6, 7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido(2, la] [2]benzazepin-4-karbonsav~dífenilmeti1-észtér
456 mg (6,0 mmól) tiolecetsavat és 325,8 mg (3,0 mmól) cézium-karbonátot nitrogén atmoszférában feloldunk 5 ml metanolban, és szárazra bepároljuk. Az a) lépésben előáll!totfc és szárazra bepárolt termék 4,00 mmól mennyiségét feloldj- uk 5 ml vízmentes dímetiiformamidhan, és hozzáadjuk a keverékhez. A reakcióeiegyet 2 órán át keverjük nitrogén atmoszférában. Ezután a reakcióeiegyet megosztjuk 100 ml etílacetát és konyhasóoldat között, .10 térit%-os sósavval és telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattai mossuk, MgSD<-on megszorítjuk, szűrjük és bepároijuk. 2,2 g nyers terméket kapunk világossárga hab alakjában. A terméket metilénkloridban oldjuk, és kromatográfiásan tisztítjuk
1.0 (25 térf.% etilacetát/hexán) 200 ml szilieíum-dioxídoB 20 % etílacetát használatával. A frakciókat egyesítjük, és bepereljük.. 2,15 g cím szerinti észtert kapunk,
3. példa {4S~[4 a,7a<S),12όβ]}-7~{[2(S)-acetiItio-3-metil-l~oxobu15 til. ] ami no} -1,2,3,4,6,7,8,12b-ók fcah idro- 6 -oxo-pi X'ido [2,1a]™ [2.]benzasepin-4-karbonsav előállítása
A 2. példában előállított termék 3,5 mmöi mennyiségét feloldjuk 6,0 ml. meriiénklorídhan és 1,0 mi anizc-lhan,· lehűtjük. -50 eC-ra, és 6,0 ml trifluorecetsavat adunk hozzá.
A reakcióeiegyet 2 5 eC~ra hagyjuk felmelegedni, 2 órán. át keverjük, vákuumban bepároijuk, és kromatográfiásan tisztítjuk (1:1 'térfogatarányú etilacetát/hexán e 1 térf.% ecetsav}, A cím. szerinti MDL1D7688 vegyületet kapjuk,. 'Móltömege: 432,54, összegképlete: C^jű-^jstCyS.
Az MDL107688 :H és i3C NMR adatai (DMSO~ds, 300K, a helyzetek számozása nem az 1U9A.C szabályok szerint történt) :
Helyset 13C (ppm) (ppm)
1 171,79 ...
i-CGOH - 12, 07
9 50, 53 4,99 m
3 24, 08 2,21 m, 1, 69 m
4 ío, 33 1,67 m, 1,67 m
♦ φ <« ♦ β* * *
Helyzet *3C (ppm) (ppm)
5 24, 69 2,33 m, 1,92 xn
6 49,78 5, 60
7 171,37
8 48,10 5, 60
9 35, 60 3,22 dd, 2,97 dd
10 136,72 -
11 136,69
12 124,83 7,19 d
13 125,21 7,08 t
14 126,67 7,13 t
15 130,10 7,07 d
16 - 8,33 d
17 169,11 --
13. 53, 82 4,12 d
13 30, 69 2,14 m
20* 20, 18 0,99 a
21* 19, 29 ö , 94 d
24 194,36 -
25 30, 34 2,3 6 s
* a 20 és 21 helyzetet nem lehet tisztán megkülönböztetni
4. példa {45- [4α,7α<8) ,X2h01 1 - 7~{ (3~nsetx.l“l~oxo-2 (S) -tiofoutiljárnino} -1,2,3 , 4,6,7,8,12fo-oktahidro-6-oxo-pirido [2,1a] [2 ] béna5 azepin-4-karbonsav előállítása
A 3. példában, előállított termék 75 mg-ját (0-,17 mmól) feloldjuk 1,0 mi gázmentesített metanolban, nitrogén atmoszférában, és hozzáadunk 0,4 ml 1 mol/l-es litium-hidroxid-oidatot. A. reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük
25 9C~on, azután vákuumban betöményítbük, majd 2 mi vízzel felhígítjuk és 0,5 mi 1 mol/i-es sósavval megsavanyitjuk. A kapott terméket szűrjük és vákuumban megszárítjuk. 55 mg *♦ fO,14 mmói, 33 8) cím szerinti MDL108040 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Móltömege; 390,50, összegképlete: OkoBkjOSbCnS .
Az M.DL-108048 ;H és i5C 51(7 adatai (DM30~de, 300K, a helyse5 tek számozása nem az IUFAC szabályok szerint történt):
Helyzet § (3¾) m f 3O [ § Cm ^ŰCH
1 171,06 s - 1,60
2 50, 63 d 4, 98 5,60, 1,68
3 25, 04 t 2,23, 1,68 4, 98 f 1,65
4 17, 00 t 1,65 4,98, 1,91, 1,68, (5, 60}
5 24,77 t 2,38, 1,91 5,60, 1,65
6 49, 95 d 5, 60 7,19, 4,98, 1,91
7 171,55 s - 5, 63, 3,25, 2, 97
8 47,89 : d 5,632 3,25, 2,97
9 36,05 t 3,25, 2,97 7,07, 5,63
10 136,86A s ... 3,25, 2,97, 5, 63, 7,19
11 138,82* s - 5,63, 7,03, 3,25, 2,97
12 124,87 : d 7,185 7,13, 5, 60, (3,25), {2,97)
13 125,31 d 7,084 7,07, (3,25), (2,97)
14 126,70 d 7,127 7,19
15 130,11 d 7,073 7,08, 3,25, 2,97
16 bH - 8,30 5, 63
1? 171,29 s - 8,30, 3,33, 1,94
18 48, 85 d 3,326 1, 34, 0, 93, 0,94
19 32,46 d 1,936 3,33, 0,93, 0,94
20 19, 32 q 0, 987 0, 94, 1,94, 3, 33
21 20, 58 g 0,94 4 0,99, 1,9-4, 3,33
* a 10 és II helyzetet nem lehet tisztán megkülönböztetni.
A találmány szerinti vegyületeket melegvérű állatok 10 vagy emlősök, köztük egér, patkány és ember kezelésére s
használhatjuk olyan betegségek/ mint például magas vérnyomás, pangásos szlveiégteienség, szív-megnagyobbodás, veseelégtelenség és/vagy oírrözis esetén, a felsorolt betegségekkel a lehetőségeket nem kimerítve.
Egy {'!} általános képletö vegyület hatásos ÁCS- vagy
NSP-gétlő mennyisége az olyan mennyiség, amely hatékony az ACE és a NÉP gátlásában, ami például a vérnyomás csökkenésében nyilvánul meg.
Sgy Π) általános képletű vegyület hatásos ACE- vagy 10 NEP-gátlö dózisát könnyen megáilapíthatjuk a szokásos módszerek alkalmazásával és az analóg körülmények között kapott eredmények figyelembe vételével. A hatásos dózis meghatározásához figyelembe vehető tényezők többek között; az állat fajtája, az állat mérete, kora és általános egészségi állapota, a kezelendő betegség, a betegség foka, kiterjedése vagy súlyossága, az illető páciens reagálása, a beadott vegyület, a választott adagolás, valamint a párhuzamosan folyó gyógyszeres kezelés.
Egy (I) általános képletö. vegyület hatásos kettős ACS20 és NÉP-gátló mennyisége általában testtömeg-kilogrammonként napi 0,01 mg ős 20 mg között változik. Előnyös a mintegy 0,1 mg/kg és mintegy 10 mg/kg közötti napi dózis.
A beteg kezelésekor az (I) általános képletö vegyületeket beadhatjuk bármilyen módon, amely biológiailag hozzá25 férheéővé teszi annak hatásos mennyiségét, ideértve as orális és parenteráiis utakat. így például a vegyüietet beadhatjuk orálisan, vagy szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermáiís, intranazáiís, rekfális úton vagy más hasonló útoj-i, Általában az orális beadás előnyös. A gyógy30 szerek formulálásában jártas szakember könnyen megválaszthatja a beadás megfelelő formáját és módját a kezelendő betegségtől, a betegség mértékétől és más releváns körülményektől függően.
r ***:
«* * »«
Λζ (I) általános képletü vegyületeket gyógyászati kompozíciók vagy gyógyszerek alakjában adhatjuk be, amelyek előállítására az (I) általános képletü vegyületeket gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkai vagy hordozókkal kombináljuk, melyek arányát és természetét a beadás módjától függően és a gyógyszer-készítés- szokásos gyakorlatának megfelelően választjuk meg.
A találmány gyógyászati készítményeket biztosít, amelyek egy (I) általános képletü vegyület hatásos mennyiségét tartalmazzák egy vagy több gyógyászati .szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy hordozóval összekeverve vagy más módon egyesítve.
A. gyógyászati kompozíciókat vagy gyógyszereket ismert módon állítjuk elő. A vivóanyag lehet egy szilárd, félig szilárd vagy folyékony anyag, amely hordozóként vagy közegként használható a hatóanyaghoz. A. megfelelő vivőanyagok vagy hordozók ismertek. A gyógyászati kompozíciót elkészíthetjük orális vagy parenterális használatra és beadhatjuk a betegnek tabletta, kapszula, kúp, oldat vagy szuszpenzióalakjáfaan vagy más hasonló alakban. Megfelelő gyógyszer vi~ vőanyagok és formaiázási eljárások részletes ismertetése található a vonatkozó szakirodalomban, mint például Remingtom' The Science and Praotioe of Pharmaoy című könyvében {19. kiadás, 1. és 2. kötet, 1995, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA).
A gyógyászati kompozíciókat beadhatjuk orálisan, például egy inért hígítóval vagy egy ehető vivőanyaggal. Bezárhatjuk azokat zselatin kapszulába vagy tablettává préselhetjük. Terápiás beadás végett az (I) általános képletü vegyületeket a hordozókkal· együtt felvéve tabletta, pasztilla, kapszula., eiixir, sznszpenziö, szirup, ostyatokos készítmény vagy rágógumi alakjában használhatjuk. Ezekben a készítményekben a hatóanyag, az (1) általános képletü ve22 *«* Φφφφ Φ ** ** * φ ΦΦ Φ » Μ 9 φ «· * **Φ *Φ
Φ φ * Φ * Φ *χ φ ϊφχφ φΑ «φ gyület mennyisége legalább 4 %, de ax adott gyögyszerformátol függően változhat és mennyisége szokásosan az egység tömegének 4 %-ától mintegy 70 %-á.ig terjedhet. A kompoziciókban annyi hatóanyag van, hogy azok egy beadáshoz alkalmas egységdózist tartalmazzanak.
A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák és más hasonló gyógyszerek egy vagy több segédanyagot is tartalmazhatnak az alábbiak közül: kötőanyagok, mint mikrokristályos cellulóz, tragantgyanta vagy zselatin, hordozók, mint kernétö nyitö vagy laktóz, szétesést elősegítő szerek, mint alginsav, Prímojel®, kukoricakeményítő és más hasonló anyagok, csüsztatóanyagok, mint magnézium-sztearát vagy Steretex®, glídánsofc, mint kolloid szllícíum-díoxid; emellett hozzáadhatunk a készítményekhez édesítőszereket, mint szacharózt vagy szacharint vagy Ízesítőszereket, mint borsmentát, metiiszaiícilátot vagy narancs Izesítőanyagot. Ha az egységdózis készítmény kapszula, az a fentieken kivel tartalmazhat még folyékony vivőanyagot, mint pcitefcí iéngiíkeit vagy egy zsíros olajat. Más egységdozis készítmények fcar20 talmazhatnak még különféle más anyagokat is, amelyek módosítják az egységdözis fizikai formáját, így például bevonatokat. A tablettákat és pirulákat ily módon bevonhatjuk cukorral, seiiakkai vagy eás enterád.is bevonoszerrel. A szirupok a hatóanyag mellett tartalmazhatnak édesítőszerként szacharózt, azonkívül tartósítószereket, festékeket és Ízesítőszereket. Ezeknek a különféle kompozícióknak az elkészítéséhez a győgyszerkész.ités szempontjából tiszta és az alkalmazott mennyiségben nem toxikus anyagokat kell használni .
Parenterálís beadás céljára az {1} általános képletű vegyületeket oldatba vagy szuszpenziöba vihetjók.be< Ezek a készítmények legalább 0,1 tömegi találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, de annak mennyisége a készítmény törne-
*5 gére számítva 0,1 tömeg % és mintegy 50 tömegé között -változtatható. Az ilyen kompozíciókban, annyi hatóanyag van, hogy azok megfelelő dózist tartalmazzanak.
Az oldatok vagy szuszpenziók tartalmazhatnak még egy 5 vagy több segédanyagot is a következők közül: steril higitőszerek, mint pl, injekciós víz, konyhasőcidat, fixált olajok, poiietiiéngiikolok, glicerin, propiiénglikol vagy más szintetikus oldószerek, antibakteríáiis szerek, mint pl, benzilalkohol vagy metiiparaben, antioxidánsok, mint .10 pl. aszkorbínsav vagy nátríum-bíszulfit, kelátképzők, mint pl, etiléndiamin-tetraeeetsav, pufferanyagok, mint pl. acélától, cifrátok vagy foszfátok, és a tonicítás beállításához használatos szerek, mint pl. nátrium-kiorid vagy dextröz. A parenteráíis készítményeket üveg vagy műanyag ampul15 lába, eldobható fecskendőbe vagy több dózisé ampullába zárhatjuk.
Az (II általános képletü vegyületek különféle izomer formákban fordulnak elő, beleértve a szerkezeti izomereket és a sztereoizomereket. A találmány kiterjed az (I> áitalá20 nos képletű vegyületek minden egyes szerkezeti izomer és sztereóizomer formájára egyenként, valamint az izomerek keverékeire is.
Az (I> általános képletű új vegyületek hosszan tartó intenzív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Emellett a szívelégtelenségben szenvedő pácienseken az (I) általános képletű vegyületek növelik a szív teljesítményét, csökkentik a bal kamrai végső diasztolés nyomást (Leit Ventrícular End Diastoiic Eressnre, LVEDP) és fokozzák a koronárlás áramlást. Az (I.) általános képletü vegyületek kivételesen erőteljes hatását az 1. ábrán összefoglalt farmakolögíai adatok szemléltetik. Ezek SH patkányok hattagú csoportjain végzett összehasonlítő vizsgálatok eredményei, amelyekben egy találmány szerinti vegyüíet, az MDL107688, vagyis a
ΦΛΧΦ > «Φ ** * » «X 4 * X 0
ÍÍS Μα, 7a(S} , Μοβ; }-7-( {2 (S; -aoetiitio-3-metil-i-oxobutilj amíno} - 1,2, 3, 4, 6, 7, 8,12b-oktahidro-6-οχο—pirído (2, la] [2Ί:benzazepin-4-fcarbonsav és egy a technika állásából ismert hasonló szerkezetű vegyület, az MDL1Ö0240, vagyis a (4S- (4«, 7a (S) , 12ηβη·-?--{ [l-oxo-2 M}~acetiitio~3~fenilpro-pil]amíno} -1,2,3,4, 6,7, 8, 12b-oktahldrc5~6--oxo-p.ir.ido f 2, lal Í2)foenzazepin--4~karbonsav dóz is függd vérnyomáscsökkentő hatását hasonlítottuk össze orális kezelést folytatva, a mégha tá roz á shoz t e1eme trika s «vérés t alkalmaz va.
Az 1. ábrán bemutatott eredményekből látható, hogy az átlagos arteriálís vérnyomás (mean artéria! folood pressure, KAP) csökkenése mindegyik dózisban szignifikánsan. javult az azonos orális dózist MDL100240 hatásához képest.
A. patkányon, pangásos szívelégtelenségí modellen végzett vizsgálatok adatai is azt mutatják, hogy az (X) általános képletü vegyületek szignifikánsan, kedvezőbb hatást fejtenek ki a szív funkciójára az ismert vegyületekhez képest. így például azokban a vizsgálatokban, amelyekben az MDL100240 és az MDL107688 hatását hasonlítottuk Össze szívelégtelenségben szenvedő patkányokon, az MDL10768S fele akkora dózisban fejtett kí hasonló hatást, mint az MDLI00240,

Claims (13)

1. (I) általános képletű vegyületek, és e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói és sztereoizomerei, amelyek képletében
Rí jelentése hidrogénatom, ~CH2:OC 10) C (CH3) 3 képletű csoport vagy acilesöpört,
Rs jelentése hidrogénatom, -CíbOCí0)C(CKG 3 képletű csoport, Ci-4~a.l'kilcsoport, arilcsoport, aril- íC:<~4~alkilí-csoport vagy dífenilmetil-csoport,
X. jelentése -(CH2}n- képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, vagy pedig X jelentése -S-, -0- -vagy (a) vagy (b) általános képletü csoport, ahol R2 jelentése hidrogénatom, Ci-4-aI.kílesöpört, arilcsoport vagy aril-íCx~<--aikÍik-csö~ port, és R; jelentése -Cth, Ci-io-alkilcsoport, arilcsoport vagy aril-(Ci^-alkíl)-csoport,
Bx és B-χ egymástól. függetlenül hidrogénatomot, hidroxilcsoportot vagy -0R5 általános képletű csoportot jelent, amelyben R5 jelentése 'Ci-^-alkil.csoport., arilcsoport vagy aril-(C.i-4-aikil-csoport, vagy abban az esetben, ha és S.2- szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak, akkor B.t és B2 az említett szomszédos szénatomokkal együtt benzolgyűrűt vagy metiléndioxi-csoportot képeznek.
2. Az 1. igénypont szerinti olyan iI.} általános képlete vegyületek, amelyek képletében Bx és B.g jelentése hídro
3. A 2. igénypont szerinti olyan <I> általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése -dCHs);, képleté csoport, ahol n értéke 1,
4. A 3. igénypont szerinti olyan (X) általános képletü vegyületek, amelyek képletében R,. jelentése acetilcsoport vagy hidrogénatom.
# * ν Χ« * » » ♦ Λ * * <« «, Ά* *»
5. Α 4. igénypont szerinti (I; általános képletű vegyületek körébe tartozó következő vegyületek:
< és - [4a# 7 a (.s; , I2bpj } -7- ( [2 (R) -acetiXtio-3~metíl-l-oxc— foutil3 amino}-l, 2, 3,4#
6,7, 8,I2b~öktahidro~6~oxo-pirído~
5 (2# la] [2]benzazepin-l-karbonsav-difenilmetil-ésster?
(4S- [4a, 7 a (S) # 12bp] )-7-( [2 (S) -acetiXtio-S-metil-l-oxobút11} amino}-1,2,3,4,6,7,8,12fo-o.ktahidro-6-oxo-pirido(2,1 a} ( 2 ] b en z a z ep i. n - 4 - ka r bon sav-a i f en i .1 m e 111 - é s z t e r;
[43-f4a# 7«is)#12hp])-7-([3~metii~l---oxo-2:ÍR)-tiofoutii)10 amino}-!, 2', 3, 4# 6,7# 8, ikb-okrahidro-ö-oxo-pirido [2., la] (2Jberxzazepin-4-karboné av-dí feni lmot il észter;
{4S-[4 a,7a(S), I2b(X]}-?-{f3-metÍl-l~oxo-2(S)-tiofoutii]amino)-1,-2,3# 4, 6,7,8, Izb-okta'hidro-S-oxo-pirido [2, la) [2]b e n z a z ep i n-4-karfoons av~di £eπi Ímet ilé s z t e r.
15 6. A 4. igénypont szerinti olyan (X) általános képleté vegyületek# amelyek képletében R? jelentése hidrogénatom.
7. A 6, igénypont szerinti ÍI) általános képletű vegyűletek körébe tartózó következő vegyületek:
í iS-[4a#7aIS)#12b0]}-7-{Í2 (R)-acetiltio-3-mefcil-Í-oxo20 butái]amino}-1# 2,3, 4, S, 7# R,12.b-oktáhidró--€-oko-pirido~ [2,la)[2}henzazepín-4-karbonsav;
(4S- [4α, 7a(S) , 12bB]}-7-{ [2 (S} -aoetiltío-3-.metil-loxobutii]amino}-1,2,3,4,6,7# 8,12b-oktahidro~6-oxo-pirido(2,la][2]benzaxepin-4-karhonsav;
25 (4S~[4a, 7a(.S) , 12bp] }-?-{ [3-metil~l-oxo~2 (Rí -t.iofou.til)amino}™!# 2# 3,4, 6# 7, 3, Izb-oktabádro-S-oxo-píridőí2# la] [2] benzasepin-4-karbonsav;
{4S~ [4 a, 7«(S) , I2b0] }-'?-} [3-metii-Í-oxo-2 (S1 -t io'foufcil ] amino}-!# 2# 3# 4# 6, 7# 3, 12b~oktahááro-6-oxo-pirido[2, la) [2] 30 b s n z a z ep í n-4-ka rboneav.
8. Eljárás (1) általános képletű vegyületek. előállítására, amelyek képletében
.. —, Λ Φ Α *ΛΦ Φ.·
2 > > Φ φ Κ ·.· Φ ·►’ ·<- ·· ,· · .„ XSX,» ίββ» *ν
Rx jelentése hidrogénatom, ~CH;?OC (0) C (CHh 3 képletü csoport vagy aeilcsoport,
Rs jelentése hidrogénatom., ~CH2OC íG> C (CHh 3 képletü csoport, C1.4-a.lkilesöpört, arílcsoport, aril-·lk.il) -csoport
5 vagy dl feni lse -fii-csoport,
X jelentése -<CHSU- képletü csoport, ahol n értéke 0 vagy
1, vagy pedig X jelentése -S-, -0- vagy (a) vagy rb) általános képletü csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, Ci-4-alkí lesöpört, ári lesöpört vagy aril- íCj...,·--alkil} -cso10 port, és R,5 jelentése ~CE3, C-....].o-alkílesöpört, árucsoport vagy aril-{C3.-4-a.ikil>-csoport,
S;. és δ.?: egymástól függetlenül hidrogénatomot, hidroxilosoportot vagy ~0R5 általános képletü csoportot jelent, amelyben R?, jelentése Ci-i-alkilcsoport, arílcsoport vagy
15 aril-(C!:-4~alkíI{-csoport, vagy abban az esetben, ha Sí és Eh szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak, akkor Bj és az említett szomszédos szénatomokkal együtt benzolgyűrűt vagy metiiéndioxi-esoportot képeznek, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyüle20 tét, ahol Hal jelentése baiogénatom, egy R;SH általános képletü vegyülettel, ahol R, jelentése a fenti, egy bázis jelenlétében reagáitatnnk«
9. Eljárás a (11) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében
25 Ri jelentése hidrogénatom, -CEzOC (Ö) C (€&·.?} 3 képletü csoport vagy aeilcsoport,
Rs jelentése hidrogénatom, -CH2OC (0) C (0¾} 3 képletü csoport, •C’.-4-alkilcsoport, arílcsoport, aril- íCi^-aikli} -csoport vagy d1feni1me ti1-csopor t,
30 X jelentése ~(CH.s>n.~ képletü csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, vagy pedig X jelentése ~S~, -O- vagy (a) vagy (b) általános képletü csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, Ci...4-aikilcsoport, arílcsoport vagy arii-(Cí...y--aikii) -csőΛ port, és R4 jelentése -CF;?, Ci-io~alkiicsoport, ári lesöpört vagy aril-(Ch-d-alkí 1} -csoport,
Sí és S2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, hidroxi1csoportot vagy ~QR<, általános képletü csoportot jelent,
5 amelyben Rs jelentése Ci-^-alkí lesöpört, ariiesoport vagy aril-(C3._4~alk.il) -csoport, vagy abban az esetben, ha Et, és B2 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak, akkor B·; és B2 as említett szomszédos szénatomokkal együtt benzolgyűrűt vagy metiléndioxi-cooportot képeznek,
10 azzal jellemezve, hogy agy (I11} általános képletü vegyüietet, ahol R2, X, Bj. és B2 jelentése a fenti, egy {IV} általános képletü vegyülettel reagálhatunk, ahol Hal halogénatomot jelent.
10.. (I) általános képletü vegyüietek - ahol Riz R2, 3:,
15 B2 és X jelentése az 1. igénypont szerinti - ksrdlovaszkuláris betegségek kezelésére történő alkalmazásra.
11. A 10, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kardiovassfcnláris betegség magas vérnyomás.
12. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kar20 diovaszkulárís betegség pangásos szívelégtelenség.
13. Gyógyászati kompozíció, amely egy vagy több, az 1. igénypont szerinti vegyüietet és gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaz., lé. Eljárás gyógyászati kompozíció előállítására, az25 sál jellemezve, hogy egy vagy több, az 1 . igénypont szerinti vegyüietet gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal kombinálunk.
A me gh a t aIma zott;
HU0303482A 2001-04-12 2002-04-03 Mercaptoacetylamide derivatives, process for their preparation and their use HU229612B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28330501P 2001-04-12 2001-04-12
GBGB0119305.1A GB0119305D0 (en) 2001-04-12 2001-08-08 Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use
PCT/EP2002/003668 WO2002083671A1 (en) 2001-04-12 2002-04-03 Mercaptoacetylamide derivatives, a process for their preparation and their use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0303482A2 HUP0303482A2 (hu) 2004-01-28
HUP0303482A3 HUP0303482A3 (en) 2012-12-28
HU229612B1 true HU229612B1 (en) 2014-03-28

Family

ID=26246410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0303482A HU229612B1 (en) 2001-04-12 2002-04-03 Mercaptoacetylamide derivatives, process for their preparation and their use

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP1381605B1 (hu)
JP (1) JP4392167B2 (hu)
CN (1) CN1245404C (hu)
AT (1) ATE286898T1 (hu)
AU (1) AU2002304804B2 (hu)
BG (1) BG66387B1 (hu)
BR (1) BR0208889A (hu)
CA (1) CA2443488C (hu)
CZ (1) CZ299708B6 (hu)
DE (1) DE60202602T2 (hu)
EE (1) EE05272B1 (hu)
ES (1) ES2232752T3 (hu)
HK (1) HK1061690A1 (hu)
HR (1) HRP20030823B1 (hu)
HU (1) HU229612B1 (hu)
IL (1) IL158289A0 (hu)
MA (1) MA26098A1 (hu)
MX (1) MXPA03008613A (hu)
NO (1) NO325655B1 (hu)
NZ (1) NZ528825A (hu)
OA (1) OA12502A (hu)
PL (1) PL209338B1 (hu)
PT (1) PT1381605E (hu)
RU (1) RU2286346C2 (hu)
SI (1) SI1381605T1 (hu)
SK (1) SK287616B6 (hu)
WO (1) WO2002083671A1 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10229180A1 (de) * 2002-06-28 2004-01-29 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verwendung von Vasopeptidase-Inhibitoren bei der Behandlung von metabolischen Erkrankungen, Nephropathie und mit AGE assoziierten Erkrankungen
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5430145A (en) * 1990-10-18 1995-07-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
CA2053340C (en) * 1990-10-18 2002-04-02 Timothy P. Burkholder Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
EP0534363B1 (en) * 1991-09-27 1997-07-09 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
CN1110865A (zh) * 1993-06-11 1995-10-25 卫材株式会社 氨基酸衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
NO20034412D0 (no) 2003-10-02
NO20034412L (no) 2003-10-02
MXPA03008613A (es) 2003-12-08
HUP0303482A3 (en) 2012-12-28
CZ299708B6 (cs) 2008-10-29
EP1381605A1 (en) 2004-01-21
SK12552003A3 (sk) 2004-03-02
CA2443488C (en) 2011-05-31
DE60202602T2 (de) 2006-03-23
MA26098A1 (fr) 2004-04-01
DE60202602D1 (de) 2005-02-17
BR0208889A (pt) 2004-06-29
NO325655B1 (no) 2008-06-30
IL158289A0 (en) 2004-05-12
EP1381605B1 (en) 2005-01-12
PL209338B1 (pl) 2011-08-31
RU2003132875A (ru) 2005-03-20
CA2443488A1 (en) 2002-10-24
CN1501926A (zh) 2004-06-02
BG108203A (bg) 2004-12-30
EE200300500A (et) 2003-12-15
HUP0303482A2 (hu) 2004-01-28
SI1381605T1 (en) 2005-06-30
JP2004525966A (ja) 2004-08-26
BG66387B1 (bg) 2013-11-29
ATE286898T1 (de) 2005-01-15
EE05272B1 (et) 2010-02-15
AU2002304804B2 (en) 2007-05-10
CN1245404C (zh) 2006-03-15
PT1381605E (pt) 2005-03-31
HK1061690A1 (en) 2004-09-30
SK287616B6 (sk) 2011-04-05
JP4392167B2 (ja) 2009-12-24
PL363034A1 (en) 2004-11-15
HRP20030823A2 (en) 2005-08-31
NZ528825A (en) 2005-04-29
WO2002083671A1 (en) 2002-10-24
ES2232752T3 (es) 2005-06-01
HRP20030823B1 (en) 2011-10-31
RU2286346C2 (ru) 2006-10-27
CZ20032722A3 (cs) 2004-01-14
OA12502A (fr) 2006-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100910929B1 (ko) 머캅토아세틸아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
AU702324B2 (en) Cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors
KR100271239B1 (ko) 엔케팔리나제 및 안지오텐신 전환 효소의 억제제로서 유용한 2-치환인단-2-메르캅토아세틸아미드 유도체
HU214596B (hu) Eljárás 7-(acil-amino)-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CA2183315C (en) Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo[c]azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
KR100220879B1 (ko) 안지오텐신 전환 효소 억제제로서 유용한 신규 아미노 및 니트로 함유 트리시클릭 화합물
HUT71243A (en) Mercaptoacetylamide bicyclic lactam derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions of enkephalinase and ace inhibitor activity containing said compounds
EP0068173B1 (en) Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
HUT71246A (en) Mercaptoacylamine-substituted benzazepine derivatives condensed with heterocycles and process for preparing them
HU229612B1 (en) Mercaptoacetylamide derivatives, process for their preparation and their use
JPS58116477A (ja) 抗高血圧剤としてのパ−ヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オンおよびパ−ヒドロ−１，４−チアゾシン−５−オン誘導体
AU2002304804A1 (en) Mercaptoacetylamide derivatives, a process for their preparation and their use
AU1551295A (en) Mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
HU208121B (en) Process for producing perhydrothiazepine and perhydroazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
EP0746566A1 (en) Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees