DE60202602T2

DE60202602T2 - Mercaptoacetylamid-derivate, prozess zur herstellung sowie deren verwendung

Info

Publication number: DE60202602T2
Application number: DE60202602T
Authority: DE
Inventors: A. Gary FLYNN; Shujaath Mehdi; Roger Jack KOEHL; Ann Barbara ANDERSON; Manfred Gerken; Bernd Jablonka; Heinz-Werner Kleemann; Wolfgang Linz; Werner Seiz; Bernhard Seuring
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2001-04-12
Filing date: 2002-04-03
Publication date: 2006-03-23
Anticipated expiration: 2022-04-04
Also published as: IL158289A0; JP2004525966A; SK287616B6; EP1381605B1; DE60202602D1; CA2443488C; EP1381605A1; NZ528825A; HK1061690A1; NO325655B1; MA26098A1; BR0208889A; NO20034412D0; JP4392167B2; MXPA03008613A; EE200300500A; ATE286898T1; EE05272B1; HUP0303482A2; RU2003132875A

Description

Die vorliegende Erfindung ist auf neue Verbindungen gerichtet, die sowohl Inhibitoraktivität für Angiotensin-umwandelndes Enzym als auch neutrale Endopeptidase-Inhibitoraktivität besitzen und Verfahren zum Herstellen solcher Verbindungen. Die vorliegende Erfindung ist auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen gerichtet, die solche dualen inhibierenden Verbindungen oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon enthalten und deren Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln.
Angiotensin-umwandelndes Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin II katalysiert. Angiotensin II ist ein Vasoconstrictor, der ebenfalls die Aldosteronsekretion durch den adrenalen Cortex stimuliert. ACE-Inhibierung verhindert sowohl die Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin II als auch den Metabolismus von Bradykinin, was zu verminderter Zirkulation von Angiotensin II, Aldosteron und erhöhtem Zirkulieren von Bradykininkonzentrationen führt. Zusätzlich zu diesen neurohormonalen Veränderungen werden Abnahmen im peripheren Widerstand und Blutdruck beobachtet, insbesondere bei Individuen mit stark zirkulierendem Renin. Andere pharmakologische Wirkungen, die mit ACE-Inhibierung verbunden sind, schließen Regression von linker ventrikulärer Hypertrophie, Verbesserung der klinischen Anzeichen von Herzversagen und Verminderung der Mortalität bei Patienten mit Herzstauungsinsuffizienz (CHF) oder linker ventrikulärer Fehlfunktion nach Herzinfarkt ein.
Neutrale Endopeptidase (NEP) ist ein Enzym, das für den Metabolismus von atrialem natriuretischem Peptid (ANP) verant wortlich ist. Inhibierung von NEP ergibt erhöhte ANP-Konzentrationen, die wiederum zu Natriurese, Diurese und Abnahme im intravaskulären Volumen, venösen Rückstau und Blutdruck führt. ANP wird durch atriale Myozyten in Reaktion auf atriale Belastung oder erhöhtes intravaskuläres Volumen freigesetzt. Erhöhte Plasmakonzentrationen von ANP wurden als potentielle kompensatorische Mechanismen in verschiedenen Erkrankungszuständen, einschließlich Herzstauungsinsuffizienz, Nierenversagen, essentiellem Bluthochdruck und Zirrhose, gezeigt.
Die Sekretion von ANP durch atriale Myozyten verursacht Vasodilatation, Diurese, Natriurese und die Inhibierung von Reninabgabe und Aldosteronsekretion. Im Gegensatz dazu führt Angiotensin II zu Vasokonstriktion, Natrium- und Wasserreabsorption und Aldosteronproduktion. Diese zwei hormonellen Systeme sind in Wechselwirkung in einer reziproken oder gegeneinander ausgleichenden Weise zum Halten von normalen physiologischen vaskulären und hämodynamischen Reaktionen.
US-Patent 5 430 145 und EP 0671172 offenbaren tricyclische Mercaptoacetylamidderivate, die als ACE- und NEP-Inhibitoren verwendbar sind. Die vorliegende Erfindung betrifft spezifische Verbindungen, die durch die generische Offenbarung von US-Patent 5 430 145 abgedeckt werden, welche überraschend verbesserte ADME-(Absorptions-, Verteilungs-, Metabolismus-, Exkretions-)-Eigenschaften gegenüber den dort beispielhaft angegebenen Verbindungen aufweisen.
KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Folglich stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit:
worin
R₁ Wasserstoff, -CH₂OC(O)C(CH₃)₃ oder eine Acylgruppe darstellt;
R₂ Wasserstoff, -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃, ein C₁-C₄-Alkyl, Aryl, Aryl-(C₁-C₄-alkyl) oder Diphenylmethyl darstellt;
X -(CH₂)_n, worin n eine ganze Zahl 0 oder 1 ist, -S-, -O-,
darstellt,
worin R₃ Wasserstoff, ein C₁-C₄-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C₁-C₄-alkyl) darstellt und R₄ -CF₃, C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C₁-C₄-alkyl) darstellt;
B₁ und B₂ jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy oder -OR₅ darstellen, worin R₅ C₁-C₄-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C₁-C₄-alkyl) darstellt, oder, wenn B₁ und B₂ an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, B₁ und B₂ mit den benachbarten Kohlenstoffatomen zur Bildung eines Benzolrings oder Methylendioxy zusammengenommen werden können.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin R₁ Acetyl darstellt. In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin R₁ Wasserstoff darstellt. In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin R₂ Wasserstoff darstellt. In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin B₁ und/oder B₂ Wasserstoff darstellen. In einer noch weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin X -CH₂ darstellt.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel IA bereit:
worin R₁ Acetyl oder Wasserstoff darstellt.
Die Struktur von bevorzugten Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der nachstehenden Formeln IB und IC:
Die Verbindungen der Formel I, einschließlich Verbindungen der Formeln IA, IB und IC, sind besonders als duale Inhibitoren von ACE und NEP verwendbar.
Die vorliegende Erfindung stellt folglich eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine wirksame ACE- und/oder NEP-inhibierende Menge einer Verbindung der Formel I in Beimengung oder anderweitig in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Exzipienten.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
Wenn hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "C₁-C₄-Alkyl" auf eine gesättigte, gerade oder verzweigte einwertige Kohlenwasserstoffkette mit eins, zwei, drei oder vier Kohlenstoffatomen und schließt Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tertiär-Butyl- und dergleichen Gruppen ein. Der Begriff „C₁-C₁₀-Alkyl" bezieht sich auf eine gesättigte gerade oder verzweigte einwertige Kohlenwasserstoffkette mit ein bis zehn Kohlenstoffatomen und schließt Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, 2,3-Dimethyl-2-butyl-, Heptyl-, 2,2-Dimethyl-3-pentyl-, 2-Methyl-2-hexyl-, Octyl-, 4-Methyl-3-heptyl- und dergleichen Gruppen ein.
Wenn hierin verwendet, bezieht sich „Aryl" auf eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, unsubstituiert oder substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Fluor und Chlor. Eingeschlossen in den Umfang des Begriffes „Aryl-(C₁-C₄-alkyl)" sind Phenylmethyl(benzyl), Phenylethyl, p-Methoxybenzyl, p-Fluorbenzyl und p-Chlorbenzyl.
Wenn hierin verwendet, bezieht sich "C₁-C₄-Alkoxy" auf einen einwertigen Substituenten, der aus einer geraden oder verzweigten Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht, die durch ein Ethersauerstoffatom verbunden sind und deren freie Valenzbindung von einem Ethersauerstoffatom stammt, und schließen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, sec-Butoxy-, tert-Butoxy- und dergleichen Gruppen ein.
Wenn hierin verwendet, bedeutet "Heterocyclus" beliebige ringgeschlossene Einheit, worin ein oder mehrere der Atome des Rings ein Element darstellen, das von Kohlenstoff verschieden ist und schließt ein, ist jedoch nicht darauf begrenzt, auf die Nachstehenden: Piperidinyl, Pyridinyl, Isoxazolyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furanyl, Indolyl, 1,3-Benzodioxolyl, Tetrahydropyranyl, Imidazolyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Dioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazinyl, Oxazolyl, Purinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl.
Wenn hierin verwendet, bezieht sich „Halogen" oder „Hal" auf ein Mitglied der Familie von Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Wenn hierin verwendet, bezieht sich „Acylgruppe" auf aliphatische und aromatische Acylgruppen und jene, die von heterocyclischen Verbindungen abgeleitet sind. Beispielsweise kann die Acylgruppe eine Nieder- oder (C₁-C₄)-Alkanoylgruppe, wie Formyl oder Acetyl, eine Aroylgruppe, wie Benzoyl oder ei ne heterocyclische Acylgruppe, die ein oder mehrere der Heteroatome O, N und S umfasst, wie die Gruppe
sein.
Wenn hierin verwendet, ist „Stereoisomer" ein allgemeiner Begriff, der für alle Isomeren von einzelnen Molekülen verwendet wird, die sich nur in der Orientierung ihrer Atome im Raum unterscheiden. Der Begriff Stereoisomer schließt Spiegelbildisomeren (Enantiomere), geometrische (cis/trans- oder E/Z-)-Isomere und Isomere von Verbindungen mit mehr als einem chiralen Zentrum ein, die keine Spiegelbilder zueinander sind (Diastereoisomeren).
Wenn hierin verwendet, bezeichnen „R" und „S", wie in der organischen Chemie üblich, die spezifische Konfiguration eines chiralen Zentrums. Der Begriff „R" (rectus) bezieht sich auf jene Konfiguration eines chiralen Zentrums mit einer Uhrzeigersinnbeziehung der Gruppenprioritäten (höchste zu zweithöchste), wenn entlang der Bindung zur Gruppe mit der niedrigsten Priorität gesehen. Der Begriff „S" (sinister) bezieht sich auf jene Konfiguration eines chiralen Zentrums mit einer Gegenuhrzeigersinnbeziehung der Gruppenprioritäten (höchste zu zweitniedrigste), wenn entlang der Bindung zur Gruppe mit der niedrigsten Priorität gesehen. Die Priorität der Gruppen basiert auf den Sequenzregeln, wobei Prioritätsetzung zuerst auf der Atomzahl (in der Reihenfolge von abnehmender Atomzahl) beruht. Eine Auflistung und Erörterung von Prioritäten ist in Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen und Lewis N. Mander, Herausgeber, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, enthalten.
Zusätzlich zu dem (R)-(S)-System kann das ältere D-L-System ebenfalls hierin verwendet werden, um die absolute Konfiguration, insbesondere mit Bezug auf Aminosäuren, zu bezeichnen. In diesem System ist eine Fischer-Projektionsformel derart orientiert, dass das Kohlenstoffatom 1 der Hauptkette an der Spitze ist. Die Vorsilbe „D" wird verwendet, um die absolute Konfiguration des Isomers wiederzugeben, worin die funktionelle (bestimmende) Gruppe auf der rechten Seite des Kohlenstoffatoms an dem chiralen Zentrum ist, und „L" das Isomer ist, worin es auf der Linken ist.
Wenn hierin verwendet, bezeichnet „behandelt" oder „Behandeln" eine beliebige Behandlung, einschließlich Lindern von Symptomen, Entfernen der Ursache der Symptome, entweder auf einer temporären oder permanenten Grundlage, oder Verhindern oder Verlangsamen des Auftretens von Symptomen und des Fortschritts der benannten Erkrankung, Störung oder des benannten Zustands, ist jedoch nicht darauf begrenzt.
Wie hierin beschrieben, bezieht sich der Begriff „Patient" auf einen Warmblüter, wie einen Säuger, der von einer besonderen Erkrankung, Störung oder Zustand befallen ist. Es ist explizit so zu verstehen, dass Meerschweinchen, Hunde, Katzen, Ratten, Mäuse, Pferde, Rind, Schaf und Menschen Beispiele von Lebewesen innerhalb des Umfangs der Bedeutung des Begriffs sind.
Wenn hierin verwendet, ist der Begriff „pharmazeutisch verträgliches Salz" auf ein beliebiges Salz anzuwenden, ob vorher bekannt oder in der Zukunft gefunden, das durch den Fachmann verwendet wird, welches ein nicht-toxisches organisches oder anorganisches Additionssalz darstellt, das zur Verwendung als ein Arzneimittel geeignet ist. Erläuternde Basen, die geeignete Salze bilden, schließen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumhydroxide; Ammoniak und aliphatische, cyclische oder aromatische Amine, wie Methylamin, Dimethylamin, Triethylamin, Diethylamin, Isopropyldiethylamin, Pyridin und Picolin ein. Erläuternde Säuren, die geeignete Salze bilden, schließen anorganische Säuren, wie beispielsweise Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- und dergleichen Säuren, und organischen Carbonsäuren, wie beispielsweise Essig-, Propion-, Glycol-, Milch-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- und Dihydroxymalein-, Benzoe-, Phenylessig-, 4-Aminobenzoe-, 4-Hy droxybenzoe-, Anthranil-, Zimt-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2-Phenoxybenzoe-, 2-Acetoxybenzoe-, Mandel- und dergleichen Säuren, und organische Sulfonsäuren, wie Methansulfon- und p-Toluolsulfonsäuren, ein.
Wenn hierin verwendet, bezieht sich „pharmazeutischer Träger" auf bekannte pharmazeutische Exzipienten, die zum Formulieren von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen zur Verabreichung verwendbar sind, und die im Wesentlichen nichttoxisch und unter Anwendungsbedingungen nicht sensibilisierend sind. Der exakte Anteil von diesen Exzipienten wird durch die Löslichkeit und chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs, dem ausgewählten Verabreichungsweg sowie die pharmazeutische Standardpraxis bestimmt.
CHEMISCHE SYNTHESEN
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können wie nachstehend hergestellt werden.
Die tricyclische Einheit der Verbindungen der Formel I kann durch Anwenden von Verfahren und Techniken, die gut bekannt und dem Fachmann geläufig sind, hergestellt werden. US-Patent 5 430 145 beschreibt Beispiele für geeignete Verfahren, und der Inhalt dieses Dokuments ist hierin durch Hinweis einbezogen. Ein solches, wie in Schema A erläutertes Verfahren wird nachstehend beschrieben: Schema A

R₁ = COCH₃, COPh
R₂ = CHPh₂
In Schritt a kann das geeignete Phthalimid-blockierte (S)-Phenylalaninderivat der Struktur 2 durch Umsetzen des geeigneten (S)-Phenylalaninderivats der Struktur 1 mit Phthalsäureanhydrid in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, hergestellt werden.
In Schritt b kann das geeignete Phthalimid-blockierte (S)-Phenylalaninderivat der Struktur 2 zu dem entsprechenden Säurechlorid umgewandelt werden, dann mit dem geeigneten Aminosäuremethylester der Struktur 3 in einer Kupplungsreaktion umgesetzt werden. Beispielsweise kann das geeignete Phthal imid-blockierte (S)-Phenylalaninderivat der Struktur 2 mit Oxalylchlorid in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, umgesetzt werden. Das erhaltene Säurechlorid kann dann mit dem geeigneten Aminosäuremethylester der Struktur 3 unter Verwendung einer geeigneten Base, wie N-Methylmorpholin, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, gekuppelt werden, unter Gewinnung des geeigneten 1-Oxo-3-phenylpropyl-aminosäuremethylesterderivats von Struktur 4.
In Schritt c kann die Hydroxymethylenfunktionalität des geeigneten 1-Oxo-3-phenylpropylaminosäuremethylesterderivats von Struktur 4 zu dem geeigneten Aldehyd von Struktur 5 durch gut bekannte und auf dem Fachgebiet geschätzte Oxidationstechniken oxidiert werden.
Beispielsweise kann die Hydroxymethylenfunktionalität des geeigneten 1-Oxo-3-phenylpropyl-aminosäuremethylesterderivats der Struktur 4 zu dem geeigneten Aldehyd von Struktur 5 mit Hilfe einer Swern-Oxidation, unter Verwendung von Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, oxidiert werden.
In Schritt d kann der geeignete Aldehyd von Struktur 5 zu dem geeigneten Enamin von Struktur 6 durch Säurekatalyse cyclisiert werden. Beispielsweise kann der geeignete Aldehyd von Struktur 5 zu dem geeigneten Enamin von Struktur 6 durch Behandlung mit Trifluoressigsäure in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, cyclisiert werden.
In Schritt e kann das geeignete Enamin von Struktur 6 zu der entsprechenden tricyclischen Verbindung von Struktur 7 durch eine Säure-katalysierte Friedel-Crafts-Reaktion umgewandelt werden. Beispielsweise kann das geeignete Enamin von Struktur 6 zu der entsprechenden tricyclischen Verbindung von Struktur 7 durch Behandlung mit einem Gemisch von Trifluormethansulfonsäure und Trifluoressigsäureanhydrid in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, umgewandelt werden.
In Schritt e kann es notwendig sein, die Carboxyfunktionalität aufgrund der Aufarbeitungsbedingungen erneut zu verestern. Beispielsweise kann Behandlung des Rohprodukts mit Bromdiphenylmethan in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, zusammen mit einer nicht-nucleophilen Base, wie Cäsiumcarbonat, verwendet werden, um den entsprechenden Diphenylmethylester zu ergeben.
In Schritt f kann die Phthalimidschutzgruppe der geeigneten tricyclischen Verbindung von Struktur 7 unter Verwendung von auf dem Fachgebiet gut bekannten Techniken und Verfahren entfernt werden. Beispielsweise kann die Phthalimidschutzgruppe der geeigneten tricyclischen Verbindung von Struktur 7 unter Verwendung von Hydrazinmonohydrat in einem geeigneten protischen Lösungsmittel, wie Methanol, entfernt werden, unter Gewinnung der entsprechenden Aminoverbindung von Struktur 8.
In Schritt g kann die geeignete (S)-Acetatverbindung von Struktur 10 durch Umsetzen der geeigneten Aminoverbindung von Struktur 8 mit dem geeigneten (S)-Acetat von Struktur 9 hergestellt werden. Beispielsweise kann die geeignete Aminoverbindung von Struktur 8 mit der geeigneten (S)-Acetatverbindung von Struktur 9 in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie EEDQ (1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin), DCC (1,3-Dicyclohexylcarbodiimid) oder Diethylcyanophosponat, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, umgesetzt werden, unter Gewinnung der geeigneten (S)-Acetoxyverbindung von Struktur 10.
In Schritt h kann die (S)-Acetatfunktionalität der geeigneten Amidverbindung von Struktur 10 zu dem entsprechenden (S)-Alkohol von Struktur 11a mit einer Base, wie Lithiumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittelgemisch, wie Tetrahydrofuran und Ethanol, hydrolysiert werden.
In Schritt i kann die (S)-Alkoholfunktionalität der geeigneten Amidverbindung von Struktur 11a zu dem entsprechenden (R)-Thioacetat oder (R)-Thiobenzoat von Struktur 12a umgewandelt werden. Beispielsweise kann der geeignete (S)-Alkohol von Struktur 11a mit Thioessigsäure in einer Mitsunobu-Reaktion, unter Verwendung von Triphenylphosphin und DIAD (Diisopropylazodicarbonsäure) in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, behandelt werden.
In Schritt j kann die (S)-Alkoholfunktionalität der geeigneten Amidverbindung von Struktur 11a zu dem entsprechenden (R)-Alkohol von Struktur 11b umgewandelt werden. Beispielsweise kann der geeignete (S)-Alkohol von Struktur 11a mit Essigsäure in einer Mitsunobu-Reaktion, unter Verwendung von Triphenylphosphin und DIAD in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, behandelt werden. Das erhaltene (R)-Acetat kann dann mit einer geeigneten Base, wie Lithiumhydroxid, hydrolysiert werden.
In Schritt k kann die (R)-Alkoholfunktionalität der geeigneten Amidverbindung von Struktur 11b zu dem entsprechenden (S)-Thioacetat oder (S)-Thiobenzoat von Struktur 12b umgewandelt werden. Beispielsweise kann der geeignete (R)-Alkohol von Struktur 11b mit Thioessigsäure in einer Mitsunobu-Reaktion, unter Verwendung von Triphenylphosphin und DIAD, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, behandelt werden.
Wie in Tabelle 1 zusammengefasst, können die Gruppen R₁ und R₂ an den Verbindungen der Strukturen 12a und 12b unter Verwendung von gut bekannten und dem Durchschnittsfachmann geläufigen Verfahren und Techniken zur Gewinnung der entsprechenden Verbindungen der Strukturen 13a–14a und 13b–14b verändert werden.
Beispielsweise kann die Diphenylmethylesterfunktionalität der geeigneten Verbindung der Struktur 12a unter Verwendung von Trifluoressigsäure entfernt werden, unter Gewinnung der geeigneten Carbonsäureverbindung von Struktur 13a. In ähnlicher Weise kann die Diphenylmethylesterfunktionalität der geeigneten Verbindung von Struktur 12b unter Verwendung von Trifluoressigsäure entfernt werden, unter Gewinnung der Carbonsäureverbindung von Struktur 13b.
Die (R)-Thioacetat- oder (R)-Thiobenzoatfunktionalität der geeigneten Verbindung von Struktur 13a kann mit Lithiumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittelgemisch, wie Tetrahydrofuran und Ethanol, entfernt werden, unter Gewinnung der geeigneten (R)-Thioverbindung von Struktur 14a. In ähnlicher Weise kann die (S)-Thioacetat- oder (S)-Thiobenzoatfunktionalität der geeigneten Verbindung von Struktur 13b mit Lithiumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittelgemisch, wie Tetrahydrofuran und Ethanol, entfernt werden, unter Gewinnung der geeigneten (S)-Thioverbindung von Struktur 14b.
TABELLE 1
Obwohl die in Schema A ausgewiesenen allgemeinen Verfahren die Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe -COOR₂ von der (S)-Konfiguration ist, zeigen, können die Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe -COOR₂ von der (R)-Konfiguration ist, durch analoge Verfahren durch Austauschen des geeigneten (R)-Aminosäuremethylesters für den (S)-Aminosäuremethylester von Struktur 3 in Schritt b hergestellt werden.
Ausgangsmaterialien zur Verwendung in den in Schema A ausgewiesenen allgemeinen Syntheseverfahren sind durch den Durchschnittsfachmann leicht erhältlich. Beispielsweise können bestimmte (R)- und (S)-Carboxyacetat- oder -benzoat-Ausgangsmaterialien von Struktur 9 durch stereoselektive Reduktion der entsprechenden Pyruvatverbindungen mit Alpinboranen, wie in J. Org. Chem. 47, 1606 (1982), J. Org. Chem. 49, 1316 (1984) und J. Am. Chem. Soc. 106, 1531 (1984), beschrieben, gefolgt von Behandlung des erhaltenen Alkohols mit Acetanhydrid oder Benzoesäureanhydrid, hergestellt werden, unter Gewinnung der ent sprechenden (R)- oder (S)-Carboxyacetat- oder -benzoat-Verbindungen von Struktur 9.
Alternativ können bestimmte tricyclische Verbindungen von Struktur 7, wie in der Europäischen Patentanmeldung EP 249223 A beschrieben, hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der vorstehenden Formel I bereit, umfassend Umsetzen einer Verbindung der Formel II
worin R₂, X, B₁ und B₂ wie vorstehend definiert sind und Hal Halogen darstellt, mit einer Verbindung der Formel R₁SH, worin R₁ wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalimetallcarbonat.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II bereit, umfassend Umsetzen einer Verbindung der Formel III
worin R₂, X, B₁ und B₂ wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel IV
worin Hal Halogen darstellt.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst Umsetzen einer Verbindung der Formel III
worin R₂, X, B₁ und B₂ wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel V
worin R₁ wie vorstehend definiert ist.
In dem letzteren Verfahren kann die geeignete Aminoverbindung der Formel III mit dem geeigneten (S)- oder (R)-Thioacetat der Formel V umgesetzt werden, unter Gewinnung des entsprechenden (S)- bzw. (R)-Thioacetats der wie vorstehend in Schema A, Schritt g, beschriebenen Formel I.
Schema B stellt ein weiteres allgemeines Syntheseverfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel I bereit. Schema B
R₁ = COCH₃, COPh
X = O, S, NH oder (CH₂)_n
n = 0 oder 1
In Schritt a wird die geeignete Aminoverbindung von Struktur 28, worin X O, S, NH oder (CH₂)_n darstellt, worin n 0 oder 1 ist, mit der geeigneten (R)-Bromsäure von Struktur 33 umgesetzt, unter Gewinnung der entsprechenden (R)-Bromamidverbindung von Struktur 34, worin X O, S, NH oder (CH₂)_n darstellt, worin n 0 oder 1 ist, unter ähnlichen, wie vorstehend in Schema A, Schritt g, beschriebenen Bedingungen.
Alternativ wird die geeignete Aminoverbindung von Struktur 28, worin X O, S, NH oder (CH₂)_n darstellt, worin n 0 oder 1 ist, mit der geeigneten (S)-Bromsäure umgesetzt, unter Gewinnung des entsprechenden (S)-Bromamids, worin X O, S, NH oder (CH₂)_n darstellt, worin n 0 oder 1 ist, oder der geeigneten Aminoverbindung von Struktur 28, worin X O, S, NH oder (CH₂)_n darstellt, worin n 0 oder 1 ist, mit dem geeigneten Enantiomerengemisch der Bromsäure umgesetzt, unter Gewinnung des entsprechenden Diastereoisomerengemisches des Bromamids, worin X O, S, NH oder (CH₂)_n darstellt, worin n 0 oder 1 ist, wie vorstehend in Schema A, Schritt g, beschrieben.
In Schritt b wird die (R)-Bromfunktionalität der geeigneten (R)-Bromamidverbindung von Struktur 34, worin X O, S, NH oder (CH₂)_n darstellt, worin n 0 oder 1 ist, zu dem entsprechenden (S)-Thioacetat oder (S)-Thiobenzoat von Struktur 36, worin X O, S, NH oder (CH₂)_n darstellt, worin n 0 oder 1 ist, umgewandelt.
Alternativ wird die (S)-Bromfunktionalität des geeigneten (S)-Bromamids, worin X O, S, NH oder (CH₂)_n darstellt, worin n 0 oder 1 ist, zu dem entsprechenden (R)-Thioacetat oder (R)-Thiobenzoat, worin X O, S, NH oder (CH₂)_n darstellt, worin n 0 oder 1 ist, umgewandelt.
Beispielsweise wird die geeignete (R)-Bromamidverbindung von Struktur 34, worin X O, S, NH oder (CH₂)_n darstellt, worin n 0 oder 1 ist, mit Thioessigsäure oder Thiobenzoesäure von Struktur 35 in Gegenwart einer Base, wie Cäsium- oder Natriumcarbonat, umgesetzt. Die Reaktanten werden typischerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem Gemisch von Dimethylformamid und Tetrahydrofuran, in Kontakt gebracht. Die Reaktanten werden typischerweise miteinander bei Raumtemperatur für einen Zeitraum im Bereich von 1 bis 8 Stunden gerührt. Das erhaltene (S)-Thioacetat oder (S)-Thiobenzoat von Struktur 36, worin X O, S, NH oder (CH₂)_n darstellt, worin n 0 oder 1 ist, wird aus der Reaktionszone durch extraktive Verfahren, wie auf dem Fachgebiet bekannt, umgewandelt. Es kann durch Chromatographie gereinigt werden.
Alternativ wird die Bromfunktionalität des geeigneten Diastereoisomerengemisches von vorstehend beschriebenen Bromamiden, worin X O, S, NH oder (CH₂)_n darstellt, worin n 0 oder 1 ist, zu dem entsprechenden Diastereoisomerengemisch von Thioacetat- oder Thiobenzoatverbindungen, worin X O, S, NH oder (CH₂)_n darstellt, worin n 0 oder 1 ist, umgewandelt.
Obwohl Schema B die Herstellung von Verbindungen der Formel I bereitstellt, worin die tricyclische Einheit eine 4- Carboxyfunktionalität der (S)-Konfiguration aufweist, wenn beispielsweise X -CH₂ darstellt, können die Verbindungen der Formel I, worin die Carboxyfunktionalität von der (R)-Konfiguration ist, durch Austauschen der geeigneten (4R)-Carboxyaminoverbindung für die Aminoverbindung von Struktur 28, deren Herstellung in Schema A beschrieben wird, hergestellt werden.
EXPERIMENTELLES
Die nachstehenden Beispiele geben typische, wie in Schema B beschriebene, Synthesen wieder. Diese Beispiele sind nur als erläuternd zu verstehen und sind nicht beabsichtigt, den Umfang der vorliegenden Erfindung in irgend einer Weise zu begrenzen. Wenn hierin verwendet, haben die nachstehenden Begriffe die ausgewiesenen Bedeutungen: „g" bezieht sich auf Gramm; „mMol" bezieht sich auf Millimol; „ml" bezieht sich auf Milliliter; „°C" bezieht sich auf Grad Celsius.
Beispiel 1
Herstellung von (R)-2-Brom-3-methylbutansäure (Struktur 33)
Zu einer gekühlten Lösung von D-Valin (12,7 g, 100 mMol) in 100 ml 2,5 N Schwefelsäure und 49%iger HBr (33 g, 200 mMol) bei –10°C wurde Natriumnitrit (6,90 g, 100 mMol) in 50 ml Wasser über einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben. Rühren zwischen –5°C und –10°C wurde für weitere 3 Stunden beibehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 × 150 ml Methylenchlorid extrahiert, über MgSO₄ getrocknet und auf konzentriert, unter Gewinnung eines hellen, bernsteinfarbenen Öls (9,7 g, 50%, 53,6 mMol).
Beispiel 2
Herstellung von [4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-[[2(S)-Acetylthio-3-methyl-1-oxobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-pyrido[2,1a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester
Schema B, Schritt a: [4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-[[2(R)-Brom-3-methyl-1-oxobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-pyrido[2,1a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester
(R)-2-Brom-3-methylbutansäure (900 mg, 50 mMol) und [4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-(Amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-pyrido[2,1a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (1,76 g, 4,0 mMol) wurden in trockenem Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit EDC (1,0 g, 5,0 mMol) 2 Stunden bei 25°C behandelt. Nach 18 Stunden verblieb nur eine Spur von [4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-(Amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-pyrido[2,1a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (75 ml) verdünnt, mit 10%iger Salzsäure gewaschen und mit Natriumhydrogencarbonat gesättigt. Das Gemisch wurde dann getrocknet (MgSO₄), im Vakuum auf konzentriert und durch Flash-Chromatographie gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (C₃₃H₃₅N₂O₄Br) (2,4 g, 4,0 mMol).
Schema B, Schritt b: [4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-[[2(S)-Acetylthio-3-methyl-1-oxobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-pyrido[2,1a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester
Thioessigsäure (456 mg, 6,0 mMol) und Cäsiumcarbonat (325,8 mg, 3,0 mMol) wurden in Methanol (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst und zur Trockne eingedampft. Das eingedampfte Produkt von Schritt a (4,0 mMol), gelöst in 5 ml trockenem Dimethylformamid, wurde zu dem Gemisch gegeben, gefolgt von Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre für 2 Stunden. Das Gemisch wurde zwischen Essigsäureethylester (100 ml) und Salzlösung verteilt, mit 10%iger HCl und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf konzentriert, unter Gewinnung des Rohprodukts (2,2 g) als einen hellgelben Schaum. Das Produkt wurde in Methylenchlorid gelöst und durch Chromatographie (25% Essigsäureethylester/Hexan) an 200 ml Kieselgel, unter Verwendung von 20% Essigsäureethylester, gereinigt. Die Fraktionen werden vereinigt und auf konzentriert, unter Gewinnung der Titelesterverbindung (2,15 g).
Beispiel 3
Herstellung von [4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-[[2(S)-Acetylthio-3-methyl-1-oxobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-pyrido[2,1a][2]benzazepin-4-carbonsäure.
Das in Beispiel 2 hergestellte Rohprodukt (3,5 mMol) wurde in Methylenchlorid (6,0 ml) und Anisol (1,0 ml) gelöst, auf –50°C gekühlt und mit Trifluoressigsäure (6,0 ml) behandelt. Das Gemisch wurde auf 25°C erwärmen lassen, 2 Stunden gerührt, im Vakuum auf konzentriert und durch Chromatographie (1:1 Essigsäureethylester/Hexan plus 1% Essigsäure) gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung.
Molekulargewicht = 432,54
Molekülformel = C₂₂H₂₈N₂O₅S
¹H- und ¹³C-NMR-Daten für MDL 107688 (DMSO-d₆, 300K, Nummerierung ist nicht gemäß IUPAC-Regeln)

*: keine klare Unterscheidung zwischen Position 20 und 21

Beispiel 4
Herstellung von [4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-[[3-Methyl-1-oxo-2(S)-thiobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-pyrido[2,1a][2]benzazepin-4-carbonsäure.
Das in Beispiel 3 erhaltene Produkt (75 mg, 0,17 mMol) wurde in 1,0 ml entgastem Methanol unter Stickstoffatmosphäre gelöst und mit Lithiumhydroxid (0,4 ml einer 1 N Lösung) behandelt. Nach Rühren bei 25°C für 1,5 Stunden wurde die Lösung im Vakuum auf konzentriert und mit Wasser (2 ml) verdünnt und mit Salzsäure (0,5 ml einer 1 N Lösung) angesäuert. Das erhaltene Produkt wurde filtriert und Vakuum-getrocknet, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (55 mg, 0,14 mMol, 83%).
Molekulargewicht = 390,50
Molekülformel = C₂₀H₂₆N₂O₄S
¹H- und ¹³C-NMR-Daten für MDL 108048 (DMSO-d₆, 300K, die Nummerierung ist nicht gemäß IUPAC-Regeln)

*: keine klare Unterscheidung zwischen Position 20 und 21

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Behandeln von Warmblütern oder Säugern, einschließlich Mäuse, Ratten und Menschen, die unter Erkrankungszuständen, wie, jedoch nicht begrenzt auf Bluthochdruck, Herzstauungsinsuffizienz, Herzhypertrophie, Nierenversagen und/oder Zirrhose leiden, verwendet werden.
Eine wirksame ACE- und NEP-Inhibitormenge einer Verbindung der Formel I ist eine Menge, die beim Inhibieren von ACE und NEP wirksam ist, was beispielsweise zu einer hypotensiven Wirkung führt.
Eine wirksame ACE- und NEP-Inhibitordosis einer Verbindung der Formel I kann leicht durch die Verwendung von herkömmlichen Techniken und durch Beobachtungsergebnisse, die unter analogen Umständen erhalten wurden, bestimmt werden. Beim Bestimmen der wirksamen Dosis werden eine Vielzahl von Faktoren berücksichtigt, einschließlich, jedoch nicht darauf begrenzt: die Art des Tiers; die Größe des Tiers, Alter und Allgemeingesundheit; die spezielle einbezogene Erkrankung; der Grad von oder Einbezug oder die Schwere der Erkrankung; die Reaktion des einzelnen Patienten; die einzelne, zu verabreichende Verbindung; das ausgewählte Dosierungsregime und die Anwendung von begleitender Medikation.
Eine wirksame duale ACE- und NEP-Inhibitormenge einer Verbindung der Formel I wird im Allgemeinen von etwa 0,01 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 20 mg/kg/Tag variieren. Eine tägliche Dosis von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg ist bevorzugt.
Beim wirksamen Behandeln eines Patienten können Verbindungen der Formel I in beliebiger Form oder Art, die die Verbindung in wirksamen Mengen bioverfügbar macht, einschließlich orale und parenterale Wege, verabreicht werden. Beispielsweise kann die Verbindung oral, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal, und dergleichen, verabreicht werden. Orale Verabreichung ist im Allgemeinen bevorzugt. Der Fachmann für das Herstellen von Formulierungen wird leicht die geeignete Form und Verabreichungsart, in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Erkrankungszustand, dem Stadium der Erkrankung und anderen relevanten Umständen, wählen.
FORMULIERUNGEN
Die Verbindungen der Formel I können in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Medikamenten, die durch Vereinigen der Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Exzipienten hergestellt werden, verabreicht werden, wobei der Anteil und deren Beschaffenheit davon vom ausgewählten Verabreichungsweg und der pharmazeutischen Standardpraxis bestimmt werden.
Die vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Beimengung oder anderweitiger Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Exzipienten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Medikamente werden in einer auf dem pharmazeutischen Fachgebiet gut bekannten Weise hergestellt. Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als ein Träger oder Medium für den Wirkstoff dienen kann. Geeignete Träger oder Exzipienten sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zur oralen oder parenteralen Anwendung angepasst sein und kann an den Patienten in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen oder dergleichen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger und Formulierungstechniken findet man in Handbüchern, wie Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Ausgabe, Bände 1 und 2, 1995, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA, welche hierin durch Hinweis einbezogen sind.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral, beispielsweise mit inertem Verdünnungsmittel oder mit einem genießbaren Träger, verabreicht werden. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen sein oder zu Tabletten verpresst werden. Für den Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen der Formel I mit Exzipienten verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 4% der Verbindung der Formel I enthalten, der Wirkstoffanteil kann jedoch in Abhängigkeit von der besonderen Form variieren und kann geeigneterweise zwischen 4% bis etwa 70% Gewicht der Einheit liegen. Die Menge an in den Zusammensetzungen vorliegendem Wirkstoff ist derart, dass eine Einheitsdosierungsform, die zur Verabreichung geeignet ist, erhalten wird.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können auch einen oder mehrere der nachstehenden Hilfsbestandteile enthalten: Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Tragacanthgummi oder Gelatine; Exzipienten, wie Stärke oder Lactose, Zerfallsmittel, wie Alginsäure, Primojel^®, Maisstärke und dergleichen; Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex^®; Gleitmittel (glidants), wie kolloidales Siliziumdioxid; und Süßungsmittel, wie Saccharose oder Saccharin, können zugegeben werden, oder Geschmacksmittel, wie Pfefferminze, Salicylsäuremethylester oder Orangengeschmack. Wenn die Dosierungseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des vorstehenden Typs einen flüssigen Träger, wie Polyethylenglycol oder ein fettes Öl, enthalten. Andere Dosierungseinheitsformen können andere verschiedene Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit, beispielsweise wie Beschichtungen, modifizieren. Somit können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu dem Wirkstoff Saccharose als ein Süßungsmittel enthalten, und bestimmte Konservierungsmittel, Farb stoffe und Färbemittel und Geschmacksstoffe. Beim Herstellen dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendete Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den angewendeten Mengen nicht toxisch sein.
Für den Zweck der parenteralen Verabreichung können die Verbindungen der Formel I in eine Lösung oder Suspension eingearbeitet werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, können jedoch zwischen 0,1 und etwa 50 Gewichtsprozent davon variiert werden. Die Menge des in solchen Zusammensetzungen vorliegenden Wirkstoffs ist derart, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird.
Die Lösungen oder Suspensionen können auch einen oder mehrere der nachstehenden Hilfsstoffe einschließen: sterile Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, fixierte Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxidantien, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit, chelatisierende Mittel, wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate, und Mittel für die Einstellung von Tonizität, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann sich in Ampullen, Wegwerfspritzen oder Mehrfachdosisfläschchen, die aus Glas oder Kunststoff hergestellt sind, befinden.
Es ist natürlich selbstverständlich, dass die Verbindungen der Formel I in einer Vielzahl von isomeren Konfigurationen, einschließlich struktureller sowie Stereoisomeren, vorliegen können. Es ist weiterhin selbstverständlich, dass die vorliegende Erfindung jene Verbindungen der Formel I in jeder von ihren verschiedenen strukturellen und stereoisomeren Konfigurationen als einzelne Isomere und als Gemisch von Isomeren umfasst.
Biologische Verfahren und Ergebnisse
Die neuen Verbindungen der Formel I haben langanhaltende, intensive hypotensive Wirkung. Darüber hinaus erhöhen bei Patienten mit Herzinsuffizienz die Verbindungen der Formel I den Herzdurchsatz, senken den linken ventrikulären diastolischen End-Druck (LVEDP) und erhöhen den Koronarstrom. Die außergewöhnliche, starke Aktivität der Verbindungen der Formel I wird durch die in 1 zusammengefassten pharmakologischen Daten gezeigt.
Die Ergebnisse in 1 zeigen, dass es eine wesentlich verbesserte Verminderung des mittleren arteriellen Blutdrucks (MAP) bei jeder der verabreichten Dosen, im Vergleich zu der gleichen oralen Dosis von MDL 100 240, gibt.
Die aus Modellen von Herzstauungsinsuffizienz bei Ratten erhaltenen Daten zeigen auch die Verbindungen der Formel I mit wesentlich vorteilhaften Wirkungen auf die Herzfunktion, im Vergleich mit bekannten Verbindungen. Beispielsweise in Studien, worin MDL 100 240 und MDL 107 688 bei Ratten mit Herzversagen getestet wurden, wurde ähnliche Wirksamkeit gefunden, wenn MDL 107 688 bei halber Dosis von MDL 100 240 verwendet wurde.

Claims

Verbindung der Formel I:
worin R₁ Wasserstoff, -CH₂OC(O)C(CH₃)₃ oder eine Acylgruppe darstellt; R₂ Wasserstoff, -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃, ein C₁-C₄-Alkyl, Aryl, Aryl-(C₁-C₄-alkyl) oder Diphenylmethyl darstellt; X -(CH₂)_n, worin n eine ganze Zahl 0 oder 1 ist, -S-, -O-,
darstellt, worin R₃ Wasserstoff, ein C₁-C₄-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C₁-C₄-alkyl) darstellt und R₄ -CF₃, C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C₁-C₄-alkyl) darstellt; B₁ und B₂ jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy oder -OR₅ darstellen, worin R₅ C₁-C₄-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C₁-C₄-alkyl) darstellt, oder, wenn B₁ und B₂ an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, B₁ und B₂ mit den benachbarten Kohlenstoffatomen zur Bildung eines Benzolrings oder Methylendioxy zusammengenommen werden können; wobei Aryl eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, unsubstituiert oder substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Fluor und Chlor, darstellt; oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze oder Stereoisomeren davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin B₁ und B₂ Wasserstoff darstellen.
Verbindung nach Anspruch 2, worin X -(CH₂)_n darstellt und n 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R₁ Acetyl oder Wasserstoff darstellt.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung [4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-[[2(R)-Acetylthio-3-methyl-1-oxobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-pyrido[2,1a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung [4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-[[2(S)-Acetylthio-3-methyl-1-oxobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-pyrido[2,1a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung [4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-[[3-Methyl-1-oxo-2(R)-thiobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-pyrido[2,1a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung [4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-[[3-Methyl-1-oxo-2(S)-thiobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-pyrido[2,1a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R₂ Wasserstoff darstellt.
Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung [4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-[[2(R)-Acetylthio-3-methyl-1-oxobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-pyrido[2,1a][2]benzazepin-4-carbonsäure bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung [4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-[[2(S)-Acetylthio-3-methyl-1-oxobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-pyrido[2,1a][2]benzazepin-4-carbonsäure bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung [4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-[[3-Methyl-1-oxo-2(R)-thiobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-pyrido[2,1a][2]benzazepin-4-carbonsäure bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung [4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-[[3-Methyl-1-oxo-2(S)-thiobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-pyrido[2,1a][2]benzazepin-4-carbonsäure bedeutet.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
worin R₁ Wasserstoff, -CH₂OC(O)C(CH₃)₃ oder eine Acylgruppe darstellt; R₂ Wasserstoff, -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃, ein C₁-C₄-Alkyl, Aryl, Aryl-(C₁-C₄-alkyl) oder Diphenylmethyl darstellt; X -(CH₂)_n, worin n eine ganze Zahl 0 oder 1 ist, -S-, -O-,
darstellt, worin R₃ Wasserstoff, ein C₁-C₄-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C₁-C₄-alkyl) darstellt und R₄ -CF₃, C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C₁-C₄-alkyl) darstellt; B₁ und B₂ jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy oder -OR₅ darstellen, worin R₅ C₁-C₄-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C₁-C₄-alkyl) darstellt, oder, wenn B₁ und B₂ an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, B₁ und B₂ mit den benachbarten Kohlenstoffatomen zur Bildung eines Benzolrings oder Methylendioxy zusammengenommen werden können; wobei Aryl eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, unsubstituiert oder substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Fluor und Chlor, darstellt; umfassend den Schritt der Umsetzung einer Verbindung der Formel II
worin Hal Halogen darstellt, mit einer Verbindung der Formel R₁SH, worin R₁ wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart einer Base.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II:
worin R₁ Wasserstoff, -CH₂OC(O)C(CH₃)₃ oder eine Acylgruppe darstellt; R₂ Wasserstoff, -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃, ein C₁-C₄-Alkyl, Aryl, Aryl-(C₁-C₄-alkyl) oder Diphenylmethyl darstellt; X -(CH₂)_n, worin n eine ganze Zahl 0 oder 1 ist, -S-, -O-,
darstellt, worin R₃ Wasserstoff, ein C₁-C₄-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C₁-C₄-alkyl) darstellt und R₄ -CF₃, C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C₁-C₄-alkyl) darstellt; B₁ und B₂ jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy oder -OR₅ darstellen, worin R₅ C₁-C₄-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C₁-C₄-alkyl) darstellt, oder, wenn B₁ und B₂ an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, B₁ und B₂ mit den benachbarten Kohlenstoffatomen zur Bildung eines Benzolrings oder Methylendioxy zusammengenommen werden können; wobei Aryl eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, unsubstituiert oder substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Fluor und Chlor, darstellt; umfassend den Schritt der Umsetzung einer Verbindung der Formel III
worin R₂, X, B₁ und B₂ wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel IV
worin Hal Halogen darstellt.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines cardiovaskulären Erkrankungszustands, umfassend Verabreichen einer therapeutisch wirksamen, Angiotensin-umwandelndes Enzym und neutrale Endopeptidase-hemmenden Menge davon an einen behandlungsbedürftigen Patienten.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei der Erkrankungszustand Bluthochdruck ist.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei der Erkrankungszustand Herzstauungsinsuffizienz ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine oder mehrere Verbindungen, wie in Anspruch 1 angeführt, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend den Schritt des Kombinierens von einer oder mehreren der in Anspruch 1 ausgewiesenen Verbindungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.