CZ20032722A3 - Merkaptoacetylamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem k ošetřování kardiovaskulárních onemocnění - Google Patents
Merkaptoacetylamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem k ošetřování kardiovaskulárních onemocnění Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032722A3 CZ20032722A3 CZ20032722A CZ20032722A CZ20032722A3 CZ 20032722 A3 CZ20032722 A3 CZ 20032722A3 CZ 20032722 A CZ20032722 A CZ 20032722A CZ 20032722 A CZ20032722 A CZ 20032722A CZ 20032722 A3 CZ20032722 A3 CZ 20032722A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- carbon atoms
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 title claims description 3
- GYXHHICIFZSKKZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylacetamide Chemical class NC(=O)CS GYXHHICIFZSKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 3
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- TYMPPDONIHBOHQ-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-2,3,4,7,8,12b-hexahydro-1h-pyrido[2,1-a][2]benzazepine-4-carboxylic acid Chemical compound O=C1CCC2=CC=CC=C2C2CCCC(C(=O)O)N21 TYMPPDONIHBOHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 17
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 6
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 6
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical class C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 5
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 4
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 4
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AIEZUMPHACQOGT-BJESRGMDSA-N (4s,7s,12br)-7-[[(2s)-2-acetylsulfanyl-3-phenylpropanoyl]amino]-6-oxo-2,3,4,7,8,12b-hexahydro-1h-pyrido[2,1-a][2]benzazepine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](SC(=O)C)C(=O)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCC[C@@H]2C2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)=O)C1=CC=CC=C1 AIEZUMPHACQOGT-BJESRGMDSA-N 0.000 description 3
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950001336 bromamide Drugs 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- UEBARDWJXBGYEJ-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-bromo-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](Br)C(O)=O UEBARDWJXBGYEJ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002072 atrial myocyte Anatomy 0.000 description 2
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDSOQCSYONDNAJ-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CS1 GDSOQCSYONDNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICBQXEWYZVQCFH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromoanilino)-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCNC1=CC=C(Br)C=C1 ICBQXEWYZVQCFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182831 D-valine Natural products 0.000 description 1
- 102000004860 Dipeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090001081 Dipeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N bromodiphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L eosin Y Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-M malonate(1-) Chemical compound OC(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002644 neurohormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012913 prioritisation Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Merkaptoacetylamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem k ošetřování kardiovaskulárních onemocnění
Oblast techniky
Předkládaný vynález se nových sloučenin vykazujících jak účinky ve smyslu inhibice angiotensin konvertujícího enzymu, tak účinky ve smyslu inhibice neutrální endopeptidázy, a způsobů přípravy takových sloučenin. Předkládaný vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic obsahujících takovéto duálně inhibující sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich použití k přípravě léčiv.
Dosavadní stav techniky
Angiotensin konvertující enzym (ACE) je peptidyldipeptidáza, která katalyzuje konverzi angiotensinu I na angiotensin II. Angiotensin II je vasokonstriktor, který rovněž stimuluje sekreci aldosteronu kůrou nadledvinek. Inhibice ACE zabraňuje jednak konverzi angitensinu I na angiotensin II a jednak metabolizování bradykininu, což vede ke snížení cirkulujícího angiotensinu II, aldosteronu a ke zvýšení koncentrací cirkulujícího bradykininu. Kromě těchto neurohormonálních změn byla pozorována snížení periferní krevního tlaku, zejména u jedinců s vysokým reninem. K dalším farmakologickým účinkům spojeným s inhibici ACE patří regrese hypertrofie levé komory, zlepšení klinických projevů srdečního selhávání a snížení mortality u pacientů s městnavým srdečním selháním (CHF) nebo dysfunkcí levé komory po infarktu myokardu.
rezistence a cirkuluj ícím
Neutrální endopeptidáza (NEP) je enzym zodpovídající za metabolismus atriálního natriuretického peptidů (ANP). Inhibice NEP vede ke zvýšení koncentrací ANP, což vede zase k natriuréze, diuréze a snížení intravaskulárního objemu,
žilního návratu a krevního tlaku. ANP je uvolňována atriálními myocyty, jako odpověď na roztažení předsíně nebo zvýšení intravaskulárního objemu. Zvýšené plazmatické koncentrace ANP se ukázaly jako potenciální kompenzační mechanismus u rozličných chorobných stavů zahrnujících městnavé srdeční selhání, selhání ledvin, esenciální hypertenze a cirhóza.
Sekrece ANP atriálními myocyty způsobuje vasodilataci, diurézu, natriurézu a inhibici uvolňování reninu a sekrece aldosteronu. Oproti tomu vede angiotensin II k vasokonstrikci, reabsorpci sodíku a vody a produkci aldosteronu. Tyto dva hormonální systémy se vzájemně či vyvažujícím způsobem ovlivňují za účelem udržení normálních fyziologických vaskulárních a hemodynámických odpovědí.
US patent 5,430,145 popisuje tricyklické merkaptoacetylamidové deriváty použitelné jako ACE a NEP inhibitory. Předkládaný vynález se týká specifických sloučenin krytých obecně použitelným obsahem US patentu 5,430,145, které však vykazují překvapivě lepší ADME (absorpci, distribuci, metabolismus, exkreci) vlastnosti než v tomto dokumentu uvedené příklady sloučenin.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I
(I) ve kterém
Ri znamená atom vodíku, skupinu -CH2OC (0) C (CH3) 3 nebo acylovou skupinu;
R2 znamená atom vodíku, skupinu -CH2O-C(0)C(CH3) 3; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4' uhlíkové atomy; arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části; nebo difenylmethylovou skupinu;
X znamená skupinu -(CH2)n, kde n znamená celé číslo 0 nebo 1, skupinu -S-, -0-,
-Nnebo
R4
N, kde
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a
R4 znamená skupinu -CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části;
Bi a B2 znamenají každý nezávisle atom vodíku, hydroxyskupinu nebo skupinu -OR5, kde
R5 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, • ·· ·
nebo, kde Βχ a B2 jsou navázány na sousední uhlíkové atomy, mohou Βχ a B2 společně s uvedenými sousedními uhlíkovými atomy tvořit benzenový kruh nebo methylendioxyskupinu.
Podle jednoho provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I, kde Rx znamená acetylovou skupinu. Podle jiného provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I, kde Rx znamená atom vodíku. Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I, kde R2 znamená atom vodíku. Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I, kde Βχ nebo/a B2 znamenají atom vodíku. Podle ještě dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I, kde X znamená skupinu -CH2.
Podle jednoho provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce IA
ve kterém
Rx znamená acetylovou skupinu nebo atom vodíku.
Struktury výhodných provedení předkládaného vynálezu představují sloučeniny vzorců IB a IC uvedených níže:
4 4 4
- 5 4 4 4 4 • 4 4 • 4 4 • 44 4
:ιβ) ,
:ic)
Sloučeniny obecného vzorce I, včetně sloučenin vzorců IA, IB a IC, jsou použitelné zejména jako duální inhibitory ACE a NEP.
Předkládaný vynález v souladu s tím poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující účinné množství inhibující ACE nebo/a NEP sloučeniny obecného vzorce I ve směsi či jinak spojené s jedním či více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami.
Termín „alkylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, jak je zde použit, označuje nasycené, přímé nebo rozvětvené, jednovazné uhlovodíkové řetězce jednoho, dvou, tří nebo čtyř uhlíkových atomů a zahrnuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terciární butylovou skupinu a podobné skupiny. Termín „alkylová skupina obsahující • Φ » až 10 uhlíkových atomů označuje nasycené, přímé nebo rozvětvené, jednovazné uhlovodíkové řetězce jednoho až deseti uhlíkových atomů a zahrnuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terciární butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, 2,3-dimethyl-2-butylovou skupinu, heptylovou skupinu, 2,2-dimethyl-3-pentylovou skupinu, 2-methyl-2-hexylovou skupinu, oktylovou skupinu, 4-methyl-3-heptylovou skupinu a podobné skupiny.
Termín „arylová skupina, jak je zde použit, označuje fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanoou nebo substituovanou jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující methylendioxyskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atom fluoru a chloru. Rozsah termínu „arylalkylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části zahrnuje fenylmethylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, p-methoxybenzylovou skupinu, p-fluorbenzylovou skupinu a p-chlorbenzylovou skupinu.
Termín „alkoxyskupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, jak je zde použit, označuje jednovazný substitutent, který sestává z přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce obsahujícího 1 až 4 uhlíkové atomy navázaného prostřednictvím etherového atomu kyslíku a má volnou valenční vazbu z etherového atomu kyslíku, a zahrnuje methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, sec-butoxyskupinu, terc-butoxyskupinu a podobné skupiny.
Termín „heterocyklus, jak je zde použit, znamená libovolnou skupinu v podobě uzavřeného kruhu, ve kterém jeden či více z atomů kruhu je jiný prvek než uhlík, a zahrnuje, není však na né omezen, následující skupiny: piperidinylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, tetra-
hydrofuranylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, indolylovou skupinu, 1,3-benzodioxolylovou skupinu, tetahydropyranylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, tetrahydrothienylovou skupinu, pyranylovou skupinu, dioxanylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, thiazinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, purinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu a isochinolinylovou skupinu.
Termín „halogen nebo „Hal, jak je zde použit, označuje člena rodiny zahrnující fluor, chlor, brom nebo jod.
Termín „acylová skupina, jak je zde použit, označuje alifatické a aromatické acylové skupiny a acylové skupiny odvozené od heterocyklických sloučenin. Acylovou skupinou může být například nižší alkanoylová skupina či alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, jako formylová nebo acetylová skupina, aroylová skupina, jako benzoylová skupina, nebo heterocyklická acylová skupina obsahující jeden nebo více z heteroatomů 0, N a S, jako skupina vzorce
-C(O)-CH2Termín „stereoisomer, jak je zde použit, je obecný termín používaný pro všechny isomery jednotlivých molekul, které se liší pouze orientací jejich atomů v prostoru. Termín „stereoisomer zahrnuje zrcadlové isomery (enanciomery), geometrické (cis/trans či E/Z) isomery a isomery sloučenin s více než jedním chirálním centrem, které nejsou vzájemnými zrcadlovými obrazy (diastereoisomery).
Symboly „R a „S, jak jsou zde použity, se používají, jako běžně v organické chemii, k označení specifické
• · ♦ » tt tttt • · · · • · * · ♦ * • · · • · 9 « konfigurace chirálních center. Symbol „R (rectus) označuje konfiguraci chirálního centra se vztahem skupinových priorit (nejvyšší vůči druhé nejnižší) ve směru pohybu hodinových ručiček, při pohledu podél vazby k nejnižší prioritní skupině. Termín „S (sinister) označuje konfiguraci chirálního centra se vztahem skupinových priorit (nejvyšší vůči druhé nejnižší) ve směru proti pohybu hodinových ručiček, při pohledu podél vazby k nejnižší prioritní skupině. Priorita skupin je založena na pořadových pravidlech, přičemž je prioritizace založena nejprve na atomovém čísle (v pořadí snižujícího se atomového čísla). Přehled a diskuse priorit jsou obsaženy v dokumentu Stereochemistry of organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen a Lewis N. Mander, ed., Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, lne., New York, 1994.
Kromě systému (R)-(S) zde může být k označení absolutní konfigurace použit také starší systém D-L, zejména pokud jde o aminokyseliny. V tomto systému je Fischerův projekční vzorec orientován tak, že uhlíkový atom číslo 1 je nahoře. Prefix „D se používá k označení absolutní konfigurace isomeru, ve kterém je funkční (determinující) skupina napravo od uhlíku v chirálním centru, a „L konfiguraci isomeru, ve kterém je nalevo.
Termíny „léčit nebo „léčení, jak jsou zde použity, znamenají libovolné léčení, zahrnující, avšak nejsou na né omezeny, mírnění symptomů, odstraňování příčiny symptomů, buď na přechodné nebo permanentní bázi, nebo prevenci či zpomalování objevení symptomů a progrese daného onemocnění, poruchy či stavu.
Termín „pacient, jak je zde popsán, označuje teplokrevného živočicha, jako je savec, který trpí konkrétním onemocněním, poruchou či stavem. Výslovně se rozumí, že příklady zvířat spadajících do rozsahu významů tohoto termínu jsou morčata, psi, kočky, krysy, myši, koně, dobytek, ovce a lidé.
Termín „farmaceuticky přijatelná sůl, jak je zde použit, označuje libovolnou sůl, ať již je dříve známá či objevená později, která je používána odborníkem v oboru, kterou je netoxická organická nebo anorganická adiční sůl, která je vhodná pro použití jako léčivo. K ilustrativním bázím, které tvoří vhodné soli, patří hydroxidy alkalických kovů či kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, draselný, vápenatý nebo hořečnatý; amoniak a alifatické, cyklické nebo aromatické aminy, jako methylamin, dimethylamin, triethylamin, diethylamin, isopropyldiethylamin, pyridin a pikolin. K ilustrativním kyselinám, které tvoří vhodné soli, patří anorganické kyseliny, jako například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná a podobné kyseliny, a organické karboxylové kyseliny, jako například kyselina octová, propionová, glykolová, mléčná, pyrohroznová, malonová, jantarová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, maleinová, hydroxymaleinová a dihydroxymaleinová, benzoová, fenyloctová, 4-aminobenzoová, 4-hydroxybenzoová, anthranilová, skořicová, salicylová, 4-aminosalicylová, 2-fenoxybenzoová, 2acetoxybenzoová, mandlová a podobné kyseliny, a organické sulfonové kyseliny, jako kyselina methansulfonová a ptoluensulfonová.
Termín farmaceutický nosič, jak je zde použit, označuje známé farmaceutické pomocné látky použitelné při formulaci farmaceuticky účinných sloučenin pro podávání, které jsou v podstatě za podmínek použití netoxické a nesensibilizující. Přesný podíl těchto pomocných látek se stanoví na základě rozpustnosti a chemických vlastností účinné zvoleného způsobu podávání, a rovněž tak farmaceutické praxe.
sloučeniny, standardní
CHEMICKÉ SYNTÉZY
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravovat následovně.
Tricyklickou část sloučenin obecného vzorce I lze připravit za použití dobře známých a jedincem s běžnými znalostmi v oboru uznávaných postupů a technik. US patent 5,430,145 popisuje příklady vhodných postupů a obsah tohoto dokumentu je zde zahrnut zmínkou. Jeden z těchto postupů, jak znázorňuje schéma A, je popsán níže:
Schéma A
stupeň b
PhtnN
B«
B,
Oxidace
ΌΗ stupeň c
COJVle
PhtnN
Cyklizace — .........
stupeň d
CO2Me 0
S • · · · · · • · 99 9 ·
9 9 99 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9 9
Ri = COCH3, R2 = CHPh2
COPh
4444 · ·· 4* ···· ·· 4 #···♦· 4
44« 444 444
44« · · · · 4 4 · 4 · 4 · · · 4 · 4 ·
- 12 - ............
Ve stupni a lze příslušný ftalimidem blokovaný (S)-fenylalaninový derivát obecného vzorce 2 připravit reakcí příslušného (S)-fenylalaninového derivátu obecného vzorce 1 s anhydridem kyseliny ftalové ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid.
Ve stupni b lze příslušný ftalimidem blokovaný (S)-fenylalaninový derivát obecného vzorce 2 konvertovat na příslušný kyselý chlorid a poté podrobit reakci s příslušným methylesterem aminokyseliny obecného vzorce 3 v kopulační reakci. Například lze příslušný ftalimidem blokovaný (S)-fenylalaninový derivát obecného vzorce 2 podrobit reakci s oxalylchloridem ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid. Výsledný kyselý chlorid lze poté kopulovat s příslušným methylesterem aminokyseliny obecného vzorce 3 za použití vhodné báze, jako je N-methylmorfolin ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, za vzniku příslušného derivátu methylesteru l-oxo-3-fenylpropyl-aminokyseliny obecného vzorce 4.
Ve stupni c lze hydroxymethylenovou funkční skupinu příslušného derivátu methylesteru l-oxo-3-fenylpropyl-aminokyseliny obecného vzorce 4 oxidovat na příslušný aldehyd obecného vzorce 5 pomocí způsobů oxidace v oboru dobře známých a uznávaných. Například lze hydroxymethylenovou funkční skupinu příslušného derivátu methylesteru l-oxo-3-fenylpropyl-aminokyseliny obecného vzorce 4 oxidovat na příslušný aldehyd obecného vzorce 5 pomocí Swernovy oxidace za použití oxalylchloridu a dimethylsulfoxidu ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid.
Ve stupni d lze příslušný aldehyd obecného vzorce 5 cyklizovat na příslušný enamin obecného vzorce 6 pomocí kyselé katalýzy. Například lze příslušný aldehyd obecného vzorce 5 cyklizovat na příslušný enamin obecného vzorce 6 pomocí • * · · · ·
- 13 působení kyseliny trifluoroctové ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid.
Ve stupni e lze příslušný enamin obecného vzorce 6 konvertovat na příslušnou tricyklickou sloučeninu obecného vzorce 7 pomocí kyselinou katalyzované Friedel-Craftsovy reakce. Například lze příslušný enamin obecného vzorce 6 konvertovat na příslušnou tricyklickou sloučeninu obecného vzorce 7 pomocí působení směsi kyseliny trifluormethansulfonové a anhydridu kyseliny trifluoroctové ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid.
Ve stupni může být kvůli podmínkám zpracování nutné reesterifikovat funkční karboxyskupinu. Například lze použít podrobení surového produktu působení bromdifenylmethanu ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid, spolu s nenukleofilní bází, jako je uhličitan česný, za vzniku příslušného difenylmethylesteru.
Ve stupni f lze odstranit ftalimidovou chránící skupinu příslušné tricyklické sloučeniny obecného vzorce 7 pomocí způsobů a postupů v oboru dobře známých. Například lze odstranit ftalimidovou chránící skupinu příslušné tricyklické sloučeniny obecného vzorce 7 pomocí hydrazinmonohydrátu ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je methanol, za vzniku příslušné aminokyseliny obecného vzorce 8.
Ve stupni g lze připravit příslušnou (S)-acetátovou sloučeninu obecného vzorce 10 reakcí příslušné aminosloučeniny obecného vzorce 8 s příslušným (S)-acetátem obecného vzorce 9. Například lze příslušnou aminosloučeninu obecného vzorce 8 podrobit reakci s příslušným (S)-acetátem obecného vzorce 9 v přítomnosti kopulačního činidla, jako je EEDQ (1-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin), DCC (1,3-dicyklohexylkarbodiimid) nebo diethylkyanofosfonát, ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid, za vzniku příslušné
(S)-acetátové sloučeniny obecného vzorce 10.
Ve stupni h lze (S)-acetátovou funkční skupinu příslušné amidové sloučeniny obecného vzorce 10 hydrolyzovat na příslušný (S)-alkohol obecného vzorce 11a pomocí báze, jako je hydroxid lithný, ve vhodné směsi rozpouštědel, jako je tetrahydrofuran a ethanol.
Ve stupni i lze (S)-alkoholovou funkční skupinu příslušné amidové sloučeniny obecného vzorce 11a konvertovat na příslušný (R)-thioacetát nebo (R)-thiobenzoát obecného vzorce 12a. Například lze příslušný (S)-alkohol obecného vzorce 11a podrobit působení kyseliny thioloctové v Mitsunobuově reakci za použití trifenylfosfinu a DIAD (diisopropylazodikarboxylát) ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran.
Ve stupni j lze (S)-alkoholovou funkční skupinu příslušné amidové sloučeniny obecného vzorce 11a konvertovat na příslušný (R)-alkohol obecného vzorce 11b. Například lze příslušný (S)-alkohol obecného vzorce 11a podrobit působení kyseliny octové v Mitsunobuově reakci za použití trifenylfosfinu a DIAD ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Výsledný (R)-acetát lze poté hydrolyzovat vhodnou bází, jako je hydroxid lithný.
Ve stupni k lze (R)-alkoholovou funkční skupinu příslušné amidové sloučeniny obecného vzorce 11b konvertovat na příslušný (S)-thioacetát nebo (S)-thiobenzoát obecného vzorce 12b. Například lze příslušný (R)-alkohol obecného vzorce 11b podrobit působení kyseliny thioloctové v Mitsunobuově reakci za použití trifenylfosfinu a DIAD ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran.
Jak je shrnuto v tabulce 1, lze se skupinami Ri a R2 na sloučeninách obecných vzorců 12a a 12b nakládat pomocí způsobů a postupů dobře známých a uznávaných odborníkem s běžnou
znalostí v oboru, za vzniku příslušných sloučenin obecných vzorců 13a až 14a a 13b až 14b.
Například lze odstranit difenylmethylesterovou funkční skupinu příslušné sloučeniny obecného vzorce 12a pomocí kyseliny trifluoroctové za vzniku příslušné karboxylové kyselinové sloučeniny obecného vzorce 13a. Podobně lze odstranit difenylmethylesterovou funkční skupinu příslušné sloučeniny obecného vzorce 12b pomocí kyseliny trifluoroctové za vzniku příslušné karboxylové kyselinové sloučeniny obecného vzorce 13b.
(R)-thioacetátovou nebo (R)-thiobenzoátovou funkční skupinu příslušné sloučeniny obecného vzorce 13a lze odstranit pomocí hydroxidu lithného ve vhodné směsi rozpouštědel, jako je tetrahydrofuran a ethanol za vzniku příslušné (R)-thiosloučeniny obecného vzorce 14a. Podobně lze (R)-thioacetátovou nebo (R)-thiobenzoátovou funkční skupinu příslušné sloučeniny obecného vzorce 13b odstranit pomocí hydroxidu lithného ve vhodné směsi rozpouštědel, jako je tetrahydrofuran a ethanol za vzniku příslušné (R)-thiosloučeniny obecného vzorce 14b.
Tabulka 1
| Manipulace s Ri a R2 | ||
| Sloučenina | Ri | r2 |
| 13a a 13b | COCH3 nebo COPh | H |
| 14a a 14b | H | H |
Ačkoliv obecné postupy znázorněné na schématu A ukazují přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde je skupina -COOR2 v konfiguraci (S)—, lze sloučeniny obecného vzorce I, kde je skupina -COOR2 v konfiguraci (R)-, připravit pomocí analogických postupů substitucí příslušného methylesteru (R)-aminokyseliny za methylester (S)-aminokyseliny obecného vzorce 3 ve stupni b.
• · · · · ·
Výchozí látky pro použití v rámci obecných syntetických postupů znázorněných na schématu A jsou odborníkovi s běžnou znalostí v oboru snadno dostupné. Například určité (R)- a (S)karboxyacetátové nebo benzoátové výchozí látky obecného vzorce 9 lze připravit stereoselektivní redukcí příslušných pyruvátových sloučenin pomocí alpinboranů, jak je popsáno v J. Org. Chem. 47, 1606 (1982), J. Org. Chem. 49, 1316 (1984) a J. Am. Chem. Soc. 106, 1531 (1984), následovanou podrobením výsledného alkoholu působení acetanhydridu nebo anhydridu kyseliny benzoové za vzniku příslušných (R)- nebo (S)-karboxyacetátových nebo benzoátových sloučenin obecného vzorce 9.
Alternativně lze určité tricyklické sloučeniny obecného vzorce 7 připravit, jak je popsáno v evropské patentové přihlášce EP 249223 A.
Předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I výše, při němž se podrobí reakci sloučenina
ve kterém mají R2, X, Bi a B2 významy definované výše a Hal je atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce RiSH, kde má Ri významy definované výše, v přítomnosti báze, jako je uhličitan alkalického kovu.
Předkládaný vynález dále sloučeniny obecného .vzorce II, sloučenina obecného vzorce III poskytuje způsob přípravy při němž se podrobí reakci
ve kterém mají R2, X, Βχ a B2 sloučeninou obecného vzorce IV významy definované výše, se
(IV) , ve kterém Hal znamená atom halogenu^.
Alternativní způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce III
ve kterém mají R2, X, Bi a sloučeninou obecného vzorce V
B2 významy definované výše, se (III),
co2h ve kterém má Ri významy definované výše.
Při posledně uvedeném způsobu lze příslušnou aminosloučeninu obecného vzorce III podrobit reakci s příslušným (S)nebo (R)-thioacetátem obecného vzorce V za vzniku příslušného (S)-, respektive (R)-thioacetátu obecného vzorce I, jak je popsáno výše na schématu A, stupeň g.
Schéma B poskytuje jiný obecný přípravu sloučenin obecného vzorce I.
syntetický postup pro
ΦΦ φφφφ · ·· ·· ···· • φ φ φφφφφφ φ • φ · φφφφφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φ φφφ φφ φφ φφ
Ri = COCH3, COPh
X = 0, S, NH nebo (CH2)n n =0 nebo 1
Ve stupni a se příslušná aminosloučenina obecného vzorce 28, ve kterém X znamená O, S, NH nebo (CH2)n, kde n je 0 nebo 1, podrobí reakci s příslušnou (R)-bromkyselinou obecného vzorce 33 za vzniku příslušné (R)-bromamidové sloučeniny obecného vzorce 34, ve kterém X znamená O, S, NH nebo (CH2)n, kde n je 0 nebo 1, za podobných podmínek, jaké jsou popsány výše u schématu A, stupeň g.
Alternativně se příslušná aminosloučenina obecného vzorce 28, ve kterém X znamená O, S, NH nebo (CH2)nz kde n je 0 nebo 1, podrobí reakci s příslušnou (S)-bromkyselinou za vzniku příslušného (S)-bromamidu, ve kterém X znamená O, S, NH nebo (CH2)n, kde n je 0 nebo 1, nebo se příslušná aminosloučenina obecného vzorce 28, ve kterém X znamená O, S, NH nebo (CH2)n, kde n je 0 nebo 1, podrobí reakci s příslušnou enanciomerní směsí bromkyseliny za vzniku příslušné diastereoisomerní bromamidu, ve kterém X znamená O, S, NH nebo (CH2)nz kde n je 0 nebo 1, jak je popsáno výše ve schématu A, stupeň g.
Ve stupni b se (R)-bromová funkční skupina příslušné (R)bromamidové sloučeniny obecného vzorce 34, ve kterém X znamená O, S, NH nebo (CH2)n, kde n je 0 nebo 1, konvertuje na příslušný (S)-thioacetát nebo (S)-thiobenzoát obecného vzorce 36, ve kterém X znamená O, S, NH nebo (CH2)nz kde n je 0 nebo 1.
Alternativně se (S)-bromová funkční skupina příslušného (S) -bromamidu, ve kterém X znamená O, S, NH nebo (CH2)n, kde n je 0 nebo 1, konvertuje na příslušný (R)-thioacetát nebo (R)-thiobenzoát, ve kterém X znamená O, S, NH nebo (CH2)n, kde n je 0 nebo 1.
·· ···· r ·
4»
Například se příslušná (R)-bromámídová sloučenina obecného vzorce 34, ve kterém X znamená 0, S, NH nebo (CH2)n, kde n je 0 nebo 1, podrobí reakci s kyselinou thioloctovou nebo kyselinou thiolbenzoovou obecného vzorce 35 v přítomnosti báze, jako je uhličitan česný nebo sodný. Reaktanty se typicky přivedou do kontaktu ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je směs dimethylformamidu a tetrahydrofuranu. Reaktanty se typicky společně míchají při pokojové teplotě po dobu pohybující se v rozmezí od 1 do 8 hodin. Výsledný (S)-thioacetát nebo (S)-thiobenzoát obecného vzorce 36, ve kterém X znamená 0, S, NH nebo (CH2)n, kde n je 0 nebo 1, se z oblasti reakce izoluje extrakčními metodami, jak je v oboru známo. Lze je purifikovat pomocí chromatografie.
Alternativně se bromová funkční skupina příslušné diastereoisomerní směsi výše popsaných bromamidů, ve kterých X znamená 0, S, NH nebo (CH2)n, kde n je 0 nebo 1, konvertuje na příslušnou diastereoisomerní směs thioacetátových nebo thiobenzoátových sloučenin, ve kterých X znamená 0, S, NH nebo (CH2)n, kde n je 0 nebo 1.
Ačkoliv schéma B poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém má tricyklická část funkční 4karboxyskupinu v konfiguraci (S)-, kdy X je například skupina —CH2, lze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je funkční karboxyskupina v konfiguraci (R)-, připravit substitucí příslušné (4R)-karboxyaminosloučeniny za aminosloučeninu obecného vzorce 28, jejíž příprava je popsána na schématu A.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení vynálezu ukazují typické syntézy popsané na schématu B. Rozumí se, že tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nejsou určeny k jakémukoliv omezení rozsahu předkládaného vynálezu. Následující termíny mají, jak jsou zde použity, uvedené významy: „g označuje gramy; „mmol ·· · ·
označuje milimoly; „ml označuje mililitry; „°C označuje stupně Celsia.
Příklad 1
Příprava kyseliny (R)-2-brom-3-methylbutanové 33) (obecný vzorec
K vychlazenému roztoku D-valinu (12,7 g, 100 mmol) ve 100 ml 12,5N kyseliny sírové a 49% HBr (33 g, 200 mmol) se při -10 °C po dobu 30 minut přidává dusitan sodný (6,90 g, 100 mmol) v 50 ml vody. Po dobu dalších 3 hodin se směs udržuje při míchání mezí -5 °C a -10 °C. Reakční směs se podrobí extrakci 2x 150 ml methylenchloridu, suší pomocí MgSO4 a koncentruje za vzniku světle jantarového oleje (9,7 g, 50 %, 53,6 mmol).
Příklad 2
Příprava difenylmethylesteru kyseliny [4S-[4a, 7 a(S),12bp]]-7-[[2(S)-acetylthio-3-methyl-l-oxobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,la][2]benzazepin-4-karboxylové
Schéma B, stupeň a: difenylmethylester kyseliny [4S-[4 a,7a(S),12bp]]-7-[[2(R)-brom-3-methyl-l-oxobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,la][2]benzazepin-4-karboxylové
Kyselina (R)-2-brom-3-methylbutanová (900 mg, 5,0 mmol) a difenylmethylester kyseliny [4S-[4a,7a(S),12bp]]-7-(amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,la][2]benzazepin-4-karboxylové (1,76 g, 4,0 mmol) se rozpustí v suchém methylenchloridu (5 ml) a podrobí působení EDC (1,0 g, 5,0 mmol), při 25 °C po dobu 2 hodin. Po 18 hodinách zůstane pouze stopa difenylmethylesteru kyseliny [4S-[4a,7a(S),12bP]]-7-(amino)• 9 • 9 o · · 9 9
-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,1a][2]benzazepin-4-karboxylové. Směs se zředí methylenchloridem (75 ml), promyje 10% kyselinou chlorovodíkovou a nasytí hydrogenuhličitanem sodným. Poté se směs suší (MgSO4) , koncentruje ve vakuu a purifikuje bleskovou chromatografií za vzniku sloučeniny uvedené v názvu (C33H35N2O4Br) (2,4 g, 4,0 mmol)
Schéma B, stupeň b: difenylmethylester kyseliny [4S—
-[4a,7a(S),12bP]]-7-[[2(S)-acetylthio-3-methyl-l-oxobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,la][2]benzazepin-4-karboxylové
Kyselina thioloctová (456 mg, 6,0 mmol) a uhličitan česný (325,8 mg, 3,0 mmol) se rozpustí v methanolu (5 ml) za dusíkové atmosféry a odpaří do sucha. Ke směsi se přidá odpařený produkt ze stupně a (4,0 mmol) rozpuštěný v 5 ml suchého dimethylformamidu, což následuje míchání za dusíkové atmosféry po dobu 2 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a solanku, promyje 10% HCl a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, suší (MgSO4) , filtruje a koncentruje za vzniku surového produktu (2,2 g) v podobě světle žluté pěny. Produkt se rozpustí v methylenchloridu a purifikuje pomocí chromatografie (25 % ethylacetát/hexan) na 200 ml siliky za použití 20% ethylacetátu. Frakce se smíchají a koncentrují za vzniku esterové sloučeniny uvedené v názvu (2,15 g).
Příklad 3
Příprava kyseliny [4S-[4a,7a(S),12bp]]-7-[[2(S)-acetylthio-3-methyl-l-oxobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,la] [2]benzazepin-4-karboxylové
Surový produkt připravený v příkladu 2 (3,5 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (6,0 ml) a anisolu (1,0 ml), ochladí na -50 °C a podrobí působení kyseliny trifluoroctové (6,0 ml). Směs se ponechá ohřát na 25 °C, míchá se po dobu 2
• *
♦ * * • · · · ·· «· hodin, koncentruje ve vakuu a purifikuje pomocí chromatografie (1:1 ethylacetát/hexan plus 1% kyselina octová) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
Molekulová hmotnost = 432,54 Molekulový vzorec = C22H28N2O5S XH- a 13C-NMR data pro MDL107688 pravidel IUPAC) (DMSO-d6,
300K, číslování dle
| Poloha | 13C (ppm) | XH (ppm) |
| 1 | 171,79 | - |
| 1-COOH | - | 12,07 |
| 2 | 50,53 | 4,99 m |
| 3 | 24,98 | 2,21 m, 1,69 m |
| 4 | 16, 93 | 1,67 m, 1,67 m |
| 5 | 24,69 | 2,38 m, 1,92 m |
| 6 | 49,78 | 5,60 |
| 7 | 171,37 | - |
| 8 | 48,10 | 5,60 |
| 9 | 35,60 | 3,22 dd, 2,97 dd |
| 10 | 136,72 | - |
• · · · · »
| 11 | 136,89 | - |
| 12 | 124,83 | 7,19 d |
| 13 | 125,21 | 7,08 t |
| 14 | 126,67 | 7,13 t |
| 15 | 130,10 | 7,07 d |
| 16 | - | 8,33 d |
| 17 | 169,11 | - |
| 18 | 53, 82 | 4,12 d |
| 19 | 30,69 | 2,14 m |
| 20* | 20,18 | 0,99 d |
| 21* | 19,29 | 0,94 d |
| 24 | 194,36 | - |
| 25 | 30,34 | 2,36 s |
| *: žádný zřejmý rozdíl mezi | ||
| polohou 20 a 21 |
Příklad 4
Příprava kyseliny [4S-[4a,7a(S),12bp]]-7-[[3-methyl-l-oxo-2(S)-thiobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,la][2]benzazepin-4-karboxylové
Produkt získaný v příkladu 3 (75 mg, 0,17 mmol) se rozpustí v 1,0 ml odplyněného methanolu za dusíkové atmosféry a podrobí se působení hydroxidu lithného (0,4 ml IN roztoku). Po míchání při 25 °C po dobu 1,5 hodiny se roztok koncentruje ve vakuu, zředí vodou (2 ml) a okyselí kyselinou chlorovodíkovou (0,5 ml IN roztoku). Výsledný produkt se ·· ··· · filtruje a suší ve vakuu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu v podobě bílé pevné látky (55 mg, 0,14 mmol, 83 %).
Molekulová hmotnost = 390,50 Molekulový vzorec = C20H26N2O4S XH- a 13C-NMR data pro MDL108048 (DMSO-d6, 300K, číslování dle pravidel IUPAC)
| Poloha | δ (13C) | m (13C) | δ ČH) | nJcH |
| 1 | 171,86 | s | - | 1,68 |
| 2 | 50,63 | d | 4,98 | 5,60, 1,68 |
| 3 | 25,04 | t | 2,23, 1,58 | 4,98, 1,65 |
| 4 | 17,00 | t | 1,65 | 4,98, 1, 91, 1, 68, (5, 60) |
| 5 | 24,77 | t | 2,38, 1,91 | 5,60 1,65 |
| 6 | 49, 95 | d | 5, 60 | 7,19, 4,98, 1,91 |
| 7 | 171,55 | s | - | 5,63, 3,25, 2,97 |
| 8 | 47,89 | d | 5,632 | 3,25, 2,97 |
| 9 | 36,05 | t | 3,25, 2,97 | 7,07, 5,63 |
| 10 | 136,86* | s | - | 3,25, 2,97, 5,63, 7,19 |
| 11 | 138,82* | s | - | 5, 63, 7,08, 3,25, 2,97 |
| 12 | 124,87 | d | 7,185 | 7,13, 5,60, (3,25), (2,97) |
| 13 | 125,31 | d | 7,084 | 7,07, (3,25), (2,97) |
| 14 | 126,70 | d | 7,127 | 7,19 |
| 15 | 130,11 | d | 7,073 | 7,08, 3,25, 2,97 |
| 16 | NH | - | 8,30 | 5,63 |
| 17 | 171,29 | s | - | 8,30, 3,33, 1,94 |
| 18 | 48,85 | d | 3,326 | 1,94, 0,98, 0,94 |
| 19 | 32,46 | d | 1, 936 | 3,33, 0,99, 0, 94 |
| 20 | 19,32 | q | 0,987 | 0,94, 1,94, 3,33 |
| 21 | 20,58 | q | 0,944 | 0,99, 1, 94, 3, 33 |
| *: žádný zřejmý rozdíl mezi polohou 20 a 21 |
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze použít k léčení teplokrevných živočichů nebo savců, což zahrnuje myši, krysy a lidi, trpících chorobnými stavy jako, avšak bez omezení, hypertenzí, městnavým srdečním selháním, hypertrofií srdce, selháním ledvin nebo/a cirhózou.
Účinné ACE a NEP inhibiční množství sloučeniny obecného vzorce I je množství, které je účinné ve smyslu inhibice ACE a NEP, jehož výsledkem je například hypotenzivní účinek.
Účinnou ACE a NEP inhibiční dávku sloučeniny obecného vzorce I lze snadno stanovit běžnými způsoby a pomocí pozorování výsledků získaných za analogických okolností. Při stanovování účinné dávky se zvažuje řada faktorů zahrnujících, avšak nikoli omezených na, druh zvířete; velikost zvířete, věk a všeobecný zdravotní stav; konkrétní aktuální onemocnění; stupeň postižení nebo závažnost onemocnění; odpověď jednotlivého pacienta; konkrétní podávanou sloučeninu; zvolený dávkový režim; a požití souběžné medikace.
Účinné duálně ACE a NEP inhibiční množství sloučeniny obecného vzorce I se bude obecně pohybovat od přibližně 0,01 ····
miligramu na kilogram tělesné hmotnosti za den (mg/kg/den) do přibližně 20 mg/kg/den. Výhodná je denní dávka ve výši od přibližně 0,1 mg/kg do přibližně 10 mg/kg.
Při provádění léčení pacienta lze sloučeniny obecného vzorce I podávat v libovolné formě či libovolným způsobem, které činí sloučeninu biologicky dostupnou v účinných množstvích, což zahrnuje orální a parenterální způsoby podávání. Sloučeninu lze například podávat orálně, subkutánně, intramuskulárně, intravenózně, transdermalně, intranasálně, rektálně apod. Obecně je výhodně orální podávání. Odborník v oboru přípravy přípravků může snadno zvolit vhodnou formu a způsob podávání v závislosti na léčeném chorobném stavu, stavu onemocnění a dalších relevantních okolnostech.
PŘÍPRAVKY
Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat ve formě farmaceutických kompozic nebo léčiv, které se připraví smícháním sloučenin obecného vzorce I s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkymi, jejichž podíl a povaha se stanoví s ohledem na zvolený způsob podávání a na základě běžné farmaceutické praxe.
Předkládaný vynález poskytuje farmaceutické kompozice obsahující účinné množství sloučeniny obecného vzorce I ve směsi či jinak spojené s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami.
Farmaceutické kompozice nebo léčiva se připravují způsobem dobře známým v oboru farmacie. Nosičem může být pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který může sloužit jako vehikulum nebo medium pro účinnou látku. Vhodné nosiče nebo pomocné látky jsou v oboru dobře známé. Farmaceutickou kompozici lze přizpůsobit pro orální či parenterální aplikaci a lze ji podávat pacientovi v podobě tablet, kapslí, čípků, roztoků, suspenzí či podobně. Vhodné farmaceutické nosiče a formulační techniky se naleznou ve standardních textech, jako je Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. vydání, sv. 1 a 2, 1995, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvánie, USA, který je zde zahrnut zmínkou.
Farmaceutické kompozice lze podávat orálně, například s inertním ředidlem nebo použitelným nosičem. Mohou být uzavřené do želatinových kapslí nebo stlačené do tablet. Za. účelem orálního terapeutického podávání lze sloučeniny obecného vzorce I zpracovat s pomocnými látkami a použít v podobě tablet, pastilky, kapsle, elixíry, suspenze, sirupy, oplatky, žvýkačky spod. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 4 % sloučeniny obecného vzorce I, tj. účinné látky, avšak běžně se toto množství může lišit v závislosti na konkrétní formě a běžně se může pohybovat mezi 4 % a přibližně 70 % hmotnosti jednotky. Množství účinné látky přítomné v kompozicích je takové, že se získá jednotková dávková forma vhodná pro podávání.
Tablety, pilule, kapsle, pastilky apod. mohou rovněž obsahovat jednu či více z následujících přísad: pojivá, jako mikrokrystalickou celulózu, tragakantovou gumu nebo želatinu; h or gelatine; pomocné látky, jako škrob nebo laktózu, desintegrační činidla, jako kyselinu alginovou, Primojel®, kukuřičný škrob apod.; lubrikanty, jako stearát hořečnatý nebo Sterotex®; glidanty, jako koloidní oxid křemičitý; a lze přidat sladidla, jako sacharózu nebo sacharin; nebo ochucovadla, jako peppermint, methylsalicylát nebo pomerančové ochucovadlo. Pokud je jednotkovou dávkovou formou kapsle, může kromě materiálů výše uvedeného typu obsahovat kapalný nosič, jako polyethylenglykol nebo mastný olej. Další jednotkové dávkové formy mohou obsahovat různé další materiály, které modifikují fyzikální formu dávkové jednotky, jako například potahy. Tak lze tablety nebo pilule potahovat cukrem, šelakem nebo dalšími enterickými potahovými činidly. Sirup může kromě účinné látky • · · » konzervační
Materiály obsahovat sacharózu jako sladidlo, a určitá činidla, barviva a koloranty a ochucovadla. používané při přípravě těchto různých kompozic by měly být farmaceticky čisté a v použitých množstvích netoxické.
Za účelem parenterálního podávání lze sloučeniny obecného vzorce I vnést do roztoku nebo suspenze. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1 % sloučeniny podle vynálezu, avšak toto množství se může lišit a pohybovat se mezi 0,1 a přibližné 50 % jeho hmotnosti. Množství účinné látky přítomné v takových kompozicích je takové, že se získá vhodná dávka.
Roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat jednu či více z následujících přísad: sterilní ředidla, jako vodu pro injekce, roztok solanky, stálé oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo další syntetická rozpouštědla;
antibakteriální činidla, paraben; antioxidanty, hydrogensiřičitan sodný; ethylendiamintetraoctovou;
jako benzylalkohol nebo methyljako kyselinu askorbovou nebo chelační činidla, jako kyselinu pufry, jako acetáty, citráty nebo fosfáty a činidla pro úpravu tonicity, jako chlorid sodný nebo dextrózu. Parenterální přípravek může být uzavřený do ampulí, jednorázových injekčních stříkaček nebo vícedávkových nádobek vyrobených ze skla nebo umělé hmoty.
Samozřejmě se rozumí, že se sloučeniny obecného vzorce I mohou vyskytovat v širokém spektru isomerních konfigurací, zahrnujících strkturní isomery, a rovněž tak stereoisomery. Dále se rozumí, že předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I v každé z jejich různých strukturních a stereoisomerních konfigurací, jako jednotlivé isomery a jako směsi isomerů.
···♦
Biologické metody a výsledky
Nové sloučeniny obecného vzorce I vykazují dlouhotrvající, intenzivní hypotenzivní účinek. Navíc sloučeniny obecného vzorce I u pacientů se srdečním selháním zvyšují srdeční výdej, snižují tlak na konci diastoly v levé komoře (LVEDP) a zvyšují koronární průtok. Výjimečně silné účinky sloučenin obecného vzorce I ukazují farmakologická data shrnutá na obr.
1.
Výsledky na obr. 1 ukazují, že u každé z podávaných dávek dochází, v porovnání se stejnou orální dávkou MDL 100 240, k významně lepšímu snížení středního arteriálního krevního tlaku (MAP).
Data získaná z modelů městnavého srdečního selhání u krys rovněž ukazují, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují, v porovnání se známými sloučeninami, významné příznivé účinky na funkci srdce. Například v rámci studií, při nichž byly testovány MDL 100 240 a MDL 107 688 u krys se srdečním selháním, byla pozorována podobná účinnost při použití MDL 101 688 v poloviční dávce MDL 100 240.
• ·
Claims (20)
- *·* ·9 ·· «·PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterémRi znamená atom vodíku, skupinu -CH2OC (O) C (CH3) 3 nebo acylovou skupinu;R2 znamená atom vodíku, skupinu -CH2O-C(O)C(CH3) 3; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy; arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, nebo difenylmethylovou skupinu;X znamená skupinu -(CH2)n, kde n znamená celé číslo O nebo 1, skupinu -S-, -0-,-NneboR4N, kdeR3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu nebo9 9 9 arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části aR4 znamená skupinu -CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části;Βχ a B2 znamenají každý nezávisle atom vodíku, hydroxyskupinu nebo skupinu -OR5, kdeRs znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, nebo, kde Βχ a B2 jsou navázány na sousední uhlíkové atomy, mohou Βχ a B2 společně s uvedenými sousedními uhlíkovými atomy tvořit benzenový kruh nebo methylendioxyskupinu;nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Βχ a B2 znamenají atom vodíku.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, kde X znamená skupinu -(CH2)n, kde n znamená 1.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, kde Rx znamená acetylovou skupinu nebo atom vodíku.
- 5. Sloučenina podle nároku 4, kde touto sloučeninou je difenylmethylester kyseliny [4S-[4a,7a(S),12bp]]-7-[[2(R)-acetylthio-3-methyl-1-oxobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,la][2]benzazepin-4-karboxylové.** ···· • * · « » ♦ « · · ♦ * * · ·· 9
- 6. Sloučenina podle nároku 4, kde touto sloučeninou je difenylmethylester kyseliny [4S-[4a,7a(S),12bP]]-7-[[2(S)-acetylthio-3-methyl-l-oxobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,la][2]benzazepin-4-karboxylové.
- 7. Sloučenina podle nároku 4, kde touto sloučeninou je difenylmethylester kyseliny [4S-[4a,7a(S),12bp]]-7-[[3-methyl-l-oxo-2(R)-thiobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,la][2]benzazepin-4-karboxylové.
- 8. Sloučenina podle nároku 4, kde touto sloučeninou je difenylmethylester kyseliny [4S-[4a,7a(S),12bP]]-7-[[3-methyl-l-oxo-2(S)-thiobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,la][2]benzazepin-4-karboxylové.
- 9. Sloučenina podle nároku 4, kde R2 znamená atom vodíku.
- 10. Sloučenina podle nároku 9, kde touto sloučeninou je kyselina [4 S—[4a,7a(S),12bP]]-7-[[2(R)-acetylthio-3-methyl-l-oxobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,la][2]benzazepin-4-karboxylová.
- 11. Sloučenina podle nároku 9, kde touto sloučeninou je kyselina [4S-[4a,7a(S),12bp]]-7-[[2(S)-acetylthio-3-methyl-l-oxobutyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,la][2]benzazepin-4-karboxylová.
- 12. Sloučenina podle nároku 9, kde touto sloučeninou je kyselina [4S—[4a,7a(S),12bp]]-7-[[3-methyl-l-oxo-2(R)-thiobutyl] amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,la][2]benzazepin-4-karboxylová.
- 13. Sloučenina podle nároku 9, kde touto sloučeninou je kyselina [4 S—[4a,7a(S),12bp]]-7-[[3-methyl-l-oxo-2(S)-thiobutyl] amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,la][2]benzazepin-4-karboxylová.• · ·· ··♦· ·· ····
- 14. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IQr OFt, ve kterémRi znamená atom vodíku, skupinu -CH2OC(0)C(CH3) 3 nebo acylovou skupinu;R2 znamená atom vodíku, skupinu -CH2O-C(0)C(CH3) 3; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy; arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, nebo difenylmethylovou skupinu;X znamená skupinu -(CH2)n< kde n znamená celé číslo 0 nebo 1, skupinu -S-, -0-, ,0R3R4-Nnebo-N, kdeR3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a •4 4444R-4 znamená skupinu -GF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části;Bi a B2 znamenají každý nezávisle atom vodíku, hydroxyskupinu nebo skupinu -OR5, kdeRs znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, nebo, kde Bi a B2 jsou navázány na sousední uhlíkové atomy, mohou Bi a B2 společně s uvedenými sousedními uhlíkovými atomy tvořit benzenový kruh nebo methylendioxyskupinu;vyznačující se tím, že se podrobí reakci sloučenina obecného vzorce II ve kterém mají Hal znamená atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce RiSH, kde má Rx významy definované výše, v přítomnosti báze.• · • ·- 36
- 15. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II (II), ve kterémRi znamená atom vodíku, skupinu -CH2OC(0)C(CH3) 3 nebo acylovou skupinu;R2 znamená atom vodíku, skupinu -CH2O-C (0) C (CH3) 3; alkylovou skupinu obsahující 1. až 4 uhlíkové atomy; arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, nebo difenylmethylovou skupinu;X znamená skupinu ~(CH2)n, kde n znamená celé číslo 0 nebo 1, skupinu -S-, -0-,T3-Nnebo (p·—R4 -N, kdeR3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části aR4 znamená skupinu -CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části;Βχ a B2 znamenají každý nezávisle atom vodíku, hydroxyskupinu nebo skupinu -OR5, kdeRs znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, nebo, kde Βχ a B2 jsou navázány na sousední uhlíkové atomy, mohou Βχ a B2 společně s uvedenými sousedními uhlíkovými atomy tvořit benzenový kruh nebo methylendioxyskupinu;vyznačující se tím, že se podrobí reakci sloučenina obecného vzorce III ve kterém mají R2, X, Βχ a B2 významy definované výše, se sloučeninou obecného vzorce IV (IV) , ve kterém Hal znamená atom halogenu.····
- 16. Způsob léčení kardiovaskulárního chorobného stavu vyznačující se tím, že se pacientovi, který takové léčení vyžaduje, podává terapeuticky účinné angiotensin konvertující enzym a neutrální endopeptidázu inhibující množství sloučeniny podle nároku 1.
- 17. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že chorobným stavem je hypertenze.
- 18. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že chorobným stavem je městnavé srdeční selhání.
- 19. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 20. Způsob přípravy farmaceutické kompozice vyznačující se tím, že se jedna nebo více sloučenin podle nároku 1 smíchá s farmaceuticky přijatelným nosičem.9 99 ·9 9 '2o°7'2?Z.'V
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28330501P | 2001-04-12 | 2001-04-12 | |
| GBGB0119305.1A GB0119305D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-08-08 | Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032722A3 true CZ20032722A3 (cs) | 2004-01-14 |
| CZ299708B6 CZ299708B6 (cs) | 2008-10-29 |
Family
ID=26246410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032722A CZ299708B6 (cs) | 2001-04-12 | 2002-04-03 | Merkaptoacetylamidové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky s jejich obsahem k ošetrování kardiovaskulárních onemocnení |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1381605B1 (cs) |
| JP (1) | JP4392167B2 (cs) |
| CN (1) | CN1245404C (cs) |
| AT (1) | ATE286898T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002304804B2 (cs) |
| BG (1) | BG66387B1 (cs) |
| BR (1) | BR0208889A (cs) |
| CA (1) | CA2443488C (cs) |
| CZ (1) | CZ299708B6 (cs) |
| DE (1) | DE60202602T2 (cs) |
| EE (1) | EE05272B1 (cs) |
| ES (1) | ES2232752T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20030823B1 (cs) |
| HU (1) | HU229612B1 (cs) |
| IL (1) | IL158289A0 (cs) |
| MA (1) | MA26098A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03008613A (cs) |
| NO (1) | NO325655B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ528825A (cs) |
| OA (1) | OA12502A (cs) |
| PL (1) | PL209338B1 (cs) |
| PT (1) | PT1381605E (cs) |
| RU (1) | RU2286346C2 (cs) |
| SI (1) | SI1381605T1 (cs) |
| SK (1) | SK287616B6 (cs) |
| WO (1) | WO2002083671A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10229180A1 (de) * | 2002-06-28 | 2004-01-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verwendung von Vasopeptidase-Inhibitoren bei der Behandlung von metabolischen Erkrankungen, Nephropathie und mit AGE assoziierten Erkrankungen |
| US8993631B2 (en) | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2053340C (en) * | 1990-10-18 | 2002-04-02 | Timothy P. Burkholder | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| US5430145A (en) * | 1990-10-18 | 1995-07-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| DE69220744T2 (de) * | 1991-09-27 | 1997-11-13 | Merrell Pharma Inc | 2-Substituierte Indan-2-Mercaptoacetylamid-Verbindungen mit Enkephalinase und ACE-Hemmwirkung |
| RU2127261C1 (ru) * | 1993-06-11 | 1999-03-10 | Эйсаи Ко., ЛТД | Производные аминокислоты |
| WO1994028901A1 (en) * | 1993-06-11 | 1994-12-22 | Eisai Co., Ltd. | Amino acid derivative |
-
2002
- 2002-04-03 OA OA1200300267A patent/OA12502A/fr unknown
- 2002-04-03 BR BR0208889-4A patent/BR0208889A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-04-03 ES ES02732549T patent/ES2232752T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-03 WO PCT/EP2002/003668 patent/WO2002083671A1/en active IP Right Grant
- 2002-04-03 AT AT02732549T patent/ATE286898T1/de active
- 2002-04-03 EP EP02732549A patent/EP1381605B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-03 HU HU0303482A patent/HU229612B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-04-03 IL IL15828902A patent/IL158289A0/xx unknown
- 2002-04-03 CN CNB028081005A patent/CN1245404C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-03 CZ CZ20032722A patent/CZ299708B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-03 SI SI200230089T patent/SI1381605T1/xx unknown
- 2002-04-03 JP JP2002581426A patent/JP4392167B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-03 MX MXPA03008613A patent/MXPA03008613A/es active IP Right Grant
- 2002-04-03 CA CA2443488A patent/CA2443488C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-03 RU RU2003132875/04A patent/RU2286346C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-03 NZ NZ528825A patent/NZ528825A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-03 PT PT02732549T patent/PT1381605E/pt unknown
- 2002-04-03 SK SK1255-2003A patent/SK287616B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-03 EE EEP200300500A patent/EE05272B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-04-03 PL PL363034A patent/PL209338B1/pl unknown
- 2002-04-03 AU AU2002304804A patent/AU2002304804B2/en not_active Ceased
- 2002-04-03 DE DE60202602T patent/DE60202602T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-03 HR HR20030823A patent/HRP20030823B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-16 MA MA27312A patent/MA26098A1/fr unknown
- 2003-09-26 BG BG108203A patent/BG66387B1/bg unknown
- 2003-10-02 NO NO20034412A patent/NO325655B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6602866B2 (en) | Mercaptoacetylamide derivatives, a process for their preparation and their use | |
| CN116783161A (zh) | 抑制人整联蛋白a4b7 | |
| KR100220879B1 (ko) | 안지오텐신 전환 효소 억제제로서 유용한 신규 아미노 및 니트로 함유 트리시클릭 화합물 | |
| IL112606A (en) | Mercaptoacetylamido 1, 3, 4, 5-tetrahydro-benzo ¬c¾ azepin -3- one disulfide derivatives process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| KR100717489B1 (ko) | 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
| HUT71246A (en) | Mercaptoacylamine-substituted benzazepine derivatives condensed with heterocycles and process for preparing them | |
| CZ280952B6 (cs) | N-(alfa-substituovaný pyridinyl) karbonyldipeptidy, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi | |
| CZ20032722A3 (cs) | Merkaptoacetylamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem k ošetřování kardiovaskulárních onemocnění | |
| KR100348949B1 (ko) | 엔케팔리나제의억제제로서유용한신규의인단-2-머캅토아세틸아미드디술파이드유도체 | |
| AU2002304804A1 (en) | Mercaptoacetylamide derivatives, a process for their preparation and their use | |
| EP0847400B1 (en) | Polymorphs of the prodrug 6-n-(l-ala-l-ala)-trovafloxacin | |
| HU208121B (en) | Process for producing perhydrothiazepine and perhydroazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| HK1061690B (en) | Mercaptoacetylamide derivatives, a process for their preparation and their use | |
| TW200485B (cs) | ||
| CN101450947B (zh) | 7-(3-肟基-4-氨基-4-烷基-1-哌啶基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法 | |
| KR100359151B1 (ko) | 2환성 아미노기로 치환된 피리돈카르복실산 유도체, 그의 에스테르 및 그의 염 및 이들의 중간체인 2환성 아민 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160403 |