CN116783161A - 抑制人整联蛋白a4b7 - Google Patents
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Abstract
公开了人α4β7整联蛋白的小分子拮抗剂以及使用所述小分子拮抗剂治疗多种疾病和病状的方法。
Description
相关申请交叉引用
本申请要求于2020年10月16日提交的PCT国际申请第PCT/US20/55986号的优先权的权益。
技术领域
公开了可用于抑制α4β7整联蛋白的新型化合物和相关方法。本文所公开的化合物和方法适用于开发用于治疗如炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病(Crohn'sdisease，CD)等α4β7整联蛋白介导的病状的药物。
背景技术
整联蛋白是涉及许多细胞过程的非共价相关α/β异源二聚体细胞表面受体。整联蛋白的不同表达可以调节细胞的粘合特性，允许响应于不同的炎性信号而向特定器官募集不同的白细胞群体。包含α4β7的α4整联蛋白在整个胃肠道的淋巴细胞迁移中发挥作用。所述整联蛋白在包含B和T淋巴细胞的大多数白细胞上表达，其中它们通过与其一级配体、粘膜地址素细胞粘附分子(MAdCAM)的选择性结合来介导细胞粘附。表达α4β7整联蛋白的记忆性T淋巴细胞优先地通过对粘膜血管地址素细胞粘附分子1(MAdCAM-1)的牢固粘附而迁移到胃肠道中。
特异性整联蛋白-配体相互作用的抑制剂已用于治疗各种疾病。例如，显示出对α4β7的高结合亲和力的单克隆抗体已显示出对如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎等胃肠道自身炎性/自身免疫性疾病的治疗益处。然而，这些疗法还对患者具有某些不期望的特性。单克隆抗体α4β7整联蛋白抑制剂通过肠胃外施用来施用，具有长的半衰期，不能快速地修饰暴露，并且由于抗药物抗体的形成而降低活性。与小分子疗法相比，单克隆抗体疗法在制造方面可能具有挑战性。另外，抑制α4β7的一些疗法还干扰α4β1整联蛋白-配体相互作用，从而对患者造成危险的副作用。在免疫抑制患者中，α4β1整联蛋白处的活性涉及进行性多灶性白质脑病(PML)的出现，这是一种危及生命的和进行性脑感染。
仍然存在对具有改进的药物性质的有效和安全的口服α4β7整联蛋白抑制剂的医疗需求，作为如炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病(CD)等α4β7整联蛋白介导的病状的治疗性医疗设备的重要补充。
发明内容
本发明涉及拮抗α4β7整联蛋白的化合物以及制备和分离所述化合物的方法。另外，本文公开的小分子化合物显示出良好的药物性质，包含口服生物利用度、ADME(吸收、分配、代谢和排泄)、药代动力学、CYP抑制和/或其它安全性特性，其有助于获得治疗功效，同时最小化不期望的性质。
附图说明
图1是汇总示例性化合物对α4β7整联蛋白的体外抑制的表(即，从实例4的荧光偏振测定和实例5的配体结合测定获得的数据)。
具体实施方式
在某些实施例中，本发明涉及拮抗α4β7整联蛋白的化合物。所述化合物将可用于治疗可通过抑制α4β7整联蛋白来治疗的疾病(例如，克罗恩氏病(CD)和溃疡性结肠炎(UC))。
定义
为方便起见，在进一步描述本发明之前，这里收集了说明书、实例和所附权利要求中所使用的某些术语。这些定义应根据本公开的剩余部分且如本领域技术人员所理解的那样理解。除非另有定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语都具有与本领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
为了使本发明更容易理解，下文和整个说明书对某些术语和短语进行了定义。
本文所使用的冠词“一个和一种(a/an)”是指一个或多于一个(即，至少一个)所述冠词的语法宾语。举例来说，“要素”意指一个/种要素或多于一个/种要素。
如本文在说明书和权利要求书中使用的，短语“和/或”应当理解为是指这样联合的要素中的“任一个或两个”，即，要素在一些情况下共同存在而在其它情况下分开存在。用“和/或”列出的多个要素应以相同的方式理解，即如此联合的要素中的“一个或多个”。除了由“和/或”从句具体标识的要素之外，其它要素可以任选地存在，无论是与具体标识的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，在一个实施例中，当与如“包括”等开放式语言结合使用时，对“A和/或B”的引用可以仅指A(任选地包含除B以外的要素)；在另一个实施例中，仅指B(任选地包含除A以外的要素)；在又另一个实施例中，指A和B两者(任选地包含其它要素)；等。
如本文中在本说明书和权利要求中所使用的，“或”应被理解为具有与如上所定义的“和/或”相同的含义。例如，当将列表中的项分开时，“或”或“和/或”应被解释为包含性的，即包含许多要素或要素列表中的至少一个要素，但还包含多于一个要素以及任选地其它未列出的项目。仅仅清楚地指示相反的用语，如“……中的仅一个”或“……中的确切一个”或者在权利要求中使用时“由……组成”将指包括多个要素或要素清单中的恰好一个要素。一般而言，当之前有排他性术语，如“任一个”、“...之一”、“...中的仅一个”、或“...中的恰好一个”时，本文中使用的术语“或”应当仅被解释为指示排他性替代品(即，“一个或另一个、而不是两个”)。当在权利要求中使用时，“基本上由...组成”应当具有如在专利法领域中所使用的普通含义。
如本文在说明书和权利要求中使用的，关于具有一个或多个要素的列表的短语“至少一个”应被理解为意指选自要素列表中的任一个或多个要素中的至少一个要素、但不一定包含要素清单内具体列出的每一个要素的至少一个，并且不排除要素清单中要素的任何组合。这个定义还允许可以任选地存在除在短语“至少一个”所指的要素列表内具体标识的要素之外的要素，而无论是否与具体标识的那些元素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，在一个实施例中，“A和B中的至少一个”(或等效地，“A或B中的至少一个”，或等效地“A和/或B中的至少一个”)可以指任选地包含多于一个A，不存在B(并且任选地包含除B以外的元素)的至少一个；在另一个实施例中，可以指任选地包含多于一个B，不存在A(并且任选地包含除A以外的元素)的至少一个；在又另一个实施例中，可以指任选地包含多于一个A的至少一个，以及任选地包含多于一个B(以及任选地包含其它元素)的至少一个；等。
还应当理解，除非明确指出相反，否则在本文所要求保护的包含多于一个步骤或操作的任何方法中，所述方法的步骤或操作的顺序不一定限于叙述的所述方法的步骤或步骤的顺序。
在权利要求以及以上说明书中，所有过渡性短语，如“包括”、“包含”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“容纳”、“由……构成”等应当被理解为是开放式的，即是指包含但不限于。如美国专利局专利审查手册第2111.03节所述的，只有过渡短语“由……组成”和“基本上由……组成”应分别是封闭式或半封闭式过渡性短语。
本发明的组合物中所含的某些化合物可以呈特定的几何或立体异构形式存在。另外，本发明的聚合物也可以是光学活性的。本发明将所有此类化合物，包含顺式和反式异构体、R-和S对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及其其它混合物考虑为落入本发明的范围内。另外的不对称碳原子可以存在于取代基(如烷基)中。所有此类异构体及其混合物都旨在包含在本发明中。
例如，如果期望本发明的化合物的特定对映异构体，则其可以通过不对称合成或通过用手性助剂进行的衍生来制备，其中将所得非对映异构体混合物分离并将辅助基团裂解以提供纯的期望的对映异构体。可替代地，在分子含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)的情况下，用适当的光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，然后通过分步结晶或本领域众所周知的色谱方法对因此形成的非对映异构体进行归结，并且随后回收纯的对映异构体。
本文所描述的结构还意指包含不同之处仅为存在一或多个同位素富集原子的化合物。例如，通过氘或氚替代氢或13C-或14C-富集碳替代碳产生的化合物处于本发明的范围内。
如本文所使用的，术语“α4β7”、“a4B7”、“a4b7”、“α-4β-7”和“α4β7”等均指α4β7。
如本文所使用的，短语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”是指如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料等涉及将主题化学制品从一个器官或身体的一部分承载或运输到另一个器官或身体的另一部分的药学上可接受的材料、组合物或媒剂。在与调配物的其它成分相容的意义上来讲，每种载体必须是“可接受的”、对患者无害并且基本上无热原。可以充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包含：(1)如乳糖、葡萄糖和蔗糖等糖类；(2)如玉米淀粉和马铃薯淀粉等淀粉；(3)纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)如可可脂等赋形剂；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油；(10)如丙二醇等二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇、以及聚乙二醇；(12)如油酸乙酯和月桂酸乙酯等酯；(13)琼脂；(14)如氢氧化镁和氢氧化铝等缓冲剂；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)在药物调配物中采用的其它无毒相容物质。在某些实施例中，当施用于患者时，本发明的药物组合物是无热原的，即，不会诱导显著的温度升高。
术语“药学上可接受的盐”是指一种或多种化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在一种或多种化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使呈其游离碱形式的一种或多种经纯化化合物与合适的有机或无机酸单独反应并分离因此形成的盐来制备。代表性的盐包含氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月硅酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐、和月桂基磺酸盐等。(参见例如，Batlevi等人,(1977),“药用盐(PharmaceuticalSalts)”,《药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)》66:1-19)。
在其它情况下，可用于本发明的方法的化合物可以含有一个或多个酸性官能团，并且因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况下，术语“药学上可接受的盐”是指一种或多种化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可以在一种或多种化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使呈其游离酸形式的一种或多种经纯化化合物与合适的碱(如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、与氨或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺单独反应来制备。代表性碱或碱土金属盐包含锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包含乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(参见例如，Berge等人，同上)。
化合物的关于在治疗中使用的“治疗有效量”(或“有效量”)是指制剂中的化合物的量，当作为期望的剂量方案的一部分(向哺乳动物，优选地人)施用时，所述制剂出于要治疗的病症或病状或美容的目的根据临床上可接受的标准(例如，以适用于任何医学治疗的合理的益处/风险比率)缓解症状、改善病状或减缓疾病病状的发作。
术语“预防性或治疗性”治疗是本领域公认的，并且包含向宿主施用主题组合物中的一种或多种主题组合物。如果治疗是在临床表现出不希望的病状(例如，宿主动物的疾病或其它不希望的状态)之前施用的，则其是预防性的(即，其保护宿主免于发展出不希望的病状)，而如果治疗是在表现出不希望的病状之后施用的，则其是治疗性的(即，其旨在减轻、改善或稳定现有的不希望的病状或其副作用)。
术语“患者”是指需要特定治疗的哺乳动物。在某些实施例中，患者是灵长类动物、犬、猫或马。在某些实施例中，患者是人。
如本文所使用的，术语“前药”涵盖在生理条件下转化成治疗活性剂的化合物。用于制备前药的常用方法是包含在生理条件下水解以显示期望的分子的所选部分。在其它实施例中，前药通过宿主动物的酶促活性转化。
出于本发明的目的，化学元素是根据元素周期表(Periodic Table of theElements)，CAS版，《化学和物理学手册(Handbook of Chemistry and Physics)》，第67版,1986-87,内页进行标识的。
示例性化合物
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中所述化合物呈药学上可接受的盐的形式。
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
药物组合物
本文所公开的化合物可以在各种药物组合物中调配。本文所公开的化合物以及其药学上可接受的盐可以是与一种或多种其它成分组合以形成药物物质药物组合物的活性药物成分(API)。药物物质(DS)药物组合物可以包括API(即，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐)和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。可以选择载体、稀释剂或赋形剂以与调配物的其它成分相容，并且对于预期疗法是适当安全和有效的。所述化合物作为活性药物成分(API)的期望重量浓度可以与其它非活性成分组合，以在调配批次中形成药物物质(DS)。药学上可接受的组合物可以调配成用于通过适当的途径，例如通过单位剂型的口服递送(包含胶囊或片剂)施用。此类组合物可以通过使包括式(I)化合物的活性药物成分(API)与载体或赋形剂缔合来制备。
在某些实施例中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物被调配成用于口服递送α4β7整联蛋白整联蛋白抑制剂，所述组合物包括α4β7整联蛋白抑制剂化合物作为API和被调配成用于口服治疗施用α4β7整联蛋白抑制剂化合物的药学上可接受的载体。
在某些实施例中，本发明提供了一种药物组合物，其包括所述化合物或其药学上可接受的盐作为活性药物成分(API)。
在某些实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其包括选自由以下组成的组的化合物或其药学上可接受的盐作为活性药物成分(API)：
包括本发明的化合物的药学上可接受的组合物可以通过各种程序制备。例如，所述化合物可以与合适的赋形剂、稀释剂或载体一起调配，并且形成为片剂或胶囊和其它合适的剂型。
药物组合物可以含有预定量的API的单位剂量形式提供，所述预定量的API包括本发明的化合物/单位剂量。此类单位可以含有期望量的化合物或其药学上可接受的盐，这取决于所治疗的病状、施用途径以及患者的年龄、重量和状况。因此，此类单位剂量可以以期望剂量间隔施用。药物组合物中的活性化合物的浓度将取决于各种适用的参数和考虑因素，如药物的吸收率、失活率和排泄速率以及本领域技术人员已知的其它因素。应注意，剂量值还将随着待缓解的病状的严重程度而变化。应进一步理解，对于任何特定受试者，应根据个体需要和施用组合物或监督组合物的施用的人员的专业判断随时间调整具体给药方案，并且本文阐述的浓度范围仅仅是示例性的并且不旨在限制所要求的组合物的范围和实践。活性成分可以一次施用，或者可以分成许多较小的剂量以不同的时间间隔施用。
在某些实施例中，活性化合物的施用模式是口服。口服组合物将通常包含惰性稀释剂或可食用载体。它们可以封装在明胶胶囊中或压制成片剂。出于口服治疗施用的目的，可以将活性化合物与赋形剂一起并入并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。可以包含药学上相容的粘结剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。包括调配成用于口服递送的本发明的化合物的药物组合物可以单位剂型，如以所述化合物的期望的剂量强度的胶囊制备。对于液体形式的口服施用，可以将口服药物组分与任何口服的、无毒的、药学上可接受的惰性载体，如乙醇、甘油、水等组合。对于片剂或胶囊形式的口服施用，可以将所述化合物与口服、无毒、药学上可接受的惰性载体组合。适合此类调配物的赋形剂、稀释剂和载体的其它实例包含以下：填充剂和延伸剂如淀粉和糖；以及如纤维素衍生物等结合剂。此外，当期望或需要时，合适的结合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可以掺入混合物中。合适的结合剂包含淀粉、天然糖、天然和合成胶等。润滑剂和/或助流剂可以用于这些剂型。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以含有以下成分中的任一种或具有类似性质的化合物：如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶等结合剂；如淀粉或乳糖等赋形剂、如海藻酸、Primogel或玉米淀粉等崩解剂；如硬脂酸镁或Sterotes等润滑剂；如胶态二氧化硅等助流剂；如蔗糖或糖精等甜味剂；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯、或橙味调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料之外，还可以含有液体载体如脂肪油。另外，剂量单位形式可以含有改变剂量单位的物理形式的各种其它材料，例如糖或其它肠溶剂的包衣。
化合物可以作为酏剂、悬浮液、糖浆、薄片等的组分施用。除了一种或多种活性化合物之外，糖浆还可以含有蔗糖或增甜剂作为甜味剂以及某些防腐剂、染料和着色剂和调味剂。
化合物可以被配制成适合于肠胃外施用的溶液，例如通过肌内、皮下或静脉内途径。例如，本发明的化合物可以溶解在合适的缓冲液中。包括期望浓度的所述化合物的药物组合物可以被调配成(有用的，例如在临床前动物研究中)中的可注射药物溶液。
示例性方法
抑制α4β7的化合物可用于开发治疗溃疡性结肠炎和克罗恩氏病患者的药物。溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病(CD)患者患有消化道的自身免疫性炎症，并且对于许多这些患者来说，CD4+记忆T细胞通过其分泌肠道内促炎、效应细胞因子的能力来驱动疾病的进展和发作，从而影响周围免疫细胞和组织。据信，这些疾病病状的进展和发作包含T细胞的外渗，使血液进入肠道中的组织，导致在UC和CD中经由整联蛋白相关机制发现的炎性病状。抑制α4β7可以破坏此机制，从而防止T细胞定位到组织，并且有效地治疗和预防如UC和CD等疾病。符合肠道的T细胞需要整联蛋白α4β7和趋化因子受体CCR9的表面表达。虽然CCR9被细胞用于针对在小肠中表达的CCL25的梯度迁移，但α4β7是结合配体、粘膜地址素细胞粘附分子1(MAdCAM-1)的系合分子。整联蛋白α4β7以高亲和力结合MAdCAM-1，从而促进细胞滚动和牢固粘附，然后外渗到组织中。
药物组合物可以包括抑制炎性细胞上的α4β7整联蛋白的化合物，所述化合物使这些细胞能够粘附到粘膜地址素细胞粘附分子-1(MAdCAM-1)，并且抑制或阻止这些细胞进入肠固有层和肠相关淋巴组织。
使用荧光偏振(FP)测定评估本发明的化合物，如实例4中所描述的。FP测定用于评估化合物对纯化蛋白的效力。FP测定由测量与替代或截短配体结合的纯化整联蛋白αβ二异源二聚体胞外结构域或头片组成。本文提供了示例性化合物的FP测定的结果。
使用如实例5中所描述的配体结合测定(LBA)进一步评估本发明的化合物，以检查游离配体与在细胞上表达的受体结合的化合物效力。MAdCAM配体结合测定使用流式细胞术测量荧光标记的MAdCAM-1-Fc在存在Mn++的情况下与RPMI 8866细胞的结合。此测定评估化合物与细胞表面上的天然全长受体的结合。MAdCAM配体结合测定的一个优点是其定量和区分超过FP测定的功能灵敏度限值[Mn中～10nM]的强效化合物的活性的能力。配体结合测定(LBA)用于检查化合物效力和游离配体与在细胞上表达的受体结合的选择性。
在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的方法中的任何一种方法，其中所述受试者为哺乳动物。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的方法中的任何一种方法，其中所述受试者为人。
实例
通过参考以下实例，将更容易理解现在总体上描述的本发明，这些实例仅出于说明本发明的某些方面和实施例的目的而被包含在内，并且不旨在限制本发明。
实例1至3描述了本发明的化合物的合成。所述化合物可以制备为具有(3S)构型(即，在立体中心β处与羧酸部分)的非对映异构化合物的混合物，以及手性中心处与所述化合物的吡啶酮环氮原子共价结合的非对映体的混合物。
示出了在实例4的荧光偏振(FP)测定中具有较大活性的化合物与特定的非对映异构体。实例4描述了荧光偏振(FP)测定。实例5描述了配体结合(LB)测定。实例6描述了细胞粘附(CA)测定。
实例1.用于合成α4β7抑制剂的通用方案
β-氨基酸合成
β-氨基酸的合成可以使用文献中描述的众所周知的程序来实现，如但不限于“β-氨基酸的对映选择性合成(Enantioselective Synthesis ofβ-Amino Acids)”,第二版,编辑:Eusebio Juaristi、Vadim A.Soloshonok,首次出版:2005年1月27日,约翰威利父子公司(John Wiley&Sons,Inc.)；Ellman等人《化学研究评述(Acc.Chem.Res.)》2002.35,984-995；Franklin A.Davis和Bang-Chi Chen《化学学会综述(Chem.Soc.Rev.)》,1998,27,13-18；Jacobsen,M.F.；Skrydstrup,T.《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》2003,68,7122；Tang,T.P.；Ellman,J.A.《有机化学杂志》2002,67,7819；以及Tang,T.P.；Ellman,J.A.《有机化学杂志》1999,64,12。
还原性胺化
程序A：将胺(1当量)、醛(1.2当量)于DCM(1-2 mL/mmol胺)中的混合物在室温下搅拌30分钟。然后分批添加NaBH(OAc)3(1.5当量)，并且在室温下搅拌过夜。将溶剂在真空中浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法纯化以提供期望的胺。
程序B：将醛(1当量)、胺(1.05-2当量)于DCE(3-4 mL/mmol醛)中的混合物在室温下搅拌10-30分钟。然后分批添加NaBH(OAc)3(3-4当量)，并且在室温下搅拌1-16直到通过LC/MS完成。将溶剂在真空中浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法纯化以提供期望的胺。
程序C：将醛(1当量)、AcOH(1.2当量)、胺(1.05-2当量)于DCM(2-3mL/mmol醛)和MeOH(0.5mL/mmol醛)的混合物在室温下搅拌15-30分钟。然后分批添加NaBH(OAc)3(2当量)，并且在室温下搅拌1-16直到通过LC/MS完成。将溶剂在真空中浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法纯化以提供期望的胺。
烷基化
程序A：向胺(1当量)于MeCN(3-4mL/mmol胺)中的溶液中添加甲磺酸盐(1.5当量)和K2CO3(3当量)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过反相HPLC纯化，以得到期望的烷基化产物。
程序B：向胺(1当量)于MeCN(3-4mL/mmol胺)中的溶液中添加烷基溴化物(2当量)和K2CO3(2当量)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过反相HPLC纯化，以得到期望的烷基化产物。
苯酚脱保护
将甲氧基吡啶混合物(1当量)于44％HBr/AcOH(10mL/mmol底物)中的混合物在55-75℃下加热5-16小时，直到通过LCMS完成。将反应在真空中浓缩，并且将残余物通过反相HPLC纯化，以得到期望的苯酚化产物。
维蒂希反应(Wittig Reaction)
程序A：将(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(1.5当量)、t-BuOK(2.5当量)于二噁烷(2mL/mmol磷酸盐)中的混合物在室温下搅拌15分钟。然后添加含醛(1当量)的THF(1mL/mmol醛)。将混合物在室温下搅拌2-16小时。将反应混合物进行处理(用水进行稀释并用EtOAc进行萃取；合并萃取物，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩)，并且通过硅胶色谱法纯化，以得到烯醇醚产物。
程序B：将(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(1.1当量)、t-BuOK(2.5当量)于THF(4mL/mmol磷酸盐)中的混合物在0℃下搅拌1小时。然后添加含醛(1当量)的THF(2mL/mmol醛)。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物进行处理(用水进行稀释并用EtOAc进行萃取；合并萃取物，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩)，并且通过硅胶色谱法纯化，以得到烯醇醚产物。
烯醇醚到醛
程序A：将烯醇醚(1当量)在室温下用TFA(2mL/mmol)处理4小时。将溶剂在真空中去除以提供期望的醛。
程序B：将烯醇醚(1当量)在70℃下用HCOOH(2mL/mmol)处理2小时。将溶剂在真空中去除以提供期望的醛。
程序C：向烯醇醚(1当量)于DCM(15mL/mmol醇醚)中的溶液中添加TFA(2mL/mmol)和水(0.25mL/mmol醇醚)。将反应在45℃下搅拌18小时。将反应进行处理(用NaHCO3进行淬灭，用DCM进行萃取；合并萃取物，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩)，以产生期望的醛。
Stille反应
在N2下向芳基溴化物(1当量)和烯丙烷(1.2当量)于DMF(3mL/mmol芳基溴化物)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(0.1当量)。将反应在100℃下搅拌16小时。将反应在真空中浓缩，然后用EtOAc稀释，倒入20％KF水溶液中，并且搅拌1小时并萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤和浓缩，并且通过硅胶色谱法纯化，以提供期望的产物。
烯烃到醛
在0℃下向烯烃(1当量)于THF/H2O(1:1)中的溶液(10mL/mmol烯烃)添加K2OsO4-2H2O(0.01当量)。将混合物在0℃下搅拌5分钟，然后逐滴添加含NaIO4(3当量)的H2O(1mL/mmol烯烃)，在0℃下搅拌1小时，然后温热到室温并且搅拌直到通过LCMS完成为止。将反应进行处理(用水稀释并用EtOAc萃取；将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤和浓缩)，以得到期望的醛。
酯到酸
将酯(1当量)用含LiOH-H2O(3-5当量)的MeOH(1-3mL/mmol酯)和水(1-3mL/mmol酯)在室温下处理1-5小时。将反应用1N HCl酸化到pH＝3，并且浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到期望的羧酸产物。
胺保护
将胺(1当量)、DIEA(3当量)和Boc2O(2当量)的混合物在室温下在DCM(5mL/mmol)中搅拌16小时直到通过LCMS完成为止。将反应进行处理(用0.5N HCl、饱和NaHCO3、盐水进行洗涤，用DCM进行萃取；将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤和浓缩)，并且通过硅胶色谱法纯化。
芳基硼烷的制备
在N2下将芳基溴化物(1当量)、B2pin2(1.2当量)、Pd(dppf)Cl2(0.05当量)和KOAc(3当量)于二噁烷(10mL/mmol芳基溴化物)中的混合物在110℃下搅拌2-5小时直到通过LCMS完成为止。将反应过滤，在真空中浓缩，并且通过硅胶色法纯化，以提供期望的芳基硼烷。
铃木(Suzuki)偶联
“有机硼化合物的钯催化交叉偶联反应(Palladium-Catalyzed Cross-CouplingReactions of Organoboron Compounds)”A.Suzuki《化学综述(Chem.Rev.)》1995,957,2457-2483。
程序A：向芳基硼烷(1当量)于二噁烷(10mL/mmol芳基硼烷)中的溶液中添加芳基溴化物(1.2当量)、Pd(dppf)Cl2(0.1当量)、K2CO3(2当量)和水(2mL/mmol)。在N2下将反应在110℃下搅拌3小时。将反应进行处理(用盐水进行洗涤并用EtOAc进行萃取；合并萃取物，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩)，并且通过硅胶色谱法纯化，以产生期望的双芳基产物。
程序B：向芳基溴化物(1当量)和芳基硼烷(1.1当量)于二噁烷(10mL/mmol芳基溴化物)中的溶液中添加含K2CO3(2当量)的水(2mL/mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.1当量)。在N2下将反应在110℃下搅拌2小时。将反应进行处理(用盐水进行洗涤并用EtOAc进行萃取；合并萃取物，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩)，并且通过硅胶色谱法纯化，以产生期望的双芳基产物。
程序C：在N2下将芳基溴化物(1当量)、芳基硼烷(2.0当量)、K2CO3(3当量)和Pd(dppf)Cl2(0.05当量)于二噁烷(10mL/mmol芳基溴化物)和水(1mL/mmol)中的混合物在110℃下搅拌2小时直到通过LCMS完成为止。将反应进行处理(用盐水进行洗涤并用EtOAc进行萃取；合并萃取物，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩)，并且通过硅胶色谱法纯化，以产生期望的双芳基产物。
Boc脱保护
向含Boc保护的胺(1当量)的DCM(4mL/mmol胺)添加4M HCl-二噁烷(12当量)。将反应搅拌1-2小时直到通过LCMS完成为止。将反应在真空中浓缩，以得到期望的胺。
叔丁基亚磺酰基脱保护
向叔丁基亚磺酰基胺(1当量)于DCM(0.5mL/mmol胺)中的溶液中添加4M HCl-二噁烷(1.7当量)。将反应搅拌0.5-1小时直到通过LCMS完成为止。将反应浓缩，并且通过制备型HPLC纯化，以得到期望的胺。
酰胺键形成
“肽偶联试剂，不仅仅是字母汤(Peptide Coupling Reagents,More than aLetter Soup)”A.El-Faham、F.Albericio《化学综述》.2011,111,11,6557-6602；“酰胺键形成和肽偶联(Amide bond formation and peptide coupling)”C.A.G.N.Montalbetti；V.Falque《四面体(Tetrahedron)》2005,61,10827-10852。
将胺(1当量)、羧酸(1当量)、TCFH(2当量)和NMI(4当量)于CH3CN(10mL/mmol胺)中的混合物在室温下搅拌1-2小时直到通过LCMS完成为止。将反应在真空中浓缩，并且通过硅胶色谱法纯化，以得到期望的酰胺产物。
酯水解
将酯(1当量)用含LiOH-H2O(3-5当量)的MeOH(1-3mL/mmol酯)和水(1-3mL/mmol酯)在室温下处理1-5小时。将反应用1N HCl酸化到pH＝4-5，并且浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到期望的羧酸产物。
分析方法
LCMS分析方法
使用LC/MS条件分析最终化合物，其中UV检测器在214nm和254nm处监测，并且在ESI+电离模式中进行质谱扫描110-800amu。
LC/MS A：柱：XBridge C18，4.6X 50mm，3.5μm；流动相：水(10mM碳酸氢铵)，BCH3CN；梯度：5％-95％B，1.4分钟，然后保持1.6分钟；流速：1.8毫升/分钟；烘箱温度50℃。
LC/MS B：柱：SunFire C18，4.6X 50mm，3.5μm；流动相：水(0.01％TFA)，B CH3CN；梯度：5％-95％B，1.5分钟，然后保持1.5分钟；流速：2.0毫升/分钟；烘箱温度50℃。
LC/MS C：柱：XBridge C18，4.6X 50mm，3.5μm；流动相：水(10mM碳酸氢铵)，BCH3CN；梯度：5％-95％B，1.5分钟，然后保持1.5分钟；流速：1.8毫升/分钟；烘箱温度50℃。
LC/MS D：柱：Poroshell 120EC-C138，4.6X 30mm，2.7μm；流动相：水(0.01％TFA)，B CH3CN(0.01％TFA)；梯度：5％-95％B，1.2分钟，然后保持1.8分钟；流速：2.2毫升/分钟；烘箱温度50℃。
实例2A.中间体的制备
(3S)-3-氨基-3-(2,4,4'-三氟-2',3',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯的制备
步骤1：2,6-二溴-4-氟-3-甲基苯胺
在1.5小时内在室温下向4-氟-3-甲基苯胺(50.0g，400mmol)于MeOH(120mL)和DCM(120mL)中的混合物中逐滴添加溴(52mL，1.0mol)，并且在室温下搅拌4小时。添加1NNa2S2O3水溶液(300mL)和乙酸乙酯(500mL)，并且搅拌10分钟，然后用1N Na2CO3水溶液(300mL)碱化。将有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用1N Na2S2O3水溶液(300mL)和盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供呈白色固体的2,6-二溴-4-氟-3-甲基苯胺(80g)。产率70.7％(ESI 284.0[M+H]+)。
步骤2：4-氟-2,3,6-三甲基苯胺
向乙基2,6-二溴-4-氟-3-甲基苯胺(50.0g，273mmol)于二噁烷(500.0mL)和水(50mL)中的溶液中添加甲基硼酸(49.0g，819mmol)、K2CO3(111.0g，819mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯钯(II)二氯甲烷络合物(10.0g，13.65mmol)。将混合物在110℃下搅拌过夜。将反应倒入水(500mL)中并用乙酸乙酯(500mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 1:5)进行纯化，以产生呈无色油的4-氟-2,3,6-三甲基苯胺(20.0g)。产率47.6％(ESI 154.3(M+H)+)
步骤3：2-溴-5-氟-1,3,4-三甲基苯
在0℃下向4-氟-2,3,6-三甲基苯胺(3.8g，24.8mmol)于MeCN(30mL)中的混合物中添加t-BuONO(3.8g，37.2mmol)，然后添加CuBr(4.3g，29.7mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过硅胶柱(石油醚)进行纯化，以提供呈无色油的2-溴-5-氟-1,3,4-三甲基苯(1.3g)。产率33.9％。
步骤4：(3S)-3-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(2,4,4'-三氟-2',3',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯
将(3-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)-2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)硼酸(1.5g，3.3mmol)、2-溴-5-氟-1,3,4-三甲基苯(950mg，4.3mmol)、K3PO4(2.1g，9.9mmol)、X-Phos Pd G2(285mg，0.33mmol)于二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物在N2气氛下在110℃下搅拌2小时。将混合物倒入到水(100mL)中并用EtOAc(100mL X3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 1:1)进行纯化，以产生呈黄色油的(3S)-3-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(2,4,4'-三氟-2',3',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(380mg)。产率21.3％(ESI 538.0(M+H)+)
步骤5：(3S)-3-氨基-3-(2,4,4'-三氟-2',3',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯
向(3S)-3-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(2,4,4'-三氟-2',3',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(380mg，0.70mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl-二噁烷(4M，5mL)，并且在室温下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩，以提供呈黄色油的(3S)-3-氨基-3-(2,4,4'-三氟-2',3',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(340mg)，其在不进行进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。产率100％(ESI434.2[M+H]+)。
(S)-3-氨基-3-(5-环丙基-2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯的制备
步骤1：(S)-3-(5-环丙基-2,4-二氟-2',4',6'-三甲基联苯-3-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺)丙酸乙酯
向(S)-3-(3-溴-5-环丙基-2,6-二氟苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺)丙酸乙酯(600mg，1.3mmol)、三甲基苯硼酸(246mg，1.5mmol)和K3PO4(848mg，43.0mmol)于二噁烷(10mL)和H2O(1mL)中的混合物中添加X-Phos Pd G2(79mg，0.1mmol)。将混合物在氮气气氛下加热到110℃，持续2小时。添加水(20mL)，并且将溶液用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，并且将残余物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 2:1)进行纯化，以得到呈深色固体的(S)-3-(5-环丙基-2,4-二氟-2',4',6'-三甲基联苯-3-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙酸乙酯(400mg)。产率80％(ESI 492.1[M-100+H]+)。
步骤2：(S)-3-氨基-3-(5-环丙基-2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯
向(S)-3-(5-环丙基-2,4-二氟-2',4',6'-三甲基联苯-3-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙酸乙酯(550mg，1.12mmol)于DCM(1mL)和EtOH(2mL)中的混合物中添加4M HCl-二噁烷(2mL，5.0mmol)，并且将混合物在室温下搅拌0.5小时。然后将混合物在真空中浓缩，以产生呈黄色油的(S)-3-氨基-3-(5-环丙基-2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(360mg，粗产物)，其直接用于下一反应。(ESI 388.1(M+H)+)。
(3S)-3-氨基-3-(5-环丙基-2,3',4-三氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯的制备
步骤1：(S)-3-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(3-环丙基-2,6-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯
将(S)-3-(3-溴-5-环丙基-2,6-二氟苯基)-3-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙酸乙酯(800mg，1.8mmol)、KOAc(529mg，5.4mmol)、Xphos-PdG2(142mg，0.18mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(686mg，2.7mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物在氮气气氛下在110℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入15mL水中，并且用EtOAc(15x 3mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 3:1)进行纯化，以产生呈无色油的(S)-3-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(3-环丙基-2,6-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯(500mg)。产率56％(ESI 500.2(M+H)+)
步骤2：(3S)-3-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(5-环丙基-2,3',4-三氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯
将(S)-3-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(3-环丙基-2,6-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯(500mg，1.0mmol)、K3PO4(636mg，3.0mmol)、Xphos-PdG2(78.7mg，0.1mmol)和2-溴-4-氟-1,3-二甲基苯(263mg，1.3mmol)于二噁烷(10mL)和H2O(1mL)中的混合物在氮气气氛下在110℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入15mL水中，并且用EtOAc(15x 3mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 3:1)进行纯化，以提供呈无色油的(3S)-3-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(5-环丙基-2,3',4-三氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(200mg)。产率40％(ESI 496.2(M+H)+)
步骤3：(3S)-3-氨基-3-(5-环丙基-2,3',4-三氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯的制备
向(3S)-3-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(5-环丙基-2,3',4-三氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(200mg，0.4mmol)于EtOH(2mL)中的混合物中添加HCl-二噁烷(4M，2mL，8.0mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过反向HPLC在C18/40g柱上(A：水/0.01％TFA，B：MeOH，0～100％)上进行纯化，以提供(3S)-3-氨基-3-(5-环丙基-2,3',4-三氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯油(120mg)。产率76％(ESI 392.2[M+H]+)。
实例2B.中间体的制备
2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸的制备
步骤1：(E)-2-甲氧基-5-(2-甲氧基乙烯基)-4-(三氟甲基)吡啶
在0℃下向(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(1.0g，2.95mmol)于THF(13.406mL)中的溶液添加叔丁醇钾(376mg，3.35mmol)。在0℃下搅拌1小时后，添加6-甲氧基-4-(三氟甲基)烟碱醛(550mg，2.68mmol)于THF(6.5mL)中的溶液。使反应在室温下搅拌过夜，并且用NH4Cl溶液淬灭。将混合物萃取(EtOAc x 3)，浓缩并且通过硅胶色谱法(0-100乙酸乙酯:己烷)进行纯化，以产生(E)-2-甲氧基-5-(2-甲氧基乙烯)-4-(三氟甲基)吡啶(450mg)。产率72％(ESI234.2(M+H)+)。
步骤2：2-(6-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醛
向(E)-2-甲氧基-5-(2-甲氧基乙烯基)-4-(三氟甲基)吡啶(450mg，1.930mmol)于DCM(29.689mL)中的溶液中添加TFA(0.595mL，7.72mmol)和水(0.591mL，32.8mmol)。将反应在45℃下搅拌18小时。将反应用DCM稀释，并且用NaHCO3淬灭。将混合物用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，以提供2-(6-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醛(343mg)，其在不进行进一步纯化的情况下使用。产率81％(ESI 220.18(M+H)+)。
步骤3：5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶
向2-(6-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醛(4g，18.1mmol)于DCE(50mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷盐酸盐(3.4g，36.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。添加NaBH(OAc)3(7.7g，36.2mmol)，并且在室温下搅拌16小时。将反应混合物通过添加MeOH(20mL)来淬灭和过滤。将滤液在真空中浓缩，并且将残余物通过反向HPLC在C18/80g柱(A：水10mM NH4HCO3，B：MeOH，0～100％)上进行纯化，以提供呈黄色油的5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶(3g)。产率63％(ESI 261.2(M+H)+)。
步骤4：5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
将5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶(2.95g，11.3mmol)于HBr/AcOH(20mL)中的混合物在50℃下搅拌5小时。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过反向HPLC在C18/80g柱(A：水10mM NH4HCO3，B：MeOH，0～100％)上进行纯化，以提供呈黄色油的5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(710mg)。产率25％(ESI 247.1(M+H)+)。
步骤5：2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯
向5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(710mg，2.9mmol)于MeCN(10mL)中的溶液中添加4-甲基-2-(甲基磺酰基氧基)戊酸乙酯(1.1g，4.4mmol)和K2CO3(1.2g，8.7mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过反向HPLC在C18/40g柱(A：水10mM NH4HCO3，B：MeOH，0～100％)上进行纯化，以提供呈黄色油的2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯(500mg)。产率44％(ESI 389.2(M+H)+)。
步骤6：2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸
将2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯(500mg，1.3mmol)用含LiOH-H2O(270mg，6.5mmol)的EtOH(5mL)和水(1mL)在室温下处理2小时。将反应混合物用2N HCl中和，并且在真空中浓缩。将残余物通过反向HPLC在C18/40g柱(A：水10mM NH4HCO3，B：MeOH，0～100％)上进行纯化，以提供呈黄色油的2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(410mg)。产率88％(ESI 361.2(M+H)+)。
2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸的制备
步骤1：2-(6-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙烷-1-胺
向2-(6-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醛(0.34g，1.6mmol)于DCE(7.8mL)中的溶液中添加二甲胺(3.9mL，7.8mmol)和乙酸(0.05mL，0.78mmol)，并且搅拌1小时。向溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.6g，3.1mmol)。使反应搅拌12小时，然后浓缩并且通过硅胶色谱法(0-35％DCM(1％TEA):MeOH 0-30％)进行纯化，以产生2-(6-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙烷-1-胺(305mg)。产率79％(ESI 249.27(M+H)+)。
步骤2：5-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
将HBr(乙酸中33％)(4.04mL，24.57mmol)添加到2-(6-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙烷-1-胺(0.305g，1.229mmol)，并且在压力容器中加热到75℃。4小时后，将溶剂去除，并且将残余物通过硅胶色谱法(0-25％DCM:MeOH，其中1％TEA作为修饰剂)进行纯化，以提供5-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(219mg)。产率76％(ESI 235.15(M+H)+)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.56(s,1H),6.85(s,1H),2.76(m,2H),2.61(m,1H),2.37(m,6H)
步骤3：2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯
将5-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(685mg，2.92mmol)、K2CO3(1.60g，11.55mmol)和4-甲基-2-(甲基磺酰基氧基)戊酸乙酯(1.60g，6.70mmol)于CH3CN(60mL)中的混合物在85℃下搅拌过夜。将溶剂在真空中浓缩，并且将残余物通过硅胶柱(DCM:MeOH 2:1)进行纯化，以得到呈棕色油的2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯(390mg)。产率35％(ESI 377.2(M+H)+)。1HNMR(500MHz,MeOD)δ7.84(s,1H),6.68(s,1H),5.51(dd,J＝11.0,5.0Hz,1H),4.23(q,J＝7.0Hz,2H),2.77(t,J＝8.0Hz,2H),2.53(t,J＝8.0Hz,2H),2.33(s,6H),2.18–2.12(m,1H),2.08–2.02(m,1H),1.46–1.38(m,1H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H),0.97(t,J＝7.0Hz,6H)。
步骤4：2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸
将2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯(390mg，1.0mmol)用含LiOH一水合物(435mg，10.36mmol)的EtOH(10mL)和H2O(1mL)在室温下处理1小时。将混合物用1N HCl水溶液酸化到pH 4～5。将混合物在真空中浓缩，并且通过硅胶柱(MeOH:EtOAc 1:2)进行纯化，以得到呈油的2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(358mg)。产率99％(ESI 349.1(M+H)+)。
2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸的制备
步骤1：2-(5-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯
向2-(5-溴-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯(68.0g，177mmol，1.00当量)于THF(408mL)中的溶液中添加N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(19.1g，230mmol，24.4mL，1.3当量)、CuI(3.37g，17.7mmol，0.10当量)、Pd(PPh3)2Cl2(6.21g，8.85mmol，0.05当量)和TEA(358g，3.54mol，493mL，20当量)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将反应用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤两次，并且用盐水洗涤一次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)进行纯化，以得到呈黄色油的2-(5-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯(20.0g，51.8mmol，29.2％产率)。
步骤2：2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯
向2-(5-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯(20.0g，51.8mmol，1当量)于EtOH(200mL)中的溶液中添加Pd/C(6.00g，2.59mmol，5％纯度，0.05当量)。将混合物在H2(50psi)下在15℃下搅拌24小时。将反应混合物过滤，并且将滤液浓缩，以得到呈黄色油的2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯(19.7g，44.4mmol，85.7％产率)。
步骤3：2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸
在0℃下向2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯(19.7g，50.4mmol，1当量)于THF(98.0mL)和H2O(20.0mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(4.23g，101mmol，2.00当量)。将反应混合物温热到20℃，并且在20℃下搅拌12小时。将反应混合物用1N HCl水溶液调节到pH＝7，并且在真空下浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250*70mm,10um)；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:15％-45％，20分钟)进行纯化，以提供呈白色固体的2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(5.40g，13.5mmol，26.8％产率，HCl)。1H NMR:400MHz D2Oδ:7.71(s,1H),7.00(s,1H),5.40-5.45(d,J＝20Hz,1H),3.13-3.17(m,2H),2.84(s,6H),2.65-2.67(m,2H),1.95-1.99(m,4H),1.25-1.30(m,1H),0.86(s,9H
实例3：本发明的示例性化合物的合成
制备型HPLC方法
将粗制样品溶解于MeOH中，并使用Gilson 215仪器通过制备型HPLC纯化，检测波长214nm：
制备型HPLC A：柱：Xtimate C18，21.2*250mm，10μm；流动相：水(10mM碳酸氢铵)，BCH3CN；如文本中的梯度洗脱；流速：30毫升/分钟。
3-52.(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(5-环丙基-2,3',4-三氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(化合物HH-P1和HH-P2)的制备
步骤1：(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(5-环丙基-2,3',4-三氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯
将(3S)-3-氨基-3-(5-环丙基-2,3',4-三氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(120mg，0.3mmol)、2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(108mg，0.3mmol)、TCFH(126mg，0.45mmol)和NMI(123mg，1.5mmol)于CH3CN(3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应在真空中浓缩，并且将残余物通过反向HPLC在C18/40g柱(A：水10mM NH4HCO3，B：MeOH，20～95％)上进行纯化，以提供呈淡黄色固体的(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(5-环丙基-2,3',4-三氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(140mg)。产率62％(ESI 734.2[M+H]+)。
步骤2：(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(5-环丙基-2,3',4-三氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
将(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(5-环丙基-2,3',4-三氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(140mg，0.19mmol)用含LiOH-H2O(24mg，0.57mmol)的EtOH(2mL)和水(0.5mL)在室温下处理1小时。将反应混合物用2N HCl酸化到pH 4～5。将反应在真空中浓缩，并将残余物通过制备型HPLC A(20-85％MeCN)进行纯化，以得到呈白色固体的非对映异构体产物HH-P1(35mg)和HH-P2(58mg)。
HH-P1 ESI 706.2(M+H)+1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.80(s,1H),7.12–7.03(m,1H),7.00–6.91(m,1H),6.87(s,1H),6.62(t,J＝8.0Hz,1H),5.80–5.58(m,2H),4.00(t,J＝7.7Hz,4H),3.30–3.19(m,2H),2.97–2.78(m,3H),2.71–2.62(m,1H),2.49–2.34(m,2H),2.13–1.76(m,9H),1.46–1.33(m,1H),1.00–0.86(m,8H),0.66(d,J＝4.8Hz,2H)。
HH-P2 ESI 706.2(M+H)+1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.70(s,1H),7.14–7.04(m,1H),7.02–6.87(m,2H),6.67(t,J＝8.1Hz,1H),5.98–5.86(m,1H),5.62(t,J＝7.7Hz,1H),4.11(t,J＝8.1Hz,4H),3.45–3.33(m,2H),2.99–2.71(m,3H),2.60–2.36(m,3H),2.17–2.03(m,1H),2.00–1.86(m,7H),1.80–1.67(m,1H),1.41–1.29(m,1H),1.06–0.94(m,2H),0.93–0.82(m,6H),0.72–0.62(m,2H)。
3-57.(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(5-环丙基-2,4-二氟-2',4',6'-三甲基联苯-3-基)丙酸(化合物HM-P1和HM-P2)的制备
步骤1：(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(5-环丙基-2,4-二氟-2',4',6'-三甲基联苯-3-基)丙酸乙酯
将(S)-3-氨基-3-(5-环丙基-2,4-二氟-2',4',6'-三甲基联苯-3-基)丙酸乙酯(120mg，0.31mmol)、2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(112mg，0.31mmol)、TCFH(174mg，0.62mmol)和NMI(82mg，1.0mmol)于MeCN(5mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂在真空中去除，并且将残余物通过硅胶柱(DCM:MeOH 97:3)进行纯化，以提供呈无色油的(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(5-环丙基-2,4-二氟-2',4',6'-三甲基联苯-3-基)丙酸乙酯(120mg)。产率53％(ESI 730.3(M+H)+)。
步骤2：(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(5-环丙基-2,4-二氟-2',4',6'-三甲基联苯-3-基)丙酸
将(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(5-环丙基-2,4-二氟-2',4',6'-三甲基联苯-3-基)丙酸乙酯(120mg，0.16mmol)用含LiOH-H2O(35mg，0.9mmol)的EtOH(3mL)和H2O(1mL)在室温下处理2小时。将反应混合物用1N HCl酸化到pH 4～5。将反应在真空中浓缩，并将残余物通过制备型HPLC A(30-60％CH3CN)进行纯化，以得到呈白色固体的非对映异构体产物HM-P1(30.2mg)和HM-P2(31.8mg)。
HM-P1 ESI 702.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.80(s,1H),6.97–6.79(m,3H),6.58(t,J＝8.1Hz,1H),5.84–5.61(m,2H),4.00(t,J＝8.1Hz,4H),3.30–3.21(m,2H),2.88-2.85(m,3H),2.67(dd,J＝14.8,4.8Hz,1H),2.48–2.37(m,2H),2.28(d,J＝6.4Hz,3H),2.13–1.96(m,3H),1.90(d,J＝21.3Hz,6H),1.46–1.31(m,1H),0.94 -0.90(m,8H),0.64-0.62(m,2H)。
HM-P2 ESI 702.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.70(s,1H),7.00–6.86(m,3H),6.63(t,J＝8.2Hz,1H),5.93(dd,J＝11.4,3.5Hz,1H),5.62(t,J＝7.7Hz,1H),4.11(t,J＝8.0Hz,4H),3.50–3.33 -3.30(m,2H),2.97–2.76(m,3H),2.47-2.45(m,3H),2.29(s,3H),2.08-2.05(m,1H),2.00–1.89(m,7H),1.74-1.70(m,1H),1.37 -1.35(m,1H),1.04–0.95(m,2H),0.88(dd,J＝11.4,6.6Hz,6H),0.67-0.65(m,2H)。
3-62.(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,3',4-三氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(化合物HR-P1和HR-P2)的制备
步骤1：(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,3',4-三氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯
将(3S)-3-氨基-3-(2,3',4-三氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(90mg，0.21mmol)、2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(81mg，0.21mmol)、NMI(0.2mL)和TCFH(88mg，0.32mmol)于CH3CN(3mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂在真空中浓缩，并且将残余物通过反相HPLC在C18/40g柱(A：水10mM NH4HCO3，B：CH3CN，0～100％)进行纯化，以提供呈白色固体的(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,3',4-三氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(80mg)。产率50％(ESI 776.2[M+H]+)。
步骤2：(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,3',4-三氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
将(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,3',4-三氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(80mg，0.1mmol)用含LiOH-H2O(13mg，0.3mmol)的MeOH(2.0mL)和H2O(0.5mL)在室温下处理2小时。将反应混合物用1N HCl酸化到pH 5～6。将反应在真空中浓缩，并将残余物通过制备型HPLC A(50-80％CH3CN)进行纯化，以得到呈白色固体的非对映异构体产物HR-P1(22.0mg)和HR-P2(25.0mg)。
HR-P1 ESI 748.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.79(s,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(d,J＝7.9Hz,1H),6.85(d,J＝3.0Hz,1H),5.78–5.60(m,2H),4.04(t,J＝8.0Hz,4H),3.29–3.20(m,2H),2.95–2.80(m,3H),2.77–2.68(m,1H),2.51–2.37(m,2H),2.25(d,J＝1.6Hz,3H),2.09–1.75(m,8H),1.37(s,1H),0.93(t,J＝6.4Hz,6H)。
HR-P2 ESI 748.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.72(s,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(s,1H),5.87–5.82(m,1H),5.63(t,J＝7.7Hz,1H),4.12(t,J＝7.8Hz,4H),3.45–3.34(m,2H),2.95–2.74(m,3H),),2.64–2.56(m,1H),2.50–2.36(m,2H),2.27(d,J＝1.5Hz,3H),2.02–1.83(m,7H),),1.78–1.65(m,1H),),1.40–1.26(m,1H),),0.93–0.84(m,6H)。
3-65.(3S)-3-(4'-环丙基-2,4-二氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(3-(5-(2-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸(化合物HU-P1和HU-P2)的制备
步骤1：(3S)-3-(4'-环丙基-2,4-二氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯
将(S)-3-氨基-3-(4'-环丙基-2,4-二氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(140.0mg，0.32mmol)、2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(116.0mg，0.32mmol)、TCFH(106.6mg，0.38mmol)和NMI(131.4mg，1.60mmol)于CH3CN(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应在真空中浓缩，并且将残余物通过反向HPLC在C18/40g柱(A：水10mM NH4HCO3，B：MeOH，0～100％)上进行纯化，以提供呈淡黄色固体的(3S)-3-(4'-环丙基-2,4-二氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(150.0mg)。产率60％(ESI 786.3[M+H]+)。
步骤2：(3S)-3-(4'-环丙基-2,4-二氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
将(3S)-3-(4'-环丙基-2,4-二氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(150.0mg，0.19mmol)用含LiOH-H2O(23.9mg，0.57mmol)的EtOH(2mL)和水(0.5mL)在室温下处理1小时。将反应混合物用2N HCl酸化到pH 4～5。将反应在真空中浓缩，并将残余物通过制备型HPLC A(30-80％MeCN)进行纯化，以得到呈白色固体的非对映异构体产物HU-P1(54.5mg)和HU-P2(50.5mg)。
HU-P1 ESI 758.3(M+H)+1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76(s,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),6.87–6.76(m,3H),5.81–5.67(m,2H),3.12–3.04(m,2H),2.98–2.90(m,1H),2.79(s,6H),2.76–2.57(m,3H),2.11–1.79(m,11H),1.41–1.27(m,1H),0.99–0.89(m,8H),0.71–0.65(m,2H)。
HU-P2 ESI 758.3(M+H)+1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.79(s,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),6.85(s,3H),5.85–5.79(m,1H),5.62(t,J＝7.6Hz,1H),3.13–2.94(m,2H),2.93–2.84(m,1H),2.79(s,6H),2.70–2.57(m,3H),2.09–1.81(m,10H),1.70–1.58(m,1H),1.36–1.26(m,1H),0.99–0.92(m,2H),0.89–0.83(m,6H),0.72–0.65(m,2H)。
3-67.(3S)-3-(2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4,4'-三氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(化合物HW-P1和HW-P2)的制备
步骤1：(3S)-3-(2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4,4'-三氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯
将2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(100.0mg，0.28mmol)、(S)-3-氨基-3-(2,4,4'-三氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(117.3mg，0.28mmol)、TCFH(156.8mg，0.56mmol)和NMI(91.8mg，1.12mmol)于CH3CN(10mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。在真空中浓缩反应，并且将残余物通过硅胶柱(DCM:MeOH 4:1)进行纯化，以提供呈棕色固体的(3S)-3-(2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4,4'-三氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(150.0mg)。产率71％(ESI 764.7(M+H)+)。
步骤2：(3S)-3-(2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4,4'-三氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
将(3S)-3-(2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4,4'-三氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(150mg，0.20mmol)用含LiOH-H2O(33.6mg，0.80mmol)的MeOH(4mL)和H2O(1mL)在室温下处理2小时。将反应混合物用1N HCl酸化到pH 4～5。将反应在真空中浓缩，并将残余物通过制备型HPLC A(30-60％MeCN)进行纯化，以得到呈白色固体的非对映异构体产物HW-P1(60.1mg)和HW-P2(50.0mg)。
HW-P1 ESI 736.6(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76(s,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝9.3Hz,2H),6.80(s,1H),5.78–5.67(m,2H),3.14–3.02(m,2H),3.01–2.88(m,1H),2.80(s,6H),2.75–2.55(m,3H),2.12–1.84(m,10H),1.34(s,1H),0.94(d,J＝6.6Hz,6H)。
HW-P2 ESI 736.6(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.79(s,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),6.96–6.80(m,3H),5.86–5.75(m,1H),5.62(t,J＝7.6Hz,1H),3.14–2.97(m,2H),2.97–2.85(m,1H),2.79(s,6H),2.71–2.50(m,3H),2.07–1.87(m,8H),1.67–1.52(m,1H),1.35–1.25(m,1H),0.93–0.77(m,6H)。
3-70.(3S)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)联苯-3-基)-3-(2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸(化合物HZ-P1和HZ-P2)的制备
步骤1：(3S)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)联苯-3-基)-3-(2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯
将(S)-3-氨基-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)联苯-3-基)丙酸乙酯(208mg，0.50mmol)、2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(180mg，0.50mmol)、TCFH(280mg，1.0mmol)和NMI(123mg，1.5mmol)于MeCN(5mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂在真空中去除，并且将残余物通过硅胶柱(DCM:MeOH 97:3)进行纯化，以提供呈无色油的(3S)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)联苯-3-基)-3-(2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(200mg)。产率53％(ESI 760.3(M+H)+)。
步骤2：(3S)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)联苯-3-基)-3-(2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
将(3S)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)联苯-3-基)-3-(2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(200mg，0.26mmol)用含LiOH-H2O(55mg，1.3mmol)的EtOH(3mL)和H2O(1mL)在室温下处理2小时。将反应混合物用1N HCl酸化到pH 4～5。将反应在真空中浓缩，并将残余物通过制备型HPLC A(30-60％CH3CN)进行纯化，以得到呈白色固体的非对映异构体产物HZ-P1(7.0mg)和HZ-P2(62.0mg)。
HZ-P1 ESI 732.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76(s,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),6.94(s,2H),6.80(s,1H),5.79–5.70(m,2H),3.14–3.07(m,2H),2.95-2.90(m,1H),2.81(s,6H),2.72–2.58(m,3H),2.30(s,3H),2.11–1.92(m,7H),1.87(s,3H),1.34(s,1H),0.94(d,J＝6.5Hz,6H)。
HZ-P2 ESI 732.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.79(s,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,2H),6.85(s,1H),5.82-5.80(m,1H),5.62(t,J＝7.6Hz,1H),3.15–2.95(m,2H),2.89-2.85(m,1H),2.79(s,6H),2.63 -2.60(m,3H),2.31(s,3H),2.08–1.83(m,9H),1.72–1.58(m,1H),1.31-1.25(m,1H),0.86-0.82(m,6H)。
3-76.(3S)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸(化合物IF-P1和IF-P2)的制备
步骤1：(3S)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯
将(S)-3-氨基-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(210mg，0.5mmol)、2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(200mg，0.57mmol)、TCFH(364mg，1.3mmol)和NMI(246mg，3.0mmol)与CH3CN(4mL)中的混合物在50℃下搅拌1小时。将反应浓缩，并且通过反相HPLC在C18/40g柱(A：水10mM NH4HCO3，B：MeOH，0～90％)上进行纯化，以提供呈黄色固体的(3S)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(330mg)。产率88.5％(ESI 746.3[M+H]+)。
步骤2：(3S)-3-(2,4-二氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
将(3S)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(330mg，0.44mmol)用含LiOH-H2O(56mg，1.34mmol)的MeOH(4mL)和H2O(1mL)在室温下处理30分钟。将反应混合物用1N HCl酸化到pH 5～6。将反应在真空中浓缩，并将残余物通过制备型HPLC A(30-58％CH3CN)进行纯化，以得到呈白色固体的非对映异构体产物IF-P1(96mg)和IF-P2(94mg)。
IF-P1 ESI 718.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.86(s,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝3.7Hz,2H),6.82(s,1H),5.76–5.65(m,2H),3.12–3.04(m,2H),2.99–2.88(m,3H),2.80–2.70(m,7H),2.29(s,3H),2.06–1.92(m,5H),1.86(s,3H),1.44–1.33(m,1H),0.93(t,J＝7.0Hz,6H)。
IF-P2 ESI 718.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.84(s,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,2H),6.89(s,1H),5.85–5.76(m,1H),5.66(t,J＝7.8Hz,1H),3.25–3.09(m,2H),2.96(t,J＝7.2Hz,2H),2.90–2.81(m,1H),2.79(s,6H),2.71–2.62(m,1H),2.31(s,3H),1.98(d,J＝3.1Hz,6H),1.93–1.81(m,1H),1.76–1.67(m,1H),1.36–1.27(m,1H),0.92–0.82(m,6H)。
3-77.(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-联苯-3-基)丙酸(化合物IG-P1和IG-P2)的制备
步骤1：(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)联苯-3-基)丙酸乙酯
将2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(150mg，0.41mmol)、(S)-3-氨基-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)联苯-3-基)丙酸乙酯(173mg，0.41mmol)、NMI(0.5mL)和TCFH(364mg，1.30mmol)于CH3CN(5mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC A(30-90％CH3CN)进行纯化，以提供呈白色固体的(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)联苯-3-基)丙酸乙酯(150mg)。产率54％(ESI 758.2[M+H]+)。
步骤2：(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-联苯-3-基)丙酸
将(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-联苯-3-基)丙酸乙酯(150mg，0.19mmol)用含LiOH-H2O(42mg，1.00mmol)的MeOH(4mL)和H2O(0.4mL)在室温下处理2小时。将反应混合物用1N HCl酸化到pH 4～5。将反应在真空中浓缩，并将残余物通过制备型HPLC A(30-70％CH3CN)进行纯化，以得到呈白色固体的非对映异构体产物IG-P1(33.0mg)和IG-P2(51.0mg)。
IG-P1 ESI 730.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.79(s,1H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),6.95(s,2H),6.85(s,1H),5.79–5.65(m,2H),4.03(t,J＝8.1Hz,4H),3.27–3.20(m,2H),3.00–2.69(m,4H),2.50–2.38(m,2H),2.30(s,3H),2.05–1.83(m,8H),1.52–1.28(m,1H),0.93(t,J＝6.4Hz,6H)。
IG-P2 ESI 730.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.73(s,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,2H),6.91(s,1H),6.00–5.83(m,1H),5.63(t,J＝7.7Hz,1H),4.11(t,J＝8.0Hz,4H),3.50–3.33(m,2H),2.99–2.75(m,3H),2.69–2.57(m,1H),2.49–2.37(m,2H),2.31(s,3H),2.02–1.84(m,7H),1.77–1.64(m,1H),1.46–1.19(m,1H),1.03–0.80(m,6H)。
3-86.(3S)-3-(2-(5-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(化合物IP-P1和IP-P2)的制备
步骤1：(3S)-3-(2-(5-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯
将(S)-3-氨基-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(112.0mg，0.27mmol)、2-(5-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(100.0mg，0.27mmol)、TCFH(151.2mg，0.54mmol)和NMI(88.6mg，1.08mmol)于CH3CN(8mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。在真空中浓缩反应，并且将残余物通过硅胶柱(DCM:MeOH 4:1)进行纯化，以提供呈棕色固体的(3S)-3-(2-(5-(3-(氮杂环丁烷1-基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(130.0mg)。产率63％(ESI 772.6(M+H)+)。
步骤2：(3S)-3-(2-(5-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
将(3S)-3-(2-(5-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(130mg，0.17mmol)用含LiOH-H2O(28.6mg，0.68mmol)的MeOH(4mL)和H2O(1mL)在室温下处理2小时。将反应混合物用1N HCl酸化到pH 4～5。将反应在真空中浓缩，并将残余物通过制备型HPLC A(30-60％MeCN)进行纯化，以得到呈白色固体的非对映异构体产物IP-P1(38.0mg)和IP-P2(42.0mg)。
IP-P1 ESI 744.7(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76(s,1H),7.34(d,J＝7.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.79(s,2H),5.74(d,J＝4.1Hz,2H),4.08(t,J＝7.7Hz,4H),3.21–3.11(m,2H),2.97–2.89(m,1H),2.71–2.58(m,3H),2.45(s,2H),2.30(s,3H),2.06–1.91(m,5H),1.83(d,J＝43.4Hz,5H),1.34(s,1H),0.93(d,J＝6.5Hz,6H)。
IP-P2 ESI 744.7(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.78(s,1H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),6.90(d,J＝55.2Hz,3H),5.87–5.78(m,1H),5.61(t,J＝7.6Hz,1H),4.15–3.99(m,4H),3.19–2.97(m,2H),2.94–2.82(m,1H),2.69–2.54(m,3H),2.50–2.37(m,2H),2.31(s,3H),2.03–1.71(m,9H),1.73–1.53(m,1H),1.39–1.20(m,1H),0.89–0.72(m,6H)。
3-93.(3S)-3-(2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,3',4-三氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(化合物IW-P1和IW-P2)的制备制备
步骤1：(3S)-3-(2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,3',4-三氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯
将(3S)-3-氨基-3-(2,3',4-三氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(170mg，0.45mmol)、2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(151mg，0.54mmol)、TCFH(213.2mg，0.76mmol)和NMI(177mg，2.16mmol)于CH3CN(3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应在真空中浓缩，并且将残余物通过反向HPLC在C18/40g柱(A：水10mM NH4HCO3，B：MeOH，20～95％)上进行纯化，以提供呈淡黄色固体的(3S)-3-(2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,3',4-三氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(210.0mg)。产率65％(ESI 724.2[M+H]+)。
步骤2：(3S)-3-(2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,3',4-三氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
将(3S)-3-(2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,3',4-三氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(210.0mg，0.29mmol)用含LiOH-H2O(36.5mg，0.87mmol)的EtOH(2mL)和水(0.5mL)在室温下处理1小时。将反应混合物用2N HCl酸化到pH 4～5。将反应在真空中浓缩，并将残余物通过制备型HPLC A(20-85％MeCN)进行纯化，以得到呈白色固体的非对映异构体产物IW-P1(68mg)和IW-P2(52mg)。
IW-P1 ESI 696.2(M+H)+1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.79(s,1H),6.98–6.80(m,3H),5.83–5.69(m,2H),3.09(t,J＝7.9Hz,2H),3.00–2.90(m,1H),2.81(d,J＝0.8Hz,6H),2.73–2.58(m,3H),2.26(d,J＝1.3Hz,6H),2.15–1.78(m,10H),1.43–1.30(m,1H),1.00–0.90(m,6H)。
IW-P2 ESI 696.2(M+H)+1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.79(s,1H),7.02–6.79(m,3H),5.89–5.79(m,1H),5.57(t,J＝7.6Hz,1H),3.09–2.95(m,2H),2.91–2.71(m,7H),2.70–2.47(m,3H),2.32–2.19(m,6H),2.07–1.83(m,9H),1.67–1.55(m,1H),1.37–1.27(m,1H),0.90–0.80(m,6H)。
3-142.(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4,4'-三氟-2',3',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(化合物KT-P1和KT-P2)的制备
步骤1：(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4,4'-三氟-2',3',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯
将(3S)-3-氨基-3-(2,4,4'-三氟-2',3',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(140mg，0.32mmol)、2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(116mg，0.32mmol)、TCFH(179mg，0.64mmol)和NMI(131mg，1.6mmol)于CH3CN(5mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂在真空中去除，并且将残余物通过反相HPLC在C18/40g柱(A：水10mM NH4HCO3，B:CH3OH，0～85％)上进行纯化，以提供呈黄色固体的(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4,4'-三氟-2',3',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(140mg)。产率56.4％(ESI 776.3[M+H]+)。
步骤2：(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4,4'-三氟-2',3',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
将(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4,4'-三氟-2',3',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(140mg，0.18mmol)用含LiOH-H2O(22mg，0.54mmol)的EtOH(4mL)和H2O(1mL)在室温下处理2小时。将反应混合物用1N HCl酸化到pH 5～6。将溶剂在真空中去除，并将残余物通过制备型HPLC A(30-65％CH3CN)进行纯化，以提供呈白色固体的非对映异构体产物KT-P1(24mg)和KT-P2(30mg)。
KT-P1 ESI 748.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.81(s,1H),7.39(m,J＝7.5Hz,1H),6.99–6.80(m,2H),5.71(m,J＝9.2,5.9Hz,2H),4.12(m,J＝8.1Hz,4H),3.42–3.30(m,2H),2.99–2.71(m,4H),2.52–2.35(m,2H),2.18(s,3H),2.09–1.93(m,5H),1.86(s,3H),1.45–1.32(m,1H),0.94(m,J＝6.9Hz,6H)。
KT-P2 ESI 748.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.72(s,1H),7.44(m,J＝7.6Hz,1H),7.00–6.77(m,2H),5.90(d,J＝8.1Hz,1H),5.63(m,J＝7.7Hz,1H),4.12(m,J＝8.1Hz,4H),3.39(m,J＝19.1,13.7Hz,2H),2.86(m,J＝14.4,13.3Hz,3H),2.60(m,J＝15.6,4.2Hz,1H),2.45(m,J＝8.1Hz,2H),2.20(s,3H),1.94(m,J＝21.4,9.3,4.8Hz,7H),1.72(m,J＝14.4,7.3Hz,1H),1.33(m,J＝13.4,6.7Hz,1H),0.88(m,J＝10.6,6.6Hz,6H)。
实例4-6中描述的体外测定简介
三种体外测定用于检查细胞使用的α4β7机制过程：1)配体:受体亲和力；2)这些相互作用在细胞表面的亲合力；以及3)这些相互作用在强加力下的表现如何。在实例4中，荧光偏振(FP)测定用于通过与经过荧光素标记的肽的结合竞争来测量化合物活性。在实例5中，使用与与可溶MAdCAM-1配体竞争的化合物样品一起温育的RPMI 8866细胞，在基于细胞的配体结合测定(LBA)中测量化合物对α4β7的效力。在实例6中，在细胞粘附测定中评估化合物的活性，所述细胞粘附测定机械地测试当运输细胞利用α4β7在外渗过程期间粘附到肠道的MAdCAM-1表达性HEV时体内发生的事情。在实例6的细胞粘附测定中，将MAdCAM1-(Fc)涂覆在塑料上，并且允许α4β7表达性细胞(RPMI-8866)在存在测试化合物的情况下粘附到经涂覆的表面。接下来，将用缓冲液洗涤的力施加到细胞，从而测试所述粘附的强度。去除未附着的细胞，并且定量剩余的粘附细胞。
实例4：对化合物的α4β7结合进行荧光偏振测定
荧光偏振(FP)测定用于通过与经过荧光素标记的肽CRSDTLCGE{Lys(FITC)}的结合竞争来测量化合物活性。在测定中，将6.5nM的整联蛋白α4β7与含测试化合物的2mM氯化锰、0.1mM氯化钙、pH为7.3的20mM HEPES缓冲液、150mM氯化钠、0.01％Triton X-100、2％DMSO和3nM的荧光素标记肽一起温育。在384孔板中运行测定，在添加经过荧光素标记的肽之前，将整联蛋白与测试化合物在22℃下一起预温育15分钟。添加经过荧光素标记的肽后，将测定在22℃下温育1小时，并且对荧光偏振度进行测量。通过非线性回归、四参数曲线拟合确定IC50值。
使用实例4的FP测定进行包含图1中的某些化合物的化合物α4β7抑制效力测量。在图1中，提供了使用实例4的FP测定获得的IC50值作为数值范围(A：<5nM；B：5nM至500nM；C：>500nM，图1中)。
还使用实例4的FP测定对下表1和(比较)表2中的化合物进行α4β7抑制效力测量，结果提供为所得IC50值的数值范围(A：≤10nM；B：>10nM至500nM；C：>500nM，表1和表2中)。
实例5：配体结合测定
为了测量化合物在基于细胞的配体结合测定(LBA)中对α4β7的效力，将RPMI 8866细胞与体积为10μl的化合物样品在含有50mM HEPES pH7.3、150mM氯化钠、1％牛血清白蛋白、3mM氯化锰、0.15mM氯化钙、15mM葡萄糖、1.5％二甲亚砜和0.025％e780可固定活性染料的缓冲液中在室温下温育15分钟。将在50mM HEPES pH 7.3、150mM氯化钠和1％牛血清白蛋白中用Dylight 650荧光标记的5ul 33nM MAdCAM-1-Fc添加到细胞中。将样品在室温下温育45分钟，在室温下用0.8％甲醛固定30分钟，并且用50mM Tris pH 7.5、150mM NaCl、1mMEDTA和1％牛血清白蛋白洗涤。通过流式细胞术测量每个细胞的荧光强度。基于用780可固定活性染料染色，将死细胞从进一步分析中排除。测定每个样品的Dylight 650的中值荧光强度，并且使用4参数非线性回归分析来分析IC50值的浓度-响应曲线。
使用实例5的配体结合测定进行图1中列出的化合物的α4β7配体结合测定。在图1中，使用实例5的LB测定获得的IC50值由数值范围提供(A：<5nM；B：5nM至500nM；C：>500nM，图1中)。
还使用实例5的配体结合测定对下表1和(比较)表2中的化合物进行了α4β7配体结合测定，所得IC50值提供为数值范围(A：≤10nM；B：>10nM至500nM；C：>500nM，表1和表2中)。
实例6：细胞粘附测定
实例6描述了细胞粘附测定。从以下表1中的化合物以及表2中的比较化合物获得来自实例6的测定的α4β7细胞粘附测量，结果呈现为所得IC50值的数值范围(A：<5nM；B：5nM至<10nM；C10-50 nM；D:>50nM；E：>100nM并且F>500nM，表1和表2中)。
向96孔板的每个孔中添加含100ug重组人MAdCAM的100ul PBS，并且在4℃下温育过夜。温育后，通过抽吸去除MAdCAM，并且添加200ul PBS+1％BSA以在37℃和5％CO2下将板封闭2小时。在此温育期间，在96孔V底板中的100％DMSO中制备化合物的稀释曲线。然后将1.75ul稀释的化合物转移到含有20ul测定培养基(无磷DMEM+25mM HEPES+1％BSA)的新96孔U底板中。通过上下移液混合来向此添加另外的155ul测定培养基。允许此混合物在37℃和5％CO2下温育15分钟。温育后，将175ul含有2e6/mL RPMI8866细胞的测定培养基添加到含有化合物孔中，而不混合，并且允许板在37℃和5％CO2下另外温育15分钟。在此温育期间，从培养箱中取出MAdCAM涂覆的板，并且用200ul PBS+0.1％BSA洗涤两次。在细胞与化合物一起温育15分钟后，通过上下移液混合，并且将100ul混合物一式三份转移到经洗涤的MAdCAM涂覆板中。然后将此板在37℃和5％CO2下温育1小时。温育后，用200ul洗涤板两次，并且用50ul无酚RPMI+1％BSA洗涤一次。在最后一次洗涤后，将最终的50ul无酚RPMI+1％BSA添加到孔中。接下来，将50ul Promega细胞滴度发光添加到孔中。板在振荡器上以200RPM温育2分钟，然后在振荡器上另外温育8分钟，之后在Biotek Citation 5酶标仪上读取发光。与曲线底部相比，原始数据转换为％抑制，并且使用Prism中的4参数非线性曲线进行分析，以测定IC50和IC90。
表1.所选的示例性化合物。
表2.比较化合物(参见PCT国际申请公开第WO 2019/200202号；所述国际申请公开通过引用并入)
通过引用并入
本文引用的所有美国专利以及美国和PCT专利申请出版物均通过引用并入本文。
等效方案
本领域的技术人员将认识到，或仅仅使用常规实验就能够确定本文描述的本发明的具体实施例的许多等同形式。此类等效形式旨在为下列权利要求所涵盖。
Claims (25)
1.一种药物组合物，其包括选自由以下组成的组的化合物或其药学上可接受的盐：
以及
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物为
或其药学上可接受的盐。
13.一种化合物，其选自由以下组成的组：
(S)-3-((S)-2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(5-环丙基-2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸；
(3S)-3-((S)-2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(5-环丙基-2,3',4-三氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸；
(S)-3-((S)-2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4,4'-三氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸；
(3S)-3-((S)-2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,3',4-三氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸；
(3S)-3-((S)-2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4,4'-三氟-2',3',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸；
(S)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸；
(S)-3-((S)-2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸；
(S)-3-((S)-2-(5-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸；
(S)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸；
(S)-3-(4'-环丙基-2,4-二氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸；以及
(3S)-3-((S)-2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,3',4-三氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸，
或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述化合物为(S)-3-((S)-2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(5-环丙基-2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸，
或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中所述化合物为(3S)-3-((S)-2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(5-环丙基-2,3',4-三氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸，
或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求13所述的化合物，其中所述化合物为(S)-3-((S)-2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4,4'-三氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸，
或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求13所述的化合物，其中所述化合物为(3S)-3-((S)-2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,3',4-三氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸，
或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求13所述的化合物，其中所述化合物为(3S)-3-((S)-2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4,4'-三氟-2',3',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸，
或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求13所述的化合物，其中所述化合物为(S)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸，
或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求13所述的化合物，其中所述化合物为(S)-3-((S)-2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸，
或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求13所述的化合物，其中所述化合物为(S)-3-((S)-2-(5-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸，
或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求13所述的化合物，其中所述化合物为(S)-3-(2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸，
或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求13所述的化合物，其中所述化合物为(S)-3-(4'-环丙基-2,4-二氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸，
或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求13所述的化合物，其中所述化合物为(3S)-3-((S)-2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(2,3',4-三氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸，
或其药学上可接受的盐。
25.一种药物组合物，其包括作为活性药物成分的根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂。
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