JP7437495B2 - ヒトインテグリンα４β７の阻害 - Google Patents

ヒトインテグリンα４β７の阻害 Download PDF

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Description

関連出願
本出願は、２０１９年１０月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／９１６，０６２号明細書の優先の利益を主張するものである。
α４β７インテグリンの阻害に有用な新規化合物、および関連方法が開示される。本明細書に開示される化合物および方法は、例えば炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびクローン病（ＣＤ）などのα４β７インテグリン介在性の病態の治療のための医薬品の開発に適用可能である。
インテグリンは多くの細胞プロセスに関与する非共有結合的に関連付けられたα／βヘテロ二量体の細胞表面受容体である。インテグリンの差次的な発現によって、細胞の接着特性が調節され、様々な炎症性シグナルに応答して特定の器官に様々な白血球集団をリクルートさせることが可能になる。α４β７を含むα４インテグリンは、消化管全体でリンパ球の遊走に関与している。Ｂリンパ球およびＴリンパ球を含むほとんどの白血球上で当該インテグリンは発現されており、その一次リガンドであるｍｕｃｏｓａｌ ａｄｄｒｅｓｓｉｎ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ（ＭａｄＣＡＭ）への選択的結合を介して細胞接着を介在する。α４β７インテグリンを発現するメモリーＴリンパ球はｍｕｃｏｓａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ａｄｄｒｅｓｓｉｎ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ １（ＭＡｄＣＡＭ－１）への安定的な接着を介して消化管内に優先的に遊走する。
特定のインテグリン－リガンド相互作用の阻害剤が、様々な疾患の治療に使用されている。例えば、α４β７に高い結合アフィニティを呈するモノクローナル抗体は、例えばクローン病や潰瘍性大腸炎などの消化管の自己炎症性／自己免疫性の疾患に対する治療効果を示している。しかしながら、これらの治療法は、患者に対して、ある望ましくない特性も有している。モノクローナル抗体のα４β７インテグリン阻害剤は非経口投与により投与され、長い半減期を有しており、暴露を速やかに変えることはできず、抗薬剤抗体の形成によって活性が低下する。モノクローナル抗体療法は、低分子治療剤と比較して製造が難しい場合もある。それに加えて、α４β７を阻害する一部の治療剤は、α４β１インテグリン－リガンドの相互作用にも干渉してしまうため、患者に危険な副作用を生じさせる。免疫抑制状態の患者において、α４β１インテグリンの活性は、生命を脅かす進行性の脳感染症である進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の発生に関与している。
例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびクローン病（ＣＤ）などのα４β７インテグリン介在性の病態に対する治療用薬品類に対する重要な追加品として、有効で安全な経口α４β７インテグリン阻害剤に対する医学的ニーズがいまだ存在する。
特定の実施形態において、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関連する：
Figure 0007437495000001
 式中、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して、Ｈ、Ｍｅ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＮ、－ＯＣＦ３、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルコキシ、－ＣＨ２ＣＦ３、および置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）からなる群から選択されるが、ただし、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのうちの少なくとも一つは、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルからなる群から選択されるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮと共に４～６員の環を形成し；
Ｒ１は、置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル、置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、または置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシであり；
Ｒ２は、
Figure 0007437495000002
 であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方ともがＨであることはないものとし；
Ｒ３ｃは、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３－ＣＮ、および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３ｄは、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、および－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、または置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｅは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＨ２ＣＦ３、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキルヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；ならびに
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＨ２ＣＦ３、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される。
本発明の一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのうちのただ一つが、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル（例えば、イソブチル）であり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン化物、（例えば、ＦまたはＣｌ）、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、およびＣ（Ｆ）Ｈ２からなる群から選択されるが、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方ともがＨであることはないものとし；ならびにＲ４は、Ｈである、化合物であってもよい。
一部の例では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのうちのただ一つが、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；ＲｘおよびＲｙは各々独立して、非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル（例えば、メチル）であるか、またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合するＮとともに置換または非置換の４～６員のヘテロシクリル環を形成し；Ｒ１は、非置換の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル（例えば、イソブチル）であり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈ、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル（例えば、メチル、エチルなど）、ハロゲン化物（例えば、ＦまたはＣｌ）、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、およびＣ（Ｆ）Ｈ２からなる群から選択されるが、ただしＲ３ａおよびＲ３ｂの両方ともがＨであることはないものとし；Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル（例えば、メチル）、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ（例えば、メトキシ）からなる群から選択され；Ｒ３ｄは、Ｈ、ハロゲン化物（例えば、ＦまたはＣｌ）、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル（例えば、メチル）およびヒドロキシルからなる群から選択され；ならびにＲ４は、Ｈである化合物であってもよい。一部の例では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）および／または式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのうちのただ一つが、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；ＲｘおよびＲｙは各々独立して、非置換のメチルであるか、またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合するＮとともに置換または非置換の４～６員のヘテロシクリル環を形成し；Ｒ１は、イソブチルであり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル（例えば、メチルなど）、ハロゲン化物（例えば、ＦまたはＣｌ）、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、およびＣ（Ｆ）Ｈ２からなる群から選択され、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは両方がＨであり；ならびにＲ４は、Ｈである、化合物であってもよい。例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）および／または式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１は、イソブチルであり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン化物（例えば、ＦまたはＣｌ）、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、およびＣ（Ｆ）Ｈ２からなる群から選択され；Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは両方がＨであり；Ｒ４はＨであり；ならびにＲ５ａおよびＲ５ｅはそれぞれ置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル（例えば、メチル）である、化合物であってもよい。式（Ｉ）の化合物は、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのうちのただ一つが、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；ＲｘおよびＲｙは各々独立して、非置換のメチルであるか、またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合するＮとともに、ハロゲン化物（例えば、Ｆ）で任意で置換される４～６員のヘテロシクリル環を形成し；Ｒ１は、イソブチルであり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン化物（例えば、ＦまたはＣｌ）、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、およびＣ（Ｆ）Ｈ２からなる群から選択され；Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは両方がＨであり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５ａおよびＲ５ｅはそれぞれ置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル（例えば、メチル）であり、ならびにＲ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される、化合物であってもよい。特定の実施形態では、本発明は、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎などの自己炎症性／自己免疫性の疾患を治療する方法に関連し、当該方法は、その必要のある対象に、本明細書に記載される化合物のいずれか一つの治療有効量を投与する工程を含む。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物：
Figure 0007437495000003
 またはその薬学的に許容可能な塩であってもよく、式（Ｉａ）において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅおよびＲ４は各々独立して、式（Ｉ）に関して上記と同様に規定される。
Figure 0007437495000004
 またはその薬学的に許容可能な塩であってもよく、式（Ｉａ）において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅおよびＲ４は各々独立して、式（Ｉ）に関して上記と同様に規定される。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）および／または式（Ｉｂ）の化合物を作製および単離する方法も本明細書に提供される。
図１は、例示的な化合物によるα４β７インテグリンのインビトロ阻害を要約する表（表１）である（すなわち、データは、実施例５の蛍光偏光アッセイおよび実施例６のリガンド結合アッセイから取得された）。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 図２は、追加の例示的化合物を提示する表（表２）である。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 図３は、例示的な化合物によるα４β７インテグリンのインビトロ阻害を要約する表（表５）である（すなわち、データは、実施例５の蛍光偏光アッセイおよび実施例６のリガンド結合アッセイから取得された）。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 図４は、例示的な化合物によるα４β７インテグリンのインビトロ阻害を要約する表（表６）である（すなわち、データは、実施例５の蛍光偏光アッセイおよび実施例６のリガンド結合アッセイから取得された）。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。
特定の実施形態では、本発明は、α４β７インテグリンをアンタゴナイズする化合物に関する。化合物は、α４β７インテグリンの阻害によって治療可能な疾患（例えば、クローン病（ＣＤ）、および潰瘍性大腸炎（ＵＣ））の治療に有用である。
定義
簡便性を目的として、本発明を詳述する前に、本明細書、実施例および添付の請求の範囲に採用される特定の用語を、ここに収集する。これらの定義は、本開示の残りの部分と、当業者による理解を踏まえた上で読み取られるべきである。別段に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。
本発明がより容易に理解されるように、特定の用語および文言を、以下および本明細書全体を通じて定義する。
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本開示において、冠詞の文法上の目的語の一つまたは複数（すなわち、少なくとも一つ）を指すために使用される。一例として、「要素」は一つの要素または一つを超える要素を意味する。
本明細書および請求の範囲において使用される場合、「および／または」という文言は、そのように併せられる要素の「いずれか、または両方」を意味するものと理解されたい。すなわち、要素は、一部の例では、接続して存在し、別の例では分離して存在する。「および／または」で列挙される複数の要素は、同じ様式であると解釈されるべきである。すなわち、そのように結合された要素の「一つ以上」で解釈されるべきである。具体的に特定された要素と関連または非関連であるかにかかわらず、任意で、「および／または」の文言により具体的に特定される要素以外の他の要素が存在してもよい。したがって、非限定的な例として、例えば「含む」などのオープンエンドの言語と併せて使用されたとき、「Ａおよび／またはＢ」という言及は、一つの実施形態では、Ａのみ（任意でＢ以外の要素を含む）を指す場合があり、別の実施形態では、Ｂのみ（任意でＡ以外の要素を含む）を指す場合があり、さらに別の実施形態では、ＡおよびＢの両方（任意で他の要素を含む）を指す場合がある。
明細書および請求の範囲において使用される場合、「または」は、上記に定義される「および／または」と同じ意味を有すると理解されたい。例えばリストにおいて項目を分けるとき、「または」または「および／または」は、包含であると解釈されるべきである。すなわち、要素の数またはリストのうちの少なくとも一つの包含であるが、複数も含み、そして任意で追加のリストにない項目も含む。反対であると明白に示された用語のみ、例えば、「～のうちのただ一つ」もしくは「～のうちの厳密に一つ」、または特許請求の範囲において使用するときの「～から成る」は、要素の数またはリストうちの厳密に一つの要素の包含を指す。概して、本明細書で使用される場合、「または」という用語は、例えば、「いずれか」、「～のうちの一つ」、「～のうちの一つのみ」、または「～のうちの厳密に一つ」などの排他的な用語が先行するときには、排他的な選択肢（すなわち、「一方または他方であるが、両方ではない」）を示すとのみ解釈されるものとする。特許請求の範囲において使用される場合、「本質的に～からなる」とは、特許法の分野で使用される通常の意味を有するものとする。
明細書および請求の範囲において使用される場合、一つ以上の要素のリストに関連した「少なくとも一つ」という文言は、当該要素のリスト中の要素のうちのいずれか一つ以上から選択される少なくとも一つの要素を意味すると理解されるものとする。しかし当該要素のリスト内に具体的に列記される各要素および全要素のうちの少なくとも一つを必ずしも含むものではなく、当該要素のリスト中の要素のいずれか組み合わせを除外するものではないと理解されるものとする。この定義はさらに、当該文言の「少なくとも一つ」が言及する要素のリスト内で具体的に特定される要素以外の要素が、当該具体的に特定される要素に関連であるか、または非関連であるかに関わらず、任意で存在し得ることも許容する。ゆえに非限定的な例として、「ＡおよびＢのうちの少なくとも一つ」（または同等に、「ＡまたはＢのうちの少なくとも一つ」または同等に、「Ａおよび／またはＢのうちの少なくとも一つ」）とは、一つの実施形態では、任意で複数のＡを含み、Ｂが無い（および任意でＢ以外の要素を含む）、少なくとも一つを指す場合がある。別の実施形態では、任意で複数のＢを含み、Ａが無い（および任意でＡ以外の要素を含む）、少なくとも一つを指す場合がある。さらに別の実施形態では、任意で複数のＡを含む少なくとも一つ、および任意で複数のＢを含む（および任意で他の要素を含む）少なくとも一つを指す場合がある。
反対であることが明白に示されない限り、複数の工程または行為を含む、本明細書において特許請求される任意の方法において、当該方法の工程および行為の順序は、当該方法の工程および行為が列挙される順序に必ずしも限定されないことを理解されたい。
特許請求の範囲ならびに上述の明細書において、例えば「含有する」、「含む」、「持つ」、「有する」、「包含する」、「伴う」、「保持する」、「～から構成される」などの全ての移行句は、制限がないと理解されたい。すなわち、以下を含むがそれらに限定されないことを意味すると理解されたい。「～からなる」および「本質的に～からなる」という移行句のみがそれぞれ制限的または半制限的な移行句であるものとし、このことについては米国特許庁の米国特許審査便覧、セクション２１１１．０３に記載されている。
本発明の組成物中に含有される特定の化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性体の形態で存在し得る。さらに、本発明のポリマーは、光学的に活性であり得る。本発明は、シス異性体およびトランス異性体、Ｒ－エナンチオマーおよびＳ－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、それらのラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物を含む、すべてのかかる化合物を本発明の範囲内にあるとして予期する。追加的な不斉炭素原子は、例えばアルキル基などの置換基中に存在してもよい。全てのかかる異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図される。
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、不斉合成により、またはキラル補助基を用いた誘導体化により調製されてもよく、得られるジアステレオマー混合物は分離され、補助基が切断されて、純粋な所望のエナンチオマーが生成される。あるいは分子が例えばアミノなどの塩基性官能基、または例えばカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩は、適切な光学活性の酸または塩基とともに形成され、次いで当分野に公知の分別結晶法またはクロマトグラフィー法により形成されたジアステレオマーの分割が行われて、その後に純粋なエナンチオマーが収集される。
本明細書で示される構造は、一つ以上の同位体濃縮原子が存在することでのみ異なる化合物を含むことも意図される。例えば、水素を重水素またはトリチウムで置換することによって生成された化合物、または炭素を１３Ｃもしくは１４Ｃが富化された炭素で置換することによって生成された化合物は、本発明の範囲内である。
本明細書で使用される場合、「α４β７」、「ａ４Ｂ７」、「ａ４ｂ７」、「アルファ－４ ベータ－７」および「アルファ４ ベータ７」などの用語はすべて、α４β７を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」または「薬学的に許容可能な担体」という文言は、例えば液状もしくは固形の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料などの薬学的に許容可能な物質、組成物またはビヒクルを意味し、それらは対象化合物を、身体の一つの器官または一部から、身体の別の器官または一部への運搬または輸送に関与する。各担体は、製剤の他の成分との適合性があり、患者に有害ではなく、そして実質的に発熱活性が無いという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体としての役割を果たし得る物質のいくつかの例としては、（１）糖類、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース、（２）デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン、（３）セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）滑石、（８）賦形剤、例えば、ココアバター、（９）油、例えば、落花生油、綿実油、紅花油、胡麻油、オリーブ油、コーン油、および大豆油、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）発熱性物質除去蒸留水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、ならびに（２１）医薬製剤に採用される他の非毒性で適合性がある物質が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、非発熱性である。すなわち、患者に投与されたときに顕著な温度上昇を誘導しない。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、化合物の比較的非毒性の無機塩基付加塩や有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的な単離と精製の間に原位置で調製されてもよく、またはその遊離形態にある精製化合物を適切な有機酸または無機酸と別々に反応させ、形成された塩を単離することによって、調製されてもよい。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸炎、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９を参照のこと）。
他の例では、本発明の方法において有用な化合物は、一つ以上の酸性官能基を含有してもよく、それに伴い、薬学的に許容可能な塩基と薬学的に許容可能な塩を形成することができる。これらの例において、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、化合物の比較的非毒性の無機塩基付加塩や有機塩基付加塩を指す。これらの塩も同様に、化合物の最終的な単離および精製の間に原位置で調製されてもよく、または遊離酸型の精製化合物と、例えば薬学的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの適切な塩基、アンモニア、または薬学的に許容可能な有機一級アミン、二級アミンもしくは三級アミンとを別個に反応させることにより、調製されてもよい。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウムの塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる（例えば、上記のＢｅｒｇｅらを参照のこと）。
治療での使用に関して、化合物の「治療有効量」（または「有効量」）とは、望ましい投薬レジメンの一部として、または美容目的に対し、（哺乳動物、好ましくはヒトに）投与されたときに、任意の医学的処置に関して適用可能な合理的な利益／リスクの比率で、治療される障害または状態に関して臨床的に受容されている標準に従い、症状を軽減する、状態を改善する、または疾患状態の発生を遅らせる調製物中の化合物の量を指す。
「予防的または治療的」な処置という用語は、当分野で認識され、対象の組成物のうちの一つ以上の宿主への投与を含む。望ましくない状態（例えば、疾患、または宿主動物の他の望ましくない状態）の臨床兆候の前に投与される場合、処置は、予防的である（すなわち、望ましくない状態の発現から宿主を保護する）。一方で、望ましくない状態の発現後に投与される場合、処置は、治療的である（すなわち、すでに存在する望ましくない状態、またはその副作用を減少、改善、または安定化することが意図される）。
「患者」という用語は、特定の処置を必要とする哺乳動物を指す。特定の実施形態では、患者は、霊長類、イヌ、ネコ、またはウマである。特定の実施形態では、患者は、ヒトである。
脂肪族鎖は、以下に定義されるアルキル、アルケニル、およびアルキニルのクラスを含む。直鎖状脂肪族鎖は、非分岐型の炭素鎖部分に限定される。本明細書で使用される場合、「脂肪族基」という用語は、直鎖、分岐鎖、または環状の脂肪族炭化水素基を指し、例えばアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基などの飽和脂肪族基および不飽和脂肪族基を含む。
「アルキル」とは、指定の数の炭素原子を有する、または指定がない場合には１～３０個の炭素原子を有する、完全に飽和した環状もしくは非環状の分岐または非分岐の炭素鎖部分を指す。例えば、１～８個の炭素原子のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルなどの部分、ならびにこれらの部分の位置異性体である部分を指す。１０～３０個の炭素原子のアルキルには、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘンエイコシル、ドコシル、トリコシル、およびテトラコシルが含まれる。特定の実施形態では、直鎖または分岐鎖のアルキルは、その骨格に３０個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ１－Ｃ３０、分岐鎖についてはＣ３－Ｃ３０）を有し、より好ましくは２０個以下である。アルキル基は、置換または非置換であってもよい。本明細書で使用される場合、「Ｍｅ」および－ＣＨ３は両方ともメチルを指す。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、例えば、２～１２個の炭素原子など、指定される数の炭素を有し、その最も長い炭素鎖上に、化合物の残りの部分に対する二つの付着点を含むアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的な例としては、メチレン－（ＣＨ２）－、エチレン－（ＣＨ２ＣＨ２）－、ｎ－プロピレン－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）－、イソプロピレン－（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））－などが挙げられる。アルキレン基は、環状または非環状、分岐または非分岐の炭素鎖部分であってもよく、任意で一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
「シクロアルキル」とは、単環式または二環式または架橋型またはスピロ環式、または多環式の飽和炭素環式の環を意味し、各々が３～１２個の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、その環状構造中に３～１０個の炭素原子を有し、より好ましくは、環状構造中に３～６個の炭素を有する。シクロアルキル基は、置換または非置換であってもよい。
炭素数が別途指定されない限り、本明細書で使用される場合、「低級アルキル」とは、上記で定義されるアルキル基を意味するが、その骨格構造中に１～１０個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子を有し、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルなどが挙げられる。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」も、同じような鎖長を有する。本出願全体を通して、好ましいアルキル基は、低級アルキルである。特定の実施形態では、本明細書でアルキルとして指定される置換基は、低級アルキルである。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、３～１２員の置換または非置換の単環式芳香族基を含み、当該環の各原子は、炭素である（すなわち炭素環式アリール）か、または一つ以上の原子がヘテロ原子である（すなわちヘテロアリール）。好ましくは、アリール基は、５～１２員の環を含み、より好ましくは６～１０員の環を含む。「アリール」という用語はまた、二つ以上の環式の環を有する多環式の環系を含み、当該環系では二つ以上の炭素が、二つの隣接する環に共有され、当該環のうちの少なくとも一つは芳香族であり、例えば、他の環式の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／または複素環である。炭素環式アリール基には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが含まれる。ヘテロアリール基は、置換または非置換の芳香族の３～１２員の環構造、より好ましくは５～１２員の環、より好ましくは５～１０員の環を含み、その環構造は１～４個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基としては例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。アリールおよびヘテロアリールは、単環式、二環式、または多環式であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロ」、「ハロゲン化物」、または「ハロゲン」という用語は、ハロゲンを意味し、例えばそれに限定されないが、放射性および非放射性の両方の形態のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどを含む。好ましい実施形態では、ハロは、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される。
「ヘテロシクリル」または「複素環基」という用語は、３～１２員の環構造、より好ましくは５～１２員の環、より好ましくは５～１０員の環を指し、その環構造は１～４個のヘテロ原子を含む。複素環は、単環式、二環式、スピロ環式、または多環式であってもよい。ヘテロシクリル基としては例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えばアゼチジノンおよびピロリジノン、スルタム、スルトンなどが挙げられる。複素環式の環は、一つ以上の位置で、上述のように、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、カルボキシル、シリル、スルファモイル、スルフィニル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分、－ＣＦ３、－ＣＮなどのような置換基と置換されてもよい。
「カルボニル」という用語は、当分野で認識されており、以下の式によって表され得るような部分を含む：
Figure 0007437495000005
 式中、Ｘ’は、結合であるか、または酸素もしくは硫黄を表し、Ｒ１５は、水素、アルキル、アルケニル、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１０、または薬学的に許容可能な塩を表し、Ｒ１６は、水素、アルキル、アルケニル、または－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１０を現し、ｍおよびＲ１０は、上記に定義されるとおりである。Ｘ’が酸素であり、Ｒ１５またはＲ１６が水素ではない場合、式は、「エステル」を表す。Ｘ’が酸素であり、Ｒ１５が上記に定義されるとおりである場合、当該部分は本明細書においてカルボキシル基と呼称され、特にＲ１５が水素である場合、式は「カルボン酸」を表す。Ｘ’が酸素であり、Ｒ１６が水素である場合、式は、「ギ酸塩」を表す。他方でＸ’が結合であり、Ｒ１５は水素ではない場合、上記の式は、「ケトン」基を表す。Ｘ’が結合であり、Ｒ１５は水素ではない場合、上記の式は、「アルデヒド」基を表す。
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことが予期される。広範な態様では、許容可能な置換基は、有機化合物の非環状および環状、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基を含む。例示的置換基としては例えば、上記に記載されるもの、および例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアシル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）２ＣＦ３、ＳＦ５、ＣＨＦＣＨ２アミン、ＣＨ２アミン、およびＣＮから選択される一つ以上の置換基で置換されるものが挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して、一つ以上であってもよく、および同一または異なってもよい。本発明の目的に対し、例えば窒素などのヘテロ原子は、当該ヘテロ原子の価数を満たす水素置換基、および／または本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。本発明は、有機化合物の許容される置換基により、いかなる様式でも制限されることを意図するものではない。「置換」または「～で置換された」とは、そのような置換が、置換される原子および置換基の許容される価数に従っていること、および当該置換が、安定的な化合物、例えば、再構成、環化、除去などによる自発的な変換を行わない化合物を生じさせること、という暗黙的な条件を含む。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２を意味する。「ハロゲン」という用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉを示す。「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨを意味する。「シアノ」という用語は、－ＣＮを意味する。
本明細書で使用される場合、各表現の定義、例えば、アルキル、ｍ、ｎなどは、任意の構造において複数回存在するとき、同じ構造内の別の場所でのその定義からは独立していることが意図される。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下において、治療的に活性な剤に変換される化合物を包含する。プロドラッグを作製するための一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解され、所望の分子を露呈させる選択部分を含むことである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。
本発明の目的に対し、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ Ｅｄ．，１９８６－８７のカバーの内側に従って特定される。
例示的な化合物
一部の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関連する。
Figure 0007437495000006
 式中、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して、Ｈ、Ｍｅ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＮ、－ＯＣＦ３、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルコキシ、－ＣＨ２ＣＦ３、および置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）からなる群から選択されるが、ただし、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのうちの少なくとも一つは、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルからなる群から選択されるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮと共に４～６員の環を形成し；
Ｒ１は、置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル、置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、または置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシであり；
Ｒ２は、
Figure 0007437495000007
 であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方ともがＨであることはないものとし；
Ｒ３ｃは、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３－ＣＮ、および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３ｄは、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、および－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、または置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｅは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＨ２ＣＦ３、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキルヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；ならびに
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＨ２ＣＦ３、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、以下のとおりである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であってもよい：Ｒａは、Ｍｅであり；Ｒｂは、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルからなる群から選択されるか；またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合するＮとともに４～６員の環を形成し；ＲｃはＨであり；Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルであり；Ｒ３ａは、ハロゲン化物であり；Ｒ３ｂは、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルであり；Ｒ３ｃは、Ｈであり；Ｒ３ｄは、Ｈであり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルであり；ならびにＲ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＨ２ＣＦ３、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、以下のとおりである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であってもよい：Ｒａは、Ｍｅであり；Ｒｂは、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルからなる群から選択されるか；またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合するＮとともに４～６員の環を形成し；ＲｃはＨであり；Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルであり；Ｒ３ａは、ハロゲン化物であり；Ｒ３ｂは、ハロゲン化物であり；Ｒ３ｃは、Ｈであり；Ｒ３ｄは、Ｈであり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルであり；ならびにＲ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＨ２ＣＦ３、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、以下のとおりである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であってもよい：Ｒａは、Ｈであり；Ｒｂは、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルからなる群から選択されるか；またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合するＮとともに４～６員の環を形成し；Ｒｃは、ＣＨ（Ｆ）２であり；Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルであり；Ｒ３ａは、ハロゲン化物であり；Ｒ３ｂは、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルであり；Ｒ３ｃは、Ｈであり；Ｒ３ｄは、Ｈであり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルであり；ならびにＲ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＨ２ＣＦ３、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、以下のとおりである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であってもよい：Ｒａは、Ｈであり；Ｒｂは、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルからなる群から選択されるか；またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合するＮとともに４～６員の環を形成し；Ｒｃは、ハロゲン化物であり；Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルであり；Ｒ３ａは、ハロゲン化物であり；Ｒ３ｂは、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルであり；Ｒ３ｃは、Ｈであり；Ｒ３ｄは、Ｈであり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルであり；ならびにＲ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＨ２ＣＦ３、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、以下のとおりである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であってもよい：Ｒａは、ＣＦ３であり；Ｒｂは、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルからなる群から選択されるか；またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合するＮとともに４～６員の環を形成し；Ｒｃは、Ｈであり；Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルであり；Ｒ３ａは、ハロゲン化物であり；Ｒ３ｂは、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルであり；Ｒ３ｃは、Ｈであり；Ｒ３ｄは、Ｈであり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルであり；ならびにＲ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＨ２ＣＦ３、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、以下のとおりである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であってもよい：Ｒａは、ＣＦ３であり；Ｒｂは、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルからなる群から選択されるか；またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合するＮとともに４～６員の環を形成し；Ｒｃは、Ｈであり；Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルであり；Ｒ３ａは、ハロゲン化物であり；Ｒ３ｂは、ＣＦ３であり；Ｒ３ｃは、Ｈであり；Ｒ３ｄは、Ｈであり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルであり；ならびにＲ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＨ２ＣＦ３、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、以下のとおりである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であってもよい：Ｒａは、ＣＦ３であり；Ｒｂは、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルからなる群から選択されるか；またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合するＮとともに４～６員の環を形成し；Ｒｃは、Ｈであり；Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルであり；Ｒ３ａは、ハロゲン化物であり；Ｒ３ｂは、ハロゲン化物であり；Ｒ３ｃは、Ｈであり；Ｒ３ｄは、Ｈであり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルであり；ならびにＲ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＨ２ＣＦ３、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、以下のとおりである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であってもよい：Ｒａは、ＣＦ３であり；Ｒｂは、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルからなる群から選択されるか；またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合するＮとともに４～６員の環を形成し；Ｒｃは、Ｈであり；Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルであり；Ｒ３ａは、ハロゲン化物であり；Ｒ３ｂは、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルであり；Ｒ３ｃは、Ｈであり；Ｒ３ｄは、ハロゲン化物であり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルであり；ならびにＲ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＨ２ＣＦ３、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、以下のとおりである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であってもよい：Ｒａは、ＣＦ３であり；Ｒｂは、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルからなる群から選択されるか；またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合するＮとともに４～６員の環を形成し；Ｒｃは、Ｈであり；Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルであり；Ｒ３ａは、ハロゲン化物であり；Ｒ３ｂは、ＣＦ３であり；Ｒ３ｃは、Ｈであり；Ｒ３ｄは、ハロゲン化物であり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルであり；ならびにＲ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＨ２ＣＦ３、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、以下のとおりである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であってもよい：Ｒａは、ＣＦ３であり；Ｒｂは、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルからなる群から選択されるか；またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合するＮとともに４～６員の環を形成し；Ｒｃは、Ｈであり；Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルであり；Ｒ３ａは、ハロゲン化物であり；Ｒ３ｂは、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルであり；Ｒ３ｃは、Ｈであり；Ｒ３ｄは、ハロゲン化物であり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルであり；ならびにＲ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＨ２ＣＦ３、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ５ａが、ハロゲン化物または（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルであり；Ｒ５ｂは、Ｈ、ハロゲン化物、または置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルであり；Ｒ５ｃは、Ｈ、ハロゲン化物、置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、または置換もしくは非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルであり；ならびにＲ５ｄは、Ｈ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＨ２ＣＦ３、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；ならびにＲ５ｅは、ハロゲン化物または（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルである、化合物であってもよい。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物、式（Ｉｂ）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、および／または式（Ｉｄ）の化合物であってもよく：
Figure 0007437495000008
 式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）および式（Ｉｄ）において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅおよびＲ４は各々独立して、式（Ｉ）に関して上記と同様に規定される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、または式（ＩＩｃ）の化合物を含む、式（ＩＩ）の化合物であってもよい。
Figure 0007437495000009
Figure 0007437495000010
式中、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、およびＲ５ｅは、式（Ｉ）に記載されるとおりであり；ｐは、１、２、または３であり；ｑは、０、１、２、または３であり；ｒは、０、１、２、３、または４であり；ｓは、０、１、２、３、４、または５であり；ならびに各Ｒｄは独立して、ハロゲン化物、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＣＦ３、－Ｃ（Ｈ）Ｆ２、－ＯＣＦ３、および－ＣＮからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒｄの少なくとも一つの例は、ＦまたはＣｌである。一部の実施形態では、Ｒｄの少なくとも一つの例は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒｄの少なくとも一つの例は、メトキシである。特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）の前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、ｑは、１である。特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩｂ）の前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、ｒは、１である。特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩｃ）の前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、ｓは、１である。
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ１は、非置換の（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ１は、置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ１は、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｉ－ブチル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔ－ブチルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ１は、
Figure 0007437495000011
 からなる群から選択される。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ１は、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ１は、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007437495000012
 である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ１は、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ１は、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007437495000013
 である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ１は、
Figure 0007437495000014
 である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ１は、
Figure 0007437495000015
 である。
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ａは、Ｈであり；ただしＲ３ａおよびＲ３ｂの両方ともがＨであることはないものとする。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ａは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ａは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルキルは、ハロゲンで置換される。特定の実施形態では、ハロゲンは、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、Ｒ３ａは、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｉ－ブチル、ｎ－ブチル、またはｔ－ブチルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ａは、置換された（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ａは、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ａは、シクロプロピルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ａは、ハロゲン化物である。一部の実施形態では、ハロゲン化物は、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ａは、ＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ａは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ａは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ａは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ａは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ａは、－ＯＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ａは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ａは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、－ＣＨ２ＯＭｅである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ａは、Ｆである。
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｂは、Ｈであり；ただしＲ３ａおよびＲ３ｂの両方ともがＨであることはないものとする。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｂは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｂは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルキルは、ハロゲンで置換される。特定の実施形態では、ハロゲンは、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、Ｒ３ｂは、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｉ－ブチル、ｎ－ブチル、またはｔ－ブチルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｂは、置換された（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｂは、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｂは、シクロプロピルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｂは、ハロゲン化物である。一部の実施形態では、ハロゲン化物は、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｂは、ＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｂは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｂは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｂは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｂは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｂは、－ＯＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｂは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｂは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、－ＣＨ２ＯＭｅである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｂは、一つ以上のハロゲン化物で任意で置換される（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン、および（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルからなる群から選択される。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｂは、メチル、シクロプロピル、およびＣＦ３からなる群から選択される。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｂは、メチルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｂは、ハロゲン化物、一つ以上のハロゲン化物で任意で置換される（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン、および（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルからなる群から選択される。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｂは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、およびＣＦ３からなる群から選択される。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｂは、メチルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｂは、Ｆである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｂは、Ｃｌである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｂは、ＣＦ３である。
特定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、およびＣ（Ｆ）Ｈ２からなる群から選択され；ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方ともがＨであることはないものとする。例えば、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈ、メチル、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、およびＣ（Ｆ）Ｈ２からなる群から選択されてもよく；ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方ともがＨであることはないものとする。特定の実施形態では、Ｒ３ａは、ハロゲン化物であり、Ｒ３ｂは、一つ以上のハロゲン化物で任意で置換される（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン、および（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｆであり、Ｒ３ｂは、一つ以上のハロゲン化物で任意で置換される（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン、および（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｆであり、Ｒ３ｂは、メチル、シクロプロピル、およびＣＦ３からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｆであり、Ｒ３ｂは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、およびＣＦ３からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｆであり、Ｒ３ｂは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、シクロプロピル、およびＣＦ３からなる群から選択される。
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｃは、以下からなる群から選択される：Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換のシクロプロピル、ヒドロキシル、メトキシ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、および－ＣＮ。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｃは、Ｈである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｃは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｃは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルキルは、ハロゲンで置換される。特定の実施形態では、ハロゲンは、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、Ｒ３ｃは、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｉ－ブチル、ｎ－ブチル、またはｔ－ブチルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｃは、置換された（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｃは、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｃは、シクロプロピルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｃは、ハロゲン化物である。一部の実施形態では、ハロゲン化物は、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｃは、ＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｃは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｃは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｃは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｃは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｃは、－ＯＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｃは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｃは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、－ＣＨ２ＯＭｅである。
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関連するものであり、式中、Ｒ３ｃは、Ｈであり、Ｒ３ａはハロゲン化物であり；Ｒ３ｂは、一つ以上のハロゲン化物で任意に置換される（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン、および（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈであり、Ｒ３ａは、Ｆであり；およびＲ３ｂは、一つ以上のハロゲン化物で任意に置換される（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン、および（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈであり；Ｒ３ａは、Ｆであり；Ｒ３ｂは、メチル、シクロプロピル、およびＣＦ３からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈであり；Ｒ３ａは、Ｆであり；Ｒ３ｂは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、およびＣＦ３からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈであり；Ｒ３ａは、Ｆであり；Ｒ３ｂは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、シクロプロピル、およびＣＦ３からなる群から選択される。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関連するものであり、式中、Ｒ３ｄは、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、メトキシ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、およびＣ（Ｆ）Ｈ２からなる群から選択される。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｄは、Ｈである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｄは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｄは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルキルは、ハロゲンで置換される。特定の実施形態では、ハロゲンは、Ｆである。特定の実施形態では、Ｒ３ｄは、メチルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｄは、置換された（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｃは、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｄは、シクロプロピルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｄは、ハロゲン化物である。一部の実施形態では、ハロゲン化物は、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｄは、ＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｄは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｄは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｄは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｄは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、メトキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｄは、－ＯＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｄは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ３ｄは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、－ＣＨ２ＯＭｅである。
一部の実施形態では、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、同一である。一部の実施形態では、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、両方ともＨである。一部の実施形態では、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、異なっている。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈであり、Ｒ３ｄは、Ｈまたはハロゲン化物である。一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈであり、Ｒ３ｄは、Ｆである。
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関連するものであり、式中、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、両方ともＨであり；Ｒ３ａは、ハロゲン化物であり；およびＲ３ｂは、一つ以上のハロゲン化物で任意で置換される（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン、および（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、両方ともＨであり；Ｒ３ａは、Ｆであり；およびＲ３ｂは、一つ以上のハロゲン化物で任意で置換される（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン、および（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、両方ともＨであり；Ｒ３ａは、Ｆであり；およびＲ３ｂは、メチル、シクロプロピル、およびＣＦ３からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、両方ともＨであり；Ｒ３ａは、Ｆであり；Ｒ３ｂは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、およびＣＦ３からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、両方ともＨであり；Ｒ３ａは、Ｆであり；Ｒ３ｂは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、シクロプロピル、およびＣＦ３からなる群から選択される。
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関連するものであり、式中、Ｒ３ｃは、Ｈであり；Ｒ３ｄは、Ｆであり；Ｒ３ａは、ハロゲン化物であり；およびＲ３ｂは、一つ以上のハロゲン化物で任意で置換される（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン、および（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈであり；Ｒ３ｄは、Ｆであり；Ｒ３ａは、Ｆであり；およびＲ３ｂは、一つ以上のハロゲン化物で任意で置換される（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン、および（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈであり；Ｒ３ｄは、Ｆであり；Ｒ３ａは、Ｆであり；およびＲ３ｂは、メチル、シクロプロピル、およびＣＦ３からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈであり；Ｒ３ｄは、Ｆであり；Ｒ３ａは、Ｆであり；Ｒ３ｂは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、およびＣＦ３からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈであり；Ｒ３ｄは、Ｆであり；Ｒ３ａは、Ｆであり；Ｒ３ｂは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、シクロプロピル、およびＣＦ３からなる群から選択される。
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ４は、Ｈである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ４は、置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ４は、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはｉ－プロピルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ４は、メチル、またはエチルである。
特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。特定の実施形態では、本発明は前述の化合物のいずれか一つに関連するものであり、式中、Ｒ５ａは、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ａは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ａは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルキルは、一つ以上のハロゲンで置換される。特定の実施形態では、ハロゲンは、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、Ｒ５ａは、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｉ－ブチル、ｎ－ブチル、またはｔ－ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ５ａは、メチルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ａは、ハロゲン化物である。一部の実施形態では、ハロゲン化物は、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、Ｒ５ａは、置換された（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５ａは、非置換の（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルである。一部の実施形態では、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルは、シクロプロピルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ａは、ＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ａは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ａは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ａは、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。一部の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、メトキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ａは、メトキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ａは、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ａは、－ＯＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ５ａは、ＣＮである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ａは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ａは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、－ＣＨ２ＯＭｅである。特定の実施形態では、Ｒ５ａは、ＣＨ２ＯＨである。
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｂは、ＣＮである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｂは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｂは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルキルは、ハロゲンで置換される。特定の実施形態では、ハロゲンは、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、Ｒ５ｂは、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｉ－ブチル、ｎ－ブチル、またはｔ－ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ５ａは、メチルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｂは、ハロゲン化物である。一部の実施形態では、ハロゲン化物は、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、Ｒ５ｂは、置換された（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５ｂは、非置換の（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｂは、ＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｂは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｂは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｂは、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｂは、メトキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｂは、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｂは、－ＯＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｂは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｂは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、－ＣＨ２ＯＭｅである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｂは、水素である。
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｃは、ＣＮである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｃは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｃは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルキルは、ハロゲンで置換される。特定の実施形態では、ハロゲンは、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、Ｒ５ｃは、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｉ－ブチル、ｎ－ブチル、またはｔ－ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ５ｃは、メチルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｃは、ハロゲン化物である。一部の実施形態では、ハロゲン化物は、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、Ｒ５ｃは、置換された（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５ｃは、シクロプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ５ｃは、非置換の（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｃは、ＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｃは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｃは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｃは、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｃは、メトキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｃは、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｃは、－ＯＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｃは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｃは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、－ＣＨ２ＯＭｅである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｃは、水素である。
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｄは、ＣＮである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｄは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｄは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルキルは、ハロゲンで置換される。特定の実施形態では、ハロゲンは、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、Ｒ５ｄは、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｉ－ブチル、ｎ－ブチル、またはｔ－ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ５ｄは、メチルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｄは、ハロゲン化物である。一部の実施形態では、ハロゲン化物は、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、Ｒ５ｄは、置換された（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５ｄは、非置換の（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｄは、ＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｄは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｄは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｄは、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｄは、メトキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｄは、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｄは、－ＯＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｄは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｄは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、－ＣＨ２ＯＭｅである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｄは、水素である。
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｅは、ＣＮである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｅは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｅは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルキルは、ハロゲンで置換される。特定の実施形態では、ハロゲンは、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、Ｒ５ｅは、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｉ－ブチル、ｎ－ブチル、またはｔ－ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ５ｅは、メチルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｅは、ハロゲン化物である。一部の実施形態では、ハロゲン化物は、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、Ｒ５ｅは、置換された（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５ｅは、非置換の（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｅは、ＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｅは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｅは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｅは、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｅは、メトキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｅは、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｅは、－ＯＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｅは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｅは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、－ＣＨ２ＯＭｅである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｅは、水素である。
特定の実施形態では、Ｒ５ｂは、Ｈである。特定の実施形態では、本発明は前述の化合物のいずれか一つに関連するものであり、式中、Ｒ５ｂは、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｂは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｂは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルキルは、一つ以上のハロゲンで置換される。特定の実施形態では、ハロゲンは、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、Ｒ５ｂは、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｉ－ブチル、ｎ－ブチル、またはｔ－ブチルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｂは、ハロゲン化物である。一部の実施形態では、ハロゲン化物は、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、Ｒ５ｂは、置換された（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５ｂは、非置換の（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルである。一部の実施形態では、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルは、シクロプロピルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｂは、ＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｂは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｂは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ａは、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。一部の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、メトキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｂは、メトキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｂは、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｂは、－ＯＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ５ｂは、ＣＮである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｂは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｂは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、－ＣＨ２ＯＭｅである。特定の実施形態では、Ｒ５ｂは、ＣＨ２ＯＨである。
特定の実施形態では、Ｒ５ｃは、Ｈである。特定の実施形態では、本発明は前述の化合物のいずれか一つに関連するものであり、式中、Ｒ５ｃは、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ａは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｃは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルキルは、一つ以上のハロゲンで置換される。特定の実施形態では、ハロゲンは、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、Ｒ５ｃは、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｉ－ブチル、ｎ－ブチル、またはｔ－ブチルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｃは、ハロゲン化物である。一部の実施形態では、ハロゲン化物は、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、Ｒ５ｃは、置換された（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５ｃは、非置換の（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルである。一部の実施形態では、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルは、シクロプロピルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｃは、ＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｃは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｃは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｃは、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。一部の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、メトキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｃは、メトキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｃは、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｃは、－ＯＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ５ｃは、ＣＮである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ａは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｃは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、－ＣＨ２ＯＭｅである。特定の実施形態では、Ｒ５ｃは、ＣＨ２ＯＨである。
特定の実施形態では、Ｒ５ｄは、Ｈである。特定の実施形態では、本発明は前述の化合物のいずれか一つに関連するものであり、式中、Ｒ５ｄは、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｄは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｄは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルキルは、一つ以上のハロゲンで置換される。特定の実施形態では、ハロゲンは、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、Ｒ５ｄは、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｉ－ブチル、ｎ－ブチル、またはｔ－ブチルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｄは、ハロゲン化物である。一部の実施形態では、ハロゲン化物は、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、Ｒ５ｄは、置換された（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５ｄは、非置換の（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルである。一部の実施形態では、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルは、シクロプロピルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｄは、ＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｄは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｄは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｄは、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。一部の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、メトキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｄは、メトキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｄは、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｄは、－ＯＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ５ｄは、ＣＮである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｄは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｄは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、－ＣＨ２ＯＭｅである。特定の実施形態では、Ｒ５ｄは、ＣＨ２ＯＨである。
特定の実施形態では、Ｒ５ｅは、Ｈである。特定の実施形態では、本発明は前述の化合物のいずれか一つに関連するものであり、式中、Ｒ５ｅは、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｅは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｅは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、置換された（Ｃ１－Ｃ５）アルキルは、一つ以上のハロゲンで置換される。特定の実施形態では、ハロゲンは、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、Ｒ５ｅは、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｉ－ブチル、ｎ－ブチル、またはｔ－ブチルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｅは、ハロゲン化物である。一部の実施形態では、ハロゲン化物は、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、Ｒ５ｅは、置換された（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５ｅは、非置換の（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルである。一部の実施形態では、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルは、シクロプロピルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｅは、ＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｅは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｅは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｅは、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。一部の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、メトキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｅは、メトキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｅは、ヒドロキシルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｅは、－ＯＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ５ｅは、ＣＮである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｅは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒ５ｅは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、－ＣＨ２ＯＭｅである。特定の実施形態では、Ｒ５ｅは、ＣＨ２ＯＨである。
一部の実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、同一である。例えば、Ｒ５ａおよびＲ５ｅは両方とも、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルであってもよい。一部の実施例では、Ｒ５ａおよびＲ５ｅは両方とも、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル（例えば、メチル）である。一部の実施例では、Ｒ５ａおよびＲ５ｅは両方とも、非置換メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ５ｂおよびＲ５ｄは、同一である。例えば、Ｒ５ａおよびＲ５ｅの両方ともが水素であってもよい。
一部の実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｅは両方とも置換され、ならびにＲ５ｂおよびＲ５ｄは両方とも水素である。例えば、Ｒ５ａおよびＲ５ｅは両方とも（同一でも異なってもよく）、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルであってもよい。一部の実施例では、Ｒ５ａおよびＲ５ｅは両方とも非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル（例えば、メチル）であってもよく、Ｒ５ｂおよびＲ５ｄは両方とも水素である。一部の実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｅは両方とも非置換のメチルであり、ならびにＲ５ｂおよびＲ５ｄは両方とも水素である。一部の実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｅは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５ｃは、水素、ハロゲン化物（例えば、Ｆ）、置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ（例えば、メトキシ）、または置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキル（例えば、メチル）である。
一部の実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｅは両方とも置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ５）アルキルであり、Ｒ５ｂおよびＲ５ｄは両方とも水素であり、ならびにＲ５ｃは、水素、ハロゲン化物（例えば、Ｆ）、置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ（例えば、メトキシ）、または置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキル（例えば、メチル）である。例えば、Ｒ５ａおよびＲ５ｅは両方ともメチルであってもよく；Ｒ５ｂおよびＲ５ｄは両方とも水素であり；ならびにＲ５ｃは、水素、ハロゲン化物（例えば、Ｆ）、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ（例えば、メトキシ）、および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキル（例えば、メチル）からなる群から選択される。一部の例では、Ｒ５ａおよびＲ５ｅは両方ともメチルであってもよく；Ｒ５ｂおよびＲ５ｄは両方とも水素であり；ならびにＲ５ｃは、水素、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、およびメチルからなる群から選択される。一部の例では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｅはそれぞれメチルであり；ならびにＲ５ｂおよびＲ５ｄは両方とも水素である。一部の実施形態では、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される。
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、荷電アミンを含む。Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくとも一つは、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であってもよく；式中、ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈ、置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル、または置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択されるか：またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに置換または非置換の４～６員のヘテロシクリル環を形成する。
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちのただ一つのみが、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；式中、ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈ、置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル、または置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちのただ一つのみが、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；式中、ＲｘおよびＲｙは独立して、置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル、または置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちのただ一つのみが、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；式中、ＲｘおよびＲｙは独立して、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルからなる群から選択される。
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちのただ一つのみが、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；式中、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに、置換または非置換の４～６員のヘテロシクリル環を形成する。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちのただ一つのみが、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；式中、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに、一つ以上のハロゲン化物（例えば、Ｆ、Ｃｌ）で任意で置換される４～６員のヘテロシクリル環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３、からなる群から選択され、ならびにＲａ、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくとも一つは、－－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、式中、ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈ、および（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルからなる群から選択されるか；またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに、一つ以上のハロゲン化物（例えば、ＦまたはＣｌ）で任意で置換される４～６員のヘテロシクリル環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３、からなる群から選択され、ならびにＲａ、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくとも一つは、－－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、式中、ＲｘおよびＲｙは独立して、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル（例えば、メチル）からなる群から選択されるか；またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに、一つ以上のハロゲン化物（例えば、ＦまたはＣｌ）で任意で置換される４～６員のヘテロシクリル環を形成する。
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちのただ一つが、
Figure 0007437495000016
 からなる群から選択される。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちのただ一つが、
Figure 0007437495000017
 からなる群から選択される。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちのただ一つが、
Figure 0007437495000018
 からなる群から選択される。
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒａは、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、および－ＯＣＦ３からなる群から選択される。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒａは、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、および－ＯＣＦ３からなる群から選択され；ならびにＲｂおよびＲｃのうちの一つは、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；式中、ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈ、置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル、または置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択されるか；またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに、置換または非置換の４～６員のヘテロシクリル環を形成する。
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒａは、Ｈである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒａは、Ｍｅである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒａは、ハロゲン化物である。一部の実施形態では、ハロゲン化物は、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒａは、ＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒａは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒａは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒａは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒａは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシである。一部の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、メトキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒａは、－ＯＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒａは、置換された－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒａは、非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）である。一部の実施形態では、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレンは、一つ以上のハロゲン化物、または－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルで置換される。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、－－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）は、－－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）である。
一部の実施形態では、Ｒａは、置換された（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、または置換された－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、この場合において、置換された、とは、ハロゲン化物または（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシで置換されたことを意味する。一部の実施形態では、Ｒａは、置換された（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、または置換された－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、この場合において、置換された、とは、Ｆまたはメトキシで置換されたことを意味する。一部の実施形態では、Ｒａは、
Figure 0007437495000019
 からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒａは、
Figure 0007437495000020
 である。一部の実施形態では、Ｒａは、
Figure 0007437495000021
 である。一部の実施形態では、Ｒａは、ＣＦ３である。
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒａは、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、および－ＯＣＦ３からなる群から選択され；ならびにＲｂは、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；式中、ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈ、置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル、または置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択されるか；またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに、置換または非置換の４～６員のヘテロシクリル環を形成する。
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｂは、Ｈである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｂは、Ｍｅである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｂは、ハロゲン化物である。一部の実施形態では、ハロゲン化物は、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｂは、ＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｂは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｂは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｂは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｂは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシである。一部の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、メトキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｂは、－ＯＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｂは、置換された－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｂは、非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）である。一部の実施形態では、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレンは、一つ以上のハロゲン化物、または－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルで置換される。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、－－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）は、－－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）である。
一部の実施形態では、Ｒｂは、置換された（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、または置換された－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、この場合において、置換された、とは、ハロゲン化物または（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシで置換されたことを意味する。一部の実施形態では、Ｒｂは、置換された（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、または置換された－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、この場合において、置換された、とは、Ｆまたはメトキシで置換されたことを意味する。一部の実施形態では、Ｒｂは、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、式中、ＲｘおよびＲｙは各々メチルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに、一つ以上のハロゲン化物（例えば、ＦまたはＣｌ）で任意で置換される４～６員のヘテロシクリル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒｂは、－（Ｃ２－Ｃ３）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、式中、ＲｘおよびＲｙは各々メチルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに、一つ以上のハロゲン化物（例えば、ＦまたはＣｌ）で任意で置換される４～６員のヘテロシクリル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒｂは、－（Ｃ２－Ｃ３）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、式中、ＲｘおよびＲｙは各々メチルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに、一つ以上のハロゲン化物（例えば、ＦまたはＣｌ）で任意で置換される４員のヘテロシクリル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒｂは、－（Ｃ２－Ｃ３）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、式中、ＲｘおよびＲｙは各々メチルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに、一つ以上のハロゲン化物（例えば、ＦまたはＣｌ）で任意で置換される４～６員のヘテロシクリル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒｂは、－（Ｃ２－Ｃ３）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、式中、ＲｘおよびＲｙは各々メチルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに、一つ以上のハロゲン化物（例えば、ＦまたはＣｌ）で任意で置換される４員のヘテロシクリル環を形成する。
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、Ｒｂは、
Figure 0007437495000022
 であり、式中、ｘは、１または２であり；Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ６’は、一つ以上のハロゲン化物（例えば、ＣＦ３）で任意で置換される（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであるか、またはＲ６およびＲ６’は、共同して置換または非置換の３～６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、Ｒｂは、
Figure 0007437495000023
 であり、式中、ｘは、１または２であり；Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ６’は、一つ以上のハロゲン化物（例えば、ＣＦ３）で任意で置換される（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであるか、またはＲ６およびＲ６’は共同して、ハロゲン化物（例えば、Ｆ）、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル（例えば、メチル）、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ（例えば、メトキシ）、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル（例えば、スピロシクロプロピル）、または（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキル（例えば、アザスピロ［３．３］ヘプチル）で任意で置換される３～６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する。一部の実施形態では、Ｒｂは、
Figure 0007437495000024
 からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒｂは、
Figure 0007437495000025
 である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｂは、
Figure 0007437495000026
 からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒｂは、
Figure 0007437495000027
 である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｂは、
Figure 0007437495000028
Figure 0007437495000029
からなる群から選択される。
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｃは、Ｈである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｃは、Ｍｅである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｃは、ハロゲン化物である。一部の実施形態では、ハロゲン化物は、ＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｃは、ＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｃは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｃは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｃは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。一部の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、メトキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｃは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｃは、－ＯＣＦ３である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｃは、置換された－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）である。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｃは、非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）である。一部の実施形態では、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレンは、一つ以上のハロゲン化物、または－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルで置換される。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、－－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）は、－－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）である。
一部の実施形態では、Ｒｃは、置換された（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、または置換された－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、この場合において、置換された、とは、ハロゲン化物または（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシで置換されたことを意味する。一部の実施形態では、Ｒｃは、置換された（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、または置換された－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、この場合において、置換された、とは、Ｆまたはメトキシで置換されたことを意味する。
一部の実施形態では、Ｒｃは、
Figure 0007437495000030
 からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒｃは、
Figure 0007437495000031
 である。
一部の実施形態では、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくとも一つは、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくとも一つは、荷電アミンであり、ならびにＲａ、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくとも一つは、Ｈである。
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｘは、Ｈである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｘは、置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｘは、非置換の（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｘは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルは、ＯＭｅ、ＣＮまたはハロゲン化物で置換される。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｘは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｘは、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。一部の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、－（ＣＨ２）２ＯＭｅである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｘは、Ｍｅである。
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｙは、Ｈである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｙは、置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｙは、非置換の（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｙは、置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルは、ＯＭｅ、ＣＮまたはハロゲン化物で置換される。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｙは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｙは、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである。一部の実施形態では、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、－（ＣＨ２）２ＯＭｅである。特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｙは、Ｍｅである。
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、式中、Ｒｘは、Ｍｅであり；Ｒｙは、Ｍｅである。
特定の実施形態では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに、置換または非置換の４～６員の環を形成する。一部の実施形態では、４～６員の環は、置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、置換された４～６員のヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルのハロゲン化物で置換される。一部の実施形態では、４～６員の環は、置換または非置換のヘテロアリールである。一部の実施形態では、置換された４～６員のヘテロアリールは、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルのハロゲン化物で置換される。一部の実施形態では、４～６員の環は、
Figure 0007437495000032
 から選択される。一部の実施形態では、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに、
Figure 0007437495000033
 を形成する。一部の実施形態では、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに、式
Figure 0007437495000034
 の置換または非置換の４～６員の環を形成し、式中、ｙは、０、１または２であり、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン化物、アルコキシ、スピロ環式３～５員シクロアルキル、およびスピロ環式３～５員ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒａは、ハロゲン化物で任意で置換される（Ｃ１－Ｃ５）アルキルであり；Ｒｂは、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、式中、ＲｘおよびＲｙは各々メチルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに、一つ以上のハロゲン化物またはアルコキシ（例えば、メトキシ）で任意で置換される４～５員のヘテロシクリル環を形成し；およびＲｃは、水素、ハロゲン化物、またはハロゲン化物で任意で置換される（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、ハロゲン化物で任意で置換されるメチル；Ｒｂは、－（Ｃ２－Ｃ３）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、式中、ＲｘおよびＲｙは各々メチルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに、一つ以上のハロゲン化物（例えば、Ｆ）で任意で置換される４～５員のヘテロシクリル環を形成し；およびＲｃは、水素、ハロゲン化物、またはハロゲン化物で任意で置換されるメチルである。一部の実施形態では、Ｒａは、メチルまたはＣＦ３であり；Ｒｂは、－（Ｃ２－Ｃ３）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、式中、ＲｘおよびＲｙは各々メチルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに、一つ以上のＦまたはメトキシで任意で置換される４～５員のヘテロシクリル環を形成し；およびＲｃは、水素、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３である。
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に関するものであり：
Figure 0007437495000035
 式中、
Ｒ１、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、式（Ｉ）に関して上記に規定される通りであり；
Ｒ４は、Ｈであり；ならびに
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくとも一つは、－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよびメチルからなる群から選択されるか；またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに４～６員の環を形成し；および
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立して、メチルおよびＦからなる群から選択される。
特定の実施形態では、本発明は、図１に描写される化合物のいずれか一つに関する。特定の実施形態では、本発明は、図２に描写される化合物のいずれか一つに関する。特定の実施形態では、本発明は、図３に描写される化合物のいずれか一つに関する。特定の実施形態では、本発明は、図４に描写される化合物のいずれか一つに関する。
特定の実施形態では、化合物は、図１に図示した化合物ではない式（Ｉ）の化合物である。特定の実施形態では、化合物は、図２に図示した化合物ではない式（Ｉ）の化合物である。特定の実施形態では、化合物は、図３に図示した化合物ではない式（Ｉ）の化合物である。特定の実施形態では、化合物は、図４に図示した化合物ではない式（Ｉ）の化合物である。特定の実施形態では、化合物は、図２、図３または図４に図示した化合物ではない式（Ｉ）の化合物である。
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩａ）の化合物に関するものであり：
Figure 0007437495000036
 式中、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄは、式（Ｉ）に関して上記に規定される通りである。
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＶａ）の化合物に関するものであり：
Figure 0007437495000037
 式中、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄは、式（Ｉ）に関して上記に規定される通りである。
特定の実施形態では、本発明は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する：
（３Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；および
（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸。
特定の実施形態では、本発明は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する：
Figure 0007437495000038
Figure 0007437495000039
特定の実施形態では、本発明は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する：
Figure 0007437495000040
Figure 0007437495000041
特定の実施形態では、本発明は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する：
（Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸；
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸；
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸；
（Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
（Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸；
（Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸；
（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；および
（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸。
特定の実施形態では、本発明は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する：
Figure 0007437495000042
Figure 0007437495000043
特定の実施形態では、本発明は、上記の化合物のうちのいずれか一つに関するものであり、当該化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。
特定の実施形態では、本発明は、以下からなる群から選択される化合物に関する：
Figure 0007437495000044
Figure 0007437495000045
Figure 0007437495000046
Figure 0007437495000047
例示的な医薬組成物
式（Ｉ）の化合物は、様々な医薬組成物において、製剤化されることができる。式（Ｉ）の化合物（本明細書に提供される式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物を含む）、ならびにその薬学的に許容可能な塩は、一つ以上の他の成分と組み合わされて、製剤原料の医薬組成物を形成する医薬品有効成分（ＡＰＩ）であってもよい。製剤原料（ＤＳ）の医薬組成物は、ＡＰＩ（すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩）、ならびに一つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、および／または賦形剤を含むことができる。担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合性があり、意図された治療法に対して適切に安全で効果的であるように選択されることができる。医薬品有効成分（ＡＰＩ）としての式（Ｉ）の化合物の望ましい重量濃度は、製剤バッチにおいて製剤原料（ＤＳ）を形成する他の不活性成分と組み合わせられることができる。薬学的に許容可能な組成物は、例えば、単位剤形での経口送達（カプセルまたは錠剤としてを含む）による経路などの適切な経路による投与に対して、製剤化されることができる。かかる組成物は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬品有効成分（ＡＰＩ）を、担体または賦形剤と関連付けることによって調製されてもよい。
特定の実施形態では、本発明は、α４β７インテグリン阻害剤の経口送達のために製剤化された医薬組成物を提供するものであり、当該組成物は、α４β７インテグリン阻害剤化合物の経口治療用投与のために製剤化される、ＡＰＩとして式（Ｉ）のα４β７インテグリン阻害剤化合物および薬学的に許容可能な担体を含む。
特定の実施形態では、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、化合物（３Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、化合物（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、化合物（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、化合物（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、化合物（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、化合物（３Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、化合物（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、化合物（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、化合物（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、化合物（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、化合物（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、化合物（Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、化合物（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、化合物（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、化合物（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、化合物（Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、化合物（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、化合物（Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、化合物（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、化合物（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、化合物（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、以下からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物に関する：
Figure 0007437495000048
Figure 0007437495000049
特定の実施形態では、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、以下からなる群から選択化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物に関する：
Figure 0007437495000050
Figure 0007437495000051
Figure 0007437495000052
Figure 0007437495000053
Figure 0007437495000054
式（Ｉ）の化合物を含む薬学的に許容可能な組成物は、様々な手順によって調製することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、適切な賦形剤、希釈剤、または担体を用いて製剤化され、錠剤、またはカプセル、および他の適切な剤形に形成されることができる。
医薬組成物は、単位用量当たりで式（Ｉ）の化合物を含む、所定量のＡＰＩを含有する単位剤形で提供されることができる。そのような単位は、治療される状態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、および状態に応じた、望ましい量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有してもよい。したがって、そのような単位用量は、望ましい投与間隔で投与されてもよい。薬剤組成物中の活性化合物の濃度は、例えば薬剤の吸収、不活化、および排泄の速度、ならびに当業者に公知の他の因子などの様々な適用パラメータおよび検討事項に依存する。用量の値も、緩和される状態の重症度によって変化することに留意されたい。任意の特定の対象について、個々の必要性および組成物の投与を実施または監督する者の専門的判断に従って特定の投薬レジメンは経時的に調整されるべきであり、本明細書に記載の濃度範囲は単なる例示であって、特許請求される組成物の範囲または実施を限定するものではないことがさらに理解される。活性成分は一度に投与されてもよく、または多数の小さな投与量に分割されて、様々な間隔をあけて投与されてもよい。
特定の実施形態では、活性化合物の投与様式は、経口である。経口組成物は概して、不活性希釈剤、または食用担体を含む。経口組成物は、ゼラチンカプセルに封入されてもよく、または錠剤に圧縮されてもよい。経口治療用投与の目的に対し、活性化合物は、賦形剤と組み込まれて、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用されてもよい。薬学的に適合性のある結合剤、および／またはアジュバント物質を、組成物の一部として含有してもよい。経口送達用に製剤化された式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、単位剤形、例えば、式（Ｉ）の化合物の望ましい用量強度のカプセルなどで、調製されてもよい。液状形態での経口投与については、経口薬剤成分は、例えばエタノール、グリセロール、水などの任意の経口用の非毒性で薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わされてもよい。錠剤またはカプセルの形態での経口投与については、式（Ｉ）の化合物は、経口用の非毒性で薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わされてもよい。そのような製剤に適した賦形剤、希釈剤、および担体の他の例としては、例えばデンプンおよび糖類などの充填剤ならびに増量剤；ならびに例えばセルロース誘導体などの結合剤が挙げられる。さらに、望ましい場合、または必要な場合には、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤が混合物に組み込まれてもよい。適切な結合剤としては、デンプン、天然糖、天然ゴムおよび合成ゴムなどが挙げられる。これらの剤形で潤滑剤および／または流動促進剤が使用されてもよい。
錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または類似した性質の化合物のいずれかを含有してもよい：例えば微結晶性セルロース、トラガカントガムもしくはゼラチンなどの結合剤；例えばデンプンもしくはラクトースなどの賦形剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、もしくはコーンスターチなどの崩壊剤；例えばステアリン酸マグネシウムもしくはＳｔｅｒｏｔｅｓなどの潤滑剤；例えばコロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；例えばスクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；または例えばペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香味料などの香味剤。投与単位形態がカプセルである場合、上記のタイプの物質に加えて、例えば脂肪油などの液状担体を含有してもよい。さらに、単位剤形は、例えば、糖コーティング、または他の腸溶剤などの、投与単位の物理的形態を改変する様々な他の物質を含有してもよい。
化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハースの構成要素として投与されてもよい。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロースまたは甘味料、ならびに特定の防腐剤、染料、ならびに着色剤および香味剤を含有してもよい。
化合物は、非経口投与、例えば、筋肉内経路、皮下経路または静脈内経路による非経口投与に適した溶液として製剤化されてもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物は、適切な緩衝液中に溶解されてもよい。式（Ｉ）の化合物の所望の濃度を含む医薬組成物は、（例えば、前臨床動物試験において有用な）注射薬液として製剤化されてもよい。
例示的な方法
α４β７を阻害する化合物は、潰瘍性大腸炎およびクローン病の患者を治療するための薬剤の開発に有用である。潰瘍性大腸炎（ＵＣ）およびクローン病（ＣＤ）の患者は、消化管に自己免疫性炎症を患っており、これらの患者の多くは、ＣＤ４＋メモリーＴ細胞が腸内において周辺免疫細胞や周辺組織に影響を及ぼす炎症促進性のエフェクターサイトカインを分泌することにより、疾患の進行と悪化を誘発している。これらの疾患状態の進行および悪化は、インテグリン関連機序を介して、ＵＣおよびＣＤにおいて見出される炎症性状態を導く、Ｔ細胞が血液を離れて腸内組織に入るための溢出を含むと考えられている。α４β７の阻害は、この機序を破壊し、それによってＴ細胞が組織に局在することを妨げ、例えばＵＣおよびＣＤなどの疾患を効果的に治療および予防することができる。腸へのＴ細胞のホーミングは、インテグリンα４β７およびケモカイン受容体ＣＣＲ９の表面発現を必要とする。ＣＣＲ９は、小腸で発現されるＣＣＬ２５の勾配に対して細胞が遊走するのに利用される。一方で、α４β７は、リガンドであるｍｕｃｏｓａｌ ａｄｄｒｅｓｓｉｎ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ １（ＭＡｄＣＡＭ－１）に結合するテザリング分子である。インテグリンα４β７は高いアフィニティでＭＡｄＣＡＭ－１に結合し、細胞の回転と安定的な接着を促進し、次いで組織内への溢出を生じさせる。
医薬組成物は、炎症細胞がｍｕｃｏｓａｌ ａｄｄｒｅｓｓｉｎ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ－１（ＭＡｄＣＡＭ－１）へと接着することを可能にする炎症細胞上のα４β７インテグリンを阻害し、そして炎症細胞が腸粘膜固有層および腸関連リンパ組織へと入ることを阻害または妨げる化合物を含み得る。
式（Ｉ）の化合物は、実施例５に記載されるように、蛍光偏光（ＦＰ）アッセイを使用して評価された。ＦＰアッセイを使用して、精製タンパク質に対する化合物の効力を評価する。ＦＰアッセイは、サロゲートリガンドもしくは短縮型リガンドへの精製インテグリンαβヘテロ二量体外部ドメインまたはヘッドピースの結合の測定からなる。式（Ｉ）の例示的化合物に関するＦＰアッセイの結果を本明細書に提供する。
式（Ｉ）の化合物は、実施例６に記載されるようなリガンド結合アッセイ（ＬＢＡ）を使用してさらに評価され、細胞上に発現された受容体への遊離リガンド結合に関する化合物の効力が検証された。ＭＡｄＣＡＭリガンド結合アッセイは、フローサイトメトリーを使用して、Ｍｎ＋＋の存在下でのＲＰＭＩ８８６６細胞に対する、蛍光標識ＭＡｄＣＡＭ－１－Ｆｃの結合を測定する。このアッセイは、細胞表面上の天然全長受容体への化合物の結合を評価する。ＭＡｄＣＡＭリガンド結合アッセイの利点の一つは、ＦＰアッセイの機能的感度限界〔Ｍｎ中、約１０ｎＭ〕を超えるような強力な化合物の活性を定量し、識別する能力である。リガンド結合アッセイ（ＬＢＡ）を使用して、細胞上に発現された受容体に対する遊離リガンド結合に関する化合物の効力および選択性を検証する。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の番号付けされた実施形態のうちの一つ以上から選択されてもよい：
１．
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
Figure 0007437495000055
 式中、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは独立して、Ｈ、Ｍｅ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、および－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）からなる群から選択されるが；ただし、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのうちの少なくとも一つは、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルからなる群から選択されるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮと共に４～６員の環を形成し；
Ｒ１は、置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル、置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、または置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシであり；
Ｒ２は、
Figure 0007437495000056
 であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方ともがＨであることはないものとし；
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈ、または置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｅは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；ならびに
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキルヒドロキシル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される。
２．
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔ－ブチルである、実施形態１に記載の化合物。
３．
Ｒ１は、イソ－ブチルである、実施形態２に記載の化合物。
４．
Ｒ１は、
Figure 0007437495000057
 である、実施形態１に記載の化合物。
５．
Ｒ１は、
Figure 0007437495000058
 である、実施形態１に記載の化合物。
６．
Ｒ３ａおよびＲ３ｅは独立して、ハロゲン化物、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２およびＣ（Ｆ）Ｈ２からなる群から選択される、実施形態１～５のいずれか一つに記載の化合物。
７．
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、ハロゲン化物および（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される、実施形態６に記載の化合物。
８．
ハロゲン化物は、ＣｌまたはＦである、実施形態７に記載の化合物。
９．
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルは、メチルである、実施形態７または８に記載の化合物。
１０．
Ｒ３ａは、メチルであり；およびＲ３ｂは、Ｆである、実施形態１～７のいずれか一つに記載の化合物。
１１．
Ｒ３ａは、Ｆであり；およびＲ３ｂは、メチルである、実施形態１～７のいずれか一つに記載の化合物。
１２．
Ｒ４は、Ｈである、実施形態１～１１のいずれか一つに記載の化合物。
１３．
Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピルである、実施形態１～１１のいずれか一つに記載の化合物。
１４．
Ｒ５ａおよびＲ５ｅは独立して、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルからなる群から選択される、実施形態１～１３のいずれか一つに記載の化合物。
１５．
Ｒ５ａは、ハロゲン化物である、実施形態１～１４のいずれか一つに記載の化合物。
１６．
Ｒ５ａは、ＦまたはＣｌである、実施形態１５に記載の化合物。
１７．
Ｒ５ａは、ＣＦ３である、実施形態１～１４のいずれか一つに記載の化合物。
１８．
Ｒ５ａは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１～１４のいずれか一つに記載の化合物。
１９．
Ｒ５ａは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１～１４のいずれか一つに記載の化合物。
２０．
Ｒ５ａは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルである、実施形態１～１４のいずれか一つに記載の化合物。
２１．
Ｒ５ａは、メチルである、実施形態２０に記載の化合物。
２２．
Ｒ５ａは、少なくとも一つのハロゲン化物で置換される（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルである、実施形態１～１４のいずれか一つに記載の化合物。
２３．
Ｒ５ａは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである、実施形態１～１４のいずれか一つに記載の化合物。
２４．
Ｒ５ａは、ＯＭｅである、実施形態２３に記載の化合物。
２５．
Ｒ５ｅは、ハロゲン化物である、実施形態１～２４のいずれか一つに記載の化合物。
２６．
Ｒ５ｅは、ＦまたはＣｌである、実施形態２５に記載の化合物。
２７．
Ｒ５ｅは、ＣＦ３である、実施形態１～２４のいずれか一つに記載の化合物。
２８．
Ｒ５ｅは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１～２４のいずれか一つに記載の化合物。
２９．
Ｒ５ｅは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１～２４のいずれか一つに記載の化合物。
３０．
Ｒ５ｅは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルである、実施形態１～２４のいずれか一つに記載の化合物。
３１．
Ｒ５ｅは、メチルである、実施形態３０に記載の化合物。
３２．
Ｒ５ｅは、少なくとも一つのハロゲン化物で置換される（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルである、実施形態１～２４のいずれか一つに記載の化合物。
３３．
Ｒ５ｅは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである、実施形態１～２４のいずれか一つに記載の化合物。
３４．
Ｒ５ｅは、ＯＭｅである、実施形態３３に記載の化合物。
３５．
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される、実施形態１～３４のいずれか一つに記載の化合物。
３６．
Ｒ５ｂは、Ｈである、実施形態１～３５のいずれか一つに記載の化合物。
３７．
Ｒ５ｂは、ハロゲン化物である、実施形態１～３５のいずれか一つに記載の化合物。
３８．
Ｒ５ｂは、ＣｌまたはＦである、実施形態３７に記載の化合物。
３９．
Ｒ５ｂは、ＣＦ３である、実施形態１～３５のいずれか一つに記載の化合物。
４０．
Ｒ５ｂは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１～３５のいずれか一つに記載の化合物。
４１．
Ｒ５ｂは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１～３５のいずれか一つに記載の化合物。
４２．
Ｒ５ｂは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルである、実施形態１～３５のいずれか一つに記載の化合物。
４３．
Ｒ５ｂは、メチルである、実施形態３７に記載の化合物。
４４．
Ｒ５ｂは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである、実施形態１～３５のいずれか一つに記載の化合物。
４５．
Ｒ５ｂは、ＯＭｅである、実施形態４４に記載の化合物。
４６．
Ｒ５ｂは、非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルである、実施形態１～３５のいずれか一つに記載の化合物。
４７．
Ｒ５ｂは、シクロプロピルである、実施形態４６に記載の化合物。
４８．
Ｒ５ｃは、Ｈである、実施形態１～４７のいずれか一つに記載の化合物。
４９．
Ｒ５ｃは、ハロゲン化物である、実施形態１～４７のいずれか一つに記載の化合物。
５０．
Ｒ５ｃは、ＣｌまたはＦである、実施形態４９に記載の化合物。
５１．
Ｒ５ｃは、ＣＦ３である、実施形態１～４７のいずれか一つに記載の化合物。
５２．
Ｒ５ｃは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１～４７のいずれか一つに記載の化合物。
５３．
Ｒ５ｃは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１～４７のいずれか一つに記載の化合物。
５４．
Ｒ５ｃは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルである、実施形態１～４７のいずれか一つに記載の化合物。
５５．
Ｒ５ｃは、メチルである、実施形態５４に記載の化合物。
５６．
Ｒ５ｃは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである、実施形態１～４７のいずれか一つに記載の化合物。
５７．
Ｒ５ｃは、ＯＭｅである、実施形態５６に記載の化合物。
５８．
Ｒ５ｃは、非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルである、実施形態１～４７のいずれか一つに記載の化合物。
５９．
Ｒ５ｂは、シクロプロピルである、実施形態５８に記載の化合物。
６０．
Ｒ５ｄは、Ｈである、実施形態１～５９のいずれか一つに記載の化合物。
６１．
Ｒ５ｄは、ハロゲン化物である、実施形態１～５９のいずれか一つに記載の化合物。
６２．
Ｒ５ｄは、ＣｌまたはＦである、実施形態６１に記載の化合物。
６３．
Ｒ５ｄは、ＣＦ３である、実施形態１～５９のいずれか一つに記載の化合物。
６４．
Ｒ５ｄは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１～５９のいずれか一つに記載の化合物。
６５．
Ｒ５ｄは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１～５９のいずれか一つに記載の化合物。
６６．
Ｒ５ｄは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルである、実施形態１～５９のいずれか一つに記載の化合物。
６７．
Ｒ５ｄは、メチルである、実施形態６６に記載の化合物。
６８．
Ｒ５ｄは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである、実施形態１～６７のいずれか一つに記載の化合物。
６９．
Ｒ５ｄは、ＯＭｅである、実施形態６８に記載の化合物。
７０．
Ｒ５ｄは、非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルである、実施形態１～６７のいずれか一つに記載の化合物。
７１．
Ｒ５ｄは、シクロプロピルである、実施形態７０に記載の化合物。
７２．
Ｒ５ｂおよびＲ５ｄは、それぞれＨである、実施形態１～３５のいずれか一つに記載の化合物。
７３．
Ｒａは、Ｈである、実施形態１～７２のいずれか一つに記載の化合物。
７４．
Ｒａは、Ｍｅである、実施形態１～７２のいずれか一つに記載の化合物。
７５．
Ｒａは、ハロゲン化物である、実施形態１～７２のいずれか一つに記載の化合物。
７６．
Ｒａは、ＣｌまたはＦである、実施形態７５に記載の化合物。
７７．
Ｒａは、ＣＦ３である、実施形態１～７２のいずれか一つに記載の化合物。
７８．
Ｒａは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１～７２のいずれか一つに記載の化合物。
７９．
Ｒａは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１～７２のいずれか一つに記載の化合物。
８０．
Ｒａは、非置換の－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）である、実施形態１～７２のいずれか一つに記載の化合物。
８１．
Ｒａは、ＦまたはＯＭｅで置換される、置換－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）である、実施形態１～７２のいずれか一つに記載の化合物。
８２．
Ｒｂは、Ｈである、実施形態１～８１のいずれか一つに記載の化合物。
８３．
Ｒｂは、Ｍｅである、実施形態１～８１のいずれか一つに記載の化合物。
８４．
Ｒｂは、ハロゲン化物である、実施形態１～８１のいずれか一つに記載の化合物。
８５．
Ｒｂは、ＣｌまたはＦである、実施形態８４に記載の化合物。
８６．
Ｒｂは、ＣＦ３である、実施形態１～８１のいずれか一つに記載の化合物。
８７．
Ｒｂは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１～８１のいずれか一つに記載の化合物。
８８．
Ｒｂは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１～８１のいずれか一つに記載の化合物。
８９．
Ｒｂは、非置換の－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）である、実施形態１～８１のいずれか一つに記載の化合物。
９０．
Ｒｂは、ＦまたはＯＭｅで置換される、置換－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）である、実施形態１～８１のいずれか一つに記載の化合物。
９１．
Ｒｃは、Ｈである、実施形態１～９０のいずれか一つに記載の化合物。
９２．
Ｒｃは、Ｍｅである、実施形態１～９０のいずれか一つに記載の化合物。
９３．
Ｒｃは、ハロゲン化物である、実施形態１～９０のいずれか一つに記載の化合物。
９４．
Ｒｃは、ＣｌまたはＦである、実施形態９３に記載の化合物。
９５．
Ｒｃは、ＣＦ３である、実施形態１～９０のいずれか一つに記載の化合物。
９６．
Ｒｃは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１～９０のいずれか一つに記載の化合物。
９７．
Ｒｃは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１～９０のいずれか一つに記載の化合物。
９８．
Ｒｃは、非置換の－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）である、実施形態１～９０のいずれか一つに記載の化合物。
９９．
Ｒｃは、ＦまたはＯＭｅで置換される、置換－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）である、実施形態１～９０のいずれか一つに記載の化合物。
１００．
Ｒｃは、Ｈである、実施形態１～９９のいずれか一つに記載の化合物。
１０１．
Ｒｘは、非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルである、実施形態１～９９のいずれか一つに記載の化合物。
１０２．
Ｒｙは、Ｈである、実施形態１～１００のいずれか一つに記載の化合物。
１０３．
Ｒｙは、非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルである、実施形態１～１００のいずれか一つに記載の化合物。
１０４．
ＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに非置換の４～６員の環を形成する、実施形態１～７２、８０～８１、８９～９０、および９８～９９のいずれか一つに記載の化合物。
１０５．
ＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに、少なくとも一つのハロゲン化物、置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、またはＯＭｅで置換される、置換された４～６員の環を形成する、実施形態１～７２、８０～８１、８９～９０、および９８～９９のいずれか一つに記載の化合物。
１０６．
４～６員の環は、３～６員のヘテロシクロアルキルである、実施形態１０４または１０５に記載の化合物。
１０７．
４～６員の環は、４～５員のヘテロシクロアルキルである、実施形態１０４または１０５に記載の化合物。
１０８．
化合物が、以下の式（Ｉａ）の化合物である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000059
 式中、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくとも一つは、－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよびメチルからなる群から選択されるか；またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに置換または非置換の４～６員の環を形成し；および
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立して、メチルおよびＦからなる群から選択される。
１０９．
Ｒ５ａおよびＲ５ｅは独立して、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである、実施形態１０８に記載の化合物。
１１０．
Ｒｂは、非置換の－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）である、実施形態１０８または１０９に記載の化合物。
１１１．
Ｒａは、Ｈ、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、ＣＦ３およびＭｅからなる群から選択される、実施形態１または１０８に記載の化合物。
１１２．
Ｒｂは、
Figure 0007437495000060
 からなる群から選択される、実施形態１または１０８に記載の化合物。
１１３．
Ｒｂは、
Figure 0007437495000061
 からなる群から選択される、実施形態１または１０８に記載の化合物。
１１４．
Ｒｃは、ＨまたはＦである、実施形態１または１０８に記載の化合物。
１１５．
Ｒ１は、
Figure 0007437495000062
 からなる群から選択される、実施形態１または１０８～１１４のいずれか一つに記載の化合物。
１１６．
Ｒ５ａは、ＣＦ３である、実施形態１０８～１１５のいずれか一つに記載の化合物。
１１７．
Ｒ５ａは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１０８～１１５のいずれか一つに記載の化合物。
１１８．
Ｒ５ａは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１０８～１１５のいずれか一つに記載の化合物。
１１９．
Ｒ５ａは、メチルである、実施形態１０８～１１５のいずれか一つに記載の化合物。
１２０．
Ｒ５ａは、ＯＭｅである、実施形態１０８～１１５のいずれか一つに記載の化合物。
１２１．
Ｒ５ａは、ＦまたはＣｌである、実施形態１０８～１１５のいずれか一つに記載の化合物。
１２２．
Ｒ５ｂは、Ｈである、実施形態１０８～１２１のいずれか一つに記載の化合物。
１２３．
Ｒ５ｂは、ＣＦ３である、実施形態１０８～１２１のいずれか一つに記載の化合物。
１２４．
Ｒ５ｂは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１０８～１２１のいずれか一つに記載の化合物。
１２５．
Ｒ５ｂは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１０８～１２１のいずれか一つに記載の化合物。
１２６．
Ｒ５ｂは、メチルである、実施形態１０８～１２１のいずれか一つに記載の化合物。
１２７．
Ｒ５ｂは、ＯＭｅである、実施形態１０８～１２１のいずれか一つに記載の化合物。
１２８．
Ｒ５ｂは、ＦまたはＣｌである、実施形態１０８～１２１のいずれか一つに記載の化合物。
１２９．
Ｒ５ｃは、Ｈである、実施形態１０８～１２８のいずれか一つに記載の化合物。
１３０．
Ｒ５ｃは、ＣＦ３である、実施形態１０８～１２８のいずれか一つに記載の化合物。
１３１．
Ｒ５ｃは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１０８～１２８のいずれか一つに記載の化合物。
１３２．
Ｒ５ｃは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１０８～１２８のいずれか一つに記載の化合物。
１３３．
Ｒ５ｃは、メチルである、実施形態１０８～１２８のいずれか一つに記載の化合物。
１３４．
Ｒ５ｃは、ＯＭｅである、実施形態１０８～１２８のいずれか一つに記載の化合物。
１３５．
Ｒ５ｃは、ＦまたはＣｌである、実施形態１０８～１２８のいずれか一つに記載の化合物。
１３６．
Ｒ５ｄは、Ｈである、実施形態１０８～１３５のいずれか一つに記載の化合物。
１３７．
Ｒ５ｄは、ＣＦ３である、実施形態１０８～１３５のいずれか一つに記載の化合物。
１３８．
Ｒ５ｄは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１０８～１３５のいずれか一つに記載の化合物。
１３９．
Ｒ５ｄは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１０８～１３５のいずれか一つに記載の化合物。
１４０．
Ｒ５ｄは、メチルである、実施形態１０８～１３５のいずれか一つに記載の化合物。
１４１．
Ｒ５ｄは、ＯＭｅである、実施形態１０８～１３５のいずれか一つに記載の化合物。
１４２．
Ｒ５ｄは、ＦまたはＣｌである、実施形態１０８～１３５のいずれか一つに記載の化合物。
１４３．
Ｒ５ｅは、ＣＦ３である、実施形態１０８～１４２のいずれか一つに記載の化合物。
１４４．
Ｒ５ｅは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１０８～１４２のいずれか一つに記載の化合物。
１４５．
Ｒ５ｅは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１０８～１４２のいずれか一つに記載の化合物。
１４６．
Ｒ５ｅは、メチルである、実施形態１０８～１４２のいずれか一つに記載の化合物。
１４７．
Ｒ５ｅは、ＯＭｅである、実施形態１０８～１４２のいずれか一つに記載の化合物。
１４８．
Ｒ５ｅは、ＦまたはＣｌである、実施形態１０８～１４２のいずれか一つに記載の化合物。
１４９．
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄのうちの少なくとも一つは、Ｈである、実施形態１、および１０８～１２１のいずれか一つに記載の化合物。
１５０．
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄのうちの少なくとも二つは、Ｈである、実施形態１、および１０８～１２１のいずれか一つに記載の化合物。
１５１．
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、Ｈである、実施形態１、および１０８～１２１のいずれか一つに記載の化合物。
１５２．
Ｒ３ａは、Ｈである、実施形態１、および１０８～１５１のいずれか一つに記載の化合物。
１５３．
Ｒ３ａは、メチルである、実施形態１、および１０８～１５１のいずれか一つに記載の化合物。
１５４．
Ｒ３ａは、ハロゲン化物である、実施形態１、および１０８～１５１のいずれか一つに記載の化合物。
１５５．
Ｒ３ａは、ＣＦ３である、実施形態１および１０８～１５１のいずれか一つに記載の化合物。
１５６．
Ｒ３ａは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１および１０８～１５１のいずれか一つに記載の化合物。
１５７．
Ｒ３ａは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１および１０８～１５１のいずれか一つに記載の化合物。
１５８．
Ｒ３ａは、ＯＭｅである、実施形態１、および１０８～１５１のいずれか一つに記載の化合物。
１５９．
Ｒ３ｂは、Ｈである、実施形態１、および１０８～１５８のいずれか一つに記載の化合物。
１６０．
Ｒ３ｂは、メチルである、実施形態１、および１０８～１５８のいずれか一つに記載の化合物。
１６１．
Ｒ３ｂは、ハロゲン化物である、実施形態１、および１０８～１５８のいずれか一つに記載の化合物。
１６２．
Ｒ３ｂは、ＣＦ３である、実施形態１および１０８～１５８のいずれか一つに記載の化合物。
１６３．
Ｒ３ｂは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１および１０８～１５８のいずれか一つに記載の化合物。
１６４．
Ｒ３ｂは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１および１０８～１５８のいずれか一つに記載の化合物。
１６５．
Ｒ３ｂは、ＯＭｅである、実施形態１および１０８～１５８のいずれか一つに記載の化合物。
１６６．
Ｒ３ｂは、ＯＣＦ３である、実施形態１および１０８～１５８のいずれか一つに記載の化合物。
１６７．
Ｒ３ｂは、シクロプロピルである、実施形態１、および１０８～１５８のいずれか一つに記載の化合物。
１６８．
Ｒ３ａは、メチルであり、およびＲ３ｂは、Ｆである、実施形態１０８～１５１のいずれか一つに記載の化合物。
１６９．
Ｒ３ａは、Ｆであり、およびＲ３ｂは、メチルである、実施形態１０８～１５１のいずれか一つに記載の化合物。
１７０．
化合物が、図１の化合物のうちのいずれか一つ、またはそのエナンチオマーから選択される、実施形態１に記載の化合物。
１７１．
化合物が、以下の式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000063
 式中、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３、および置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）からなる群から選択されるが；ただし、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうち一つは、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル、または置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択されるか；またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合するＮとともに、置換または非置換の４～６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方ともがＨであることはないものとし；
Ｒ３ｃは、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３－ＣＮ、および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３ｄは、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、および－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｅは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；および
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される。
１７２．
以下からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
（３Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；および
（３Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸。
１７３．
化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000064
 １７４．
化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000065
 １７５．
化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000066
 １７６．
化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000067
 １７７．
化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000068
 １７８．
化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000069
 １７９．
化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000070
 １８０．
化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000071
 １８１．
化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000072
 １８２．
化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000073
 １８３．
化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000074
 １８４．
化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000075
 １８５．
化合物が、（３Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１８６．
化合物が、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１８７．
化合物が、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１８８．
化合物が、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１８９．
化合物が、（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１９０．
化合物が、（３Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１９１．
化合物が、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１９２．
化合物が、（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１９３．
化合物が、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１９４．
化合物が、（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１９５．
化合物が、（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１９６．
化合物が、（３Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１９７．
化合物が、（Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１９８．
化合物が、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１９９．
化合物が、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
２００．
化合物が、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
２０１．
化合物が、（Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
２０２．
化合物が、（Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
２０３．
化合物が、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
２０４．
化合物が、（Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
２０５．
化合物が、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
２０６．
化合物が、（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
２０７．
化合物が、（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
２０８．
化合物が、（Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
２０９．
実施形態１～２０８のいずれか一つに記載の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
２１０．
細胞において、α４β７インテグリンを阻害する方法であって、ＭＡｄＣＡＭ－１への細胞の接着を低下させるのに有効な条件下で、実施形態１～２０８のいずれか一つに記載の化合物と、細胞とを接触させることを含む、方法。
２１１．
α４β７インテグリンを含む細胞のＭＡｄＣＡＭ－１への接着を低下させる方法であって、ＭＡｄＣＡＭ－１への細胞の接着を低下させるのに有効な条件下で、実施形態１～２０８のいずれか一つに記載の化合物と、細胞とを接触させることを含む、方法。
２１２．
炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、またはクローン病を治療する方法であって、その必要のある対象に、実施形態１～２０８のいずれか一つに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であってもよい：
Figure 0007437495000076
 式中、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは独立して、Ｈ、Ｍｅ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、および－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）からなる群から選択されるが；ただし、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのうちの少なくとも一つは、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルからなる群から選択されるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮと共に４～６員の環を形成し；
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔ－ブチルであり；
Ｒ２は、
Figure 0007437495000077
 であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｅは独立して、ハロゲン化物、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２およびＣ（Ｆ）Ｈ２からなる群から選択され；
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５ａは、メチルであり；
Ｒ５ｂは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３－６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５ｃは、メチルであり；
Ｒ５ｄは、Ｈであり；
Ｒ５ｅは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であってもよい：
Figure 0007437495000078
 式中、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは独立して、Ｈ、Ｍｅ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、および－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）からなる群から選択されるが；ただし、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのうちの少なくとも一つは、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくとも一つは、－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよびメチルからなる群から選択されるか；またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに置換または非置換の４～６員の環を形成し；
Ｒ１は、置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル、置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、または置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシであり；
Ｒ２は、
Figure 0007437495000079
 であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立して、メチルおよびＦからなる群から選択され、およびＲ３ａは、ハロゲン化物であり；
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈ、または置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ５ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；および
Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；および
Ｒ５ｄは、Ｈであり；
Ｒ５ｅは、メチルである。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であってもよい：
Figure 0007437495000080
 式中、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３、および置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）からなる群から選択されるが；ただし、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうち一つは、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル、または置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択されるか；またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合するＮとともに、置換または非置換の４～６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ３ａは、ハロゲン化物であり、およびＲ３ｂは、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３、および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３ｃは、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３－ＣＮ、および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシであり；
Ｒ３ｄは、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、および－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｅは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；および
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、化合物（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル）フェニル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩であってもよい。
Figure 0007437495000081
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
特定の実施形態では、本発明は、前述の方法のうちのいずれか一つに関するものであり、対象は、哺乳動物である。特定の実施形態では、本発明は、前述の方法のうちのいずれか一つに関するものであり、対象は、ヒトである。
本発明は、本明細書において概略的に記載されており、単に本発明の特定の態様および実施形態の例示として含まれており、本発明を限定することは意図されていない以下の実施例を参照することにより、さらに容易に理解されるであろう。
実施例１～４は、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物を含む、図１に提示される特定の化合物の合成について記載する。図１の化合物は、（３Ｓ）構造（すなわち、カルボン酸部分の立体中心ベータで）を有するジアステレオマー化合物（例えば、実施例１～４に開示される）の混合物として調製されてもよく、および式（Ｉ）のピリドン環窒素原子に共有結合したキラル中心でのジアステレオマー（例えば、式（Ｉｂ）に示される）の混合物として調製されてもよい。
図１において、実施例５の蛍光偏光（ＦＰ）アッセイでより高い活性を有する化合物が、式（Ｉａ）の立体化学図と共に示されている。実施例５は、蛍光偏光（ＦＰ）アッセイについて記載する。実施例６は、リガンド結合（ＬＢ）アッセイについて記載する。実施例７は、細胞接着（ＣＡ）アッセイについて記載する。
追加的な実施形態
一部の実施形態では、化合物は、以下に提示される、列挙される実施形態のうちの一つ以上から選択されてもよい：
１．
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
Figure 0007437495000082
 式中、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは独立して、Ｈ、Ｍｅ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、および－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）からなる群から選択されるが；ただし、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのうちの少なくとも一つは、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルからなる群から選択されるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮと共に４～６員の環を形成し；
Ｒ１は、置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル、置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、または置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシであり；
Ｒ２は、
Figure 0007437495000083
 であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方ともがＨであることはないものとし；
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈ、または置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｅは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；ならびに
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキルヒドロキシル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される。
２．
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔ－ブチルである、実施形態１に記載の化合物。
３．
Ｒ１は、イソ－ブチルである、実施形態２に記載の化合物。
４．
Ｒ１は、
Figure 0007437495000084
 である、実施形態１に記載の化合物。
５．
Ｒ１は、
Figure 0007437495000085
 である、実施形態１に記載の化合物。
６．
Ｒ３ａおよびＲ３ｅは独立して、ハロゲン化物、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２およびＣ（Ｆ）Ｈ２からなる群から選択される、実施形態１～５のいずれか一つに記載の化合物。
７．
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、ハロゲン化物および（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される、実施形態６に記載の化合物。
８．
ハロゲン化物は、ＣｌまたはＦである、実施形態７に記載の化合物。
９．
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルは、メチルである、実施形態７または８に記載の化合物。
１０．
Ｒ３ａは、メチルであり；およびＲ３ｂは、Ｆである、実施形態１～７のいずれか一つに記載の化合物。
１１．
Ｒ３ａは、Ｆであり；およびＲ３ｂは、メチルである、実施形態１～７のいずれか一つに記載の化合物。
１２．
Ｒ４は、Ｈである、実施形態１～１１のいずれか一つに記載の化合物。
１３．
Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピルである、実施形態１～１１のいずれか一つに記載の化合物。
１４．
Ｒ５ａおよびＲ５ｅは独立して、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルからなる群から選択される、実施形態１～１３のいずれか一つに記載の化合物。
１５．
Ｒ５ａは、ハロゲン化物である、実施形態１～１４のいずれか一つに記載の化合物。
１６．
Ｒ５ａは、ＦまたはＣｌである、実施形態１５に記載の化合物。
１７．
Ｒ５ａは、ＣＦ３である、実施形態１～１４のいずれか一つに記載の化合物。
１８．
Ｒ５ａは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１～１４のいずれか一つに記載の化合物。
１９．
Ｒ５ａは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１～１４のいずれか一つに記載の化合物。
２０．
Ｒ５ａは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルである、実施形態１～１４のいずれか一つに記載の化合物。
２１．
Ｒ５ａは、メチルである、実施形態２０に記載の化合物。
２２．
Ｒ５ａは、少なくとも一つのハロゲン化物で置換される（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルである、実施形態１～１４のいずれか一つに記載の化合物。
２３．
Ｒ５ａは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである、実施形態１～１４のいずれか一つに記載の化合物。
２４．
Ｒ５ａは、ＯＭｅである、実施形態２３に記載の化合物。
２５．
Ｒ５ｅは、ハロゲン化物である、実施形態１～２４のいずれか一つに記載の化合物。
２６．
Ｒ５ｅは、ＦまたはＣｌである、実施形態２５に記載の化合物。
２７．
Ｒ５ｅは、ＣＦ３である、実施形態１～２４のいずれか一つに記載の化合物。
２８．
Ｒ５ｅは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１～２４のいずれか一つに記載の化合物。
２９．
Ｒ５ｅは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１～２４のいずれか一つに記載の化合物。
３０．
Ｒ５ｅは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルである、実施形態１～２４のいずれか一つに記載の化合物。
３１．
Ｒ５ｅは、メチルである、実施形態３０に記載の化合物。
３２．
Ｒ５ｅは、少なくとも一つのハロゲン化物で置換される（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルである、実施形態１～２４のいずれか一つに記載の化合物。
３３．
Ｒ５ｅは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである、実施形態１～２４のいずれか一つに記載の化合物。
３４．
Ｒ５ｅは、ＯＭｅである、実施形態３３に記載の化合物。
３５．
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される、実施形態１～３４のいずれか一つに記載の化合物。
３６．
Ｒ５ｂは、Ｈである、実施形態１～３５のいずれか一つに記載の化合物。
３７．
Ｒ５ｂは、ハロゲン化物である、実施形態１～３５のいずれか一つに記載の化合物。
３８．
Ｒ５ｂは、ＣｌまたはＦである、実施形態３７に記載の化合物。
３９．
Ｒ５ｂは、ＣＦ３である、実施形態１～３５のいずれか一つに記載の化合物。
４０．
Ｒ５ｂは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１～３５のいずれか一つに記載の化合物。
４１．
Ｒ５ｂは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１～３５のいずれか一つに記載の化合物。
４２．
Ｒ５ｂは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルである、実施形態１～３５のいずれか一つに記載の化合物。
４３．
Ｒ５ｂは、メチルである、実施形態３７に記載の化合物。
４４．
Ｒ５ｂは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである、実施形態１～３５のいずれか一つに記載の化合物。
４５．
Ｒ５ｂは、ＯＭｅである、実施形態４４に記載の化合物。
４６．
Ｒ５ｂは、非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルである、実施形態１～３５のいずれか一つに記載の化合物。
４７．
Ｒ５ｂは、シクロプロピルである、実施形態４６に記載の化合物。
４８．
Ｒ５ｃは、Ｈである、実施形態１～４７のいずれか一つに記載の化合物。
４９．
Ｒ５ｃは、ハロゲン化物である、実施形態１～４７のいずれか一つに記載の化合物。
５０．
Ｒ５ｃは、ＣｌまたはＦである、実施形態４９に記載の化合物。
５１．
Ｒ５ｃは、ＣＦ３である、実施形態１～４７のいずれか一つに記載の化合物。
５２．
Ｒ５ｃは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１～４７のいずれか一つに記載の化合物。
５３．
Ｒ５ｃは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１～４７のいずれか一つに記載の化合物。
５４．
Ｒ５ｃは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルである、実施形態１～４７のいずれか一つに記載の化合物。
５５．
Ｒ５ｃは、メチルである、実施形態５４に記載の化合物。
５６．
Ｒ５ｃは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである、実施形態１～４７のいずれか一つに記載の化合物。
５７．
Ｒ５ｃは、ＯＭｅである、実施形態５６に記載の化合物。
５８．
Ｒ５ｃは、非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルである、実施形態１～４７のいずれか一つに記載の化合物。
５９．
Ｒ５ｂは、シクロプロピルである、実施形態５８に記載の化合物。
６０．
Ｒ５ｄは、Ｈである、実施形態１～５９のいずれか一つに記載の化合物。
６１．
Ｒ５ｄは、ハロゲン化物である、実施形態１～５９のいずれか一つに記載の化合物。
６２．
Ｒ５ｄは、ＣｌまたはＦである、実施形態６１に記載の化合物。
６３．
Ｒ５ｄは、ＣＦ３である、実施形態１～５９のいずれか一つに記載の化合物。
６４．
Ｒ５ｄは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１～５９のいずれか一つに記載の化合物。
６５．
Ｒ５ｄは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１～５９のいずれか一つに記載の化合物。
６６．
Ｒ５ｄは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルである、実施形態１～５９のいずれか一つに記載の化合物。
６７．
Ｒ５ｄは、メチルである、実施形態６６に記載の化合物。
６８．
Ｒ５ｄは、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシである、実施形態１～６７のいずれか一つに記載の化合物。
６９．
Ｒ５ｄは、ＯＭｅである、実施形態６８に記載の化合物。
７０．
Ｒ５ｄは、非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルである、実施形態１～６７のいずれか一つに記載の化合物。
７１．
Ｒ５ｄは、シクロプロピルである、実施形態７０に記載の化合物。
７２．
Ｒ５ｂおよびＲ５ｄは、それぞれＨである、実施形態１～３５のいずれか一つに記載の化合物。
７３．
Ｒａは、Ｈである、実施形態１～７２のいずれか一つに記載の化合物。
７４．
Ｒａは、Ｍｅである、実施形態１～７２のいずれか一つに記載の化合物。
７５．
Ｒａは、ハロゲン化物である、実施形態１～７２のいずれか一つに記載の化合物。
７６．
Ｒａは、ＣｌまたはＦである、実施形態７５に記載の化合物。
７７．
Ｒａは、ＣＦ３である、実施形態１～７２のいずれか一つに記載の化合物。
７８．
Ｒａは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１～７２のいずれか一つに記載の化合物。
７９．
Ｒａは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１～７２のいずれか一つに記載の化合物。
８０．
Ｒａは、非置換の－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）である、実施形態１～７２のいずれか一つに記載の化合物。
８１．
Ｒａは、ＦまたはＯＭｅで置換される、置換－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）である、実施形態１～７２のいずれか一つに記載の化合物。
８２．
Ｒｂは、Ｈである、実施形態１～８１のいずれか一つに記載の化合物。
８３．
Ｒｂは、Ｍｅである、実施形態１～８１のいずれか一つに記載の化合物。
８４．
Ｒｂは、ハロゲン化物である、実施形態１～８１のいずれか一つに記載の化合物。
８５．
Ｒｂは、ＣｌまたはＦである、実施形態８４に記載の化合物。
８６．
Ｒｂは、ＣＦ３である、実施形態１～８１のいずれか一つに記載の化合物。
８７．
Ｒｂは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１～８１のいずれか一つに記載の化合物。
８８．
Ｒｂは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１～８１のいずれか一つに記載の化合物。
８９．
Ｒｂは、非置換の－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）である、実施形態１～８１のいずれか一つに記載の化合物。
９０．
Ｒｂは、ＦまたはＯＭｅで置換される、置換－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）である、実施形態１～８１のいずれか一つに記載の化合物。
９１．
Ｒｃは、Ｈである、実施形態１～９０のいずれか一つに記載の化合物。
９２．
Ｒｃは、Ｍｅである、実施形態１～９０のいずれか一つに記載の化合物。
９３．
Ｒｃは、ハロゲン化物である、実施形態１～９０のいずれか一つに記載の化合物。
９４．
Ｒｃは、ＣｌまたはＦである、実施形態９３に記載の化合物。
９５．
Ｒｃは、ＣＦ３である、実施形態１～９０のいずれか一つに記載の化合物。
９６．
Ｒｃは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１～９０のいずれか一つに記載の化合物。
９７．
Ｒｃは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１～９０のいずれか一つに記載の化合物。
９８．
Ｒｃは、非置換の－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）である、実施形態１～９０のいずれか一つに記載の化合物。
９９．
Ｒｃは、ＦまたはＯＭｅで置換される、置換－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）である、実施形態１～９０のいずれか一つに記載の化合物。
１００．
Ｒｃは、Ｈである、実施形態１～９９のいずれか一つに記載の化合物。
１０１．
Ｒｘは、非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルである、実施形態１～９９のいずれか一つに記載の化合物。
１０２．
Ｒｙは、Ｈである、実施形態１～１００のいずれか一つに記載の化合物。
１０３．
Ｒｙは、非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルである、実施形態１～１００のいずれか一つに記載の化合物。
１０４．
ＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに非置換の４～６員の環を形成する、実施形態１～７２、８０～８１、８９～９０、および９８～９９のいずれか一つに記載の化合物。
１０５．
ＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに、少なくとも一つのハロゲン化物、置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、またはＯＭｅで置換される、置換された４～６員の環を形成する、実施形態１～７２、８０～８１、８９～９０、および９８～９９のいずれか一つに記載の化合物。
１０６．
４～６員の環は、３～６員のヘテロシクロアルキルである、実施形態１０４または１０５に記載の化合物。
１０７．
４～６員の環は、４～５員のヘテロシクロアルキルである、実施形態１０４または１０５に記載の化合物。
１０８．
化合物が、以下の式（Ｉａ）の化合物である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000086
 式中、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくとも一つは、－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよびメチルからなる群から選択されるか；またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに置換または非置換の４～６員の環を形成し；および
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立して、メチルおよびＦからなる群から選択される。
１０９．
Ｒ５ａおよびＲ５ｅは独立して、非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである、実施形態１０８に記載の化合物。
１１０．
Ｒｂは、非置換の－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）である、実施形態１０８または１０９に記載の化合物。
１１１．
Ｒａは、Ｈ、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、ＣＦ３およびＭｅからなる群から選択される、実施形態１または１０８に記載の化合物。
１１２．
Ｒｂは、
Figure 0007437495000087
 からなる群から選択される、実施形態１または１０８に記載の化合物。
１１３．
Ｒｂは、
Figure 0007437495000088
 からなる群から選択される、実施形態１または１０８に記載の化合物。
１１４．
Ｒｃは、ＨまたはＦである、実施形態１または１０８に記載の化合物。
１１５．
Ｒ１は、
Figure 0007437495000089
 からなる群から選択される、実施形態１または１０８～１１４のいずれか一つに記載の化合物。
１１６．
Ｒ５ａは、ＣＦ３である、実施形態１０８～１１５のいずれか一つに記載の化合物。
１１７．
Ｒ５ａは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１０８～１１５のいずれか一つに記載の化合物。
１１８．
Ｒ５ａは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１０８～１１５のいずれか一つに記載の化合物。
１１９．
Ｒ５ａは、メチルである、実施形態１０８～１１５のいずれか一つに記載の化合物。
１２０．
Ｒ５ａは、ＯＭｅである、実施形態１０８～１１５のいずれか一つに記載の化合物。
１２１．
Ｒ５ａは、ＦまたはＣｌである、実施形態１０８～１１５のいずれか一つに記載の化合物。
１２２．
Ｒ５ｂは、Ｈである、実施形態１０８～１２１のいずれか一つに記載の化合物。
１２３．
Ｒ５ｂは、ＣＦ３である、実施形態１０８～１２１のいずれか一つに記載の化合物。
１２４．
Ｒ５ｂは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１０８～１２１のいずれか一つに記載の化合物。
１２５．
Ｒ５ｂは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１０８～１２１のいずれか一つに記載の化合物。
１２６．
Ｒ５ｂは、メチルである、実施形態１０８～１２１のいずれか一つに記載の化合物。
１２７．
Ｒ５ｂは、ＯＭｅである、実施形態１０８～１２１のいずれか一つに記載の化合物。
１２８．
Ｒ５ｂは、ＦまたはＣｌである、実施形態１０８～１２１のいずれか一つに記載の化合物。
１２９．
Ｒ５ｃは、Ｈである、実施形態１０８～１２８のいずれか一つに記載の化合物。
１３０．
Ｒ５ｃは、ＣＦ３である、実施形態１０８～１２８のいずれか一つに記載の化合物。
１３１．
Ｒ５ｃは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１０８～１２８のいずれか一つに記載の化合物。
１３２．
Ｒ５ｃは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１０８～１２８のいずれか一つに記載の化合物。
１３３．
Ｒ５ｃは、メチルである、実施形態１０８～１２８のいずれか一つに記載の化合物。
１３４．
Ｒ５ｃは、ＯＭｅである、実施形態１０８～１２８のいずれか一つに記載の化合物。
１３５．
Ｒ５ｃは、ＦまたはＣｌである、実施形態１０８～１２８のいずれか一つに記載の化合物。
１３６．
Ｒ５ｄは、Ｈである、実施形態１０８～１３５のいずれか一つに記載の化合物。
１３７．
Ｒ５ｄは、ＣＦ３である、実施形態１０８～１３５のいずれか一つに記載の化合物。
１３８．
Ｒ５ｄは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１０８～１３５のいずれか一つに記載の化合物。
１３９．
Ｒ５ｄは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１０８～１３５のいずれか一つに記載の化合物。
１４０．
Ｒ５ｄは、メチルである、実施形態１０８～１３５のいずれか一つに記載の化合物。
１４１．
Ｒ５ｄは、ＯＭｅである、実施形態１０８～１３５のいずれか一つに記載の化合物。
１４２．
Ｒ５ｄは、ＦまたはＣｌである、実施形態１０８～１３５のいずれか一つに記載の化合物。
１４３．
Ｒ５ｅは、ＣＦ３である、実施形態１０８～１４２のいずれか一つに記載の化合物。
１４４．
Ｒ５ｅは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１０８～１４２のいずれか一つに記載の化合物。
１４５．
Ｒ５ｅは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１０８～１４２のいずれか一つに記載の化合物。
１４６．
Ｒ５ｅは、メチルである、実施形態１０８～１４２のいずれか一つに記載の化合物。
１４７．
Ｒ５ｅは、ＯＭｅである、実施形態１０８～１４２のいずれか一つに記載の化合物。
１４８．
Ｒ５ｅは、ＦまたはＣｌである、実施形態１０８～１４２のいずれか一つに記載の化合物。
１４９．
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄのうちの少なくとも一つは、Ｈである、実施形態１、および１０８～１２１のいずれか一つに記載の化合物。
１５０．
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄのうちの少なくとも二つは、Ｈである、実施形態１、および１０８～１２１のいずれか一つに記載の化合物。
１５１．
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、Ｈである、実施形態１、および１０８～１２１のいずれか一つに記載の化合物。
１５２．
Ｒ３ａは、Ｈである、実施形態１、および１０８～１５１のいずれか一つに記載の化合物。
１５３．
Ｒ３ａは、メチルである、実施形態１、および１０８～１５１のいずれか一つに記載の化合物。
１５４．
Ｒ３ａは、ハロゲン化物である、実施形態１、および１０８～１５１のいずれか一つに記載の化合物。
１５５．
Ｒ３ａは、ＣＦ３である、実施形態１および１０８～１５１のいずれか一つに記載の化合物。
１５６．
Ｒ３ａは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１および１０８～１５１のいずれか一つに記載の化合物。
１５７．
Ｒ３ａは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１および１０８～１５１のいずれか一つに記載の化合物。
１５８．
Ｒ３ａは、ＯＭｅである、実施形態１、および１０８～１５１のいずれか一つに記載の化合物。
１５９．
Ｒ３ｂは、Ｈである、実施形態１、および１０８～１５８のいずれか一つに記載の化合物。
１６０．
Ｒ３ｂは、メチルである、実施形態１、および１０８～１５８のいずれか一つに記載の化合物。
１６１．
Ｒ３ｂは、ハロゲン化物である、実施形態１、および１０８～１５８のいずれか一つに記載の化合物。
１６２．
Ｒ３ｂは、ＣＦ３である、実施形態１および１０８～１５８のいずれか一つに記載の化合物。
１６３．
Ｒ３ｂは、Ｃ（Ｈ）Ｆ２である、実施形態１および１０８～１５８のいずれか一つに記載の化合物。
１６４．
Ｒ３ｂは、Ｃ（Ｆ）Ｈ２である、実施形態１および１０８～１５８のいずれか一つに記載の化合物。
１６５．
Ｒ３ｂは、ＯＭｅである、実施形態１および１０８～１５８のいずれか一つに記載の化合物。
１６６．
Ｒ３ｂは、ＯＣＦ３である、実施形態１および１０８～１５８のいずれか一つに記載の化合物。
１６７．
Ｒ３ｂは、シクロプロピルである、実施形態１、および１０８～１５８のいずれか一つに記載の化合物。
１６８．
Ｒ３ａは、メチルであり、およびＲ３ｂは、Ｆである、実施形態１０８～１５１のいずれか一つに記載の化合物。
１６９．
Ｒ３ａは、Ｆであり、およびＲ３ｂは、メチルである、実施形態１０８～１５１のいずれか一つに記載の化合物。
１７０．
化合物が、図１の化合物のうちのいずれか一つ、またはそのエナンチオマーから選択される、実施形態１に記載の化合物。
１７１．
化合物が、以下の式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000090
 式中、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３、および置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）からなる群から選択されるが；ただし、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうち一つは、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル、または置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択されるか；またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合するＮとともに、置換または非置換の４～６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方ともがＨであることはないものとし；
Ｒ３ｃは、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３－ＣＮ、および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３ｄは、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、および－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｅは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；および
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される。
１７２．
以下からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
（３Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；および
（３Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸。
１７３．
化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000091
１７４．
化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000092
１７５．
化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000093
１７６．
化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000094
１７７．
化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000095
１７８．
化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000096
１７９．
化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000097
１８０．
化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000098
１８１．
化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000099
１８２．
化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000100
１８３．
化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000101
１８４．
化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物：
Figure 0007437495000102
１８５．
化合物が、（３Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１８６．
化合物が、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１８７．
化合物が、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１８８．
化合物が、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１８９．
化合物が、（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１９０．
化合物が、（３Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１９１．
化合物が、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１９２．
化合物が、（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１９３．
化合物が、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１９４．
化合物が、（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１９５．
化合物が、（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１９６．
化合物が、（３Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１９７．
化合物が、（Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１９８．
化合物が、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１９９．
化合物が、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
２００．
化合物が、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
２０１．
化合物が、（Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
２０２．
化合物が、（Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
２０３．
化合物が、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
２０４．
化合物が、（Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
２０５．
化合物が、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
２０６．
化合物が、（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
２０７．
化合物が、（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
２０８．
化合物が、（Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
２０９．
実施形態１～２０８のいずれか一つに記載の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
２１０．
細胞において、α４β７インテグリンを阻害する方法であって、ＭＡｄＣＡＭ－１への細胞の接着を低下させるのに有効な条件下で、実施形態１～２０８のいずれか一つに記載の化合物と、細胞とを接触させることを含む、方法。
２１１．
α４β７インテグリンを含む細胞のＭＡｄＣＡＭ－１への接着を低下させる方法であって、ＭＡｄＣＡＭ－１への細胞の接着を低下させるのに有効な条件下で、実施形態１～２０８のいずれか一つに記載の化合物と、細胞とを接触させることを含む、方法。
２１２．
炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、またはクローン病を治療する方法であって、その必要のある対象に、実施形態１～２０８のいずれか一つに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
一部の実施形態では、以下の式（Ｉ）の化合物：
Figure 0007437495000103
 式中、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは独立して、Ｈ、Ｍｅ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、および－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）からなる群から選択されるが；ただし、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのうちの少なくとも一つは、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルからなる群から選択されるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮと共に４～６員の環を形成し；
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔ－ブチルであり；
Ｒ２は、
Figure 0007437495000104
 であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択されるが；ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方ともがＨであることはないものとし；
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、独立してメチルであり；
Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５ｄは、Ｈであり；および
式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される：
ａ．（Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
ｂ．（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸；
ｃ．（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸；
ｄ．（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸；
ｅ．（Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
ｆ．（Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
ｇ．（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸；
ｈ．（Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
ｉ．（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸；
ｊ．（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；および
ｋ．（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸。
一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を医薬品有効成分として含有する医薬組成物：
Figure 0007437495000105
 式中、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは独立して、Ｈ、Ｍｅ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、および－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）からなる群から選択されるが；ただし、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのうちの少なくとも一つは、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルからなる群から選択されるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮと共に４～６員の環を形成し；
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔ－ブチルであり；
Ｒ２は、
Figure 0007437495000106
 であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方ともがＨであることはないものとし；
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、独立してメチルであり；
Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５ｄは、Ｈであり；および
式（Ｉ）の化合物が、以下からなる群またはその薬学的に許容可能な塩から選択される：
Figure 0007437495000107
一部の実施形態では、化合物は、
Figure 0007437495000108
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、
Figure 0007437495000109
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、
Figure 0007437495000110
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、
Figure 0007437495000111
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、
Figure 0007437495000112
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、
Figure 0007437495000113
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、
Figure 0007437495000114
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、
Figure 0007437495000115
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、
Figure 0007437495000116
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、
Figure 0007437495000117
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、
Figure 0007437495000118
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、以下の式（Ｉａ）の化合物：
Figure 0007437495000119
 式中、
Ｒａは、ＣＦ３であり；
Ｒｂは、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
ＲｘおよびＲｙは独立して、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルであるか；またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮと共に４～６員の環を形成し；
Ｒｃは、Ｈであり；
Ｒ１は、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、
Figure 0007437495000120
 であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方ともがＨであることはないものとし；
Ｒ３ｃは、Ｈであり；
Ｒ３ｄは、ハロゲン化物であり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｅはそれぞれ独立して、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルから選択され；および
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＨ２ＣＦ３、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；
式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
Figure 0007437495000121
Figure 0007437495000122
Figure 0007437495000123
Figure 0007437495000124
Figure 0007437495000125
一部の実施形態では、化合物は、
Figure 0007437495000126
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、
Figure 0007437495000127
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、
Figure 0007437495000128
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、
Figure 0007437495000129
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、
Figure 0007437495000130
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、
Figure 0007437495000131
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、
Figure 0007437495000132
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
当該化合物が、
Figure 0007437495000133
 またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項２５に記載の化合物。
当該化合物が、
Figure 0007437495000134
 またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項２５に記載の化合物。
一部の実施形態では、化合物は、
Figure 0007437495000135
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、化合物は、
Figure 0007437495000136
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、医薬組成物は、医薬品有効成分として、本出願の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。一部の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関連する：
Figure 0007437495000137
 式中、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して、Ｈ、Ｍｅ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＮ、－ＯＣＦ３、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ５）－アルコキシ、－ＣＨ２ＣＦ３、および置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）からなる群から選択されるが、ただし、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのうちの少なくとも一つは、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、
式中、置換される（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルは、ハロゲン化物、アミノ、または（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルアミノで置換され；および置換される－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）は、ハロゲン化物または（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシで置換され；
ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルからなる群から選択されるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮと共に４～６員の環を形成し；
Ｒ１は（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－－アルコキシであり；
Ｒ２は、
Figure 0007437495000138
 であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３および（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択されるが；ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方ともがＨであることはないものとし；
Ｒ３ｃは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３－ＣＮ、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３ｄは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、および－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｅは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＨ２ＣＦ３、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；ならびに
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＨ２ＣＦ３、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される。
上記の式（Ｉｂ）の一つの実施形態では、化合物は、図１に列挙される化合物ではない。
上記の式（Ｉｂ）の一つの実施形態では、化合物は、図２および／または図３に列挙される化合物である。
一部の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関連する：
Figure 0007437495000139
Figure 0007437495000140
式中、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して、Ｈ、Ｍｅ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＮ、－ＯＣＦ３、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ５）－アルコキシ、－ＣＨ２ＣＦ３、および置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）からなる群から選択されるが、ただし、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのうちの少なくとも一つは、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、
式中、置換される（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルは、ハロゲン化物、アミノまたは（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルアミノで置換され；および置換される－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）は、ハロゲン化物、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル－ＯＣＨ３、（Ｃ１－Ｃ４）－ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、またはヘテロシクリルで置換され；
ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルからなる群から選択されるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮと共に４～６員の環を形成し；
Ｒ１は、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシであり、
式中、置換される（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルは、ハロゲン化物または（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルで置換され；
Ｒ２は、
Figure 0007437495000141
 であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３および（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択されるが；ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方ともがＨであることはないものとし；
Ｒ３ｃは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３－ＣＮ、および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３ｄは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、および－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｅは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＨ２ＣＦ３、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；ならびに
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＨ２ＣＦ３、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される。
上記の式（Ｉｂ）の一つの実施形態では、化合物は、図１に列挙される化合物ではない。
上記の式（Ｉｂ）の一つの実施形態では、化合物は、図２および／または図３に列挙される化合物である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であってもよい：
Figure 0007437495000142
 式中、
Ｒａは、水素、およびハロゲン化物で任意で置換される（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
ＲｘおよびＲｙは独立して、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルからなる群から選択されるか；またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに、ハロゲン化物または（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシで任意で置換される４～６員の環を形成し；
Ｒｃは、水素、およびハロゲン化物で任意で置換される（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルであり；
Ｒ３ａは、ハロゲン化物であり；
Ｒ３ｂは、ハロゲン化物で任意で置換される（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、および（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ｃは、水素であり；
Ｒ３ｄは、Ｈおよびハロゲン化物からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｅはそれぞれ、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルであり；ならびに
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ハロゲン化物（例えば、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＨ２ＣＦ３）で任意で置換される（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物であってもよい：
Figure 0007437495000143
 式中、
Ｒａは、水素、およびハロゲン化物で任意で置換されるメチルからなる群から選択され；
Ｒｂは、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
ＲｘおよびＲｙは独立して、メチルおよびエチルからなる群から選択されるか；またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに、Ｆまたはメトキシで任意で置換される４～５員の環を形成し；
Ｒｃは、水素、およびハロゲン化物で任意で置換されるメチルからなる群から選択され；
Ｒ１は、イソブチルおよびイソペンチルからなる群から選択され；
Ｒ３ａは、Ｆであり；
Ｒ３ｂは、Ｆで任意で置換される（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、および（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ｃは、水素であり；
Ｒ３ｄは、ＨおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、それぞれメチルであり；
Ｒ５ｂおよびＲ５ｄは独立して、Ｈ、Ｆ、メチルおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｒ５ｃは、Ｆ、メチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物であってもよい：
Figure 0007437495000144
 式中、
Ｒａは、水素、およびハロゲン化物で任意で置換されるメチルからなる群から選択され；
Ｒｂは、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
ＲｘおよびＲｙはメチルであるか；またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに、Ｆまたはメトキシで任意で置換される４～５員の環を形成し；
Ｒｃは、水素、およびハロゲン化物で任意で置換されるメチルからなる群から選択され；
Ｒ１は、イソブチルおよびイソペンチルからなる群から選択され；
Ｒ３ａは、Ｆであり；
Ｒ３ｂは、Ｆで任意で置換される（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、および（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ｃは、水素であり；
Ｒ３ｄは、Ｆであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、それぞれメチルであり；
Ｒ５ｂおよびＲ５ｄは独立して、Ｈ、Ｆ、メチルおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｒ５ｃは、Ｆ、メチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物：
Figure 0007437495000145
 またはその薬学的に許容可能な塩であってもよく、式（Ｉａ）において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅおよびＲ４は各々独立して、式（Ｉ）に関して上記と同様に規定されるが、ただし、式（Ｉａ）の化合物は、以下からなる群から選択される化合物ではないものとする：
Figure 0007437495000146
Figure 0007437495000147
Figure 0007437495000148
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物：
Figure 0007437495000149
 またはその薬学的に許容可能な塩であってもよく、式（Ｉａ）において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅおよびＲ４は各々独立して、式（Ｉ）に関して上記と同様に規定されるが、ただし、式（Ｉａ）の化合物は、以下からなる群から選択される化合物ではないものとする：
Figure 0007437495000150
Figure 0007437495000151
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であってもよい：
Figure 0007437495000152
 式中、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは独立して、Ｈ、Ｍｅ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、および－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）からなる群から選択されるが；ただし、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのうちの少なくとも一つは、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルからなる群から選択されるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮと共に４～６員の環を形成し；
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔ－ブチルであり；
Ｒ２は、
Figure 0007437495000153
 であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択されるが；ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方ともがＨであることはないものとし；
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、独立してメチルであり；
Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５ｄは、Ｈであり；および
式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される化合物ではないものとする：
ａ．（Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
ｂ．（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸；
ｃ．（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸；
ｄ．（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸；
ｅ．（Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
ｆ．（Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
ｇ．（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸；
ｈ．（Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
ｉ．（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸；
ｊ．（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；および
ｋ．（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸。
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であってもよい：
Figure 0007437495000154
 式中、
Ｒａは、ＣＦ３であり；
Ｒｂは、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
ＲｘおよびＲｙは独立して、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルであるか；またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮと共に４～６員の環を形成し；
Ｒｃは、Ｈであり；
Ｒ１は、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方ともがＨであることはないものとし；
Ｒ３ｃは、Ｈであり；
Ｒ３ｄは、ハロゲン化物であり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｅはそれぞれ独立して、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルから選択され；および
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＨ２ＣＦ３、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；
式（Ｉａ）の化合物は、以下からなる群から選択されないものとする：
Figure 0007437495000155
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であってもよい：
Figure 0007437495000156
 式中、
Ｒａは、ＣＦ３であり；
Ｒｂは、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
ＲｘおよびＲｙは独立して、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルであるか；またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮと共に４～６員の環を形成し；
Ｒｃは、Ｈであり；
Ｒ１は、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方ともがＨであることはないものとし；
Ｒ３ｃは、Ｈであり；
Ｒ３ｄは、ハロゲン化物であり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｅはそれぞれ独立して、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルから選択され；および
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＨ２ＣＦ３、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；
式（Ｉｂ）の化合物は、以下からなる群から選択されないものとする：
Figure 0007437495000157
実施例１．α４β７阻害剤合成に関する一般的なスキーム
β－アミノ酸の合成
β－アミノ酸の合成は、例えば限定されないが、“Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ β‐Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，”Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅｕｓｅｂｉｏ Ｊｕａｒｉｓｔｉ，Ｖａｄｉｍ Ａ．Ｓｏｌｏｓｈｏｎｏｋ，Ｆｉｒｓｔ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ：２７ Ｊａｎｕａｒｙ ２００５， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．；Ｅｌｌｍａｎ ｅｔ． Ａｌ Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．２００２．３５，９８４－９９５；Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ａ．Ｄａｖｉｓ ａｎｄ Ｂａｎｇ－Ｃｈｉ Ｃｈｅｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．，１９９８，２７，１３－１８；Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｍ．Ｆ．；Ｓｋｒｙｄｓｔｒｕｐ，Ｔ．Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．２００３，６８，７１２２；Ｔａｎｇ，Ｔ．Ｐ．；Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ． Ａ．Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．２００２，６７，７８１９；ａｎｄ Ｔａｎｇ，Ｔ．Ｐ．；Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，１２などの文献中に記載される公知の手順を使用して実施することができる。
還元的アミノ化
Figure 0007437495000158
 手順Ａ：アミン（１当量）、アルデヒド（１．２当量）のＤＣＭ（１～２ｍＬ／ｍｍｏｌアミン）の混合液を、室温で３０分間攪拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５当量）を数回に分けて加えて、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のアミンを得た。
手順Ｂ：アルデヒド（１当量）、アミン（１．０５～２当量）のＤＣＥ（３～４ｍＬ／ｍｍｏｌのアルデヒド）の混合液を室温で１０～３０分間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３～４当量）を数回に分けて加え、ＬＣ／ＭＳが完了するまで室温１～１６で攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のアミンを得た。
手順Ｃ：アルデヒド（１当量）、ＡｃＯＨ（１．２当量）、アミン（１．０５～２当量）のＤＣＭ（２～３ｍＬ／ｍｍｏｌアルデヒド）と、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌアルデヒド）の混合液を、室温で１５～３０分間攪拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２当量）を数回に分けて加えて、ＬＣ／ＭＳが完了するまで室温１～１６で攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のアミンを得た。
アルキル化
Figure 0007437495000159
 手順Ａ：アミン（１当量）のＭｅＣＮ溶液（３～４ｍＬ／ｍｍｏｌアミン）に、メシル酸塩（１．５当量）およびＫ２ＣＯ３（３当量）を加えた。反応混合液を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、アルキル化生成物を得た。
Figure 0007437495000160
 手順Ｂ：アミン（１当量）のＭｅＣＮ溶液（３～４ｍＬ／ｍｍｏｌアミン）に、臭化アルキル（２当量）およびＫ２ＣＯ３（２当量）を加えた。反応混合液を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、アルキル化生成物を得た。
フェノール脱保護
Figure 0007437495000161
 ４４％のＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌの基質）中のメトキシピリジン（１当量）の混合液を、ＬＣＭＳにより完了するまで５５～７５℃で５～１６時間、加熱した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、フェノール生成物を得た。
ウィティッヒ反応
Figure 0007437495000162
 手順Ａ：（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．５当量）、ｔ－ＢｕＯＫ（２．５当量）のジオキサン（２ｍＬ／ｍｍｏｌ ホスホニウム塩）の混合液を、室温で１５分間攪拌した。次いで、アルデヒド（１当量）のＴＨＦ（１ｍＬ／ｍｍｏｌアルデヒド）の溶液を加えた。混合液を室温で２～１６時間攪拌した。反応混合液を完成させ（水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した；一つにまとめた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した）、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、エノールエーテル生成物を得た。
手順Ｂ：（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．１当量）、ｔ－ＢｕＯＫ（２．５当量）のＴＨＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ ホスホニウム塩）の混合液を、０℃で１時間攪拌した。次いで、アルデヒド（１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌアルデヒド）溶液を加えた。混合液を室温で１６時間攪拌した。反応混合液を完成させ（水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した；一つにまとめた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した）、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、エノールエーテル生成物を得た。
エノールエーテルからアルデヒド
Figure 0007437495000163
手順Ａ：エノールエーテル（１当量）を、ＴＦＡ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を用いて室温で４時間処理した。溶媒を真空中で除去して、所望のアルデヒドを得た。
手順Ｂ：エノールエーテル（１当量）を、ＨＣＯＯＨ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を用いて７０℃で２時間処理した。溶媒を真空中で除去して、所望のアルデヒドを得た。
手順Ｃ：エノールエーテル（１当量）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ／ｍｍｏｌエノールエーテル）に、ＴＦＡ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）および水（０．２５ｍＬ／ｍｍｏｌエノールエーテル）を加えた。反応混合液を４５℃で１８時間攪拌した。反応液を完成させ（ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した；一つにまとめた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮した）、所望のアルデヒドを得た。
スティル反応
Figure 0007437495000164
 Ｎ２下、臭化アリール（１当量）およびアリルスタンナン（１．２当量）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ／ｍｍｏｌ 臭化アリール）に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）を添加した。反応液を、１００℃で１６時間攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、２０％ＫＦ水溶液に注ぎ、１時間攪拌して抽出した。一つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
アルケンからアルデヒド
Figure 0007437495000165
 ０℃のアルケン（１当量）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）溶液（１０ｍＬ／ｍｍｏｌのアルケン）に、Ｋ２ＯｓＯ４－２Ｈ２Ｏ（０．０１当量）を加えた。混合液を０℃で５分間攪拌し、次いでＮａＩＯ４（３当量）のＨ２Ｏ溶液（１ｍＬ／ｍｍｏｌアルケン）を滴下して加えて、０℃で１時間攪拌し、次いで室温まで加温し、ＬＣＭＳにより完了するまで攪拌した。反応液を完成させ（水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した；一つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮した）、所望のアルデヒドを得た。
エステルから酸
Figure 0007437495000166
 エステル（１当量）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３～５当量）のＭｅＯＨ（１～３ｍＬ／ｍｍｏｌ エステル）および水（１～３ｍＬ／ｍｍｏｌ エステル）の溶液を用いて、室温で１～５時間処理した。反応液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝３に酸性化し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望のカルボン酸生成物を得た。
アミン保護
Figure 0007437495000167
 アミン（１当量）、ＤＩＥＡ（３当量）、およびＢｏｃ２Ｏ（２当量）の混合物を、ＤＣＭ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ アミン）中、ＬＣＭＳにより完了されるまで、室温で１６時間攪拌した。反応液を完成させ（０．５Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＤＣＭで抽出した；一つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮した）、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
アリールボランの調製
Figure 0007437495000168
 臭化アリール（１当量）、Ｂ２ｐｉｎ２（１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５当量）、およびＫＯＡｃ（３当量）のジオキサン混合液（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ臭化アリール）を、Ｎ２下、ＬＣＭＳにより完了するまで２～５時間、１１０℃で攪拌した。反応液を濾過し、真空中で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の臭化アリールを得た。
スズキカップリング
“Ｐａｌｌａｄｉｕｍ－Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ－Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｂｏｒｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ；Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５７，２４５７－２４８３。
Figure 0007437495000169
 手順Ａ：アリールボラン（１当量）のジオキサン溶液（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ アリールボラン）に、臭化アリール（１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）、および水（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加えた。反応物液、Ｎ２下、１１０℃で３時間攪拌した。反応を完成させ（ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した；一つにまとめた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した）、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のビアリール生成物を得た。
Figure 0007437495000170
 手順Ｂ：臭化アリール（１当量）およびアリールボラン（１．１当量）のジオキサン溶液（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ 臭化アリール）に、Ｋ２ＣＯ３（２当量）の水溶液（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）を添加した。反応物液、Ｎ２下、１１０℃で２時間攪拌した。反応を完成させ（ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した；一つにまとめた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した）、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のビアリール生成物を得た。
Figure 0007437495000171
 手順Ｃ：臭化アリール（１当量）、アリールボラン（２．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５当量）のジオキサン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ 臭化アリール）と水（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合液を、ＬＣＭＳにより完了されるまで、Ｎ２下、１１０℃で２時間攪拌した。反応を完成させ（ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した；一つにまとめた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した）、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のビアリール生成物を得た。
Ｂｏｃ脱保護
Figure 0007437495000172
 Ｂｏｃ保護アミン（１当量）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ／ｍｍｏｌ アミン）を、４Ｍ ＨＣｌ－ジオキサン（１２当量）に添加した。反応液を、ＬＣＭＳにより完了されるまで、１～２時間攪拌した。反応液を真空中で濃縮して、所望のアミンを得た。
ｔ－ブチルスルフィニル脱保護
Figure 0007437495000173
 ｔ－ブチルスルフィニルアミン（１当量）のＤＣＭ溶液（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、４ＭのＨＣｌ－ジオキサン（１．７当量）を加えた。反応液を、ＬＣＭＳにより完了されるまで、０．５～１時間攪拌した。反応液を濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望のアミンを得た。
アミド結合形成
“Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔｓ，Ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ａ Ｌｅｔｔｅｒ Ｓｏｕｐ”Ａ．Ｅｌ－Ｆａｈａｍ，Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１，１１１，１１，６５５７－６６０２；“Ａｍｉｄｅ ｂｏｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ”Ｃ．Ａ．Ｇ．Ｎ．Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ；Ｖ． Ｆａｌｑｕｅ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００５，６１，１０８２７－１０８５２。
Figure 0007437495000174
 アミン（１当量）、カルボン酸（１当量）、ＴＣＦＨ（２当量）、およびＮＭＩ（４当量）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ アミン）での混合液を、ＬＣＭＳにより完了されるまで、室温で１～２時間攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のアミン生成物を得た。
エステル加水分解
Figure 0007437495000175
 エステル（１当量）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３～５当量）のＭｅＯＨ（１～３ｍＬ／ｍｍｏｌ エステル）および水（１～３ｍＬ／ｍｍｏｌ エステル）の溶液を用いて、室温で１～５時間処理した。反応液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝４～５に酸性化し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望のカルボン酸生成物を得た。
分析方法
ＬＣＭＳ分析方法
最終化合物を、２１４ｎｍおよび２５４ｎｍのＵＶ検出器のモニタリング、およびＥＳＩ＋イオン化モードで１１０～８００ａｍｕをスキャンする質量分析でのＬＣ／ＭＳ条件を使用して分析した。
ＬＣ／ＭＳ Ａ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６ Ｘ ５０ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ 水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ；勾配：１．４分で５％～９５％Ｂ、次いで、１．６分間保持；流速：１．８ｍＬ／分；オーブン温度 ５０℃。
ＬＣ／ＭＳ Ｂ：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４．６ Ｘ ５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ 水（０．０１％ ＴＦＡ）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ；勾配：１．５分で５％～９５％Ｂ、次いで、１．５分間保持；流速：２．０ｍＬ／分；オーブン温度 ５０℃。
ＬＣ／ＭＳ Ｃ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６ Ｘ ５０ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ 水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ；勾配：１．５分で５％～９５％Ｂ、次いで、１．５分間保持；流速：１．８ｍＬ／分；オーブン温度 ５０℃。
ＬＣ／ＭＳ Ｄ：カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１３８、４．６ Ｘ ３０ｍｍ、２．７μｍ；移動相：Ａ 水（０．０１％ ＴＦＡ）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ（０．０１％ ＴＦＡ）；勾配：１．２分で５％～９５％Ｂ、次いで、１．８分間保持；流速：２．２ｍＬ／分；オーブン温度５０℃。
実施例２Ａ．中間体の調製
（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸エチルの調製
工程１：５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルベンズアルデヒド
Figure 0007437495000176
 窒素雰囲気下、－７８℃で、４－ブロモ－１－フルオロ－２－メチルベンゼン（１０．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ溶液（１００．０ｍＬ）に、リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ、３９．７ｍＬ、７９．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して１０分間にわたり加え、１時間、－７８℃で攪拌した。ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）を滴下して加え、混合液を－７８℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を用いて０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）を用いて抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ９：１）により精製し、白色固形物として、５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルベンズアルデヒド（８．０ｇ）を得た。収率７０％（ＥＳＩ ２１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 0007437495000177
 窒素雰囲気下、５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルベンズアルデヒド（８．０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ、１．００当量）および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５．４ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）の混合液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１２．６ｇ、５５．４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を３０℃未満に温度を維持しながら室温で滴下して加えた。反応混合液を４０℃に加温し、１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。水（８０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を混合液に加え、室温で５分間攪拌した。混合液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を分離させた。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過、および真空中で濃縮し、粗生成物の（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１２．０ｇ、粗）を黄色固形物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収率１００％（ＥＳＩ ３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３：（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000178
 窒素雰囲気下、Ｚｎ（１２．２ｇ、１８７．５ｍｍｏｌ、５．０当量）のＴＨＦ混合液（２００ｍＬ）に、クロロトリメチルシラン（０．８ｇ、７．５ｍｍｏｌ、０．２当量）を室温で滴下して加えた。混合液を窒素雰囲気下、６０℃で１時間攪拌し、２０～３０℃に冷却した。２－ブロモ酢酸エチル（１．５７ｇ、９．４ｍｍｏｌ、０．２５当量）を２０～３０℃で滴下して加えた。反応混合液が発熱し始めたら、残りの２－ブロモ酢酸エチル（１４．４ｇ、８６．３ｍｍｏｌ、２．３当量）を滴下して加えて、その間、反応混合液を５０～６０℃に維持した。添加完了後、反応混合液を、窒素雰囲気下、６０℃で１時間攪拌した。反応混合液を０℃に冷却し、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１２．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液を滴下して加え、２５℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）およびクエン酸（３ｇ）の水溶液（１００ｍＬ）を、混合液に加えた。混合物を分離させた。水層を、ＭＴＢＥ（１５０ｍＬｘ２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ３：１）により精製して、（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチル（９．０ｇ）を得た。収率５９％（ＥＳＩ ４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程４：（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000179
 （Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチル（８．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ、４．０８当量）を加え、室温で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液をろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物の（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）プロパン酸エチル（８．０ｇ）を黄色油状物として得て、これを次の工程にさらに精製することなく使用した。収率１００％（ＥＳＩ ３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程５：エチル（Ｓ）－エチル３－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸塩
Figure 0007437495000180
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）プロパン酸エチル（８．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（７．６ｇ、５９．０ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＢｏｃ２Ｏ（８．６ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合液をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ×３）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ３：１）により精製して、（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸エチル（６．０ｇ）を褐色油状物として得た。収率７５％（ＥＳＩ ４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸エチルの調製
Figure 0007437495000181
 （Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸エチル（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７５６．２８ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０．６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＫＯＡｃ（７２９．１２ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ、３．０当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）の混合液を、１１０℃で３時間、窒素雰囲気下で攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、（Ｓ）－エチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸塩（１．０ｇ）を無色油状物として得た。収率８９％（ＥＳＩ ４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（２’，４－ジフルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２’，４－ジフルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000182
 （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸エチル（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン溶液（５ｍＬ）に、２－ブロモ－１－フルオロ－３－メチルベンゼン（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）および水（１ｍＬ）を加えた。反応混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で３時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ８：１）により精製して、（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２’，４－ジフルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２１０ｍｇ）を無色油状物として得た。収率７３％（ＥＳＩ ３３４．１［Ｍ＋Ｈ－１００］＋）。
工程２：（Ｓ）－３－アミノ－３－（２’，４－ジフルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000183
 （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２’，４－ジフルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、１２．５当量）を加えた。混合液を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮して、無色油状物として、（Ｓ）－３－アミノ－３－（２’，４－ジフルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１６０ｍｇ）を得た。収率９９％（（ＥＳＩ ３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（２’－シアノ－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩の調製
工程１：（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２’－シアノ－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000184
 （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸エチル（３５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）に、２－ブロモ－３－メチルベンゾニトリル（２２６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．８当量）および水（２ｍＬ）を加えた。反応混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で３時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２’－シアノ－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２６０ｍｇ）を得た。収率７６％（ＥＳＩ ３４１．１［Ｍ＋Ｈ－１００］＋）。
工程２：（Ｓ）－３－アミノ－３－（２’－シアノ－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩
Figure 0007437495000185
 （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２’－シアノ－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、７．７当量）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮して、黄色油状物として、（Ｓ）－３－アミノ－３－（２’－シアノ－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩（１８０ｍｇ）を得た。収率９１％（ＥＳＩ ３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（２’－クロロ－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２’－クロロ－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000186
 （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸エチル（１．０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－ブロモ－１－クロロ－３－メチルベンゼン（５４３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（６１３ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）のジオキサン（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２’－クロロ－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（８００ｍｇ）を得た。収率８０％（ＥＳＩ ４５０．１８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（Ｓ）－３－アミノ－３－（２’－クロロ－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000187
 （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２’－クロロ－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ溶液（９ｍＬ）に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、９．０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ、５３．７３当量）を加え、室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮して、（Ｓ）－３－アミノ－３－（２’－クロロ－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２００ｍｇ）を白色固形物として得て、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。収率８６％（ＥＳＩ ３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（２’－シクロプロピル－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２’－シクロプロピル－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000188
 （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２’－クロロ－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（１１６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｋ３ＰＯ４（４７５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＰＣｙ３（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で３６時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２’－シクロプロピル－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（４００ｍｇ）を得た。収率７９％（ＥＳＩ ４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（Ｓ）－３－アミノ－３－（２’－シクロプロピル－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000189
 （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２’－シクロプロピル－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（９ｍＬ）の混合液、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、９．０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ、４０．９当量）を加え、室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮して、（Ｓ）－３－アミノ－３－（２’－シクロプロピル－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３００ｍｇ）を白色固形物として得て、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。収率９６％（ＥＳＩ ３５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩の調製
工程１：（Ｓ）－３－アミノ－３－（２’－エチル－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩
Figure 0007437495000190
 （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸エチル（３５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）に、１－エチル－２－ヨード－３－メチルベンゼン（２８６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１９３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．８当量）と水（２ｍＬ）を加えた。反応混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で３時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２’－エチル－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２４０ｍｇ）を得た。収率７０％（ＥＳＩ ３４４．２［Ｍ＋Ｈ－１００］＋）。
工程２：（Ｓ）－３－アミノ－３－（２’－エチル－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩
Figure 0007437495000191
 （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２’－エチル－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、１２．８当量）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮して、無色油状物として、（Ｓ）－３－アミノ－３－（２’－エチル－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩（１７０ｍｇ）を得た。収率９４％（ＥＳＩ ３４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’－メトキシ－５，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩の調製
工程１：（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000192
 （Ｓ）－エチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸塩（１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－ブロモ－１－メトキシ－３－メチルベンゼン（６６６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（９１９ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（１５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、１００℃で３時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合液を室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、混合液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、（Ｓ）－エチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－フルオロ－２’－メトキシ－５，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（０．９６ｇ）を黄色油状物として得た。収率９７％（ＥＳＩ ３４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（Ｓ）－エチル３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’－メトキシ－５，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000193
 （Ｓ）－エチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－フルオロ－２’－メトキシ－５，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（０．９６ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（７ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、２．１５ｍＬ、４当量）を加え、２５℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、（Ｓ）－エチル３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’－メトキシ－５，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（０．６ｇ）を黄色油状物として得た。収率８１％（ＥＳＩ ３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－エチル３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’－メトキシ－５－メチル－６’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩の調製
工程１：１－メトキシ－２－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 0007437495000194
 ２－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）フェノール（１．５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（２０ｍＬ）の混合液に、Ｋ２ＣＯ３（３ｇ、２１．７５ｍｍｏｌ、３当量）およびＣＨ３Ｉ（５．１５ｇ、３６．２５ｍｍｏｌ、５当量）を加え、室温で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合液をろ過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、１－メトキシ－２－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．３ｇ）を白色固形物として得た。収率８１％。
工程２：２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）アニリン
Figure 0007437495000195
 １－メトキシ－２－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．３ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下（２Ｌ、１ａｔｍ）、室温で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合液をろ過し、濾過液を真空中で濃縮して、２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）アニリン（０．７５ｇ）を白色固形物として得た。収率６７％（ＥＳＩ １９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３：２－ブロモ－１－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 0007437495000196
 ２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）アニリン（７００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）の混合液に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（５６５ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＣｕＢｒ（６２８ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を６０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）により精製して、２－ブロモ－１－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（４００ｍｇ）を無色油状物として得た。収率４３％。
工程４：（Ｓ）－エチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－フルオロ－２’－メトキシ－５－メチル－６’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000197
 ２－ブロモ－１－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．００当量、（Ｓ）－エチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸塩（７０８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を室温まで冷却した。水（３０ｍＬ）を加え、混合液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－エチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－フルオロ－２’－メトキシ－５－メチル－６’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（４００ｍｇ）を得た。収率５１％（ＥＳＩ ４００．１［Ｍ－Ｂｏｃ］＋）。
工程５：（Ｓ）－エチル３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’－メトキシ－５－メチル－６’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000198
 （Ｓ）－エチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－フルオロ－２’－メトキシ－５－メチル－６’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、０．８ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、４当量）を加え、室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／１２０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、（Ｓ）－エチル３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’－メトキシ－５－メチル－６’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（２８０ｍｇ）を無色油状物として得た。収率８７％（ＥＳＩ ４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－エチル３－アミノ－３－（２’，６’－ジクロロ－４－フルオロ－５－メチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
工程１：（Ｓ）－エチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（２’，６’－ジクロロ－４－フルオロ－５－メチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000199
 メチル（Ｓ）－エチル３－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸塩（０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１当量）および２，６－ジクロロフェニルボロン酸（０．２６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）の混合液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、２当量）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を加えた。混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間加熱した。混合液を室温まで冷却した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－エチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（２’，６’－ジクロロ－４－フルオロ－５－メチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（０．５５０ｇ）を得た。収率９４％（ＥＳＩ ４７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（Ｓ）－メチル３－アミノ－３－（２’，６’－ジクロロ－４－フルオロ－５－メチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000200
 メチル（Ｓ）－エチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（２’，６’－ジクロロ－４－フルオロ－５－メチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（０．５５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）の混合液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮して、粗生成物の（Ｓ）－エチル３－アミノ－３－（２’，６’－ジクロロ－４－フルオロ－５－メチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（０．４２ｇ）を白色固形物として得て、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。収率９８％（ＥＳＩ ３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（２’，４－ジフルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：２－フルオロ－４，６－ジメチルアニリン
Figure 0007437495000201
 ２，４－ジブロモ－６－フルオロアニリン（５．０ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（ＴＦＨ中、３．５Ｍ、２１．２ｍＬ、７４．３６ｍｍｏｌ、４．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＫ２ＣＯ３（７．７１ｇ、５５．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）のジオキサン（６０ｍＬ）とＨ２Ｏ（８ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で１２時間攪拌した。混合液を室温まで冷却した。水（３０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２０：１）により精製し、黄色油状物として、２－フルオロ－４，６－ジメチルアニリン（２．１６ｇ）を得た。収率８３．５％（ＥＳＩ １４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：２－ブロモ－１－フルオロ－３，５－ジメチルベンゼン
Figure 0007437495000202
 ２－フルオロ－４，６－ジメチルアニリン（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣｕＢｒ２（４．８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、３．０当量）のＭｅＣＮ（７ｍＬ）の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル 亜硝酸塩（１．６８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル）により精製し、２－ブロモ－１－フルオロ－３，５－ジメチルベンゼン（５６０ｍｇ）を黄色油状物として得た。収率３８％。
工程３：（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２’，４－ジフルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000203
 （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸エチル（５５６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－ブロモ－１－フルオロ－３，５－ジメチルベンゼン（２５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＫ２ＣＯ３（５１０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、３．０当量）のジオキサン（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間攪拌した。水（３５ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ７：１）により精製して、（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２’，４－ジフルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３６５ｍｇ）を黄色油状物として得た。収率６６％（ＥＳＩ ３４８．１［Ｍ＋Ｈ－１００］＋）。
工程４：（Ｓ）－３－アミノ－３－（２’，４－ジフルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000204
（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２’，４－ジフルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（７２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、３．１当量）を加え、室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮して、黄色油状物として、（Ｓ）－３－アミノ－３－（２’，４－ジフルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（４５０ｍｇ）を得た。収率９３％（ＥＳＩ ３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－エチル３－アミノ－３－（２’，６’－ジクロロ－４－フルオロ－４’，５－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩の調製
工程１：１，３－ジクロロ－２－ヨード－５－メチルベンゼン
Figure 0007437495000205
 ２，６－ジクロロ－４－メチルアニリン（２．５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合液に、４－メチルベンゼンスルホン酸（９．８ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、４当量）を加え、０℃で１０分間攪拌した。ＮａＮＯ２（２．０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、２当量）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を、滴下して加え、混合液を０℃で３０分間攪拌した。次いで、ヨウ化カリウム（３．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液を加え、窒素雰囲気下、５０℃で２時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、無色油状物として、１，３－ジクロロ－２－ヨード－５－メチルベンゼン（１．８ｇ）を得た。収率４４．２％（ＥＳＩ ２８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（Ｓ）－エチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（２’，６’－ジクロロ－４－フルオロ－４’，５－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000206
 メチル（Ｓ）－エチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸塩（１．５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１当量）および１，３－ジクロロ－２－ヨード－５－メチルベンゼン（２．０ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、２当量）のジオキサン（１０ｍＬ）の混合液に、Ｋ２ＣＯ３（１．９ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ、４当量）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、無色油状物として、メチル（Ｓ）－エチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（２’，６’－ジクロロ－４－フルオロ－４’，５－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（１．３ｇ）を得た。収率７８．３％（ＥＳＩ ４８４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３：（Ｓ）－エチル３－アミノ－３－（２’，６’－ジクロロ－４－フルオロ－４’，５－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000207
 メチル（Ｓ）－エチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（２’，６’－ジクロロ－４－フルオロ－４’，５－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１．３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、４当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）の混合液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、４．３当量）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮して、粗生成物の（Ｓ）－エチル３－アミノ－３－（２’，６’－ジクロロ－４－フルオロ－４’，５－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１．０ｇ）を白色固形物として得て、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。収率９１％（ＥＳＩ ３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000208
 （Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチル（４．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（２．９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（４．１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７１７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、０．０５当量）のジオキサン（２４ｍＬ）とＨ２Ｏ（９ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を室温まで冷却した。水（３０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（４．０ｇ）を黄色油状物として得た。収率９４％（ＥＳＩ ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000209
 （Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（４．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ、１．７当量）を加えた。混合物を、室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／１２０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２．０ｇ）を無色油状物として得た。収率６１％（ＥＳＩ ３３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000210
 （Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチル（６．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１．００当量）、（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（３．７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（６．１ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、０．０１当量）のジオキサン（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（５．５ｇ）を黄色油状物として得た。収率８３％（ＥＳＩ ４５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋）
工程２：（Ｓ）－３－アミノ－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000211
 （Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（５．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、６ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ、１．９７当量）を加え、室温で１時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／１２０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（４．０ｇ）を黄色固形物として得た。収率９５％（ＥＳＩ ３４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（４’－クロロ－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：２－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 0007437495000212
 窒素雰囲気下、２－ブロモ－５－クロロ－１，３－ジメチルベンゼン（４．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２Ｎ、１１．０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を－７８℃で加えた。反応混合液を－７８℃で４０分間攪拌し、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を加え、－７８℃で３時間攪拌した。完了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製し、所望の２－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４．４ｇ）を白色固形物として得た。収率９０％。
工程２：（Ｓ）－３－アミノ－３－（４’－クロロ－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000213
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）プロパン酸エチル（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５４４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＫ２ＣＯ３（７０４ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ、３．０当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：２）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４’－クロロ－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２５０ｍｇ）を得た。収率４１％（ＥＳＩ ３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000214
 （Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチル（３．８ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、メシチルボロン酸（３．０５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．８５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、０．０５当量）のジオキサン（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合液を室温まで冷却した。水（８０ｍＬ）を加え、混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３．１ｇ）を黄色油状物として得た。収率７５％（ＥＳＩ ４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000215
 （Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３．１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（７ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、６．８ｍＬ、３．９当量）を加え、２５℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、（Ｓ）－エチル３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１．６ｇ）を黄色油状物として得た。収率６７％（ＥＳＩ ３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例：（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩の調製
工程１：２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン
Figure 0007437495000216
 ２，６－ジブロモ－４－（トリフルオロメチル）アニリン（６３８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（ＴＦＨ中、３．５Ｍ、３．４３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ、６．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．１０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、３．９８当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．１５当量）のジオキサン（６ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、９０℃で８時間攪拌した。混合液を、セライト床を通してろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２０：１）により精製し、２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン（１．６３ｇ）を無色油状物として得た。収率４８％（ＥＳＩ １９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－ブロモ－１，３－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 0007437495000217
 ２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン（７９３ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル 亜硝酸塩（０．９４ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ、１．９当量）および臭化銅（Ｉ）（７９４ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１．３当量）の無水アセトニトリル（１６ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、６０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を、セライト床を通してろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ６：１）により精製し、２－ブロモ－１，３－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（９７５ｍｇ）を無色油状物として得た。収率４６％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．５５（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ）。
工程３：（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000218
 （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸エチル（５１９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（３６ｍＬ）の溶液に、２－ブロモ－１，３－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（３０６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（４７７ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）および水（３．６ｍＬ）を加えた。反応混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で１８時間攪拌した。混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ６：１）により精製して、明褐色油状物として、（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３０８ｍｇ）を得た。収率５４％。（ＥＳＩ ３９８．１［Ｍ＋Ｈ－１００］＋）。
高低５：（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩
Figure 0007437495000219
 （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３０８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、４．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ、２５．８当量）を加えた。混合液を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮して、黄色油状物として、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩（２６０ｍｇ）を得た。収率９７％（ＥＳＩ ３９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（４’－シクロプロピル－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
高低１：４－シクロプロピル－２，６－ジメチルアニリン
Figure 0007437495000220
 窒素雰囲気下、４－ブロモ－２，６－ジメチルアニリン（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロプロピルボロン酸（１．０３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）のトルエン（１５ｍＬ）の混合液に、Ｋ３ＰＯ４（４．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液、ＰＣｙ３（２８０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２２４．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合液を、窒素雰囲気下、１００℃で４時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、４－シクロプロピル－２，６－ジメチルアニリン（０．８ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収率９３％（ＥＳＩ １６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：２－ブロモ－５－シクロプロピル－１，３－ジメチルベンゼン
Figure 0007437495000221
 ４－シクロプロピル－２，６－ジメチルアニリン（８００．０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合液に、ｐ－トルエンスルホン酸（３．４ｇ、１９．８ ｍｍｏ，４．０当量）を加えた。混合液を、窒素雰囲気下、０℃で１０分間攪拌した。ＮａＮＯ２（６８５．０ｍｇ、９．９３ｍｍｏｌ、２．０当量）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を滴下して加え、混合液を０℃で３０分間攪拌した。ＣｕＢｒ（４．４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、４．０当量）を反応混合液に加え、室温で４時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １９：１）により精製して、黄色油状物として２－ブロモ－５－シクロプロピル－１，３－ジメチルベンゼン（８００．０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収率４９％（ＥＳＩ ２２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋，２２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４’－シクロプロピル－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000222
 窒素雰囲気下、２－ブロモ－５－シクロプロピル－１，３－ジメチルベンゼン（８００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸エチル（１．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の混合液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ、２．０当量）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １９：１）により精製して、褐色油状物として、（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４’－シクロプロピル－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（５００ｍｇ）を得た。収率３０％（ＥＳＩ ３７０．１［Ｍ－１００＋Ｈ］＋）。
工程４：（Ｓ）－３－アミノ－３－（４’－シクロプロピル－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩
Figure 0007437495000223
 （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４’－シクロプロピル－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（９００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、５．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、１０．４７当量）を加え、室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮して、緑黄色泡状物として、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４’－シクロプロピル－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩（７１０ｍｇ）を得た。収率９１％（ＥＳＩ ３７０．［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩の調製
工程１：（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000224
 （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸エチル（３５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）に、２－ブロモ－５－メトキシ－１，３－ジメチルベンゼン（１６６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２１３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２．０当量）および水（２ｍＬ）を加えた。反応混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で３時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ７：１）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２３０ｍｇ）を得た。収率６５％（ＥＳＩ ３６０．２［Ｍ＋Ｈ－１００］＋）。
工程２：（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩
Figure 0007437495000225
 （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（７ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、９．３当量）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮して、黄色油状物として、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩（１６０ｍｇ）を得た。収率９３％（ＥＳＩ ３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（４’－シアノ－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４’－シアノ－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000226
 （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸エチル（４５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－ブロモ－３，５－ジメチルベンゾニトリル（３１６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３．０当量）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４’－シアノ－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３２０ｍｇ）を得た。収率７０％（ＥＳＩ ４５５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（Ｓ）－３－アミノ－３－（４’－シアノ－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000227
 （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４’－シアノ－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、５．７当量）を加えた。混合液を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮して、無色油状物として、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４’－シアノ－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２５０ｍｇ）を得た。収率１００％（ＥＳＩ ３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（４’－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－フルオロ－４’－ホルミル－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000228
 （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸エチル（４６５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）、４－ブロモ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２５９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、２．０当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（６８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、８０℃で３時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：３）により精製して、黄色油状物として、（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－フルオロ－４’－ホルミル－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３００ｍｇ）を得た。収率６４％（ＥＳＩ ３５８．１［Ｍ＋Ｈ－１００］＋）。
工程２：（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４’－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000229
 （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－フルオロ－４’－ホルミル－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジメチルアミン塩酸塩（２３３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＤＣＥ（１０ｍＬ）の混合液を、３０分間、室温で攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、黄色油状物として、（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４’－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（８００ｍｇ）を得た。収率５８．７％（ＥＳＩ ４８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：（Ｓ）－３－アミノ－３－（４’－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000230
 （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４’－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（８００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４’－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（６００ｍｇ）を得た。収率９４％（ＥＳＩ ３８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－４’－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－フルオロ－４’－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000231
 （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－フルオロ－４’－ホルミル－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）および３－フルオロアゼチジン塩酸塩（２３３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合液を、３０分間、室温で攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、黄色油状物として、（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４－フルオロ－４’－（（３－フルオロシクロブチル）メチル）－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（８００ｍｇ）を得た。収率５４．７％（ＥＳＩ ５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－４’－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000232
 （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－フルオロ－４’－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（８００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ、２６．７当量）を加え、室温で１時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／１２０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－４’－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（５００ｍｇ）を得た。収率７８％（ＥＳＩ ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（２’－シクロプロピル－４－フルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：２－ブロモ－１－クロロ－３，５－ジメチルベンゼン
Figure 0007437495000233
 ２－クロロ－４，６－ジメチルアニリン（３．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＣｕＢｒ２（２１．５ｇ、９６．５ｍｍｏｌ、５．００当量）のＡＣＮ（５０ｍＬ）の混合液に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（５．９６ｇ、５８．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で２時間攪拌した。混合液を、セライト床を通してろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル１００％）により精製して、無色油状物として、２－ブロモ－１－クロロ－３，５－ジメチルベンゼン（２．８ｇ）を得た。収率：６７％（ＥＳＩ ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２’－クロロ－４－フルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000234
 窒素雰囲気下、２－ブロモ－１－クロロ－３，５－ジメチルベンゼン（４８３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸エチル（９０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１０ｍＬ）の混合液に、Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．００当量）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合液を、窒素雰囲気下、１００℃で２時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２’－クロロ－４－フルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（８８０ｍｇ）を得た。収率９５％（ＥＳＩ ３６４［Ｍ－１００＋Ｈ］＋）。
工程３：（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２’－シクロプロピル－４－フルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000235
 窒素雰囲気下、（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２’－クロロ－４－フルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（８８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（３２７ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、２．００当量）のトルエン溶液（１０ｍＬ）に、Ｋ３ＰＯ４（８０７ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、２．００当量）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、およびＰＣｙ３（１０７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で３６時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、灰色固形物として、（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２’－シクロプロピル－４－フルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（６２５ｍｇ）を得た。収率７０％（ＥＳＩ ３７０ ［Ｍ－１００＋Ｈ］＋）。
工程４：（Ｓ）－３－アミノ－３－（２’－シクロプロピル－４－フルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩
Figure 0007437495000236
 （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２’－シクロプロピル－４－フルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４－ジオキサン溶液（６ｍＬ）に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ４．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ、３０．２当量）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮して、白色固形物として、（Ｓ）－３－アミノ－３－（２’－シクロプロピル－４－フルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩（２１５ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。収率１００％（ＥＳＩ ３７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチルベンズアルデヒド
Figure 0007437495000237
 窒素雰囲気下、２－ブロモ－４－フルオロ－１－メチルベンゼン（５．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合液に、リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ、１４．６ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を－７８℃で加えて、１時間、－７８℃で攪拌した。ＤＭＦ（３．８７ｇ、５３ｍｍｏｌ、２．００当量）を反応混合液に－７８℃で加えて、０．５時間、－７８℃で攪拌し、その後ゆっくりと室温まで加温し、２時間攪拌した。反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過して真空中で濃縮し、粗生成物の２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチルベンズアルデヒド（４．２ｇ）を褐色液状物として得た。収率７３％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ １０．０２（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．００（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
工程２：（２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチルフェニル）メタノール
Figure 0007437495000238
 窒素雰囲気下、２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチルベンズアルデヒド（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の混合液に、ＮａＢＨ４（１．５ｇ、４１．４ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。混合液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）により精製し、（２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチルフェニル）メタノール（２．７ｇ）を白色固形物として得た。収率９０％
工程３：（２－ブロモ－３－（ブロモメチル）－４－フルオロ－１－メチルベンゼン
Figure 0007437495000239
 窒素雰囲気下、（２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチルフェニル）メタノール（３．２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合液に、ＰＢｒ３（３ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加え、１時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ９９：１）により精製して、白色固形物として、２－ブロモ－３－（ブロモメチル）－４－フルオロ－１－メチルベンゼン（３．５８ｇ）を得た。収率９０％ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３３－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
工程４：２－ブロモ－４－フルオロ－１，３－ジメチルベンゼン
Figure 0007437495000240
 ２－ブロモ－３－（ブロモメチル）－４－フルオロ－１－メチルベンゼン（２．０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合液に、ＮａＢＨ４（０．５３６ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＡｇＮＯ３（２．４ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。反応液を室温で０．５時間攪拌した。混合液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ １００％）により精製し、無色油状物として、２－ブロモ－４－フルオロ－１，３－ジメチルベンゼン（１．００ｇ）を得た。収率６９％ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。
工程５：（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000241
 窒素雰囲気下、２－ブロモ－４－フルオロ－１，３－ジメチルベンゼン（８００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸エチル（１．７７ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１２ｍＬ）の混合液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０８ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、２．００当量）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合液を、窒素雰囲気下、１００℃で２時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１．２ｇ）を得た。収率６８％（ＥＳＩ ３４８．１［Ｍ－１００＋Ｈ］＋）。
工程６：（Ｓ）－３－アミノ－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩
Figure 0007437495000242
 （Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１．２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）の混合液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ ４．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ、５．９７当量）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮して、（Ｓ）－３－アミノ－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩（１．０ｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。（ＥＳＩ ３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩の調製
工程１：１－ブロモ－２，４－ジメチル－３－ニトロベンゼン
Figure 0007437495000243
 １，３－ジメチル－２－ニトロベンゼン（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）の混合液に、ＦｅＢｒ３（３９０ｍｇ、２１１．３２ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＦｅ（１．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。Ｂｒ２（１１．６ｇ、７２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下して加え、６０℃で１６時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル）により精製して、白色固形物として、１－ブロモ－２，４－ジメチル－３－ニトロベンゼン（１０ｇ）を得た。収率６６％。
工程２：１－メトキシ－２，４－ジメチル－３－ニトロベンゼン
Figure 0007437495000244
 １－ブロモ－２，４－ジメチル－３－ニトロベンゼン（８ｇ、３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）とＤＭＦ（８０ｍＬ）の混合液に、ＮａＯＣＨ３（５．６７ｇ、１０５ｍｍｏｌ、３当量）およびＣｕＢｒ（１ｇ、７ｍｍｏｌ、０．２当量）を室温で加えた。混合液を１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合液を濾過した。ろ過液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（１００％石油エーテル）により精製し、無色油状物として、１－メトキシ－２，４－ジメチル－３－ニトロベンゼン（５．８ｇ）を得た。収率９１％（ＥＳＩ １８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３：３－メトキシ－２，６－ジメチルアニリン
Figure 0007437495000245
 ０℃の１－メトキシ－２，４－ジメチル－３－ニトロベンゼン（５．８ｇ、３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）とＨ２Ｏ（６ｍＬ）の混合液に、ＮＨ４Ｃｌ（５．１８ｇ、９６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＺｎ（２０．８ｇ、３２０ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合液を室温で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合液をろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製し、黄色油状物として、３－メトキシ－２，６－ジメチルアニリン（２．８ｇ）を得た。収率５８％（ＥＳＩ １５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程４：２－ブロモ－４－メトキシ－１，３－ジメチルベンゼン
Figure 0007437495000246
 ３－メトキシ－２，６－ジメチルアニリン（２ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）の混合液に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（２．０６ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加え、次いでＣｕＢｒ（２．２７ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を６０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル）により精製して、無色油状物として、２－ブロモ－４－メトキシ－１，３－ジメチルベンゼン（８００ｍｇ）を得た。収率２８％。
工程５：（Ｓ）－エチル ３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000247
 ２－ブロモ－４－メトキシ－１，３－ジメチルベンゼン（７００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｓ）－エチル ３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸塩（１．４７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．３５ｇ、９．８１ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３９ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合液を、１１０℃で４時間、窒素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を室温まで冷却した。水（３０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ５：１）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－エチル ３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１ｇ）を得た。収率６７％（ＥＳＩ ３６０．１［Ｍ－Ｂｏｃ＋１］＋）。
工程６：（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000248
 （Ｓ）－エチル ３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、２．１８ｍＬ、８．７２ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。混合液を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／８０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（６００ｍｇ）を得た。収率７７％（ＥＳＩ ３６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（６’－シアノ－４－フルオロ－２’，３’，５－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（６’－シアノ－４－フルオロ－２’，３’，５－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000249
 （Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸エチル（１．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、２－クロロ－３，４－ジメチルベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＸＰｈｏｓＰｄＧ２（１４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を室温まで冷却した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、黄色油状物として、（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（６’－シアノ－４－フルオロ－２’，３’，５－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（５００ｍｇ）を得た。収率６０％（ＥＳＩ ４５９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（Ｓ）－３－アミノ－３－（６’－シアノ－４－フルオロ－２’，３’，５－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
Figure 0007437495000250
 （Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（６’－シアノ－４－フルオロ－２’，３’，５－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ、３６．４当量）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－３－アミノ－３－（６’－シアノ－４－フルオロ－２’，３’，５－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２００ｍｇ）を得た。収率５１．８％（ＥＳＩ ３５５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－エチル３－アミノ－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩の調製
工程１：（Ｓ）－エチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000251
 （Ｓ）－エチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸塩（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）および２－ブロモ－４－フルオロ－１，３，５－トリメチルベンゼン（３０９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．２当量）のジオキサン（１０ｍＬ）の混合液に、Ｋ２ＣＯ３（３１４．６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、２当量）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、無色油状物として、メチル（Ｓ）－エチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（５００ｍｇ）を得た。収率９７．８％（ＥＳＩ ４６１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（Ｓ）－エチル３－アミノ－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000252
 メチル（Ｓ）－メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）の混合液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮して、粗生成物の（Ｓ）－エチル３－アミノ－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（３００ｍｇ）を白色固形物として得て、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。収率７７％（ＥＳＩ ３６１．４ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－３－（５－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチルの調製
工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（５－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 0007437495000253
 窒素雰囲気下、５－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ、１．００当量）および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５．６ｇ、４６．４ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１４．４ｇ、６３．３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で滴下して加え、３０℃未満に温度を維持した。反応混合液を３５℃に加温し、１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を混合液に加え、室温で５分間攪拌した。混合液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を分離させた。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、黄色油状物として、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（５－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１４．０ｇ）を得た。収率９８％（ＥＳＩ ３４１．９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（Ｓ）－３－（５－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000254
 窒素雰囲気下、Ｚｎ（１３．０ｇ、２０５．５ｍｍｏｌ、５．００当量）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合液に、クロロトリメチルシラン（８８８ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ、０．２当量）を室温で滴下して加え、窒素雰囲気下、５０℃で１時間攪拌した。混合液を、２０～３０℃に冷却した。２－ブロモ酢酸エチル（１７．１ｇ、１０２．７ｍｍｏｌ、２．５０当量）を窒素雰囲気下、室温で滴下して加え、６０℃で１時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却した。（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（５－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１４．０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の無水ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を、窒素雰囲気下、室温で混合液に滴下して加え、室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を混合液に加え、室温で５分間攪拌した。混合液を濾過した。濾過液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、黄色油状物として、（Ｓ）－３－（５－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチル（１２．０ｇ）を得た。収率７３％（ＥＳＩ ４２９．９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000255
 （Ｓ）－３－（５－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチル（４．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（８．０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ、２．０当量）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ、０．１当量）および（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（２．８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、２．００当量）のジオキサン（４０ｍＬ）とＨ２Ｏ（４ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、水５０ｍＬに注いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）により精製して、黄色油状物として、（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３．０ｇ）を得た。収率７１％（ＥＳＩ ４５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000256
 （Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３．０ｇ、４３．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、１．８当量）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／１２０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１．８ｇ）を得た。収率７８％（ＥＳＩ ３５０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－クロロ－４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（５－クロロ－４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000257
 （Ｓ）－３－（５－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチル（２．０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）および（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（９４０ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ、１．２当量）のジオキサン（２０ｍＬ）の混合液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を加えた。混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）に注いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（５－クロロ－４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１．２ｇ）を得た。収率５４％（ＥＳＩ ４７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－クロロ－４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000258
 （Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（５－クロロ－４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１．２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）の混合液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、４．７当量）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／８０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 ０．０１％ ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－クロロ－４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（９００ｍｇ）を得た。収率９６％（ＥＳＩ ３６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000259
 （Ｓ）－３－（５－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチル（２．０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）、メシチルボロン酸（１．５ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．２９ｇ、９．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４１ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で一晩攪拌した。完了し、室温まで冷却した後、反応混合液を水（５０ｍＬ）の中へと注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、黄色油状物として、（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１．９ｇ）を得た。収率８７％（ＥＳＩ ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000260
 （Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１．９ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／１２０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１．３ｇ）を得た。収率８８％（ＥＳＩ ３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチルの調製
工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジフルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 0007437495000261
 窒素雰囲気下、５－ブロモ－２，３－ジフルオロベンズアルデヒド（４．５ｇ、２０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．７ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（９．３ｇ、４０．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で滴下して加えながら、温度を３０℃未満に維持した。反応混合液を３５℃に加温し、１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を混合液に加え、室温で１０分間攪拌した。混合液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を分離させた。有機層を水（７０ｍＬ）およびブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、黄色油状物として、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジフルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６．０ｇ）を得た。収率９１％（ＥＳＩ ３２５．９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000262
 窒素雰囲気下、Ｚｎ（３．２ｇ、４９．２ｍｍｏｌ、４．００当量）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合液に、クロロトリメチルシラン（２６７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、０．２当量）を室温で滴下して加えた。混合液を窒素雰囲気下、５０℃で１時間攪拌し、２０～３０℃に冷却した。２－ブロモ酢酸エチル（５．１ｇ、３０．７５ｍｍｏｌ、２．５０当量）を窒素雰囲気下、室温で滴下して加え、次いで窒素雰囲気下、６０℃で１時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却した。（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジフルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の無水ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を、窒素雰囲気下、室温で混合液に滴下して加え、室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。水（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を混合液に加え、室温で１０分間攪拌した。混合液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を分離させた。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ３：１）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチル（２．７ｇ）を得た。収率５３％（ＥＳＩ ４１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000263
 （Ｓ）－３－（５－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチル（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（６６４ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１当量）および（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（７２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、２．００当量）のジオキサン（１２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、５０ｍＬの水の中に注いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、黄色油状物として、（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（９００ｍｇ）を得た。収率８５％（ＥＳＩ ４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（Ｓ）－３－アミノ－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000264
 （Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（９００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）の混合液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、３．８８当量）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水／０．０１％ ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、明黄色固形物として、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（８００ｍｇ）を得た。収率９０％（ＥＳＩ ３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（４，４’，５－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４，４’，５－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000265
 （Ｓ）－３－（５－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチル（１．１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．７ｇ、８．０４ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２１２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．１０当量）および（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（９００ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ、２．００当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、５０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、５０ｍＬの水の中に注いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、褐色油状物として、（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４，４’，５－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１ｇ）を得た。収率８２％（ＥＳＩ ４５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）
工程２：（Ｓ）－３－アミノ－３－（４，４’，５－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000266
 （Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４，４’，５－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）の混合液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１．８当量）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／８０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４，４’，５－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（７５０ｍｇ）を得た。収率９７％（ＥＳＩ ３５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（４，５－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
スキーム：
Figure 0007437495000267
 工程１：（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000268
 （Ｓ）－３－（５－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチル（１．５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）、メシチルボロン酸（１．２ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６７ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、黄色油状物として、（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１．４ｇ）を得た。収率８５％（ＥＳＩ ４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（Ｓ）－３－アミノ－３－（４，５－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000269
 （Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、２．５８当量）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／１２０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水／０．０１％ ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、明黄色固形物として、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４，５－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１．０ｇ）を得た。収率９３％（ＥＳＩ ３４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチルの調製
工程１：５－ブロモ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
Figure 0007437495000270
 －７８℃の窒素雰囲気下、４－ブロモ－１－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０．０ｇ、４１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の無水ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ、３０．９ｍＬ、６１．７３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下して加え、窒素雰囲気下、－７８℃で１時間攪拌した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）を滴下して加え、混合液を－７８℃で１時間攪拌した。混合液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２０：１）により精製し、白色固形物として、５－ブロモ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（８．０ｇ）を得た。収率７２％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．３４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 0007437495000271
 窒素雰囲気下、５－ブロモ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（８．０ｇ、２９．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．９ｇ、３２．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１３．０ｇ、５９．００ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で滴下して加え、温度を３０℃未満に維持した。反応混合液を、窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を混合液に加え、室温で５分間攪拌した。混合液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を分離させた。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ５：１）により精製して、黄色油状物として（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８．０ｇ）を得た。収率７２％（（ＥＳＩ ３７３．９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000272
 窒素雰囲気下、Ｚｎ（５．６ｇ、８５．６ｍｍｏｌ、４．００当量）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合液に、クロロトリメチルシラン（４６５ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、０．２当量）を室温で滴下して加えた。混合液を窒素雰囲気下、４５℃で１時間攪拌し、２０～３０℃に冷却した。２－ブロモ酢酸エチル（８．９ｇ、５３．５ｍｍｏｌ、２．５０当量）を室温で滴下して加えた。反応混合液を窒素雰囲気下、５０℃で１時間攪拌し、次いで室温に冷却した。（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の無水ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を窒素雰囲気下、室温で滴下して混合液に加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を混合液に加え、室温で５分間攪拌した。混合液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を分離させた。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチル（６．３ｇ）を得た。収率６４％（ＥＳＩ ４６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
エチル（Ｓ）－エチル３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩の調製
工程１：（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000273
 （Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチル（３ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）および（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（１．４６ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２４ｍＬ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．２３ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の水溶液（８ｍＬ）を加えた。反応液を、Ｎ２で５分間パージし、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．７１２ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）を添加し、さらにＮ２パージを１分間行った。反応液を７０℃で４時間攪拌した。反応混合液を、２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、次いで１ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）、飽和 ＮａＨＣＯ３溶液（２０５ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。残留物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２．７１ｇ）を得た。収率８６％（ＥＳＩ ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（Ｓ）－エチル３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000274
 （Ｓ）－エチル３－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（０．９３ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ溶液（８ｍＬ）に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ，１．９ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、４当量）を加え、室温で２時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／１２０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色固形物として、（Ｒ）－エチル３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（０．６ｇ）を得た。収率８２％（ＥＳＩ ３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000275
 （Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチル（２．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、および（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（１．１ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）のジオキサン（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、５０ｍＬの水の中に注いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ３：１）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１．４ｇ）を得た。収率６４％（ＥＳＩ ５０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋）
工程２：（Ｓ）－３－アミノ－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000276
 （Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１．４ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、６ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ、８．６６当量）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／１２０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（８８０ｍｇ）を得た。収率７９％（ＥＳＩ ４０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－エチル３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，３’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩の調製
工程１：（Ｓ）－エチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－フルオロ－２’，３’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000277
 （Ｓ）－エチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸塩（３．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、２，３，６－トリメチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩（２．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４．３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合液に、Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で１時間加熱した。水（５０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、暗色固形物として、（Ｓ）－エチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－フルオロ－２’，３’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１．７ｇ）を得た。収率５７％（ＥＳＩ ３４４．１ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋）。
工程２：（Ｓ）－エチル３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，３’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000278
 （Ｓ）－エチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－フルオロ－２’，３’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１．７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の混合液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ，５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で３０分間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／１２０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～１００％）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－エチル３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，３’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１．０ｇ）を得た。収率７６％（ＥＳＩ ３４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000279
 （Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチル（２．８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、および（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．３ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、１００℃で２時間攪拌した。反応混合液を５０ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ ｘ ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ３：１）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル（２．６ｇ）を得た。収率８４％（ＥＳＩ ５１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000280
 （Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４９７ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、および２－ブロモ－４－フルオロ－１，３－ジメチルベンゼン（３６３．６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、２０ｍＬの水の中に注いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ３：１）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（４６０ｍｇ）を得た。収率７７％（ＥＳＩ ５０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）
工程３：（Ｓ）－３－アミノ－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000281
 （Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（４６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）の混合液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－３－アミノ－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２３０ｍｇ）を得た。収率６３％（ＥＳＩ ４０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：（（Ｓ）－エチル ３－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000282
 （Ｓ）－エチル ３－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－３－（２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸塩（６００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４８８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および２－ブロモ－４－メトキシ－１，３－ジメチルベンゼン（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、５０ｍＬの水の中に注いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ３：２）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－エチル ３－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（４００ｍｇ）を得た。収率６５％（ＥＳＩ ５１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋）
工程２：（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000283
 （Ｓ）－エチル ３－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（４００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の混合液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～１００％）により精製して、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（２００ｍｇ）を得た。収率６３％（ＥＳＩ ４１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：２，３，６－トリメチルフェニル トリフルオロメタンスルホン酸塩
Figure 0007437495000284
 ２，３，６－トリメチルフェノール（５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（９．３ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）の混合液に、Ｔｆ２Ｏ（１５．６ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、１００ｍＬの水の中に注いで、ＤＣＭ（１００ ｘ ３ｍＬ ｘ ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル）により精製し、２，３，６－トリメチルフェニル トリフルオロメタンスルホン酸塩（８ｇ）を無色油状物として得た。収率８０％（ＥＳＩ ２６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（Ｓ）－エチル ３－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000285
 （Ｓ）－エチル ３－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－３－（２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸塩（４００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、２，３，６－トリメチルフェニル トリフルオロメタンスルホン酸塩（２５３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（５０２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合液に、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（６３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で３０分間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、暗色固形物として、（Ｓ）－エチル ３－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（３００ｍｇ）を得た。収率７６％（ＥＳＩ ５０２．１ ［Ｍ－１００＋Ｈ］＋）。
工程３：（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000286
 （Ｓ）－エチル ３－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）の混合液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｎ、１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で０．５時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～１００％）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１７０ｍｇ）を得た。収率７１％（ＥＳＩ ３９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：（Ｓ）－エチル ３－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000287
 （Ｓ）－エチル ３－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパン酸塩（４６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、メシチルボロン酸（１９７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、混合液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、暗色固形物として、（Ｓ）－エチル ３－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（４００ｍｇ）を得た。収率８０％（ＥＳＩ ５０２．１ ［Ｍ－１００＋Ｈ］＋）。
工程２：（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000288
 （Ｓ）－エチル ３－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）とＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮して、黄色油状物（３５０ｍｇ、粗）として生成物を得た。（ＥＳＩ ３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（３Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：２，６－ジブロモ－４－フルオロ－３－メチルアニリン
Figure 0007437495000289
 ４－フルオロ－３－メチルアニリン（５０．０ｇ、４００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）とＤＣＭ（１２０ｍＬ）の混合液に、ブロミン（５２ｍＬ、１．０ ｍｏｌ）を室温で１．５時間かけて滴下して加え、室温で４時間攪拌した。１Ｎ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、１０分間攪拌し、次いで１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を用いて注意深く塩基性化した。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を、１Ｎ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空中で濃縮し、白色固形物として、２，６－ジブロモ－４－フルオロ－３－メチルアニリン（８０ｇ）を得た。収率７０．７％（ＥＳＩ ２８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：４－フルオロ－２，３，６－トリメチルアニリン
Figure 0007437495000290
 エチル ２，６－ジブロモ－４－フルオロ－３－メチルアニリン（５０．０ｇ、２７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５００．０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の溶液に、メチルボロン酸（４９．０ｇ、８１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１１．０ｇ、８１９ｍｍｏｌ）、および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（１０．０ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、１１０℃で一晩攪拌した。反応液を水（５００ｍＬ）中へと注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：５）により精製し、無色油状物として、４－フルオロ－２，３，６－トリメチルアニリン（２０．０ｇ）を得た。収率４７．６％（ＥＳＩ １５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋）
工程３：２－ブロモ－５－フルオロ－１，３，４－トリメチルベンゼン
Figure 0007437495000291
 ４－フルオロ－２，３，６－トリメチルアニリン（３．８ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）の混合液に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（３．８ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いでＣｕＢｒ（４．３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル）により精製して、無色油状物として、２－ブロモ－５－フルオロ－１，３，４－トリメチルベンゼン（１．３ｇ）を得た。収率３３．９ ％
工程４：（３Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000292
 （３－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－エトキシ－３－オキソプロピル）－２，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－フルオロ－１，３，４－トリメチルベンゼン（９５０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２８５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合液を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で２時間攪拌した。混合液を水（１００ｍＬ）中に注いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３８０ｍｇ）を得た。収率２１．３％（ ＥＳＩ ５３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程５：（３Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000293
 （３Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮して、黄色油状物として、（３Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３４０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。収率１００％（ＥＳＩ ４３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋）。
（３Ｓ）－３－アミノ－３－（３’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：３－ブロモ－２，６－ジメチルアニリン
Figure 0007437495000294
 ０℃の１－ブロモ－２，４－ジメチル－３－ニトロベンゼン（３．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合液に、ＮＨ４Ｃｌ（２．１ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、およびＺｎ（８．５ｇ、１３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で２０時間攪拌した。反応混合液を濾過し、ろ過液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ３：２）により精製し、褐色固形物として、３－ブロモ－２，６－ジメチルアニリン（２．０ｇ）を得た。収率 ７７％（ＥＳＩ ２００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：３－シクロプロピル－２，６－ジメチルアニリン
Figure 0007437495000295
 ３－ブロモ－２，６－ジメチルアニリン（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３．２ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（３５７．５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４３．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４．８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で一晩攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、セライト床を通してろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ５：１）により精製し、無色油状物として、３－シクロプロピル－２，６－ジメチルアニリン（１．１ｇ）を得た。収率９１％（ＥＳＩ １６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３：１－シクロプロピル－３－ヨード－２，４－ジメチルベンゼン
Figure 0007437495000296
 ３－シクロプロピル－２，６－ジメチルアニリン（１．１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合液に、ｐ－トルエンスルホン酸（５．９ｇ、３４．０ ｍｍｏ）を加えた。混合液を、窒素雰囲気下、０℃で１０分間攪拌した。ＮａＮＯ２（７０３．８ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ溶液（２ｍＬ）を滴下して加え、混合液を０℃で１時間攪拌した。次いで、ＫＩ（３．４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を反応混合液に加え、０℃で２時間攪拌した。完了後、水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル）により精製して、無色油状物として、１－シクロプロピル－３－ヨード－２，４－ジメチルベンゼン（２４０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。収率１３％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．５５（ｍ，２Ｈ）。
工程４：（３Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（３’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000297
 （３－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－エトキシ－３－オキソプロピル）－２，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（３５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－３－ヨード－２，４－ジメチルベンゼン（２４０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（６２．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（５０３．１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合液を、１０５℃で１時間、窒素雰囲気下で攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、セライト床を通してろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ３：２）により精製して、褐色油状物として、（３Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（３’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２７０ｍｇ）を得た。収率 ６３％（ＥＳＩ ５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程５：（３Ｓ）－３－アミノ－３－（３’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000298
 （３Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（３’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２７０．０ｍｇ、０４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮して、無色油状物として、（３Ｓ）－３－アミノ－３－（３’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２１０．０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。収率 ９６％（ＥＳＩ ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（３Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（３’－シクロプロポキシ－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩の調製
工程１：２－ブロモ－４－シクロプロポキシ－１，３－ジメチルベンゼン
Figure 0007437495000299
 ３－ブロモ－２，４－ジメチルフェノール（１．０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、ブロモシクロプロパン（３．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）の混合液を、１４０℃で２０時間攪拌した。混合液を室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）中に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル）により精製し、無色油状物として、２－ブロモ－４－シクロプロポキシ－１，３－ジメチルベンゼン（１．０ｇ）として得た。収率８３％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），０．７９－０．７３（ｍ，４Ｈ）。
工程２：（３Ｓ）－エチル ３－（３’－シクロプロポキシ－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパン酸塩
Figure 0007437495000300
 ３－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－３－エトキシ－３－オキソプロピル）－２，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－４－シクロプロポキシ－１，３－ジメチルベンゼン（２６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（６３６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合液に、Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（７９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で１時間加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、暗色固形物として、（３Ｓ）－エチル ３－（３’－シクロプロポキシ－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパン酸塩（３００ｍｇ）を得た。収率 ５９％（ＥＳＩ ５６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３：（３Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（３’－シクロプロポキシ－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000301
 （３Ｓ）－エチル ３－（３’－シクロプロポキシ－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパン酸塩（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）の混合液に、４Ｍ ＨＣｌ－ジオキサン（０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／１２０ｇカラムでの逆相（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～１００％）により精製して、無色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（３’－シクロプロポキシ－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１５０ｍｇ）を得た。収率 ６２ ％（ＥＳＩ ４５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－４’，５－ビス（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－４’，５－ビス（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000302
 （３－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－エトキシ－３－オキソプロピル）－２，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（９００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．０６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、および２－ブロモ－１，３－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（６０７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、１００℃で２時間攪拌した。反応混合液を、５０ｍＬの水の中に注いで、ＥｔＯＡｃ（５０ ｘ ３ｍＬ ｘ ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ３：２）により精製して、黄色固形物として、（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－４’，５－ビス（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（７３０ｍｇ）を得た。収率 ６３．６％（ＥＳＩ ５７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋）
工程２：（Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－４’，５－ビス（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
Figure 0007437495000303
 （Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－４’，５－ビス（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（７３０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）の混合液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～１００％）により精製して、（Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－４’，５－ビス（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２８０ｍｇ）を得た。収率 ４７％（ＥＳＩ ４７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－シクロプロピル－２，６－ジフルオロフェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチルの調製
工程１：５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロアニリン
Figure 0007437495000304
 窒素雰囲気下、室温で、５－ブロモ－２，４－ジフルオロアニリン（１５．０ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５５ｍＬ）の溶液に、Ｘ－ｐｈｏｓ（１．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１２．４ｇ、１４４．２ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（３０．９ｇ、１４４．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間攪拌した。反応液をろ過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）により精製して、白色固形物として、５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロアニリン（１２．０ｇ）を得た。収率 ９２ ％（ＥＳＩ １７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：１－ブロモ－５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロベンゼン
Figure 0007437495000305
 ０℃の５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロアニリン（１２．０ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ（２５．５ｇ、１７７．５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（４０ｍＬ）の混合液に、ｐ－トルエンスルホン酸（５４．０ｇ、２８４．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで１時間攪拌した。混合液に、ＮａＮＯ２（７．３ｇ、１０６．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の溶液を滴下して加えた。混合液を、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル）により精製し、無色油状物として、１－ブロモ－５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロベンゼン（７．０ｇ、収率：４２％）を得た。
工程３：３－ブロモ－５－シクロプロピル－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド
Figure 0007437495000306
 －７８℃の１－ブロモ－５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロベンゼン（７．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、ＬＤＡ（２２．６ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、－７８℃で１時間攪拌した。次いでＤＭＦ（５ｍＬ）を滴下し、－７８℃でさらに１時間攪拌した。反応混合液を室温に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）水溶液でクエンチして、室温で３０分間攪拌した。混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ ｘ ３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、黄色油状物として、３－ブロモ－５－シクロプロピル－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（６．５ｇ、収率：８８％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程４：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（３－ブロモ－５－シクロプロピル－２，６－ジフルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 0007437495000307
 窒素雰囲気下、３－ブロモ－５－シクロプロピル－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（７．３ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．３ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１０．０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を滴下して室温で加えた。その間、温度を３０℃未満に維持した。反応混合液を、窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を混合液に加え、室温で５分間攪拌した。混合液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ５：１）により精製して、黄色油状物として、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（３－ブロモ－５－シクロプロピル－２，６－ジフルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６．３ｇ）を得た。収率 ６１％（ＥＳＩ ３６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋，３６６．０（Ｍ＋２＋Ｈ）＋）。
工程５：（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－シクロプロピル－２，６－ジフルオロフェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000308
 窒素雰囲気下、Ｚｎ（１０．０ｇ、１４９．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合液に、クロロトリメチルシラン（１．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。混合液を、窒素雰囲気下、５０℃で１時間攪拌した。次いでこの混合液を、２０～３０℃に冷却した。２－ブロモ酢酸塩（１２．４ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、混合液を窒素雰囲気下、５０℃で１時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却した。（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（３－ブロモ－５－シクロプロピル－２，６－ジフルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を、混合液に室温で滴下して加え、混合液を室温で１時間攪拌した。水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を混合液に加え、室温で５分間攪拌した。混合液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ ｘ ２）で洗浄した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ろ過液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－シクロプロピル－２，６－ジフルオロフェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチル（７．１ｇ）を得た。収率 ７８ ％（ＥＳＩ ４５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋，４５４．０（Ｍ＋２＋Ｈ）＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000309
 （Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－シクロプロピル－２，６－ジフルオロフェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチル（８００．０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（３８０．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１３３．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１．１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、１００℃で４時間攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、明黄色泡状物として、（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（７００．０ｍｇ、収率８３％）を得た（ＥＳＩ ４７８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000310
 （Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（７００．０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８ｍＬ）に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ，１．９ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／１２０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色固形物として、（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩（５００ｍｇ）を得た。収率 ９１％（ ＥＳＩ ３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：（Ｓ）－エチル ３－（５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパン酸塩
Figure 0007437495000311
 （Ｓ）－エチル ３－（３－ブロモ－５－シクロプロピル－２，６－ジフルオロフェニル）－３－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパン酸塩（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、メシチルボロン酸（２４６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（８４８ｍｇ、４３．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合液に、Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（７９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、暗色固形物として、（Ｓ）－エチル ３－（５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパン酸塩（４００ｍｇ）を得た。収率 ８０％（ＥＳＩ ４９２．１［Ｍ－１００＋Ｈ］＋）。
工程２：（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
Figure 0007437495000312
 （Ｓ）－エチル ３－（５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパン酸塩（５５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）とＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合液に、４Ｍ ＨＣｌ－ジオキサン（２ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で０．５時間攪拌した。次いで混合液を真空中で濃縮して、黄色油状物として、（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３６０ｍｇ、粗）を得て、これを次の反応に直接使用した。（ＥＳＩ ３８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－シクロプロピル－２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（５－シクロプロピル－２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000313
 （Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－シクロプロピル－２，６－ジフルオロフェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチル（７００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニルボロン酸（２６０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（６５７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合液に、Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、９０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ５：１）により精製して、淡黄色油状物として、（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（５－シクロプロピル－２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（４２０．０ｍｇ）を得た。収率 ５４．６％（ＥＳＩ ４９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－シクロプロピル－２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000314
 （Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（５－シクロプロピル－２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（４２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で１時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮して、無色油状物として、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（５－シクロプロピル－２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸エチル（２９０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。収率 ８７．４％（ＥＳＩ ３９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（３Ｓ）－３－アミノ－３－（５－シクロプロピル－２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの調製
工程１：（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（３－シクロプロピル－２，６－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000315
 （Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－シクロプロピル－２，６－ジフルオロフェニル）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸エチル（８００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５２９ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、 Ｘｐｈｏｓ－ＰｄＧ２（１４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６８６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間攪拌した。反応混合液を、１５ｍＬの水の中に注いで、ＥｔＯＡｃ（１５ ｘ ３ｍＬ ｘ ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ３：１）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（３－シクロプロピル－２，６－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸エチル（５００ｍｇ）を得た。収率 ５６ ％（ＥＳＩ ５００．２（Ｍ＋Ｈ）＋）
工程２：（３Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（５－シクロプロピル－２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000316
 （Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（３－シクロプロピル－２，６－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸エチル（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６３６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、 Ｘｐｈｏｓ－ＰｄＧ２（７８．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および２－ブロモ－４－フルオロ－１，３－ジメチルベンゼン（２６３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間攪拌した。反応混合液を、１５ｍＬの水の中に注いで、ＥｔＯＡｃ（１５ ｘ ３ｍＬ ｘ ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ３：１）により精製して、無色油状物として、（３Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（５－シクロプロピル－２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２００ｍｇ）を得た。収率 ４０ ％（ＥＳＩ ４９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋）
工程３：（３Ｓ）－３－アミノ－３－（５－シクロプロピル－２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000317
 （３Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（５－シクロプロピル－２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、（３Ｓ）－３－アミノ－３－（５－シクロプロピル－２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチルの油状物（１２０ｍｇ）を得た。収率 ７６％（ＥＳＩ ３９２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２Ｂ．中間体の調製
２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007437495000318
 ６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボアルデヒド（２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中、２Ｍ、４ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合液を、室温で３０分間攪拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．２ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（溶離液Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、溶離液Ｂ：ＭｅＯＨ、勾配Ａ－＞Ｂ ０～１００％）により精製して、黄色油状物として、５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１ｇ）を得た。収率 ４１％（ＥＳＩ １５３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000319
 ５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（５００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３６ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）、および４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタン酸エチル（１．１７ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）の混合液を、７０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：２）により精製して、黄色油状物として、２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（３００ｍｇ）を得た。収率 ３１％（ＥＳＩ ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000320
 ２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１２０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の溶液を用いて、室温で２時間、処理した。反応液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝３に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ条件（３０～８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１００ｍｇ）を得た。収率 ３７％（ＥＳＩ ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：２－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－４－カルボアルデヒド
Figure 0007437495000321
 ４－メチルピリジン－２－オール（３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）およびＳｅＯ２（４ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）の混合液を、Ｎ２雰囲気下で一晩還流させ、ろ過した。ろ過液を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：１０）により精製して、黄色油状物として、２－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－４－カルボアルデヒド（３００ｍｇ）を得た。収率 ９％（ＥＳＩ １２４（Ｍ＋Ｈ）＋）
工程２：４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007437495000322
 ２－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－４－カルボアルデヒド（３００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中、２Ｍ、６ｍＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の混合液を、室温で３０分間、攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７７５．６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（溶離液Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、溶離液Ｂ：ＭｅＯＨ、勾配Ａ－＞Ｂ ０～１００％）により精製して、黄色油状物として、４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１５０ｍｇ）を得た。収率 ４１％（ＥＳＩ １５３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000323
 ４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、および４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタン酸エチル（３５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を、７０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：２）により精製して、黄色油状物として、２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１００ｍｇ）を得た。収率３５％（ＥＳＩ ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋）．
工程４：２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000324
 ２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の溶液を用いて、室温で２時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（８０ｍｇ）を得た。収率 ９０％（ＥＳＩ ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋）．
酸３：２－（５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007437495000325
 ６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボアルデヒド（１５３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１９３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合液を、室温で３０分間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２３１ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物の５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２４８ｍｇ）を白色固形物として得た。（ＥＳＩ ２０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－（５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000326
 ５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２４８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタン酸エチル（４４３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）ａｎｄ Ｋ２ＣＯ３（５１４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合液を、８０℃で一晩攪拌した。混合液をろ過し、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、無色油状物として、２－（５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１５０ｍｇ）を得た。収率 ３６％（ＥＳＩ ３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：２－（５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000327
 ２－（５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１５１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で３０分間処理した。混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。混合液を真空中で濃縮し、白色固形物として、２－（５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１３８ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。収率 １００％（ＥＳＩ ３１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
４－メチル－２－（５－（モルホリノメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸の調製
工程１：２－（５－ホルミル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000328
 ６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボアルデヒド（４００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタン酸エチル（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の混合液を、一晩、８０℃で攪拌した。混合液をろ過し、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、無色油状物として、２－（５－ホルミル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（６５０ｍｇ）を得た。収率 ７０％（ＥＳＩ ２６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－（５－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000329
 ２－（５－ホルミル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、および３－フルオロアゼチジン塩酸塩（２５１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍＬ）の混合液を、室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５９ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、無色油状物として、２－（５－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（２６４ｍｇ）を得た。収率 ７２％（ＥＳＩ ３２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：２－（５－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000330
 ２－（５－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（２６４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１７１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて、室温で２時間処理した。混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。混合液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、白色固形物として、２－（５－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２１７ｍｇ）を得た。収率 ９０％（ＥＳＩ ２９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
４－メチル－２－（５－（モルホリノメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸の調製
工程１：４－メチル－２－（５－（モルホリノメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル
Figure 0007437495000331
 ２－（５－ホルミル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（１４７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）の混合液を、室温で３０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７１５ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２：１）により精製して、黄色油状物として、４－メチル－２－（５－（モルホリノメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（１５０ｍｇ）を得た。収率 ３９％（ＥＳＩ ３３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：４－メチル－２－（５－（モルホリノメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸
Figure 0007437495000332
 ４－メチル－２－（５－（モルホリノメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。混合液を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、４－メチル－２－（５－（モルホリノメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（１１０ｍｇ）を得た。収率 ８０％（ＥＳＩ ３０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：２－（５－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000333
 ２－（５－ホルミル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－フルオロピロリジン塩酸塩（２８４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）の混合液を、室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５９ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、無色油状物として、２－（５－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（２３７ｍｇ）を得た。収率 ６２％（ＥＳＩ ３３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－（５－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000334
 ２－（５－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（４２６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２３７ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。混合液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、白色固形物として、２－（５－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（３４８ｍｇ）を得た。収率 ９９％（ＥＳＩ ３１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（５－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：２－（５－ブロモ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000335
 ５－ブロモ－４－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（４．４ｇ、３２ｍｍｏｌ、２．０当量）、および４－メチル－２－（（メチルスルホニル）オキシ）ペンタン酸エチル（５．７ｇ、２４ｍｍｏｌ、１．５当量）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）の混合液を、８０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を濾過し、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ３：１）により精製して、黄色油状物として、２－（５－ブロモ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（４．５ｇ）を得た。収率 ８５％（ＥＳＩ ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑｄ，Ｊ＝７．１，０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９７－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
工程２：２－（５－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000336
 Ｎ２雰囲気下、２－（５－ブロモ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（２．０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアゼチジン－３－アミンジヒドロクロリド（１．５７ｇ、９．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＣｓＣＯ３（８．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、４．０当量）のトルエン溶液（５０ｍＬ）に、ＢＩＮＡＰ（３７６ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＰｄ２ｄｂａ３（２５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、１２０℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液をろ過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の両方を用いて洗浄した。ろ過液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、２－（５－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１．４ｇ）を得た。収率 ６６％（ＥＳＩ ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：２－（５－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000337
 ２－（５－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（８４０ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ、５．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）と水（６ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。ＭｅＯＨを除去し、水性物質を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。混合液を、中性条件（Ａ：水、Ｂ：ＭｅＯＨ、６０％Ｂ）にて逆相ＨＰＬＣにより精製し、白色固形物として、２－（５－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（８００ｍｇ）を得た。収率 ６２％（ＥＳＩ ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ６．７５（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．４５－５．３８（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．１７－２．４２（ｍ，６Ｈ），２．１９－２．０６（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．７４（ｍ，６Ｈ）。
２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
工程１：１－（６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン
Figure 0007437495000338
 ６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（０．５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中、２．０Ｍ、１．５ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）の混合液を、室温で１５分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０３ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、黄色油状物として、１－（６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（２２０ｍｇ）を得た。収率 ３８％（ＥＳＩ ２３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：５－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－オール
Figure 0007437495000339
 １－（６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（２２０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の３３％ ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）の混合液を、７５℃で１６時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、赤色固形物として、５－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－オール（１８０ｍｇ）を得た。収率８７％（ＥＳＩ ２２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000340
 ５－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－オール（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタン酸エチル（１９４ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２８１．５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の混合液を、８０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１７０ｍｇ）を得た。収率 ６８％（ＥＳＩ ３６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程４：２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000341
 ２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（９８．７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化し、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１２０ｍｇ）を得た。収率 ７６％（ＥＳＩ ３３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：５－（２－メトキシビニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007437495000342
 （メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１２．５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＫ（６．８３ｇ、６１ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）の混合液を、室温で１５分間攪拌した。次いで、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボアルデヒド（３ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ ＴＨＦ溶液を加えた。混合液を室温で１６時間攪拌した。反応混合液に、８０ｍＬの水を加えた。混合液を、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出し、水層を真空中で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（溶離液Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、溶離液Ｂ：ＭｅＯＨ、勾配Ａ－＞Ｂ ０～１００％）により精製して、赤色油状物として、５－（２－メトキシビニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１．３ｇ）を得た。収率 ３５％（ＥＳＩ １５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセトアルデヒド
Figure 0007437495000343
５－（２－メトキシビニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１．２ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を、ＨＣＯＯＨ（２０ｍＬ）を用いて７０℃で２時間処理した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物の２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセトアルデヒド（０．８ｇ、粗）を赤色油状物として得た。（ＥＳＩ １３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007437495000344
メチル ２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセトアルデヒド（７５０ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３９４ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）、およびジメチルアミン（４０％ 水溶液）（１．２３ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）の混合液を室温で３０分間攪拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．３２ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２：１）により精製して、黄色油状物として、５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（５００ｍｇ）を得た。収率 ５５％（ＥＳＩ １６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程４：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000345
 メチル ５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタン酸エチル（１．０７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）の混合液を、７０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １：２）により精製して、白色固形物として、メチルエチル ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸塩（１００ｍｇ）を得た。収率 １１％（ＥＳＩ ３０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程５：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000346
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（溶離液Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、溶離液Ｂ：ＭｅＯＨ、勾配Ａ－＞Ｂ ０～１００％）により精製して、白色固形物として、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（７０ｍｇ）を得た。収率 ７８％（ＥＳＩ ２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：２－（４－ブロモ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000347
 ４－ブロモピリジン－２（１Ｈ）－オン（１．２ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９２ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）、および４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタン酸エチル（１．９８ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）の混合液を、８０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、黄色油状物として、２－（４－ブロモ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１．６ｇ）を得た。収率 ７３％（ＥＳＩ ３１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－（４－（２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000348
 ２－（４－ブロモ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、カリウム ベンジル Ｎ－［２－（トリフルオロボラリ）エチル］カルバミン酸塩（１．７１ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合液を、Ｎ２下、９０℃で４時間攪拌した。反応液を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、２－（４－（２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（７００ｍｇ）を得た。収率 ３５％（ＥＳＩ ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：２－（４－（２－アミノエチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000349
 ２－（４－（２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（０．７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を用いて５０℃で４時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、赤色油状物として、２－（４－（２－アミノエチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（０．４ｇ）を得た。収率８４％。（ＥＳＩ ２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程４：２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000350
 ２－（４－（２－アミノエチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合液に、ＨＣＨＯ（３７％水溶液、１ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（４００ｍｇ）を得た。収率 ９１％（ＥＳＩ ３０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程５：２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000351
 ２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２１８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（３１０ｍｇ）を得た。収率 ８５％（ＥＳＩ ２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：２－（３－ブロモ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000352
 ３－ブロモピリジン－２（１Ｈ）－オン（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）、および４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタン酸エチル（１．６５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）の混合液を、８０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、白色固形物として、２－（３－ブロモ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１．６ｇ）を得た。収率 ８８％（ＥＳＩ ３１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－（３－（２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000353
 ２－（３－ブロモ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、カリウム ベンジル Ｎ－［２－（トリフルオロボリル）エチル］カルバミン酸塩（１．０８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、およびＲｕＰｈｏｓ（１４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合液を、１１０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、２－（３－（２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１．１ｇ）を得た。収率 ８４％（ＥＳＩ ４１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：２－（３－（２－アミノエチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000354
 ２－（３－（２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１．０７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を用いて５０℃で４時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、２－（３－（２－アミノエチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（０．６ｇ）を得た。収率８３％。（ＥＳＩ ２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程４：２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000355
 ２－（３－（２－アミノエチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（６００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合液に、ＨＣＨＯ（３７％水溶液、１ｍＬ）を加えた。混合液を、室温で５分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．８１ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（６００ｍｇ）を得た。収率 ９１％（ＥＳＩ ３０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程５：２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000356
 ２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ一水和物（３２８ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。混合液を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ４～５に酸性化した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（５００ｍｇ）を得た。収率 ９２％（ＥＳＩ ２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
酸９：２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007437495000357
 メチル ２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセトアルデヒド（１．０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）およびアゼチジン（４１６ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合液を室温で３０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．６ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２：１）により精製して、黄色油状物として、５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（８００ｍｇ）を得た。収率 ６２％（ＥＳＩ １７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000358
 ５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（８００ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタン酸エチル（２．２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）の混合液を、８０℃で一晩攪拌した。混合液をろ過し、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／８０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、無色油状物として、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（６００ｍｇ）を得た。収率 ４２％（ＥＳＩ ３２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000359
 ２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（６００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３９４ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。混合液を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、赤色固形物として、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１５０ｍｇ）を得た。収率２７％（ＥＳＩ ２９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007437495000360
 ２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセトアルデヒド（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、および３－フルオロアゼチジン塩酸塩（１．４７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の混合液を室温で３０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．６６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣ１８／１２０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２ｇ、粗）を得た。（ＥＳＩ １９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000361
 ５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１．９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタン酸エチル（３．４５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（９．５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）の混合液を１１０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣ１８／１２０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、 ２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（６５０ｍｇ）を得た。収率 ２０％（ＥＳＩ ３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000362
 ２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（６５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３２２ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化し、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（３５０ｍｇ）を得た。収率 ５９％（ＥＳＩ ３１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
３－シクロプロピル－２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸の調製
工程１：（Ｓ）－２－ブロモ－３－シクロプロピルプロパン酸
Figure 0007437495000363
 （Ｓ）－２－アミノ－３－シクロプロピルプロパン酸（５．０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液に、４０％ ＨＢｒ（６０ｍＬ）を加えた。反応混合液を０℃で１０分間攪拌した。 亜硝酸ナトリウム（４．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合液を０℃で３０分間攪拌し、室温に一晩加温した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空中で濃縮し、無色油状物として、（Ｓ）－２－ブロモ－３－シクロプロピルプロパン酸（５．０ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。収率 ７４％（ＥＳＩ １９４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（Ｓ）－２－ブロモ－３－シクロプロピルプロパン酸エチル
Figure 0007437495000364
 （Ｓ）－２－ブロモ－３－シクロプロピルプロパン酸（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（２０ｍＬ）に、ＳＯＣｌ２（１．８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、白色固形物として、２－ブロモ－３－シクロプロピルプロパン酸エチル（１．２ｇ、粗）を得て、これを次の工程で直接使用した。（ＥＳＩ ２２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：３－シクロプロピル－２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000365
 ２－ブロモ－３－シクロプロピルプロパン酸エチル（８００ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１．０７ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．５ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の混合液を８０℃で一晩攪拌した。混合液をろ過し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、無色油状物として、３－シクロプロピル－２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸エチル（４００ｍｇ）を得た。収率 ３２％（ＥＳＩ ３３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程４：３－シクロプロピル－２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000366
 ３－シクロプロピル－２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸エチル（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２０１ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。混合液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、白色固形物として、３－シクロプロピル－２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸（３１０ｍｇ）を得た。収率 ８５％（ＥＳＩ ３０９．１５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：２－（５－ブロモ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000367
 ５－ブロモピリジン－２－オール（１２．０ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９．１ｇ、１３８．０ｍｍｏｌ）、および４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタン酸エチル（１８．５ ｇ，７７．７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２３０ｍＬ）の混合液を、８０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：２）により精製して、黄色油状物として、２－（５－ブロモ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１３．０ｇ）を得た。収率 ６０％（ＥＳＩ ３１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－（５－アリル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000368
 ２－（５－ブロモ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１３．０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスタンナン（１４．９ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１．８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（１．１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、およびＣｓＦ（１２．５ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（５０ｍＬ）の混合液を、Ｎ２下、１００℃で１６時間攪拌した。混合液を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬｘ２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １９：１）により精製し、黄色固形物として、２－（５－アリル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（７．１ｇ）を得た。収率 ６２％（ＥＳＩ ２７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：４－メチル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル
Figure 0007437495000369
 ２－（５－アリル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（７．１ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ／３０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４－２Ｈ２Ｏ（９４．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）の溶液を加え、室温で１時間攪拌した。ＮａＩＯ４（１０．８ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合液を１００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、粗生成物の４－メチル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（７．０ｇ、粗）を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。（ＥＳＩ ２８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程４：２－（５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000370
 ２５℃の４－メチル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（７．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（７０ｍＬ）の混合液に、（Ｒ）－３－フルオロピロリジン塩酸塩（２．７ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３０分間攪拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０．６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を５℃で加え、２５℃で１６時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １９：１）により精製して、化合物２－（５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１．３ｇ）を黄色油状物として得た。収率：１５％（ＥＳＩ ３５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程５：２－（５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000371
 ２－（５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１．３ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（７７５．０ｍｇ、１８．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）と水（５ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。ＭｅＯＨを真空中で除去し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝５に酸性化した。残留物をＣ１８／１２０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、２－（５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１．０３ｇ）を得た。収率 ８６％（ＥＳＩ ３２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：（Ｅ）－２－メトキシ－５－（２－メトキシビニル）－４－メチルピリジン
Figure 0007437495000372
 （メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（８．５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＫ（４．６ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合液を室温で２０分間攪拌した。６－メトキシ－４－メチルニコチンアルデヒド（２．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ溶液を加え、混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を、４０ｍＬの水の中に注いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、残留物を、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、無色油状物として、（Ｅ）－２－メトキシ－５－（２－メトキシビニル）－４－メチルピリジン（１．８ｇ）を得た。収率 ６１％（ＥＳＩ １８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－（６－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）アセトアルデヒド
Figure 0007437495000373
 （Ｅ）－２－メトキシ－５－（２－メトキシビニル）－４－メチルピリジン（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を用いて室温で４時間処理した。溶媒を真空中で除去し、赤色油状物として、２－（６－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）アセトアルデヒド（１．５ｇ、粗）を得て、さらに精製することなく使用した。（ＥＳＩ １６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：２－（６－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン
Figure 0007437495000374
 ２－（６－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）アセトアルデヒド（１．４５ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＦＨ中、２Ｍ、１７．５ｍＬ、３５．７２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）の混合液を、室温で１５分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．７１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、黄色油状物として、２－（６－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（８５０ｍｇ）を得た。収率 ５０％（ＥＳＩ １９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程４：５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチルピリジン－２－オール
Figure 0007437495000375
 ２－（６－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチルアミン（８５０ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のＨＢｒ／ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）の混合液を、７５℃で１６時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、赤色固形物として、５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチルピリジン－２－オール（６５０ｍｇ）を得た。収率 ８２％（ＥＳＩ １８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程５：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000376
 ５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチルピリジン－２－オール（６５０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタン酸エチル（１．７１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．４９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）の混合液を、８０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（５００ｍｇ）を得た。収率 ４３％（ＥＳＩ ３２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程６：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000377
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２６０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化し、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（４２０ｍｇ）を得た。収率 ９２％（ＥＳＩ ２９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸の調製
工程１：（Ｒ）－２－ブロモ－５－メチルヘキサン酸
Figure 0007437495000378
 ０℃の（Ｒ）－２－アミノ－５－メチルヘキサン酸（３０ｇ、２０７ｍｍｏｌ）の４０％ ＨＢｒ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）の混合液に、ＮａＮＯ２（１７ｇ、２４８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌させた。混合液をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥あせ、真空中で濃縮して、黄色油状物として、（Ｒ）－２－ブロモ－５－メチルヘキサン酸（３０ｇ）を得た。収率７０％（ＥＳＩ ２１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－ブロモ－５－メチルヘキサン酸エチル
Figure 0007437495000379
 ０℃の（Ｒ）－２－ブロモ－５－メチルヘキサン酸（３０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）のオン号役に、ＳＯＣｌ２（８６ｇ、７２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、無色油状物として、２－ブロモ－５－メチルヘキサン酸エチル（３５ｇ、粗）を得た。（ＥＳＩ ２３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：２－（５－ブロモ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸エチル
Figure 0007437495000380
 ５－ブロモ－４－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（８ｇ、４２．７８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７．９ｇ、８５．５６ｍｍｏｌ）、および２－ブロモ－５－メチルヘキサン酸エチル（１５ｇ、６４．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（１６０ｍＬ）の混合液を、１１０℃で４時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、無色油状物として、２－（５－ブロモ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸エチル（６．５ｇ）を得た。収率 ４４％（ＥＳＩ ３４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程４：（Ｅ）－エチル ２－（５－（２－エトキシビニル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸塩
Figure 0007437495000381
 ２－（５－ブロモ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸エチル（５．４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－２－（２－エトキシビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６．２２ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９１２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．３３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）と水（７ｍＬ）の混合液を、Ｎ２下、７０℃で２０時間攪拌した。反応混合液を１００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製し、黄色油状物として、（Ｅ）－エチル ２－（５－（２－エトキシビニル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸塩（３．８ｇ）を得た。収率 ７２％（ＥＳＩ ３３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程５：５－メチル－２－（４－メチル－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ヘキサン酸エチル
Figure 0007437495000382
 （Ｅ）－エチル ２－（５－（２－エトキシビニル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸塩（３．８ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（４０ｍＬ）を用いて室温で１時間処理した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色油状物として、５－メチル－２－（４－メチル－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ヘキサン酸エチル（２ｇ）を得た。収率 ５７％（ＥＳＩ ３０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程６：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸エチル
Figure 0007437495000383
 ５－メチル－２－（４－メチル－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ヘキサン酸エチル（２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合液に、ジメチルアミン（２Ｍ）（６．５ｍＬ、１３．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．７６ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、無色油状物として、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸エチル（１．４ｇ）を得た。収率 ６４％（ＥＳＩ ３３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程７：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸
Figure 0007437495000384
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸エチル（１．４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（７００ｍｇ、１６．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（４ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸（９００ｍｇ）を得た。収率 ７０％（ＥＳＩ ３０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチルピリジン－２－オール
Figure 0007437495000385
 ２－（６－ヒドロキシ－４－メチルピリジン－３－イル）アセトアルデヒド（２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、３－フルオロアゼチジン塩酸塩（２．２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合液を、室温で３０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２：１）により精製して、黄色油状物として、５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチルピリジン－２－オール（１ｇ）を得た。収率 ３６％（ＥＳＩ ２１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000386
 メチル ５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタン酸エチル（１．３６ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．９７ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）の混合液を、８５℃で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １：２）により精製して、白色固形物として、白色固形物として、２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（５００ｍｇ）を得た。収率 ３０％（ＥＳＩ ３５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000387
 ２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２９８ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）を用いて室温で２時間処理した。混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化し、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（３６０ｍｇ）を得た。収率 ７８％（ＥＳＩ ３２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：２－（５－アリル－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000388
 ２－（５－ブロモ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（２．９ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスタンナン（３．５ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４０２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（２４７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（２．７ｇ、１７．５６ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１００ｍＬ）の混合液を、１００℃で１６時間攪拌した。混合液を室温まで冷却した。混合液をろ過し、ジオキサン（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ３：１）により精製して、黄色油状物として、２－（５－アリル－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１．６ｇ）を得た。収率 ６０％（ＥＳＩ ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル
Figure 0007437495000389
 ２－（５－アリル－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１．６ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／１０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４－２Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を滴下して加え、室温で１時間攪拌した。ＮａＩＯ４（２．３ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を滴下して加え、室温で３時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合液を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、褐色油状物として、４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチルを得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。（ＥＳＩ ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：２－（５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000390
 ４－メチル－２－（４－メチル－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（９５０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－フルオロピロリジン塩酸塩（８１４ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、２－（５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（５５０ｍｇ）を得た。収率 ４６％（ＥＳＩ ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程４：２－（５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000391
 ２－（５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（５５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１２０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝８に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、２－（５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２７０ｍｇ）を得た。収率 ５３％（ＥＳＩ ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：（Ｅ）－２－メトキシ－５－（２－メトキシビニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure 0007437495000392
 ０℃の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１３．４０６ｍＬ）に、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（３７６ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（５５０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６．５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いてクエンチした。混合液を抽出し（ＥｔＯＡｃ×３）、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００ 酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、（Ｅ）－２－メトキシ－５－（２－メトキシビニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（４５０ ｍｇｓ）を得た。収率 ７２％（ＥＳＩ ２３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－（６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアルデヒド
Figure 0007437495000393
 （Ｅ）－２－メトキシ－５－（２－メトキシビニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（４５０ｍｇ、１．９３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２９．６８９ｍＬ）に、ＴＦＡ（０．５９５ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）と水（０．５９１ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、４５℃で１８時間攪拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３を用いてクエンチした。混合液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過および濃縮して、２－（６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアルデヒド（３４３ｍｇｓ）を得て、さらに精製することなく使用した。収率 ８１％（ＥＳＩ ２２０．１８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure 0007437495000394
 ２－（６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアルデヒド（４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（５０ｍＬ）に、アゼチジン塩酸塩（３．４ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えることによりクエンチして、ろ過した。ろ過液を真空中で除去し、残留物をＣ１８／８０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（３ｇ）を得た。収率 ６３％（ＥＳＩ ２６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程４：５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007437495000395
 ５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（２．９５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＨＢｒ／ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）の混合液を５０℃で５時間攪拌した。反応混合液を真空中で除去し、残留物をＣ１８／８０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（７１０ｍｇ）を得た。収率 ２５％（ＥＳＩ ２４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程５：２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000396
 ５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（７１０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（１０ｍＬ）に、４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタン酸エチル（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合液を真空中で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（５００ｍｇ）を得た。収率 ４４％（ＥＳＩ ３８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程６：２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000397
 ２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２７０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌで中和し、真空中で濃縮した。残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（４１０ｍｇ）を得た。収率 ８８％（ＥＳＩ ３６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：２－（６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン
Figure 0007437495000398
 ２－（６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアルデヒド（０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（７．８ｍＬ）に、ジメチルアミン（３．９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２時間攪拌し、その後濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（０～３５％ ＤＣＭ（１％ ＴＥＡ）：ＭｅＯＨ ０～３０％）により精製して、２－（６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン（３０５ｍｇ）を得た。収率 ７９％（ＥＳＩ ２４９．２７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007437495000399
 ＨＢｒ（酢酸中、３３％）（４．０４ｍＬ、２４．５７ｍｍｏｌ）を、２－（６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン（０．３０５ｇ、１．２２９ｍｍｏｌ）に加え、圧力容器中、７５℃に加熱した。４時間後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～２５％ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ 改変剤として１％ ＴＥＡを含む）により精製して、５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２１９ｍｇ）を得た。収率 ７６％（ＥＳＩ ２３５．１５（Ｍ＋Ｈ）＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，６Ｈ）
工程３：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000400
 ５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（６８５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６０ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）および４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタン酸エチル（１．６０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）の混合液を８５℃で一晩攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２：１）により精製して、褐色油状物として、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（３９０ｍｇ）を得た。収率３５％（ＥＳＩ ３７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．１８－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
工程４：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000401
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（３９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ一水和物（４３５ｍｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。混合液を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ４～５に酸性化した。混合液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ １：２）により精製して、油状物として、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（３５８ｍｇ）を得た。収率 ９９％（ＥＳＩ ３４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタン酸の調製
工程１：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタン酸エチル
Figure 0007437495000402
 ５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（４０ｍＬ）に、２－ブロモ－３－メチルブタン酸エチル（４．３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合液を真空中で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタン酸エチル（２．６ｇ）を得た。収率 ６９％（ＥＳＩ ３６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタン酸
Figure 0007437495000403
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタン酸エチル（２．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１．４７ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）と水（３ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を２Ｎ ＨＣｌを用いて中性化し、真空中で濃縮して、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタン酸（１．８ｇ）を得た。収率 ７５％（ＥＳＩ ３３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
３－シクロプロピル－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸の調製
工程１：２－（５－ブロモ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－シクロプロピルプロパン酸エチル
Figure 0007437495000404
 ５－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－オール（２．５ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．７ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－３－シクロプロピルプロパン酸エチル（３．４ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）の混合液を、１１０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）により精製して、無色油状物として、２－（５－ブロモ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－シクロプロピルプロパン酸エチル（１．５ｇ）を得た。収率 ３８％（ＥＳＩ ３８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－（５－アリル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－シクロプロピルプロパン酸エチル
Figure 0007437495000405
 窒素雰囲気下、２－（５－ブロモ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－シクロプロピルプロパン酸エチル（２．３ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）およびアリルトリブチルスタンナン（２．４ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ２ｄｂａ３（３４８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（１６８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．８ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。混合液を室温まで冷却した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を混合液に加え、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）により精製し、無色油状物として、２－（５－アリル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－シクロプロピルプロパン酸エチル（１．５ｇ）を得た。収率 ７２％（ＥＳＩ ３４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：３－シクロプロピル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000406
 ２－（５－アリル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－シクロプロピルプロパン酸エチル（１．５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４－２Ｈ２Ｏ（１６．０ｍｇ、０．０４３７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液を加え、室温で１時間攪拌した。ＮａＩＯ４（１．８ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を滴下して加え、混合液をさらに１時間、室温で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合液を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、３－シクロプロピル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸エチル（１．５ｇ、粗）を褐色油状物として得て、さらに精製することなく次の反応に直接使用した。（ＥＳＩ ３４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程４：３－シクロプロピル－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000407
 ２５℃の３－シクロプロピル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸エチル（１．５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）の混合液に、ジメチルアミン塩酸塩（７０８ｍｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．８ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）を５℃で加え、２５℃で１６時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、無色油状物として、３－シクロプロピル－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸エチル（４００ｍｇ）を得た。収率２５％（ＥＳＩ ３７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程５：３－シクロプロピル－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000408
 ３－シクロプロピル－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸エチル（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２２４ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）の溶液を用いて処理し、混合液を室温で３０分間攪拌した。混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化し、Ｃ１８／１２０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、３－シクロプロピル－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸（１５０ｍｇ）を得た。収率 ４１％（ＥＳＩ ３４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸の調製
工程１：２－（５－ブロモ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸エチル
Figure 0007437495000409
 ５－ブロモ－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（６．００ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－メチルヘキサン酸エチル（８．８２ｇ、３７．１９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２４．２４ｇ、７４．３８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１２０ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２３：１）により精製して、褐色油状物として、２－（５－ブロモ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸エチル（５．９ｇ）を得た。収率５９％。（ＥＳＩ ４００．０（Ｍ＋Ｈ）＋，ＥＳＩ ４２２．０（Ｍ＋Ｎａ）＋）。
工程２：（Ｅ）－エチル ２－（５－（２－エトキシビニル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸塩
Figure 0007437495000410
 無水１，４－ジオキサン（１４０ｍＬ）と水（１４ｍＬ）の共溶媒中、２－（５－ブロモ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸エチル（５．５６ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－１－エトキシエテン－２－ボロン酸 ピナコールエステル（４．１５ｇ、２０．９５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．４２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５．７９ｇ、４１．９１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、７０℃で２０時間加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）により精製して、褐色油状物として、（Ｅ）－エチル ２－（５－（２－エトキシビニル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸塩（３．４ｇ）を得た。収率６３％。（ＥＳＩ ３９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：５－メチル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ヘキサン酸エチル
Figure 0007437495000411
 トリフルオロ酢酸（３２ｍＬ、４３０．８０ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）－エチル ２－（５－（２－エトキシビニル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸塩（５．２ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６４ｍＬ）の攪拌溶液に加え、反応混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、褐色油状物として、５－メチル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ヘキサン酸エチル（５．２ｇ、粗）を得た。（ＥＳＩ ３６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程４：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸エチル
Figure 0007437495000412
 ５－メチル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ヘキサン酸エチル（１．６ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（６０ｍＬ、２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ，１２０ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（４３ｍＬ）の混合液を、室温で１時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．９１ｇ、７０．３４ｍｍｏｌ）を一度に加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ３：１）により精製して、褐色油状物として、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸エチル（１．２ｇ）を得た。収率７２％。（ＥＳＩ ３９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程５：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸
Figure 0007437495000413
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸エチル（９２５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ一水和物（２９８ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）の溶液を用いて室温で３時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～８０％）により精製して、黄色固形物として、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸（６１７ｍｇ）を得た。収率 ７２％（ＥＳＩ ３６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
（３Ｒ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸の調製
工程１：（３Ｒ）－２－ブロモ－３－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000414
 ０℃の（２Ｒ，３Ｒ）－２－ブロモ－３－メチルペンタン酸（５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の混合液に、ＳＯＣｌ２（６．１ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、黄色油状物として、（３Ｒ）－２－ブロモ－３－メチルペンタン酸エチル（５．３、粗）を得た。（ＥＳＩ ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｒ）－２－（５－ブロモ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000415
 ５－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（３．５０ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）－２－ブロモ－３－メチルペンタン酸エチル（３．５４ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．３８ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、ろ過して、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ過液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２０：１）により精製して、白色固形物として、（３Ｒ）－２－（５－ブロモ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸エチル（２．２ｇ）を得た。収率 ４０％（ＥＳＩ ３８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：（３Ｒ）－２－（５－アリル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000416
 Ｎ２雰囲気下、（３Ｒ）－２－（５－ブロモ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸エチル（２．２ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、およびアリルトリブチルスタンナン（２．２８ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮した。残留物を、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２０％ ＫＦ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、２０℃で１時間攪拌して、次いで濾過して、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ過液をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２０：１）により精製して、無色油状物として、（３Ｒ）－２－（５－アリル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸エチル（１．５１ｇ）を得た。収率 ７６％（ＥＳＩ ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程４：（３Ｒ）－３－メチル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル
Figure 0007437495000417
 ０℃の（３Ｒ）－２－（５－アリル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸エチル（１．５１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合液に、Ｋ２ＯｓＯ４－２Ｈ２Ｏ（１３０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５分間攪拌した。次いで、ＮａＩＯ４（２．８０ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液を滴下して加え、０℃で２時間攪拌し、次いで２５℃で２時間攪拌した。混合液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、混合液をＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、黄色油状物として、粗生成物の（３Ｒ）－３－メチル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（１．５ｇ、粗）を得た。（ＥＳＩ ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程５：（３Ｒ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000418
 ２５℃の（３Ｒ）－３－メチル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）の混合液に、ジメチルアミン塩酸塩（７００ｍｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１０分間攪拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２２ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、黄色油状物として、（３Ｒ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸エチル（５５０ｍｇ）を得た。収率 ５１％（ＥＳＩ ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程６：（３Ｒ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000419
 （３Ｒ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸エチル（５５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２４０ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。ＭｅＯＨを除去し、水性物質を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。混合液を、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｒ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸（４００ｍｇ）を得た。収率 ７８．５％（ＥＳＩ ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸の調製
工程１：２－（５－ブロモ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル
Figure 0007437495000420
 ５－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－４－メチルペンタン酸メチル（２．２４ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．３８ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、１１０℃で２時間攪拌した。反応混合液を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過して、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ過液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２０：１）により精製して、白色固形物として、２－（５－ブロモ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（２．３ｇ）を得た。収率 ６５％（ＥＳＩ ３７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（Ｅ）－２－（５－（２－エトキシビニル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル
Figure 0007437495000421
 ２－（５－ブロモ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（２．２ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－２－（２－エトキシビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６４ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合液を、Ｎ２下、７０℃で２０時間攪拌した。反応混合液を１００ｍＬの水に注いで、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）により精製して、白色固形物として、（Ｅ）－２－（５－（２－エトキシビニル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（１ｇ）を得た。収率 ４６％（ＥＳＩ ３６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル
Figure 0007437495000422
 （Ｅ）－２－（５－（２－エトキシビニル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸塩（９２０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。混合液を室温で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮して、黄色油状物として、粗生成物の２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（８００ｍｇ）を得て、さらに精製することなく次の反応に直接使用した。収率 ９４％（ＥＳＩ ３３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程４：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル
Figure 0007437495000423
 ２５℃の２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（７５０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）の混合液に、ジメチルアミン（ＴＦＨ中、２Ｍ、１．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、黄色油状物として、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（６３０ｍｇ）を得た。収率 ７７％（ＥＳＩ ３６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程５：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸
Figure 0007437495000424
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（６３０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１４２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）と水（３ｍＬ）の溶液を用いて２０℃で１時間処理した。ＭｅＯＨを除去し、残りの水性物質を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４まで酸性化した。混合液を、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（４３０ｍｇ）を得た。収率 ７３％（ＥＳＩ ３３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
工程１：２（Ｅ）－エチル ２－（５－（２－エトキシビニル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸塩
Figure 0007437495000425
 ２－（５－ブロモ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１２ｇ、３１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の溶液に、（Ｅ）－２－（２－エトキシビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９．３ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２．８ｇ、９３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を７０℃で２０時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：２）により精製し、黄色油状物として、（Ｅ）－エチル ２－（５－（２－エトキシビニル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸塩（９ｇ）を得た。収率 ７６％（ＥＳＩ ３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：４－メチル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル
Figure 0007437495000426
 （Ｅ）－エチル ２－（５－（２－エトキシビニル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸塩（９ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２５ｍＬ）とＤＣＭ（２５ｍＬ）の混合液を室温で１６時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮して、黄色油状物として、粗生成物の４－メチル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（９ｇ）を得た。収率１００％（粗）（ＥＳＩ ３４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000427
 ４－メチル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（１０ｇ、粗、２４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（１００ｍＬ）に、３－メトキシアゼチジン塩酸塩（５．９ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０．１ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）でクエンチし、ろ過した。ろ過液を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／１２０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（８ｇ）を得た。収率 ７９％（ＥＳＩ ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程４：２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000428
 ２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（８ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２．４ｇ、５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）と水（１２ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を２Ｎ ＨＣｌで中和し、真空中で濃縮した。残留物をＣ１８／１２０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色固形物として、２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（６ｇ）を得た。収率 ８０％（ＥＳＩ ３９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：２－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000429
 ５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（５００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３６ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）、および４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタン酸エチル（１．１７ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）の混合液を、８０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：２）により精製して、黄色油状物として、２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（３００ｍｇ）を得た。収率 ３１％（ＥＳＩ ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－（５－アリル－３－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000430
 Ｎ２雰囲気下、２－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（２．５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）およびアリルトリブチルスタンナン（２．５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２５ｍＬ）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（２．３ ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）およびＰＣｙ３（２１２．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間攪拌した。混合液を室温まで冷却し、ろ過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ過液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２０：１）により精製して、無色油状物として、２－（５－アリル－３－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１．６１ｇ）を得た。収率 ７３％（ＥＳＩ ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：４－メチル－２－（３－メチル－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル
Figure 0007437495000431
 ２－（５－アリル－３－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１．６１ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２４ｍＬ／１２ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４－２Ｈ２Ｏ（２１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）の溶液を加え、室温で１時間攪拌した。ＮａＩＯ４（２．３７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合液を１００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、黄色油状物として、粗生成物の４－メチル－２－（３－メチル－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（１．６ｇ、粗）を得て、次の反応に直接使用した。（ＥＳＩ ２９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程４：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000432
 ４－メチル－２－（３－メチル－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＦＨ中、２Ｍ）（４１ｍＬ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）の混合液を室温で３０分間攪拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．２ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合液を真空中で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１ｇ）を得た。収率 ４６％（ＥＳＩ ３２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程５：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000433
 ２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（６０６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３９５ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）と水（３ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝３～４に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（４８０ｍｇ）を得た。収率 ８７％（ＥＳＩ ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
工程１：５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン
Figure 0007437495000434
 Ｎ２下、０℃の５－ブロモ－２－メトキシニコチンアルデヒド（１０．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）の混合液に、
ＤＡＳＴ（２９．８ｇ、１８５．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２日間攪拌した。反応液を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水層を、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３（飽和、１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過および真空中で濃縮して、黄色油状物として、５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン（１１．０ｇ）を得た。収率 １００％（ＥＳＩ ２３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－オール
Figure 0007437495000435
 ５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン（１１．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）のＨＢｒ（酢酸中、３３％、１００ｍＬ）の混合液を、室温で５時間攪拌し、次いで４０度で７５分間攪拌した。混合液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液１００ｍＬ中に注いで、ＤＣＭで抽出した。一つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥しさせ、真空中で濃縮して、白色固形物として、５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－オール（８．５ｇ）を得て、さらに精製することなく使用した。収率 ７３．２％（ＥＳＩ ２２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：エチル ２－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４
Figure 0007437495000436
 ５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－オール（７．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－（（メチルスルホニル）オキシ）ペンタン酸エチル（１４．０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１４．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１００ｍＬ）の混合液を８０℃で一晩攪拌した。混合液をろ過し、ＡＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、白色固形物として、エチル ２－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４（１０．０ｇ）を得た。収率 ８０．３％（ＥＳＩ ３６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程４：２－（５－アリル－３－（ジフルオロメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000437
 エチル ２－（５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４（６．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスタンナン（７．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（５．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）３（７２０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＰＣｙ３（４５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）の混合液を１００℃で一晩攪拌した。混合液を水（２００ｍＬ）中に注いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製し、白色固形物として、エチル ２－（５－アリル－３－（ジフルオロメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４（３．０ｇ）を得た。収率 ７１．６％（ＥＳＩ ３２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程５：２－（３－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000438
 エチル ２－（５－アリル－３－（ジフルオロメチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４（３．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／１，１００ｍＬ）の混合液に、Ｋ２ＯｓＯ４（３３．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。ＮａＩＯ４（３．９，１８．３ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２時間攪拌した。混合液を水（２００ｍＬ）中に注いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、黄色油状物として、２－（３－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（３．０ｇ、粗）を得て、さらに精製することなく使用した。（ＥＳＩ ３３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程６：２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000439
 ２－（３－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（３．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中、２Ｍ、１４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５０ｍＬ）の混合液を室温で３０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、反応液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／１２０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（２．０ｇ）を得た。収率 ３３．６％（ＥＳＩ ３５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程７：２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000440
 ２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の混合液を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣ１８／１２０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１．２ｇ）を得た。収率 ８５．６％（ＥＳＩ ３３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000441
 ５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－オール（５．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．３６ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）および４－メチル－２－（メチルスルホニルオキシ）ペンタン酸エチル（９．９ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１８０ｍＬ）の混合液を８０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：２）により精製して、黄色油状物として、２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（６．５ｇ）を得た。収率 ８１％（ＥＳＩ ３３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－（５－アリル－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000442
 ２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（５．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスタンナン（６．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２４０．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（４５０ｍｇ、０．７６ ｍｍｏ）、ＣｓＦ（４．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１００ｍＬ）の混合液を、Ｎ２下、１００℃で１６時間攪拌した。混合液を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。混合液を分離させ、水層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。一つにまとめた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製し、黄色固形物として、２－（５－アリル－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（３．０ｇ）を得た。収率 ６９％（ＥＳＩ ２９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：２－（３－フルオロ－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000443
 ２－（５－アリル－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（５．５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ／２０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４－２Ｈ２Ｏ（６０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）の溶液を加え、室温で１時間攪拌した。ＮａＩＯ４（７．８ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合液を１００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、黄色油状物として、粗生成物の２－（３－フルオロ－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（５．０ｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。（ＥＳＩ ２９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程４：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000444
 ２５℃の２－（３－フルオロ－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５０ｍＬ）の混合液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中、２．０Ｍ、８．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を、５℃で加え、２５℃で１６時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、無色油状物として、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（８００ｍｇ）を得た。収率 ６０％（ＥＳＩ ３２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程５：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000445
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（８００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３１０．０ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。ＴＨＦを除去し、水性物質を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５～６まで酸性化した。残留物を、Ｃ１８／１２０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（７００ｍｇ）を得た。収率 ８８％（ＥＳＩ ２９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000446
 ２５℃の２－（３－フルオロ－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（７０ｍＬ）の混合液に、 ３－フルオロアゼチジン塩酸塩（１．８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１０分間攪拌した。 ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を５℃で加え、２５℃で２時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、黄色油状物として、２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（３．８ｇ）を得た。収率：６３％（ＥＳＩ ３５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000447
 メチルエチル ２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸塩（８６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ一水和物（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。残留物を、Ｃ１８／１２０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（５５ｍｇ）を得た。収率 ７０％（ＥＳＩ ３２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸の調製
工程１：２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル
Figure 0007437495000448
 ５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２（１Ｈ）－オン（２．１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、２－ブロモペンタン酸エチル（３．４３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．１７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）の混合液を１１０℃で一晩攪拌した。反応混合液を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製し、白色固形物として、２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（２．９ｇ）を得た。収率 ８２％（ＥＳＩ ３２０．０２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－（５－アリル－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル
Figure 0007437495000449
 ２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（２．９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、２－アリル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．６６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８２．５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（５．６０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合液を８０℃で２時間攪拌した。反応混合液を５０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：２）により精製して、白色油状物として、２－（５－アリル－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（１．９ｇ）を得た。収率 ７５％（ＥＳＩ ２８２．２４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：２－（３－フルオロ－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル
Figure 0007437495000450
 エチル エチル ２－（５－アリル－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸塩（１．９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の混合液に、Ｋ２ＯｓＯ４（２５．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。ＮａＩＯ４（３．９、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で２時間攪拌した。混合液を水（１００ｍＬ）中に注いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、黄色油状物として、２－（３－フルオロ－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（１．７ｇ、粗）を得て、次の反応に直接使用した。（ＥＳＩ ２８４．１２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程４：２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル
Figure 0007437495000451
 ２－（３－フルオロ－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（１．７ｇ、６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．４４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）および３－フルオロアゼチジン塩酸塩（１．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の混合液を、室温で３０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．５４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、黄色油状物として、２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（７００ｍｇ）を得た。収率 ４０％（ＥＳＩ ３４３．１８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程５：２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸
Figure 0007437495000452
 ２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（７００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３４４ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応混合液を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、２０％）により精製して、黄色固形物として、２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（５００ｍｇ）を得た。収率 ７８％（ＥＳＩ ３１５．１４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
（３Ｒ）－２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸の調製
工程１：（２Ｒ，３Ｒ）－２－ブロモ－３－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000453
 Ｄ－イソロイシン（１０．０ｇ、７６．２３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の溶液に、４０％ ＨＢｒ水溶液（１００ｍＬ）を加えた。反応物を０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（７．９ｇ、１１４．３５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ溶液（１０ｍＬ）を、滴下して加えた。次いで反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空中で濃縮し、褐色油状物として、（２Ｒ，３Ｒ）－２－ブロモ－３－メチルペンタン酸（１４．０ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。収率 ９５％（ＥＳＩ １９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｒ）－２－ブロモ－３－メチルペンタン酸メチル
Figure 0007437495000454
 （２Ｒ，３Ｒ）－２－ブロモ－３－メチルペンタン酸（１２．６ｇ、６４．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ／９０ｍＬ）の混合液を、０℃まで冷却した。（ジアゾメチル）トリメチルシラン（ヘキサン中、２．０Ｍ、６４．６ｍＬ、１２９．２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮して、黄色油状物として、（３Ｒ）－２－ブロモ－３－メチルペンタン酸メチル（１２．０ｇ）を得て、さらに精製することなく次の反応に直接使用した。収率 ８９％（ＥＳＩ ２０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：（３Ｒ）－２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸メチル
Figure 0007437495000455
 ５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２（１Ｈ）－オン（３．１ｇ、１６．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、および（３Ｒ）－２－ブロモ－３－メチルペンタン酸メチル（５．０６ｇ、２４．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）の混合液を、１１０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）により精製して、無色油状物として、（３Ｒ）－２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸メチル（２．２ｇ）を得た。収率 ４３％（ＥＳＩ ３２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程４：（３Ｒ）－２－（５－アリル－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸メチル
Figure 0007437495000456
 （３Ｒ）－２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸メチル（２．２ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、２－アリル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．５ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２．９ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）のジオキサン（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）により精製して、黄色油状物として、（３Ｒ）－２－（５－アリル－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸メチル（１．２ｇ）を得た。収率 ５５％（ＥＳＩ ２８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程５：（３Ｒ）－２－（３－フルオロ－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸メチル
Figure 0007437495000457
 （３Ｒ）－２－（５－アリル－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸メチル（１．２ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４－２Ｈ２Ｏ（１５．７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液を加え、室温で１時間攪拌した。次いでＮａＩＯ４（１．８ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を滴下して加え、混合液を２時間、室温で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、無色油状物として、（３Ｒ）－２－（３－フルオロ－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸メチル（１．３ｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。（ＥＳＩ ２８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程６：（３Ｒ）－２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸メチル
Figure 0007437495000458
 ２５℃の（３Ｒ）－２－（３－フルオロ－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸メチル（１．３ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）の混合液に、３－フルオロアゼチジン塩酸塩（７６８ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間攪拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．９ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）を５℃で加え、２５℃で１６時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、褐色油状物として、（３Ｒ）－２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸メチル（８００ｍｇ）を得た。収率 ５１％（ＥＳＩ ３４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程７：（３Ｒ）－２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000459
 （３Ｒ）－２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸メチル（８００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４９１ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）の溶液を用いて処理し、混合液を室温で３０分間攪拌した。混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化し、濃縮して、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水／０．０１％ ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、（３Ｒ）－２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタン酸（６００ｍｇ）を得た。収率 ７８％（ＥＳＩ ３２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
３－シクロプロピル－２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸の調製
工程１：２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－シクロプロピルプロパン酸エチル
Figure 0007437495000460
 ５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２（１Ｈ）－オン（２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－３－シクロプロピルプロパン酸エチル（２．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）の混合液を１１０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、黄色油状物として、２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－シクロプロピルプロパン酸エチル（２．０ｇ）を得た。収率 ５８％（ＥＳＩ ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－（５－アリル－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－シクロプロピルプロパン酸エチル
Figure 0007437495000461
 ２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－シクロプロピルプロパン酸エチル（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスタンナン（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．４ｇ、９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）３（１２６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＰＣｙ３（２０６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）の混合液を、１００℃で一晩攪拌した。混合液を水（２００ｍＬ）中に注いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製し、黄色油状物として、２－（５－アリル－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－シクロプロピルプロパン酸エチル（１．０ｇ）を得た。収率 ８３％（ＥＳＩ ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：３－シクロプロピル－２－（３－フルオロ－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000462
 ２－（５－アリル－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－シクロプロピルプロパン酸エチル（８００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ／２０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４－２Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）の溶液を加え、室温で１時間攪拌した。次いでＮａＩＯ４（１．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合液を１００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、黄色油状物として、３－シクロプロピル－２－（３－フルオロ－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸エチル（８２０ｍｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。（ＥＳＩ ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程４：３－シクロプロピル－２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000463
 ３－シクロプロピル－２－（３－フルオロ－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸エチル（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および３－フルオロアゼチジン塩酸塩（１８８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）の混合液を、室温で１０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。混合液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、３－シクロプロピル－２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸エチル（３００ｍｇ）を得た。収率 ３１％（ＥＳＩ ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程５：３－シクロプロピル－２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000464
 ３－シクロプロピル－２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸エチル（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１７８ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化し、濃縮した。混合液をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２００ｍｇ）を得た。収率 ８６％（ＥＳＩ ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタン酸の調製
工程１：２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタン酸エチル
Figure 0007437495000465
 ５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２（１Ｈ）－オン（５．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（７．２ｇ、５２．４ｍｍｏｌ、２．０当量）、および２－ブロモ－３－メチルブタン酸エチル（６．５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、１．２当量）のＡＣＮ（１００ｍＬ）の混合液を８０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、黄色油状物として、２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタン酸エチル（３．０ｇ）を得た。収率 ３６％（ＥＳＩ ３２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－（５－アリル－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタン酸エチル
Figure 0007437495000466
 ２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタン酸エチル（３．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１当量）、２－アリル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４３．６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、およびＫ３ＰＯ４（４．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、２．０当量）のジオキサン（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合液を１００℃で一晩攪拌した。水（２００ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製し、黄色油状物として、２－（５－アリル－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタン酸エチル（２．４ｇ）を得た。収率 ９２％（ＥＳＩ ２８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：２－（３－フルオロ－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタン酸エチル
Figure 0007437495000467
 ２－（５－アリル－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタン酸エチル（２．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４－２Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、０．０１当量）のＨ２Ｏ溶液（４ｍＬ）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。次いでＮａＩＯ４（３．７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、２．０当量）のＨ２Ｏ溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。水（１００ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、黄色油状物として、２－（３－フルオロ－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタン酸エチル（１．６ｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。（ＥＳＩ ２８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程４：２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタン酸エチル
Figure 0007437495000468
 ２－（３－フルオロ－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタン酸エチル（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）および３－フルオロアゼチジン塩酸塩（４２７．５ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合液を、室温で１０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、黄色油状物として、２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタン酸エチル（７００ｍｇ）を得た。２工程に対し収率２４％（ＥＳＩ ３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程５：２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタン酸
Figure 0007437495000469
 ２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタン酸エチル（７００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３３６ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ、４．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化し、濃縮した。混合液をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタン酸（５００ｍｇ）を得た。収率 ７８％（ＥＳＩ ３１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000470
 ２５℃の２－（３－フルオロ－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（３．３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（７０ｍＬ）の混合液に、（Ｒ）－３－フルオロピロリジン塩酸塩（１．４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を５℃で加え、２５℃で１６時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、黄色油状物として、化合物２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１．７ｇ）を得た。収率 ４１％（ＥＳＩ ３７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000471
 ２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１．７ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（９６０．０ｍｇ、２３．０ｍｍｏｌ、５．０当量）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）と水（５ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。ＭｅＯＨを除去し、水性物質を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５まで酸性化した。残留物を、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１．１ｇ）を得た。収率 ７０％（ＥＳＩ ３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：３－フルオロ－４－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007437495000472
 ４－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１０ｇ、９２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびセレクトフルオル（１６ｇ、４６ｍｍｏｌ、０．５当量）のＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の混合液を３５℃で１６時間攪拌した。反応混合液を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：１０：６）により精製し、白色固形物として、３－フルオロ－４－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２．４ｇ）を得た。収率２１％（ＥＳＩ １２８（Ｍ＋Ｈ）＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．５３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１４０．２０．
工程２：５－ブロモ－３－フルオロ－４－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007437495000473
 ３－フルオロ－４－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２．４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、ＮＢＳ（３．７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、３０℃で１時間攪拌した。反応混合液を逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水（０．０１％ＴＦＡ）；Ｂ ＡＣＮ、Ｂの４５％）により精製して、白色固形物として、５－ブロモ－３－フルオロ－４－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３ｇ）を得た。収率 ７７％（ＥＳＩ ２０６（Ｍ＋Ｈ）＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３：２－（５－ブロモ－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000474
 ５－ブロモ－３－フルオロ－４－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（４ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、および４－メチル－２－（（メチルスルホニル）オキシ）ペンタン酸エチル（７ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、２当量）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）の混合液を８０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を濾過し、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、黄色油状物として、２－（５－ブロモ－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（４．５ｇ）を得た。収率 ８９％（ＥＳＩ ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程４：２－（５－アリル－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000475
 ２－（５－ブロモ－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（４．５ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、アリルトリブチルスタンナン（３５．６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５９５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＰＣｙ３（３６４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＣｓＦ（４ｇ、２６ｍｍｏｌ、２．０当量）の無水ジオキサン（１００ｍＬ）の混合液を、Ｎ２下、１００℃で１６時間攪拌した。混合液を室温まで冷却した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製し、黄色固形物として、２－（５－アリル－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（２ｇ）を得た。収率５０％（ＥＳＩ ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋）。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８６（ｓ，１Ｈ），５．９３－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．０３（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．１８－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０１－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），０．９８－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
工程５：２－（３－フルオロ－４－メチル－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000476
 ２－（５－アリル－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ／２０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４－２Ｈ２Ｏ（２１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、０．０１当量）のＨ２Ｏ溶液（４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。次いでＮａＩＯ４（１．２５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、２．０当量）のＨ２Ｏ溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合液を１００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、黄色油状物として、２－（３－フルオロ－４－メチル－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（２ｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。（ＥＳＩ ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程６：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000477
 ２－（３－フルオロ－４－メチル－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（２．０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（９．６４ｍＬ、１９．２７ｍｍｏｌ）（２．０ Ｍ）のＴＨＦの混合液を、ＤＣＥ（３２．１ｍＬ）中に加え、室温で１０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．０８ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を反応混合液に加え、室温で２時間攪拌した。混合液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をＮＨ４ＨＣＯ３条件での逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１．４１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、収率６４．５％）を得た。（ＥＳＩ ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程７：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000478
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１．４１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム（０．４９６ｇ、２０．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。ＭｅＯＨを除去し、水性物質を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５まで酸性化した。残留物を中性条件での逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製し、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１．２１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。（ＥＳＩ ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製工程１：２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000479
 ２－（３－フルオロ－４－メチル－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）および３－フルオロアゼチジン塩酸塩（２．１ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＥ（２０ｍＬ）の混合液を室温で１０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を反応混合液に加え、室温で２時間攪拌した。混合液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、７０％Ｂ）により精製して、黄色油状物として、２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１ｇ）を得た。収率 ４２％（ＥＳＩ ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000480
 ２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５６７ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ、５．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化し、濃縮した。混合液を、中性条件（Ａ：水、Ｂ：ＭｅＯＨ、６０％Ｂ）にて逆相ＨＰＬＣにより精製し、白色固形物として、２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（８００ｍｇ）を得た。収率 ８６％（ＥＳＩ ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（３－フルオロ－５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：２－（３－フルオロ－５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000481
 ２－（３－フルオロ－４－メチル－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（４．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）および３－メトキシアゼチジン塩酸塩（２．７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。混合液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、残留物をＣ１８／１２０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、２－（３－フルオロ－５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（２．７ｇ）を得た。収率 ４９％（ＥＳＩ ３８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－（３－フルオロ－５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000482
 ２－（３－フルオロ－５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（３．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１．６ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。ＥｔＯＨを除去し、水性物質を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５まで酸性化し、濃縮した。混合液をＣ１８／１２０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２．４ｇ）を得た。収率 ８６％（ＥＳＩ ３５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：５－ブロモ－３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－オール
Figure 0007437495000483
 ３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－オール（１６．０ｇ、８８．３５ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（２３．５ｇ、１３２．５３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３２ｍＬ）とＭｅＣＮ（３２０ｍＬ）の混合液を８０℃で２４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、白色固形物として、５－ブロモ－３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－オール（１９．７ｇ）を得た。収率 ８６％（ＥＳＩ ２５９．９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000484
 ５－ブロモ－３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－オール（１９．７ｇ、７５．７７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４９．３ｇ、１５１．５４ｍｍｏｌ）および４－メチル－２－（（メチルスルホニル）オキシ）ペンタン酸エチル（２３．５ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）の混合液を１１０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）により精製して、白色固形物として、２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１２．４ｇ）を得た。収率 ４１％（ＥＳＩ ４０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程３：（Ｅ）－２－（５－（２－エトキシビニル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000485
 ２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（９．７ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－２－（２－エトキシビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．７ｇ、２８．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８３２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．７ｇ、４８．２４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合液を、Ｎ２下、７０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を、１００ｍＬの水の中に注いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）により精製し、（Ｅ）－２－（５－（２－エトキシビニル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（６．０ｇ）を得た。収率 ６３％（ＥＳＩ ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程４：２－（３－フルオロ－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000486
 （Ｅ）－２－（５－（２－エトキシビニル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（６．０ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。混合液を室温で３時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過および真空中で濃縮して、無色油状物として、粗生成物の２－（３－フルオロ－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（５．５ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。収率 ９９％（ＥＳＩ ３６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程５：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000487
 ２５℃の２－（３－フルオロ－２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（５．５ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ｍＬ）の混合液に、ジメチルアミン塩酸塩（２．５ｇ、３０．１２ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．４ｇ、３０．１２ｍｍｏｌ）を５℃で加え、２５℃で１６時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、褐色油状物として、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（４．５ｇ）を得た。収率７６％（ＥＳＩ ３９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程６：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000488
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（４．５ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２．４ｇ、５７．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の溶液を用いて処理し、混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化し、濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（３．７ｇ）を得た。収率 ８９％（ＥＳＩ ３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸の調製
工程１：４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル
Figure 0007437495000489
 ２５℃の４－メチル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（１６．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＥ（１００ｍＬ）の混合液に、３－メチルアゼチジン（２．６２ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５．６ｇ、７３．７ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合液を０℃で１０分間攪拌し、次いで２５℃で１２時間攪拌した。混合液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～０：１）による精製により、黄色油状物として、４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（９．００ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．５２－５．５６（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．５９－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．０５－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．３０－１．５０（ｍ，７Ｈ），１．２５－１．２９（ｍ，６Ｈ），０．９５－０．９８（ｍ，６Ｈ）．
工程２：４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸
Figure 0007437495000490
 ４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（９．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（８０．０ｍＬ）とＨ２Ｏ（８．００ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．３９ｇ、５７．０ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。混合液を２０℃で１２時間攪拌した。反応混合液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝７に調整し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ ｃ１８ ２５０ｍｍ＊１００ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：〔水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ〕、Ｂ％：９％～３９％、２０分）により精製し、減圧下で濃縮し、次いで凍結乾燥させて、白色固形物として、４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（４．７０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．６０－５．６４（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．０２－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．３５（ｍ，４Ｈ），０．９２－０．９６（ｍ，６Ｈ）．
２－（５－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：２－（５－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000491
 ２５℃の４－メチル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸塩（１２．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＥ（１００ｍＬ）の混合液に、３－（フルオロメチル）アゼチジン（３．０４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．２５ｇ、４８．３ｍｍｏｌ、８．４２ｍＬ、２．００当量）を加え、０℃で１０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．２ｇ、４８．３ｍｍｏｌ、２ ．００当量）を５℃で加え、次いで２５℃で１２時間攪拌した。混合液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮して、黄色油状物として、２－（５－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１０．１ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、収率９９．３％）を得て、さらに精製することなく使用した。
工程２：２－（５－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000492
 ２－（５－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１０．１ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（８０．０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．０２ｇ、７２．０ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。混合液を２０℃で１２時間攪拌した。反応混合液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて（ｐＨ＝７）に調整し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ ｃ１８ ２５０ｍｍ＊１００ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：〔水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ〕、Ｂ％：６％～３６％、２０分）により精製し、減圧下で濃縮し、次いで凍結乾燥させて、白色固形物として、２－（５－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（４．５０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、収率４７．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．５９－５．６３（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．３－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．４１（ｍ，６Ｈ），２．８６－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．５５（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．９７（ｍ，６Ｈ）．
２－（５－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
工程１：２－（５－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000493
 ２５℃の４－メチル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（１１．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＥ（１００ｍＬ）の混合液に、３－（メトキシメチル）アゼチジン塩酸塩（３．０５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＰＥＡ（５．７３ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、７．７２ｍＬ、２．００当量）を加え、０℃で１０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．４０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、２．００当量）を５℃で加え、２５℃で１２時間攪拌した。混合液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮して、黄色油状物として、２－（５－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（９．５０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、収率９９．０％）を得て、さらに精製することなく使用した。
工程２：２－（５－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000494
 ２－（５－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（９．５０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（８０．０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．８４ｇ、４３．９ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。混合液を２０℃で１２時間攪拌した。反応混合液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて（ｐＨ＝７）に調整し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ ｃ１８ ２５０ｍｍ＊１００ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：〔水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ〕、Ｂ％：６％～３６％、２０分）により精製し、減圧下で濃縮し、次いで凍結乾燥させて、黄色固形物として、２－（５－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（５．１０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、収率５７．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．５８－５．６２（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．２６（ｍ，４Ｈ），３．３６－３．４９（ｍ，７Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．８４－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．９７（ｍ，６Ｈ）。
２－（５－（２－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：２－（５－（２－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000495
 ２５℃の４－メチル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（２０ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１４０ｍＬ）の混合液に、３，３－ジメチルアゼチジン塩酸塩（６．１６ｇ、５０．７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１．９ｇ、９２．１ｍｍｏｌ、１６．１ｍＬ）を加えた。１０℃で１０分間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９．５ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）を５℃で加え、２５℃で１２時間攪拌した。混合液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、混合液をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮して、黄色油状物として、２－（５－（２－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（２０ｇ）を得て、さらに精製することなく使用した。
工程２：２－（５－（２－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000496
 ２－（５－（２－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（２０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の混合液に、Ｎ２下、１５℃で一度にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４．０３ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１５℃で２時間攪拌した。反応混合液を１Ｍ ＨＣｌを用いて（ｐＨ＝６）に調整し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製し、減圧下で濃縮し、次いで凍結乾燥させて、ピンク色の固形物として、２－（５－（２－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（６．５５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、収率２８％）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．５９－５．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．９５－０．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）
２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：２－（５－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000497
 ２５℃の４－メチル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（１１．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、純度７０．０％、１．００当量）のＤＣＥ（１００ｍＬ）の混合液に、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン（２．９６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．７３ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、７．７２ｍＬ、２．００当量）を加えた。０℃で１０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．４０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、２．００当量）を５℃で加え、２５℃で１２時間攪拌した。混合液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮して、黄色油状物として、２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（９．４９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、収率９９．９％）を得て、さらに精製することなく使用した。
工程２：２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000498
 ２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（９．５０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（８０．０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．８６ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。混合液を２０℃で１２時間攪拌した。反応混合液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて（ｐＨ＝７）に調整し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ ｃ１８ ２５０ｍｍ＊１００ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：〔水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ〕、Ｂ％：６％～３６％、２０分）により精製し、減圧下で濃縮し、次いで凍結乾燥させて、白色固形物として、２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（５．５０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、収率６０．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．６０－５．６４（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．２５（ｍ，４Ｈ），３．３２－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．１１（ｍ，６Ｈ），１．８６－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．９７（ｍ，６Ｈ）．
２－（５－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：２－（５－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000499
 ２５℃の４－メチル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（１０．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、純度７０．０％、１．００当量）のＤＣＥ（１００ｍＬ）の混合液に、５－アザスピロ［２．３］ヘキサン（２．０５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、０．８５当量、ＨＣｌ）を加えた。０℃で１０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．５４ｇ、４０．３ｍｍｏｌ、２．００当量）を加え、混合液を２５℃で１２時間攪拌した。混合液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～０：１）により精製して、黄色油状物として、２－（５－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（５．１０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、収率６１．０％）を得た。
工程２：２－（５－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000500
２－（５－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（５．１０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．５５ｇ、３６．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。混合液を２０℃で１２時間攪拌した。反応混合液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて（ｐＨ＝７）に調整し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ ｃ１８ ２５０ｍｍ＊１００ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：〔水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ〕、Ｂ％：１０％～４０％、２５分）により精製し、減圧下で濃縮し、次いで凍結乾燥させて、白色固形物として、２－（５－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２．４０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、収率４４．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，４Ｈ），３．４７－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．９７（ｍ，６Ｈ），０．８１（ｓ，４Ｈ）．
２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000501
 ２－（５－ブロモ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（６８．０ｇ、１７７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ溶液（４０８ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパ－２－イン－１－アミン（１９．１ｇ、２３０ｍｍｏｌ、２４．４ｍＬ、１．３当量）、ＣｕＩ（３．３７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６．２１ｇ、８．８５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、およびＴＥＡ（３５８ｇ、３．５４ｍｏｌ、４９３ｍＬ、２０当量）を加えた。反応混合液を２５℃で１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で２回およびブラインで１回洗浄した。一つにまとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、黄色油状物として、２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（２０．０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ、収率２９．２％）を得た。
工程２：２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000502
 ２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（２０．０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ溶液（２００ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（６．００ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、純度５％、０．０５当量）を加えた。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、１５℃で２４時間攪拌した。反応混合液を濾過し、ろ過液を濃縮して、黄色油状物として、２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１９．７ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、収率８５．７％）を得た。
工程３：２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000503
 ２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸エチル（１９．７ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（９８．０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４．２３ｇ、１０１ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。反応混合液を２０℃に加温し、２０℃で１２時間攪拌した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝７に調整し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０＊７０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：〔水（０．０５％ ＨＣｌ）－ＡＣＮ〕；Ｂ％：１５％～４５％、２０分）により精製して、白色固形物として、２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（５．４０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、収率２６．８％、ＨＣｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ Ｄ２Ｏ δ：７．７１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．４０－５．４５（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），２．６５－２．６７（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．２５－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）
２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：２－フルオロ－２－メチルプロピル トリフルオロメタンスルホン酸塩
Figure 0007437495000504
 アルコール（１００ｇ、１．０９ ｍｏｌ，１．００当量）および２，６－ルチジン（１５１ｇ、１．４１ｍｏｌ、１６４ｍＬ、１．３０当量）のＤＣＭ溶液（１．２０ Ｌ）に、Ｔｆ２Ｏ（３９８ｇ、１．４１ｍｏｌ、２３３ｍＬ、１．３０当量）を０℃で滴下して加えた。溶液を０℃で１時間攪拌した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌ（２×１．００Ｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２×１．００Ｌ）で洗浄した。一つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して（１５０ｍｂａｒ、２５℃）、明黄色油状物として、２－フルオロ－２－メチルプロピル トリフルオロメタンスルホン酸塩（２１４ｇ）を得て、さらに精製することなく使用した。
工程２：２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000505
 ＫＯｔＢｕ（９７．０ｇ、８６４ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＤＭＦ溶液（１．１０Ｌ）に、２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）酢酸エチル（２２０ｇ、８２３ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。０．５時間攪拌した後、２－フルオロ－２－メチルプロピル トリフルオロメタンスルホン酸塩（２１４ｇ、９５５ｍｍｏｌ、１．１６当量）を加えた。反応溶液を２５℃に加温し、１２時間攪拌した。反応液を５％ ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．８０Ｌ）に注いで、ＥｔＯＡｃ（２．００Ｌおよび１．００Ｌ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～０：１）により精製して、明黄色油状物として、２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸エチル（２２０ｇ）を得た。
工程３：２－アミノ－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000506
 ２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸エチル（２２０ｇ、６４４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ溶液（１．３２ Ｌ）に、ＫＯＨ（７２．３ｇ、１．２９ｍｏｌ、２．００当量）のＨ２Ｏ（６６０ｍＬ）溶液を２５℃で加えた。反応溶液を２５℃で１時間攪拌した。反応液をＨＣｌ（１Ｍ）を用いてｐＨ＝７に調整した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（０．８０Ｌ×２）で抽出し、一つにまとめた水層を減圧下で濃縮して、白色固形物として、２－アミノ－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸（２０３ｇ、純度４８％、ＨＣｌ）を得て、さらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ：４．００－４．０３（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．５０（ｍ，６Ｈ）．
工程４：２－ブロモ－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000507
 ２－アミノ－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸（２０３ｇ、１．０９ｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）のＨＢｒ溶液（４Ｍ、１．２９Ｌ、純度４０％、４．７２当量）に、ＮａＮＯ２（１５１ｇ、２．１９ｍｏｌ、２．００当量）のＨ２Ｏ（６０８ｍＬ）溶液を滴下して０℃で加えた。混合液を０℃で１時間攪拌し、１５℃に加温して、１５℃で１２時間攪拌した。反応混合液を、ＭＴＢＥ（１．００Ｌおよび５００ｍＬ）で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＭＴＢＥ（５０．０ｍＬ）に溶解させ、真空中で濃縮して、黄色油状物として、２－ブロモ－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸（１２７ｇ）を得て、さらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ：４．６１－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．４４（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．４８（ｍ，６Ｈ）．
工程５：２－ブロモ－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000508
 ２－ブロモ－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸（１２７ｇ、５９６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ溶液（５２０ｍＬ）に、ＳＯＣｌ２（７０．９ｇ、５９６ｍｍｏｌ、４３．２ｍＬ、１．００当量）を０℃で加えた。反応溶液を６０℃で２時間攪拌した。溶液をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ ｘ ２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１０：１）により精製して、黄色油状物として、２－ブロモ－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸エチル（９０．０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ：４．３８－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．２６（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．２６（ｍ，１Ｈ），０．８５－１．３９（ｍ，９Ｈ）．
工程６：２－（５－ブロモ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000509
 ５－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－オール（６０．０ｇ、２４９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（１０３ｇ、７４７ｍｍｏｌ、２．００当量）のＴＨＦ溶液（９００ｍＬ）に、２－ブロモ－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸エチル（１５１ｇ、６２２ｍｍｏｌ、２．５０当量）を０℃で加えた。混合液を７０℃に加温し、７０℃で１２時間攪拌した。反応液を、０℃でＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．００Ｌ）に注いで、ＭＢＴＥ（１．００Ｌおよび５００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～０：１）により精製して、白色固形物として、２－（５－ブロモ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸エチル（４０．０ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ：７．６６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．４８－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．２７（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．５９（ｍ，９Ｈ）．
工程６：２－（５－アリル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000510
 ２－（５－ブロモ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸エチル（２５．０ｇ、６２．２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびアリルトリブチルスタンナン（２４．５ｇ、７４．０ｍｍｏｌ、２２．７ｍＬ、１．１０当量）のＤＭＦ溶液（１５０ｍＬ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．１８ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２下、２５℃で一度に加えた。混合液を１００℃に加熱し、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合液を、ＫＦ（１０．０当量）のＨ２Ｏ（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）の溶液に注いだ。得られた懸濁液を１５℃で０．５時間攪拌し、ろ過し、ろ過液を酢酸エチル（３００ｍＬおよび２００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～０：１）により精製して、明黄色油状物として、２－（５－アリル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸エチル（１９．８ｇ、５４．５ｍｍｏｌ、収率８７．７ ％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ：７．２３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．８８－５．９３（ｍ，１Ｈ），５．４５－５．４７（ｍ，１Ｈ），５．１０－５．２１（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．３７（ｍ，１Ｈ），０．９３－１．４０（ｍ，９Ｈ）．
工程７：２－（５－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000511
 ２－（５－アリル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸エチル（１９．８ｇ、５４．５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１９８ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０．０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４／２Ｈ２Ｏ（６０２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、０．０３当量）を０℃で加えた。次いでＮａＩＯ４（１１．７ｇ、５４．５ｍｍｏｌ、３．０２ｍＬ、１．００当量）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の溶液を０℃で滴下して加え、溶液を０℃で２時間攪拌した。溶液を２５℃に加温し、２５℃で１時間攪拌した。混合液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ろ過した。ろ過液を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮し、褐色油状物として、２－（５－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸エチル（２１．０ｇ、粗）を得て、さらに精製することなく使用した。
工程８：４－フルオロ－４－メチル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル
Figure 0007437495000512
 ２－（５－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸エチル（２１．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ溶液（２５２ｍＬ）に、ＮａＩＯ４（１７．０ｇ、７９．３ｍｍｏｌ、４．３９ｍＬ、１．５０当量）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の溶液を０℃で加えた。溶液を０℃で２時間攪拌し、２５℃に加温して、２５℃で２時間攪拌した。混合液を、飽和 Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ 溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ろ過した。ろ過液を酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出し、一つにまとめた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過した。ＡｃＯＨ（２１．０ｍＬ）をろ過液に加え、溶液を真空中で濃縮し、褐色油状物として、４－フルオロ－４－メチル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（２１．０ｇ）を得てさらに精製することなく使用した。
工程９：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000513
 ４－フルオロ－４－メチル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（１３．３ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＥ溶液（８０．０ｍＬ）に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５．４ｇ、７２．８ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＤＩＥＡ（９．４１ｇ、７２．８ｍｍｏｌ、１２．７ｍＬ、２．００当量）を２５℃で加えた。溶液を２５℃で２０分間攪拌し、５℃に冷却してＭｅ２ＮＨ／ＨＣｌ（４．４５ｇ、５４．６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。反応溶液を２５℃に加温し、１２時間攪拌した。反応混合液をＨ２Ｏ（５０．０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、褐色油状物として、６－６（１４．９ｇ、粗）を得た。化合物２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸エチルをさらに精製することなく使用した。
工程１０：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000514
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸エチル（１４．９ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（７５．０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４．７６ｇ、１１３ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。反応溶液を２０℃に加温し、１２時間攪拌した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌ（５０．０ｍＬ）を用いてｐＨ＝７に調整し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ ２５０ ＊ ８０ ｍｍ ＊ １０ｕｍ；移動相：〔水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ〕；Ｂ％：５％～３０％、２０分）により精製した。次いで溶液を真空中で濃縮して、白色固形物として、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸（２．００ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、収率１４．２％、純度９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ Ｄ２Ｏ δ：７．７９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．５１－５．５３（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．００－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），２．４９－２．５８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝２４．４Ｈｚ，６Ｈ）。
２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸の調製
工程１：２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000515
 ４－フルオロ－４－メチル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（２１．０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＥ溶液（１２６ｍＬ）に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４．４ｇ、１１５ｍｍｏｌ、２．００当量）を２５℃で加えた。溶液を２５℃で２０分間攪拌し、５℃に冷却して、アゼチジン－ＨＣｌ（５．３８ｇ、５７．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。反応溶液を２５℃に加温し、１２時間攪拌した。反応混合液をＨ２Ｏ（５０．０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、褐色油状物として、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸エチル（１１．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、収率４３．８％）を得た。ＨＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ：７．５１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．４７－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４３（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．７６（ｍ，６Ｈ），１．２５－１．４７（ｍ，９Ｈ）．
工程２：２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸
Figure 0007437495000516
 ２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸エチル（１１．５ｇ、２８．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（６９．０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３６．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４．７５ｇ、１１３．１９ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。反応溶液を２０℃に加温し、１２時間攪拌した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌ（５０．０ｍＬ）を用いてｐＨ＝７に調整し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１０％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、オフホワイト色の固形物として、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸（５．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、収率４５．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ Ｄ２Ｏ δ：７．７０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），３．４９－３．５３（ｍ，４Ｈ），２．８３－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．６８（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．４２（ｍ，６Ｈ）．
２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸エチルの調製
工程１：２－ブロモ－４，４－ジメチルペンタン酸
Figure 0007437495000517
 ２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸（３５．０ｇ、２４１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨＢｒ溶液（４Ｍ、２８４ｍＬ、純度４０％、４．７２当量）を、ＮａＮＯ２（１６．６ｇ、２４１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨ２Ｏ（７０．０ｍＬ）溶液上で０℃で滴下して加えた。混合液を０℃で１時間攪拌し、１５℃に加温して１５℃で１２時間攪拌した。反応混合液を、ＭＴＢＥ（２０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＭＴＢＥ（２０．０ｍＬ）に溶解させ、減圧下で濃縮して、黄色油状物として、２－ブロモ－４，４－ジメチルペンタン酸（３１．０ｇ）を得て、さらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ：４．２８－４．３２（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．９７（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）．
工程２：２－ブロモ－４，４－ジメチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000518
 ２－ブロモ－４，４－ジメチルペンタン酸（３１．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ溶液（６２ｍＬ）に、ＳＯＣｌ２（２８．２ｇ、２３７ｍｍｏｌ、１７．２ｍＬ、１．６０当量）を０℃で加えた。溶液を８０℃に加温し、１２時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、残留物をＭＴＢＥ（６０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色油状物として、２－ブロモ－４，４－ジメチルペンタン酸エチル（２９．０ｇ、粗）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ：４．２０－４．３０（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．３２（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）。
工程３：２－（５－ブロモ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000519
 ５－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－オール（２２．０ｇ、９０．９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（３７．７ｇ、２７３ｍｍｏｌ、３．００当量）のＴＨＦ溶液（３３０ｍＬ）に、２－ブロモ－４，４－ジメチルペンタン酸エチル（２８．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ、１．３０当量）を０℃で加えた。混合液を７０℃に加熱し、１４時間攪拌した。反応液を水（４００ｍＬ）に注いで、ＭＴＢＥ（４００ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２００ｍＬｘ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、黄色油状物として、２－（５－ブロモ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸エチル（２３．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ、収率６３．５％）を得た。
工程４：２－（５－アリル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000520
 ２－（５－ブロモ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸エチル（２３．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびアリルトリブチルスタンナン（２１．０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ、１９．５ｍＬ、１．１０当量）のＤＭＦ（１３２ｍＬ）の混合液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．３４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、２０℃で一度に加えた。反応液をＮ２でパージし（３回）、１００℃で４時間、Ｎ２下で攪拌した。反応液を水（１００ｍＬ）およびＫＦ（２３．０ｇ）に溶解させ、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、黄色油状物として、２－（５－アリル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸エチル（１５．０ｇ、４１．７４ｍｍｏｌ、収率７２．３％）を得た。
工程５：２－（５－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000521
 ２－（５－アリル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸エチル（１５．０ｇ、４９．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨ２Ｏ（１５．０ｍＬ）とＴＨＦ（１５０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ（３６２ｍｇ、９８２．ｕｍｏｌ、０．０２当量）を０℃で加えた。溶液を０℃で１５分間攪拌した。次いで、ＮａＩＯ４（１１．６ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、２．９９ｍＬ、１．１０当量）のＨ２Ｏ（１５．０ｍＬ）溶液を０℃で滴下して加え、０℃で２時間攪拌した。反応液を２５℃に加温し、１２時間攪拌した。混合液を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、黄色油状物として、２－（５－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸エチル（１６．９ｇ、粗）を得てさらに精製することなく使用した。
工程６：４，４－ジメチル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル
Figure 0007437495000522
 ２－（５－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸エチル（１６．９ｇ、４３．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に、ＮａＩＯ４（１４．７ｇ、６８．７ｍｍｏｌ、３．８１ｍＬ、１．６０当量）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液を０℃で加えた。溶液を０℃で２時間攪拌し、次いで２５℃に加温して２時間攪拌した。混合液を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ＡｃＯＨをろ過液に加え、減圧下で濃縮して、黄色油状物として、４，４－ジメチル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（１６．８ｇ、粗）を得て、さらに精製することなく使用した。
工程７：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000523
 ４，４－ジメチル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（８．４０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＥ溶液（２６８ｍＬ）に、Ｍｅ２ＮＨ（２．８４ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を２５℃で加えた。溶液を２５℃で１５分間攪拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９．８５ｇ、４６．５ｍｍｏｌ、２．００当量）を５℃で数回に分けて加え、溶液を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、褐色油状物として、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸エチル（７．３０ｇ、粗）を得て、さらに精製することなく使用した。
工程８：２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸
Figure 0007437495000524
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸エチル（７．３０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（３６．５ｍＬ）とＨ２Ｏ（７．３０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．５７ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。反応混合液を２０℃に加温し、１２時間攪拌した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝７に調整し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：〔水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ〕；Ｂ％：１０％～３５％、２０分）により精製した。凍結乾燥により、黄色固形物として、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸（０．５１ｇ、５１１ｕｍｏｌ、収率２．７４％、ＨＣｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ Ｄ２Ｏ δ：７．８９（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．４５－５．４７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９８－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），２．１８－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．０４（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｓ，９Ｈ）
２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸エチルの調製
工程１：２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000525
 ４，４－ジメチル－２－（２－オキソ－５－（２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸エチル（８．４０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＥ溶液（２６８ｍＬ）に、アゼチジン塩酸塩（３．２６ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＰＥＡ（６．０１ｇ、４６．５ｍｍｏｌ、８．１０ｍＬ、２．００当量）を２５℃で加えた。溶液を１５分間攪拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９．８５ｇ、４６．５ｍｍｏｌ、２．００当量）を５℃で数回に分けて加え、溶液を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、黄色油状物として、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸エチル（１０．９ｇ、粗）を得て、さらに精製することなく使用した。
工程２：２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸
Figure 0007437495000526
 ２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸エチル（１０．９ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５４．５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０．９ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．２７ｇ、５４．２ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。反応混合液を２０℃に加温し、１２時間攪拌した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝７に調整し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：〔水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ〕；Ｂ％：１０％～３５％、２３分）により精製した。凍結乾燥により、白色固形物として、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸（０．３２ｇ、８５７ｕｍｏｌ、収率３．１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ Ｄ２Ｏ δ：７．８５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０１－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），１．９７－２．５４（ｍ，４Ｈ），０．７７（ｓ，９Ｈ）．
２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸の調製
工程１：２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000527
 ２－（５－ブロモ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸エチル（１．００ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパ－２－イン－１－アミン（２５１ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、３２０ｕＬ、１．２０当量）、ＴＥＡ（５．０８ｇ、５０．２ｍｍｏｌ、６．９９ｍＬ、２０．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８８．１ｍｇ、１２６ ｕｍｏｌ，０．０５当量）、およびＣｕＩ（４７．８ｍｇ、２５１ｕｍｏｌ、０．１０当量）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中、マイクロ波管に加えた。密封された管を、マイクロ波条件下、１１０℃で１時間加熱した。反応液を水に注いで、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、黄色油状物として、２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸エチル（０．５２ｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率５２．５％）を得た。
工程２：２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸エチル
Figure 0007437495000528
 ２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸エチル（３．７０ｇ、９．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ溶液（１７０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１．１０ｇ）およびＰｄ（ＯＨ）２（１．１０ｇ）を加えた。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、８０℃で０．５時間攪拌した。反応混合液をろ過し、濃縮して、２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸エチルを得て、さらに精製することなく使用した。
工程３：２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸
Figure 0007437495000529
 ２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸エチル（３．７０ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１８．５ｍＬ）とＨ２Ｏ（３．７０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７６８ｍｇ、１８．３ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。反応混合液を２０℃に加温し、１２時間攪拌した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝７に調整し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０＊７０ｍｍ、１５ｕｍ）；移動相：〔水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ〕；Ｂ％：５％～３５％、２０分）により精製し、白色固形物として、２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸（２．２ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、収率５８．２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ Ｄ２Ｏ δ：７．８３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．５０－５．５２（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．６７－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．０９（ｍ，３Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ）．
実施例３：本発明の例示的化合物の合成
分取ＨＰＬＣ法
粗試料をＭｅＯＨに溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５装置、検出波長２１４ｎｍ：
分取ＨＰＬＣ Ａ：カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、２１．２ ＊ ２５０ ｍｍ、１０ｕｍ、移動相：Ａ 水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ；本文に記載される勾配溶出；流量：３０ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ Ｂ：カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、２１．２ ＊ ２５０ ｍｍ、１０ｕｍ、移動相：Ａ 水（０．１％ ギ酸）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ；本文に記載される勾配溶出；流量：３０ｍＬ／分、を使用した分取ＨＰＬＣにより精製した。
３－１．（３Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物Ｄ－Ｐ１およびＤ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩
Figure 0007437495000530
 ２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（８４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１７３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（９４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（０．３０ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに注いで、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮した。反応混合液を真空中で濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～６４％）により精製して、白色固形物として、（３Ｓ）－エチル ３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩（１３１ｍｇ）を得た。収率 ７９％（ＥＳＩ ６４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000531
 （３Ｓ）－エチル ３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩（１３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ一水和物（７２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２．５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）の溶液を用いて室温で１６時間処理した。反応混合液を、濃ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応混合液を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＤ－Ｐ１（２３ｍｇ）およびＤ－Ｐ２（２３ｍｇ）を得た。
Ｄ－Ｐ１ ＥＳＩ ６１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．５９－５．５４（ｍ，２Ｈ），５．２８－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｄ－Ｐ２ ＥＳＩ ６１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．５９－５．５４（ｍ，２Ｈ），５．２８－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
３－２．（３Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパンアミド）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物Ｅ－Ｐ１およびＥ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパンアミド）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000532
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３－シクロプロピル－２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸（１２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１２０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）の混合液を５０℃で４時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム上の逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパンアミド）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（６０ｍｇ）を得た。収率 ３５％（ＥＳＩ ６２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパンアミド）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000533
 （３Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパンアミド）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＥ－Ｐ１（１ｍｇ）およびＥ－Ｐ２（１ｍｇ）を得た。
Ｅ－Ｐ１ ＥＳＩ ５９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８８－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），５．１９－５．０３（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．９７－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｓ，５Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），０．５５（ｓ，１Ｈ），０．３５－０．３４（ｍ，２Ｈ），０．０７－０．００（ｍ，２Ｈ）．
Ｅ－Ｐ２ ＥＳＩ ５９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－６．８４（ｍ，５Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－ ５．４４（ｍ，２Ｈ），５．１９－ ５．０７（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．５９（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９５（ｍ，８Ｈ），０．５２－０．４７（ｍ，１Ｈ），０．２５－０．２３（ｍ，２Ｈ），０．０１－０．０５（ｍ，２Ｈ）．
３－３．（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物Ｆ－Ｐ１およびＦ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000534
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタン酸（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１５４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１７５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ４：１）により精製して、褐色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１００ｍｇ）を得た。収率 ３３％（ＥＳＩ ６６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000535
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で３時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＦ－Ｐ１（３０．０ｍｇ）およびＦ－Ｐ２（３２．０ｍｇ）を得た。
Ｆ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．７６（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．６５－５．５４（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．６３（ｍ，８Ｈ），２．５３－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，６Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｆ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．１１－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．８３（ｍ，５Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－２．９０（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，６Ｈ），２．６６－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．８２－０．６６（ｍ，３Ｈ）．
３－４． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物Ｇ－Ｐ１およびＧ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000536
 ２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１６１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１３８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム上の逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、無色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１５５ｍｇ）を得た。収率 ５１％（ＥＳＩ ７２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000537
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ一水和物（３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６５％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物Ｇ－Ｐ１（３７．８ｍｇ）およびＧ－Ｐ２（４９．６ｍｇ）を得た。
Ｇ－Ｐ１ ＥＳＩ ６９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．７１－５．５４（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９３（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１３－０．７９（ｍ，６Ｈ）．
Ｇ－Ｐ２ ＥＳＩ ６９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．８１３－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５５－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９３（ｍ，７Ｈ），１．７６－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．８３（ｍ，６Ｈ）．
３－５．（（３Ｓ）－３－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物Ｈ－Ｐ１およびＨ－Ｐ２）の調製
工程１：エチル（３Ｓ）－３－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000538
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１３８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１４７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（８６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ４：１）により精製して、褐色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ）を得た。収率 ６５．２％（ＥＳＩ ６５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000539
 （３Ｓ）－３－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（９５．５ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で３時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＨ－Ｐ１（２４．０ｍｇ）およびＨ－Ｐ２（３３．０ｍｇ）を得た。
Ｈ－Ｐ１ ＥＳＩ ６２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７１（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．７６－６．６２（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４９－５．４５（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，６Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１０（ｍ，６Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．３６－１．２９（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．７８（ｍ，６Ｈ）．
Ｈ－Ｐ２ ＥＳＩ ６２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７０（ｓ，２Ｈ），６．７９－６．７１（ｍ，４Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０－５．４５（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ），２．５４－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．９３－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），１．７６－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．８０－０．７７（ｍ，６Ｈ）．
３－６． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物Ｉ－Ｐ１およびＩ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000540
 ２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（７５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）の混合液を室温で２０時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム上の逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、褐色固形物として、（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ）を得た。収率 ６３．２％（ＥＳＩ ６６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000541
 （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ一水和物（１００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）の溶液を用いて３６℃で１時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＩ－Ｐ１（２０ｍｇ）およびＩ－Ｐ２（２２ｍｇ）を得た。
Ｉ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７２（ｓ，２Ｈ），６．７４－６．６７（ｍ，４Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４８－５．４４（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．３０（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ），２．５９－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，５Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．２９（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．７５（ｍ，６Ｈ）．
Ｉ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．７８（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．５７（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．６７－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．８６（ｍ，６Ｈ）．
３－７． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物Ｊ－Ｐ１およびＪ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000542
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１６１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２７４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（２０１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム上の逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、無色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１７０ｍｇ）を得た。収率 ５６％（ＥＳＩ ６２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000543
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ一水和物（５７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応混合液を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪ－Ｐ１（５０ｍｇ）およびＪ－Ｐ２（６０．４ｍｇ）を得た。
Ｊ－Ｐ１ ＥＳＩ ５９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８７－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），３．２６－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．６９（ｍ，６Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，６Ｈ），２．２２－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，４Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．８７（ｍ，６Ｈ）．
Ｊ－Ｐ２ ＥＳＩ ５９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．６７－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，６Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．１９（ｍ，６Ｈ），２．１９－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．０９（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．０１（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
３－８． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物Ｋ－Ｐ１およびＫ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000544
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２４６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１４４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム上の逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１５０ｍｇ）を得た。収率 ５１％（ＥＳＩ ６６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000545
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ一水和物（３９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて３６℃で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応混合液を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＫ－Ｐ１（４１ｍｇ）およびＫ－Ｐ２（４６．８ｍｇ）を得た。
Ｋ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，２Ｈ），５．６５－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．６４（ｍ，７Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，５Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，１Ｈ），０．９６－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
Ｋ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－６．９９（ｍ，３Ｈ），５．５５－５．４９（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，７Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．００－１．７９（ｍ，７Ｈ），１．７５－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．２４（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．７８（ｍ，６Ｈ）．
３－９． （３Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物Ｌ－Ｐ１およびＬ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000546
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（９６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（９６．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）の混合液を室温で１．５時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム上の逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１３１ｍｇ）を得た。収率 ６８．１％（ＥＳＩ ６６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000547
 （３Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１３１．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１００．０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の溶液を用いて３０℃で１時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＬ－Ｐ１（１１．１ｍｇ）およびＬ－Ｐ２（１９．０ｍｇ）を得た。
Ｌ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．０５－６．９２（ｍ，３Ｈ），６．８３－６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．５８－５．４５（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８４－ ２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ），２．６２－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，５Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．３３－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．８１（ｍ，６Ｈ）．
Ｌ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．０７－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．９０－６．８０（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．６３－５．５９（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，６Ｈ），２．５８－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，７Ｈ），１．６４－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．２４（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
３－１０． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物Ｍ－Ｐ１およびＭ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000548
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２２６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（２２１．４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム上の逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、無色油状物として、（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１８０ｍｇ）を得た。収率 ５０％（ＥＳＩ ６７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000549
 （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＭ－Ｐ１（５０ｍｇ）およびＭ－Ｐ２（５３．０ｍｇ）を得た。
Ｍ－Ｐ１ ＥＳＩ ６５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５６－５．４７（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．６９（ｍ，９Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９２（ｍ，８Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
Ｍ－Ｐ２ ＥＳＩ ６５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．６５－５．５４（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．７５（ｍ，８Ｈ），２．６７－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９０（ｍ，１１Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．８８（ｍ，６Ｈ）．
３－１１． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物Ｐ－Ｐ１およびＰ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000550
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１７７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合液を室温で２０時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム上の逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２１４ｍｇ）を得た。収率 ５６％（ＥＳＩ ７０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000551
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＰ－Ｐ１（３９．８ｍｇ）およびＰ－Ｐ２（４８．６ｍｇ）を得た。
Ｐ－Ｐ１ ＥＳＩ ６８０．４（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６９（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７３－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．１７－２．９２（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．６９（ｍ，７Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．９４（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｓ，１Ｈ），１．５１－１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９３（ｍ，６Ｈ）．
Ｐ－Ｐ２ ＥＳＩ ６８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），５．７３－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１８－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．６５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．９５（ｍ，７Ｈ），１．７２－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．８５（ｍ，６Ｈ）．
３－１２． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物Ｒ－Ｐ１およびＲ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000552
 ２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１１２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（６９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、およびＴＣＦＨ（９５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ７％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１８０ｍｇ）を得た。収率 ８７％（ＥＳＩ ７４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000553
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で１６時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＲ－Ｐ１（６５．０ｍｇ）およびＲ－Ｐ２（３５．０ｍｇ）を得た。
Ｒ－Ｐ１ ＥＳＩ ７１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．６４－５．６０（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，５Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
Ｒ－Ｐ２ ＥＳＩ ７１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），５．８２－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，７Ｈ），１．７６－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
３－１３． （Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物Ｓ－Ｐ１およびＳ－Ｐ２）の調製
工程１：（Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000554
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）およびＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合液を室温で２０時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム上の逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、（Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（７５ｍｇ）を得た。収率 ４５％（ＥＳＩ ６１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000555
 （Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ一水和物（２６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。混合液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物Ｓ－Ｐ１（２８ｍｇ）およびＳ－Ｐ２（３８ｍｇ）を得た。
Ｓ－Ｐ１ ＥＳＩ ５８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．５２－５．４７（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，８Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９５－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
Ｓ－Ｐ２ ＥＳＩ ５８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．６７－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．５５（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８４（ｍ，８Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．９９－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８８（ｍ，６Ｈ）．
３－１４．（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物Ｔ－Ｐ１およびＴ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000556
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１００．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１１７．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１９０．４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１１５．５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム上の逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色油状物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（９５．０ｍｇ）を得た。収率 ４５％（ＥＳＩ ６２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000557
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（９５．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２５．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＴ－Ｐ１（２６．２ｍｇ）およびＴ－Ｐ２（５８．３ｍｇ）を得た。
Ｔ－Ｐ１ ＥＳＩ ５９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５－６．７２（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．６９－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．４１（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．５１（ｍ，８Ｈ），２．３６－２．１７（ｍ，９Ｈ），２．０６－１．８８（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．８２（ｍ，６Ｈ）．
Ｔ－Ｐ２ ＥＳＩ ５９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５６（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．８２（ｍ，４Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．６９－５．５０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝３８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝３３．５Ｈｚ，８Ｈ），２．７０－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．１９（ｍ，９Ｈ），２．０４－１．８７（ｍ，７Ｈ），１．８５－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．２６（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．７８（ｍ，６Ｈ）．
３－１５． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物Ｎ－Ｐ１およびＮ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000558
 ２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２７２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．２５当量）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＭＩ（０．５ｍＬ）およびＴＣＦＨ（２３２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（２０１ｍｇ）を得た。収率 ４９％（ＥＳＩ ７３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000559
 （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（２０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、４．００当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＮ－Ｐ１（３１ｍｇ）およびＮ－Ｐ２（４１ｍｇ）を得た。
Ｎ－Ｐ１ ＥＳＩ ７０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．０３－６．７９（ｍ，５Ｈ），５．６９－５．５８（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－１．６８（ｍ，６Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９３（ｍ，６Ｈ）．
Ｎ－Ｐ２ ＥＳＩ ７０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．８０（ｍ，４Ｈ），５．７４－５．６２（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７４－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
３－１６． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物Ｕ－Ｐ１およびＵ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000560
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２３２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＭＩ（０．５ｍＬ）およびＴＣＦＨ（２３３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２５０ｍｇ）を得た。収率 ６５％（ＥＳＩ ６９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000561
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、２．５０当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＵ－Ｐ１（４０．０ｍｇ）およびＵ－Ｐ２（５５．０ｍｇ）を得た。
Ｕ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．０４－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７６（ｍ，４Ｈ），５．７０－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．５５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７４－ ２．６９（ｍ，８Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９３（ｍ，６Ｈ）．
Ｕ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．７９（ｍ，４Ｈ），５．７３－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０１－ ２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），２．６７－ ２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５５－ ２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２４－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８１－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８８（ｍ，６Ｈ）．
３－１７． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物Ｖ－Ｐ１およびＶ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000562
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸ｄ（１７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１７６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１６０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＴＣＦＨ（２０５．８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の混合液を室温で１．５時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１３１ｍｇ）を得た。収率 ３９％（ＥＳＩ ６９０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000563
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＶ－Ｐ１（２４ｍｇ）およびＶ－Ｐ２（１５ｍｇ）を得た。
Ｖ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－５．５４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１２－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．４６（ｍ，８Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，５Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９３（ｍ，６Ｈ）．
Ｖ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．９０（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），５．７３－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，７Ｈ），１．７３－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８８（ｍ，６Ｈ）．
３－１８． （３Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物Ｗ－Ｐ１およびＷ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000564
 ２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１６７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１８２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１７６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）の混合液を４０℃で２時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム上の逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ）を得た。収率 ４８％（ＥＳＩ ７２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000565
 （３Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＷ－Ｐ１（４６ｍｇ）およびＷ－Ｐ２（５７ｍｇ）を得た。
Ｗ－Ｐ１ ＥＳＩ ６９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．００（ｍ，５Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．７２－５．５０（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．８０－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．９３（ｍ，５Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．８３（ｍ，６Ｈ）．
Ｗ－Ｐ２ ＥＳＩ ６９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．０６（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．７９－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．２２（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，５Ｈ），２．９９－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．８９（ｍ，７Ｈ），１．７７－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
３－１９． （３Ｓ）－３－（５－クロロ－４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物Ｘ－Ｐ１およびＸ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（５－クロロ－４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩エチル
Figure 0007437495000566
 ２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－クロロ－４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１７４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（１６８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）の混合液を４０℃で２時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム上の逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－３－（５－クロロ－４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ）を得た。収率 ４９％（ＥＳＩ ７４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（５－クロロ－４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000567
 （３Ｓ）－３－（５－クロロ－４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＸ－Ｐ１（３５ｍｇ）およびＸ－Ｐ２（４９ｍｇ）を得た。
Ｘ－Ｐ１ ＥＳＩ ７１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．７９（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．７２－５．４８（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．８０－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．０８－１．９５（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５１－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．８８（ｍ，６Ｈ）．
Ｘ－Ｐ２ ＥＳＩ ７１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８３（ｍ，３Ｈ），５．８１－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．２３（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，５Ｈ），３．００－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９３（ｍ，７Ｈ），１．７６－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．８４（ｍ，６Ｈ）．
３－２０． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）プロパン酸（化合物Ｙ－Ｐ１およびＹ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）プロパン酸塩
Figure 0007437495000568
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸（２７３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩塩酸塩（１６４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２１１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（０．４５ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）の混合液を室温で１６時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム上の逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～８０％）により精製して、褐色固形物として、（３Ｓ）－エチル ３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）プロパン酸塩（２６２ｍｇ）を得た。収率 ９７％（ＥＳＩ ６９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000569
 （３Ｓ）－エチル ３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）プロパン酸塩（２６２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ一水和物（８０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．１０ｍＬ）の溶液を用いて３６℃で１時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応混合液を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＹ－Ｐ１（６８ｍｇ）およびＹ－Ｐ２（６６ｍｇ）を得た。
Ｙ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．７６－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．５６－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．５０－５．４６（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６６（ｍ，８Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｙ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９２（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．７２－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ），２．６７－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．１５－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）．
３－２１． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物Ｚ－Ｐ１およびＺ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000570
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサン酸（２８３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩塩酸塩（１７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２４８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（０．２１ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合液を室温で２０時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム上の逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、褐色固形物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（２２３ｍｇ）を得た。収率 ７１％（ＥＳＩ ６７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000571
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（２２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ一水和物（３５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．０８ｍＬ）の溶液を用いて３６℃で１時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応混合液を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＺ－Ｐ１（６０ｍｇ）およびＺ－Ｐ２（５９ｍｇ）を得た。
Ｚ－Ｐ１ ＥＳＩ ６４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．５７－５．５４（ｍ，１Ｈ），５．５１－５．４７（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ），２．７３－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２４－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．６１－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｚ－Ｐ２ ＥＳＩ ６４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９４－６．８８（ｍ，３Ｈ），５．７３－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），２．６６－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ），１．８２－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１６－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
３－２２． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＡＡ－Ｐ１およびＡＡ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000572
 ２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１６８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１８２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１７７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）の混合液を４０℃で２時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム上の逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１６０ｍｇ）を得た。収率 ５１％（ＥＳＩ ７１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000573
 （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＡＡ－Ｐ１（４６ｍｇ）およびＡＡ－Ｐ２（６１ｍｇ）を得た。
ＡＡ－Ｐ１ ＥＳＩ ６８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．８１（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．７５－５．５２（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．００（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８７－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．８８（ｍ，６Ｈ）．
ＡＡ－Ｐ２ ＥＳＩ ６８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．８４（ｍ，５Ｈ），５．８０－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．２１（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，５Ｈ），３．０４－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２１（ｍ，６Ｈ），２．０７－１．８８（ｍ，７Ｈ），１．７５－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．８３（ｍ，６Ｈ）．
３－２３． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＡＢ－Ｐ１およびＡＢ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000574
 ２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１９３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（１８８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）の混合液を４０℃で２時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム上の逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１４０ｍｇ）を得た。収率 ４３％（ＥＳＩ ７０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000575
 （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＡＢ－Ｐ１（３４ｍｇ）およびＡＢ－Ｐ２（４６ｍｇ）を得た。
ＡＢ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１６－６．９８（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．７４－５．５３（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．０４（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．１４－０．８６（ｍ，６Ｈ）．
ＡＢ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．０６（ｍ，３Ｈ），７．００－６．８６（ｍ，３Ｈ），５．８４－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．２２（ｍ，３Ｈ），３．９７－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３４（ｍ，５Ｈ），３．００－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０９－１．９２（ｍ，７Ｈ），１．７１－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．８３（ｍ，６Ｈ）．
３－２４． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＡＣ－Ｐ１およびＡＣ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000576
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１４８ｍｇ、０．３６１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、３当量）、ＴＣＨＦ（３６１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、３当量）およびＮＭＩ（１７６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、５．０当量）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１３０ｍｇ）を得た。収率 ４５％（ＥＳＩ ６７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000577
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、５．０当量）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の溶液を用いて２８℃で１時間処理した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＡＣ－Ｐ１（４２ｍｇ）およびＡＣ－Ｐ２（３４ｍｇ）を得た。
ＡＣ－Ｐ１ ＥＳＩ ６４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－５．５４（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，８Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，５Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９３（ｍ，６Ｈ）．
ＡＣ－Ｐ２ ＥＳＩ ６４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，５Ｈ），５．７３－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），２．６６－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，６Ｈ），２．０１－１．９６（ｍ，７Ｈ），１．７６－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８４（ｍ，６Ｈ）．
３－２５． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＡＤ－Ｐ１およびＡＤ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000578
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１７４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を２０℃で２時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラム上の逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸エチル（２００ｍｇ）を得た。収率 ７０％（ＥＳＩ ６６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000579
 （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸エチル（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＡＤ－Ｐ１（５７ｍｇ）およびＡＤ－Ｐ２（５１ｍｇ）を得た。
ＡＤ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．７７（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．５８－５．５５（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），２．７５－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．００（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＡＤ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７２－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．６５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．８４－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．２３（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
３－２６． （３Ｓ）－３－（２’，６’－ジクロロ－４，４’－ジフルオロ－５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＡＥ－Ｐ１およびＡＥ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２’，６’－ジクロロ－４，４’－ジフルオロ－５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000580
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（２’，６’－ジクロロ－４，４’－ジフルオロ－５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩（４５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（３７０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（３５６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（２６１ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ４：１）により精製して、褐色固形物として、（３Ｓ）－３－（２’，６’－ジクロロ－４，４’－ジフルオロ－５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（６１０ｍｇ）を得た。収率 ８０％（ＥＳＩ ７１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２’，６’－ジクロロ－４，４’－ジフルオロ－５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000581
 （３Ｓ）－３－（２’，６’－ジクロロ－４，４’－ジフルオロ－５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で３時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＡＥ－Ｐ１（２９．０ｍｇ）およびＡＥ－Ｐ２（３１．０ｍｇ）を得た。
ＡＥ－Ｐ１ ＥＳＩ ６９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．５（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０－５．５６（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．６０（ｍ，８Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４９－１．４２（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９３（ｍ，６Ｈ）．
ＡＥ－Ｐ２ ＥＳＩ ６９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．７６－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），２．６６－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０１－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８７（ｍ，６Ｈ）．
３－２７． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＡＦ－Ｐ１およびＡＦ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000582
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１２０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１２２．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１９０．４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１１５．５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色油状物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（９０．０ｍｇ）を得た。収率 ３８％（ＥＳＩ ６９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000583
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＡＦ－Ｐ１（１５ｍｇ）およびＡＦ－Ｐ２（１５ｍｇ）を得た。
ＡＦ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．０１（ｍ，１Ｈ），７．００－６．８４（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７０－５．５１（ｍ，２Ｈ），４．１３－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９６－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．５０－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．８３（ｍ，６Ｈ）．
ＡＦ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．８２（ｍ，４Ｈ），５．８５－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
３－２８． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＡＧ－Ｐ１およびＡＧ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000584
 ２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１５８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩（２４６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２当量）およびＮＭＩ（１４４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、４．０当量）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１７０ｍｇ）を得た。収率 ５５％（ＥＳＩ ７０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000585
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、４．０当量）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の溶液を用いて３０℃で１時間処理した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＡＧ－Ｐ１（５０．８ｍｇ）およびＡＧ－Ｐ２（６０ｍｇ）を得た。
ＡＧ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．７６（ｍ，４Ｈ），５．６３－５．５９（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝３７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝３４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４９－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９２（ｍ，６Ｈ）．
ＡＧ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４４（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
３－２９． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２’－エチル－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＡＨ－Ｐ１およびＡＨ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２’－エチル－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000586
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（２’－エチル－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１０１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を２０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２’－エチル－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１８０ｍｇ）を得た。収率 ６２％（ＥＳＩ ６７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２’－エチル－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000587
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２’－エチル－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＡＨ－Ｐ１（６６ｍｇ）およびＡＨ－Ｐ２（４６ｍｇ）を得た。
ＡＨ－Ｐ１ ＥＳＩ ６４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９０－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７０－５．５７（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．７０（ｍ，８Ｈ），２．３４－２．２９（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｓ，１Ｈ），１．４７－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．９２（ｍ，８Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
ＡＨ－Ｐ２ ＥＳＩ ６４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８９（ｍ，３Ｈ），５．７４－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ），２．６２－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，５Ｈ），２．００－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．９８（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
３－３０． （３Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＡＩ－Ｐ１およびＡＩ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000588
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１４５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１４２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１３９．４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）を行い、赤色油状物として、（３Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１７５ｍｇ）を得た。収率 ７４％（ＥＳＩ ６９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000589
 （３Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５２．５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＡＩ－Ｐ１（２９ｍｇ）およびＡＩ－Ｐ２（２３ｍｇ）を得た。
ＡＩ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．７０－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．５６－５．６２（ｍ，１Ｈ），３．１７－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．６３（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．８３（ｍ，６Ｈ）．
ＡＩ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０８－６７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．７７－５．５４（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．７１－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．８７（ｍ，７Ｈ），１．８３－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．６２（ｍ，６Ｈ）．
３－３１． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２’，４－ジフルオロ－４’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＡＪ－Ｐ１およびＡＪ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２’，４－ジフルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000590
 ２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（２’，４－ジフルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１４１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１０４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ４：１）により精製して、白色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２’，４－ジフルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１３０ｍｇ）を得た。収率 ４５％（ＥＳＩ ６９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２’，４－ジフルオロ－４’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000591
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２’，４－ジフルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で３時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＡＪ－Ｐ１（３０．０ｍｇ）およびＡＪ－Ｐ２（２９．７ｍｇ）を得た。
ＡＪ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４５－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＡＪ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４３（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．３３（ｍ，６Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．８８（ｍ，６Ｈ）．
３－３２． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＡＫ－Ｐ１およびＡＫ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000592
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）ａｎｄ ＮＭＩ（１０６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を２０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１２０ｍｇ）を得た。収率 ４１％（ＥＳＩ ６７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000593
 （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＡＫ－Ｐ１（３６ｍｇ）およびＡＫ－Ｐ２（３２ｍｇ）を得た。
ＡＫ－Ｐ１ ＥＳＩ ６５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９１（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．７４（ｍ，５Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．５４（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．６７（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，５Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．８８（ｍ，６Ｈ）．
ＡＫ－Ｐ２ ＥＳＩ ６５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），６．９３－６．８３（ｍ，５Ｈ），５．７１－５．６２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），３．００－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），２．６７－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，７Ｈ），１．７９－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８７（ｍ，６Ｈ）．
３－３３． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＡＬ－Ｐ１およびＡＬ－Ｐ２）の調製
工程１：（Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000594
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．４３４ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１６．０１ｍＬ）に、ＴＥＡ（０．８９２ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５分間攪拌した後、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１．６６８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の５．０ｍＬ ＤＭＦ溶液を、当該溶液に加えた。反応混合液を、２００ｍＬの水および１０ｍＬのブラインで希釈した。混合液を洗浄した（ＥｔＯＡｃ；２００ｍＬ×３）。一つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、ピンク色の油状物として、（Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１．７６ｇ、収率８６％）を得た。（ＥＳＩ ６４２（Ｍ＋Ｈ）＋）
工程２：（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000595
 （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１．６５ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＬｉＯＨ一水和物（３９１ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ、４．０当量）のメタノール（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ４～５に酸性化し、真空中で濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣ Ａにより精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＡＬ－Ｐ１（３８３ｍｇ）よびＡＬ－Ｐ２（２３９ｍｇ）を得た。
ＡＬ－Ｐ１ ＥＳＩ ６１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８６－６．８１（ｍ，４Ｈ），５．６６－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．５０－５．４７（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＡＬ－Ｐ２ ＥＳＩ ６１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２４．６，８．２Ｈｚ，４Ｈ），５．６６－５．５７（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．６２－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，７Ｈ），１．８０－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
３－３４． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＡＭ－Ｐ１およびＡＭ－Ｐ２）の調製
Figure 0007437495000596
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．４３４ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１６．０１ｍＬ）に、ＴＥＡ（０．８９２ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５分間攪拌した後、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１．６６８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の５．０ｍＬ ＤＭＦ溶液を、当該溶液に加えた。反応混合液を、２００ｍＬの水および１０ｍＬのブラインで希釈した。混合液を洗浄した（ＥｔＯＡｃ；２００ｍＬ×３）。一つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、ピンク色の油状物として、（Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１．７６ｇ、収率８６％）を得た。（ＥＳＩ ６４２（Ｍ＋Ｈ）＋）
工程２：（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000597
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１．２ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１６２ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液を用いて室温で３０分間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＡＭ－Ｐ１（４８２ｍｇ）およびＡＭ－Ｐ２（２３７ｍｇ）を得た。
ＡＭ－Ｐ１ ＥＳＩ ５９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９０－６．７９（ｍ，２Ｈ），５．６８－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５１－５．４８（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），２．７２－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９９－１．９４（ｍ，５Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＡＭ－Ｐ２ ＥＳＩ ５９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９３－６．９０（ｍ，２Ｈ），５．６７－５．６０（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），２．６３－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，７Ｈ），１．７８－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
３－３５． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＡＮ－Ｐ１およびＡＮ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000598
 ２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１４１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１３５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色油状物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（９０ｍｇ）を得た。収率 ３２％（ＥＳＩ ６８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000599
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＡＮ－Ｐ１（２２ｍｇ）およびＡＮ－Ｐ２（２２ｍｇ）を得た。
ＡＮ－Ｐ１ ＥＳＩ ６５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．８３（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．７３－５．５０（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，４Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．０９－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．８３（ｍ，６Ｈ）．
ＡＮ－Ｐ２ ＥＳＩ ６５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，５Ｈ），５．８４－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，４Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８７－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，６Ｈ），２．０５－１．８８（ｍ，７Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．８２（ｍ，６Ｈ）．
３－３６． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＡＯ－Ｐ１およびＡＯ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000600
 ２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を４０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ）を得た。収率 ５２．８％（ＥＳＩ ６９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000601
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（９５．５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（４ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＡＯ－Ｐ１（２９ｍｇ）およびＡＯ－Ｐ２（３４ｍｇ）を得た。
ＡＯ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１１－６．９０（ｍ，５Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．６０－５．４０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，５Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．３６－１．２４（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．７７（ｍ，６Ｈ）．
ＡＯ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．０７（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．８６－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），３．４９－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．４３（ｍ，３Ｈ），２．１２－１．９１（ｍ，７Ｈ），１．７７－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
３－３７． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＡＰ－Ｐ１およびＡＰ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000602
 ２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２６２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＭＩ（０．５ｍＬ）、およびＴＣＦＨ（２５５ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３００ｍｇ）を得た。収率 ７３．５％（ＥＳＩ ６７２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000603
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、５．００当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ＡＰ－Ｐ１（３０ｍｇ）およびＡＰ－Ｐ２（５０ｍｇ）を得た。
ＡＰ－Ｐ１ ＥＳＩ ６４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９６－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．７１－ ５．５６（ｍ，２Ｈ），４．１３－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．８４（ｍ，６Ｈ）．
ＡＰ－Ｐ２ ＥＳＩ ６４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９７－６．９１（ｍ，３Ｈ），５．７９－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），３．５３－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４４（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９６（ｍ，７Ｈ），１．７５－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
３－３８． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＡＱ－Ｐ１およびＡＱ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000604
 ２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１９３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１８８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）の混合液を４０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２００ｍｇ）を得た。収率 ６２％（ＥＳＩ ６９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000605
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＡＱ－Ｐ１（５４ｍｇ）およびＡＱ－１－Ｐ２（５３ｍｇ）を得た。
ＡＱ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．９４－６．７４（ｍ，５Ｈ），５．７２－５．５５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７７－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，５Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．５３－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．８６（ｍ，６Ｈ）．
ＡＱ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．８０－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，４Ｈ），３．５２－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．４３（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９３（ｍ，７Ｈ），１．７７－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．２９（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．８４（ｍ，６Ｈ）．
３－３９． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＡＲ－Ｐ１およびＡＲ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000606
 ２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１１２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（７１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ）を得た。収率 ７９．７％（ＥＳＩ ６５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000607
 エチル エチル（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＡＲ－Ｐ１（４３ｍｇ）およびＡＲ－Ｐ２（３６ｍｇ）を得た。
ＡＲ－Ｐ１ ＥＳＩ ６２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．６８（ｍ，４Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．７４－５．５２（ｍ，２Ｈ），５．３０－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．００（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．２７（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
ＡＲ－Ｐ２ ＥＳＩ ６２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．８１（ｍ，４Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．６２－５．４３（ｍ，２Ｈ），５．３４－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．００－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，６Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．２１（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．７２（ｍ，６Ｈ）．
３－４０． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＡＳ－Ｐ１およびＡＳ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩
Figure 0007437495000608
 ２－（５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１２３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１１４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（８４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ４：１）により精製して、白色固形物として、（３Ｓ）－エチル ３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩（１２０ｍｇ）を得た。収率 ５１％（ＥＳＩ ６６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000609
 （３Ｓ）－エチル ３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ））を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で３時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＡＳ－Ｐ１（２８．０ｍｇ）およびＡＳ－Ｐ２（４３．０ｍｇ）を得た。
ＡＳ－Ｐ１ ＥＳＩ ６４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５６（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．７９（ｍ，４Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．６５－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．５０（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．５２（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３２－２．６６（ｍ，９Ｈ），２．３９－２．１１（ｍ，８Ｈ），１．９８－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
ＡＳ－Ｐ２ ＥＳＩ ６４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５７（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．８２（ｍ，４Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．６４－５．５８（ｍ，２Ｈ），５．４０－５．２４（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．９２－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２１（ｍ，８Ｈ），２．０５－１．８８（ｍ，７Ｈ），１．８０－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．８７（ｍ，６Ｈ）．
３－４１． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＡＴ－Ｐ１およびＡＴ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000610
 ２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（８６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を４０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ）を得た。収率 ６３．８％（ＥＳＩ ６７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000611
 （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（９４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＡＴ－Ｐ１（２８ｍｇ）およびＡＴ－Ｐ２（３７ｍｇ）を得た。
ＡＴ－Ｐ１ ＥＳＩ ６４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．７７（ｍ，４Ｈ），５．７４－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝５３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－２．９６（ｍ，６Ｈ），２．８４－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．１０（ｍ，５Ｈ），２．０７－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
ＡＴ－Ｐ２ ＥＳＩ ６４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．７６（ｍ，４Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６２－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．３４（ｍ，６Ｈ），２．９２－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，５Ｈ），２．１０－１．８９（ｍ，７Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．８６（ｍ，６Ｈ）．
３－４２． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＡＵ－Ｐ１およびＡＵ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000612
 ２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１４８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１０８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／１２０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～１００％）により精製して、無色油状物として、（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１３０ｍｇ）を得た。収率 ４５％（ＥＳＩ ６５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000613
 （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（８３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて３５℃で１時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＡＵ－Ｐ１（３３ｍｇ）およびＡＵ－Ｐ２（５３ｍｇ）を得た。
ＡＵ－Ｐ１ ＥＳＩ ６２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８８－６．８１（ｍ，２Ｈ），５．７３－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．５０（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．１９（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．０８（ｍ，５Ｈ），２．８０－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．１８（ｍ，５Ｈ），１．９８－１．９５（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．４０（ｍ，１Ｈ），０９７－０．９３（ｍ，６Ｈ）．
ＡＵ－Ｐ２ ＥＳＩ ６２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９３－６．９０（ｍ，２Ｈ），５．７０－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．４０－５．２５（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．３７（ｍ，５Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２５（ｍ，５Ｈ），２．００－１．９４（ｍ，７Ｈ），１．８４－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
３－４３． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＡＶ－Ｐ１およびＡＶ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000614
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１４２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＴＣＨＦ（１５１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１４７．６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１１０ｍｇ）を得た。収率 ４８％（ＥＳＩ ６４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000615
 （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）と水（８ｍＬ）の溶液を用いて３０℃で１時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ｂにより精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＡＶ－Ｐ１（４０ｍｇ）およびＡＶ－Ｐ２（３９ｍｇ）を得た。
ＡＶ－Ｐ１ ＥＳＩ ６１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７６（ｓ，０．１８Ｈ，ＦＡ），７．５０－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９６－６．７５（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝５７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．７５－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．８２（ｍ，８Ｈ），１．５６－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．８３（ｍ，６Ｈ）．
ＡＶ－Ｐ２ ＥＳＩ ６１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．３６（ｓ，０．２７Ｈ，ＦＡ），７．５１－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８０－５．５８（ｍ，２Ｈ），５．５７－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１６－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｓ，７Ｈ），１．８８－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．２３－０．６９（ｍ，６Ｈ）．
３－４４． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＡＷ－Ｐ１およびＡＷ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000616
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１３０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１４５．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＴＣＨＦ（１３１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（９６．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１３０ｍｇ）を得た。収率 ４８．６％（ＥＳＩ ６０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000617
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１３０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４６．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）と水（３ｍＬ）の溶液を用いて３０℃で１時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＡＷ－Ｐ１（３０．３ｍｇ）およびＡＷ－Ｐ２（４６．０ｍｇ）を得た。
ＡＷ－Ｐ１ ＥＳＩ ５７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８８－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．７１（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．５４（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．５（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ），２．６４－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．９３（ｍ，８Ｈ），１．４８－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
ＡＷ－Ｐ２ ＥＳＩ ５７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．８９－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７９（ｍ，１Ｈ），５．６４－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．５１（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．７２（ｍ，８Ｈ），２．６１－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０６－１．８０（ｍ，１１Ｈ），１．４６－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．８８（ｍ，６Ｈ）．
３－４５． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＡＸ－Ｐ１およびＡＸ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000618
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１０９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１１４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（８４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ４：１）により精製して、白色固形物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１３０ｍｇ）を得た。収率 ５９％（ＥＳＩ ６１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000619
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ））を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で３時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＡＸ－Ｐ１（３２．０ｍｇ）およびＡＸ－Ｐ２（３５．０ｍｇ）を得た。
ＡＸ－Ｐ１ ＥＳＩ ５８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５３（ｍ，８Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９４（ｍ，５Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＡＸ－Ｐ２ ＥＳＩ ５８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６６－５．５８（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．８１（ｍ，７Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，７Ｈ），１．８５－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
３－４６． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＡＺ－Ｐ１およびＡＺ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000620
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１１２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１１５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（８４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ４：１）により精製して、白色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（９０ｍｇ）を得た。収率 ４４％（ＥＳＩ ６０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000621
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ））を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で３時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＡＺ－Ｐ１（３０．０ｍｇ）およびＡＺ－Ｐ２（２６．０ｍｇ）を得た。
ＡＺ－Ｐ１ ＥＳＩ ５７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．８６－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．５９－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．４９－５．４６（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．１０８（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９４（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
ＡＺ－Ｐ２ ＥＳＩ ５７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．６５－５．５６（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），２．６３－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，７Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８８（ｍ，６Ｈ）．
３－４７． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＢＡ－Ｐ１およびＢＡ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000622
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（９５．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１００．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＴＣＨＦ（９７．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（７１．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１００．０ｍｇ）を得た。収率 ５２．３％（ＥＳＩ ６６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000623
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１００．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３２．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の溶液を用いて３０℃で１時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＢＡ－Ｐ１（１６．４ｍｇ）およびＢＡ－Ｐ２（１２．５ｍｇ）を得た。
ＢＡ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．０３－６．８６（ｍ，３Ｈ），６．７９－６．７０（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８－５．３８（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５９（ｍ，８Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，５Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．３４－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．８１（ｍ，６Ｈ）．
ＢＡ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．０３－６．９５（ｍ，３Ｈ），６．８２－６．７７（ｍ，３Ｈ），５．６０－５．５７（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ），２．５４－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８５（ｍ，７Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．２２（ｍ，１Ｈ），０．７９－０．７７（ｍ，６Ｈ）．
３－４８． （３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（アゼチジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＨＤ－Ｐ１およびＨＤ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（３－（アゼチジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000624
 ２－（５－（３－（アゼチジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（７１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＴＣＦＨ（９８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（３－（アゼチジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１１０ｍｇ）を得た。収率 ５２ ％（ＥＳＩ ７７６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（アゼチジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000625
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（３－（アゼチジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＨＤ－Ｐ１（２７ｍｇ）およびＨＤ－Ｐ２（２８ｍｇ）を得た。
ＨＤ－Ｐ１ ＥＳＩ ７４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．７３（ｍ，２Ｈ），５．８１－５．７１（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０１－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．５１－２．３０（ｍ，５Ｈ），２．１８－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．９０－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．８６（ｍ，６Ｈ）．
ＨＤ－Ｐ２ ＥＳＩ ７４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９３－６．７５（ｍ，２Ｈ），５．８９－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．６２（ｍ，１Ｈ），４．１７－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．５１－２．３０（ｍ，５Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９８－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．２２（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８０（ｍ，６Ｈ）．
３－４９． （３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（アゼチジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＨＥ－Ｐ１およびＨＥ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（アゼチジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000626
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１１６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２－（５－（３－（アゼチジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１５１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（１１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）の混合液を２５℃で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を精製した。反応液を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～９０％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（アゼチジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１２０ｍｇ）を得た。収率 ５８．６ ％（ＥＳＩ ７５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（アゼチジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000627
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（アゼチジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で３０分間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（４０～６５％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＨＥ－Ｐ１（４０ｍｇ）およびＨＥ－Ｐ２（４２ｍｇ）を得た。
ＨＥ－Ｐ１ ＥＳＩ ７３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．７８－５．７０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，４Ｈ），３．０５－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９１（ｍ，６Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．８５（ｍ，６Ｈ）．
ＨＥ－Ｐ２ ＥＳＩ ７３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．８５－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，４Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．４８－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ），１．９５－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８２（ｍ，６Ｈ）．
３－５０． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＨＦ－Ｐ１およびＨＦ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000628
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）の混合液を５０℃で３０分間攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を精製した。反応物を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～９０％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１４０ｍｇ）を得た。収率 ６０．３ ％（ＥＳＩ ７７４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000629
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で３０分間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３５～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＨＦ－Ｐ１（４６ｍｇ）およびＨＦ－Ｐ２（５０ｍｇ）を得た。
ＨＦ－Ｐ１ ＥＳＩ ７４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．７９－５．６７（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，６Ｈ），３．０４－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
ＨＦ－Ｐ２ ＥＳＩ ７４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．８２－５．６４（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．１５（ｍ，６Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９１－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２３（ｍ，７Ｈ），０．９３－０．８２（ｍ，６Ｈ）．
３－５１． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’－シクロプロポキシ－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＨＧ－Ｐ１およびＨＧ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’－シクロプロポキシ－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000630
 （３Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（３’－シクロプロポキシ－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１１９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１７４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９７：３）により精製して、無色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’－シクロプロポキシ－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１３０ｍｇ）を得た。収率 ５３％（ＥＳＩ ８００．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’－シクロプロポキシ－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000631
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’－シクロプロポキシ－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を精製した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＨＧ－Ｐ１（３０．１ｍｇ）およびＨＧ－Ｐ２（４２．０ｍｇ）を得た。
ＨＧ－Ｐ１ ＥＳＩ ７７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．７１－５．６８（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７７－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８５（ｍ，５Ｈ），１．８１－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），０．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．２Ｈｚ，２Ｈ），０．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ＨＧ－Ｐ２ ＥＳＩ ７７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．８１（ｍ，６Ｈ），０．８１－０．７５（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）．
３－５２． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５－シクロプロピル－２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＨＨ－Ｐ１およびＨＨ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５－シクロプロピル－２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000632
 （３Ｓ）－３－アミノ－３－（５－シクロプロピル－２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１０８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１２６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（１２３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）の混合液を室温で一晩攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、２０～９５％）により精製して、明黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５－シクロプロピル－２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１４０ｍｇ）を得た。収率 ６２％（ＥＳＩ ７３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５－シクロプロピル－２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000633
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５－シクロプロピル－２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１４０ｍｇ、０．１９ ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（２０～８５％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＨＨ－Ｐ１（３５ｍｇ）およびＨＨ－Ｐ２（５８ｍｇ）を得た。
ＨＨ－Ｐ１ ＥＳＩ ７０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－５．５８（ｍ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．３０－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．７６（ｍ，９Ｈ），１．４６－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．００－０．８６（ｍ，８Ｈ），０．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ＨＨ－Ｐ２ ＥＳＩ ７０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８６（ｍ，７Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．８２（ｍ，６Ｈ），０．７２－０．６２（ｍ，２Ｈ）．
３－５３． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５－シクロプロピル－２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＨＩ－Ｐ１およびＨＩ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５－シクロプロピル－２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000634
 ２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（５－シクロプロピル－２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１６２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（０．１４ｍＬ）およびＴＣＦＨ（１４１ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～９０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５－シクロプロピル－２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１６０ｍｇ）を得た。収率 ５２％（ＥＳＩ ７３４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５－シクロプロピル－２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000635
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５－シクロプロピル－２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＨＩ－Ｐ１（４４．０ｍｇ）およびＨＩ－Ｐ２（３６．０ｍｇ）を得た。
ＨＩ－Ｐ１ ＥＳＩ ７０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），６．９１－６．７９（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８２－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．８７（ｍ，９Ｈ），１．４５－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．８５（ｍ，８Ｈ），０．７０－０．６０（ｍ，２Ｈ）．
ＨＩ－Ｐ２ ＥＳＩ ７０６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６９（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８－５．８５（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．４４－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．５８－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８８（ｍ，７Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０７－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．８１（ｍ，６Ｈ），０．７２－０．６３（ｍ，２Ｈ）．
３－５４． （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＨＪ－Ｐ１およびＨＪ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000636
 ２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１７６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（０．１５ｍＬ）、およびＴＣＦＨ（１４１ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～９０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１６０ｍｇ）を得た。収率 ５２％（ＥＳＩ ７７６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000637
 （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＨＪ－Ｐ１（３６．０ｍｇ）およびＨＪ－Ｐ２（４１．０ｍｇ）を得た。
ＨＪ－Ｐ１ ＥＳＩ ７４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．８２－５．６７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），２．７５－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．１０－１．６９（ｍ，１０Ｈ），１．３５（ｓ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＨＪ－Ｐ２ ＥＳＩ ７４８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．８８－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．１５－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．１１－１．８３（ｍ，９Ｈ），１．７２－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．７０（ｍ，６Ｈ）．
３－５５． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＨＫ－Ｐ１およびＨＫ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000638
 （３Ｓ）－３－アミノ－３－（３’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２１０．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１３６．９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１３４．７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１１８．２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１６時間攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、明黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１００．０ｍｇ）を得た。収率 ３４％（ＥＳＩ ７８４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000639
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１００．０ｍｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１６．４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＨＫ－Ｐ１（５．６ｍｇ）およびＨＫ－Ｐ２（４８．８ｍｇ）を得た。
ＨＫ－Ｐ１ ＥＳＩ ７５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８－５．６５（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７７－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９７－１．８２（ｍ，５Ｈ），１．４４－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．８９（ｍ，８Ｈ），０．６５－０．５４（ｍ，２Ｈ）．
ＨＫ－Ｐ２ ＥＳＩ ７５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７－５．６１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３４４－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，５Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．８３（ｍ，８Ｈ），０．６５－０．５７（ｍ，２Ｈ）．
３－５６． （３Ｓ）－３－（５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＨＬ－Ｐ１およびＨＬ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩
Figure 0007437495000640
 （Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１０８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１７４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９７：３）により精製して、無色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩（１３０ｍｇ）を得た。収率 ５９％（ＥＳＩ ７１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000641
 （３Ｓ）－エチル ３－（５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＨＬ－Ｐ１（５０．２ｍｇ）およびＨＬ－Ｐ２（４１．８ｍｇ）を得た。
ＨＬ－Ｐ１ ＥＳＩ ６９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，３Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．００－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．８４－２．５５－２．５０（ｍ，７Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，８Ｈ），０．６３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）．
ＨＬ－Ｐ２ ＥＳＩ ６９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，３Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．００－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．８４－２．５５－２．５０（ｍ，７Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，８Ｈ），０．６３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）．
３－５７． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＨＭ－Ｐ１およびＨＭ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000642
 （Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１１２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１７４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９７：３）により精製して、無色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１２０ｍｇ）を得た。収率 ５３％（ＥＳＩ ７３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000643
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＨＭ－Ｐ１（３０．２ ｍｇ）およびＨＭ－Ｐ２（３１．８ ｍｇ）を得た。
ＨＭ－Ｐ１ ＥＳＩ ７０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．７９（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８４－５．６１（ｍ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１３－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，６Ｈ），１．４６－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．９０（ｍ，８Ｈ），０．６４－０．６２（ｍ，２Ｈ）．
ＨＭ－Ｐ２ ＥＳＩ ７０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．００－６．８６（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５０－３．３３－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，７Ｈ），１．７４－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．６７－０．６５（ｍ，２Ｈ）．
３－５８． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＨＮ－Ｐ１およびＨＮ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000644
 ２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１２０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１３８．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１８４．８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（１０８．２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ４：１）により精製して、褐色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１２５．０ｍｇ）を得た。収率 ５０％（ＥＳＩ ７５８．７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000645
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ））を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２６．９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＨＮ－Ｐ１（３６．１ｍｇ）およびＨＮ－Ｐ２（３７．６ｍｇ）を得た。
ＨＮ－Ｐ１ ＥＳＩ ７３０．７（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．５０（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），３．１８－３．０３（ｍ，５Ｈ），２．９８－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９９－１．６３（ｍ，１０Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝３５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９０－０．７０（ｍ，６Ｈ）．
ＨＮ－Ｐ２ ＥＳＩ ７３０．７（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．９８－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．４３－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，７Ｈ），１．７７－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．７６（ｍ，６Ｈ）．
３－５９． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＨＯ－Ｐ１およびＨＯ－Ｐ２ ）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000646
 （３Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（８６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（５９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＴＣＦＨ（１０１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を５０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １２：１）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１１６ｍｇ）を得た。収率 ６３．８ ％（ＥＳＩ ７６２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000647
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１８．９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＨＯ－Ｐ１（３４ｍｇ）およびＨＯ－Ｐ２（２６ｍｇ）を得た。
ＨＯ－Ｐ１ ＥＳＩ ７３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．７６－５．６５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．２９－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－ ２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４９－ ２．４１（ｍ，２Ｈ），１．９９－ １．８９（ｍ，８Ｈ），１．３９－ １．３３（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
ＨＯ－Ｐ２ ＥＳＩ ７３４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．９２－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３９－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６６－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２９（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８６（ｍ，６Ｈ）．
３－６０． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４’－クロロ－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＨＰ－Ｐ１およびＨＰ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４’－クロロ－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000648
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（４’－クロロ－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１２０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１００．９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（９５．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１１５．０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で一晩攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、明黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４’－クロロ－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（８０．０ｍｇ）を得た。収率 ３７％（ＥＳＩ ７７８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４’－クロロ－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000649
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４’－クロロ－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（８０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１２．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で３０分間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＨＰ－Ｐ１（１２．５ｍｇ）およびＨＰ－Ｐ２（２４．５ｍｇ）を得た。
ＨＰ－Ｐ１ ＥＳＩ ７５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．８０－５．６２（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
ＨＰ－Ｐ２ ＥＳＩ ７５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．９２－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．４７－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８５（ｍ，６Ｈ）．
３－６１． （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＨＱ－Ｐ１およびＨＱ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000650
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩（９２．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（７８．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（３８．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（９０．０ｍｇ）を得た。収率 ５３．４％（ＥＳＩ ７３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000651
 （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（９０．０ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２９．０ ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の溶液を用いて３０℃で１時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＨＱ－Ｐ１（１５．１ｍｇ）およびＨＱ－Ｐ２（３５．４ｍｇ）を得た。
ＨＱ－Ｐ１ ＥＳＩ ７０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．７６－５．６０（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．７２（ｍ，７Ｈ），２．０９－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
ＨＱ－Ｐ２ ＥＳＩ ７０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１７（ｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．８４－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．７５（ｍ，７Ｈ），２．６８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，６Ｈ），１．９６－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．２９（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８５（ｍ，６Ｈ）．
３－６２． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＨＲ－Ｐ１およびＨＲ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000652
 （３Ｓ）－３－アミノ－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（０．２ｍＬ）およびＴＣＦＨ（８８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸塩エチル（８０ｍｇ）を得た。収率 ５０％（ＥＳＩ ７７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000653
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（５０～８０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＨＲ－Ｐ１（２２．０ｍｇ）およびＨＲ－Ｐ２（２５．０ｍｇ）を得た。
ＨＲ－Ｐ１ ＥＳＩ ７４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８－５．６０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７７－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０９－１．７５（ｍ，８Ｈ），１．３７（ｓ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＨＲ－Ｐ２ ＥＳＩ ７４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．８７－５．８２（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），３．４５－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．７４（ｍ，３Ｈ），），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０２－１．８３（ｍ，７Ｈ），），１．７８－１．６５（ｍ，１Ｈ），），１．４０－１．２６（ｍ，１Ｈ），），０．９３－０．８４（ｍ，６Ｈ）．
３－６３． （３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＨＳ－Ｐ１およびＨＳ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000654
 （３Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（８６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（５９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＴＣＦＨ（１０１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を５０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １５：１）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１１０ｍｇ）を得た。収率 ６０．４ ％（ＥＳＩ ７６４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000655
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１８．１ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＨＳ－Ｐ１（２９ｍｇ）およびＨＳ－Ｐ２（３０ｍｇ）を得た。
ＨＳ－Ｐ１ ＥＳＩ ７３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．６４－５．５３（ｍ，１Ｈ），５．４５－５．４１（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．９３－１．７３（ｍ，８Ｈ），１．６１－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２９（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８３（ｍ，６Ｈ）．
ＨＳ－Ｐ２ ＥＳＩ ７３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．８５－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．０５－１．８４（ｍ，９Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２６（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．８２（ｍ，６Ｈ）．
３－６４． （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ＨＴ－Ｐ１およびＨＴ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000656
 （３Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１５３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２１８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１６０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～８５％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１２０ｍｇ）を得た。収率 ４３．９ ％（ＥＳＩ ７６０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000657
 （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６５％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＨＴ－Ｐ１（２０ｍｇ）およびＨＴ－Ｐ２（２３ｍｇ）を得た。
ＨＴ－Ｐ１ ＥＳＩ ７３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６８－５．５４（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，Ｊ＝１６．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，５Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．８４（ｍ，Ｊ＝１８．７，９．９Ｈｚ，５Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝２９．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６３－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８５（ｍ，Ｊ＝１０．１，６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＨＴ－Ｐ２ ＥＳＩ ７３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｍ，Ｊ＝９．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），２．７２－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０９－１．８５（ｍ，９Ｈ），１．６６（ｍ，Ｊ＝１４．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｍ，Ｊ＝１３．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９５－０．７１（ｍ，６Ｈ）．
３－６５．（３Ｓ）－３－（４’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＨＵ－Ｐ１およびＨＵ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（４’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000658
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（４’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１４０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１１６．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１０６．６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１３１．４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で一晩攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、明黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（４’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１５０．０ｍｇ）を得た。収率 ６０％（ＥＳＩ ７８６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000659
 （３Ｓ）－３－（４’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２３．９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＨＵ－Ｐ１（５４．５ｍｇ）およびＨＵ－Ｐ２（５０．５ｍｇ）を得た。
ＨＵ－Ｐ１ ＥＳＩ ７５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．７６（ｍ，３Ｈ），５．８１－５．６７（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．７６－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．１１－１．７９（ｍ，１１Ｈ），１．４１－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．８９（ｍ，８Ｈ），０．７１－０．６５（ｍ，２Ｈ）．
ＨＵ－Ｐ２ ＥＳＩ ７５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，３Ｈ），５．８５－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．７０－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．０９－１．８１（ｍ，１０Ｈ），１．７０－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２６（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．８３（ｍ，６Ｈ），０．７２－０．６５（ｍ，２Ｈ）．
３－６６． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＨＶ－Ｐ１およびＨＶ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000660
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１４２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－３－アミノ－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩（１５０．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１３７．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（６７．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１６０．０ｍｇ）を得た。収率 ５６．１％（ＥＳＩ ６９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000661
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１６０．０ｍｇ、０．２３ ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５０．０ ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の溶液を用いて３０℃で１時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＨＶ－Ｐ１（４１．３ｍｇ）およびＨＶ－Ｐ２（４５．５ｍｇ）を得た。
ＨＶ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．０２－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．７７（ｍ，２Ｈ），５．７７－５．６４（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．６６（ｍ，７Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，５Ｈ），１．４２－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．９２（ｍ，６Ｈ）．
ＨＶ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８７－５．８２（ｍ，１Ｈ），５．６７－５．６３（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．７９（ｍ，７Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８０（ｍ，６Ｈ）．
３－６７． （３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＨＷ－Ｐ１およびＨＷ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000662
 ２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１００．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１１７．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１５６．８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（９１．８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ４：１）により精製して、褐色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１５０．０ｍｇ）を得た。収率 ７１％（ＥＳＩ ７６４．７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000663
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ））を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３３．６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＨＷ－Ｐ１（６０．１ｍｇ）およびＨＷ－Ｐ２（５０．０ｍｇ）を得た。
ＨＷ－Ｐ１ ＥＳＩ ７３６．６（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．７８－５．６７（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），２．７５－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．１２－１．８４（ｍ，１０Ｈ），１．３４（ｓ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＨＷ－Ｐ２ ＥＳＩ ７３６．６（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８０（ｍ，３Ｈ），５．８６－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．７１－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．０７－１．８７（ｍ，８Ｈ），１．６７－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．７７（ｍ，６Ｈ）．
３－６８． （３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（アゼチジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＨＸ－Ｐ１およびＨＸ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（３－（アゼチジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000664
 ２－（５－（３－（アゼチジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（９７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（０．５ｍＬ）およびＴＣＦＨ（３７８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～９０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（３－（アゼチジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１４０ｍｇ）を得た。収率 ７３％（ＥＳＩ ７１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（アゼチジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000665
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（３－（アゼチジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（７６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＨＸ－Ｐ１（４１．０ｍｇ）およびＨＸ－Ｐ２（４０．０ｍｇ）を得た。
ＨＸ－Ｐ１ ＥＳＩ ６９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７７（ｓ，１Ｈ），６．９１－６．８３（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．８４－５．６６（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，６Ｈ），１．８６－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．８７（ｍ，６Ｈ）．
ＨＸ－Ｐ２ ＥＳＩ ６９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．７９（ｍ，４Ｈ），５．９１－５．８１（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．１７－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．４８－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．６９（ｍ，９Ｈ），１．６５－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．２２（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．７８（ｍ，６Ｈ）．
３－６９． （３Ｓ）－３－（４’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＨＹ－Ｐ１およびＨＹ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（４’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000666
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（４’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１４０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１０１．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（９７．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（７１．４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で一晩攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、明黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（４’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１３０．０ｍｇ）を得た。収率 ５７％（ＥＳＩ ７７２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000667
 （３Ｓ）－３－（４’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１３０．０ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２１．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で３０分間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＨＹ－Ｐ１（４０ｍｇ）およびＨＹ－Ｐ２（５０．３ｍｇ）を得た。
ＨＹ－Ｐ１ ＥＳＩ ７４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），５．７３－５．６７（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．６８（ｍ，７Ｈ），２．０５－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．９１－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９１（ｍ，８Ｈ），０．７２－０．６４（ｍ，２Ｈ）．
ＨＹ－Ｐ２ ＥＳＩ ７４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），５．８５－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８９－２．７５（ｍ，７Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，６Ｈ），１．９４－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２４（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．８４（ｍ，６Ｈ），０．７５－０．６３（ｍ，２Ｈ）．
３－７０． （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＨＺ－Ｐ１およびＨＺ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩
Figure 0007437495000668
 （Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（２０８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１２３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９７：３）により精製して、無色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩（２００ｍｇ）を得た。収率 ５３％（ＥＳＩ ７６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000669
 （３Ｓ）－エチル ３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＨＺ－Ｐ１（７．０ｍｇ）およびＨＺ－Ｐ２（６２．０ｍｇ）を得た。
ＨＺ－Ｐ１ ＥＳＩ ７３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．７９－５．７０（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），２．７２－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．９２（ｍ，７Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
ＨＺ－Ｐ２ ＥＳＩ ７３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．８２－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．６３－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．８３（ｍ，９Ｈ），１．７２－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．８２（ｍ，６Ｈ）．
３－７１． （３Ｓ）－３－（４’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＩＡ－Ｐ１およびＩＡ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（４’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩
Figure 0007437495000670
 （Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１０７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（６９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９７：３）により精製して、無色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（４’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（１００ｍｇ）を得た。収率 ４９％（ＥＳＩ ７３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000671
 （３Ｓ）－エチル ３－（４’－シクロプロピル－２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＩＡ－Ｐ１（３７．３ｍｇ）およびＩＡ－Ｐ２（３８．５ｍｇ）を得た。
ＩＡ－Ｐ１ ＥＳＩ ７０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．７５（ｍ，３Ｈ），５．７８－５．６７（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，３Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．７４（ｍ，８Ｈ），１．３４－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．８２（ｍ，８Ｈ），０．７２－０．５６（ｍ，２Ｈ）．
ＩＡ－Ｐ２ ＥＳＩ ７０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，３Ｈ），５．８４－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－３．００（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．８３（ｍ，１０Ｈ），１．６２－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．８３（ｍ，６Ｈ），０．７１－０．６４（ｍ，２Ｈ）．
３－７２． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ＩＢ－Ｐ１およびＩＢ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000672
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１８２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２２４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（１６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～８５％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１３０ｍｇ）を得た。収率 ４３．３ ％（ＥＳＩ ７４４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－ｙｌ）プロパン酸
Figure 0007437495000673
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６５％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＩＢ－Ｐ１（４８ｍｇ）およびＩＢ－Ｐ２（６５ｍｇ）を得た。
ＩＢ－Ｐ１ ＥＳＩ ７１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，Ｊ＝２４．２，７．１Ｈｚ，３Ｈ），６．９４（ｍ，Ｊ＝１４．９，６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８７（ｍ，Ｊ＝９．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｍ，Ｊ＝９．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｍ，Ｊ＝１５．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｍ，Ｊ＝１５．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．９８（ｍ，８Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），１．７５－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｍ，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ，６Ｈ）．
ＩＢ－Ｐ２ ＥＳＩ ７１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９９－６．７３（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｍ，Ｊ＝１１．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），３．４３－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｍ，Ｊ＝１６．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ），１．９１（ｍ，Ｊ＝２６．９，１２．０，７．３Ｈｚ，５Ｈ），１．７４－１．５６（ｍ，５Ｈ），１．４４－１．２６（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｍ，Ｊ＝９．１，６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
３－７３． （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＩＣ－Ｐ１およびＩＣ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000674
 （３Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１７０．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１４２．８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１３７．５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（６８．８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で一晩攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、明黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（２１０．０ｍｇ）を得た。収率 ６９％（ＥＳＩ ７４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000675
 （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（２１０．０ｍｇ、０．２８ ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３５．２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＩＣ－Ｐ１（５３．３ｍｇ）およびＩＣ－Ｐ２（７８．３ｍｇ）を得た。
ＩＣ－Ｐ１ ＥＳＩ ７１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．７５－５．６４（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０１（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．６４（ｍ，７Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．９４（ｍ，８Ｈ），１．４６－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＩＣ－Ｐ２ ＥＳＩ ７１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．８６－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．６６－５．６０（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７４（ｍ，７Ｈ），２．６２－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９７－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８２（ｍ，６Ｈ）．
３－７４． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＩＤ－Ｐ１およびＩＤ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000676
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（３３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（２４６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）の混合液を２５℃で１６時間攪拌した。反応液を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～９０％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３１０ｍｇ）を得た。収率 ７０．８ ％（ＥＳＩ ７３０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000677
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で３０分間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（４０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ＩＤ－Ｐ１（７２ ｍｇ）ａｎｄ ＩＤ－Ｐ２（９６ ｍｇ）ａｓ ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄｓ． を得た。
ＩＤ－Ｐ１ ＥＳＩ ７０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９４－６．８３（ｍ，２Ｈ），５．８３－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），３．２８－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，７Ｈ），２．０４－１．８９（ｍ，８Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．８８（ｍ，６Ｈ）．
ＩＤ－Ｐ２ ＥＳＩ ７０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，２Ｈ），５．９５－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，４Ｈ），３．４１－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．１７（ｍ，７Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８３（ｍ，６Ｈ）．
３－７５． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＩＥ－Ｐ１およびＩＥ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000678
 （３Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２１３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１５６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）の混合液を５０℃で３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～９０％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１８０ｍｇ）を得た。収率 ６６．４ ％（ＥＳＩ ７７４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000679
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で３０分間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３５～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＩＥ－Ｐ１（４６ｍｇ）およびＩＥ－Ｐ２（５３ｍｇ）を得た。
ＩＥ－Ｐ１ ＥＳＩ ７４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８３（ｍ，２Ｈ），５．７６－５．６５（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝３０．１Ｈｚ，６Ｈ），１．４１－１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
ＩＥ－Ｐ２ ＥＳＩ ７４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），５．９６－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３９（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８２（ｍ，７Ｈ），１．７６－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８３（ｍ，６Ｈ）．
３－７６． （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＩＦ－Ｐ１およびＩＦ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000680
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（３６４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（２４６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）の混合液を５０℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～９０％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（３３０ｍｇ）を得た。収率８８．５ ％（ＥＳＩ ７４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000681
 （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（３３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で３０分間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～５８％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＩＦ－Ｐ１（９６ｍｇ）およびＩＦ－Ｐ２（９４ｍｇ）を得た。
ＩＦ－Ｐ１ ＥＳＩ ７１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．７６－５．６５（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，７Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
ＩＦ－Ｐ２ ＥＳＩ ７１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．８５－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，６Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８２（ｍ，６Ｈ）．
３－７７． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＩＧ－Ｐ１およびＩＧ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000682
 ２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１７３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（０．５ｍＬ）、およびＴＣＦＨ（３６４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～９０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１５０ｍｇ）を得た。収率 ５４％（ＥＳＩ ７５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000683
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＩＧ－Ｐ１（３３．０ｍｇ）およびＩＧ－Ｐ２（５１．０ｍｇ）を得た。
ＩＧ－Ｐ１ ＥＳＩ ７３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．７９－５．６５（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．００－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．８３（ｍ，８Ｈ），１．５２－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＩＧ－Ｐ２ ＥＳＩ ７３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．００－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５０－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．８４（ｍ，７Ｈ），１．７７－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．１９（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．８０（ｍ，６Ｈ）．
３－７８． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４’－シクロプロピル－２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＩＨ－Ｐ１およびＩＨ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４’－シクロプロピル－２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000684
 （３Ｓ）－３－アミノ－３－（４’－シクロプロピル－２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（７４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、および１－メチルイミダゾール（５７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。混合液をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、褐色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４’－シクロプロピル－２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ）を得た。収率 ７１．４ ％（ＥＳＩ ８０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４’－シクロプロピル－２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000685
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４’－シクロプロピル－２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ６～７に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＩＨ－Ｐ１（１３．８ｍｇ）およびＩＨ－Ｐ２（１６．７ｍｇ）を得た。
ＩＨ－Ｐ１ ＥＳＩ ７７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．６８（ｍ，１Ｈ），５．７４－５．６７（ｍ，２Ｈ）， ４．０２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，２Ｈ）， ２．９３－２．７０（ｍ，４Ｈ）， ２．４８－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９６（ｍ，３Ｈ）， １．９３－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．０１－ ０．９２ （ｍ，８Ｈ），０．７５－０．６９（ｍ，２Ｈ）．
ＩＨ－Ｐ２ ＥＳＩ ７７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８７－ ５．９１（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４４－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．６３－ ２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１３－ ２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，７Ｈ），１．７５－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．８６（ｍ，６Ｈ），０．７７－０．７４（ｍ，２Ｈ）．
３－７９． （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＩＩ－Ｐ１およびＩＩ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000686
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（１０８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１１９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）の混合液を室温で一晩攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、２０～９５％）により精製して、明黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ）を得た。収率 ６７％（ＥＳＩ ７７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000687
 （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．１９ ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（２０～８５％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＩＩ－Ｐ１（３３ｍｇ）およびＩＩ－Ｐ２（４９ｍｇ）を得た。
ＩＩ－Ｐ１ ＥＳＩ ７４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．７７－５．６１（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．００－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，５Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９６－０．８４（ｍ，６Ｈ）．
ＩＩ－Ｐ２ ＥＳＩ ７４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．８９－５．８２（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．４５－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．８４（ｍ，７Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．１８（ｍ，４Ｈ），０．９５－０．８５（ｍ，６Ｈ）．
３－８０． （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＩＪ－Ｐ１およびＩＪ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000688
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１２０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１１９．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１３８．９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（８１．３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）の混合液を５０℃で０．５時間攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、明黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１６０．０ｍｇ）を得た。収率 ６８％（ＥＳＩ ７０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000689
 （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１６０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２９．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で３０分間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＩＪ－Ｐ１（５２．０ｍｇ）およびＩＪ－Ｐ２（４４．０ｍｇ）を得た。
ＩＪ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７７（ｓ，１Ｈ），６．９４－６．７５（ｍ，４Ｈ），５．７８－５．７２（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．７３－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．８１（ｍ，７Ｈ），１．４１－１．２６（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
ＩＪ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．８０（ｍ，４Ｈ），５．８８－５．８２（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７３（ｍ，７Ｈ），２．７２－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，６Ｈ），２．０３－１．８８（ｍ，９Ｈ），１．６６－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８３（ｍ，６Ｈ）．
３－８１． （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＩＫ－Ｐ１およびＩＫ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000690
 ２－（５－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１００．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１１６．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１５６．８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（９１．８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ４：１）により精製して、褐色固形物として（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１１０．０ｍｇ）を得た。収率 ５２％（ＥＳＩ ７６０．７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000691
 （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２３．５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＩＫ－Ｐ１（３４．１ｍｇ）およびＩＫ－Ｐ２（２９．４ｍｇ）を得た。
ＩＫ－Ｐ１ ＥＳＩ ７３２．７（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７８－５．６６（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０５（ｍ，４Ｈ），３．００－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０３－１．８７（ｍ，５Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４３－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
ＩＫ－Ｐ２ ＥＳＩ ７３２．７（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．８５－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６１（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．０９（ｍ，４Ｈ），３．００－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９８－１．７９（ｍ，７Ｈ），１．８２－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．２２（ｍ，４Ｈ），０．９２－０．７８（ｍ，６Ｈ）．
３－８２． （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＩＬ－Ｐ１およびＩＬ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２，４－ジフルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩
Figure 0007437495000692
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１２２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（８６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、およびＴＣＦＨ（１４７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）の混合液を、室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２，４－ジフルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩（１８０ｍｇ）を得た。収率 ６８ ％（ＥＳＩ ７６２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000693
 （３Ｓ）－エチル ３－（２，４－ジフルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩（１８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＩＬ－Ｐ１（４７ｍｇ）およびＩＬ－Ｐ２（５７ｍｇ）を得た。
ＩＬ－Ｐ１ ＥＳＩ ７３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８１（ｍ，２Ｈ），５．７８－５．６３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．８３－２．６９（ｍ，７Ｈ），２．０９－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．７３（ｍ，６Ｈ），１．４５－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＩＬ－Ｐ２ ＥＳＩ ７３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．８６－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．７１（ｍ，９Ｈ），２．７８－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８０（ｍ，７Ｈ），１．８０－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．２２（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．７７（ｍ，６Ｈ）．
３－８３． （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＩＭ－Ｐ１およびＩＭ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩
Figure 0007437495000694
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（０．５ｍＬ）、およびＴＣＦＨ（３７８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～９０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩（１３０ｍｇ）を得た。収率 ６０％（ＥＳＩ ７４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000695
 （３Ｓ）－エチル ３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＩＭ－Ｐ１（３５．０ｍｇ）およびＩＭ－Ｐ２（３０．０ｍｇ）を得た。
ＩＭ－Ｐ１ ＥＳＩ ７１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－５．６２（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，７Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０４－１．８８（ｍ，５Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４３－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．００－０．８６（ｍ，６Ｈ）．
ＩＭ－Ｐ２ ＥＳＩ ７１８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．８９－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．７５（ｍ，７Ｈ），２．７３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．００－１．８４（ｍ，７Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．８２（ｍ，６Ｈ）．
３－８４． （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ＩＮ－Ｐ１およびＩＮ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000696
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１６８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１２３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＯＨ、０～８５％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１２０ｍｇ）を得た。収率 ４３．３ ％（ＥＳＩ ７４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000697
 （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６５％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＩＮ－Ｐ１（３３ｍｇ）およびＩＮ－Ｐ２（３６ｍｇ）を得た。
ＩＮ－Ｐ１ ＥＳＩ ７１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，Ｊ＝７．７，６．３Ｈｚ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｍ，Ｊ＝１６．２，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｍ，Ｊ＝１５．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），２．７７－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．０８－１．８９（ｍ，１０Ｈ），１．３４（ｓ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＩＮ－Ｐ２ ＥＳＩ ７１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｍ，Ｊ＝１０．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｓ，４Ｈ），２．６９－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．２０－１．８１（ｍ，９Ｈ），１．７３－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｍ，Ｊ＝９．８，６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
３－８５． （３Ｓ）－３－（４’－シクロプロピル－２，３’，４－トリフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（４’－シクロプロピル－２，３’，４－トリフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000698
 （３Ｓ）－３－アミノ－３－（４’－シクロプロピル－２，３’，４－トリフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１９７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、および１－メチルイミダゾール（１４４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。混合液をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（４’－シクロプロピル－２，３’，４－トリフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（２３０ｍｇ）を得た。収率 ７０．０％（ＥＳＩ ７５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４’－シクロプロピル－２，３’，４－トリフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000699
 （３Ｓ）－３－（４’－シクロプロピル－２，３’，４－トリフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（２３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５１．６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ６～７に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＩＯ－Ｐ１（７９．７ｍｇ）およびＩＯ－Ｐ２（６０．６ｍｇ）を得た。
ＩＯ－Ｐ１ ＥＳＩ ７２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．６３ （ｍ，１Ｈ），５．７７－５．７１（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９６－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．７３－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１２－１．８２（ｍ，１１Ｈ），１．３８－１．３２ （ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９２（ｍ，８Ｈ），０．７７－０．７０（ｍ，２Ｈ）．
ＩＯ－Ｐ２ ＥＳＩ ７２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８５－５．８５（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．７８（ｍ，７Ｈ），２．６８－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１４－１．８９（ｍ，１０Ｈ），１．６６－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ），０．７６－０．７０（ｍ，２Ｈ）．
３－８６． （３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（アゼチジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＩＰ－Ｐ１およびＩＰ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（アゼチジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000700
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１１２．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２－（５－（３－（アゼチジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１５１．２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（８８．６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ４：１）により精製して、褐色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（アゼチジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１３０．０ｍｇ）を得た。収率 ６３％（ＥＳＩ ７７２．６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（アゼチジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000701
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（アゼチジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ））を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２８．６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＩＰ－Ｐ１（３８．０ｍｇ）およびＩＰ－Ｐ２（４２．０ｍｇ）を得た。
ＩＰ－Ｐ１ ＥＳＩ ７４４．７（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝４３．４Ｈｚ，５Ｈ），１．３４（ｓ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
ＩＰ－Ｐ２ ＥＳＩ ７４４．７（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，３Ｈ），５．８７－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．１９－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．７１（ｍ，９Ｈ），１．７３－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２０（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．７２（ｍ，６Ｈ）．
３－８７． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＩＱ－Ｐ１およびＩＱ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000702
 （３Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１１８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（６９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９７：３）により精製して、無色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１２０ｍｇ）を得た。収率 ５５％（ＥＳＩ ７６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000703
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で３時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＩＱ－Ｐ１（３０．３ｍｇ）およびＩＱ－Ｐ２（２３．１ｍｇ）を得た。
ＩＱ－Ｐ１ ＥＳＩ ７３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ １Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ １Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２－５．６８（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．８７（ｍ，８Ｈ），１．３８－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ），０．９３－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＩＱ－Ｐ２ ＥＳＩ ７３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．７８－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．７２－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９３－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２２（ｍ，４Ｈ），０．８７－０．８５（ｍ，６Ｈ）．
３－８８． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＩＲ－Ｐ１およびＩＲ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000704
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１０６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）の混合液を５０℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～９０％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１１０ｍｇ）を得た。収率 ６１．１ ％（ＥＳＩ ７５０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000705
 （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で３０分間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３５～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＩＲ－Ｐ１（３２ｍｇ）およびＩＲ－Ｐ２（３９ｍｇ）を得た。
ＩＲ－Ｐ１ ＥＳＩ ７２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．７９－５．６２（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），３．０２－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．８５－２．６８（ｍ，７Ｈ），２．１１－１．８４（ｍ，８Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．８８（ｍ，６Ｈ）．
ＩＲ－Ｐ２ ＥＳＩ ７２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，３Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１－２．７３（ｍ，７Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．７９（ｍ，６Ｈ）．
３－８９． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＩＳ－Ｐ１およびＩＳ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000706
 ２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（２４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（０．５ｍＬ）、およびＴＣＦＨ（３７８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～９０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（２９０ｍｇ）を得た。収率 ６２％（ＥＳＩ ７０４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000707
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（２９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（８６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＩＳ－Ｐ１（６６．０ｍｇ）およびＩＳ－Ｐ２（９３．０ｍｇ）を得た。
ＩＳ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７５．９（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），５．８３－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．２７－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，６Ｈ），２．０６－１．９３（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．２９（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＩＳ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．０２－６．８５（ｍ，４Ｈ），５．９７－５．８７（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．４７－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．５４－２．３９（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），２．００－１．８７（ｍ，７Ｈ），１．７９－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．２６（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．８０（ｍ，６Ｈ）．
３－９０． （３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＩＴ－Ｐ１およびＩＴ－Ｐ２）の調製
工程１：エチル エチル（３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000708
 （３Ｓ）－３－アミノ－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１２０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１０５．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１２３．２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（１１８．９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）の混合液を室温で一晩攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、明黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１６０．０ｍｇ）を得た。収率 ７３％（ＥＳＩ ７６４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000709
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１６０．０ｍｇ、０．２１ ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２６．５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＩＴ－Ｐ１（３０．０ｍｇ）およびＩＴ－Ｐ２（４９．０ｍｇ）を得た。
ＩＴ－Ｐ１ ＥＳＩ ７３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．７５（ｍ，２Ｈ），５．８４－５．６７（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．５５（ｍ，９Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１３－１．８２（ｍ，７Ｈ），１．４０－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＩＴ－Ｐ２ ＥＳＩ ７３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９３－６．８０（ｍ，２Ｈ），５．８４－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．６０（ｍ，１Ｈ），３．１５－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．７２（ｍ，７Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１５－１．８４（ｍ，６Ｈ），１．７５－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３７ －１．１５（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８０（ｍ，６Ｈ）．
３－９１． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＩＵ－Ｐ１およびＩＵ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000710
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１２０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１６２．４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１１９．０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）の混合液を室温で一晩攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、２０～９０％）により精製して、明黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１６０．０ｍｇ）を得た。収率 ７３％（ＥＳＩ ７６４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000711
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１６０．０ｍｇ、０．２１ ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２６．５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～９０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＩＵ－Ｐ１（３４．０ｍｇ）およびＩＵ－Ｐ２（３２．０ｍｇ）を得た。
ＩＵ－Ｐ１ ＥＳＩ ７３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．７５（ｍ，３Ｈ），５．７８－５．６５（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．０４（ｍ，４Ｈ），３．０２－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．８３－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．０７－１．８６（ｍ，８Ｈ），１．４３－１．２３（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＩＵ－Ｐ２ ＥＳＩ ７３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８１（ｍ，３Ｈ），５．８３－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．０９（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．６３（ｍ，５Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，６Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２５（ｍ，４Ｈ），０．９４－０．８１（ｍ，６Ｈ）
３－９２． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＩＶ－Ｐ１およびＩＶ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000712
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１２０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１０３．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１６２．４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１１８．９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）の混合液を室温で一晩攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、２０～８０％）により精製して、明黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１８０．０ｍｇ）を得た。収率 ８２．６％（ＥＳＩ ７６２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000713
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１８０．０ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３０．２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～９０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＩＶ－Ｐ１（３４．０ｍｇ）およびＩＶ－Ｐ２（２７．０ｍｇ）を得た。
ＩＶ－Ｐ１ ＥＳＩ ７３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．７８（ｍ，３Ｈ），５．７８－５．６０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９０（ｍ，８Ｈ），１．４５－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＩＶ－Ｐ２ ＥＳＩ ７３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８６（ｍ，３Ｈ），５．９５－５．８５（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），３．５０－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．８２（ｍ，６Ｈ）．
３－９３． （３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＩＷ－Ｐ１およびＩＷ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000714
 （３Ｓ）－３－アミノ－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１５１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２１３．２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１７７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）の混合液を室温で一晩攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、２０～９５％）により精製して、明黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２１０．０ｍｇ）を得た。収率 ６５％（ＥＳＩ ７２４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000715
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２１０．０ｍｇ、０．２９ ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３６．５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（２０～８５％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＩＷ－Ｐ１（６８ｍｇ）およびＩＷ－Ｐ２（５２ｍｇ）を得た。
ＩＷ－Ｐ１ ＥＳＩ ６９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．８０（ｍ，３Ｈ），５．８３－５．６９（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．００－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，６Ｈ），２．７３－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，６Ｈ），２．１５－１．７８（ｍ，１０Ｈ），１．４３－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＩＷ－Ｐ２ ＥＳＩ ６９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．０２－６．７９（ｍ，３Ｈ），５．８９－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７１（ｍ，７Ｈ），２．７０－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．１９（ｍ，６Ｈ），２．０７－１．８３（ｍ，９Ｈ），１．６７－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８０（ｍ，６Ｈ）．
３－９４． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＩＸ－Ｐ１およびＩＸ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000716
 （３Ｓ）－３－アミノ－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（０．５ｍＬ）、およびＴＣＦＨ（２４１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（５０～８０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２００ｍｇ）を得た。収率 ６２％（ＥＳＩ ７２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000717
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（５０～８０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＩＸ－Ｐ１（４２．０ｍｇ）およびＩＸ－Ｐ２（５３．０ｍｇ）を得た。
ＩＸ－Ｐ１ ＥＳＩ ６９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．７７（ｍ，３Ｈ），５．８４－５．５８（ｍ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，６Ｈ），２．０４－１．８０（ｍ，８Ｈ），１．４５－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＩＸ－Ｐ２ ＥＳＩ ６９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．００－６．９０（ｍ，３Ｈ），５．９７－５．８５（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４７－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．５７－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３１－２．１７（ｍ，６Ｈ），１．９９－１．８４（ｍ，７Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８２（ｍ，６Ｈ）．
３－９５． （（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＩＹ－Ｐ１およびＩＹ－Ｐ２ ）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000718
 ２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１１５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（７１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、およびＴＣＦＨ（９８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１４０ｍｇ）を得た。収率 ６４ ％（ＥＳＩ ７６２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000719
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＩＹ－Ｐ１（３６ｍｇ）およびＩＹ－Ｐ２（５１ｍｇ）を得た。
ＩＹ－Ｐ１ ＥＳＩ ７３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．８０（ｍ，２Ｈ），５．７９－５．６７（ｍ，２Ｈ），４．１２－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．３５－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．００－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．２７（ｍ，５Ｈ），２．１６－１．８８（ｍ，５Ｈ），１．４４－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＩＹ－Ｐ２ ＥＳＩ ７３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９９－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．９７－５．８２（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４５－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．８１（ｍ，６Ｈ）．
３－９６． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＩＺ－Ｐ１およびＩＺ－Ｐ２ ）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000720
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（７１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、およびＴＣＦＨ（９８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１４０ｍｇ）を得た。収率 ６５ ％（ＥＳＩ ７５０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000721
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，２’，４－トリフルオロ－４’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＩＺ－Ｐ１（３８ｍｇ）およびＩＺ－Ｐ２（５２ｍｇ）を得た。
ＩＺ－Ｐ１ ＥＳＩ ７２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．８０（ｍ，２Ｈ），５．７９－５．６４（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．８１－２．６９（ｍ，７Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１２－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．４８－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．８７（ｍ，６Ｈ）．
ＩＺ－Ｐ２ ＥＳＩ ７２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９４－６．８３（ｍ，２Ｈ），５．８７－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．６３（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７３（ｍ，７Ｈ），２．７３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９７－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．８２（ｍ，６Ｈ）．
３－９７． （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＪＡ－Ｐ１およびＪＡ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩
Figure 0007437495000722
 （Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、およびＴＣＦＨ（１４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）の混合液を室温で２時間処理した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩（２００ｍｇ）を得た。収率 ６６ ％（ＥＳＩ ７４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000723
 （３Ｓ）－エチル ３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪＡ－Ｐ１（５６ｍｇ）およびＪＡ－Ｐ２（６５ｍｇ）を得た。
ＪＡ－Ｐ１ ＥＳＩ ７１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．７５－５．６５（ｍ，２Ｈ），３．１７－２．８３（ｍ，５Ｈ），２．８２－２．６５（ｍ，７Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．５４－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＪＡ－Ｐ２ ＥＳＩ ７１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．８８－５．８４ （ｍ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７６（ｍ，７Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，６Ｈ），１．９５－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８２（ｍ，６Ｈ）．
３－９８． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＪＢ－Ｐ１およびＪＢ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000724
 （Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、およびＴＣＦＨ（１３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（２１０ｍｇ）を得た。収率 ７５ ％（ＥＳＩ ７３０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000725
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（２１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪＢ－Ｐ１（５０ｍｇ）およびＪＢ－Ｐ２（５５ｍｇ）を得た。
ＪＢ－Ｐ１ ＥＳＩ ７０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．７６（ｍ，４Ｈ），５．８０－５．６１（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，４Ｈ），３．４５－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１２－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，５Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．２６（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．８９（ｍ，６Ｈ），０．７２（ｓ，４Ｈ）．
ＪＢ－Ｐ２ ＥＳＩ ７０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．０７－６．８６（ｍ，４Ｈ），５．９６－５．８９（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．５６－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．１９（ｍ，６Ｈ），２．１０－１．８７（ｍ，７Ｈ），１．７７－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．００－０．６４（ｍ，１０Ｈ）．
３－９９． （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，５，５’，６’－ペンタメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＪＣ－Ｐ１およびＪＣ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，５，５’，６’－ペンタメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩
Figure 0007437495000726
 （Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，５，５’，６’－ペンタメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１１０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、およびＴＣＦＨ（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，５，５’，６’－ペンタメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩（２００ｍｇ）を得た。収率 ６９ ％（ＥＳＩ ７０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，５，５’，６’－ペンタメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000727
 （３Ｓ）－エチル ３－（２，４－ジフルオロ－２’，３’，５，５’，６’－ペンタメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪＣ－Ｐ１（５６ｍｇ）およびＪＣ－Ｐ２（６４ｍｇ）を得た。
ＪＣ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．７９（ｍ，２Ｈ），５．８４－５．６３（ｍ，２Ｈ），３．１８－２．８９（ｍ，５Ｈ），２．７９－２．６５（ｍ，７Ｈ），２．３２－２．１７（ｍ，９Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．３４ （ｍ，１Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
ＪＣ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９４－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．９１－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．７３（ｍ，７Ｈ），２．７０－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．９９－１．８２（ｍ，７Ｈ），１．８３－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９４－ ０．８４（ｍ，６Ｈ）．
３－１００． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＪＤ－Ｐ１およびＪＤ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000728
 ２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（６４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびＴＣＦＨ（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（８０ｍｇ）を得た。収率 ３９ ％（ＥＳＩ ７７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000729
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪＤ－Ｐ１（１７ｍｇ）およびＪＤ－Ｐ２（１５ｍｇ）を得た。
ＪＤ－Ｐ１ ＥＳＩ ７４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．０８－５．６２（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．２８（ｍ，６Ｈ）．
ＪＤ－Ｐ２ ＥＳＩ ７４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．９５－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），３．４６－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．００－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），１．３６－１．２４（ｍ，６Ｈ）．
３－１０１． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＪＥ－Ｐ１およびＪＥ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000730
 ２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１１０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、およびＴＣＦＨ（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１８０ｍｇ）を得た。収率 ５４ ％（ＥＳＩ７５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000731
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪＥ－Ｐ１（４８ｍｇ）およびＪＥ－Ｐ２（５５ｍｇ）を得た。
ＪＥ－Ｐ１ ＥＳＩ ７３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．７９－５．６３（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３５－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，５Ｈ），１．５０－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＪＥ－Ｐ２ ＥＳＩ ７３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．９６－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．４６－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．３８（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ），１．９９－１．８９（ｍ， １Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．２２（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８３（ｍ，６Ｈ）．
３－１０２． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＪＦ－Ｐ１およびＪＦ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000732
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２５３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（３３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（２４６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）の混合液を６０℃で３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～９０％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２８０ｍｇ）を得た。収率 ６７．７ ％（ＥＳＩ ６９０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000733
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で３０分間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３５～５８％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪＦ－Ｐ１（７４ｍｇ）およびＪＦ－Ｐ２（８１ｍｇ）を得た。
ＪＦ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９４－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．７８－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），２．９４－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．８８（ｍ，８Ｈ），１．４２－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
ＪＦ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．９８－６．９０（ｍ，２Ｈ），５．９７－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，４Ｈ），３．４７－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．５９－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８３（ｍ，６Ｈ）．
３－１０３． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＪＧ－Ｐ１およびＪＧ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000734
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（３２５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（２３８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）の混合液を５０℃で３０分間攪拌した。反応液を、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～９０％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２５０ｍｇ）を得た。収率 ５８．０ ％（ＥＳＩ ７４４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000735
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で３０分間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（４０～６１％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪＧ－Ｐ１（７２ｍｇ）およびＪＧ－Ｐ２（７８ｍｇ）を得た。
ＪＧ－Ｐ１ ＥＳＩ ７１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．７７－５．６６（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．９２（Ｍ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，５Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＪＧ－Ｐ２ ＥＳＩ ７１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．９１（Ｍ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），３．４７－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８４（ｍ，６Ｈ）．
３－１０４． （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＪＨ－Ｐ１およびＪＨ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000736
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（３６４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（２６６ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４．５ｍＬ）の混合液を６０℃で３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～８０％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（３００ｍｇ）を得た。収率 ７１．１ ％（ＥＳＩ ６９２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000737
 （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３５～６２％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪＨ－Ｐ１（１１３ｍｇ）およびＪＨ－Ｐ２（８７ｍｇ）を得た。
ＪＨ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．７７（ｍ，４Ｈ），５．８１－５．６３（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．６３（ｍ，７Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，６Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＪＨ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．８４（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），３．２５－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，７Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，６Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６Ｈ），１．９３－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８１（ｍ，６Ｈ）．
３－１０５． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＪＩ－Ｐ１およびＪＩ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000738
 （３Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１７４．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１５０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１４０．３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１３７．９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で一晩攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、明黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１６０．０ｍｇ）を得た。収率 ５１％（ＥＳＩ ７５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000739
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１６０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２６．４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてＰＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪＩ－Ｐ１（３９．５ｍｇ）およびＪＩ－Ｐ２（５３．３ｍｇ）を得た。
ＪＩ－Ｐ１ ＥＳＩ ７３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．７９－５．６１（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３７－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１４－１．９２（ｍ，８Ｈ），１．４６－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
ＪＩ－Ｐ２ ＥＳＩ ７３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．９４－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．６４－５．５８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４４－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．５８－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ），２．００－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８５（ｍ，６Ｈ）．
３－１０６． （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＪＪ－Ｐ１およびＪＪ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000740
 （３Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１１４．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１００．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（９５．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（９２．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で一晩攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、明黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１００．０ｍｇ）を得た。収率 ４８％（ＥＳＩ ７６０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000741
 （３Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（１００．０ｍｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１６．４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪＪ－Ｐ１（６．０ｍｇ）およびＪＪ－Ｐ２（３６．５ｍｇ）を得た。
ＪＪ－Ｐ１ ＥＳＩ ７３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．８１－５．６７（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．７２－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．８１（ｍ，１０Ｈ），１．４１－１．２９（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＪＪ－Ｐ２ ＥＳＩ ７３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．８６－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．５５（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），２．７０－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，６Ｈ），２．０３－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８１（ｍ，６Ｈ）．
３－１０７． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＪＫ－Ｐ１およびＪＫ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000742
 （３Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（６９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９７：３）により精製して、無色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１２０ｍｇ）を得た。収率 ５５％（ＥＳＩ ７５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000743
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で３時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪＫ－Ｐ１（３０．３ｍｇ）およびＪＫ－Ｐ２（２３．１ｍｇ）を得た。
ＪＫ－Ｐ１ ＥＳＩ ７２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．５８－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．９６－１．７３（ｍ，８Ｈ），１．３５－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．８３（ｍ，６Ｈ）．
ＪＫ－Ｐ２ ＥＳＩ ７２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．８０－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．７６（ｍ，７Ｈ），２．６９－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９７－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．８５（ｍ，６Ｈ）．
３－１０８． （３Ｓ）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＪＬ－Ｐ１およびＪＬ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000744
 （３Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（６９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、およびＴＣＦＨ（１１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の混合液を５０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１５１ｍｇ）を得た。収率 ６８．０ ％（ＥＳＩ ７７６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000745
 （３Ｓ）－エチル ３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）－３－（２，３’，４－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１５１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２４．５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（２０～７０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪＬ－Ｐ１（４９ｍｇ）およびＪＬ－Ｐ２（５１ｍｇ）を得た。
ＪＬ－Ｐ１ ＥＳＩ ７４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．７７－５．６５（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８１（ｍ，５Ｈ），２．０４－１．８３（ｍ，８Ｈ），１．４１－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
ＪＬ－Ｐ２ ＥＳＩ ７４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．８９－５．８１（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．９６－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．６８－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９７－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９０－０．８５（ｍ，６Ｈ）．
３－１０９． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＪＭ－Ｐ１およびＪＭ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000746
 （３Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４－ジフルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１９８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（３０２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）ａｎｄ ＮＭＩ（２２０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）の混合液を２５℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～９０％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２５０ｍｇ）を得た。収率 ６９．４ ％（ＥＳＩ ７２０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000747
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４－ジフルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で３０分間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。反応液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３５～６５％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪＭ－Ｐ１（６８ｍｇ）およびＪＭ－Ｐ２（８６ｍｇ）を得た。
ＪＭ－Ｐ１ ＥＳＩ ６９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．７９（ｍ，３Ｈ），５．７７－５．６３（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９３－１．７７（ｍ，６Ｈ），１．４４－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．
ＪＭ－Ｐ２ ＥＳＩ ６９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８２（ｍ，３Ｈ），５．９５－５．８７（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４７－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．５６－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７８－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
３－１１０． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ＪＮ－Ｐ１およびＪＮ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000748
 ２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２００．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２６０．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＴＣＨＦ（２０５．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（１５０．０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）の混合液を室温で１．５時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（２１０．０ｍｇ）を得た。収率 ５２．５％（ＥＳＩ ６５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000749
 （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（２１０．０ｍｇ、０．３２ ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１５０．０ ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）と水（２ｍＬ）の溶液を用いて３０℃で１時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪＮ－Ｐ１（８１ｍｇ）およびＪＮ－Ｐ２（８３ｍｇ）を得た。
ＪＮ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．６９（ｍ，３Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．３７（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．０１（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８９－１．８１（ｍ，５Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．３４－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．７８（ｍ，６Ｈ）．
ＪＮ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２７－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５６－５．４９（ｍ，２Ｈ），５．２８－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，７Ｈ），１．６９－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．２１（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．７８（ｍ，６Ｈ）．
３－１１１． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000750
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２３０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２０５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（０．６ｍＬ）およびＴＣＦＨ（２４１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）の混合液を室温で２．０時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（５０～８０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３２０ｍｇ）を得た。収率 ７６％（ＥＳＩ ７４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000751
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（５０～８０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪＯ－Ｐ１（１００ｍｇ）およびＪＯ－Ｐ２（１０２ｍｇ）を得た。
ＪＯ－Ｐ１ ＥＳＩ ７１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０－５．５０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．８６（ｍ，５Ｈ），１．８３－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８５（ｍ，６Ｈ）．
ＪＯ－Ｐ２ ＥＳＩ ７１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．８８－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．４９－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．８５（ｍ，７Ｈ），１．７３－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．２６（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
３－１１２． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＪＰ－Ｐ１およびＪＰ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000752
 （Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１７３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、およびＴＣＦＨ（１６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（２７０ｍｇ）を得た。収率 ７２ ％（ＥＳＩ ７５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000753
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（２７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（６０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪＰ－Ｐ１（７５ｍｇ）およびＪＰ－Ｐ２（８５ｍｇ）を得た。
ＪＰ－Ｐ１ ＥＳＩ ７２７．８（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．７３（ｍ，２Ｈ），５．６４－５．５９（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．６８（ｍ，６Ｈ），１．４３－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＪＰ－Ｐ２ ＥＳＩ ７２７．８（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．８１－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．４２（ｍ，６Ｈ），２．００－１．８４（ｍ，７Ｈ），１．６８－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．８７－０．８５（ｍ，６Ｈ）．
３－１１３． （Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＪＱ－Ｐ１およびＪＱ－Ｐ２）の調製
工程１：（Ｓ）－エチル ３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000754
 （Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１５５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２４１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（１０６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、無色油状物として、（Ｓ）－エチル ３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（２００ｍｇ）を得た。収率 ６３％（ＥＳＩ ７４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000755
 （Ｓ）－エチル ３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪＱ－Ｐ１（６２ｍｇ）およびＪＱ－Ｐ２（８７ｍｇ）を得た。
ＪＱ－Ｐ１ ＥＳＩ ７１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６２－５．６０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９４－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＪＱ－Ｐ２ ＥＳＩ ７１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），３．３４－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．３８（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．９３（ｍ，７Ｈ），１．６７－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｓ，６Ｈ）．
３－１１４． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＪＲ－Ｐ１およびＪＲ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000756
 （Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸（１６３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２４１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（１０６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９７：３）により精製して、無色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１００ｍｇ）を得た。収率 ３１％（ＥＳＩ ７５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000757
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪＲ－Ｐ１（３６ｍｇ）およびＪＲ－Ｐ２（２２ｍｇ）を得た。
ＪＲ－Ｐ１ ＥＳＩ ７３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．５９－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．４０（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４６－１．２５（ｍ，６Ｈ）．
ＪＲ－Ｐ２ ＥＳＩ ７３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，４Ｈ），３．５１－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３４－１．３１（ｍ，６Ｈ）．
３－１１５． （３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＪＳ－Ｐ１およびＪＳ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000758
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２４０ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩（２７８ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）、および１－メチルイミダゾール（２１７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。混合液をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３７０ｍｇ）を得た。収率 ７５％（ＥＳＩ ７４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000759
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪＳ－Ｐ１（１２３ｍｇ）およびＪＳ－Ｐ２（９１ｍｇ）を得た。
ＪＳ－Ｐ１ ＥＳＩ ７１３．９（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．７０－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，７Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
ＪＳ－Ｐ２ ＥＳＩ ７１３．９（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．７６－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－３．００（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．７４－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，９Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２９（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．８３（ｍ，６Ｈ）．
３－１１６． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＪＴ－Ｐ１およびＪＴ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000760
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１３９．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＴＣＨＦ（１２０．６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（８８．７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、明黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ）を得た。収率 ３７％（ＥＳＩ ７５２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000761
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１００．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１６．４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪＴ－Ｐ１（２９ｍｇ）およびＪＴ－Ｐ２（３８ｍｇ）を得た。
ＪＴ－Ｐ１ ＥＳＩ ７２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．６７－５．６０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，４Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．００－０．８８（ｍ，６Ｈ），０．７５（ｓ，４Ｈ）．
ＪＴ－Ｐ２ ＥＳＩ ７２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．８１－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．０９（ｍ，４Ｈ），３．５３－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９１（ｍ，７Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８６（ｍ，６Ｈ），０．８３－０．７２（ｍ，４Ｈ）．
３－１１７． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＪＵ－Ｐ１およびＪＵ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000762
 ２－（５－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１３３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１６０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、およびＴＣＨＦ（２１８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１．５時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、無色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１８０ｍｇ）を得た。収率 ６５ ％（ＥＳＩ ７１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000763
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪＵ－Ｐ１（５１ｍｇ）およびＪＵ－Ｐ２（６０ｍｇ）を得た。
ＪＵ－Ｐ１ ＥＳＩ ６８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．８９（ｍ，５Ｈ），５．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．９３（ｍ，７Ｈ），１．９９－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．０９－０．６９（ｍ，１０Ｈ）．
ＪＵ－Ｐ２ ＥＳＩ ６８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．００－６．８０（ｍ，５Ｈ），５．７４－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，４Ｈ），３．５８－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，６Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，７Ｈ），１．６５－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．４１（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，４Ｈ）．
３－１１８． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＪＶ－Ｐ１およびＪＶ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（４－フルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩
Figure 0007437495000764
 （Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（２４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２４２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１９７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、およびＴＣＦＨ（２５２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～１００％）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（４－フルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩（２７０ｍｇ）を得た。収率 ５７ ％（ＥＳＩ ７８４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000765
 （３Ｓ）－エチル ３－（４－フルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩（２７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪＶ－Ｐ１（６７ｍｇ）およびＪＶ－Ｐ２（９０ｍｇ）を得た。
ＪＶ－Ｐ１ ＥＳＩ ７５５．９（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０８－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６４－５．６０（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３８（ｍ，５Ｈ），３．２８－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９５（ｓ，１Ｈ），２．８９－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０６－１．８９（ｍ，５Ｈ），１．７６－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．４４－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
ＪＶ－Ｐ２ ＥＳＩ ７５５．９（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．８１－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５－３．３２（ｍ，５Ｈ），３．１１－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，７Ｈ），１．６９－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．８６（ｍ，６Ｈ）．
３－１１９． （Ｓ）－３－（（Ｒ）－２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＪＷ－Ｐ１およびＪＷ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000766
 ２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２５０．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩（２１８．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＴＣＨＦ（２１０．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１５５．０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～１００％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３００．０ｍｇ）を得た。収率 ６６．１％（ＥＳＩ ７３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（Ｓ）－３－（（Ｒ）－２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000767
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３００．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（８６．０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）と水（２ｍＬ）の溶液を用いて３０℃で１時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪＷ－Ｐ１（６４ｍｇ）およびＪＷ－Ｐ２（８５ｍｇ）を得た。
ＪＷ－Ｐ１ ＥＳＩ ７０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１０－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８１（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－５．５９（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３－２．１５（ｍ，７Ｈ），２．００－１．７３（ｍ，１０Ｈ），１．４６－１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
ＪＷ－Ｐ２ ＥＳＩ ７０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．８１（ｍ，４Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０９（ｍ，４Ｈ），３．３２－３．３（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．１９（ｍ，７Ｈ），２．０３－１．７８（ｍ，９Ｈ），１．６６－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８８（ｍ，６Ｈ）．
３－１２０． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＪＸ－Ｐ１およびＪＸ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000768
 ２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２５０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２１６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（０．６ｍＬ）、およびＴＣＦＨ（２１３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（５０～７０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２８０ｍｇ）を得た。収率 ６２％（ＥＳＩ ７２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000769
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（５０～８０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪＸ－Ｐ１（５７ｍｇ）およびＪＸ－Ｐ２（１２７ｍｇ）を得た。
ＪＸ－Ｐ１ ＥＳＩ ６９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．７８（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．２７－ ３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３３－２．１５（ｍ，１０Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，５Ｈ），１．４５－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．
ＪＸ－Ｐ２ ＥＳＩ ６９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），６．９３－６．８５（ｍ，５Ｈ），５．７５－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６２－５．５８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，４Ｈ），３．４０－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２０（ｍ，１０Ｈ），２．０３－１．７９（ｍ，９Ｈ），１．６３－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
３－１２１． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＪＹ－Ｐ１およびＪＹ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000770
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタン酸（２７０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（０．５ｍＬ）、およびＴＣＦＨ（２９４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（５０～８０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３００ｍｇ）を得た。収率 ５５％（ＥＳＩ ７４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000771
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（５０～８０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪＹ－Ｐ１（１１１ｍｇ）およびＪＹ－Ｐ２（１０２ｍｇ）を得た。
ＪＹ－Ｐ１ ＥＳＩ ７１７．９（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．５９－５．５０（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．５７（ｍ，８Ｈ），２．５５－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．２５（ｍ，６Ｈ）．
ＪＹ－Ｐ２ ＥＳＩ ７１７．９（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．８０－５．６８（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），２．６５－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ），１．３７－１．２５（ｍ，６Ｈ）．
３－１２２． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＪＺ－Ｐ１およびＪＺ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000772
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３０１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＴＣＨＦ（２９０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（２２６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。混合液をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、白色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３８０ｍｇ）を得た。収率 ７５．６ ％（ＥＳＩ ７２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000773
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（３８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（８８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＪＺ－Ｐ１（１１６ｍｇ）およびＪＺ－Ｐ２（８８ｍｇ）を得た。
ＪＺ－Ｐ１ ＥＳＩ ６９９．９（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．６６－５．５４（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），２．７３－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９４（ｍ，５Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
ＪＺ－Ｐ２ ＥＳＩ ６９９．９（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．７３－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．６８－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，７Ｈ），１．７４－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．８６（ｍ，６Ｈ）．
３－１２３． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＫＡ－Ｐ１およびＫＡ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000774
 エチル エチル ４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（１９０．７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２０２．５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２８５．６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１６７．３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ４：１）により精製して、褐色固形物として、（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸エチル（２５０ｍｇ）を得た。収率 ６５％（ＥＳＩ ７５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000775
 （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸エチル（２５０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ））を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５４．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、ジアステレオマー生成物のＫＡ－Ｐ１（９６ｍｇ）およびＫＡ－Ｐ２（８７ｍｇ）を白色固形物として得た。
ＫＡ－Ｐ１ ＥＳＩ ７２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．６９－５．５３（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．７７－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．８９（ｍ，５Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４９－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－０．８１（ｍ，６Ｈ）．
ＫＡ－Ｐ２ ＥＳＩ ７２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２７．６Ｈｚ，３Ｈ），５．８３－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．８７（ｍ，７Ｈ），１．６８－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．１９（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
３－１２４． （Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＫＢ－Ｐ１およびＫＢ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩
Figure 0007437495000776
 ２－（５－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１５１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１６０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、およびＴＣＦＨ（２５２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１．５時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、無色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩（２３０ｍｇ）を得た。収率 ７１ ％（ＥＳＩ ７０４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000777
 ３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（２３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（６９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＫＢ－Ｐ１（５０ｍｇ）およびＫＢ－Ｐ２（１０１ｍｇ）を得た。
ＫＢ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．０７－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９３－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．７０－５．５５（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４１－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＫＢ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．００（ｍ，３Ｈ），７．００－６．８２（ｍ，３Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０４－１．８４（ｍ，７Ｈ），１．６４－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
３－１２５． （３Ｓ）－３－（４’－シクロプロピル－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＫＣ－Ｐ１およびＫＣ－Ｐ２）の調製
工程１：（Ｓ）－エチル ３－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩
Figure 0007437495000778
 （Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）プロパン酸塩（８．６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（９．８ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（９．４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（６．９ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９７：３）により精製して、白色固形物として、（Ｓ）－エチル ３－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩（１２．２ｇ）を得た。収率 ６８％（ＥＳＩ ６３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000779
 （Ｓ）－エチル ３－（５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩（６３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）の混合液に、Ｂ２Ｐｉｎ２（５０８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２９４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、暗色固形物として、（Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸塩（６００ｍｇ）を得た。収率 ８８ ％（ＥＳＩ ６８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３：（３Ｓ）－エチル ３－（４’－シクロプロピル－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩
Figure 0007437495000780
 ２－ブロモ－５－シクロプロピル－１，３－ジメチルベンゼン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸塩（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、（３Ｓ）－エチル ３－（４’－シクロプロピル－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩（１５０ｍｇ）を得た。収率 ４８ ％（ＥＳＩ ７００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程４：（３Ｓ）－３－（４’－シクロプロピル－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000781
 （３Ｓ）－エチル ３－（４’－シクロプロピル－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合液を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて室温で３０分間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、ジアステレオマー生成物のＫＣ－Ｐ１（３９ｍｇ）およびＫＣ－Ｐ２（３５ｍｇ）を白色固形物として得た。
ＫＣ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６１－５．４８（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，８Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．８５－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．００－０．８７（ｍ，８Ｈ），０．７０－０．６３（ｍ，２Ｈ）．
ＫＣ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，６Ｈ），２．４８－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．８５（ｍ，７Ｈ），１．７６－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．６９（ｍ，６Ｈ），０．６３－０．５２（ｍ，２Ｈ）．
３－１２６． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ＫＤ－Ｐ１およびＫＤ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000782
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２２８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（３１９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（２３４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～８０％）により精製して、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２９０ｍｇ）を得た。収率 ６６．４ ％（ＥＳＩ ７６６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000783
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で３０分間処理した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３５～６３％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＫＤ－Ｐ１（９７ｍｇ）およびＫＤ－Ｐ２（１１４ｍｇ）を得た。
ＫＤ－Ｐ１ ＥＳＩ ７３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．６８－５．５９（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，４Ｈ），３．２９－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，５Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，５Ｈ），１．４３－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＫＤ－Ｐ２ ＥＳＩ ７３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．８２－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，４Ｈ），３．４１－３．３１５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２３（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９２（ｍ，７Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８４（ｍ，６Ｈ）
３－１２７． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ＫＥ－Ｐ１およびＫＥ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000784
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２９１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（２１３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～８５％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（２５０ｍｇ）を得た。収率 ６２．４ ％（ＥＳＩ ７７０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000785
 （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（２５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６５％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＫＥ－Ｐ１（９１ｍｇ）およびＫＥ－Ｐ２（１０４ｍｇ）を得た。
ＫＥ－Ｐ１ ＥＳＩ ７４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１９－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，５Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．８５（ｍ，６Ｈ）．
ＫＥ－Ｐ２ ＥＳＩ ７４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．９０－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９１（ｍ，７Ｈ），１．７１－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３２（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
３－１２８． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＫＦ－Ｐ１およびＫＦ－Ｐ２）の調製
工程１：（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000786
 （Ｓ）－２－（５－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２７７．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２３０．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＴＣＨＦ（２１１．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１１５．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１．５時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（３００ｍｇ）を得た。収率 ６１．２％（ＥＳＩ ７１５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000787
 （Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸エチル（３００．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（８８．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）と水（２ｍＬ）の溶液を用いて３０℃で１時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＫＦ－Ｐ１（６６ｍｇ）およびＫＦ－Ｐ２（１１３ｍｇ）を得た。
ＫＦ－Ｐ１ ＥＳＩ ６８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．１３－６．９８（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．６８－５．５２（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３７（ｍ，５Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
ＫＦ－Ｐ２ ＥＳＩ ６８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９８－６．８３（ｍ，３Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝２３．０，１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４７－３．３５（ｍ，５Ｈ），３．０７－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，７Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．８６（ｍ，６Ｈ）．
３－１２９． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＫＧ－Ｐ１およびＫＧ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000788
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（２４３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（３６４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（２６７ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を６０℃で１．５時間攪拌した。反応混合液を、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～１００％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸エチル（３００ｍｇ）を得た。収率６２．４ ％（ＥＳＩ ７３９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000789
 （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸エチル（３００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で３０分間処理した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＫＧ－Ｐ１（８８ｍｇ）およびＫＧ－Ｐ２（１０６ｍｇ）を得た。
ＫＧ－Ｐ１ ＥＳＩ ７１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２９５－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９－０．８８（ｍ，６Ｈ）．
ＫＧ－Ｐ２ ＥＳＩ ７１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２１（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．８２－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，７Ｈ），１．６９－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
３－１３０． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＫＨ－Ｐ１およびＫＨ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000790
 ２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（２６４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（０．５ｍＬ）およびＴＣＦＨ（３３６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～９０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（２５０ｍｇ）を得た。収率 ４５％（ＥＳＩ ６８６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000791
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（７６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＫＨ－Ｐ１（７２ｍｇ）およびＫＨ－Ｐ２（７５ｍｇ）を得た。
ＫＨ－Ｐ１ ＥＳＩ ６５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．００（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）．
ＫＨ－Ｐ２ ＥＳＩ ６５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．０７（ｍ，３Ｈ），７．０２－６．８５（ｍ，３Ｈ），５．８７－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，４Ｈ），３．４７－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，４Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）．
３－１３１． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＫＩ－Ｐ１およびＫＩ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000792
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタン酸（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（２２７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（０．５ｍＬ）、およびＴＣＦＨ（２９１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を、室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～９０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（２００ｍｇ）を得た。収率 ４３％（ＥＳＩ ６７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000793
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（６３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＫＩ－Ｐ１（６７ｍｇ）およびＫＩ－Ｐ２（６２ｍｇ）を得た。
ＫＩ－Ｐ１ ＥＳＩ ６４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１５－６．９８（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．５８－５．４４（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．７７－２．６４（ｍ，８Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）．
ＫＩ－Ｐ２ ＥＳＩ ６４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．０４（ｍ，３Ｈ），７．００－６．８５（ｍ，３Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６６－５．５６（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．６６－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３０－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ），１．６５－１．５１（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，９Ｈ）．
３－１３２． （３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＫＪ－Ｐ１およびＫＪ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000794
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩（２３９．３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２３０．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＴＣＨＦ（２１３．２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（２０６．９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００ ％）により精製して、明黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２７０．０ｍｇ）を得た。収率 ６２％（ＥＳＩ ６８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000795
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２７０．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４９．１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてＰＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＫＪ－Ｐ１（８４ｍｇ）およびＫＪ－Ｐ２（７４ｍｇ）を得た。
ＫＪ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．７８（ｍ，４Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．７５－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，６Ｈ），２．０５－１．８８（ｍ，７Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９２（ｍ，６Ｈ）．
ＫＪ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），６．９３－６．８６（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．７７－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．５３（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．７３－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，６Ｈ），２．１０－１．８５（ｍ，９Ｈ），１．６５－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．８７－０．８１（ｍ，６Ｈ）．
３－１３３． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＫＫ－Ｐ１およびＫＫ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000796
 ２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２３０．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル塩酸塩（２３０．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＴＣＨＦ（２１４．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１０５．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、Ｃ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２２０ｍｇ）を得た。収率 ５０．１％（ＥＳＩ ７０４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000797
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２２０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（６６．０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）と水（２ｍＬ）の溶液を用いて３０℃で１時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＫＫ－Ｐ１（８５ｍｇ）およびＫＫ－Ｐ２（８４ｍｇ）を得た。
ＫＫ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），６．９４－６．７６（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８－５．５４（ｍ，２Ｈ），４．０７－４．０２（ｓ，４Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．６８（ｍ，，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４２－４．４１（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９２（ｍ，６Ｈ）．
ＫＫ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６２（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．７８（ｍ，４Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２９（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，７Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２２（ｍ，１Ｈ），０．８０－０．７３（ｍ，６Ｈ）．
３－１３４． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＫＬ－Ｐ１およびＫＬ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸塩
Figure 0007437495000798
 ４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１６０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、およびＴＣＦＨ（２５２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１．５時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－エチル ３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸塩（２２０ｍｇ）を得た。収率 ６８ ％（ＥＳＩ ７１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000799
 （３Ｓ）－エチル ３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸塩（２２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（６４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～８０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＫＬ－Ｐ１（７３ｍｇ）およびＫＬ－Ｐ２（１００ｍｇ）を得た。
ＫＬ－Ｐ１ ＥＳＩ ６８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．６７（ｍ，４Ｈ），５．７３－５．５１（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．００（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝２５．７Ｈｚ，３Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．４９－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９４－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＫＬ－Ｐ２ ＥＳＩ ６８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８４（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８０－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６８－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
３－１３５． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＫＭ－Ｐ１およびＫＭ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000800
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２１６．６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（２３０．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＴＣＨＦ（１９９．２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１４５．３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を４０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００ ％）により精製して、明黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２７０．０ｍｇ）を得た。収率 ６５％（ＥＳＩ ７００．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000801
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２７０．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４９．１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＫＭ－Ｐ１（８３ｍｇ）およびＫＭ－Ｐ２（９６ｍｇ）を得た。
ＫＭ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９４－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．７２－５．６１（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．３２－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＫＭ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９８－６．８７（ｍ，３Ｈ），５．８０－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，４Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．００－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，７Ｈ），１．６６－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３５（ｍ，７Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
３－１３６． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，３’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＫＮ－Ｐ１およびＫＮ－Ｐ２）
工程１：２，３，６－トリメチルフェニル トリフルオロメタンスルホン酸塩
Figure 0007437495000802
 ２，３，６－トリメチルフェノール（５．０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．１ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）の混合液を、０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１５．５ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）を反応混合液に滴下して加えて、混合液を０℃で３時間攪拌した。混合液をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。 有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して、ろ過液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル）により精製して、無色油状物として、２，３，６－トリメチルフェニル トリフルオロメタンスルホン酸塩（８．０ｇ）を得た。収率８１％。（Ｍａｓｓなし）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，３’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000803
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸エチル（２５０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２，３，６－トリメチルフェニル トリフルオロメタンスルホン酸塩（１１９．１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６１．６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４２．７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）の混合液お、窒素雰囲気下、１１０℃で２０時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合液を濾過し、ろ過液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）により精製して、明黄色油状物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，３’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１１０ｍｇ）を得た。収率 ４５ ％（ＥＳＩ ６７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋）
工程３：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，３’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000804
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，３’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１１０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３５．６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で１時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＫＮ－Ｐ１（４７ｍｇ）およびＫＮ－Ｐ２（３９ｍｇ）を得た。
ＫＮ－Ｐ１ ＥＳＩ ６４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．７２（ｍ，４Ｈ），５．７１－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．５４（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６４（ｍ，８Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，６Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４７－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
ＫＮ－Ｐ２ ＥＳＩ ６４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８５（ｍ，３Ｈ），５．７４－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６Ｈ），２．６７－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．８４（ｍ，７Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ １Ｈ），１．４２－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８２（ｍ，６Ｈ）．
３－１３７． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＫＯ－Ｐ１およびＫＯ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩
Figure 0007437495000805
 ２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１４２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（６７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩（１２０ｍｇ）を得た。収率 ４２％（ＥＳＩ ６９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000806
 （３Ｓ）－エチル ３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸塩（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ））を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＫＯ－Ｐ１（４２ｍｇ）およびＫＯ－Ｐ２（４７ｍｇ）を得た。
ＫＯ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７１（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．７９（ｍ，４Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．６８（ｍ，８Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，５Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９２（ｍ，，６Ｈ）．
ＫＯ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７４－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．００（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，６Ｈ），２．６７－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０８－１．９６（ｍ，７Ｈ），１．７６－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８５（ｍ，６Ｈ）．
３－１３８． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（化合物ＫＰ－Ｐ１およびＫＰ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩
Figure 0007437495000807
 （Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１６９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２６３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（２４１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１４０ｍｇ）を得た。収率 ４２％（ＥＳＩ ７０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000808
 （３Ｓ）－エチル ３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ））を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＫＰ－Ｐ１（４８ｍｇ）およびＫＰ－Ｐ２（４７ ｍｇ）を得た。
ＫＰ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６７－５．５７（ｍ，２Ｈ），４．０５－４．００（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０６－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．２９（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９２（ｍ，６Ｈ）．
ＫＰ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），５．７９－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４４（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，７Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８８（ｍ，６Ｈ）．
３－１３９． （３Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＫＱ－Ｐ１およびＫＱ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１６２．４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、３－シクロプロピル－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸（１５０．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＣＨＦ（１４４．８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１０５．９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ、０～１００ ％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１２０．０ｍｇ）を得た。収率 ４１．２％（ＥＳＩ ６７２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000809
 （３Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１００．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１８．９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の溶液を用いて室温で０．５時間処理した。反応混合液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ６～７に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＫＱ－Ｐ１（２２ｍｇ）およびＫＱ－Ｐ２（２０ｍｇ）を得た。
ＫＱ－Ｐ１ ＥＳＩ ６４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），６．７８－６．６１（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．４９－５．３７（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．４４（ｍ，８Ｈ），２．１９－２．０３（ｍ，６Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），０．５６－０．３８（ｍ，１Ｈ），０．３４－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．０７－－０．１７（ｍ，２Ｈ）．
ＫＱ－Ｐ２ ＥＳＩ ６４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．７９（ｍ，５Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．６９－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２０（ｍ，６Ｈ），２．１４－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，６Ｈ），１．６７－１．４９（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．５７－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．０８－－０．１６（ｍ，２Ｈ）．
３－１４０． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＫＲ－Ｐ１およびＫＲ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸塩
Figure 0007437495000810
 ４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（２４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸塩（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１４２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、およびＴＣＦＨ（２４３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の混合液を５０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １５：１）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸塩（３１０ｍｇ）を得た。収率 ７５．７ ％（ＥＳＩ ７００．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000811
 （３Ｓ）－エチル ３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸塩（３１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で３０分間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～７０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＫＲ－Ｐ１（６０ｍｇ）およびＫＲ－Ｐ２（１１８ｍｇ）を得た。
ＫＲ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），６．８６－６．８２（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．６６－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．５３（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
ＫＲ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．８３（ｍ，５Ｈ），５．７８－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６５－２ ．６１（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，６Ｈ），２．０１－１．８６（ｍ，７Ｈ），１．６０－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８５－０．８０（ｍ，６Ｈ）．
３－１４１． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＫＳ－Ｐ１およびＫＳ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－エチル ３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸塩
Figure 0007437495000812
 ４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン酸（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（２０１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、およびＴＣＦＨ（２５６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の混合液を５０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、黄色油状物として、（３Ｓ）－エチル ３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸塩（３２０ｍｇ）を得た。収率 ７６．６ ％（ＥＳＩ ６８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸
Figure 0007437495000813
 （３Ｓ）－エチル ３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（４－メチル－２－（５－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸塩（３２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で３０分間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４～５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＫＳ－Ｐ１（７５ｍｇ）およびＫＳ－Ｐ２（１３２ｍｇ）を得た。
ＫＳ－Ｐ１ ＥＳＩ ６５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１５－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．９４－６．８１（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．６１－５．６３（ｍ，２Ｈ），４．０７ －４．０９（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２９（ｍ，２Ｈ ），２．０３－１．９３（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．４１－１．４２（ ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９７－０．８８（ｍ，６Ｈ）．
ＫＳ－Ｐ２ ＥＳＩ ６５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９８－６．８１（ｍ，３Ｈ），５．７７－ ５．７５（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，７Ｈ），１．６５－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８９－０．８２（ｍ，６Ｈ）．
３－１４２． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物ＫＴ－Ｐ１およびＫＴ－Ｐ２）の調製
工程１：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007437495000814
 （３Ｓ）－３－アミノ－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタン酸（１１６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１７９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびＮＭＩ（１３１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣ１８／４０ｇカラムでの逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＯＨ、０～８５％）により精製して、黄色固形物として、（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１４０ｍｇ）を得た。収率 ５６．４ ％（ＥＳＩ ７７６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸
Figure 0007437495000815
 （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２，４，４’－トリフルオロ－２’，３’，６’－トリメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸エチル（１４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を用いて室温で２時間処理した。反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５～６に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０～６５％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固形物として、ジアステレオマー生成物のＫＴ－Ｐ１（２４ｍｇ）およびＫＴ－Ｐ２（３０ｍｇ）を得た。
ＫＴ－Ｐ１ ＥＳＩ ７４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．８０（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｍ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．４２－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．９３（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
ＫＴ－Ｐ２ ＥＳＩ ７４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．７７（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｍ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３９（ｍ，Ｊ＝１９．１，１３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｍ，Ｊ＝１４．４，１３．３Ｈｚ，３Ｈ），２．６０（ｍ，Ｊ＝１５．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，Ｊ＝２１．４，９．３，４．８Ｈｚ，７Ｈ），１．７２（ｍ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｍ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｍ，Ｊ＝１０．６，６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４：本発明の例示的化合物の特徴解析
以下の化合物を、実施例３で使用された方法と似た方法を使用して合成した。
４－１． （３Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＢＢ－Ｐ１およびＢＢ－Ｐ２）
Figure 0007437495000816
 ＢＢ－Ｐ１ ＥＳＩ ５９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．００（ｍ，３Ｈ），６．９３－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３４－５．１３（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１７－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．８３－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．８７（ｍ，６Ｈ）．
ＢＢ－Ｐ２ ＥＳＩ ５９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９９－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．５１－５．４５（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．３１（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．８６（ｍ，７Ｈ），１．５８－１．３６（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，６Ｈ）．
４－２． （３Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＢＣ－Ｐ１およびＢＣ－Ｐ２）
Figure 0007437495000817
 ＢＣ－Ｐ１ ＥＳＩ ６１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．９８－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８－５．５７（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝５３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．０２（ｍ，５Ｈ），２．８３－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．８１（ｍ，８Ｈ），１．５１－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．７９（ｍ，６Ｈ）．
ＢＣ－Ｐ２ ＥＳＩ ６１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．００（ｍ，３Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６６－５．５２（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），３．６６－３．３２（ｍ，５Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），２．６３ －－ ２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝２９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．８５（ｍ，８Ｈ），１．４５－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．
４－３． （３Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＢＤ－Ｐ１およびＢＤ－Ｐ２）
Figure 0007437495000818
 ＢＤ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６５－７．４６（ｍ，４Ｈ），７．０３－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５５－５．５２（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）），２．７５（Ｓ，３Ｈ），２．６７－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，２Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＢＤ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６７－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．０８－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７０－５．５１（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．７４（ｍ，８Ｈ），２．６４－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．２６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０７－２．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８７（ｍ，６Ｈ）．
４－４． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＢＥ－Ｐ１およびＢＥ－Ｐ２）
Figure 0007437495000819
 ＢＥ－Ｐ１ ＥＳＩ ５９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６９－５．５７（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．４３（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０３－１．８５（ｍ，８Ｈ），１．５８－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．８４（ｍ，６Ｈ）．
ＢＥ－Ｐ２ ＥＳＩ ５９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５７－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６７－５．５７（ｍ，２Ｈ），５．４６－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５７－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９１（ｍ，７Ｈ），１．８６－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
４－５． （３Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＢＤ２－Ｐ１およびＢＤ２－Ｐ２）
Figure 0007437495000820
 ＢＤ２－Ｐ１ ＥＳＩ ６３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６９－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．０５（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄｔ，Ｊ＝５７．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｔ，Ｊ＝４４．５，９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．１３－１．８０（ｍ，８Ｈ），１．５９－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１５－０．７８（ｍ，６Ｈ）．
ＢＤ２－Ｐ２ ＥＳＩ ６３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５４－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．１Ｈｚ，５Ｈ），５．８７－５．５２（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄｔ，Ｊ＝５７．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．１７－１．８５（ｍ，７Ｈ），１．８８－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．２２（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
４－６． （３Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＢＥ２－Ｐ１およびＢＥ２－Ｐ２）
Figure 0007437495000821
 ＢＥ２－Ｐ１ ＥＳＩ ６４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，４Ｈ），６．９８－６．９７（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．５２－５．４９（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．２１（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．１２（ｍ，６Ｈ），２．８１－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．８８（ｍ，８Ｈ），１．４４－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９２（ｍ，６Ｈ）．
ＢＥ２－Ｐ２ ＥＳＩ ６４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０６（ｍ，５Ｈ），５．７０－５．５８（ｍ，２Ｈ），５．４１－５．２７（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．２１（ｍ，６Ｈ），２．８８－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８３（ｍ，７Ｈ），１．８３－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
４－７． （３Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＢＦ－Ｐ１およびＢＦ－Ｐ２）
Figure 0007437495000822
 ＢＦ－Ｐ１ ＥＳＩ ６５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．１１－ ７．０３（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．８２－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．６２－５．４６（ｍ，１Ｈ），３．２１－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．７７－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．８９（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９３（ｍ，６Ｈ）．
ＢＦ－Ｐ２ ＥＳＩ ６５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．０４（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．７５－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６６－５．６２（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），２．６８－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．８６（ｍ，７Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．８６（ｍ，６Ｈ）．
４－８． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＢＧ－Ｐ１およびＢＧ－Ｐ２）
Figure 0007437495000823
 ＢＧ－Ｐ１ ＥＳＩ ６８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．７３－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．６２－５．５９（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，６Ｈ），２．７６－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．８９（ｍ，５Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９３（ｍ，６Ｈ）．
ＢＧ－Ｐ２ ＥＳＩ ６８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．７６－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．７１－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ），１．９９－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
４－９． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＢＨ－Ｐ１およびＢＨ－Ｐ２）
Figure 0007437495000824
 ＢＨ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ），２．７１－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＢＨ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．７６－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．７０－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
４－１０． （３Ｓ）－３－（２’，６’－ジクロロ－４，４’－ジフルオロ－５－メチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＢＩ－Ｐ１およびＢＩ－Ｐ２）
Figure 0007437495000825
 ＧＩ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．３２－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．１８－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５１－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．８６（ｍ，６Ｈ）．
ＧＩ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４５－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１４－６．９９（ｍ，２Ｈ），５．７５－５．６１（ｍ，２Ｈ），５．４２－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．８６（ｍ，６Ｈ）．
４－１１． （３Ｓ）－３－（３－シクロプロピル－２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパンアミド）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＢＪ－Ｐ１およびＢＪ－Ｐ２）
Figure 0007437495000826
 ＢＪ－Ｐ１ ＥＳＩ ６２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．６４（ｍ，４Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４８－５．４０（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝５７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，５Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），０．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．１３－－０．０７（ｍ，２Ｈ）．
ＢＪ－Ｐ２ ＥＳＩ ６２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５０－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．７１（ｍ，４Ｈ），５．７５－５．５５（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝５７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１２－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１８－１．９１（ｍ，７Ｈ），１．７７－１．６０（ｍ，１Ｈ），０．５８（ｓ，１Ｈ），０．４２－０．２３（ｍ，２Ｈ），０．１５－－０．０７（ｍ，２Ｈ）．
４－１２． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（３Ｒ）－２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＢＫ－Ｐ１およびＢＫ－Ｐ２）
Figure 0007437495000827
 ＢＫ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７６（ｍ，４Ｈ），５．６６－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．３３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３．５．０９（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．５２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７５－０．７４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＢＫ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．３４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２０．７，６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８６－６．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７５－５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３９－５．２３（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．２０（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．１７－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０８－０．８８（ｍ，４Ｈ），０．８５－０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
４－１３． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＢＬ－Ｐ１およびＢＬ－Ｐ２）
Figure 0007437495000828
 ＢＬ－Ｐ１ ＥＳＩ ６１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．６５（ｍ，４Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｓ，５Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝３１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＢＬ－Ｐ２ ＥＳＩ ６１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．７２（ｍ，４Ｈ），５．８８－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，６Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
４－１４． （３Ｓ）－３－（２’－シクロプロピル－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＢＭ－Ｐ１およびＢＭ－Ｐ２）
Figure 0007437495000829
 ＢＭ－Ｐ１ ＥＳＩ ６５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．８７（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８３－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．４８（ｍ，８Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１２－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｓ，１Ｈ），１．５７－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．８３（ｍ，６Ｈ），０．７５－０．６１（ｍ，１Ｈ），０．６０－０．２２（ｍ，３Ｈ）．
ＢＭ－Ｐ２ ＥＳＩ ６５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－６．６５（ｍ，６Ｈ），５．８２－５．４３（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ），２．７０－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１０－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．００－０．８０（ｍ，６Ｈ），０．７９－０．４５（ｍ，４Ｈ）．
４－１５． （３Ｓ）－３－（５－クロロ－４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＢＮ－Ｐ１およびＢＮ－Ｐ２）
Figure 0007437495000830
 ＢＮ－Ｐ１ ＥＳＩ ６５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６５－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝５７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．７８－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．７５（ｍ，８Ｈ），１．４６－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．７６（ｍ，６Ｈ）．
ＢＮ－Ｐ２ ＥＳＩ ６５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１９－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７０－５．５１（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝５７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），２．７６－２．３５（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，６Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２４（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．６３（ｍ，６Ｈ）．
４－１６． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’－メトキシ－５－メチル－６’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＢＯ－Ｐ１およびＢＯ－Ｐ２）
Figure 0007437495000831
 ＢＯ－Ｐ１ ＥＳＩ ７１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７４－５．６０（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．３２－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９２（ｍ，６Ｈ）．
ＢＯ－Ｐ２ ＥＳＩ ７１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．６３－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝２５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，６Ｈ）．
４－１７． （３Ｓ）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＢＰ－Ｐ１およびＢＰ－Ｐ２）
Figure 0007437495000832
 ＢＰ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．７６（ｍ，３Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝５７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝４３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．６４（ｍ，８Ｈ），１．４８－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．７７（ｍ，６Ｈ）．
ＢＰ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１６－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），５．７５－５．５２（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝５７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．３１－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０３－１．８４（ｍ，７Ｈ），１．８３－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．２１（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．７５（ｍ，６Ｈ）．
４－１８． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（化合物ＢＱ－Ｐ１およびＢＱ－Ｐ２）
Figure 0007437495000833
 ＢＱ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．６４－５．５３（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．７３－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，５Ｈ），２．８３－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，８Ｈ），１．４０－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＢＱ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０４－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８４－６．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６１－５．４２（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．０９（ｍ，３Ｈ），３．８３－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．２２（ｍ，５Ｈ），２．８３－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９６－１．８０（ｍ，７Ｈ），１．６３－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．１９（ｍ，１Ｈ），０．７９－０．７８（ｍ，６Ｈ）．
４－１９． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＢＲ－Ｐ１およびＢＲ－Ｐ２）
Figure 0007437495000834
 ＢＲ－Ｐ１ ＥＳＩ ５９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４９－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．００（ｍ，３Ｈ），６．９６－６．６６（ｍ，２Ｈ），５．７４－５．４４（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝５７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７７－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．００（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．３８－２．２２（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．７３（ｍ７Ｈ），１．４４－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．７８（ｍ，３Ｈ）．
ＢＲ－Ｐ２ ＥＳＩ ５９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９９－６．７９（ｍ，２Ｈ），５．７３－５．４９（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝５７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．１６－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，６Ｈ），１．９１－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
４－２０． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５’－シアノ－４－フルオロ－２’，５－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＢＳ－Ｐ１およびＢＳ－Ｐ２）
Figure 0007437495000835
 ＢＳ－Ｐ１ ＥＳＩ ６５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．７５－５．４３（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，６Ｈ），２．１１－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＢＳ－Ｐ２ ＥＳＩ ６５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．８３－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０１－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．２６（ｍ，６Ｈ），２．１０－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．２９（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
４－２１． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２’－シアノ－４－フルオロ－４’，５－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＢＴ－Ｐ１およびＢＴ－Ｐ２）
Figure 0007437495000836
 ＢＴ－Ｐ１ ＥＳＩ ６５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．７８－５．５９（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，５Ｈ），２．０６－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９６（ｍ，６Ｈ）．
ＢＴ－Ｐ２ ＥＳＩ ６５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．３４（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．７５－５．６９（ｍ，２Ｈ），４．０５－４．０１（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．４６－２．３７（ｍ，９Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３７（ｍ，１Ｈ），），０．９４－０．９２（ｍ，６Ｈ）．
４－２２． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（６’－シアノ－３’，４－ジフルオロ－２’，５－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＢＵ－Ｐ１およびＢＵ－Ｐ２）
Figure 0007437495000837
 ＢＵ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８０－６．７５（ｄ，Ｊ＝２２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－５．６２（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．３２－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５１－２．２５（ｍ，５Ｈ），２．１１－１．９３（ｍ，５Ｈ），１．４５－１．４４（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９６（ｍ，６Ｈ）．
ＢＵ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８１－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．８５－５．５６（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．３０（ｍ，６Ｈ），２．１８－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
４－２３． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２’－シアノ－４，５’－ジフルオロ－４’，５－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＢＶ－Ｐ１およびＢＶ－Ｐ２）
Figure 0007437495000838
 ＢＶ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．６９（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），３．２７－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．２１（ｍ，８Ｈ），２．１２－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，１Ｈ），１．０４－０．８８（ｍ，６Ｈ）．
ＢＶ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．７８－５．６５（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４８－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．１１－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．８５（ｍ，６Ｈ）．
４－２４． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２’－シアノ－４－フルオロ－４’－メトキシ－５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＢＷ－Ｐ１およびＢＷ－Ｐ２）
Figure 0007437495000839
 ＢＷ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．８０－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．６０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｍ，６Ｈ）．
ＢＷ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｍ，２Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｍ，６Ｈ）．
４－２５． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２’－シアノ－５’－エチル－４－フルオロ－５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＢＸ－Ｐ１およびＢＸ－Ｐ２）
Figure 0007437495000840
 ＢＸ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９６－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．１６（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．８２－５．４８（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．６６（ｍ，６Ｈ），２．４９－２．３０（ｍ，５Ｈ），２．１３－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．２１（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＢＸ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．２８（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５３－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．３０（ｍ，１１Ｈ），２．１０－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．２３（ｍ，４Ｈ），１．０１－０．８３（ｍ，６Ｈ）．
４－２６． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＢＹ－Ｐ１およびＢＹ－Ｐ２）
Figure 0007437495000841
 ＢＹ－Ｐ１ ＥＳＩ ６１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．６８（ｍ，４Ｈ），５．６７－５．４４（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝５７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝３５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８３－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２０－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２４－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．２１（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＢＹ－Ｐ２ ＥＳＩ ６１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．７６（ｍ，４Ｈ），５．６９－５．４９（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝５７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．１６－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．９０－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
４－２７． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＢＺ－Ｐ１およびＢＺ－Ｐ２）
Figure 0007437495000842
 ＢＺ－Ｐ１ ＥＳＩ ６１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９０－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．５９－５．５６（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），２．７６－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．３７－１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＢＺ－Ｐ２ ＥＳＩ ６１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．６５（ｍ，３Ｈ），６．９５－６．８９（ｍ，３Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），２．６８－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．００（ｍ，７Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，２Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ）．
４－２８． （３Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＣＡ－Ｐ１およびＣＡ－Ｐ２）
Figure 0007437495000843
 ＣＡ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９－５．４５（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），２．７３－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＣＡ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．７１－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），２．６８－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１６－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．
４－２９． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２－フルオロ－３－メチル－５－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル）フェニル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＣＢ－Ｐ１およびＣＢ－Ｐ２）
Figure 0007437495000844
 ＣＢ－Ｐ１ ＥＳＩ ６２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９２（ｓ，１Ｈ），６．９１－６．７４（ｍ，３Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１３－２．８２（ｍ，６Ｈ），２．７７－２．６２（ｍ，８Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．３６（ｍ，７Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＣＢ－Ｐ２ ＥＳＩ ６２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．７８（ｍ，３Ｈ），５．７４－５．５５（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９０（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），２．６２－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０４－１．３５（ｍ，９Ｈ），０．９９－０．８６（ｍ，９Ｈ）．
４－３０． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２’－シクロプロピル－４，５’－ジフルオロ－５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＣＣ－Ｐ１およびＣＣ－Ｐ２）
Figure 0007437495000845
 ＣＣ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．７３－５．５６（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３５－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９１（ｍ，６Ｈ），０．７９－０．７４（ｍ，２Ｈ），０．５７－０．５３（ｍ，２Ｈ）．
ＣＣ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９１（ｍ，４Ｈ），５．７７－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８９（ｍ，６Ｈ），０．８４－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．５９（ｍ，２Ｈ）．
４－３１． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（６’－シアノ－４－フルオロ－２’，３’，５－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＣＤ－Ｐ１およびＣＤ－Ｐ２）
Figure 0007437495000846
 ＣＤ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－５．４３（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５１－２．２４（ｍ，８Ｈ），２．１５－１．８９（ｍ，５Ｈ），１．５６－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．０９－０．８３（ｍ，６Ｈ）．
ＣＤ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．９０－５．５３（ｍ，２Ｈ），４．３２－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．２９（ｍ，１２Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．８１（ｍ，６Ｈ）．
４－３２． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５’－シアノ－４－フルオロ－２’，４’，５－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＣＥ－Ｐ１およびＣＥ－Ｐ２）
Figure 0007437495000847
 ＣＥ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４０．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．７４－５．２２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．２１－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，７．１Ｈｚ，４Ｈ），２．４９－２．１９（ｍ，５Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，６Ｈ），１．９０（ｍ，Ｊ＝１３．４，６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４７－１．１０（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．
ＣＥ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．９２－５．４５（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．７５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４１（ｍ，６Ｈ），２．４０－２．１８（ｍ，６Ｈ），２．１２－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
４－３３． （３Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＣＦ－Ｐ１およびＣＦ－Ｐ２）
Figure 0007437495000848
 ＣＦ－Ｐ１ ＥＳＩ ５６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６１－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．１９（ｓ，１Ｈ），３．２４－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．７０－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．８９（ｍ，８Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＣＦ－Ｐ２ ＥＳＩ ５６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６６－５．５２（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７３（ｍ，７Ｈ），２．６４－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９１（ｍ，７Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８８（ｍ，６Ｈ）．
４－３４． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４，４’，５－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＣＧ－Ｐ１およびＣＧ－Ｐ２）
Figure 0007437495000849
 ＣＧ－Ｐ１ ＥＳＩ ５８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９１（ｍ，８Ｈ），１．４４（ｓ，１Ｈ），０．９８－０．８７（ｍ，６Ｈ）．
ＣＧ－Ｐ２ ＥＳＩ ５８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８１（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６４－５．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７８（ｍ，７Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，７Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．８６（ｍ，６Ｈ）．
４－３５． （３Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＣＨ－Ｐ１およびＣＨ－Ｐ２）
Figure 0007437495000850
 ＣＨ－Ｐ１ ＥＳＩ ５９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３１－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．１７－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．８９（ｍ，８Ｈ），１．４７－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．８８（ｍ，６Ｈ）．
ＣＨ－Ｐ２ ＥＳＩ ５９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８－５．６０（ｍ，２Ｈ），５．４１－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．７９－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．
４－３６． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＣＩ－Ｐ１およびＣＩ－Ｐ２）
Figure 0007437495000851
 ＣＩ－Ｐ１ ＥＳＩ ６０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４５（ｓ，０．４７ＨＣＯＯＨ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．８９－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．６８－５．４８（ｍ，２Ｈ），５．４０－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
ＣＩ－Ｐ２ ＥＳＩ ６０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４５（ｓ，０．２３ＨＣＯＯＨ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．７５－５．５４（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝５７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１６－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．８５（ｍ，７Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８７（ｍ，６Ｈ）．
４－３７． （３Ｓ）－３－（２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＣＪ－Ｐ１およびＣＪ－Ｐ２）
Figure 0007437495000852
 ＣＪ－Ｐ１ ＥＳＩ ６１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．００（ｍ，３Ｈ），６．９４－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．５２（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，５Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
ＣＪ－Ｐ２ ＥＳＩ ６１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．００（ｍ，３Ｈ），７．００－６．８４（ｍ，３Ｈ），５．８１－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６３－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．５５（ｍ，８Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，７Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８２（ｍ，６Ｈ）．
４－３８． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＣＫ－Ｐ１およびＣＫ－Ｐ２）
Figure 0007437495000853
 ＣＫ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．７２（ｍ，５Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６２－５．５６（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，５Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＣＫ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７６－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．５２（ｍ，８Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，７Ｈ），１．７０－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．８０（ｍ，６Ｈ）．
４－３９． （３Ｓ）－３－（２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＣＬ－Ｐ１およびＣＬ－Ｐ２）
Figure 0007437495000854
 ＣＬ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．０５（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．８２（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．５０（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，６Ｈ），２．０３－１．８９（ｍ，５Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
ＣＬ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．８３（ｍ，５Ｈ），５．８１－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．５２（ｍ，８Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，６Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，７Ｈ），１．７１－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
４－４０． （３Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＣＭ－Ｐ１およびＣＭ－Ｐ２）
Figure 0007437495000855
 ＣＭ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９９（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．８４（ｍ，４Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．８２－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．５５（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９３（ｍ，６Ｈ）．
ＣＭ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．０２－６．８４（ｍ，５Ｈ），５．７７－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５４（ｍ，７Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．８７（ｍ，７Ｈ），１．７４－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８６（ｍ，６Ｈ）．
４－４１． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４，４’，５－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＣＮ－Ｐ１およびＣＮ－Ｐ２）
Figure 0007437495000856
 ＣＮ－Ｐ１ ＥＳＩ ６０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．７５（ｍ，４Ｈ），５．７６－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．４８（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．５５（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．０７－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９２（ｍ，６Ｈ）．
ＣＮ－Ｐ２ ＥＳＩ ６０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８４（ｍ，３Ｈ），５．６７－５．５７（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７９（ｍ，７Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，７Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
４－４２． （３Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＣＯ－Ｐ１およびＣＯ－Ｐ２）
Figure 0007437495000857
 ＣＯ－Ｐ１ ＥＳＩ ６００．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４９－７．４４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．７５－２．６３（ｍ，７Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．８７（ｍ，９Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
ＣＯ－Ｐ２ ＥＳＩ ６００．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．７１（ｍ，４Ｈ），５．５７－５．４２（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．７０（ｍ，７Ｈ），２．５０－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．８０（ｍ，７Ｈ），１．７４－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．７９（ｍ，６Ｈ）．
４－４３． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４，４’，５－トリフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＣＰ－Ｐ１およびＣＰ－Ｐ２）
Figure 0007437495000858
 ＣＰ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９９－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．７６（ｍ，３Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．６６－５．５０（ｍ，２Ｈ），５．４０－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．８６－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．８４（ｍ，６Ｈ）．
ＣＰ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．０９－６．８６（ｍ，４Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．７２－５．５５（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝５７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．８７－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），１．９３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８５（ｍ，６Ｈ）．
４－４４． （３Ｓ）－３－（５－クロロ－４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＣＱ－Ｐ１およびＣＱ－Ｐ２）
Figure 0007437495000859
 ＣＱ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．６９－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．５３（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），２．７４－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９８（ｍ，５Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９３（ｍ，６Ｈ）．
ＣＱ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），５．７３－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．６９－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，７Ｈ），１．７７－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
４－４５． （３Ｓ）－３－（５－クロロ－４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＣＲ－Ｐ１およびＣＲ－Ｐ２）
Figure 0007437495000860
 ＣＲ－Ｐ１ ＥＳＩ ６４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．６４－５．４９（ｍ，２Ｈ），５．３２－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９２（ｍ，６Ｈ）．
ＣＲ－Ｐ２ ＥＳＩ ６４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．７３－５．５３（ｍ，２Ｈ），５．４３－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．３９－ ３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
４－４６． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４，４’，５－トリフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＣＳ－Ｐ１およびＣＳ－Ｐ２）
Figure 0007437495000861
 ＣＳ－Ｐ１ ＥＳＩ ６５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．７８（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．６９－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．５６（ｍ，１Ｈ），３．１５－ ３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），２．７４－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９４（ｍ，６Ｈ）．
ＣＳ－Ｐ２ ＥＳＩ ６５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．０５－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８３（ｍ，４Ｈ），５．７３－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），２．６９－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６Ｈ），１．９９－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７２（ｍ，，１Ｈ），１．４５－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
４－４７． （３Ｓ）－３－（５－クロロ－４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＣＴ－Ｐ１およびＣＴ－Ｐ２）
Figure 0007437495000862
 ＣＴ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８－５．５７（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．０８－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９２（ｍ，６Ｈ）．
ＣＴ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７１－５．５７（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝５９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝５２．７Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，６Ｈ），１．９９－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
４－４８． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＣＵ－Ｐ１およびＣＵ－Ｐ２）
Figure 0007437495000863
 ＣＵ－Ｐ１ ＥＳＩ ６００．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８１（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６４－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．７０－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１２－１．９６（ｍ，５Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
ＣＵ－Ｐ２ ＥＳＩ ６００．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６６－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．５６（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７７（ｍ，７Ｈ），２．６１－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０９－１．９４（ｍ，７Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
４－４９． （３Ｓ）－３－（５－クロロ－４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＣＶ－Ｐ１およびＣＶ－Ｐ２）
Figure 0007437495000864
 ＣＶ－Ｐ１ ＥＳＩ ６２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ ，１Ｈ），７．１５－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９３ （ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６５－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），２．７０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．７８（ｍ，８Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
ＣＶ－Ｐ２ ＥＳＩ ６２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０４－ ７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６７－５．６３（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．５６（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，６Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．７４（ｍ，６Ｈ）．
４－５０． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＣＷ－Ｐ１およびＣＷ－Ｐ２）
Figure 0007437495000865
 ＣＷ－Ｐ１ ＥＳＩ ５９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．７０－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．４７（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．７３－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２０（ｍ，６Ｈ），２．０７－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．８３（ｍ，６Ｈ）．
ＣＷ－Ｐ２ ＥＳＩ ５９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５７（ｓ，１Ｈ），６．９９－６．７８（ｍ，４Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．７１－５．５３（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，６Ｈ），２．０５－１．８９（ｍ，７Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）．
４－５１． （３Ｓ）－３－（４’－クロロ－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＣＸ－Ｐ１およびＣＸ－Ｐ２）
Figure 0007437495000866
 ＣＸ－Ｐ１ ＥＳＩ ６１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９２－６．７６（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．６１－５．４１（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．７１－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，６Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．８５（ｍ，６Ｈ）．
ＣＸ－Ｐ２ ＥＳＩ ６１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），６．９３－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．７０－５．５４（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．７６（ｍ，８Ｈ），２．６４－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２０（ｍ，６Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，７Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．
４－５２． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＣＹ－Ｐ１およびＣＹ－Ｐ２）
Figure 0007437495000867
 ＣＹ－Ｐ１ ＥＳＩ ５９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５９－７．３７（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．６４（ｍ，４Ｈ），５．７６－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．４６（ｍ，８Ｈ），２．４１－２．２２（ｍ，６Ｈ），２．０５－１．８８（ｍ，８Ｈ），１．４４（ｍ，Ｊ＝１３．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｍ，Ｊ＝１７．３，６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＣＹ－Ｐ２ ＥＳＩ ５９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，Ｊ＝１０．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｍ，Ｊ＝７．０，４．６Ｈｚ，４Ｈ），５．６２（ｍ，Ｊ＝１４．０，９．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｍ，Ｊ＝９．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．７５（ｍ，７Ｈ），２．５９（ｍ，Ｊ＝１４．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｍ，Ｊ＝１４．８，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，６Ｈ），２．０５－１．９１（ｍ，７Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．２２（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｍ，Ｊ＝６．６，３．１Ｈｚ，６Ｈ）．
４－５３． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＣＺ－Ｐ１およびＣＺ－Ｐ２）
Figure 0007437495000868
 ＣＺ－Ｐ１ ＥＳＩ ６４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．００（ｍ，５Ｈ），２．８８－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．１３（ｍ，９Ｈ），２．０７－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．５３－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．８０（ｍ，６Ｈ）．
ＣＺ－Ｐ２ ＥＳＩ ６４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６１－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．３８（ｍ，５Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），２．９７－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．１９（ｍ，６Ｈ），２．０７－１．８８（ｍ，７Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
４－５４． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＤＡ－Ｐ１およびＤＡ－Ｐ２）
Figure 0007437495000869
 ＤＡ－Ｐ１ ＥＳＩ ５９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３５（Ｓ，１Ｈ），７．３２（Ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４８－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），２．５１－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．１１（ｍ，６Ｈ），１．９７－１．７４（ｍ，１１Ｈ），１．３６－１．２４（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．７６（ｍ，６Ｈ）．
ＤＡ－Ｐ２ ＥＳＩ ５９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．７８－６．７４（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２－５．４８（ｍ，１Ｈ），５．４２－５．３９（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．６１（ｍ，８Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．９７－１．６７（ｍ，１１Ｈ），１．３８－１．２４（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．７７（ｍ，６Ｈ）．
４－５５． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＤＢ－Ｐ１およびＤＢ－Ｐ２）
Figure 0007437495000870
 ＤＢ－Ｐ１ ＥＳＩ ６５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７３－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９７（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，１Ｈ），１．１１－０．７９（ｍ，６Ｈ）．
ＤＢ－Ｐ２ ＥＳＩ ６５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７６－５．４３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），２．７４－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９３（ｍ，６Ｈ），１．９３－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
４－５６． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＤＣ－Ｐ１およびＤＣ－Ｐ２）
Figure 0007437495000871
 ＤＣ－Ｐ１ ＥＳＩ ６２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４５－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８５（ｍ，３Ｈ），６．８３－６．７５（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５２－５．４５（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６２ （ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，６Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．８６（ｍ，６Ｈ）．
ＤＣ－Ｐ２ ＥＳＩ ６２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．８６（ｍ，４Ｈ），５．７６－５．６２（ｍ，２Ｈ），５．４２－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１２－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，６Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，７Ｈ），１．８５－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４３ －１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．８５（ｍ，６Ｈ）．
４－５７． （３Ｓ）－３－（２’－クロロ－４，４’－ジフルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＤＤ－Ｐ１およびＤＤ－Ｐ２）
Figure 0007437495000872
 ＤＤ－Ｐ１ ＥＳＩ ６５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４３－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８５（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．４９（ ｍ，１Ｈ）， ５．３２－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．４９－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９７－ ０．９３（ｍ，６Ｈ）．
ＤＤ－Ｐ２ ＥＳＩ ６５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３９－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９６（ｍ，３Ｈ），５．７３－５．６１（ｍ，２Ｈ），５．４１－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
４－５８． （３Ｓ）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２’，４，４’－トリフルオロ－５，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＤＥ－Ｐ１およびＤＥ－Ｐ２）
Figure 0007437495000873
 ＤＥ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５３－５．５０（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５１－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９３（ｍ，６Ｈ）．
ＤＥ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４３－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８３（ｍ，１Ｈ），５．７４－５．５９（ｍ，２Ｈ），５．３９－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９３－ ０．９１（ｍ，６Ｈ）．
４－５９． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２’－シクロプロピル－４，４’－ジフルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＤＦ－Ｐ１およびＤＦ－Ｐ２）
Figure 0007437495000874
 ＤＦ－Ｐ１ ＥＳＩ ６８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１９．９，７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８６－６．６４（ｍ，２Ｈ），６．５５－６．２３（ｍ，１Ｈ），５．７５－５．４９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．３３（ｍ，Ｊ＝３．２，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．２１（ｍ，５Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，２Ｈ），１．０７－０．８５（ｍ，６Ｈ），０．７５（ｍ，Ｊ＝８．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），０．６６－０．４３（ｍ，３Ｈ）．
ＤＦ－Ｐ２ ＥＳＩ ６８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｍ，Ｊ＝４６．９，２８．６，８．１Ｈｚ，４Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｍ，Ｊ＝１１．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５０－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．０５－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，Ｊ＝１３．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５０－１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．７４（ｍ，Ｊ＝１４．０，７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．６０（ｍ，Ｊ＝６．４，５．０Ｈｚ，２Ｈ）．
４－６０． （３Ｓ）－３－（（３Ｒ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＤＧ－Ｐ１およびＤＧ－Ｐ２）
Figure 0007437495000875
 ＤＧ－Ｐ１ ＥＳＩ ６４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８２－６．７５（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．６５－５．５３（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．８３（ｍ，５Ｈ），２．８２－２．６２（ｍ，６Ｈ），２．４０－２．１８（ｍ，８Ｈ），２．０３－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．３８－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．０７－０．９６（ｍ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＤＧ－Ｐ２ ＥＳＩ ６４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９２（ｓ，１Ｈ），６．９１－６．７２（ｍ，５Ｈ），５．６９－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ），２．５５－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．０６（ｍ，Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ），１．３２－０．９９（ｍ，３Ｈ），０．９３－０．６１（ｍ，７Ｈ）．
４－６１． （３Ｓ）－３－（２’，６’－ジクロロ－４－フルオロ－４’，５－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＤＨ－Ｐ１およびＤＨ－Ｐ２）
Figure 0007437495000876
 ＤＨ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：７．９１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６４－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．７８－２．６１（ｍ，８Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＤＨ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．０９－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．７８－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
４－６２． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２’－シクロプロピル－４－フルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＤＩ－Ｐ１およびＤＩ－Ｐ２）
Figure 0007437495000877
 ＤＩ－Ｐ１ ＥＳＩ ６８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．７８（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．６９－５．５９（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，６Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｓ，２Ｈ），１．４８－１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９８－０．９１（ｍ，６Ｈ），０．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），０．５９－０．４４（ｍ，３Ｈ）．
ＤＩ－Ｐ２ ＥＳＩ ６８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ， １Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．７８－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．６４－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．７０－０．６６（ｍ，２Ｈ），０．５８－０．５５（ｍ，２Ｈ）．
４－６３． （３Ｓ）－３－（２’，６’－ジクロロ－４－フルオロ－５－メチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＤＪ－Ｐ１およびＤＪ－Ｐ２）
Figure 0007437495000878
 ＤＪ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．７２－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．５６（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，８Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＤＪ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：７．９１－５．８８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．７８－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．８４（ｍ，６Ｈ）．
４－６４． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＤＫ－Ｐ１およびＤＫ－Ｐ２）
Figure 0007437495000879
 ＤＫ－Ｐ１ ＥＳＩ ７１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．６６－５．５７（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．４０（ｍ，１Ｈ），），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＤＫ－Ｐ２ ＥＳＩ ７１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．７９－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）．
４－６５． （３Ｓ）－３－（２’－クロロ－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＤＬ－Ｐ１およびＤＬ－Ｐ２）
Figure 0007437495000880
 ＤＬ－Ｐ１ ＥＳＩ ６５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｍ，Ｊ＝１０．９，４．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｍ，Ｊ＝３０．２，２３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝５０．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，８Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１３－１．８３（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｍ，Ｊ＝１２．９，６．６，２．５Ｈｚ，６Ｈ）．
ＤＬ－Ｐ２ ＥＳＩ ６５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．０９（ｍ，３Ｈ），７．１１－６．５１（ｍ，３Ｈ），５．６９（ｍ，Ｊ＝２１．６，１０．６，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．８８－２．５３（ｍ，８Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９８－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，１Ｈ），０．８９（ｍ，Ｊ＝６．４，４．６Ｈｚ，６Ｈ）．
４－６６． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２’，４－ジフルオロ－５，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＤＭ－Ｐ１およびＤＭ－Ｐ２）
Figure 0007437495000881
 ＤＭ－Ｐ１ ＥＳＩ ６４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６ －７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０６ －６．９２（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．７１－５．６０ （ｍ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５１－１．４２（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９３（ｍ，６Ｈ）．
ＤＭ－Ｐ２ ＥＳＩ ６４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３１ －７．１９ （ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．８１ －５．７５（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４９－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６９ －２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４３（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４６ －１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９７ －０．９１（ｍ，６Ｈ）．
４－６７． （３Ｓ）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＤＮ－Ｐ１およびＤＮ－Ｐ２）
Figure 0007437495000882
 ＤＮ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．７９（ｍ，４Ｈ），５．７８－５．５８（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），２．７０－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１３－１．８３（ｍ，７Ｈ），１．８１－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．８１（ｍ，６Ｈ）．
ＤＮ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９１（ｓ，１Ｈ），６．９９－６．６８（ｍ，４Ｈ），５．８２－５．５０（ｍ，２Ｈ），３．１９－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．８３－２．５４（ｍ，８Ｈ），２．３８－２．２２（ｍ，６Ｈ），２．１３－１．８０（ｍ，５Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５１－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．８４（ｍ，６Ｈ）．
４－６８． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４’－シアノ－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＤＯ－Ｐ１およびＤＯ－Ｐ２）
Figure 0007437495000883
 ＤＯ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１４－１．８８（ｍ，８Ｈ），１．５４－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．１０－０．８０（ｍ，６Ｈ）．
ＤＯ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．０６－６．８４（ｍ，３Ｈ），５．９０－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，４Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．０９－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１３－１．８９（ｍ，７Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．８１（ｍ，６Ｈ）．
４－６９． （３Ｓ）－３－（２’－シアノ－４－フルオロ－５，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＤＰ－Ｐ１およびＤＰ－Ｐ２）
Figure 0007437495000884
 ＤＰ－Ｐ１ ＥＳＩ ６４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．６９（ｍ，８Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９２（ｍ，６Ｈ）．
ＤＰ－Ｐ１ ＥＳＩ ６４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．７７－５．５９（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．６９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｓ，１Ｈ），１．４２－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
４－７０． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’－メトキシ－５，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＤＱ－Ｐ１およびＤＱ－Ｐ２）
Figure 0007437495000885
 ＤＱ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．８２（ｍ，５Ｈ），５．７０－５．６２（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，５Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９３（ｍ，６Ｈ）．
ＤＱ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８７（ｍ，５Ｈ），５．７９－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９７－ ２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｓ， ３Ｈ），２．０２－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
４－７１． （３Ｓ）－３－（２’－シクロプロピル－４－フルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＤＲ－Ｐ１およびＤＲ－Ｐ２）
Figure 0007437495000886
 ＤＲ－Ｐ１ ＥＳＩ ６１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１），６．９１－６．８４（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ），２．７１－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，９Ｈ），２．０４－１．８７（ｍ，５Ｈ），１．４８－１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．８９（ｍ，６Ｈ），０．７２－０．６７（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．５５（ｍ，１Ｈ），０．５３－０．４８（ｍ，２Ｈ）．
ＤＲ－Ｐ２ ＥＳＩ ６１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６５ －５．５６（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２４６（ｍ，９Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．７４ （ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３３（ｍ，１Ｈ）， ０．９２－０．８５（ｍ，６Ｈ），０．６８－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．５８－０．５１（ｍ，２Ｈ）．
４－７２． （３Ｓ）－３－（４’－シクロプロピル－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＤＳ－Ｐ１およびＤＳ－Ｐ２）
Figure 0007437495000887
 ＤＳ－Ｐ１ ＥＳＩ ６１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４６（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．６５（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４８－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝２５．４Ｈｚ，６Ｈ），２．５８－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．７３（ｍ，５Ｈ），１．３４－１．２８（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．７３（ｍ，６Ｈ），０．６２－０．３２（ｍ，４Ｈ）．
ＤＳ－Ｐ２ ＥＳＩ ６１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５２－５．４４（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．６７（ｍ，８Ｈ），２．５１－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．０９（ｍ，９Ｈ），１．８５－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．７６（ｍ，６Ｈ），０．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．４５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）．
４－７３． （３Ｓ）－３－（２’－クロロ－４，４’－ジフルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＤＴ－Ｐ１およびＤＴ－Ｐ２）
Figure 0007437495000888
 ＤＴ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－６．９２（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．５６（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．４７－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９２（ｍ，６Ｈ）．
ＤＴ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．９５（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７４－５．５９（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ），２．６７－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
４－７４． （３Ｓ）－３－（２’，６’－ジクロロ－４－フルオロ－４’，５－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＤＵ－Ｐ１およびＤＵ－Ｐ２）
Figure 0007437495000889
 ＤＵ－Ｐ１ ＥＳＩ ６８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０２－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．７６－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．６３－５．５３（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．６６（ｍ，８Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＤＵ－Ｐ２ ＥＳＩ ６８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．０９－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．７９－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），２．６７－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８５（ｍ，６Ｈ）．
４－７５． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＤＶ－Ｐ１およびＤＶ－Ｐ２）
Figure 0007437495000890
 ＤＶ－Ｐ１ ＥＳＩ ６４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．７３－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＤＶ－Ｐ２ ＥＳＩ ６４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），６．９５－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．６３－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．５６（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．６４－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
４．７６． （３Ｓ）－３－（４’－シクロプロピル－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＤＷ－Ｐ１およびＤＷ－Ｐ２）
Figure 0007437495000891
 ＤＷ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４７（ｓ，１Ｈ），６．９４－６．７８（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７４－５．５７（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），２．７０－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，９Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，５Ｈ），１．４６－１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．８６（ｍ，６Ｈ），０．７２－０．４３（ｍ，４Ｈ）．
ＤＷ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．７２－５．５２（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．６７－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２５（ｍ，９Ｈ），２．００－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．２６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．７０－０．４８（ｍ，４Ｈ）．
４－７７． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＤＸ－Ｐ１およびＤＸ－Ｐ２）
Figure 0007437495000892
 ＤＸ－Ｐ１ ＥＳＩ ６５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２６（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．６８（ｍ，４Ｈ），５．５４－５．４５（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１６（ｍ，５Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ ，３Ｈ），１．８８－１．７４（ｍ，８Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．７８（ｍ，６Ｈ）．
ＤＸ－Ｐ２ ＥＳＩ ６５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．７２（ｍ，４Ｈ），５．６１－５．４３（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，５Ｈ），２．８２－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１３（ｍ，６Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．９０－１．７３（ｍ，８Ｈ），１．６８－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．２０（ｍ，１Ｈ），０．７９－０．７４（ｍ，６Ｈ）．
４－７８． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，５’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＤＹ－Ｐ１およびＤＹ－Ｐ２）
Figure 0007437495000893
 ＤＹ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．７０－５．６３（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３９（ ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０２－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＤＹ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．０９－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．８８（ｍ，２Ｈ），５．７５－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４２－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４３（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
４－７９． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，５’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＤＺ－Ｐ１およびＤＺ－Ｐ２）
Figure 0007437495000894
 ＤＺ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４６－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．
ＤＺ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．８０－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，６Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
４－８０． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４’－シアノ－４，５’－ジフルオロ－２’，５－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＡ－Ｐ１およびＥＡ－Ｐ２）
Figure 0007437495000895
 ＥＡ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８－５．５０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．６１－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１５－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＥＡ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７５－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．８０－５．５５（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），３．５０－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．２９（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
４－８１． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５’－シアノ－４，４’－ジフルオロ－２’，５－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＢ－Ｐ１およびＥＢ－Ｐ２）
Figure 0007437495000896
 ＥＢ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．６５－５．５５（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．３２－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，６Ｈ），２．１４－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＥＢ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．７６－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），３．４９－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，６Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
４－８２． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＣ－Ｐ１およびＥＣ－Ｐ２）
Figure 0007437495000897
 ＥＣ－Ｐ１ ＥＳＩ ６５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６１－５．５４（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．７０（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＥＣ－Ｐ２ ＥＳＩ ６５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７３－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．０８－１．９４（ｍ，７Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
４－８３． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＤ－Ｐ１およびＥＤ－Ｐ２）
Figure 0007437495000898
 ＥＤ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６９（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．７７（ｍ，４Ｈ），５．７２－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），３．０９－２．９０（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．０８－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，１Ｈ），０．９５－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＥＤ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８５（ｍ，４Ｈ），５．７２－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１３－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），２．６４－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２３（ｍ，６Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，７Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８６（ｍ，６Ｈ）．
４－８４． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＥ－Ｐ１およびＥＥ－Ｐ２）
Figure 0007437495000899
 ＥＥ－Ｐ１ ＥＳＩ ６９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．６８（ｍ，５Ｈ），５．７５－５．４８（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．７４－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８７－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．５４－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．０７－０．８７（ｍ，６Ｈ）．
ＥＥ－Ｐ２ ＥＳＩ ６９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．０４－６．７８（ｍ，５Ｈ），５．８０－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．２１（ｍ，３Ｈ），４．０１－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３５（ｍ，５Ｈ），３．０３－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．１２－１．９０（ｍ，７Ｈ），１．７４－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．８３（ｍ，６Ｈ）．
４－８５． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＦ－Ｐ１およびＥＦ－Ｐ２）
Figure 0007437495000900
 ＥＦ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．７９（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．６６－５．４５（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．８５（ｍ，５Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，７Ｈ），２．３２－２．２２（ｍ，６Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．４１－１．２４（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＦ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，５Ｈ），５．７９－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，６Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ），１．９１－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．０２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
４－８６． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＦ２－Ｐ１およびＥＦ２－Ｐ２）
Figure 0007437495000901
 ＥＦ２－Ｐ１ ＥＳＩ ６０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２－５．３７（ｓ，１Ｈ），３．２４－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，４Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．００（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．８７（ｍ，６Ｈ）．
ＥＦ２－Ｐ２ ＥＳＩ ６０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．７８（ｍ，４Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．６６－５．６３（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），２．６４－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，６Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ），１．８９－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０８－０．９７（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
４－８７． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＧ－Ｐ１およびＥＧ－Ｐ２）
Figure 0007437495000902
 ＥＧ－Ｐ１ ＥＳＩ ６１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，４Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４－５．３３（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．７３－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，６Ｈ），２．２２－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．８７（ｍ，６Ｈ）．
ＥＧ－Ｐ２ ＥＳＩ ６１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．６６－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．６４－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．０９（ｍ，１Ｈ），１．０８－０．９７（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
４－８８． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＨ－Ｐ１およびＥＨ－Ｐ２）
Figure 0007437495000903
 ＥＨ－Ｐ１ ＥＳＩ ６５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４０（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．７２（ｍ，４Ｈ），５．７１－５．４７（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．１６（ｍ，６Ｈ），２．０６－１．８２（ｍ，８Ｈ），１．４９－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＥＨ－Ｐ２ ＥＳＩ ６５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３３（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），５．７２－５．５８（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．１４（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２０（ｍ，５Ｈ），２．９３－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０６－１．８６（ｍ，７Ｈ），１．８１－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３４４－１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
４－８９． （３Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＩ－Ｐ１およびＥＩ－Ｐ２）
Figure 0007437495000904
 ＥＩ－Ｐ１ ＥＳＩ ６８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１３－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ），２．６７－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，７Ｈ），１．７４－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＥＩ－Ｐ２ ＥＳＩ ６８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，８Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９２（ｍ，６Ｈ）．
４－９０． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４’－シアノ－４－フルオロ－２’，５，５’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＪ－Ｐ１およびＥＪ－Ｐ２）
Figure 0007437495000905
 ＥＪ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０６－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．５７－５．４０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），２．７３－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２３．０－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２１（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．８３（ｍ，６Ｈ）．
ＥＪ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１０－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．６５－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．４０－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，６Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，１Ｈ），０．８４－０．７８（ｍ，６Ｈ）．
４－９１． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＫ－Ｐ１およびＥＫ－Ｐ２）
Figure 0007437495000906
 ＥＫ－Ｐ１ ＥＳＩ ７０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６１－５．５６（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．０９（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，５Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９３（ｍ，６Ｈ）．
ＥＫ－Ｐ２ ＥＳＩ ７０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．９０（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），５．７６－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．２６（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，５Ｈ），２．９７－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，７Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
４－９２． （３Ｓ）－３－（４’－シアノ－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＬ－Ｐ１およびＥＬ－Ｐ２）
Figure 0007437495000907
 ＥＬ－Ｐ１ ＥＳＩ ６５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．７２－５．４７（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．５７（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１１－１．９３（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．８６（ｍ，６Ｈ）．
ＥＬ－Ｐ２ ＥＳＩ ６５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．０２－６．７４（ｍ，３Ｈ），５．７５－５．５３（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．７０－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１４－１．８６（ｍ，７Ｈ），１．７９－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．８２（ｍ，６Ｈ）．
４－９３． （３Ｓ）－３－（４’－クロロ－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＭ－Ｐ１およびＥＭ－Ｐ２）
Figure 0007437495000908
 ＥＭ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２４．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９１－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－５．４８（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．６３（ｍ，８Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．８６（ｍ，６Ｈ）．
ＥＭ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），６．９４－６．８３（ｍ，３Ｈ），５．８１－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．７２－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９８（ｄ，７Ｈ），１．７５－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
４－９４． （（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＮ－Ｐ１およびＥＮ－Ｐ２）
Figure 0007437495000909
 ＥＮ－Ｐ１ ＥＳＩ ６２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．８７－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．７３－５．５０（ｍ，２Ｈ），５．３４－５．１５（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３６－２．０９（ｍ，８Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
ＥＮ－Ｐ２ ＥＳＩ ６２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．６５－５．５７（ｍ，２Ｈ），５．４１－５．２４（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．０９（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２２（ｍ，８Ｈ），２．１０－１．８９（ｍ，７Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．８５（ｍ，６Ｈ）．
４－９５． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＯ－Ｐ１およびＥＯ－Ｐ２）
Figure 0007437495000910
 ＥＯ－Ｐ１ ＥＳＩ ６０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．７９（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７４－５．４６（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝５７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．７９－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，６Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，５Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，１Ｈ），１．０３－０．７９（ｍ，６Ｈ）．
ＥＯ－Ｐ２ ＥＳＩ ６０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６０－７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７０－５．５７（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝５７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１４－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．１７（ｍ，６Ｈ），２．０４－１．８６（ｍ，７Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
４－９６． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＰ－Ｐ１およびＥＰ－Ｐ２）
Figure 0007437495000911
 ＥＰ－Ｐ１ ＥＳＩ ６１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８２（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５４－５．４３（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝５７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９２（ｍ，６Ｈ）。
ＥＰ－Ｐ２ ＥＳＩ ６１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５３－５．４８（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝５７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，７Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．２２（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
４－９７． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＱ－Ｐ１およびＥＱ－Ｐ２）
Figure 0007437495000912
 ＥＱ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．６９（ｍ，３Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．３７（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．０１（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８９－１．８１（ｍ，５Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．３４－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．７８（ｍ，６Ｈ）．
ＥＱ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２７－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５６－５．４９（ｍ，２Ｈ），５．２８－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，７Ｈ），１．６９－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．２１（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．７８（ｍ，６Ｈ）．
４－９８． （３Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＲ－Ｐ１およびＥＲ－Ｐ２）
Figure 0007437495000913
 ＥＲ－Ｐ１ ＥＳＩ ５６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６１－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．１９（ｓ，１Ｈ），３．２４－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．７０－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．８９（ｍ，８Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＥＲ－Ｐ２ ＥＳＩ ５６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６６－５．５２（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７３（ｍ，７Ｈ），２．６４－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９１（ｍ，７Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８８（ｍ，６Ｈ）．
４－９９． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４，４’，５－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＳ－Ｐ１およびＥＳ－Ｐ２）
Figure 0007437495000914
 ＥＳ－Ｐ１ ＥＳＩ ５８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９１（ｍ，８Ｈ），１．４４（ｓ，１Ｈ），０．９８－０．８７（ｍ，６Ｈ）．
ＥＳ－Ｐ２ ＥＳＩ ５８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８１（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６４－５．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７８（ｍ，７Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，７Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．８６（ｍ，６Ｈ）．
４－１００． （３Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＴ－Ｐ１およびＥＴ－Ｐ２）
Figure 0007437495000915
 ＥＴ－Ｐ１ ＥＳＩ ５９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３１－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．１７－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．８９（ｍ，８Ｈ），１．４７－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．８８（ｍ，６Ｈ）．
ＥＴ－Ｐ２ ＥＳＩ ５９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８－５．６０（ｍ，２Ｈ），５．４１－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．７９－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．
４－１０１． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＵ－Ｐ１およびＥＵ－Ｐ２）
Figure 0007437495000916
 ＥＵ－Ｐ１ ＥＳＩ ６０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４５（ｓ，０．４７ＨＣＯＯＨ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．８９－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．６８－５．４８（ｍ，２Ｈ），５．４０－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
ＥＵ－Ｐ２ ＥＳＩ ６０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４５（ｓ，０．２３ＨＣＯＯＨ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．７５－５．５４（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝５７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１６－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．８５（ｍ，７Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８７（ｍ，６Ｈ）．
４－１０２． （３Ｓ）－３－（２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＶ－Ｐ１およびＥＶ－Ｐ２）
Figure 0007437495000917
 ＥＶ－Ｐ１ ＥＳＩ ６１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．００（ｍ，３Ｈ），６．９４－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．５２（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，５Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
ＥＶ－Ｐ２ ＥＳＩ ６１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．００（ｍ，３Ｈ），７．００－６．８４（ｍ，３Ｈ），５．８１－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６３－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．５５（ｍ，８Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，７Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８２（ｍ，６Ｈ）．
４－１０３． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＷ－Ｐ１およびＥＷ－Ｐ２）
Figure 0007437495000918
 ＥＷ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．７２（ｍ，５Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６２－５．５６（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，５Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＥＷ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７６－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．５２（ｍ，８Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，７Ｈ），１．７０－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．８０（ｍ，６Ｈ）．
４－１０４． （３Ｓ）－３－（２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＸ－Ｐ１およびＥＸ－Ｐ２）
Figure 0007437495000919
 ＥＸ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．０５（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．８２（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．５０（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，６Ｈ），２．０３－１．８９（ｍ，５Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
ＥＸ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．８３（ｍ，５Ｈ），５．８１－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．５２（ｍ，８Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，６Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，７Ｈ），１．７１－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
４－１０５． （３Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＹ－Ｐ１およびＥＹ－Ｐ２）
Figure 0007437495000920
 ＥＹ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９９（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．８４（ｍ，４Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．８２－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．５５（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９３（ｍ，６Ｈ）．
ＥＹ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．０２－６．８４（ｍ，５Ｈ），５．７７－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５４（ｍ，７Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．８７（ｍ，７Ｈ），１．７４－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８６（ｍ，６Ｈ）．
４－１０６． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４，４’，５－トリフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＥＺ－Ｐ１およびＥＺ－Ｐ２）
Figure 0007437495000921
 ＥＺ－Ｐ１ ＥＳＩ ６０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．７５（ｍ，４Ｈ），５．７６－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．４８（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．５５（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．０７－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９２（ｍ，６Ｈ）．
ＥＺ－Ｐ２ ＥＳＩ ６０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８４（ｍ，３Ｈ），５．６７－５．５７（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７９（ｍ，７Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，７Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
４－１０７． （３Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，４’，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＦＡ－Ｐ１およびＦＡ－Ｐ２）
Figure 0007437495000922
 ＦＡ－Ｐ１ ＥＳＩ ６００．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４９－７．４４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．７５－２．６３（ｍ，７Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．８７（ｍ，９Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
ＦＡ－Ｐ２ ＥＳＩ ６００．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．７１（ｍ，４Ｈ），５．５７－５．４２（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．７０（ｍ，７Ｈ），２．５０－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．８０（ｍ，７Ｈ），１．７４－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．７９（ｍ，６Ｈ）．
４－１０８． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４，４’，５－トリフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＦＢ－Ｐ１およびＦＢ－Ｐ２）
Figure 0007437495000923
 ＦＢ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９９－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．７６（ｍ，３Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．６６－５．５０（ｍ，２Ｈ），５．４０－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．８６－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．８４（ｍ，６Ｈ）．
ＦＢ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．０９－６．８６（ｍ，４Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．７２－５．５５（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝５７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．８７－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），１．９３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８５（ｍ，６Ｈ）．
４－１０９． （３Ｓ）－３－（５－クロロ－４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＦＣ－Ｐ１およびＦＣ－Ｐ２）
Figure 0007437495000924
 ＦＣ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．６９－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．５３（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），２．７４－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９８（ｍ，５Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９３（ｍ，６Ｈ）．
ＦＣ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），５．７３－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．６９－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，７Ｈ），１．７７－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
４－１１０． （３Ｓ）－３－（５－クロロ－４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＦＤ－Ｐ１およびＦＤ－Ｐ２）
Figure 0007437495000925
 ＦＤ－Ｐ１ ＥＳＩ ６４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．６４－５．４９（ｍ，２Ｈ），５．３２－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９２（ｍ，６Ｈ）．
ＦＤ－Ｐ２ ＥＳＩ ６４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．７３－５．５３（ｍ，２Ｈ），５．４３－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．３９－ ３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
４－１１１． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４，４’，５－トリフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＦＥ－Ｐ１およびＦＥ－Ｐ２）
Figure 0007437495000926
 ＦＥ－Ｐ１ ＥＳＩ ６５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．７８（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．６９－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．５６（ｍ，１Ｈ），３．１５－ ３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），２．７４－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９４（ｍ，６Ｈ）．
ＦＥ－Ｐ２ ＥＳＩ ６５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．０５－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８３（ｍ，４Ｈ），５．７３－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），２．６９－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６Ｈ），１．９９－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７２（ｍ，，１Ｈ），１．４５－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
４－１１２． （３Ｓ）－３－（５－クロロ－４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＦＦ－Ｐ１およびＦＦ－Ｐ２）
Figure 0007437495000927
 ＦＦ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８－５．５７（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．０８－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９２（ｍ，６Ｈ）．
ＦＦ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７１－５．５７（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝５９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝５２．７Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，６Ｈ），１．９９－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
４－１１３． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＦＧ－Ｐ１およびＦＧ－Ｐ２）
Figure 0007437495000928
 ＦＧ－Ｐ１ ＥＳＩ ６００．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８１（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６４－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．７０－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１２－１．９６（ｍ，５Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
ＦＧ－Ｐ２ ＥＳＩ ６００．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６６－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．５６（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７７（ｍ，７Ｈ），２．６１－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０９－１．９４（ｍ，７Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
４－１１４． （３Ｓ）－３－（５－クロロ－４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＦＨ－Ｐ１およびＦＨ－Ｐ２）
Figure 0007437495000929
 ＦＨ－Ｐ１ ＥＳＩ ６２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ ，１Ｈ），７．１５－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９３ （ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６５－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），２．７０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．７８（ｍ，８Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
ＦＨ－Ｐ２ ＥＳＩ ６２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０４－ ７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６７－５．６３（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．５６（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，６Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．７４（ｍ，６Ｈ）．
４－１１５． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＦＩ－Ｐ１およびＦＩ－Ｐ２）
Figure 0007437495000930
 ＦＩ－Ｐ１ ＥＳＩ ５９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．７０－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．４７（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．７３－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２０（ｍ，６Ｈ），２．０７－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．８３（ｍ，６Ｈ）．
ＦＩ－Ｐ２ ＥＳＩ ５９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５７（ｓ，１Ｈ），６．９９－６．７８（ｍ，４Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．７１－５．５３（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，６Ｈ），２．０５－１．８９（ｍ，７Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）．
４－１１６． （３Ｓ）－３－（４’－クロロ－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＦＪ－Ｐ１およびＦＪ－Ｐ２）
Figure 0007437495000931
 ＦＪ－Ｐ１ ＥＳＩ ６１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９２－６．７６（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．６１－５．４１（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．７１－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，６Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．８５（ｍ，６Ｈ）．
ＦＪ－Ｐ２ ＥＳＩ ６１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），６．９３－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．７０－５．５４（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．７６（ｍ，８Ｈ），２．６４－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２０（ｍ，６Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，７Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．
４－１１７． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＦＫ－Ｐ１およびＦＫ－Ｐ２）
Figure 0007437495000932
 ＦＫ－Ｐ１ ＥＳＩ ５９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５９－７．３７（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．６４（ｍ，４Ｈ），５．７６－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．４６（ｍ，８Ｈ），２．４１－２．２２（ｍ，６Ｈ），２．０５－１．８８（ｍ，８Ｈ），１．４４（ｍ，Ｊ＝１３．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｍ，Ｊ＝１７．３，６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＦＫ－Ｐ２ ＥＳＩ ５９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，Ｊ＝１０．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｍ，Ｊ＝７．０，４．６Ｈｚ，４Ｈ），５．６２（ｍ，Ｊ＝１４．０，９．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｍ，Ｊ＝９．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．７５（ｍ，７Ｈ），２．５９（ｍ，Ｊ＝１４．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｍ，Ｊ＝１４．８，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，６Ｈ），２．０５－１．９１（ｍ，７Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．２２（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｍ，Ｊ＝６．６，３．１Ｈｚ，６Ｈ）．
４－１１８． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＦＬ－Ｐ１およびＦＬ－Ｐ２）
Figure 0007437495000933
 ＦＬ－Ｐ１ ＥＳＩ ６４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．００（ｍ，５Ｈ），２．８８－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．１３（ｍ，９Ｈ），２．０７－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．５３－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．８０（ｍ，６Ｈ）．
ＦＬ－Ｐ２ ＥＳＩ ６４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６１－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．３８（ｍ，５Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），２．９７－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．１９（ｍ，６Ｈ），２．０７－１．８８（ｍ，７Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
４－１１９． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＦＭ－Ｐ１およびＦＭ－Ｐ２）
Figure 0007437495000934
 ＦＭ－Ｐ１ ＥＳＩ ５９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３５（Ｓ，１Ｈ），７．３２（Ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４８－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），２．５１－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．１１（ｍ，６Ｈ），１．９７－１．７４（ｍ，１１Ｈ），１．３６－１．２４（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．７６（ｍ，６Ｈ）．
ＦＭ－Ｐ２ ＥＳＩ ５９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．７８－６．７４（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２－５．４８（ｍ，１Ｈ），５．４２－５．３９（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．６１（ｍ，８Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．９７－１．６７（ｍ，１１Ｈ），１．３８－１．２４（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．７７（ｍ，６Ｈ）．
４－１２０． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＦＮ－Ｐ１およびＦＮ－Ｐ２）
Figure 0007437495000935
 ＦＮ－Ｐ１ ＥＳＩ ６５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７３－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９７（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，１Ｈ），１．１１－０．７９（ｍ，６Ｈ）．
ＦＮ－Ｐ２ ＥＳＩ ６５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７６－５．４３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），２．７４－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９３（ｍ，６Ｈ），１．９３－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
４－１２１． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＦＯ－Ｐ１およびＦＯ－Ｐ２）
Figure 0007437495000936
 ＦＯ－Ｐ１ ＥＳＩ ６２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４５－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８５（ｍ，３Ｈ），６．８３－６．７５（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５２－５．４５（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６２ （ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，６Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．８６（ｍ，６Ｈ）．
ＦＯ－Ｐ２ ＥＳＩ ６２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．８６（ｍ，４Ｈ），５．７６－５．６２（ｍ，２Ｈ），５．４２－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１２－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，６Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，７Ｈ），１．８５－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４３ －１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．８５（ｍ，６Ｈ）．
４－１２２． （３Ｓ）－３－（２’－クロロ－４，４’－ジフルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＦＰ－Ｐ１およびＦＰ－Ｐ２）
Figure 0007437495000937
 ＦＰ－Ｐ１ ＥＳＩ ６５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４３－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８５（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．４９（ ｍ，１Ｈ）， ５．３２－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．４９－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９７－ ０．９３（ｍ，６Ｈ）．
ＦＰ－Ｐ２ ＥＳＩ ６５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３９－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９６（ｍ，３Ｈ），５．７３－５．６１（ｍ，２Ｈ），５．４１－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
４－１２３． （３Ｓ）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２’，４，４’－トリフルオロ－５，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＦＱ－Ｐ１およびＦＱ－Ｐ２）
Figure 0007437495000938
 ＦＱ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５３－５．５０（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５１－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９３（ｍ，６Ｈ）．
ＦＱ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４３－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８３（ｍ，１Ｈ），５．７４－５．５９（ｍ，２Ｈ），５．３９－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９３－ ０．９１（ｍ，６Ｈ）．
４－１２４． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２’－シクロプロピル－４，４’－ジフルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＦＲ－Ｐ１およびＦＲ－Ｐ２）
Figure 0007437495000939
 ＦＲ－Ｐ１ ＥＳＩ ６８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１９．９，７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８６－６．６４（ｍ，２Ｈ），６．５５－６．２３（ｍ，１Ｈ），５．７５－５．４９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．３３（ｍ，Ｊ＝３．２，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．２１（ｍ，５Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，２Ｈ），１．０７－０．８５（ｍ，６Ｈ），０．７５（ｍ，Ｊ＝８．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），０．６６－０．４３（ｍ，３Ｈ）．
ＦＲ－Ｐ２ ＥＳＩ ６８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｍ，Ｊ＝４６．９，２８．６，８．１Ｈｚ，４Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｍ，Ｊ＝１１．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５０－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．０５－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，Ｊ＝１３．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５０－１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．７４（ｍ，Ｊ＝１４．０，７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．６０（ｍ，Ｊ＝６．４，５．０Ｈｚ，２Ｈ）。
４－１２５． （３Ｓ）－３－（（３Ｒ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＦＳ－Ｐ１およびＦＳ－Ｐ２）
Figure 0007437495000940
 ＦＳ－Ｐ１ ＥＳＩ ６４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８２－６．７５（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．６５－５．５３（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．８３（ｍ，５Ｈ），２．８２－２．６２（ｍ，６Ｈ），２．４０－２．１８（ｍ，８Ｈ），２．０３－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．３８－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．０７－０．９６（ｍ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＦＳ－Ｐ２ ＥＳＩ ６４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９２（ｓ，１Ｈ），６．９１－６．７２（ｍ，５Ｈ），５．６９－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ），２．５５－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．０６（ｍ，Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ），１．３２－０．９９（ｍ，３Ｈ），０．９３－０．６１（ｍ，７Ｈ）．
４－１２６． （３Ｓ）－３－（２’，６’－ジクロロ－４－フルオロ－４’，５－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－メチルブタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＦＴ－Ｐ１およびＦＴ－Ｐ２）
Figure 0007437495000941
 ＦＴ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：７．９１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６４－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．７８－２．６１（ｍ，８Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＦＴ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．０９－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．７８－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
４－１２７． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２’－シクロプロピル－４－フルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＦＵ－Ｐ１およびＦＵ－Ｐ２）
Figure 0007437495000942
 ＦＵ－Ｐ１ ＥＳＩ ６８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．７８（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．６９－５．５９（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，６Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｓ，２Ｈ），１．４８－１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９８－０．９１（ｍ，６Ｈ），０．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），０．５９－０．４４（ｍ，３Ｈ）．
ＦＵ－Ｐ２ ＥＳＩ ６８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ， １Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．７８－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．６４－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．７０－０．６６（ｍ，２Ｈ），０．５８－０．５５（ｍ，２Ｈ）．
４－１２８． （３Ｓ）－３－（２’，６’－ジクロロ－４－フルオロ－５－メチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＦＶ－Ｐ１およびＦＶ－Ｐ２）
Figure 0007437495000943
 ＦＶ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．７２－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．５６（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，８Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＦＶ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：７．９１－５．８８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．７８－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．８４（ｍ，６Ｈ）．
４－１２９． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＦＷ－Ｐ１およびＦＷ－Ｐ２）
Figure 0007437495000944
 ＦＷ－Ｐ１ ＥＳＩ ７１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．６６－５．５７（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．４０（ｍ，１Ｈ），），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＦＷ－Ｐ２ ＥＳＩ ７１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．７９－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）．
４－１３０． （３Ｓ）－３－（２’－クロロ－４－フルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＦＸ－Ｐ１およびＦＸ－Ｐ２）
Figure 0007437495000945
 ＦＸ－Ｐ１ ＥＳＩ ６５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｍ，Ｊ＝１０．９，４．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｍ，Ｊ＝３０．２，２３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝５０．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，８Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１３－１．８３（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｍ，Ｊ＝１２．９，６．６，２．５Ｈｚ，６Ｈ）．
ＦＸ－Ｐ２ ＥＳＩ ６５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．０９（ｍ，３Ｈ），７．１１－６．５１（ｍ，３Ｈ），５．６９（ｍ，Ｊ＝２１．６，１０．６，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．８８－２．５３（ｍ，８Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９８－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，１Ｈ），０．８９（ｍ，Ｊ＝６．４，４．６Ｈｚ，６Ｈ）．
４－１３１． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２’，４－ジフルオロ－５，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＦＹ－Ｐ１およびＦＹ－Ｐ２）
Figure 0007437495000946
 ＦＹ－Ｐ１ ＥＳＩ ６４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６ －７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０６ －６．９２（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．７１－５．６０ （ｍ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５１－１．４２（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９３（ｍ，６Ｈ）．
ＦＹ－Ｐ２ ＥＳＩ ６４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３１ －７．１９ （ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．８１ －５．７５（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４９－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６９ －２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４３（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４６ －１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９７ －０．９１（ｍ，６Ｈ）．
４－１３２． （３Ｓ）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＦＺ－Ｐ１およびＦＺ－Ｐ２）
Figure 0007437495000947
 ＦＺ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．７９（ｍ，４Ｈ），５．７８－５．５８（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），２．７０－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１３－１．８３（ｍ，７Ｈ），１．８１－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．８１（ｍ，６Ｈ）．
ＦＺ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９１（ｓ，１Ｈ），６．９９－６．６８（ｍ，４Ｈ），５．８２－５．５０（ｍ，２Ｈ），３．１９－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．８３－２．５４（ｍ，８Ｈ），２．３８－２．２２（ｍ，６Ｈ），２．１３－１．８０（ｍ，５Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５１－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．８４（ｍ，６Ｈ）．
４－１３３． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４’－シアノ－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＧＡ－Ｐ１およびＧＡ－Ｐ２）
Figure 0007437495000948
 ＧＡ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１４－１．８８（ｍ，８Ｈ），１．５４－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．１０－０．８０（ｍ，６Ｈ）．
ＧＡ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．０６－６．８４（ｍ，３Ｈ），５．９０－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，４Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．０９－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１３－１．８９（ｍ，７Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．８１（ｍ，６Ｈ）．
４－１３４． （３Ｓ）－３－（２’－シアノ－４－フルオロ－５，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＧＢ－Ｐ１およびＧＢ－Ｐ２）
Figure 0007437495000949
 ＧＢ－Ｐ１ ＥＳＩ ６４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．６９（ｍ，８Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９２（ｍ，６Ｈ）．
ＧＢ－Ｐ１ ＥＳＩ ６４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．７７－５．５９（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．６９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｓ，１Ｈ），１．４２－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
４－１３５． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’－メトキシ－５，６’－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＧＣ－Ｐ１およびＧＣ－Ｐ２）
Figure 0007437495000950
 ＧＣ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．８２（ｍ，５Ｈ），５．７０－５．６２（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，５Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９３（ｍ，６Ｈ）．
ＧＣ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８７（ｍ，５Ｈ），５．７９－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９７－ ２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｓ， ３Ｈ），２．０２－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
４－１３６． （３Ｓ）－３－（２’－シクロプロピル－４－フルオロ－４’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＧＤ－Ｐ１およびＧＤ－Ｐ２）
Figure 0007437495000951
 ＧＤ－Ｐ１ ＥＳＩ ６１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１），６．９１－６．８４（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ），２．７１－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，９Ｈ），２．０４－１．８７（ｍ，５Ｈ），１．４８－１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．８９（ｍ，６Ｈ），０．７２－０．６７（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．５５（ｍ，１Ｈ），０．５３－０．４８（ｍ，２Ｈ）．
ＧＤ－Ｐ２ ＥＳＩ ６１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６５ －５．５６（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２４６（ｍ，９Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．７４ （ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３３（ｍ，１Ｈ）， ０．９２－０．８５（ｍ，６Ｈ），０．６８－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．５８－０．５１（ｍ，２Ｈ）．
４－１３７． （３Ｓ）－３－（４’－シクロプロピル－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＧＥ－Ｐ１およびＧＥ－Ｐ２）
Figure 0007437495000952
 ＧＥ－Ｐ１ ＥＳＩ ６１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４６（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．６５（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４８－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝２５．４Ｈｚ，６Ｈ），２．５８－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．７３（ｍ，５Ｈ），１．３４－１．２８（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．７３（ｍ，６Ｈ），０．６２－０．３２（ｍ，４Ｈ）．
ＧＥ－Ｐ２ ＥＳＩ ６１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５２－５．４４（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．６７（ｍ，８Ｈ），２．５１－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．０９（ｍ，９Ｈ），１．８５－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．７６（ｍ，６Ｈ），０．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．４５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）．
４－１３８． （３Ｓ）－３－（２’－クロロ－４，４’－ジフルオロ－５，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＧＦ－Ｐ１およびＧＦ－Ｐ２）
Figure 0007437495000953
 ＧＦ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－６．９２（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．５６（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．４７－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９２（ｍ，６Ｈ）．
ＧＦ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．９５（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７４－５．５９（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ），２．６７－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
４－１３９． （３Ｓ）－３－（２’，６’－ジクロロ－４－フルオロ－４’，５－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＧＧ－Ｐ１およびＧＧ－Ｐ２）
Figure 0007437495000954
 ＧＧ－Ｐ１ ＥＳＩ ６８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０２－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．７６－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．６３－５．５３（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．６６（ｍ，８Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＧＧ－Ｐ２ ＥＳＩ ６８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．０９－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．７９－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），２．６７－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８５（ｍ，６Ｈ）．
４－１４０． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＧＨ－Ｐ１およびＧＨ－Ｐ２）
Figure 0007437495000955
 ＧＨ－Ｐ１ ＥＳＩ ６４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．７３－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＧＨ－Ｐ２ ＥＳＩ ６４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），６．９５－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．６３－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．５６（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．６４－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
４－１４１． （３Ｓ）－３－（４’－シクロプロピル－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＧＩ－Ｐ１およびＧＩ－Ｐ２）
Figure 0007437495000956
 ＧＩ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４７（ｓ，１Ｈ），６．９４－６．７８（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７４－５．５７（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），２．７０－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，９Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，５Ｈ），１．４６－１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．８６（ｍ，６Ｈ），０．７２－０．４３（ｍ，４Ｈ）．
ＧＩ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．７２－５．５２（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．６７－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２５（ｍ，９Ｈ），２．００－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．２６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．７０－０．４８（ｍ，４Ｈ）．
４－１４２． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＧＪ－Ｐ１およびＧＪ－Ｐ２）
Figure 0007437495000957
 ＧＪ－Ｐ１ ＥＳＩ ６５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２６（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．６８（ｍ，４Ｈ），５．５４－５．４５（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１６（ｍ，５Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８８－１．７４（ｍ，８Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．７８（ｍ，６Ｈ）．
ＧＪ－Ｐ２ ＥＳＩ ６５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．７２（ｍ，４Ｈ），５．６１－５．４３（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，５Ｈ），２．８２－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１３（ｍ，６Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．９０－１．７３（ｍ，８Ｈ），１．６８－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．２０（ｍ，１Ｈ），０．７９－０．７４（ｍ，６Ｈ）．
４－１４３． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，５’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＧＫ－Ｐ１およびＧＫ－Ｐ２）
Figure 0007437495000958
 ＧＫ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．７０－５．６３（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３９（ ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０２－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＧＫ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．０９－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．８８（ｍ，２Ｈ），５．７５－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４２－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４３（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
４－１４４． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，５’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＧＬ－Ｐ１およびＧＬ－Ｐ２）
Figure 0007437495000959
 ＧＬ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４６－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．
ＧＬ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．８０－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，６Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
４－１４５． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４’－シアノ－４，５’－ジフルオロ－２’，５－ジメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＧＭ－Ｐ１およびＧＭ－Ｐ２）
Figure 0007437495000960
 ＧＭ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８－５．５０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．６１－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１５－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＧＭ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７５－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．８０－５．５５（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），３．５０－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．２９（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
４－１４６． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５’－シアノ－４，４’－ジフルオロ－２’，５－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＧＮ－Ｐ１およびＧＮ－Ｐ２）
Figure 0007437495000961
 ＧＮ－Ｐ１ ＥＳＩ ６７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．６５－５．５５（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．３２－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，６Ｈ），２．１４－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＧＮ－Ｐ２ ＥＳＩ ６７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．７６－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），３．４９－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，６Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
４－１４７． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＧＯ－Ｐ１およびＧＯ－Ｐ２）
Figure 0007437495000962
 ＧＯ－Ｐ１ ＥＳＩ ６５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６１－５．５４（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．７０（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＧＯ－Ｐ２ ＥＳＩ ６５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７３－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．０８－１．９４（ｍ，７Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
４－１４８． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＧＰ－Ｐ１およびＧＰ－Ｐ２）
Figure 0007437495000963
 ＧＰ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６９（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．７７（ｍ，４Ｈ），５．７２－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），３．０９－２．９０（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．０８－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，１Ｈ），０．９５－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＧＰ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８５（ｍ，４Ｈ），５．７２－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１３－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），２．６４－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２３（ｍ，６Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，７Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８６（ｍ，６Ｈ）．
４－１４９． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＧＱ－Ｐ１およびＧＱ－Ｐ２）
Figure 0007437495000964
 ＧＱ－Ｐ１ ＥＳＩ ６９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．６８（ｍ，５Ｈ），５．７５－５．４８（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．７４－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８７－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．５４－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．０７－０．８７（ｍ，６Ｈ）．
ＧＱ－Ｐ２ ＥＳＩ ６９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．０４－６．７８（ｍ，５Ｈ），５．８０－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．２１（ｍ，３Ｈ），４．０１－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３５（ｍ，５Ｈ），３．０３－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．１２－１．９０（ｍ，７Ｈ），１．７４－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．８３（ｍ，６Ｈ）．
４－１５０． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＧＲ－Ｐ１およびＧＲ－Ｐ２）
Figure 0007437495000965
 ＧＲ－Ｐ１ ＥＳＩ ６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．７９（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．６６－５．４５（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．８５（ｍ，５Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，７Ｈ），２．３２－２．２２（ｍ，６Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．４１－１．２４（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＧＲ－Ｐ２ ＥＳＩ ６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，５Ｈ），５．７９－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，６Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ），１．９１－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．０２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
４－１５１． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチルビフェニル－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＧＳ－Ｐ１およびＧＳ－Ｐ２）
Figure 0007437495000966
 ＧＳ－Ｐ１ ＥＳＩ ６０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２－５．３７（ｓ，１Ｈ），３．２４－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，４Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．００（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．８７（ｍ，６Ｈ）．
ＧＳ－Ｐ２ ＥＳＩ ６０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．７８（ｍ，４Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．６６－５．６３（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），２．６４－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，６Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ），１．８９－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０８－０．９７（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
４－１５２． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＧＴ－Ｐ１およびＧＴ－Ｐ２）
Figure 0007437495000967
 ＧＴ－Ｐ１ ＥＳＩ ６１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，４Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４－５．３３（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．７３－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，６Ｈ），２．２２－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．８７（ｍ，６Ｈ）．
ＧＴ－Ｐ２ ＥＳＩ ６１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．６６－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．６４－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．０９（ｍ，１Ｈ），１．０８－０．９７（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
４－１５３． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（３－フルオロ－５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＧＵ－Ｐ１およびＧＵ－Ｐ２）
Figure 0007437495000968
 ＧＵ－Ｐ１ ＥＳＩ ６５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４０（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．７２（ｍ，４Ｈ），５．７１－５．４７（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．１６（ｍ，６Ｈ），２．０６－１．８２（ｍ，８Ｈ），１．４９－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
ＧＵ－Ｐ２ ＥＳＩ ６５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３３（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），５．７２－５．５８（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．１４（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２０（ｍ，５Ｈ），２．９３－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０６－１．８６（ｍ，７Ｈ），１．８１－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３４４－１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
４－１５４． （３Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，４’，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３－フルオロ－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＧＶ－Ｐ１およびＧＶ－Ｐ２）
Figure 0007437495000969
 ＧＶ－Ｐ１ ＥＳＩ ６８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１３－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ），２．６７－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，７Ｈ），１．７４－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＧＶ－Ｐ２ ＥＳＩ ６８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，８Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９２（ｍ，６Ｈ）．
４－１５５． （３Ｓ）－３－（２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４’－シアノ－４－フルオロ－２’，５，５’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＧＷ－Ｐ１およびＧＷ－Ｐ２）
Figure 0007437495000970
 ＧＷ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０６－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．５７－５．４０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），２．７３－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２３．０－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２１（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．８３（ｍ，６Ｈ）．
ＧＷ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１０－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．６５－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．４０－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，６Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，１Ｈ），０．８４－０．７８（ｍ，６Ｈ）．
４－１５６． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－４’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＧＸ－Ｐ１およびＧＸ－Ｐ２）
Figure 0007437495000971
 ＧＸ－Ｐ１ ＥＳＩ ７０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６１－５．５６（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．０９（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，５Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９３（ｍ，６Ｈ）．
ＧＸ－Ｐ２ ＥＳＩ ７０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．９０（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），５．７６－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．２６（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，５Ｈ），２．９７－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，７Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
４．１５７． （３Ｓ）－３－（４’－シアノ－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＧＹ－Ｐ１およびＧＹ－Ｐ２）
Figure 0007437495000972
 ＧＹ－Ｐ１ ＥＳＩ ６５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．７２－５．４７（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．５７（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１１－１．９３（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．８６（ｍ，６Ｈ）．
ＧＹ－Ｐ２ ＥＳＩ ６５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．０２－６．７４（ｍ，３Ｈ），５．７５－５．５３（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．７０－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１４－１．８６（ｍ，７Ｈ），１．７９－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．８２（ｍ，６Ｈ）．
４－１５８． （３Ｓ）－３－（４’－クロロ－４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＧＺ－Ｐ１およびＧＺ－Ｐ２）
Figure 0007437495000973
 ＧＺ－Ｐ１ ＥＳＩ ６６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２４．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９１－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－５．４８（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．６３（ｍ，８Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．８６（ｍ，６Ｈ）．
ＧＺ－Ｐ２ ＥＳＩ ６６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），６．９４－６．８３（ｍ，３Ｈ），５．８１－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．７２－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９８（ｄ，７Ｈ），１．７５－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
４－１５９． （（３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチルビフェニル－３－イル）－３－（２－（５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＨＡ－Ｐ１およびＨＡ－Ｐ２）
Figure 0007437495000974
 ＨＡ－Ｐ１ ＥＳＩ ６２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．８７－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．７３－５．５０（ｍ，２Ｈ），５．３４－５．１５（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３６－２．０９（ｍ，８Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
ＨＡ－Ｐ２ ＥＳＩ ６２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．６５－５．５７（ｍ，２Ｈ），５．４１－５．２４（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．０９（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２２（ｍ，８Ｈ），２．１０－１．８９（ｍ，７Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．８５（ｍ，６Ｈ）．
４－１６０． （３Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＨＢ－Ｐ１およびＨＢ－Ｐ２）
Figure 0007437495000975
 ＨＢ－Ｐ１ ＥＳＩ ６０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．７９（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７４－５．４６（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝５７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．７９－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，６Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，５Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，１Ｈ），１．０３－０．７９（ｍ，６Ｈ）．
ＨＢ－Ｐ２ ＥＳＩ ６０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６０－７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７０－５．５７（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝５７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１４－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．１７（ｍ，６Ｈ），２．０４－１．８６（ｍ，７Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
４－１６１． （３Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸（ジアステレオマー化合物ＨＣ－Ｐ１およびＨＣ－Ｐ２）
Figure 0007437495000976
 ＨＣ－Ｐ１ ＥＳＩ ６１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８２（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５４－５．４３（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝５７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９２（ｍ，６Ｈ）．
ＨＣ－Ｐ２ ＥＳＩ ６１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５３－５．４８（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝５７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，７Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．２２（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例５～７に記載されるインビトロアッセイの概要
以下の三種のインビトロアッセイを使用して、細胞により使用されるα４β７の機構的プロセスを検証した：１）リガンド：受容体のアフィニティ、２）細胞表面に対するこれら相互作用のアビディティ、および３）これら相互作用が、負荷力の下でどのように発生するか。実施例５において、蛍光偏光（ＦＰ）アッセイを使用して、フルオレセイン標識ペプチドとの結合競合を通じた化合物の活性を測定する。実施例６において、化合物サンプルとインキュベートされたＲＰＭＩ ８８６６細胞を使用した細胞系リガンド結合アッセイ（ＬＢＡ）において、可溶性ＭＡｄＣＡＭ－１リガンドとの競合下で、α４β７に対する化合物の効力が測定される。実施例７において、化合物の活性は、細胞接着アッセイにおいて評価される。当該アッセイは、輸送細胞がα４β７を利用して、溢出プロセス中に腸のＭＡｄＣＡＭ－１発現ＨＥＶに接着するとき、インビボで何が発生するかを機構的に検証するものである。実施例７の細胞接着アッセイにおいて、ＭＡｄＣＡＭ１－（Ｆｃ）がプラスチック上にコーティングされ、α４β７発現細胞（ＲＰＭＩ－８８６６）は、被験化合物の存在下で当該コーティング表面に接着される。次に、緩衝液を用いた洗浄力が細胞に適用され、それによって当該接着の強度が試験される。非接着細胞は取り除かれ、残った接着細胞が定量化される。
実施例５：α４β７結合に関する化合物の蛍光偏光アッセイ
蛍光偏光（ＦＰ）アッセイを使用して、フルオレセイン標識ペプチドのＣＲＳＤＴＬＣＧＥ｛Ｌｙｓ（ＦＩＴＣ）｝との結合競合を通じた化合物の活性を測定する。当該アッセイにおいて、６．５ｎＭのインテグリンα４β７が、２ｍＭ 塩化マンガン、０．１ｍＭ 塩化カルシウム、ｐＨ７．３の２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、１５０ｍＭ 塩化ナトリウム、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、２％ ＤＭＳＯ、および３ｎＭのフルオレセイン標識ペプチドの存在下で、被験化合物とインキュベートされた。３８４ウェルプレートでアッセイを実行し、インテグリンタンパク質は２２℃で１５分間、被験化合物とプレインキュベートされ、その後にフルオレセイン標識ペプチドが加えられた。フルオレセイン標識ペプチドを加えた後、アッセイは、２２℃で１時間インキュベートされ、蛍光偏光が測定された。ＩＣ５０値は、非線形回帰、４パラメータ曲線適合により決定された。
図１、図３、および図４の特定の化合物を含む化合物に関する、α４β７阻害効力の測定は、実施例５のＦＰアッセイを使用して行われた。図１において、実施例５のＦＰアッセイを使用して取得されたＩＣ５０値は、数値範囲（図１において、Ａ：＜５．５５ｎＭ、Ｂ：５．５５～５００ｎＭ、Ｃ：＞５００ｎＭ）として提示される。図３および図４において、実施例５のＦＰアッセイを使用して取得されたＩＣ５０値は、数値範囲（図３および図４において、Ａ：＜５ｎＭ、Ｂ：５～５００ｎＭ、Ｃ：＞５００ｎＭ）として提示される。
以下の表３Ａ、表３Ｂ、および（比較用の）表４の化合物についても、実施例５のＦＰアッセイを使用してα４β７阻害効力の測定が実施された。結果は、得られたＩＣ５０値の数値範囲として提示される（表３Ａ、表３Ｂおよび表４において、Ａ：≦１０ｎＭ、Ｂ：＞１０～５００ｎＭ、Ｃ：＞５００ｎＭ）。
実施例６：リガンド結合アッセイ
細胞系リガンド結合アッセイ（ＬＢＡ）において、α４β７に対する化合物の効力を測定するために、ＲＰＭＩ８８６６細胞を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．３、１５０ｍＭ 塩化ナトリウム、１％ウシ血清アルブミン、３ｍＭ 塩化マンガン、０．１５ｍＭ 塩化カルシウム、１５ｍＭ グルコース、１．５％ ジメチルスルホキシド、および０．０２５％ ｅ７８０固定バイアビリティ色素を含有する緩衝液中、１０μｌの体積の化合物サンプルとともに、室温で１５分間インキュベートした。５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．３、１５０ｍＭ 塩化ナトリウム、および１％ウシ血清アルブミン中、Ｄｙｌｉｇｈｔ６５０で蛍光標識された５μｌの３３ｎＭ ＭＡｄＣＡＭ－１－Ｆｃを細胞に添加した。サンプルを室温で４５分間インキュベートし、０．８％ホルムアルデヒドで３０分間、室温で固定し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、および１％ウシ血清アルブミンで洗浄した。各細胞の蛍光強度を、フローサイトメトリーを介して測定した。７８０固定バイアビリティ色素での染色に基づき、死細胞はその後の解析から除外された。Ｄｙｌｉｇｈｔ６５０の蛍光強度中央値を各サンプルについて決定し、濃度応答曲線を４パラメータ非線形回帰分析を使用してＩＣ５０値について分析した。
図１、図３、および図４に列挙された化合物について、実施例６のリガンド結合アッセイを用いて、α４β７リガンド結合アッセイの測定が実施された。図１、図３および図４において、実施例６のＬＢアッセイを使用して取得されたＩＣ５０値は、数値範囲（図１、図３および図４において、Ａ：＜５ｎＭ、Ｂ：５～５００ｎＭ、Ｃ：＞５００ｎＭ）により提示される。
以下の表３Ａ、表３Ｂ、および（比較用の）表４の化合物についても、実施例６のリガンド結合アッセイを使用して、α４β７リガンド結合アッセイの測定が実施された。得られたＩＣ５０値は、数値範囲として提示される（表３Ａ、表３Ｂおよび表４において、Ａ：≦１０ｎＭ、Ｂ：＞１０～５００ｎＭ、Ｃ：＞５００ｎＭ）。
実施例７：細胞接着アッセイ
実施例７は、細胞接着アッセイについて記載する。実施例７のアッセイからのα４β７細胞接着測定値は、以下の表３Ａおよび表３Ｂの化合物、ならびに表４の比較化合物から取得された。結果は、得られたＩＣ５０値の数値範囲として提示される（Ａ：＜５ｎＭ、Ｂ：５～＜１０ｎＭ、Ｃ １０－５０ｎＭ、Ｄ：＞５０ｎＭ、Ｅ：＞１００ｎＭ、およびＦ＞５００ｎＭ、表３Ａ、３Ｂおよび表４）。
９６ウェルプレートの各ウェルに、１００ｕｌ ＰＢＳ中、１００ｕｇの組換えヒトＭＡｄＣＡＭを加えて、４℃で一晩インキュベートする。インキュベーション後、ＭＡｄＣＡＭを吸引により除去して、２００ｕｌのＰＢＳ＋１％ＢＳＡが添加され、３７℃および５％ＣＯ２で２時間プレートをブロッキングする。このインキュベーションの間に、９６ウェルＶ底プレートにおいて、１００％ＤＭＳＯ中で化合物の希釈曲線が作成される。次いで、１．７５ｕｌの希釈化合物を、２０ｕｌのアッセイ培地（リン酸塩を含まないＤＭＥＭ＋２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ＋１％ＢＳＡ）を含有する新しい９６ウェルＵ底プレートに移す。これに、追加の１５５ｕｌのアッセイ培地を添加し、上下にピペッティングすることにより混合する。この混合物を、３７℃および５％ ＣＯ２で１５分間インキュベートする。インキュベーション後、２ｅ６／ｍＬのＲＰＭＩ８８６６細胞を含有する１７５ｕｌのアッセイ培地を、化合物含有ウェルに混合せずに添加し、プレートをさらに１５分間、３７℃よおび５％ ＣＯ２でインキュベートする。このインキュベーション中、ＭＡｄＣＡＭコーティングプレートをインキュベーターから取り出し、２００ｕｌのＰＢＳ＋０．１％ＢＳＡで２回洗浄する。細胞を化合物とともに１５分間インキュベートした後、上下にピペッティングすることにより混合し、１００ｕｌの混合物を洗浄済みのＭＡｄＣＡＭコーティングプレートに三重で移す。次にこのプレートを３７℃および５％ ＣＯ２で１時間インキュベートする。インキュベーション後、プレートを２００ｕｌで２回、および５０ｕｌで１回、フェノールを含まないＲＰＭＩ＋１％ＢＳＡで洗浄する。最終のフェノールを含まないＲＰＭＩ＋１％ＢＳＡの５０ｕｌを、最後の洗浄後にウェルに加える。次に５０ｕｌのＰｒｏｍｅｇａ ｃｅｌｌ ｔｉｔｅｒ ｇｌｏｗをウェルに加える。プレートを、２００ＲＰＭで２分間、振とう器上でインキュベートし、次いでさらに８分間、振とう器から降ろして、その後にＢｉｏｔｅｋ Ｃｉｔａｔｉｏｎ ５プレートリーダー上で発光を読み取る。生データは、曲線の底部と比較した阻害割合％に変換され、Ｐｒｉｓｍにおいて４パラメータ非線形曲線を使用して分析され、ＩＣ５０およびＩＣ９０が決定される。
Figure 0007437495000977
Figure 0007437495000978
Figure 0007437495000979
Figure 0007437495000980
Figure 0007437495000981
Figure 0007437495000982
Figure 0007437495000983
Figure 0007437495000984
Figure 0007437495000985
Figure 0007437495000986
Figure 0007437495000987
Figure 0007437495000988
Figure 0007437495000989
参照による組み込み
本明細書に引用される米国特許および米国特許出願公開ならびにＰＣＴ特許出願公開のすべてが、参照により本明細書に組み込まれる。
均等
当業者は、日常的な実験作業を越えない手法を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの均等物を認識するか、または確認できるものとなる。かかる均等は、以下の請求の範囲に包含されることが意図される。
本発明は、以下の実施形態を包含する。
（実施形態１）
式（Ｉ）の化合物であって：
Figure 0007437495000990
 式中、
Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、およびＲ ｃ は独立して、Ｈ、Ｍｅ、ハロゲン化物、ＣＦ ３ 、Ｃ（Ｈ）Ｆ ２ 、Ｃ（Ｆ）Ｈ ２ 、および－（Ｃ １－ Ｃ ５ ）アルキレン－Ｎ－（Ｒ ｘ ）（Ｒ ｙ ）からなる群から選択されるが；ただし、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、およびＲ ｃ のうちの少なくとも一つは、－（Ｃ １－ Ｃ ５ ）アルキレン－Ｎ－（Ｒ ｘ ）（Ｒ ｙ ）であり；
Ｒ ｘ およびＲ ｙ は独立して、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ６ ）－アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ ｘ およびＲ ｙ は、それらが結合するＮと共に４～６員の環を形成し；
Ｒ １ は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔ－ブチルであり；
Ｒ ２ は、
Figure 0007437495000991
 であり；
Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ は独立して、Ｈ、（Ｃ １ －Ｃ ５ ）－アルキル、（Ｃ ３ －Ｃ ６ ）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ ３ 、Ｃ（Ｈ）Ｆ ２ 、Ｃ（Ｆ）Ｈ ２、 －（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシ、－ＯＣＦ ３ および置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルキレン－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシからなる群から選択されるが；ただし、Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ の両方ともがＨであることはないものとし；
Ｒ ３ｃ およびＲ ３ｄ は、Ｈであり；
Ｒ ４ は、Ｈであり；
Ｒ ５ａ およびＲ ５ｅ は、独立してメチルであり；
Ｒ ５ｂ およびＲ ５ｃ は独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ ３ 、Ｃ（Ｈ）Ｆ ２ 、Ｃ（Ｆ）Ｈ ２ 、置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ５ ）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ ３ －Ｃ ６ ）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ ５ｄ は、Ｈであり；および
式（Ｉ）の前記化合物が、以下からなる群：
ａ．（Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
ｂ．（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸；
ｃ．（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸；
ｄ．（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸；
ｅ．（Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
ｆ．（Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
ｇ．（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸；
ｈ．（Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；
ｉ．（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸；
ｊ．（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸；および
ｋ．（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、
またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、化合物。
（実施形態２）
前記化合物は、（Ｓ）－３－（４，５－ジフルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
（実施形態３）
前記化合物は、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
（実施形態４）
前記化合物は、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（３’，４－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
（実施形態５）
前記化合物は、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－３’－メトキシ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
（実施形態６）
前記化合物は、（Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
（実施形態７）
前記化合物は、（Ｓ）－３－（５－クロロ－４－フルオロ－２’，６’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
（実施形態８）
前記化合物は、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，４’，５，６’－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
（実施形態９）
前記化合物は、（Ｓ）－３－（４，４’－ジフルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
（実施形態１０）
前記化合物は、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサンアミド）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
（実施形態１１）
前記化合物は、（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－フルオロ－５－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
（実施形態１２）
前記化合物は、（Ｓ）－３－（４－フルオロ－２’，５，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－（３－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルペンタンアミド）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
（実施形態１３）
式（Ｉ）の化合物を医薬品有効成分として含有する医薬組成物であって、
Figure 0007437495000992
 式中、
Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、およびＲ ｃ は独立して、Ｈ、Ｍｅ、ハロゲン化物、ＣＦ ３ 、Ｃ（Ｈ）Ｆ ２ 、Ｃ（Ｆ）Ｈ ２ 、および－（Ｃ １－ Ｃ ５ ）アルキレン－Ｎ－（Ｒ ｘ ）（Ｒ ｙ ）からなる群から選択されるが；ただし、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、およびＲ ｃ のうちの少なくとも一つは、－（Ｃ １－ Ｃ ５ ）アルキレン－Ｎ－（Ｒ ｘ ）（Ｒ ｙ ）であり；
Ｒ ｘ およびＲ ｙ は独立して、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ６ ）－アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ ｘ およびＲ ｙ は、それらが結合するＮと共に４～６員の環を形成し；
Ｒ １ は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔ－ブチルであり；
Ｒ ２ は、
Figure 0007437495000993
 であり；
Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ は独立して、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ５ ）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ ３ －Ｃ ６ ）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ ３ 、Ｃ（Ｈ）Ｆ ２ 、Ｃ（Ｆ）Ｈ ２、 －（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシ、－ＯＣＦ ３ および置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルキレン－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ の両方ともがＨであることはないものとし；
Ｒ ３ｃ およびＲ ３ｄ は、Ｈであり；
Ｒ ４ は、Ｈであり；
Ｒ ５ａ およびＲ ５ｅ は、独立してメチルであり；
Ｒ ５ｂ およびＲ ５ｃ は独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ ３ 、Ｃ（Ｈ）Ｆ ２ 、Ｃ（Ｆ）Ｈ ２ 、置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ５ ）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ ３ －Ｃ ６ ）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ ５ｄ は、Ｈであり；および
式（Ｉ）の前記化合物が、以下からなる群：
Figure 0007437495000994
Figure 0007437495000995
またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、医薬組成物。
（実施形態１４）
前記化合物が、
Figure 0007437495000996
 またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１３に記載の組成物。
（実施形態１５）
前記化合物が、
Figure 0007437495000997
 またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１３に記載の組成物。
（実施形態１６）
前記化合物が、
Figure 0007437495000998
 またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１３に記載の組成物。
（実施形態１７）
前記化合物が、
Figure 0007437495000999
 またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１３に記載の組成物。
（実施形態１８）
前記化合物が、
Figure 0007437495001000
 またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１３に記載の組成物。
（実施形態１９）
前記化合物が、
Figure 0007437495001001
 またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１３に記載の組成物。
（実施形態２０）
前記化合物が、
Figure 0007437495001002
 またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１３に記載の組成物。
（実施形態２１）
前記化合物が、
Figure 0007437495001003
 またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１３に記載の組成物。
（実施形態２２）
前記化合物が、
Figure 0007437495001004
 またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１３に記載の組成物。
（実施形態２３）
前記化合物が、
Figure 0007437495001005
 またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１３に記載の組成物。
（実施形態２４）
前記化合物が、
Figure 0007437495001006
 またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１３に記載の組成物。
（実施形態２５）
式（Ｉａ）の化合物であって：
Figure 0007437495001007
 式中、
Ｒ ａ は、ＣＦ ３ であり；
Ｒ ｂ は、置換または非置換の－（Ｃ １－ Ｃ ５ ）アルキレン－Ｎ－（Ｒ ｘ ）（Ｒ ｙ ）であり；
Ｒ ｘ およびＲ ｙ は独立して、置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ６ ）－アルキルであるか；またはＲ ｘ およびＲ ｙ は、それらが結合するＮと共に４～６員の環を形成し；
Ｒ ｃ は、Ｈであり；
Ｒ １ は、置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ６ ）アルキルであり；
Ｒ ２ は、
Figure 0007437495001008
 であり；
Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ は独立して、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ５ ）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ ３ －Ｃ ６ ）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ ３ 、Ｃ（Ｈ）Ｆ ２ 、Ｃ（Ｆ）Ｈ ２、 －（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシ、－ＯＣＦ ３ および置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルキレン－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ の両方ともがＨであることはないものとし；
Ｒ ３ｃ は、Ｈであり；
Ｒ ３ｄ は、ハロゲン化物であり；
Ｒ ４ は、Ｈであり；
Ｒ ５ａ およびＲ ５ｅ はそれぞれ独立して、（Ｃ １ －Ｃ ５ ）－アルキルから選択され；および
Ｒ ５ｂ 、Ｒ ５ｃ 、およびＲ ５ｄ は独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ ３ 、Ｃ（Ｈ）Ｆ ２ 、Ｃ（Ｆ）Ｈ ２ 、－ＣＨ ２ ＣＦ ３ 、置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ５ ）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ ３ －Ｃ ６ ）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシからなる群から選択され；
式（Ｉ）の前記化合物が、以下からなる群から選択される、化合物：
Figure 0007437495001009
Figure 0007437495001010
Figure 0007437495001011
Figure 0007437495001012
（実施形態２６）
前記化合物が、
Figure 0007437495001013
 またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２５に記載の化合物。
（実施形態２７）
前記化合物が、
Figure 0007437495001014
 またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２５に記載の化合物。
（実施形態２８）
前記化合物が、
Figure 0007437495001015
 またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２５に記載の化合物。
（実施形態２９）
前記化合物が、
Figure 0007437495001016
 またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２５に記載の化合物。
（実施形態３０）
前記化合物が、
Figure 0007437495001017
 またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２５に記載の化合物。
（実施形態３１）
前記化合物が、
Figure 0007437495001018
 またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２５に記載の化合物。
（実施形態３２）
前記化合物が、
Figure 0007437495001019
 またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２５に記載の化合物。
（実施形態３３）
前記化合物が、
Figure 0007437495001020
 またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２５に記載の化合物。
（実施形態３４）
前記化合物が、
Figure 0007437495001021
 またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２５に記載の化合物。
（実施形態３５）
前記化合物が、
Figure 0007437495001022
 またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２５に記載の化合物。
（実施形態３６）
前記化合物が、
Figure 0007437495001023
 またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２５に記載の化合物。
（実施形態３７）
医薬品有効成分として、実施形態２５～３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって：
    Figure 0007437495001024
     式中、
    Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して、Ｈ、Ｍｅ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＮ、－ＯＣＦ３、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルコキシ、－ＣＨ２ＣＦ３、および置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）からなる群から選択されるが、ただし、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのうちの少なくとも一つは、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
    ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルからなる群から選択されるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮと共に４～６員の環を形成し；
    Ｒ１は、置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル、置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、または置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシであり；
    Ｒ２は、
    Figure 0007437495001025
     であり；
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方ともがＨであることはないものとし；
    Ｒ３ｃは、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３－ＣＮ、および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ３ｄは、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、および－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、または置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒ５ａおよびＲ５ｅは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＨ２ＣＦ３、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキルヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；ならびに
    Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＨ２ＣＦ３、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され、
    但し、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物を除く：
    Figure 0007437495001026
    Figure 0007437495001027
    前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって：
    Figure 0007437495001028
     式中、
    Ｒ ａ は、Ｈ、Ｍｅ、ハロゲン化物、Ｃ（Ｈ）Ｆ ２ 、Ｃ（Ｆ）Ｈ ２ 、－ＣＮ、－ＯＣＦ ３ 、置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ５ ）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ５ ）－アルコキシ、－ＣＨ ２ ＣＦ ３、 および置換または非置換の－（Ｃ １－ Ｃ ５ ）アルキレン－Ｎ－（Ｒ ｘ ）（Ｒ ｙ ）からなる群から選択され；
    Ｒ ｂ およびＲ ｃ は独立して、Ｈ、Ｍｅ、ハロゲン化物、ＣＦ ３ 、Ｃ（Ｈ）Ｆ ２ 、Ｃ（Ｆ）Ｈ ２ 、－ＣＮ、－ＯＣＦ ３ 、置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ５ ）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ５ ）－アルコキシ、－ＣＨ ２ ＣＦ ３、 および置換または非置換の－（Ｃ １－ Ｃ ５ ）アルキレン－Ｎ－（Ｒ ｘ ）（Ｒ ｙ ）からなる群から選択されるが、ただし、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、およびＲ ｃ のうちの少なくとも一つは、－（Ｃ １－ Ｃ ５ ）アルキレン－Ｎ－（Ｒ ｘ ）（Ｒ ｙ ）であり；
    Ｒ ｘ およびＲ ｙ は独立して、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ６ ）－アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ ｘ およびＲ ｙ は、それらが結合するＮと共に４～６員の環を形成し；
    Ｒ １ は、置換もしくは非置換の（Ｃ １ －Ｃ ６ ）－アルキル、置換もしくは非置換の（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルキレン－（Ｃ ３ －Ｃ ６ ）－シクロアルキル、または置換もしくは非置換の（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルキレン－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシであり；
    Ｒ ２ は、
    Figure 0007437495001029
     であり；
    Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ は独立して、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ５ ）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ ３ －Ｃ ６ ）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ ３ 、Ｃ（Ｈ）Ｆ ２ 、Ｃ（Ｆ）Ｈ ２、 －（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシ、－ＯＣＦ ３ および置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルキレン－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ の両方ともがＨであることはないものとし；
    Ｒ ３ｃ は、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ５ ）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ ３ －Ｃ ６ ）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、ＣＦ ３ 、Ｃ（Ｈ）Ｆ ２ 、Ｃ（Ｆ）Ｈ ２ 、－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシ、－ＯＣＦ ３ －ＣＮ、および置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルキレン－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ ３ｄ は、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ５ ）－アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、および－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ ４ は、Ｈ、または置換もしくは非置換の（Ｃ １ －Ｃ ４ ）アルキルであり；
    Ｒ ５ａ およびＲ ５ｅ は独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ ３ 、Ｃ（Ｈ）Ｆ ２ 、Ｃ（Ｆ）Ｈ ２ 、－ＣＨ ２ ＣＦ ３、 置換または非置換の（Ｃ ３ －Ｃ ６ ）－シクロアルキル、置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ５ ）－アルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキルヒドロキシル、および（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシからなる群から選択され；ならびに
    Ｒ ５ｂ 、Ｒ ５ｃ 、およびＲ ５ｄ は独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ ３ 、Ｃ（Ｈ）Ｆ ２ 、Ｃ（Ｆ）Ｈ ２ 、－ＣＨ ２ ＣＦ ３ 、置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ５ ）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ ３ －Ｃ ６ ）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシからなる群から選択され、
    但し、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物を除く：
    Figure 0007437495001030
    Figure 0007437495001031
    前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって：
    Figure 0007437495001032
     式中、
    Ｒ ａ 、Ｒ ｂ およびＲ ｃ は独立して、Ｈ、Ｍｅ、ハロゲン化物、ＣＦ ３ 、Ｃ（Ｈ）Ｆ ２ 、Ｃ（Ｆ）Ｈ ２ 、－ＣＮ、－ＯＣＦ ３ 、置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ５ ）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ５ ）－アルコキシ、－ＣＨ ２ ＣＦ ３、 および置換または非置換の－（Ｃ １－ Ｃ ５ ）アルキレン－Ｎ－（Ｒ ｘ ）（Ｒ ｙ ）からなる群から選択されるが、ただし、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、およびＲ ｃ のうちの少なくとも一つは、－（Ｃ １－ Ｃ ５ ）アルキレン－Ｎ－（Ｒ ｘ ）（Ｒ ｙ ）であり；
    Ｒ ｘ およびＲ ｙ は独立して、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ６ ）－アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ ｘ およびＲ ｙ は、それらが結合するＮと共に４～６員の環を形成し；
    Ｒ １ は、置換もしくは非置換の（Ｃ １ －Ｃ ６ ）－アルキル、置換もしくは非置換の（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルキレン－（Ｃ ３ －Ｃ ６ ）－シクロアルキル、または置換もしくは非置換の（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルキレン－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシであり；
    Ｒ ２ は、
    Figure 0007437495001033
     であり；
    Ｒ ３ａ は、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ５ ）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ ３ －Ｃ ６ ）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、ＣＦ ３ 、Ｃ（Ｈ）Ｆ ２ 、Ｃ（Ｆ）Ｈ ２、 －（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシ、－ＯＣＦ ３ および置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルキレン－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ ３ｂ は、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ５ ）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ ３ －Ｃ ６ ）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ ３ 、Ｃ（Ｈ）Ｆ ２ 、Ｃ（Ｆ）Ｈ ２、 －（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシ、－ＯＣＦ ３ および置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルキレン－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ の両方ともがＨであることはないものとし；
    Ｒ ３ｃ は、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ５ ）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ ３ －Ｃ ６ ）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、ＣＦ ３ 、Ｃ（Ｈ）Ｆ ２ 、Ｃ（Ｆ）Ｈ ２ 、－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシ、－ＯＣＦ ３ －ＣＮ、および置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルキレン－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ ３ｄ は、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ５ ）－アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、および－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ ４ は、Ｈ、または置換もしくは非置換の（Ｃ １ －Ｃ ４ ）アルキルであり；
    Ｒ ５ａ およびＲ ５ｅ は独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ ３ 、Ｃ（Ｈ）Ｆ ２ 、Ｃ（Ｆ）Ｈ ２ 、－ＣＨ ２ ＣＦ ３、 置換または非置換の（Ｃ ３ －Ｃ ６ ）－シクロアルキル、置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ５ ）－アルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキルヒドロキシル、および（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシからなる群から選択され；ならびに
    Ｒ ５ｂ 、Ｒ ５ｃ 、およびＲ ５ｄ は独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ ３ 、Ｃ（Ｈ）Ｆ ２ 、Ｃ（Ｆ）Ｈ ２ 、－ＣＨ ２ ＣＦ ３ 、置換または非置換の（Ｃ １ －Ｃ ５ ）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ ３ －Ｃ ６ ）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ １ －Ｃ ４ ）－アルコキシからなる群から選択される、
    前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは独立して、Ｈ、Ｍｅ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、および－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）からなる群から選択されるが；ただし、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのうちの少なくとも一つは、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
    Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、Ｈであり；
    Ｒ５ａおよびＲ５ｅは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；ならびに
    Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. 化合物が、以下の式（Ｉａ）の化合物であって：
    Figure 0007437495001034
     式中、
    Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくとも一つは、－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
    ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよびメチルからなる群から選択されるか；または
    ＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮとともに置換または非置換の４～６員の環を形成し；および
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立して、メチルおよびＦからなる群から選択される、
    請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは独立して、Ｈ、Ｍｅ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、および－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）からなる群から選択されるが；ただし、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのうちの少なくとも一つは、－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
    ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルからなる群から選択されるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮと共に４～６員の環を形成し；
    Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔ－ブチルであり；
    Ｒ２は、
    Figure 0007437495001035
     であり；
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択されるが；ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方ともがＨであることはないものとし；
    Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、Ｈであり；
    Ｒ４は、Ｈであり；
    Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、独立してメチルであり；
    Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ５ｄは、Ｈである、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を医薬品有効成分として含有する医薬組成物。
  8. 式（Ｉａ）の構造であって：
    Figure 0007437495001036
     式中、
    Ｒａは、ＣＦ３であり；
    Ｒｂは、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ５）アルキレン－Ｎ－（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
    ＲｘおよびＲｙは独立して、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルであるか；またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合するＮと共に４～６員の環を形成し；
    Ｒｃは、Ｈであり；
    Ｒ１は、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ２は、
    Figure 0007437495001037
     であり；
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、－ＯＣＦ３および置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレン－（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方ともがＨであることはないものとし；
    Ｒ３ｃは、Ｈであり；
    Ｒ３ｄは、ハロゲン化物であり；
    Ｒ４は、Ｈであり；
    Ｒ５ａおよびＲ５ｅはそれぞれ独立して、（Ｃ１－Ｃ５）－アルキルから選択され；および
    Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、－ＣＨ２ＣＦ３、置換または非置換の（Ｃ１－Ｃ５）－アルキル、置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル、置換または非置換の３～６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシからなる群から選択される、
    前記構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. 医薬品有効成分として、請求項１～６および８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
  10. 請求項１～６および８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、またはクローン病を治療するための医薬。
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