KR20230088376A - 인간 인테그린 a4b7 억제 - Google Patents
인간 인테그린 a4b7 억제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230088376A KR20230088376A KR1020237015039A KR20237015039A KR20230088376A KR 20230088376 A KR20230088376 A KR 20230088376A KR 1020237015039 A KR1020237015039 A KR 1020237015039A KR 20237015039 A KR20237015039 A KR 20237015039A KR 20230088376 A KR20230088376 A KR 20230088376A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- ethyl
- mmol
- oxo
- compound
- Prior art date
Links
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 title abstract description 23
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 title abstract description 23
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 140
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 45
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 25
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- YIELZMCOHWKPCC-SVBPBHIXSA-N C(F)(C=1C(CCCN(C)C)=CN(C(=O)C=1)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C1=C(F)C(C2=C(C)C(F)=C(C)C=C2C)=CC(C)=C1F)(F)F Chemical compound C(F)(C=1C(CCCN(C)C)=CN(C(=O)C=1)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C1=C(F)C(C2=C(C)C(F)=C(C)C=C2C)=CC(C)=C1F)(F)F YIELZMCOHWKPCC-SVBPBHIXSA-N 0.000 claims 2
- PURMLGRQJLFBTN-KYJUHHDHSA-N C(F)(C=1C(CCN2CCC2)=CN(C(=O)C=1)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C1=C(F)C(C2=C(C)C=C(C)C=C2C)=CC(C2CC2)=C1F)(F)F Chemical compound C(F)(C=1C(CCN2CCC2)=CN(C(=O)C=1)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C1=C(F)C(C2=C(C)C=C(C)C=C2C)=CC(C2CC2)=C1F)(F)F PURMLGRQJLFBTN-KYJUHHDHSA-N 0.000 claims 2
- SWAMDTSTFPOAKR-SVBPBHIXSA-N FC(C=1C(CCCN(C)C)=CN(C(=O)C=1)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C1=C(F)C(C2=C(C)C=C(C)C=C2C)=CC(C(F)(F)F)=C1F)(F)F Chemical compound FC(C=1C(CCCN(C)C)=CN(C(=O)C=1)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C1=C(F)C(C2=C(C)C=C(C)C=C2C)=CC(C(F)(F)F)=C1F)(F)F SWAMDTSTFPOAKR-SVBPBHIXSA-N 0.000 claims 2
- AETTTYWTODKXPJ-UIOOFZCWSA-N FC(C=1C(CCCN(C)C)=CN(C(=O)C=1)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C1=C(F)C(C2=C(C)C=C(F)C=C2C)=CC(C(F)(F)F)=C1F)(F)F Chemical compound FC(C=1C(CCCN(C)C)=CN(C(=O)C=1)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C1=C(F)C(C2=C(C)C=C(F)C=C2C)=CC(C(F)(F)F)=C1F)(F)F AETTTYWTODKXPJ-UIOOFZCWSA-N 0.000 claims 2
- GJBCUMUOXRJEMS-NSOVKSMOSA-N FC(C=1C(CCCN2CCC2)=CN(C(=O)C=1)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C1=C(F)C(C2=C(C)C=C(C)C=C2C)=CC(C(F)(F)F)=C1F)(F)F Chemical compound FC(C=1C(CCCN2CCC2)=CN(C(=O)C=1)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C1=C(F)C(C2=C(C)C=C(C)C=C2C)=CC(C(F)(F)F)=C1F)(F)F GJBCUMUOXRJEMS-NSOVKSMOSA-N 0.000 claims 2
- HQNQDSUZXCPSOD-UIOOFZCWSA-N FC(C=1C(CCN(C)C)=CN(C(=O)C=1)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C1=C(F)C(C2=C(C)C=C(C)C=C2C)=CC(C(F)(F)F)=C1F)(F)F Chemical compound FC(C=1C(CCN(C)C)=CN(C(=O)C=1)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C1=C(F)C(C2=C(C)C=C(C)C=C2C)=CC(C(F)(F)F)=C1F)(F)F HQNQDSUZXCPSOD-UIOOFZCWSA-N 0.000 claims 2
- LFPRCBLQDBGOMA-VMPREFPWSA-N FC(C=1C(CCN2CCC2)=CN(C(=O)C=1)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C1=C(F)C(C2=C(C)C(F)=CC=C2C)=CC(C2CC2)=C1F)(F)F Chemical compound FC(C=1C(CCN2CCC2)=CN(C(=O)C=1)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C1=C(F)C(C2=C(C)C(F)=CC=C2C)=CC(C2CC2)=C1F)(F)F LFPRCBLQDBGOMA-VMPREFPWSA-N 0.000 claims 2
- KLJITDJCZNTGME-SVBPBHIXSA-N FC(C=1C(CCN2CCC2)=CN(C(=O)C=1)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C1=C(F)C(C2=C(C)C=C(C)C=C2C)=CC(C(F)(F)F)=C1F)(F)F Chemical compound FC(C=1C(CCN2CCC2)=CN(C(=O)C=1)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C1=C(F)C(C2=C(C)C=C(C)C=C2C)=CC(C(F)(F)F)=C1F)(F)F KLJITDJCZNTGME-SVBPBHIXSA-N 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 68
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 31
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 20
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 16
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 15
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 14
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 12
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 12
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- -1 small molecule compounds Chemical class 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 5
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XXXBPDIMAWPXTE-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methoxy-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]acetaldehyde Chemical compound COC1=CC(=C(C=N1)CC=O)C(F)(F)F XXXBPDIMAWPXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- WGRPHMJJBYNYFU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-oxo-4-(trifluoromethyl)pyridin-1-yl]-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(N1C=C(CCN(C)C)C(=CC1=O)C(F)(F)F)C(O)=O WGRPHMJJBYNYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBRYRQYZWNTDIL-ONEGZZNKSA-N 2-methoxy-5-[(E)-2-methoxyethenyl]-4-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C(=C1)C(F)(F)F)\C=C\OC JBRYRQYZWNTDIL-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 3
- WNDJLDHLHODVHQ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-(trifluoromethyl)-1H-pyridin-2-one Chemical compound CN(CCC=1C(=CC(NC=1)=O)C(F)(F)F)C WNDJLDHLHODVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- RVMIHPPXOIQIGV-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=C(C(=C1C)C)F)C Chemical compound BrC1=C(C=C(C(=C1C)C)F)C RVMIHPPXOIQIGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVQQBARSFHUUEN-UHFFFAOYSA-N CN(CCCC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)O)CC(C)C)=O)C(F)(F)F)C Chemical compound CN(CCCC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)O)CC(C)C)=O)C(F)(F)F)C SVQQBARSFHUUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 3
- OQRLUJBGXVIYBZ-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=C(N)C(=C1)C)C)C Chemical compound FC1=C(C(=C(N)C(=C1)C)C)C OQRLUJBGXVIYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 3
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000003352 cell adhesion assay Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229940125798 integrin inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- AHLMGMWQLJMGMF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-fluoro-3-methylaniline Chemical compound CC1=C(F)C=C(Br)C(N)=C1Br AHLMGMWQLJMGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPLWJNOUMNTLTG-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methoxy-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-N,N-dimethylethanamine Chemical compound COC1=CC(=C(C=N1)CCN(C)C)C(F)(F)F CPLWJNOUMNTLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 102100022718 Atypical chemokine receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- FDDMRSXEPWKUID-TXULOHPCSA-N C(C)(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H](CC(=O)OCC)C1=C(C(=CC(=C1F)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C1CC1)F Chemical compound C(C)(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H](CC(=O)OCC)C1=C(C(=CC(=C1F)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C1CC1)F FDDMRSXEPWKUID-TXULOHPCSA-N 0.000 description 2
- BNTBCJCBFGENPQ-GEMQDWRSSA-N C(C)(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H](CC(=O)OCC)C=1C(=C(C=C(C=1F)C1CC1)C1=C(C(=CC=C1C)F)C)F Chemical compound C(C)(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H](CC(=O)OCC)C=1C(=C(C=C(C=1F)C1CC1)C1=C(C(=CC=C1C)F)C)F BNTBCJCBFGENPQ-GEMQDWRSSA-N 0.000 description 2
- OQKGLHYESPURFM-UHFFFAOYSA-N CN(CCCC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)OCC)CC(C)C)=O)C(F)(F)F)C Chemical compound CN(CCCC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)OCC)CC(C)C)=O)C(F)(F)F)C OQKGLHYESPURFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZTHZMHQNUXEFB-XLTVJXRZSA-N FC1=C(C=C(C(=C1[C@H](CC(=O)OCC)NC(C(CC(C)C)N1C(C=C(C(=C1)CCCN(C)C)C(F)(F)F)=O)=O)F)C(F)(F)F)C1=C(C=C(C=C1C)C)C Chemical compound FC1=C(C=C(C(=C1[C@H](CC(=O)OCC)NC(C(CC(C)C)N1C(C=C(C(=C1)CCCN(C)C)C(F)(F)F)=O)=O)F)C(F)(F)F)C1=C(C=C(C=C1C)C)C BZTHZMHQNUXEFB-XLTVJXRZSA-N 0.000 description 2
- CVPRXBFOZLWNET-MBMZGMDYSA-N FC1=C(C=C(C(=C1[C@H](CC(=O)OCC)NC(C(CC(C)C)N1C(C=C(C(=C1)CCN(C)C)C(F)(F)F)=O)=O)F)C(F)(F)F)C1=C(C=C(C=C1C)C)C Chemical compound FC1=C(C=C(C(=C1[C@H](CC(=O)OCC)NC(C(CC(C)C)N1C(C=C(C(=C1)CCN(C)C)C(F)(F)F)=O)=O)F)C(F)(F)F)C1=C(C=C(C=C1C)C)C CVPRXBFOZLWNET-MBMZGMDYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710139349 Mucosal addressin cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100028793 Mucosal addressin cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPLBFCSZTAMJQB-UHFFFAOYSA-N N1(CCC1)CCC=1C(=CC(=NC=1)OC)C(F)(F)F Chemical compound N1(CCC1)CCC=1C(=CC(=NC=1)OC)C(F)(F)F VPLBFCSZTAMJQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZZLRSUTQZCPGP-XLTVJXRZSA-N N1(CCC1)CCC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)N[C@@H](CC(=O)OCC)C=1C(=C(C=C(C=1F)C(F)(F)F)C1=C(C(=C(C=C1C)F)C)C)F)CC(C)C)=O)C(F)(F)F Chemical compound N1(CCC1)CCC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)N[C@@H](CC(=O)OCC)C=1C(=C(C=C(C=1F)C(F)(F)F)C1=C(C(=C(C=C1C)F)C)C)F)CC(C)C)=O)C(F)(F)F DZZLRSUTQZCPGP-XLTVJXRZSA-N 0.000 description 2
- DMNLTYUEKORDIR-CYZZXXEPSA-N N1(CCC1)CCC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)N[C@@H](CC(=O)OCC)C=1C(=C(C=C(C=1F)C1CC1)C1=C(C=C(C=C1C)C)C)F)CC(C)C)=O)C(F)(F)F Chemical compound N1(CCC1)CCC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)N[C@@H](CC(=O)OCC)C=1C(=C(C=C(C=1F)C1CC1)C1=C(C=C(C=C1C)C)C)F)CC(C)C)=O)C(F)(F)F DMNLTYUEKORDIR-CYZZXXEPSA-N 0.000 description 2
- MRACETLAYPBPFW-UHFFFAOYSA-N N1(CCC1)CCC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)O)CC(C)C)=O)C(F)(F)F Chemical compound N1(CCC1)CCC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)O)CC(C)C)=O)C(F)(F)F MRACETLAYPBPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHLPMAIJHYIOES-UHFFFAOYSA-N N1(CCC1)CCC=1C(=CC(NC=1)=O)C(F)(F)F Chemical compound N1(CCC1)CCC=1C(=CC(NC=1)=O)C(F)(F)F BHLPMAIJHYIOES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWGZKDXJOKJVBY-KRWDZBQOSA-N N[C@@H](CC(=O)OCC)C=1C(=C(C=C(C=1F)C1CC1)C1=C(C(=CC=C1C)F)C)F Chemical compound N[C@@H](CC(=O)OCC)C=1C(=C(C=C(C=1F)C1CC1)C1=C(C(=CC=C1C)F)C)F UWGZKDXJOKJVBY-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- GZOUUAKGSWJKCB-SFHVURJKSA-N N[C@@H](CC(=O)OCC)C=1C(=C(C=C(C=1F)C1CC1)C1=C(C=C(C=C1C)C)C)F Chemical compound N[C@@H](CC(=O)OCC)C=1C(=C(C=C(C=1F)C1CC1)C1=C(C=C(C=C1C)C)C)F GZOUUAKGSWJKCB-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- OSZBCTJSZLHYSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-oxo-4-(trifluoromethyl)pyridin-1-yl]-4-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC(C)C)N1C=C(CCN(C)C)C(=CC1=O)C(F)(F)F OSZBCTJSZLHYSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- BZXQRXJJJUZZAJ-UHFFFAOYSA-N (2,4,6-trimethylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(B(O)O)C(C)=C1 BZXQRXJJJUZZAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZHZJWQDQIZGEE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-fluoro-2,4-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(F)C(C)=C1Br PZHZJWQDQIZGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NYMDPDNETOLVBS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1F NYMDPDNETOLVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCSTKUBEISMAN-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-(trifluoromethyl)pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC(C(F)(F)F)=C(C=O)C=N1 ZFCSTKUBEISMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011594 Autoinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WLDKXBUMSRVODM-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)OCC)CC(C)C)=O)C(F)(F)F Chemical compound BrC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)OCC)CC(C)C)=O)C(F)(F)F WLDKXBUMSRVODM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRYDNDAQGCKMCF-YJDVNGEMSA-N C(C)(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H](CC(=O)OCC)C=1C(=C(C=C(C=1F)C(F)(F)F)C1=C(C(=C(C=C1C)F)C)C)F Chemical compound C(C)(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H](CC(=O)OCC)C=1C(=C(C=C(C=1F)C(F)(F)F)C1=C(C(=C(C=C1C)F)C)C)F YRYDNDAQGCKMCF-YJDVNGEMSA-N 0.000 description 1
- ABEIXQGSAWFNAT-UHFFFAOYSA-N C(C)NC1=C(C(=C(C=C1Br)F)C)Br Chemical compound C(C)NC1=C(C(=C(C=C1Br)F)C)Br ABEIXQGSAWFNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021933 C-C motif chemokine 25 Human genes 0.000 description 1
- NUXYIIVNJMMFND-UHFFFAOYSA-N CN(CC#CC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)OCC)CC(C)C)=O)C(F)(F)F)C Chemical compound CN(CC#CC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)OCC)CC(C)C)=O)C(F)(F)F)C NUXYIIVNJMMFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUHDSONFWTXHB-XLTVJXRZSA-N CN(CCCC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)N[C@@H](CC(=O)OCC)C=1C(=C(C=C(C=1F)C)C1=C(C(=C(C=C1C)C)F)C)F)CC(C)C)=O)C(F)(F)F)C Chemical compound CN(CCCC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)N[C@@H](CC(=O)OCC)C=1C(=C(C=C(C=1F)C)C1=C(C(=C(C=C1C)C)F)C)F)CC(C)C)=O)C(F)(F)F)C HGUHDSONFWTXHB-XLTVJXRZSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000006818 Cell Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010072135 Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 235000011511 Diospyros Nutrition 0.000 description 1
- 244000236655 Diospyros kaki Species 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQNQDSUZXCPSOD-PMCHYTPCSA-N FC1=C(C=C(C(=C1[C@H](CC(=O)O)NC(C(CC(C)C)N1C(C=C(C(=C1)CCN(C)C)C(F)(F)F)=O)=O)F)C(F)(F)F)C1=C(C=C(C=C1C)C)C Chemical compound FC1=C(C=C(C(=C1[C@H](CC(=O)O)NC(C(CC(C)C)N1C(C=C(C(=C1)CCN(C)C)C(F)(F)F)=O)=O)F)C(F)(F)F)C1=C(C=C(C=C1C)C)C HQNQDSUZXCPSOD-PMCHYTPCSA-N 0.000 description 1
- DHEYJHKPYSPMPO-QBHOUYDASA-N FC1=C(C=C(C(=C1[C@H](CC(=O)O)NC(C(CC(C)C)N1C(C=C(C(=C1)CCN(C)C)C(F)(F)F)=O)=O)F)C)C1=C(C=C(C=C1C)C)C Chemical compound FC1=C(C=C(C(=C1[C@H](CC(=O)O)NC(C(CC(C)C)N1C(C=C(C(=C1)CCN(C)C)C(F)(F)F)=O)=O)F)C)C1=C(C=C(C=C1C)C)C DHEYJHKPYSPMPO-QBHOUYDASA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101000678892 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000716070 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000897486 Homo sapiens C-C motif chemokine 25 Proteins 0.000 description 1
- 101001002508 Homo sapiens Immunoglobulin-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100021042 Immunoglobulin-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJTLZCUYFSMFIS-QBHOUYDASA-N N1(CCC1)CCC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C=1C(=C(C=C(C=1F)C(F)(F)F)C1=C(C(=C(C=C1C)F)C)C)F)CC(C)C)=O)C(F)(F)F Chemical compound N1(CCC1)CCC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C=1C(=C(C=C(C=1F)C(F)(F)F)C1=C(C(=C(C=C1C)F)C)C)F)CC(C)C)=O)C(F)(F)F AJTLZCUYFSMFIS-QBHOUYDASA-N 0.000 description 1
- UXIUSGARSBDYQE-XLTVJXRZSA-N N1(CCC1)CCC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)N[C@@H](CC(=O)OCC)C=1C(=C(C=C(C=1F)C(F)(F)F)C1=C(C=C(C=C1C)C)C)F)CC(C)C)=O)C(F)(F)F Chemical compound N1(CCC1)CCC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)N[C@@H](CC(=O)OCC)C=1C(=C(C=C(C=1F)C(F)(F)F)C1=C(C=C(C=C1C)C)C)F)CC(C)C)=O)C(F)(F)F UXIUSGARSBDYQE-XLTVJXRZSA-N 0.000 description 1
- YAKGFCXUNJVIFZ-FSRLHOSWSA-N N1(CCC1)CCC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)N[C@@H](CC(=O)OCC)C=1C(=C(C=C(C=1F)C1CC1)C1=C(C(=CC=C1C)F)C)F)CC(C)C)=O)C(F)(F)F Chemical compound N1(CCC1)CCC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)N[C@@H](CC(=O)OCC)C=1C(=C(C=C(C=1F)C1CC1)C1=C(C(=CC=C1C)F)C)F)CC(C)C)=O)C(F)(F)F YAKGFCXUNJVIFZ-FSRLHOSWSA-N 0.000 description 1
- AGTNHRAKTDKBOJ-UHFFFAOYSA-N N1(CCC1)CCC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)OCC)CC(C)C)=O)C(F)(F)F Chemical compound N1(CCC1)CCC=1C(=CC(N(C=1)C(C(=O)OCC)CC(C)C)=O)C(F)(F)F AGTNHRAKTDKBOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KMOLEQYCPDHAQX-HNNXBMFYSA-N N[C@@H](CC(=O)OCC)C=1C(=C(C=C(C=1F)C(F)(F)F)C1=C(C(=C(C=C1C)F)C)C)F Chemical compound N[C@@H](CC(=O)OCC)C=1C(=C(C=C(C=1F)C(F)(F)F)C1=C(C(=C(C=C1C)F)C)C)F KMOLEQYCPDHAQX-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 101150049278 US20 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124691 antibody therapeutics Drugs 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNC1 HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000006268 biphenyl-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 108010089833 chemokine receptor D6 Proteins 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- ONOYOAKWLSVXIA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-2-methylsulfonyloxypentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC(C)C)OS(C)(=O)=O ONOYOAKWLSVXIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000005206 intestinal lamina propria Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N methylboronic acid Chemical compound CB(O)O KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- ILBIXZPOMJFOJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CN(C)CC#C ILBIXZPOMJFOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010651 palladium-catalyzed cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N tert-butanesulfinamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)=O CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036964 tight binding Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Chemical group 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Radio Relay Systems (AREA)
- Air Conditioning Control Device (AREA)
Abstract
인간 α4β7 인테그린의 소분자 길항제, 및 이를 사용하여 다수의 질환 및 병태를 치료하는 방법이 개시된다.
Description
관련 출원
본 출원은 2020년 10월 16일에 출원된 PCT 국제 특허 출원 제PCT/US20/55986호에 대한 우선권의 이익을 주장한다.
기술 분야
α4β7 인테그린의 억제에 유용한 신규 화합물 및 관련 방법이 개시된다. 본원에 개시된 화합물 및 방법은 염증성 장 질환(IBD), 궤양성 대장염(UC), 및 크론병(CD)과 같은 α4β7 인테그린 매개 병태의 치료를 위한 의약의 개발에 적용 가능하다.
인테그린은 다수의 세포 과정에 관여하는 비공유 결합된 α/β 이종이량체 세포 표면 수용체이다. 인테그린의 차등 발현은 세포의 접착 특성을 조절할 수 있어서, 상이한 백혈구 집단이 상이한 염증 신호에 반응하여 특정 기관에 동원될 수 있게 한다. α4β7을 포함하여, α4 인테그린은 위장관 전체에 걸쳐 림프구 이동에 있어서 역할을 한다. 이들은 B 림프구 및 T 림프구를 포함하는 대부분의 백혈구에서 발현되는데, 여기서 이들은 세포의 일차 리간드인 점막 어드레신 세포 유착 분자(MAdCAM)에 대한 선택적 결합을 통해 세포 부착을 매개한다. α4β7 인테그린을 발현하는 기억 T 림프구는 점막 혈관 어드레신 세포 유착 분자 1(MAdCAM-1)에 대한 단단한 부착을 통해 위장관 내로 우선적으로 이동한다.
특이적 인테그린-리간드 상호작용의 억제제는 다양한 질환의 치료에 사용되어 왔다. 예를 들어, α4β7에 대해 높은 결합 친화도는 나타내는 단클론 항체는 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 위장관 자가-염증성/자가면역 질환에 대한 치료적 이점을 나타내 왔다. 그러나, 이들 요법은 환자에게 바람직하지 않은 특정 특성도 가지고 있다. 단클론 항체 α4β7 인테그린 억제제는 비경구 투여에 의해 투여되며, 반감기가 길어서 노출을 급속히 변경할 수 없으며, 항-약물 항체 형성으로 인해 감소된 활성을 갖는다. 단클론 항체 치료제는 소분자 치료제에 비해 제조가 어려울 수 있다. 이에 더하여, α4β7을 억제하는 일부 치료제는 또한 α4β7 인테그린-리간드 상호작용을 방해함으로써, 환자에게 위험한 부작용을 초래할 수도 있다. α4β7 인테그린에서의 활성은, 면역력이 억제된 환자에서 생명을 위협하는 진행성 뇌 감염인 진행성 다병소성 백질뇌병(progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)의 출현과 관련이 있다.
염증성 장 질환(IBD), 궤양성 대장염(UC), 및 크론병(CD)와 같은 α4β7 인테그린-매개 병태를 위한 치료 의약물에 대한 중요한 추가물로서 개선된 약학적 특성을 갖는 효과적이고 안전한 경구 α4β7 인테그린 억제제에 대한 의학적 요구가 남아있다.
본 발명은 α4β7 인테그린에 길항하는 화합물 및 해당 화합물을 제조하고 단리하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본원에 개시된 소분자 화합물은 경구 생체이용률, ADME(흡수성, 분포, 대사 및 배설), 약동학, CYP 억제 및/또는 다른 안전성 프로파일을 포함하는 양호한 약학적 특성을 나타내며, 이는 원하지 않는 특성을 최소화하면서 치료 효능을 수득하는 데 유용하다.
도 1은 예시적인 화합물을 사용하여 α4β7 인테그린을 시험관 내에서 억제하는 것을 (즉, 실시예 4의 형광 편광 검정 및 실시예 5의 리간드 결합 검정에서 수득된 데이터를) 요약하는 표이다.
소정의 구현예에서, 본 발명은 α4β7 인테그린을 길항하는 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 α4β7 인테그린의 억제에 의해 치료 가능한 질환(예: 크론병(CD), 및 궤양성 대장염(UC))의 치료에 유용할 것이다.
정의
편의상, 본 발명을 추가로 기술하기 전에, 본 명세서, 실시예, 및 첨부된 청구범위에서 사용된 용어를 여기에서 정리한다. 이들 정의는 본 개시의 나머지 부분을 고려하여 읽어야 하고, 당업자에 의해 이해되는 것과 같이 이해되어야 한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자가 공통적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여, 소정의 용어와 문구가 아래 및 본 명세서 전반에 걸쳐 정의된다.
단수 표현에 사용된 관사는 본원에서 관사의 문법적 대상의 하나 또는 둘 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭하도록 사용된다. 예로서, "일 요소(an element)"는 하나의 요소 또는 둘 이상의 요소를 의미한다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, "및/또는(and/or)"이란 문구는 함께 연결된 요소, 즉 일부 경우에는 결합적으로 존재하고 다른 경우에는 비결합적으로 존재하는 요소 중 "어느 하나 또는 둘 다"를 의미하는 것으로 이해해야 한다. "및/또는"으로 나열된 다수의 요소는 동일한 방식으로, 즉 그렇게 함께 연결된 요소 중 "하나 이상"으로서 이해해야 한다. "및/또는" 문구에 의해 구체적으로 식별된 요소와 관련이 있는지 여부와 무관하게, 이들 구체적으로 식별된 요소 이외의 다른 요소가 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, "포함하는"과 같은 개방 단부형 언어와 함께 사용될 때 "A 및/또는 B"에 대한 언급은, 일 구현예에서는, A만을 언급하는 것(선택적으로 B 이외의 요소를 포함함); 또 다른 구현예에서는, B만을 언급하는 것(선택적으로 A 이외의 요소를 포함함); 또 다른 구현예에서는, A와 B 둘 다를 언급하는 것(선택적으로 다른 요소를 포함함); 등일 수 있다.
본원의 명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, "또는"은 위에서 정의된 것과 같이 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, 목록 중의 항목을 구분할 때의 "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적인 것으로서, 즉 다수의 요소 또는 요소의 목록 중 적어도 하나 뿐만 아니라 둘 이상을 또한 포함하고, 임의로 나열되지 않은 추가의 항목을 포함하는 것으로서 해석되어야 한다. 반대로, "~중 단 하나" 또는 "~중 정확히 하나"와 같이 명시적으로 표시된 유일 용어 또는 이러한 용어가 청구항에서 사용될 때, "~으로 이루어지는"은 다수의 요소 또는 요소의 목록 중 정확히 하나의 요소를 포함하는 것을 지칭하게 된다. 일반적으로, 본원에서 사용된 것과 같은 용어 "또는"은 "둘 중 어느 하나", "~중 하나", "~중 단 하나", 또는 "~중 정확히 하나"와 같은 배타적 용어가 앞에 오는 경우에, 배타적 대안(즉, "하나 또는 다른 하나, 둘 다는 아님"을 나타내는 것으로만 해석되어야 한다. "~으로 본질적으로 이루어지는"이 청구항에서 사용될 때, 이는 특허법 분야에서 사용되는 것과 같은 일반적인 의미를 갖게 된다.
본원의 명세서 및 청구범위에서 사용되는 것과 같이, 하나 이상의 요소의 목록과 관련하여 "적어도 하나"라는 문구는, 요소 목록 내의 요소 중 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 의미하도록 이해되어야 하지만, 요소 목록 내에 구체적으로 나열된 하나하나의 요소 중 적어도 하나를 반드시 포함하지는 않으며, 요소 목록 내의 요소들의 임의의 조합을 반드시 배제하지는 않는다. 본 정의는, "적어도 하나"라는 문구가 지칭하는 요소의 목록 내에서 구체적으로 식별된 요소 이외의 요소가 구체적으로 식별된 요소들과의 관련 유무와 상관없이 임의로 존재할 수 있다는 것을 허용한다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나"(또는 동등하게, "A 또는 B 중 적어도 하나" 또는 동등하게 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는, 일 구현예에서, B가 존재하지 않는 상태에서 적어도 하나의 (선택적으로 둘 이상의) A를 지칭할 수 있고(B 이외의 다른 요소를 선택적으로 포함할 수 있음); 또 다른 구현예에서, A가 존재하지 않는 상태에서 적어도 하나의 (선택적으로 둘 이상의) B를 지칭할 수 있고(A 이외의 다른 요소를 선택적으로 포함할 수 있음); 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 (선택적으로 둘 이상의) A 및 적어도 하나의 (선택적으로 둘 이상의) B를 지칭할 수 있다(다른 요소를 선택적으로 포함할 수 있음).
달리 명시적으로 표시되지 않는 한, 둘 이상의 단계 또는 행위를 포함하는 본원에서 주장된 임의의 방법에서, 방법의 단계 또는 행위의 순서는 방법의 단계 또는 행위가 인용된 순서로 반드시 한정되지 않는 다는 것을 또한 이해해야 한다.
청구범위에서 뿐만 아니라 상기 명세서에서, "포함하는(comprising, including)", 갖는("carrying, having"), 함유하는("containing"), 포함하는("involving"), 보유하는("holding"), 구성되는("composed of") 등과 같은 이행 어구는 개방 단부형인 것으로서, 즉 포함하지만 이에 한정되지 않는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 미국 특허청 특허 심사 절체 매뉴얼(United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures)의 섹션 2111.03에 제시된 것과 같은, "~로 이루어지는" 및 "본질적으로 ~로 이루어지는"의 이행 어구만이 폐쇄형 또는 반 폐쇄형 이행 어구이다.
본 발명의 조성물에 함유된 소정의 화합물은 특정 기하학적 형태 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 추가로, 본 발명의 중합체는 광학적으로 활성일 수도 있다. 본 발명은 모든 이러한 화합물을 비롯하여, 이의 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체, R-거울상이성질체 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (d)-이성질체, (l)-이성질체, 라세미 혼합물, 및 이의 다른 혼합물이 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 알킬기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체뿐만 아니라 이의 혼합물도 본 발명에 포함되도록 의도된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상이성질체를 원하는 경우, 이는 비대칭 합성에 의하거나 키랄 보조제를 사용한 유도에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 생성된 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 보조기를 절단하여 순수한 원하는 거울상이성질체를 수득한다. 대안적으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 작용기 또는 카복실과 같은 산성 작용기를 함유하는 경우, 적절한 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 부분입체이성질체 염을 형성한 다음, 이렇게 형성된 부분입체이성질체를 당업계에 잘 알려진 분획 결정화 또는 크로마토그래피 수단에 의해 용해시키고, 후속하여 순수한 거울상이성질체를 회수한다.
본원에 예시된 구조는 동위원소가 풍부한 하나 이상의 원자가 존재한다는 점에 있어서만 상이한 화합물을 포함한다는 것을 또한 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 치환하거나, 탄소를 13C- 또는 14C-풍부한 탄소로 치환하여 생성된 화합물도 본 발명의 범주에 포함된다.
본원에서 사용된 것과 같은 용어 "α4β7", "a4B7", "a4b7", "알파-4 베타-7" 및 "알파 4 베타 7" 등은 모두 α4β7을 지칭한다.
본원에서 사용된 것과 같은 문구 "약학적으로 허용 가능한 부형제" 또는 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 신체의 하나의 기관 또는 일부분에서 신체의 다른 기관 또는 부분으로 화학물질을 전달하거나 수송하는 데 관여하는 액체 또는 고형분 필러, 희석제, 부형제, 용매, 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물, 또는 비히클을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있고, 환자에게 유해하지 않고, 실질적으로 발열원성이 아니라는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: (1) 락토스, 포도당, 수크로오스와 같은 당류; (2) 옥수수 전분 및 감저 전분과 같은 전부; (3) 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이드; (4) 분말 트라가칸트; (5) 몰트; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 코코아 버터와 같은 부형제; (9) 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 올레산에틸 및 라우린산에틸과 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화마그네슘 및 수순화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열원이 없는 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충액; 및 (21) 약학적 제형화에 사용되는 기타 비독성 양립 가능한 물질. 소정의 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 비-발열원성이고, 환자에게 투여될 때 상당한 체온 상승을 유도하지 않는다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 화합물(들)의 비교적 비독성, 무기산 및 유기산 부가염을 지칭한다. 이러한 염은 화합물(들)을 최종 단리하거나 정제하는 동안 실시간으로(in situ) 제조하거나, 정제된 화합물(들)을 이의 유리 염기 형태로 적절한 유기산 또는 무기산과 반응시키고, 그렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조할 수 있다. 대표적인 염은 브롬화수소산염, 염화수소산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우린산염, 벤조산염, 젖산염, 인산염, 토실산염, 구연산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르트산염, 나프틸산염, 메실산염, 글루코헵톤산염, 락토바이온산염, 및 라우릴술폰산염, 등을 포함한다. (예를 들어, Berge 등의 문헌[(1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참조)
다른 경우에, 본 발명의 방법에서 유용한 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 함유할 수 있으므로, 약학적으로 허용 가능한 염기와 함께 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 이들 경우에, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"는 화합물(들)의 비교적 비독성인 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 마찬가지로, 이들 염은 화합물(들)을 최종 단리하거나 정제하는 동안 제자리에서 제조하거나, 정제된 화합물(들)을 이의 유리 염기 형태로 적절한 염기, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염, 또는 중탄산염과 반응시키거나, 암모니아와 반응시키거나, 약학적으로 허용 가능한 유기 일차 아민, 이차 아민, 또는 삼차 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토염은 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 및 알루미늄염 등을 포함한다. 염기 부가염을 형성하는 데 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 등을 포함한다(예를 들어 Berge 등의 상기 문헌 참조).
치료에서의 용도와 관련하여 화합물의 "치료적 유효량"(또는 "유효량")은, 원하는 투여 요법의 일부분으로서 (포유 동물, 바람직하게는 인간에게) 투여될 때, 치료 대상 장애 또는 병태에 대한 임상적으로 허용 가능한 표준에 따라 또는 미용 목적으로, 예를 들어 임의의 의학적 치료에 적용할 수 있는 합리적인 이익/위험 비율로, 질병 상태의 증상을 완화하거나, 병태를 개선하거나, 질병 상태의 발병을 지연시키는 양을 지칭한다.
용어 "예방적 또는 치료적" 치료는 당업계에 인정된 용어로서, 대상 조성물의 하나 이상을 숙주에게 투여하는 것을 포함한다. 원치 않는 병태(예: 숙주 동물의 질환 또는 기타 원치 않는 병태)의 임상적 징후 이전에 투여되는 경우, 치료는 예방적(즉, 원치 않는 병태의 발생에 대해 숙주를 보호하는 것)인 반면, 원치 않는 병태의 징후 이후에 투여되는 경우, 치료는 치료적(즉, 기존의 원치 않는 병태 또는 이의 이상 사례를 감소, 개선, 또는 안정화하도록 의도되는 것)이다.
용어 "환자"는 특정 치료를 필요로 하는 포유 동물을 지칭한다. 소정의 구현예에서, 환자는 영장류, 개, 고양이, 또는 말이다. 소정의 구현예에서, 환자는 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "전구약물"은 생리학적 조건 하에 치료적 활성제로 전환되는 화합물을 포함한다. 전구약물을 만드는 일반적인 방법은 생리학적 조건 하에 가수분해되어 원하는 분자를 나타내는 선택된 모이어티를 포함시키는 것이다. 다른 구현예에서, 전구약물은 숙주 동물의 효소 활성에 의해 전환된다.
본 발명의 목적을 위해, 화학 원소들은 CAS 버전, "Handbook of Chemistry and Physics, 제67판, 1986-87"의 표지 안쪽에 있는 원소 주기율표에 따라 식별된다.
예시적인 화합물
소정의 구현예에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:
소정의 구현예에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것으로서, 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태이다.
소정의 구현예에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:
예시적인 약학적 조성물
본원에 개시된 화합물은 다양한 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 본워에 개시된 화합물뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 다른 성분과 조합되어 원료 의약품 약학적 조성물을 형성하는 활성 약학적 성분(API)일 수 있다. 원료 의약품(DS) 약학적 조성물은 API(즉, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 담체(들), 희석제(들), 또는 부형제(들)는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있고, 의도된 요법에 대해 적절히 안전하고 효과적이도록 선택될 수 있다. 활성 약학적 성분(API)으로서 바람직한 화합물의 중량 농도는 제형화 배치에서 다른 비활성 성분과 조합되어 원료 의약품(DS)을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 조성물은 적절한 경로에 의한 투여, 예를 들어 경구 전달(캡슐 또는 정제로서의 전달 포함)을 위해 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 식 (I)의 화합물을 포함하는 활성 약학적 성분(API)를 담체(들) 또는 부형제(들)과 결합시킴으로써 제조될 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 발명은 α4β7 인테그린 억제제의 경구 전달용으로 제형화된 약학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 API로서의 α4β7 인테그린 억제제 화합물 및 α4β7 인테그린 억제제 화합물의 경구 치료 투여용으로 제형화된 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
소정의 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 약학적 성분(API)으로서 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
소정의 구현예에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 약학적 성분(API)으로서 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다:
본 발명의 화학물을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물은 다양한 절차에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 적합한 부형제, 희석제, 또는 담체와 함께 제형화되고, 정제나 캡슐, 및 다른 적합한 투여 형태로 형성될 수 있다.
약학적 조성물은 본 발명의 화합물을 포함하는 API를 단위 투여량 당 소정의 양으로 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 단위는, 치료 중인 병태, 투여 경로, 및 환자의 연령, 체중, 및 상태에 따라 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 양을 함유할 수 있다. 따라서 이러한 단위 투여량은 바람직한 투여 간격으로 투여될 수 있다. 약물 조성물 중 활성 화합물의 농도는 다양한 적용 가능한 파라미터 및 고려 사항, 예컨대 약물의 흡수, 불활성화, 및 배출 속도를 비롯하여 당업자에게 알려진 다른 요인들에 따라 달라지게 된다. 투여량 값도 완화될 병태의 중증도에 따라 달라지게 된다는 것에 주목해야 한다. 임의의 특정 대상체의 경우, 특정 투여 요법은 개별적인 필요 및 조성물을 투여하거나 투여를 감시하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간 경과에 따라 조정되어야 하고, 본원에 제시된 농도의 범위는 단지 예시적이고 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하도록 의도되지 않는다는 것을 추가로 이해해야 한다. 활성 성분은 한꺼번에 투여되거나, 다양한 시간 간격으로 투여될 다수의 더 적은 투여량으로 분할될 수 있다.
소정의 구현예에서, 활성 화합물의 투여 방식은 경구 투여이다. 경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함하게 된다. 이들은 젤라틴 캡술에 싸이거나 정제로 압착될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 활성 화합물에 부형제가 혼입되어 정제, 트로키(troches), 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 약학적으로 양립 가능한 결합제, 및/또는 애주번트 물질이 조성물의 일부분으로서 포함될 수 있다. 경구 전달용으로 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 화합물의 바람직한 투여 강도에서 단위 투여 형태, 예컨대 캡슐로서 제조될 수 있다. 액체 형태로 경구 투여하기 위해, 경구 약물 성분은 임의의 경구, 비독성의 약학적으로 허용 가능한 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물, 등과 조합될 수 있다. 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하기 위해, 화합물은 경구, 비독성의 약학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 조합될 수 있다. 이러한 제형에 적합한 부형제, 희석제, 및 담체의 다른 예는 다음을 포함한다: 전분 및 당류와 같은 필러 및 연장제; 및 셀룰로오스 유도체와 같은 결합제. 또한, 원하거나 필요할 때, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 및 착색제가 혼합물에 혼입될 수도 있다. 적합한 결합제는 전분, 천연당, 천연 및 합성 검, 등을 포함한다. 윤활제 및/또는 활택제가 이들 투여 형태에 사용될 수 있다.
정제, 알약, 캡슐, 트로키 등은 유사한 성질을 갖는 다음 성분 또는 화합물 중 어느 하나를 함유할 수 있다: 미정질 셀룰로오스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분이나 락토오스와 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 스테아린산마그네슘 또는 스테로테스(Sterotes)와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활택제; 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 살리실산메틸, 또는 오렌지향과 같은 향미제. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질 이외에 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 추가적으로, 단위 투여 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변경시키는 다양한 다른 물질, 예를 들어 당 코팅, 또는 기타 장용제(enteric agent)를 함유할 수 있다.
화합물은 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은, 활성 화합물(들) 이외에, 감미제 및 소정의 보존제로서의 수크로오스 또는 감미료, 염료, 및 착색 및 향미물질을 함유할 수 있다.
화합물은 비경구 투여(예를 들어 근육내, 피하, 또는 정맥내 경로에 의한 투여)에 적합한 용액으로서 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 적합한 완충액에 용해될 수 있다. 바람직한 농도의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 (예를 들어 전임상 동물 연구에 유용한) 주사식 약물 용액으로서 제형화될 수 있다.
예시적인 방법
α4β7을 억제하는 화합물은 궤양성 대장염 및 크론병 환자를 치료하기 위한 의약을 개발하는 데 유용하다. 궤양성 대장염(UC) 및 크론병(CD) 환자는 소화관에서의 자가 면역 염증으로 고통을 받으며, 이들 환자 중 다수의 경우, CD4+ 기억 T 세포는 장 내에서 전염증성 효과기 사이토카인의 분비하여 주변 면역 세포와 조직에 영향을 미치는 능력을 통해 질환의 진행과 발적을 유도한다. 이들 병태의 진행 및 발적은 T 세포가 혈액을 떠나 장의 조직으로 들어가, 인테그린 관련 메커니즘을 통해 UC와 CD에서 발견되는 염증성 병태를 유발하는, T 세포의 혈관외 유출을 포함하는 것으로 여겨진다. α4β7의 억제는 이러한 메커니즘을 파괴하여, T 세포가 조직에 국지화되는 것을 방지하고 UC 및 CD와 같은 질환을 효과적으로 치료하고 예방할 수 있다. T 세포가 장으로 호밍(homing)하는 데에는 인테그린 α4β7 및 케모카인 수용체 CCR9의 표면 발현이 필요하다. CCR9는 소장에서 발현된 CCL25의 구배에 대해 세포가 이동하는데 사용되는 반면, α4β7은 점막 어드레신 세포 부착 분자 1(MAdCAM-1)인 리간드에 결합하는 테더링 분자이다. 인테그린 α4β7은 높은 친화도로 MAdCAM-1에 결합하여 세포의 롤링과 단단한 결합을 용이하게 한 다음, 조직 내로 혈관외 유출된다.
약학적 조성물은, 염증 세포 상에서 α4β7 인테그린을 억제하여 이들 세포를 점막 어드레신 세포 부착 분자-1(MAdCAM-1)에 부착시켜 이들 세포가 장 고유판 및 장과 연결된 림프 조직에 들어가는 것을 억제하거나 예방할 수 있는 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 실시예 4에 기술된 것과 같은 형광 편광(FP) 검정을 사용해 평가하였다. FP 검정은 정제된 단백질 상에서 화합물의 효능을 평가하는 데 사용된다. FP 검정은 대리 또는 절단된 리간드에 결합하는 정제된 인테그린 αβ 이종이량체 엑토 도메인 또는 헤드피스(headpiece)를 측정하는 것으로 구성된다. 예시적인 화합물에 대한 FP 검정 결과는 본원에 제공되어 있다.
본 발명의 화합물을 실시예 5에 기술된 것과 같은 리간드 결합 검정(LBA)를 사용해 추가로 평가하여, 세포 상에서 발현된 수용체에 결합하는 유리 리간드의 화합물 효능을 조사하였다. MAdCAM 리간드 결합 검정은, Mn++의 존재 시, RPMI 8866 세포에 대한 형광-표지된 MAdCAM-1-Fc의 결합을 측정하기 위한 유세포 계측을 사용한다. 이러한 검정은 세포 표면 상의 고유한 전장 수용체에 대한 화합물의 결합을 평가한다. MAdCAM 리간드 결합 검정의 하나의 장점은 FP 검정의 기능적 감수성 한계[약 10nM (단위: Mn)]를 초과하는 강력한 화합물의 활성을 정량화하고 구별하는 능력이다. 리간드 결합 검정(LBA)은 화합물 효능 및 세포 상에서 발현된 수용체에 결합하는 유리 리간드의 선택도를 조사하는 데 사용된다.
소정의 구현예에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것으로서, 여기서 대상체는 포유동물이다. 소정의 구현예에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것으로서, 여기서 대상체는 인간이다.
실시예
이제부터 일반적으로 기술되는 본 발명은, 단지 본 발명의 소정의 양태 및 구현예를 예시하기 위한 목적으로 포함되며 본 발명을 한정하도록 의도되지 않는 다음의 실시예를 참조함으로써 더 쉽게 이해될 것이다.
실시예 1 내지 3은 본 발명의 화합물의 합성을 기술한다. 화합물은 (예를 들어, 카복시산 모이어티에 대한 입체 중심 베타에서) (3S) 배열을 갖는 입체이성질체 화합물의 혼합물, 및 화합물의 피리돈 고리 질소 원자에 공유 결합된, 키랄 중심에 있는 입체이성질체의 혼합물로서 제조될 수 있다.
실시예 4의 형광 편광(FP) 검정에서 더 큰 활성을 갖는 화합물은 특정 부분입체이성질체 이성체로 도시되어 있다. 실시예 4는 형광 편광(FP) 검정을 기술한다. 실시예 5는 리간드 결합(LB) 검정을 기술한다. 실시예 6은 세포 부착(CA) 검정을 기술한다.
실시예 1. α
4
β
7
억제제의 합성을 위한 일반 반응식
β-아미노산 합성
β-아미노산의 합성은 다음과 같지만 이들로 한정되지 않는 문헌에 기술된 잘 알려진 절차를 사용해 이루어질 수 있다: ["Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids," Second Edition, Editors: Eusebio Juaristi, Vadim A. Soloshonok, First published:27 January 2005, John Wiley & Sons, Inc.]; Ellman 등의 Acc. Chem. Res.2002. 35, 984-995; Franklin A. Davis 및 Bang-Chi Chen의 Chem. Soc. Rev., 1998, 27, 13-18; Jacobsen, M. F.; Skrydstrup, T. J. Org. Chem. 2003, 68, 7122; Tang, T. P.; Ellman, J. A. J. Org. Chem. 2002, 67, 7819 ;및 Tang, T. P.; Ellman, J. A. J. Org. Chem. 1999, 64, 12.
환원성 아미노화
절차 A: DCM(1 내지 2 mL/mmol 아민) 중 아민(1당량), 알데히드(1.2당량)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3(1.5당량)을 조금씩 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 아민을 수득하였다.
절차 B: DCE(3 내지 4 mL/mmol의 알데히드) 중 알데히드(1당량), 아민(1.05~2당량)의 혼합물을 실온에서 10~30분 동안 교반하였다. 이어서 NaBH(OAc)3(3 내지 4당량)을 조금씩 첨가하고 LC/MS에 의해 완료될 때까지 실온에서 1 내지 16 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 아민을 수득하였다.
절차 C: DCM(2 내지 3 mL/mmol 알데히드) 및 MeOH(0.5 mL/mmol 알데히드) 중 알데히드(1당량), AcOH(1.2당량), 아민(1.05 내지 2당량)의 혼합물을 실온에서 15 내지 30분 동안 교반하였다. 이어서 NaBH(OAc)3(2당량)을 조금씩 첨가하고 LC/MS에 의해 완료될 때까지 실온에서 1 내지 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 아민을 수득하였다.
알킬화
절차 A: MeCN(3 내지 4 mL/mmol 아민) 중 아민(1당량)의 용액에 메실레이트(1.5당량) 및 K2CO3(3당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 알킬화된 생성물을 수득하였다.
절차 B: MeCN(3 내지 4 mL/mmol 아민) 중 아민(1당량)의 용액에 알킬브로마이드(2당량) 및 K2CO3(2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 알킬화된 생성물을 수득하였다.
페놀 탈보호
44% HBr/AcOH(10 mL/mmol의 기질) 중 메톡시피리딘(1당량)의 혼합물을, LCMS에 의해 완료될 때까지 55 내지 75℃에서 5 내지 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 페놀 생성물을 수득하였다.
위티그(Wittig) 반응
절차 A: 디옥산(2 mL/mmol 포스포늄 염) 중 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(1.5당량), t-BuOK(2.5당량)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그런 다음 THF(1 mL/mmol 알데히드) 중 알데히드(1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 내지 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후처리하고(물로 희석하고, EtOAc로 추출하고; 합쳐진 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 에놀 에테르 생성물을 수득하였다.
절차 B:THF(4 mL/mmol 포스포늄 염) 중 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(1.1당량), t-BuOK(2.5당량)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 THF(2 mL/mmol 알데히드) 중 알데히드(1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후처리하고(물로 희석하고, EtOAc로 추출하고; 합쳐진 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 에놀 에테르 생성물을 수득하였다.
에놀 에테르로부터의 알데히드
절차 A: 에놀 에테르(1당량)를 실온에서 4시간 동안 TFA(2 mL/mmol)로 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 알데히드를 수득하였다.
절차 B: 에놀 에테르(1당량)를 70℃에서 2시간 동안 HCOOH(2 mL/mmol)로 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 알데히드를 수득하였다.
절차 C: DCM(15 mL/mmol 에놀 에테르) 중 에놀 에테르(1당량)의 용액에 TFA(2 mL/mmol) 및 물(0.25 mL/ mmol 에놀 에테르)을 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 후처리하여(NaHCO3으로 퀀칭하고, DCM으로 추출하고; 합쳐진 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜) 원하는 알데히드를 수득하였다.
스틸레 반응
N2 하에 DMF(3 mL/mmol 아릴브로마이드) 중 아릴브로마이드(1당량) 및 알릴스탄난(1.2당량)의 용액에 Pd(PPh3)4(0.1당량)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시킨 다음 EtOAc로 희석하고, 20% 수성 KF에 붓고, 1시간 동안 교반하고, 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
알켄으로부터의 알데히드
0℃에서 THF/H2O(1:1)(10 mL/mmol의 알켄) 중 알켄(1당량) 용액에 K2OsO4-2H2O(0.01당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음 H2O(1 mL/mmol 알켄) 중 NaIO4(3당량)를 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, LCMS에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 반응물을 후처리하여(물로 희석하고, EtOAc로 추출하고; 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜) 원하는 알데히드를 수득하였다.
에스테르로부터의 산
에스테르(1당량)를 MeOH(1 내지 3 mL/mmol 에스테르) 및 물(1 내지 3 mL/mmol 에스테르) 중 LiOH-H2O(3 내지 5당량)로 실온에서 1 내지 5시간 동안 처리하였다. 반응물을 1 N HCl로 pH=3까지 산성화시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 원하는 카복시산 생성물을 수득하였다.
아민 보호
아민(1당량), DIEA(3당량), 및 Boc2O(2당량)의 혼합물을 DCM(5 mL/mmole 아민) 중에서, LCMS에 의해 완료될 때까지 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 후처리하고(0.5 N HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, DCM으로 추출하고; 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
아릴보란의 제조
디옥산(10 mL/mmol 아릴브로마이드) 중 아릴브로마이드(1당량), B2pin2(1.2당량), Pd(dppf)Cl2(0.05당량), 및 KOAc(3당량)의 혼합물을, LCMS에 의해 완료될 때까지 N2 하에 110℃에서 2 내지 5시간 동안 교반하였다. 반을물을 여과하고, 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 아릴보란을 수득하였다.
스즈키 커플링
"Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds" N. Miyaura; A. Suzuki Chem. Rev.1995, 957, 2457-2483.
절차 A:디옥산(10 mL/mmol 아릴보란) 중 아릴보란(1당량)의 용액에 아릴브로마이드(1.2당량), Pd(dppf)Cl2(0.1당량), K2CO3(2당량), 및 물(2 mL/mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 후처리하고(염수로 세척하고, EtOAc로 추출하고; 합쳐진 추출물을 Na2SO4로 추출하고, 여과하고, 농축시키고) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 바이아릴 생성물을 수득하였다.
절차 B:디옥산(10 mL/mmol 아릴브로마이드) 중 아릴브로마이드(1당량) 및 아릴보란(1.1당량)의 용액에 물(2 mL/mmol) 중 K2CO3(2당량) 및 Pd(dppf)Cl2(0.1당량)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 후처리하고(염수로 세척하고, EtOAc로 추출하고; 합쳐진 추출물을 Na2SO4로 추출하고, 여과하고, 농축시키고) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 바이아릴 생성물을 수득하였다.
절차 C:디옥산(10 mL/mmol 아릴브로마이드) 및 물(1 mL/mmol) 중 아릴브로마이드(1당량), 아릴보란(2.0당량), K2CO3(3당량), 및 Pd(dppf)Cl2(0.05당량)의 혼합물을, LCMS에 의해 완료될 때까지 N2 하에 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 후처리하고(염수로 세척하고, EtOAc로 추출하고; 합쳐진 추출물을 Na2SO4로 추출하고, 여과하고, 농축시키고) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 바이아릴 생성물을 수득하였다.
Boc 탈보호
DCM(4 mL/mmol 아민) 중 Boc-보호된 아민(1당량)에 4M HCl-디옥산(12당량)을 첨가하였다. 반응물을, LCMS에 의해 완료될 때까지 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켜 원하는 아민을 수득하였다.
t-부틸설피닐 탈보호
DCM(0.5 mL/mmol 아민) 중 t-부틸설피닐아민(1당량)의 용액에 4M HCl-디옥산(1.7당량)을 첨가하였다. 반응물을, LCMS에 의해 완료될 때까지 0.5 내지 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 분취 HPLC에 의해 정제하여 원하는 아민을 수득하였다.
아미드 결합 형성
"Peptide Coupling Reagents, More than a Letter Soup" A. El-Faham, F. Albericio Chem. Rev. 2011, 111, 11, 6557-6602; "Amide bond formation and peptide coupling" C. A. G. N. Montalbetti; V. Falque Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852.
CH3CN(10 mL/mmol 아민) 중 아민(1당량), 카복시산(1당량), TCFH(2당량), 및 NMI(4당량)의 혼합물을, LCMS에 의해 완료될 때까지 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 아미드 생성물을 수득하였다.
에스테르 가수분해
에스테르(1당량)를 MeOH(1 내지 3 mL/mmol 에스테르) 및 물(1 내지 3 mL/mmol 에스테르) 중 LiOH-H2O(3 내지 5당량)로 실온에서 1 내지 5시간 동안 처리하였다. 반응물을 1N HCl로 pH = 4 내지 5까지 산성화시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 원하는 카복시산 생성물을 수득하였다.
분석 방법
LCMS 분석 방법
214 nm 및 254 nm에서 UV 검출기로 모니터링하고, 질량 분광분석기로 ESI+ 이온화 모드에서 110 내지 800 amu를 스캐닝하는 LC/MS 조건을 사용해 최종 화합물을 분석하였다.
LC/MS A: 컬럼: XBridge C18, 4.6 X 50 mm, 3.5 μm; 이동상: A 물(10 mM 탄산수소암모늄), B CH3CN; 구배: 1.4분 이내 5%에서 95% B, 이후 1.6분간 유지; 유속: 1.8 mL/분; 오븐 온도 50℃
LC/MS B: 컬럼: SunFire C18, 4.6 X 50 mm, 3.5 μm; 이동상: A 물(0.01% TFA), B CH3CN; 구배: 1.5분 이내 5%에서 95% B, 이후 1.5분간 유지; 유속: 2.0 mL/분; 오븐 온도 50℃
LC/MS C: 컬럼: XBridge C18, 4.6 X 50 mm, 3.5 μm; 이동상: A 물(10 mM 탄산수소암모늄), B CH3CN; 구배: 1.5분 이내 5%에서 95% B, 이후 1.5분간 유지; 유속: 1.8 mL/분; 오븐 온도 50℃
LC/MS D: 컬럼: Poroshell 120 EC-C138, 4.6 X 30 mm, 2.7 μm; 이동상: A 물(0.01% TFA), B CH3CN(0.01% TFA); 구배: 1.2분 이내 5%에서 95% B, 이후 1.8분간 유지; 유속: 2.2 mL/분; 오븐 온도 50℃
실시예 2A. 중간체의 제조
에틸 (3S)-3-아미노-3-(2,4,4'-트리플루오로-2',3',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트의 제조
단계 1: 2,6-디브로모-4-플루오로-3-메틸아닐린
MeOH(120 mL) 및 DCM(120 mL) 중 4-플루오로-3-메틸아닐린(50.0 g, 400 mmol)의 혼합물에 브로민(52 mL, 1.0 mol)을 실온에서 1.5시간에 걸쳐 적가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 1N Na2S2O3 수용액(300 mL) 및 아세트산에틸(500 mL)을 첨가하고 10분 동안 교반한 다음, 1N Na2CO3 수용액(300 mL)으로 조심스럽게 염기화시켰다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 1N Na2S2O3 수용액(300 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 2,6-디브로모-4-플루오로-3- 메틸아닐린을 백색 고형분으로서 수득하였다(80 g). 수율 70.7 % (ESI 284.0[M+H]+).
단계 2: 4-플루오로-2,3,6-트리메틸아닐린
디옥산(500.0 mL) 및 물(50 mL) 중 에틸 2,6-디브로모-4-플루오로-3-메틸아닐린(50.0 g, 273 mmol)의 용액에 메틸보론산(49.0 g, 819 mmol), K2CO3(111.0 g, 819 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(10.0 g, 13.65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(500 mL)에 붓고, 아세트산에틸(500 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르: EtOAc 1:5)에 의해 정제하여 4-플루오로-2,3,6-트리메틸아닐린을 무색 오일로서 수득하였다(20.0 g). 수율 47.6 % (ESI 154.3 (M+H)+)
단계 3: 2-브로모-5-플루오로-1,3,4-트리메틸벤젠
MeCN(30 mL) 중 4-플루오로-2,3,6-트리메틸아닐린(3.8 g, 24.8 mmol)의 용액에 t-BuONO(3.8 g, 37.2 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음, CuBr(4.3 g, 29.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르)에 의해 정제하여 2-브로모-5-플루오로-1,3,4-트리메틸벤젠을 무색 오일로서 수득하였다(1.3 g). 수율 33.9%.
단계 4: 에틸 (3S)-3-(((R)-삼차-부틸설피닐)아미노)-3-(2,4,4'-트리플루오로-2',3',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트
디옥산(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중 (3-((S)-1-(((R)-삼차-부틸설피닐)아미노)-3-에톡시-3-옥소프로필)-2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)보론산(1.5 g, 3.3 mmol), 2-브로모-5-플루오로-1,3,4-트리메틸벤젠(950 mg, 4.3 mmol), K3PO4(2.1 g, 9.9 mmol), X-Phos Pd G2(285 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르: EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 에틸 (3S)-3-(((R)-삼차-부틸설피닐)아미노)-3-(2,4,4'-트리플루오로-2',3',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트를 황색 오일로서 수득하였다(380 mg). 수율 21.3% ( ESI 538.0(M+H)+).
단계 5: 에틸 (3S)-3-아미노-3-(2,4,4'-트리플루오로-2',3',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트
DCM(5 mL) 중 에틸 (3S)-3-(((R)-삼차-부틸설피닐)아미노)-3-(2,4,4'-트리플루오로-2',3',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트(380 mg, 0.70 mmol)의 용액에 HCl-디옥산(4 M, 5 mL)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 에틸 (3S)-3-아미노-3-(2,4,4'-트리플루오로-2',3',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트를 황색 오일로서 수득하고(340 mg) 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율 100% (ESI 434.2 [M+H] +).
에틸 (S)-3-아미노-3-(5-시클로프로필-2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트의 제조
단계 1: (
S
)-에틸 3-(5-시클로프로필-2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸바이페닐-3-일)-3-((
R
)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)프로파노에이트
디옥산(10 mL) 및 H2O(1 mL) 중 (S)-에틸 3-(3-브로모-5-시클로프로필-2,6-디플루오로페닐)-3-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)프로파노에이트(600 mg, 1.3 mmol), 메시틸보론산(246 mg, 1.5 mmol), 및 K3PO4(848 mg, 43.0 mmol)의 혼합물에 X-Phos Pd G2(79 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃로 2시간 동안 가열하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, EtOAc(20 mL x 3)로 용액을 추출하였다. 합쳐진 유기상을 진공에서 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 2:1)에 의해 정제하여 (S)-에틸 3-(5-시클로프로필-2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸바이페닐-3-일)-3-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)프로파노에이트를 어두운색 고형분으로서 수득하였다(400 mg). 수율 80% (ESI 492.1 [M-100+H]+).
단계 2: 에틸 (S)-3-아미노-3-(5-시클로프로필-2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트
DCM(1mL) 및 EtOH(2mL) 중 (S)-에틸 3-(5-시클로프로필-2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸바이페닐-3-일)-3-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)프로파노에이트(550 mg, 1.12 mmol)의 혼합물에 4M HCl-디옥산(2 mL, 5.0 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 진공에서 농축시켜 에틸 (S)-3-아미노-3-(5-시클로프로필-2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트를 황색 오일로서 수득하고360 mg, crude) 다음 반응에 직접 사용하였다. (ESI 388.1(M+H)+).
에틸 (3
S
)-3-아미노-3-(5-시클로프로필-2,3',4-트리플루오로-2',6'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트의 제조
단계 1: 에틸 (S)-3-(((R)-삼차-부틸설피닐)아미노)-3-(3-시클로프로필-2,6-디플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트
디옥산(10 mL) 중 에틸 (S)-3-(3-브로모-5-시클로프로필-2,6-디플루오로페닐)-3-(((R)-삼차-부틸설피닐)아미노)프로파노에이트(800 mg, 1.8 mmol), KOAc(529 mg, 5.4 mmol), Xphos-PdG2(142 mg, 0.18 mmol), 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(686 mg, 2.7 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15 mL의 물에 붓고 EtOAc(15 x 3mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르: EtOAc 3:1)에 의해 정제하여 에틸 (S)-3-(((R)-삼차-부틸설피닐)아미노)-3-(3-시클로프로필-2,6-디플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트를 무색 오일로서 수득하였다(500 mg). 수율 56 % (ESI 500.2 (M+H)+)
단계 2: 에틸 (3S)-3-(((R)-삼차-부틸설피닐)아미노)-3-(5-시클로프로필-2,3',4-트리플루오로-2',6'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트
디옥산(10 mL) 및 H2O(1 mL) 중 에틸 (S)-3-(((R)-삼차-부틸설피닐)아미노)-3-(3-시클로프로필-2,6-디플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(500 mg, 1.0 mmol), K3PO4(636 mg, 3.0 mmol), Xphos-PdG2(78.7 mg, 0.1 mmol), 및 2-브로모-4-플루오로-1,3-디메틸벤젠(263 mg, 1.3 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15 mL의 물에 붓고 EtOAc(15 x 3mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르: EtOAc 3:1)에 의해 정제하여 에틸 (3S)-3-(((R)-삼차-부틸설피닐)아미노)-3-(5-시클로프로필-2,3',4-트리플루오로-2',6'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트를 무색 오일로서 수득하였다(200 mg). 수율 40% (ESI 496.2 (M+H)+)
단계 3: 에틸 (3
S
)-3-아미노-3-(5-시클로프로필-2,3',4-트리플루오로-2',6'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트
EtOH(2 mL) 중 에틸 (3S)-3-(((R)-삼차-부틸설피닐)아미노)-3-(5-시클로프로필-2,3',4-트리플루오로-2',6'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트(200 mg, 0.4 mmol)의 혼합물에 HCl-디옥산(4 M, 2 mL, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 C18/40g 컬럼(A: 물/0.01%TFA, B: MeOH, 0 내지 100%)을 이용한 역상 HPLC에 의해 정제하여 에틸 (3S)-3-아미노-3-(5-시클로프로필-2,3',4-트리플루오로-2',6'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트를 오일로서 수득하였다(120 mg). 수율 76% (ESI 392.2 [M+H]+).
실시예 2B. 중간체의 제조
2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄산의 제조
단계 1: (E)-2-메톡시-5-(2-메톡시비닐)-4-(트리플루오로메틸)피리딘
0℃에서 THF(13.406 mL) 중 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(1.0 g, 2.95 mmol)의 용액에 칼륨 삼차-부톡시드(376 mg, 3.35 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF(6.5 mL) 중 6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드(550 mg, 2.68 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반한 후 NH4Cl 용액으로 퀀칭하였다. 혼합물을 추출하고(EtOAc x 3), 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100 아세트산에틸:헥산)에 의해 정제하여 (E)-2-메톡시-5-(2-메톡시비닐)-4-(트리플루오로메틸)피리딘을 수득하였다(450 mg). 수율 72% (ESI 234.2 (M+H)+).
단계 2: 2-(6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트알데히드
DCM(29.689 mL) 중 (E)-2-메톡시-5-(2-메톡시비닐)-4-(트리플루오로메틸)피리딘(450 mg, 1.930 mmol)의 용액에 TFA(0.595 mL, 7.72 mmol) 및 물(0.591 mL, 32.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고 NaHCO3으로 퀀칭하였다. 혼합물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트알데히드를 수득하고(343 mgs) 추가 정제없이 사용하였다. 수율 81% (ESI 220.18 (M+H)+).
단계 3: 5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리딘
DCE(50 mL) 중 2-(6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트알데히드(4 g, 18.1 mmol)의 용액에 아제티딘 염산염(3.4 g, 36.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3(7.7 g, 36.2 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 MeOH(20 mL)를 첨가하여 퀀칭하고, 이를 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 C18/80 g 컬럼(A: 물 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0 내지 100%)을 이용한 역상 HPLC에 의해 정제하여 5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리딘을 황색 오일로서 수득하였다(3 g). 수율 63% (ESI 261.2(M+H)+).
단계 4: 5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
HBr/AcOH(20 mL) 중 5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리딘(2.95 g, 11.3 mmol)의 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 C18/80 g 컬럼(A: 물 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0 내지 100%)을 이용한 역상 HPLC에 의해 정제하여 5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온을 황색 오일로서 수득하였다(710 mg). 수율 25% (ESI 247.1(M+H)+).
단계 5: 에틸 2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜타노에이트
MeCN(10 mL) 중 5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(710 mg, 2.9 mmol)의 용액에 에틸 4-메틸-2-(메틸설포닐옥시)펜타노에이트(1.1 g, 4.4 mmol) 및 K2CO3(1.2 g, 8.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 C18/40 g 컬럼(A: 물 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0 내지 100%)을 이용한 역상 HPLC에 의해 정제하여 에틸 2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜타노에이트를 황색 오일로서 수득하였다(500 mg). 수율 44% (ESI 389.2(M+H)+).
단계 6: 2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄산
에틸 2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜타노에이트(500 mg, 1.3 mmol)를 실온에서 EtOH(5 mL) 및 물(1 mL) 중 LiOH-H2O(270 mg, 6.5 mmol)로 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 2 N HCl로 중화시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18/40 g 컬럼(A: 물 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0 내지 100%)을 이용한 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄산을 황색 오일로서 수득하였다(410 mg). 수율 88% (ESI 361.2(M+H)+).
2-(5-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄산의 제조
단계 1: 2-(6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민
DCE(7.8 mL) 중 2-(6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트알데히드(0.34 g, 1.6 mmol)의 용액에 디메틸아민(3.9 mL, 7.8 mmol) 및 아세트산(0.05 mL, 0.78 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(0.6 g, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 35% DCM(1% TEA):MeOH 0 내지 30%)에 의해 정제하여 2-(6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민을 수득하였다(305 mg). 수율 79% (ESI 249.27 (M+H)+).
단계 2: 5-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
2-(6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민(0.305 g, 1.229 mmol)에 HBr(아세트산 중 33%)(4.04 mL, 24.57 mmol)을 첨가하고 압력 용기에서 75℃로 가열하였다. 4시간 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 25% DCM:MeOH(개질제로서 1% TEA 포함))에 의해 정제하여 5-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온을 수득하였다(219 mg). 수율 76% (ESI 235.15 (M+H)+). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.37 (m, 6H)
단계 3: 에틸 2-(5-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜타노에이트
CH3CN(60 mL) 중 5-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(685 mg, 2.92 mmol), K2CO3(1.60 g, 11.55 mmol) 및 에틸 4-메틸-2-(메틸설포닐옥시)펜타노에이트(1.60 g, 6.70 mmol)의 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM: MeOH 2:1)에 의해 정제하여 에틸 2-(5-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜타노에이트를 갈색 오일로서 수득하였다(390 mg). 수율 35% (ESI 377.2 (M+H)+). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.51 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
단계 4: 2-(5-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄산
에틸 2-(5-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜타노에이트(390 mg, 1.0 mmol)를 실온에서 EtOH (10 mL) 및 H2O (1 mL) 중 LiOH 일수화물(435 mg, 10.36 mmol)로 1시간 동안 처리하였다. 혼합물을 1N HCl 수용액으로 pH 4 내지 5까지 산성화시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(MeOH: EtOAc 1:2)에 의해 정제하여 2-(5-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄산을 오일로서 수득하였다(358 mg). 수율 99% (ESI 349.1 (M+H)+).
2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄산의 제조
단계 1: 에틸 2-(5-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜타노에이트
THF(408 mL) 중 에틸 2-(5-브로모-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜타노에이트(68.0 g, 177 mmol, 1.00당량)의 용액에 N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민(19.1 g, 230 mmol, 24.4 mL, 1.3당량), CuI(3.37 g, 17.7 mmol, 0.10당량), Pd(PPh3)2Cl2(6.21 g, 8.85 mmol, 0.05당량), 및 TEA(358 g, 3.54 mol, 493 mL, 20당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액으로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 합쳐진 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=3:1)로 정제하여 에틸 2-(5-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜타노에이트를 황색 오일로서 수득하였다(20.0 g, 51.8 mmol, 29.2% 수율).
단계 2: 에틸 2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜타노에이트
EtOH(200 mL) 중 에틸 2-(5-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜타노에이트(20.0 g, 51.8 mmol, 1당량)의 용액에 Pd/C(6.00 g, 2.59 mmol, 5% 순도, 0.05당량)를 첨가하였다. 혼합물을 H2(50 psi) 하에 15℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 에틸 2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜타노에이트를 황색 오일로서 수득하였다(19.7 g, 44.4 mmol, 85.7% 수율).
단계 3: 2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄산
THF(98.0 mL) 및 H2O(20.0 mL) 중 에틸 2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜타노에이트(19.7 g, 50.4 mmol, 1당량)의 용액에 0℃에서 LiOH.H2O(4.23 g, 101 mmol, 2.00당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃로 가온하고 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 HCl로 pH = 7까지 조정하고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 (250*70mm, 10 um); 이동상: [물 (0.05% HCl)-ACN]; B%: 15% 내지 45%, 20분)에 의해 정제하여 2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄산을 백색 고형분으로서 수득하였다(5.40 g, 13.5 mmol, 26.8% 수율, HCl). 1H NMR: 400 MHz D2O δ: 7.71 (s, 1H), 7.00 (s,1H), 5.40-5.45 (d, J = 20 Hz, 1H), 3.13-3.17 (m, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.65-2.67 (m, 2H), 1.95-1.99 (m, 4H), 1.25-1.30 (m, 1H), 0.86 (s, 9H).
실시예 3: 본 발명의 예시적인 화합물의 합성
분취-HPLC 방법
미정제 샘플을 MeOH에 용해시키고, Gilson 215 기기를 사용해 분취 HPLC에 의해 정제하였다, 검출 파장 214 nm:
분취 HPLC A: 컬럼: Xtimate C18, 21.2 * 250 mm, 10 μm; 이동상: A 물(10 mM 탄산수소암모늄), B CH3CN; 구배 용리는 표시된 것과 같음; 유속: 30 mL/분.
3-52.
(3
S
)-3-(2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2
H
)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(5-시클로프로필-2,3',4-트리플루오로-2',6'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산 (화합물 HH-P1 및 HH-P2)의 제조
단계 1: 에틸 (3
S
)-3-(2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2
H
)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(5-시클로프로필-2,3',4-트리플루오로-2',6'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트
CH3CN(3 mL) 중 에틸 (3S)-3-아미노-3-(5-시클로프로필-2,3',4-트리플루오로-2',6'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트(120 mg, 0.3 mmol), 2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄산(108 mg, 0.3 mmol), TCFH(126 mg, 0.45 mmol) 및 NMI(123 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 C18/40g 컬럼(A: 물 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 20 내지 95%)을 이용한 역상 HPLC에 의해 정제하여 에틸 (3S)-3-(2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(5-시클로프로필-2,3',4-트리플루오로-2',6'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트를 밝은 황색 고형분으로서 수득하였다(140 mg). 수율 62% (ESI 734.2 [M+H]+).
단계 2: (3
S
)-3-(2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2
H
)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(5-시클로프로필-2,3',4-트리플루오로-2',6'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산
에틸 (3S)-3-(2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(5-시클로프로필-2,3',4-트리플루오로-2',6'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트(140 mg, 0.19 mmol)를 실온에서 EtOH(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중 LiOH-H2O(24 mg, 0.57 mmol)로 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 2N HCl로 pH 4 내지 5까지 산성화시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC A(20 내지 85% MeCN)에 의해 정제하여 부분입체이성질체 생성물 HH-P1 (35 mg) 및 HH-P2 (58 mg)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
HH-P1 ESI 706.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.80 (s, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 - 5.58 (m, 2H), 4.00 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 2.97 - 2.78 (m, 3H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.49 - 2.34 (m, 2H), 2.13 - 1.76 (m, 9H), 1.46 - 1.33 (m, 1H), 1.00 - 0.86 (m, 8H), 0.66 (d, J = 4.8 Hz, 2H).
HH-P2 ESI 706.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.70 (s, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 2H), 6.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.98 - 5.86 (m, 1H), 5.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 2.99 - 2.71 (m, 3H), 2.60 - 2.36 (m, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 7H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 1H), 1.06 - 0.94 (m, 2H), 0.93 - 0.82 (m, 6H), 0.72 - 0.62 (m, 2H).
3-57.
(3
S
)-3-(2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(5-시클로프로필-2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸바이페닐-3-일)프로판산 (화합물 HM-P1 및 HM-P2)의 제조
단계 1: (3
S
)-에틸 3-(2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(5-시클로프로필-2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸바이페닐-3-일)프로파노에이트
MeCN (5mL) 중 (S)-에틸 3-아미노-3-(5-시클로프로필-2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸바이페닐-3-일)프로파노에이트 (120 mg, 0.31 mmol), 2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄산 (112 mg, 0.31 mmol), TCFH (174 mg, 0.62 mmol) 및 NMI (82 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM:MeOH 97:3)에 의해 정제하여 (3S)-에틸 3-(2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(5-시클로프로필-2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸바이페닐-3-일)프로파노에이트를 무색 오일로서 수득하였다(120 mg). 수율 53% (ESI 730.3 (M+H)+).
단계 2: (3
S
)-3-(2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(5-시클로프로필-2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸바이페닐-3-일)프로판산
(3S)-에틸 3-(2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(5-시클로프로필-2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸바이페닐-3-일)프로파노에이트(120 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 EtOH(3 mL) 및 H2O(1 mL) 중 LiOH-H2O(35 mg, 0.9 mmol)로 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 pH 4 내지 5까지 산성화시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC A(30 내지 60% CH3CN)에 의해 정제하여 부분입체이성질체 생성물 HM-P1 (30.2 mg) 및 HM-P2 (31.8 mg)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
HM-P1 ESI 702.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.80 (s, 1H), 6.97 - 6.79 (m, 3H), 6.58 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.84 - 5.61 (m, 2H), 4.00 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 3H), 2.67 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 3H), 1.90 (d, J = 21.3 Hz, 6H), 1.46 - 1.31 (m, 1H), 0.94 -0.90(m, 8H), 0.64-0.62 (m, 2H).
HM-P2 ESI 702.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.70 (s, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 3H), 6.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 5.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.50 - 3.33 -3.30(m, 2H), 2.97 - 2.76 (m, 3H), 2.47-2.45 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.08-2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 7H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.37 -1.35(m, 1H), 1.04 - 0.95 (m, 2H), 0.88 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 6H), 0.67-0.65 (m, 2H).
3-62.
(3
S
)-3-(2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2
H
)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,3',4-트리플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산 (화합물 HR-P1 및 HR-P2)의 제조
단계 1: 에틸 (3
S
)-3-(2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2
H
)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,3',4-트리플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트
CH3CN(3 mL) 중 에틸 (3S)-3-아미노-3-(2,3',4-트리플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트(90 mg, 0.21 mmol), 2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄산(81 mg, 0.21mmol), NMI(0.2 mL) 및 TCFH(88 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 농축시키고, 잔류물을 C18/40g 컬럼(A: 물 10mM NH4HCO3, B: CH3CN, 0 내지 100%)을 이용한 역상 HPLC에 의해 정제하여 에틸 (3S)-3-(2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,3',4-트리플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(80 mg). 수율 50% (ESI 776.2 [M+H]+).
단계 2: (3
S
)-3-(2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2
H
)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,3',4-트리플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산
에틸 (3S)-3-(2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,3',4-트리플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트(80 mg, 0.1 mmol)를 실온에서 MeOH(2.0 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중 LiOH-H2O(13 mg, 0.3 mmol)로 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 pH 5 내지 6까지 산성화시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC A(50 내지 80% CH3CN)에 의해 정제하여 부분입체이성질체 생성물 HR-P1 (22.0 mg) 및 HR-P2 (25.0 mg)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
HR-P1 ESI 748.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.78 - 5.60 (m, 2H), 4.04 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.51 - 2.37 (m, 2H), 2.25 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.09 - 1.75 (m, 8H), 1.37 (s, 1H), 0.93 (t, J = 6.4 Hz, 6H).
HR-P2 ESI 748.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.72 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.87 - 5.82 (m, 1H), 5.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 2.95 - 2.74 (m, 3H), ), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.50 - 2.36 (m, 2H), 2.27 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.02 - 1.83 (m, 7H), ), 1.78 - 1.65 (m, 1H), ), 1.40 - 1.26 (m, 1H), ), 0.93 - 0.84 (m, 6H).
3-65. (3
S
)-3-(4'-시클로프로필-2,4-디플루오로-2',6'-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2
H
)-일)-4-메틸펜탄아미도)프로판산 (화합물 HU-P1 및 HU-P2)의 제조
단계 1: 에틸 (3
S
)-3-(4'-시클로프로필-2,4-디플루오로-2',6'-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2
H
)-일)-4-메틸펜탄아미도)프로파노에이트
CH3CN(5 mL) 중 에틸 (S)-3-아미노-3-(4'-시클로프로필-2,4-디플루오로-2',6'-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트(140.0 mg, 0.32 mmol), 2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄산(116.0 mg, 0.32 mmol), TCFH(106.6 mg, 0.38 mmol) 및 NMI(131.4 mg, 1.60 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 C18/40g 컬럼(A: 물 10mM NH4HCO3, B: MeOH, 0 내지 100%)을 이용한 역상 HPLC에 의해 정제하여 에틸 (3S)-3-(4'-시클로프로필-2,4-디플루오로-2',6'-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)프로파노에이트를 밝은 황색 고형분으로서 수득하였다(150.0 mg). 수율 60% (ESI 786.3 [M+H]+).
단계 2: (3
S
)-3-(4'-시클로프로필-2,4-디플루오로-2',6'-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2
H
)-일)-4-메틸펜탄아미도)프로판산
에틸 (3S)-3-(4'-시클로프로필-2,4-디플루오로-2',6'-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)프로파노에이트(150.0 mg, 0.19 mmol)를 실온에서 EtOH(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중 LiOH-H2O(23.9 mg, 0.57 mmol)로 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 2N HCl로 pH 4 내지 5까지 산성화시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC A(30 내지 80% MeCN)에 의해 정제하여 부분입체이성질체 생성물 HU-P1 (54.5 mg) 및 HU-P2 (50.5 mg)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
HU-P1 ESI 758.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 3H), 5.81 - 5.67 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.79 (s, 6H), 2.76 - 2.57 (m, 3H), 2.11 - 1.79 (m, 11H), 1.41 - 1.27 (m, 1H), 0.99 - 0.89 (m, 8H), 0.71 - 0.65 (m, 2H).
HU-P2 ESI 758.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 3H), 5.85 - 5.79 (m, 1H), 5.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.13 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.79 (s, 6H), 2.70 - 2.57 (m, 3H), 2.09 - 1.81 (m, 10H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.89 - 0.83 (m, 6H), 0.72 - 0.65 (m, 2H).
3-67.
(3
S
)-3-(2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2
H
)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4,4'-트리플루오로-2',6'-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산 (화합물 HW-P1 및 HW-P2)의 제조
단계 1: 에틸 (3
S
)-3-(2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2
H
)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4,4'-트리플루오로-2',6'-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트
CH3CN(10 mL) 중 2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄산(100.0 mg, 0.28 mmol), 에틸 (S)-3-아미노-3-(2,4,4'-트리플루오로-2',6'-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트(117.3 mg, 0.28 mmol), TCFH(156.8 mg, 0.56 mmol) 및 NMI(91.8 mg, 1.12 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM:MeOH 4:1)에 의해 정제하여 에틸 (3S)-3-(2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4,4'-트리플루오로-2',6'-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트를 갈색 고형분으로서 수득하였다(150.0 mg). 수율 71% (ESI 764.7 (M+H)+).
단계 2: (3
S
)-3-(2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2
H
)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4,4'-트리플루오로-2',6'-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산
에틸 (3S)-3-(2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4,4'-트리플루오로-2',6'-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트(150 mg, 0.20 mmol)를 실온에서 MeOH(4 mL) 및 H2O(1 mL) 중 LiOH-H2O(33.6 mg, 0.80 mmol)로 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 pH 4 내지 5까지 산성화시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC A(30 내지 60% MeCN)에 의해 정제하여 부분입체이성질체 생성물 HW-P1 (60.1 mg) 및 HW-P2 (50.0 mg)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
HW-P1 ESI 736.6 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.78 - 5.67 (m, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 2.75 - 2.55 (m, 3H), 2.12 - 1.84 (m, 10H), 1.34 (s, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
HW-P2 ESI 736.6 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.80 (m, 3H), 5.86 - 5.75 (m, 1H), 5.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.79 (s, 6H), 2.71 - 2.50 (m, 3H), 2.07 - 1.87 (m, 8H), 1.67 - 1.52 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 0.93 - 0.77 (m, 6H).
3-70.
(
3S
)-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일)-3-(2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)프로판산 (화합물 HZ-P1 및 HZ-P2)의 제조
단계 1: (
3S
)-에틸 3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일)-3-(2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)프로파노에이트
MeCN(5 mL) 중 (S)-에틸 3-아미노-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일)프로파노에이트 (208 mg, 0.50 mmol), 2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄산(180 mg, 0.50 mmol), TCFH(280 mg, 1.0 mmol) 및 NMI(123 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM:MeOH 97:3)에 의해 정제하여 (3S)-에틸 3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일)-3-(2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)프로파노에이트를 무색 오일로서 수득하였다(200 mg). 수율 53% (ESI 760.3 (M+H)+).
단계 2: (
3S
)-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일)-3-(2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)프로판산
(3S)-에틸 3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일)-3-(2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)프로파노에이트(200 mg, 0.26 mmol)를 실온에서 EtOH(3 mL) 및 H2O(1 mL) 중 LiOH-H2O(55 mg, 1.3 mmol)로 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 pH 4 내지 5까지 산성화시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC A(30 내지 60% CH3CN)에 의해 정제하여 부분입체이성질체 생성물 HZ-P1(7.0 mg) 및 HZ-P2(62.0 mg)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
HZ-P1 ESI 732.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.79 - 5.70 (m, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.72 - 2.58 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.11 - 1.92 (m, 7H), 1.87 (s, 3H), 1.34 (s, 1H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
HZ-P2 ESI 732.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.82-5.80 (m, 1H), 5.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.15 - 2.95 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.79 (s, 6H), 2.63 -2.60(m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.08 - 1.83 (m, 9H), 1.72 - 1.58 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 1H), 0.86-0.82 (m, 6H).
3-76.
(3S)-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(2-(5-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)프로판산 (화합물 IF-P1 및 IF-P2)의 제조
단계 1: 에틸 (3S)-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(2-(5-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)프로파노에이트
CH3CN(4 mL) 중 에틸 (S)-3-아미노-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트(210 mg, 0.5 mmol), 2-(5-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄산(200 mg, 0.57 mmol), TCFH(364 mg, 1.3 mmol) 및 NMI(246 mg, 3.0 mmol)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, C18/40g 컬럼(A: 물 10mM NH4HCO3, B: MeOH, 0 내지 90%)을 이용한 역상 HPLC에 의해 정제하여 에틸 (3S)-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(2-(5-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)프로파노에이트를 황색 고형분으로서 수득하였다(330 mg). 수율 88.5 % (ESI 746.3 [M+H]+).
단계 2: (3S)-3-(2,4-디플루오로-2',4',5,6'-테트라메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(2-(5-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)프로판산
에틸 (3S)-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(2-(5-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)프로파노에이트(330 mg, 0.44 mmol)를 실온에서 MeOH(4 mL) 및 H2O(1 mL) 중 LiOH-H2O(56 mg, 1.34 mmol)로 30분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 pH 5 내지 6까지 산성화시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC A(30 내지 58% CH3CN)에 의해 정제하여 부분입체이성질체 생성물 IF-P1 (96 mg) 및 IF-P2 (94 mg)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
IF-P1 ESI 718.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.86 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.76 - 5.65 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 7H), 2.29 (s, 3H), 2.06 - 1.92 (m, 5H), 1.86 (s, 3H), 1.44 - 1.33 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
IF-P2 ESI 718.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.85 - 5.76 (m, 1H), 5.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.79 (s, 6H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (d, J = 3.1 Hz, 6H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 0.92 - 0.82 (m, 6H).
3-77.
(3
S
)-3-(2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2
H
)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일)프로판산 (화합물 IG-P1 및 IG-P2)의 제조
단계 1: (3
S
)-에틸 3-(2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2
H
)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일)프로파노에이트
CH3CN(5 mL) 중 2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄산(150 mg, 0.41 mmol), (S)-에틸 3-아미노-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일)프로파노에이트(173 mg, 0.41 mmol), NMI(0.5 mL) 및 TCFH(364 mg, 1.30 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 농축시키고, 잔류물를 분취-HPLC A(30 내지 90% CH3CN)에 의해 정제하여 (3S)-에틸 3-(2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일)프로파노에이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(150 mg). 수율 54% (ESI 758.2 [M+H]+).
단계 2: (3
S
)-3-(2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2
H
)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일)프로판산
(3S)-에틸 3-(2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일)프로파노에이트(150 mg, 0.19 mmol)를 실온에서 MeOH(4 mL) 및 H2O(0.4 mL) 중 LiOH-H2O(42 mg, 1.00 mmol)로 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 pH 4 내지 5까지 산성화시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC A(30 내지 70% CH3CN)에 의해 정제하여 부분입체이성질체 생성물 IG-P1 (33.0 mg) 및 IG-P2 (51.0 mg)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
IG-P1 ESI 730.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.79 - 5.65 (m, 2H), 4.03 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 3.00 - 2.69 (m, 4H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.05 - 1.83 (m, 8H), 1.52 - 1.28 (m, 1H), 0.93 (t, J = 6.4 Hz, 6H).
IG-P2 ESI 730.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.73 (s, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.00 - 5.83 (m, 1H), 5.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.50 - 3.33 (m, 2H), 2.99 - 2.75 (m, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.02 - 1.84 (m, 7H), 1.77 - 1.64 (m, 1H), 1.46 - 1.19 (m, 1H), 1.03 - 0.80 (m, 6H).
3-86.
(3
S
)-3-(2-(5-(3-(아제티딘-1-일)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2
H
)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산 (화합물 IP-P1 및 IP-P2)의 제조
단계 1: 에틸 (3
S
)-3-(2-(5-(3-(아제티딘-1-일)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2
H
)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트
CH3CN(8 mL) 중 에틸 (S)-3-아미노-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트(112.0 mg, 0.27 mmol), 2-(5-(3-(아제티딘-1-일)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄산(100.0 mg, 0.27 mmol), TCFH(151.2 mg, 0.54 mmol) 및 NMI(88.6 mg, 1.08 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM:MeOH 4:1)에 의해 정제하여 에틸 (3S)-3-(2-(5-(3-(아제티딘-1-일)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트를 갈색 고형분으로서 수득하였다(130.0 mg). 수율 63% (ESI 772.6 (M+H)+).
단계 2: (3
S
)-3-(2-(5-(3-(아제티딘-1-일)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2
H
)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산
에틸 (3S)-3-(2-(5-(3-(아제티딘-1-일)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트(130 mg, 0.17 mmol)를 실온에서 MeOH(4 mL) 및 H2O(1 mL) 중 LiOH-H2O(28.6 mg, 0.68 mmol)로 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 pH 4 내지 5까지 산성화시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC A(30 내지 60% MeCN)에 의해 정제하여 부분입체이성질체 생성물 IP-P1 (38.0 mg) 및 IP-P2 (42.0 mg)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
IP-P1 ESI 744.7 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 5.74 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 3H), 2.45 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.06 - 1.91 (m, 5H), 1.83 (d, J = 43.4 Hz, 5H), 1.34 (s, 1H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
IP-P2 ESI 744.7 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.78 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 55.2 Hz, 3H), 5.87 - 5.78 (m, 1H), 5.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 4H), 3.19 - 2.97 (m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 3H), 2.50 - 2.37 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.03 - 1.71 (m, 9H), 1.73 - 1.53 (m, 1H), 1.39 - 1.20 (m, 1H), 0.89 - 0.72 (m, 6H).
3-93.
(3
S
)-3-(2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2
H
)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,3',4-트리플루오로-2',4',5,6'-테트라메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산 (화합물 IW-P1 및 IW-P2)의 제조
단계 1: 에틸 (3
S
)-3-(2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2
H
)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,3',4-트리플루오로-2',4',5,6'-테트라메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트
CH3CN(3 mL) 중 에틸 (3S)-3-아미노-3-(2,3',4-트리플루오로-2',4',5,6'-테트라메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트(170 mg, 0.45 mmol), 2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄산(151 mg, 0.54 mmol), TCFH(213.2 mg, 0.76 mmol) 및 NMI(177 mg, 2.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 C18/40g 컬럼(A: 물 10mM NH4HCO3, B: MeOH, 20 내지 95%)을 이용한 역상 HPLC에 의해 정제하여 에틸 (3S)-3-(2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,3',4-트리플루오로-2',4',5,6'-테트라메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트를 밝은 황색 고형분으로서 수득하였다(210.0 mg). 수율 65% (ESI 724.2 [M+H]+).
단계 2: (3
S
)-3-(2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2
H
)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,3',4-트리플루오로-2',4',5,6'-테트라메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산
에틸 (3S)-3-(2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,3',4-트리플루오로-2',4',5,6'-테트라메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트(210.0 mg, 0.29 mmol)를 EtOH(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중 LiOH-H2O(36.5 mg, 0.87 mmol)로 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 2N HCl로 pH 4 내지 5까지 산성화시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC A(20 내지 85% MeCN)에 의해 정제하여 부분입체이성질체 생성물 IW-P1 (68 mg) 및 IW-P2 (52 mg)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
IW-P1 ESI 696.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 (s, 1H), 6.98 - 6.80 (m, 3H), 5.83 - 5.69 (m, 2H), 3.09 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.81 (d, J = 0.8 Hz, 6H), 2.73 - 2.58 (m, 3H), 2.26 (d, J = 1.3 Hz, 6H), 2.15 - 1.78 (m, 10H), 1.43 - 1.30 (m, 1H), 1.00 - 0.90 (m, 6H).
IW-P2 ESI 696.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 (s, 1H), 7.02 - 6.79 (m, 3H), 5.89 - 5.79 (m, 1H), 5.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 2H), 2.91 - 2.71 (m, 7H), 2.70 - 2.47 (m, 3H), 2.32 - 2.19 (m, 6H), 2.07 - 1.83 (m, 9H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 6H).
3-142.
(3S)-3-(2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4,4'-트리플루오로-2',3',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산 (화합물 KT-P1 및 KT-P2)의 제조
단계 1: 에틸 (3S)-3-(2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4,4'-트리플루오로-2',3',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트
CH3CN(5 mL) 중 에틸 (3S)-3-아미노-3-(2,4,4'-트리플루오로-2',3',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트(140 mg, 0.32 mmol), 2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄산(116 mg, 0.32 mmol), TCFH(179 mg, 0.64 mmol) 및 NMI(131 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 C18/40g 컬럼(A: 물 10mM NH4HCO3, B: CH3OH, 0 내지 85%)을 이용한 역상 HPLC에 의해 정제하여 에틸 (3S)-3-(2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4,4'-트리플루오로-2',3',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트를 황색 고형분으로서 수득하였다(140 mg). 수율 56.4% (ESI 776.3 [M+H]+).
단계 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4,4'-트리플루오로-2',3',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산
에틸 (3S)-3-(2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4,4'-트리플루오로-2',3',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로파노에이트(140 mg, 0.18 mmol)를 실온에서 EtOH (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중 LiOH-H2O(22 mg, 0.54 mmol)로 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 pH 5 내지 6까지 산성화시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취-HPLC A(30 내지 65% CH3CN)에 의해 정제하여 부분입체이성질체 생성물 KT-P1 (24 mg) 및 KT-P2 (30 mg)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
KT-P1 ESI 748.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81 (s, 1H), 7.39 (m, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.80 (m, 2H), 5.71 (m, J = 9.2, 5.9 Hz, 2H), 4.12 (m, J = 8.1 Hz, 4H), 3.42 - 3.30 (m, 2H), 2.99 - 2.71 (m, 4H), 2.52 - 2.35 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.09 - 1.93 (m, 5H), 1.86 (s, 3H), 1.45 - 1.32 (m, 1H), 0.94 (m, J = 6.9 Hz, 6H).
KT-P2 ESI 748.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.72 (s, 1H), 7.44 (m, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.77 (m, 2H), 5.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.63 (m, J = 7.7 Hz, 1H), 4.12 (m, J = 8.1 Hz, 4H), 3.39 (m, J = 19.1, 13.7 Hz, 2H), 2.86 (m, J = 14.4, 13.3 Hz, 3H), 2.60 (m, J = 15.6, 4.2 Hz, 1H), 2.45 (m, J = 8.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.94 (m, J = 21.4, 9.3, 4.8 Hz, 7H), 1.72 (m, J = 14.4, 7.3 Hz, 1H), 1.33 (m, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.88 (m, J = 10.6, 6.6 Hz, 6H).
실시예 4 내지 6에 기술된 시험관 내 검정에 대한 개요
다음 3가지 시험관 내 검정을 사용하여 세포에 의해 사용되는 α4β7 기계론적 공정을 조사하였다: 1) 리간드:수용체 친화도, 2) 세포 표면에서 이들 상호 작용의 결합력, 및 3) 부과되는 힘에 따라 이들 상호 작용이 작용하는 방법. 실시예 4에서는, 형광 편광(FP) 검정을 사용하여 플루오레세인-표지된 펩티드와의 결합 경쟁을 통해 화합물 활성을 측정한다. 실시예 5에서는, 화합물 샘플과 함께 인큐베이션한 RPMI 8866 세포를 사용하는 세포 기반 리간드 결합 검정(LBA)에서, 가용성 MAdCAM-1 리간드와 경쟁할 때 α4β7에 대한 화합물의 효능을 측정한다. 실시예 6에서는, 혈관외 유출 과정 동안에 장의 HEV를 발현하는 MAdCAM-1에 부착되기 위해 트래피킹 세포(trafficking cells)가 α4β7을 이용할 때 생체 내에서 발생하는 것들을 기계론적으로 시험하는 세포 부착 검정에서 화합물의 활성을 평가한다. 실시예 6의 세포 부착 검정에서, MAdCAM1-(Fc)은 플라스틱 상에 코팅되고, α4β7 발현 세포(RPMI-8866)는 시험 화합물이 존재하는 가운데 코팅된 표면에 부착될 수 있다. 이어서, 완충액으로 세척할 때의 힘을 세포에 인가하여 해당 부착의 강도를 시험한다. 탈락된 세포는 제거하고, 남아 있는 부착 세포를 정량화한다.
실시예 4: α
4
β
7
결합에 대한 화합물의 형광 편광 검정
형광 편광(FP) 검정을 사용하여 플루오레세인-표지된 펩티드 CRSDTLCGE{Lys(FITC)}와의 결합 경쟁을 통해 화합물 활성을 측정하였다. 검정에서, 2 mM 염화망간, 0.1 mM 염화칼슘, 20 mM HEPES 완충액(pH 7.3), 150 mM 염화나트륨, 0.01% Triton X-100, 2% DMSO, 및 3 nM의 플루오레세인-표지된 펩티드 중 시험 화합물과 함께 6.5 nM의 인테그린 α4β7을 인큐베이션하였다. 384-웰 플레이트에서 검정을 수행하면서, 인테그린 단백질을 시험 화합물과 함께 22℃에서 15분 동안 미리 인큐베이션한 후, 플루오레세인-표지된 펩티드를 첨가하였다. 플루오레세인-표지된 펩티드를 첨가한 후, 검정물을 22℃에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 형광 편광을 측정하였다. IC50 값은 비선형 회귀, 4-파라미터 곡선 피팅에 의해 결정하였다.
도 1의 소정의 화합물을 포함하여, 화합물에 대한 α4β7 억제 효능은 실시예 4의 FP 검정을 사용해 측정하였다. 도 1에서, 실시예 4의 FP 검정을 사용해 수득한 IC50 값은 수치 범위로서 제공되어 있다(도 1에서, A: < 5 nM; B: 5 내지 500 nM; C: > 500 nM).
아래 표 1 및 표 2(비교기)의 화합물을 대상으로 한 α4β7 억제 효능 측정 또한 실시예 4의 FP 검정을 사용해 수행하였으며, 결과는 생성된 IC50 값의 수치 범위로서 제공되어 있다(표 1 및 표 2에서, A: ≤ 10 nM; B: > 10 내지 500 nM; C: > 500 nM).
실시예 5: 리간드 결합 검정
세포 기반 리간드 결합 검정(LBA)에서 α4β7에 대한 화합물의 효능을 측정하기 위해, 50 mM HEPES(pH 7.3), 150 mM 염화나트륨, 1% 소 혈청 알부민, 3 mM 염화망간, 0.15 mM 염화칼슘, 15 mM 포도당, 1.5% 디메틸 설폭시드, 및 0.025% e780 고정형 생존력 염료를 함유하는 완충액에서, RPMI 8866 세포를 화합물 샘플과 함께 10 μl의 부피로 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 50 mM HEPES(pH 7.3), 150 mM 염화나트륨, 및 1% 소 혈청 알부민 중에서 Dylight 650으로 형광 표지한 5 ul의 33 nM MAdCAM-1-Fc를 세포에 첨가하였다. 샘플을 실온에서 45분 동안 인큐베이션하고, 0.8% 포름알데히드로 실온에서 30분 동안 고정시키고, 50 mM Tris(pH 7.5), 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 및 1% 소 혈청 알부민으로 세척하였다. 각 세포에 대한 형광 강도를 유세포 계측에 의해 측정하였다. 780 고정 생존력 염료를 이용한 염색에 기반하여 죽은 세포는 추가 분석에서 제외시켰다. Dylight 650에 대한 중앙값 형광 강도를 각 샘플에 대해 결정하고, 농도 반응 곡선을 4-파라미터 비선형 회귀 분석을 사용해 IC50 값에 대해 분석하였다.
도 1에 나열된 화합물을 대상으로 한 α4β7 리간드 결합 검정 측정을 실시예 5의 리간드 결합 검정을 이용해 수행하였다. 도 1에서, 실시예 5의 LB 검정을 사용해 수득한 IC50 값은 수치 범위로서 제공되어 있다(도 1에서, A: < 5 nM; B: 5 내지 500 nM; C: > 500 nM).
아래의 표 1 및 표 2(비교기)의 화합물을 대상으로 한 α4β7 리간드 결합 검정 측정 또한 실시예 5의 리간드 결합 검정을 사용해 수행하였으며, 생성된 IC50 값은 수치 범위로서 제공되어 있다(표 1 및 표 2에서, A: ≤ 10nM; B: > 10 내지 500 nM; C: > 500 nM).
실시예 6: 세포 부착 검정
실시예 6은 세포 부착 검정을 기술한다. 실시예 6의 검정에서의 α4β7 세포 부착 측정을 아래 표 1의 화합물 뿐만 아니라 표 2의 비교기 화합물에 대해서도 수득하였으며, 결과는 생성된 IC50 값의 수치 범위로서 제시되어 있다(표 1 및 표 2에서, A: < 5 nM; B: 5 내지 < 10 nM; C: 10 내지 50 nM; D: > 50 nM; E: > 100nM; 및 F: > 500nM).
96-웰 플레이트의 각 웰에, 100ul의 PBS 중 100 ug의 재조합 인간 MAdCAM를 첨가하고 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, MAdCAM를 흡인하여 제거하고, 200 ul의 PBS+ 1% BSA를 첨가하여 37℃및 5% CO2에서 플레이트를 2시간 동안 차단하였다. 이러한 인큐베이션 동안, 96-웰 V형 바닥 플레이트에 담긴 100% DMSO에서 화합물의 희석 곡선을 만들었다. 그런 다음, 1.75ul의 희석 화합물을 20 ul의 검정 배지(인산염이 없는 DMEM + 25 mM HEPES + 1%BSA)가 담긴 새로운 96-웰 U형 바닥 플레이트에 옮겼다. 여기에 155 ul의 검정 배지를, 상하 피펫팅에 의해 혼합하면서 추가로 첨가하였다. 이 혼합물을 37℃및 5% CO2에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 2e6/mL RPMI8866 세포가 함유된 175ul의 검정 배지를 화합물 함유 웰에 혼합하지 않으면서 첨가하고, 37℃및 5% CO2에서 15분 동안 추가로 인큐베이션하였다. 이 인큐베이션 동안, MAdCAM이 코팅된 플레이트를 인큐베이터로부터 꺼내 200 ul의 PBS+0.1%BSA로 2회 세척하였다. 세포를 화합물과 함께 15분 동안 인큐베이션한 후, 상하 피펫팅에 의해 이들을 혼합하고, 100 ul의 혼합물을 세척된 MAdCAM이 코팅된 3개의 플레이트에 옮겼다. 그런 다음, 이 플레이트를 37℃및 5% CO2에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 플레이트를 페놀 무함유 RPMI + 1% BSA(200 ul로 2회 및 50 ul로 1회)로 세척하였다. 마지막 세척 후, 최종적으로 50ul의 페놀 무함유 RPMI +1% BSA를 웰에 첨가하였다. 이어서, 50 ul의 Promega의 cell titer glo를 웰에 첨가하였다. 진탕기 상에서 2분 동안 200 RPM으로 플레이트를 인큐베이션하고, 이어서 진탕기를 끈 상태로 8분 동안 추가로 인큐베이션한 후, Biotek Citation 5 플레이트 판독기를 이용해 발광을 판독하였다. 원시 데이터를 곡선 하단 대비 억제율(%)로서 변환하고, Prism에서 4-파라미터 비선형 곡선을 사용해 분석하여 IC50 및 IC90을 결정하였다.
참조에 의한 통합
본원에 인용된 미국 특허 및 미국 및 PCT 특허 출원 공개 모두는 참조로서 본원에 통합된다.
등가물
당업자는 일상적인 실험만을 이용하여, 본원에서 설명되는 발명의 특정 구현예에 대한 다수의 등가물을 인지하거나, 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 다음의 청구항에 포함되도록 의도된다.
Claims (25)
- 약학적 조성물로서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 약학적 조성물:
- 제1항에 있어서, 화합물은,
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물은,
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물은,
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물은,
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물은,
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물은,
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물은,
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물은,
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물은,
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물은,
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물은,
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 약학적 조성물.
- 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
(S)-3-((S)-2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(5-시클로프로필-2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산;
(3S)-3-((S)-2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(5-시클로프로필-2,3',4-트리플루오로-2',6'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산;
(S)-3-((S)-2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4,4'-트리플루오로-2',6'-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산;
(3S)-3-((S)-2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,3',4-트리플루오로-2',4',5,6'-테트라메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산;
(3S)-3-((S)-2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4,4'-트리플루오로-2',3',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산;
(S)-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-((S)-2-(5-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)프로판산;
(S)-3-((S)-2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산;
(S)-3-((S)-2-(5-(3-(아제티딘-1-일)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산;
(S)-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-((S)-2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)프로판산;
(S)-3-(4'-시클로프로필-2,4-디플루오로-2',6'-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-((S)-2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)프로판산; 및
(3S)-3-((S)-2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,3',4-트리플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물. - 제13항에 있어서, 화합물은 (S)-3-((S)-2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(5-시클로프로필-2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물. - 제13항에 있어서, 화합물은 (3S)-3-((S)-2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(5-시클로프로필-2,3',4-트리플루오로-2',6'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물. - 제13항에 있어서, 화합물은 (S)-3-((S)-2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4,4'-트리플루오로-2',6'-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물. - 제13항에 있어서, 화합물은 (3S)-3-((S)-2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,3',4-트리플루오로-2',4',5,6'-테트라메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물. - 제13항에 있어서, 화합물은 (3S)-3-((S)-2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4,4'-트리플루오로-2',3',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물. - 제13항에 있어서, 화합물은 (S)-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-((S)-2-(5-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)프로판산,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물. - 제13항에 있어서, 화합물은 (S)-3-((S)-2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물. - 제13항에 있어서, 화합물은 (S)-3-((S)-2-(5-(3-(아제티딘-1-일)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물. - 제13항에 있어서, 화합물은 (S)-3-(2,4-디플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-((S)-2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)프로판산,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물. - 제13항에 있어서, 화합물은 (S)-3-(4'-시클로프로필-2,4-디플루오로-2',6'-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-((S)-2-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)프로판산,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물. - 제13항에 있어서, 화합물은 (3S)-3-((S)-2-(5-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2,3',4-트리플루오로-2',4',6'-트리메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)프로판산,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물. - 활성 약학적 성분으로서 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962916062P | 2019-10-16 | 2019-10-16 | |
| PCT/US2020/055986 WO2021076890A1 (en) | 2019-10-16 | 2020-10-16 | INHIBITING HUMAN INTEGRIN α4β7 |
| USPCT/US2020/055986 | 2020-10-16 | ||
| PCT/US2021/055196 WO2022081983A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-10-15 | Inhibiting human integrin a4b7 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230088376A true KR20230088376A (ko) | 2023-06-19 |
Family
ID=73198501
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020227015040A KR20220102669A (ko) | 2019-10-16 | 2020-10-16 | 인간 인테그린 α4β7의 억제 |
| KR1020237015039A KR20230088376A (ko) | 2019-10-16 | 2021-10-15 | 인간 인테그린 a4b7 억제 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020227015040A KR20220102669A (ko) | 2019-10-16 | 2020-10-16 | 인간 인테그린 α4β7의 억제 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US11104661B1 (ko) |
| EP (2) | EP4045039A4 (ko) |
| JP (7) | JP7437495B2 (ko) |
| KR (2) | KR20220102669A (ko) |
| CN (2) | CN115087444B (ko) |
| AR (1) | AR120244A1 (ko) |
| AU (2) | AU2020366435A1 (ko) |
| BR (1) | BR112022007284A2 (ko) |
| CA (1) | CA3154269A1 (ko) |
| CL (1) | CL2022000959A1 (ko) |
| CO (1) | CO2022005759A2 (ko) |
| CR (1) | CR20220205A (ko) |
| CU (1) | CU20220027A7 (ko) |
| DO (1) | DOP2022000081A (ko) |
| EC (1) | ECSP22038978A (ko) |
| IL (1) | IL292296A (ko) |
| MX (1) | MX2022004406A (ko) |
| PE (1) | PE20221829A1 (ko) |
| TW (4) | TWI802477B (ko) |
| UY (1) | UY38926A (ko) |
| WO (3) | WO2021076902A1 (ko) |
| ZA (2) | ZA202203872B (ko) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR114489A1 (es) | 2018-04-12 | 2020-09-09 | Morphic Therapeutic Inc | ANTAGONISTAS DE LA INTEGRINA a4b7 HUMANA |
| KR20240015737A (ko) | 2018-10-30 | 2024-02-05 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 퀴놀린 유도체 |
| US11578069B2 (en) | 2019-08-14 | 2023-02-14 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of α4 β7 integrin |
| MX2022004450A (es) | 2019-10-16 | 2022-05-03 | Chemocentryx Inc | Aminas de heteroaril-bifenilo para el tratamiento de enfermedades pd-l1. |
| JP7437495B2 (ja) * | 2019-10-16 | 2024-02-22 | モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド | ヒトインテグリンα４β７の阻害 |
| CN118591535A (zh) * | 2021-12-27 | 2024-09-03 | 西藏海思科制药有限公司 | 一种丙酸衍生物及其在医药上的应用 |
| WO2024051819A1 (zh) * | 2022-09-09 | 2024-03-14 | 西藏海思科制药有限公司 | 一种丙酸衍生物及其在医药上的应用 |
| US20240279214A1 (en) | 2022-12-22 | 2024-08-22 | Xinthera, Inc. | Alpha4 beta7 inegrin antagonists and uses thereof |
| WO2024175907A1 (en) * | 2023-02-21 | 2024-08-29 | C4X Discovery Limited | Macrocyclic alpha4beta7 integrin inhibitors |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0691953B1 (en) | 1993-03-31 | 2000-08-02 | G.D. Searle & Co. | 1-amidinophenyl-pyrrolidones/ piperidinones as platelet aggregation inhibitors |
| DE4427979A1 (de) | 1993-11-15 | 1996-02-15 | Cassella Ag | Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
| US5849736A (en) | 1993-11-24 | 1998-12-15 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
| DE19622489A1 (de) | 1996-06-05 | 1997-12-11 | Hoechst Ag | Salze des 3-(2-(4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3- phenyl-propionsäure-ethylesters |
| WO1998016524A1 (en) | 1996-10-11 | 1998-04-23 | Cor Therapeutics, Inc. | HETEROCYCLIC DERIVATIVES AS FACTOR Xa INHIBITORS |
| AU743735B2 (en) | 1996-10-11 | 2002-02-07 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
| DE19751251A1 (de) | 1997-11-19 | 1999-05-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate |
| DE69824037T2 (de) * | 1997-11-24 | 2005-06-02 | Merck & Co., Inc. | Beta-alanin-derivate als zell-adhäsions-inhibitoren |
| US6645939B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors |
| MY153569A (en) | 1998-01-20 | 2015-02-27 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion |
| DE19821483A1 (de) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| CA2333647A1 (en) | 1998-06-29 | 2000-01-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists |
| EP1100506A4 (en) * | 1998-07-29 | 2002-06-26 | Merck & Co Inc | INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONISTS |
| GB9826174D0 (en) * | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US6723711B2 (en) * | 1999-05-07 | 2004-04-20 | Texas Biotechnology Corporation | Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
| TR200103427T2 (tr) * | 1999-05-07 | 2002-10-21 | Texas Biotechnology Corporation | Integrinlerin reseptörlerine bağlanmasını engelleyen propanoik asit türevleri. |
| US6972296B2 (en) | 1999-05-07 | 2005-12-06 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
| EP1214292B1 (en) | 1999-09-24 | 2007-06-13 | Genentech, Inc. | Tyrosine derivatives |
| DE10041423A1 (de) | 2000-08-23 | 2002-03-07 | Merck Patent Gmbh | Biphenylderivate |
| BR0113671A (pt) * | 2000-08-30 | 2004-01-06 | Pharmacia Corp | Antagonistas de integrina alfa v beta 3 gem-substituìda |
| DE10111876A1 (de) | 2001-03-10 | 2002-09-19 | Aventis Pharma Gmbh | Bis(trifluormethyl)hydantoine als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe |
| DE10154280A1 (de) | 2001-11-05 | 2003-05-15 | Wilex Ag | Antagonisten für alpha¶4¶-Integrine |
| IL163725A0 (en) | 2002-02-25 | 2005-12-18 | Elan Pharm Inc | Administration of agents for the treatment of inflammation |
| RU2453558C2 (ru) | 2004-09-03 | 2012-06-20 | Дженентек, Инк. | Гуманизированные антагонистические антитела против бета7 и их применение |
| EP1863940B1 (en) | 2005-03-03 | 2012-06-06 | Seedlings Life Science Ventures, LLC. | Method of risk management for patients undergoing natalizumab treatment |
| WO2006126529A1 (ja) | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Shionogi & Co., Ltd. | ６，７－不飽和－７－カルバモイル置換モルヒナン誘導体 |
| WO2006131200A1 (en) | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Ucb Pharma, S.A. | 2,6 quinolinyl derivatives, processes for preparing them and their use as medicament |
| LT2676967T (lt) | 2006-02-28 | 2019-09-10 | Biogen Ma Inc. | Uždegiminių ir autoimuninių ligų gydymo būdai su natalizumabu |
| US20100272680A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-10-28 | Subramanian Baskaran | Piperidinyl Cyclic Amido Antiviral Agents |
| SG10201606950RA (en) | 2011-03-31 | 2016-10-28 | Genentech Inc | Methods of administering beta7 integrin antagonists |
| RU2015112024A (ru) | 2012-10-05 | 2016-11-27 | Дженентек, Инк. | Способы диагностики и лечения воспалительного заболевания кишечника |
| KR20220065091A (ko) | 2014-03-27 | 2022-05-19 | 제넨테크, 인크. | 염증성 장 질환의 진단 및 치료 방법 |
| CN105658641B (zh) | 2014-07-25 | 2018-04-17 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 氮茚‑酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| JP2018507868A (ja) | 2015-02-26 | 2018-03-22 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | インテグリンベータ７アンタゴニスト及びクローン病の治療方法 |
| CA3054604A1 (en) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Morphic Therapeutic, Inc. | Inhibitors of .alpha.v.beta.6 integrin |
| US10875875B2 (en) * | 2017-04-26 | 2020-12-29 | Aviara Pharmaceuticals, Inc. | Propionic acid derivatives and methods of use thereof |
| US10246451B2 (en) | 2017-04-26 | 2019-04-02 | Aviara Pharmaceuticals, Inc. | Propionic acid derivatives and methods of use thereof |
| AR114489A1 (es) * | 2018-04-12 | 2020-09-09 | Morphic Therapeutic Inc | ANTAGONISTAS DE LA INTEGRINA a4b7 HUMANA |
| KR20240015737A (ko) | 2018-10-30 | 2024-02-05 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 퀴놀린 유도체 |
| AU2019373245C1 (en) * | 2018-10-30 | 2022-10-27 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of alpha 4β7 integrin |
| WO2020092394A1 (en) | 2018-10-30 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors |
| CA3115820A1 (en) * | 2018-10-30 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin |
| JP7437495B2 (ja) * | 2019-10-16 | 2024-02-22 | モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド | ヒトインテグリンα４β７の阻害 |
-
2020
- 2020-10-16 JP JP2022523102A patent/JP7437495B2/ja active Active
- 2020-10-16 UY UY0001038926A patent/UY38926A/es unknown
- 2020-10-16 MX MX2022004406A patent/MX2022004406A/es unknown
- 2020-10-16 AR ARP200102870A patent/AR120244A1/es unknown
- 2020-10-16 TW TW111127993A patent/TWI802477B/zh active
- 2020-10-16 EP EP20875989.4A patent/EP4045039A4/en active Pending
- 2020-10-16 PE PE2022000633A patent/PE20221829A1/es unknown
- 2020-10-16 CA CA3154269A patent/CA3154269A1/en active Pending
- 2020-10-16 WO PCT/US2020/056001 patent/WO2021076902A1/en active Application Filing
- 2020-10-16 TW TW109136036A patent/TWI775182B/zh active
- 2020-10-16 US US17/072,797 patent/US11104661B1/en active Active
- 2020-10-16 CR CR20220205A patent/CR20220205A/es unknown
- 2020-10-16 AU AU2020366435A patent/AU2020366435A1/en active Pending
- 2020-10-16 BR BR112022007284A patent/BR112022007284A2/pt unknown
- 2020-10-16 KR KR1020227015040A patent/KR20220102669A/ko active Search and Examination
- 2020-10-16 CU CU2022000027A patent/CU20220027A7/es unknown
- 2020-10-16 US US17/769,003 patent/US20240174632A1/en active Pending
- 2020-10-16 JP JP2022509595A patent/JP7437490B2/ja active Active
- 2020-10-16 CN CN202080088450.4A patent/CN115087444B/zh active Active
- 2020-10-16 WO PCT/US2020/055986 patent/WO2021076890A1/en active Application Filing
-
2021
- 2021-07-16 US US17/378,282 patent/US11370773B1/en active Active
- 2021-10-15 WO PCT/US2021/055196 patent/WO2022081983A1/en active Application Filing
- 2021-10-15 TW TW111149835A patent/TWI840047B/zh active
- 2021-10-15 EP EP21881178.4A patent/EP4228634A1/en active Pending
- 2021-10-15 CN CN202180083775.8A patent/CN116783161A/zh active Pending
- 2021-10-15 JP JP2021576053A patent/JP7209116B2/ja active Active
- 2021-10-15 TW TW110138309A patent/TWI791304B/zh active
- 2021-10-15 AU AU2021361031A patent/AU2021361031A1/en active Pending
- 2021-10-15 KR KR1020237015039A patent/KR20230088376A/ko active Search and Examination
-
2022
- 2022-04-05 ZA ZA2022/03872A patent/ZA202203872B/en unknown
- 2022-04-13 DO DO2022000081A patent/DOP2022000081A/es unknown
- 2022-04-14 CL CL2022000959A patent/CL2022000959A1/es unknown
- 2022-04-14 IL IL292296A patent/IL292296A/en unknown
- 2022-05-02 CO CONC2022/0005759A patent/CO2022005759A2/es unknown
- 2022-05-16 EC ECSENADI202238978A patent/ECSP22038978A/es unknown
-
2023
- 2023-01-06 JP JP2023000761A patent/JP7500785B2/ja active Active
- 2023-03-30 ZA ZA2023/03992A patent/ZA202303992B/en unknown
-
2024
- 2024-02-09 JP JP2024018765A patent/JP2024054293A/ja active Pending
- 2024-02-09 JP JP2024018866A patent/JP2024054296A/ja active Pending
- 2024-06-05 JP JP2024091304A patent/JP2024116230A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20230088376A (ko) | 인간 인테그린 a4b7 억제 | |
| CA3133753A1 (en) | Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors | |
| US20140038970A1 (en) | Bridged and fused antidiabetic compounds | |
| JP7307796B2 (ja) | アンドロゲン受容体分解活性を有する新規の置換キノリン－８－カルボニトリル誘導体およびその使用 | |
| JP7237010B2 (ja) | Ｈｄａｃ６選択的阻害剤およびその製造方法と使用 | |
| KR20230175222A (ko) | Nek7 억제제 | |
| KR20230023008A (ko) | Mcl-1의 억제제로서의 마크로사이클릭 2-아미노-3-플루오로-부트-3-엔아미드 | |
| KR20130121110A (ko) | 통증의 치료를 위한 ４,５에이-에폭시모르피난의 ６-아미도 유도체 | |
| AU2012309556A1 (en) | Pyrrolidine-3-ylacetic acid derivative | |
| TWI857592B (zh) | 抑制人類整合素α4β7 | |
| ES2364575T3 (es) | Derivados de piridina y su uso en el tratamiento de trastornos psicóticos. | |
| OA21139A (en) | Inhibiting human integrin ALPHA4BETA7. | |
| TW202003466A (zh) | 人類整合素α４β７拮抗劑 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |