JP7209116B2 - ヒトインテグリンα4β7の阻害 - Google Patents
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Description
この出願は、2020年10月16日に出願されたPCT国際出願第PCT/US20/55986号に対する優先権の利益を主張する。
便宜のため、本発明の更なる記載の前に、本明細書、実施例及び添付の請求項において用いられるある特定の用語がここに集められている。これらの定義は、本開示の残部に照らして読まれ、当業者による通りに理解されるべきである。別段に定義されていない限り、本明細書において使用されている全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。
ある特定の実施形態において、本発明は、以下からなる群から選択される化合物に関する:
本明細書において開示されている化合物は、様々な医薬組成物中に製剤化することができる。本明細書において開示されている化合物、同様にその薬学的に許容される塩は、薬物物質医薬組成物を形成するために1種以上の他の成分と組み合わされる医薬活性成分(API)であり得る。薬物物質(DS)医薬組成物は、API(即ち、本明細書において開示されている化合物又はその薬学的に許容される塩)及び1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、並びに/又は賦形剤を含むことができる。担体、希釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性があるとともに意図される治療のために適切に安全及び有効であるように選択することができる。医薬活性成分(API)としての化合物の所望の重量濃度は、他の非活性成分と組み合わされることで、製剤バッチ中で薬物物質(DS)を形成することができる。薬学的に許容される組成物は、適切な経路による、例えば、単位剤形における経口送達(カプセル剤又は錠剤として含める)による投与のために製剤化することができる。こうした組成物は、式(I)の化合物を含む医薬活性成分(API)を担体又は賦形剤と会合させることによって調製することができる。
α4β7を阻害する化合物は、潰瘍性大腸炎及びクローン病患者を処置するための医薬の開発に有用である。潰瘍性大腸炎(UC)及びクローン病(CD)患者は、消化管における自己免疫性炎症を患い、これらの患者の多くにとって、CD4+メモリーT細胞は、腸内で炎症促進性エフェクターサイトカインを分泌するそれらの能力を介して疾患の進行及び再燃を推進し、周囲の免疫細胞及び組織に影響する。これらの疾患状態の進行及び再燃は、血液から離れて腸の中の組織に侵入し、インテグリン関連機序を介してUC及びCDに見出される炎症状態に至るT細胞の血管外遊出を含むと思われる。α4β7の阻害は、この機序を撹乱し、それによって、組織へのT細胞の局在化を防止し、疾患、例えば、UC及びCDを有効に処置及び防止することができる。腸へのT細胞ホーミングは、インテグリンα4β7及びケモカイン受容体CCR9の表面発現を必要とする。CCR9は、小腸中に発現されるCCL25の勾配に反して遊走するための細胞によって利用される一方で、α4β7は、リガンドを結合する係留分子、粘膜アドレシン細胞接着分子1(MAdCAM-1)である。インテグリンα4β7は、MAdCAM-1を高い親和性で結合し、細胞のローリング及び堅固な接着、続いて組織中への血管外遊出を容易にする。
α4β7阻害剤の合成のための一般スキーム
β-アミノ酸の合成
β-アミノ酸の合成は、文献に記載されている周知の手順を用いて達成することができ、例えば「Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids」、第2版、編集者: Eusebio Juaristi、Vadim A. Soloshonok、初刊: 2005年1月27日、John Wiley & Sons, Inc.、Ellmanら、Acc. Chem. Res.2002. 35、984~995頁; Franklin A. Davis及びBang-Chi ChenChem.、Soc. Rev.、1998、27、13~18頁; Jacobsen, M. F.、Skrydstrup、T.J. Org. Chem.2003、68、7122頁; Tang, T. P.、Ellman、J. A.J. Org. Chem.2002、67、7819頁; 及びTang, T. P.、Ellman、J. A.J. Org. Chem.1999、64、12頁であるがこれらに限定されない。
手順B: アルデヒド(1等量)、アミン(1.05~2等量)のDCE(3~4mL/mmolのアルデヒド)中混合物を、室温にて10~30分間撹拌した。次いでNaBH(OAc)3(3~4等量)を少量ずつ添加し、LC/MSによる完了まで、室温にて1~16時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミンを得た。
手順C: アルデヒド(1等量)、AcOH(1.2等量)、アミン(1.05~2等量)のDCM(2~3mL/mmolアルデヒド)及びMeOH(0.5mL/mmolアルデヒド)中混合物を、室温にて15~30分間撹拌した。次いでNaBH(OAc)3(2等量)を少量ずつ添加し、LC/MSによる完了まで、室温にて1~16時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミンを得た。
手順B: (メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(1.1等量)、t-BuOK(2.5等量)のTHF(4mL/mmolホスホニウム塩)中混合物を、0℃にて1時間撹拌した。次いで、THF(2mL/mmolアルデヒド)中アルデヒド(1等量)を添加した。混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を後処理し(水で希釈し、EtOAcで抽出し、抽出物を合わせ、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮し)、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エノールエーテル生成物を得た。
手順B: エノールエーテル(1等量)をHCOOH(2mL/mmol)で70℃にて2時間処理した。溶媒を真空中で除去して所望のアルデヒドを得た。
手順C: エノールエーテル(1等量)のDCM(15mL/mmolエノールエーテル)中溶液へ、TFA(2mL/mmol)及び水(0.25mL/mmolエノールエーテル)を添加した。反応物を45℃にて18時間撹拌した。反応物を後処理して(NaHCO3で反応停止し、DCMで抽出し、抽出物を合わせ、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して)、所望のアルデヒドを得た。
「Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds」、N. Miyaura、A. Suzuki Chem. Rev.1995、957、2457~2483頁。
t-ブチルスルフィニル脱保護
「Peptide Coupling Reagents, More than a Letter Soup」、A. El-Faham、F. Albericio Chem. Rev. 2011、111、11, 6557-6602頁;「Amide bond formation and peptide coupling」、C. A. G. N. Montalbetti、V. Falque Tetrahedron 2005、61、10827~10852頁。
LCMS分析方法
最終化合物を、LC/MS条件を用いて、214nm及び254nmで監視するUV検出器、及びESI+イオン化モードにおける質量分析走査110~800amuで分析した。
LC/MS A: カラム: XBridge C18、4.6×50mm、3.5μm; 移動相: A 水(10mM炭酸水素アンモニウム)、B CH3CN、勾配: 1.4分において5%~95%B、次いで1.6分間維持、流速: 1.8mL/分、オーブン温度50℃。
LC/MS B: カラム: SunFire C18、4.6×50mm、3.5μm、移動相: A 水(0.01%TFA)、B CH3CN、勾配: 1.5分において5%~95%B、次いで1.5分間維持、流速: 2.0mL/分、オーブン温度50℃。
LC/MS C: カラム: XBridge C18、4.6×50mm、3.5μm、移動相: A 水(10mM炭酸水素アンモニウム)、B CH3CN、勾配: 1.5分において5%~95%B、次いで1.5分間維持、流速: 1.8mL/分、オーブン温度50℃。
LC/MS D: カラム: Poroshell 120 EC-C138、4.6×30mm、2.7μm、移動相: A 水(0.01%TFA)、B CH3CN(0.01%TFA)、勾配: 1.2分において5%~95%B、次いで1.8分間維持、流速: 2.2mL/分、オーブン温度50℃。
中間体の調製
エチル(3S)-3-アミノ-3-(2,4,4'-トリフルオロ-2',3',6'-トリメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエートの調製
ステップ1:2,6-ジブロモ-4-フルオロ-3-メチルアニリン
ステップ1:(S)-エチル3-(5-シクロプロピル-2,4-ジフルオロ-2',4',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)-3-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)プロパノエート
ステップ1:エチル(S)-3-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-(3-シクロプロピル-2,6-ジフルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート
中間体の調製
2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタン酸の調製
ステップ1:エチル2-(5-(3-(ジメチルアミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタノエート
本発明の例示的化合物の合成
分取HPLC方法
粗製サンプルをMeOHに溶解し、Gilson 215装置を用いた分取HPLCによって精製した。検出波長214nm:
分取HPLC A: カラム: Xtimate C18、21.2×250mm、10μm、移動相: A 水(10mM炭酸水素アンモニウム)、B CH3CN、勾配溶出はテキストにある通り、流速: 30mL/分。
分取HPLC B: カラム: Xtimate C18、21.2×250mm、10μm、移動相: A 水(0.1%ギ酸、B CH3CN、勾配溶出はテキストにある通り、流速: 30 mL/分。
ステップ1:エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(5-シクロプロピル-2,3',4-トリフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
HH-P1 ESI 706.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.80 (s, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 - 5.58 (m, 2H), 4.00 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 2.97 - 2.78 (m, 3H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.49 - 2.34 (m, 2H), 2.13 - 1.76 (m, 9H), 1.46 - 1.33 (m, 1H), 1.00 - 0.86 (m, 8H), 0.66 (d, J = 4.8 Hz, 2H).
HH-P2 ESI 706.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.70 (s, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 2H), 6.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.98 - 5.86 (m, 1H), 5.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 2.99 - 2.71 (m, 3H), 2.60 - 2.36 (m, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 7H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 1H), 1.06 - 0.94 (m, 2H), 0.93 - 0.82 (m, 6H), 0.72 - 0.62 (m, 2H).
ステップ1:(3S)-エチル3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(5-シクロプロピル-2,4-ジフルオロ-2',4',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)プロパノエート
HM-P1 ESI 702.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.80 (s, 1H), 6.97 - 6.79 (m, 3H), 6.58 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.84 - 5.61 (m, 2H), 4.00 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 3H), 2.67 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 3H), 1.90 (d, J = 21.3 Hz, 6H), 1.46 - 1.31 (m, 1H), 0.94 -0.90(m, 8H), 0.64-0.62 (m, 2H).
HM-P2 ESI 702.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.70 (s, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 3H), 6.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 5.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.50 - 3.33 -3.30(m, 2H), 2.97 - 2.76 (m, 3H), 2.47-2.45 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.08-2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 7H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.37 -1.35(m, 1H), 1.04 - 0.95 (m, 2H), 0.88 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 6H), 0.67-0.65 (m, 2H).
ステップ1:エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2,3',4-トリフルオロ-2',4',6'-トリメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
HR-P1 ESI 748.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.78 - 5.60 (m, 2H), 4.04 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.51 - 2.37 (m, 2H), 2.25 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.09 - 1.75 (m, 8H), 1.37 (s, 1H), 0.93 (t, J = 6.4 Hz, 6H).
HR-P2 ESI 748.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.72 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.87 - 5.82 (m, 1H), 5.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 2.95 - 2.74 (m, 3H), ), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.50 - 2.36 (m, 2H), 2.27 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.02 - 1.83 (m, 7H), ), 1.78 - 1.65 (m, 1H), ), 1.40 - 1.26 (m, 1H), ), 0.93 - 0.84 (m, 6H).
ステップ1:エチル(3S)-3-(4'-シクロプロピル-2,4-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート
HU-P1 ESI 758.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 3H), 5.81 - 5.67 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.79 (s, 6H), 2.76 - 2.57 (m, 3H), 2.11 - 1.79 (m, 11H), 1.41 - 1.27 (m, 1H), 0.99 - 0.89 (m, 8H), 0.71 - 0.65 (m, 2H).
HU-P2 ESI 758.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 3H), 5.85 - 5.79 (m, 1H), 5.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.13 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.79 (s, 6H), 2.70 - 2.57 (m, 3H), 2.09 - 1.81 (m, 10H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.89 - 0.83 (m, 6H), 0.72 - 0.65 (m, 2H).
ステップ1:エチル(3S)-3-(2-(5-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2,4,4'-トリフルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
HW-P1 ESI 736.6 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.78 - 5.67 (m, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 2.75 - 2.55 (m, 3H), 2.12 - 1.84 (m, 10H), 1.34 (s, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
HW-P2 ESI 736.6 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.80 (m, 3H), 5.86 - 5.75 (m, 1H), 5.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.79 (s, 6H), 2.71 - 2.50 (m, 3H), 2.07 - 1.87 (m, 8H), 1.67 - 1.52 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 0.93 - 0.77 (m, 6H).
ステップ1:(3S)-エチル3-(2,4-ジフルオロ-2',4',6'-トリメチル-5-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-(2-(5-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート
HZ-P1 ESI 732.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.79 - 5.70 (m, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.72 - 2.58 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.11 - 1.92 (m, 7H), 1.87 (s, 3H), 1.34 (s, 1H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
HZ-P2 ESI 732.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.82-5.80 (m, 1H), 5.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.15 - 2.95 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.79 (s, 6H), 2.63 -2.60(m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.08 - 1.83 (m, 9H), 1.72 - 1.58 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 1H), 0.86-0.82 (m, 6H).
ステップ1:エチル(3S)-3-(2,4-ジフルオロ-2',4',6'-トリメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパノエート
IF-P1 ESI 718.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.86 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.76 - 5.65 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 7H), 2.29 (s, 3H), 2.06 - 1.92 (m, 5H), 1.86 (s, 3H), 1.44 - 1.33 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
IF-P2 ESI 718.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.85 - 5.76 (m, 1H), 5.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.79 (s, 6H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (d, J = 3.1 Hz, 6H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 0.92 - 0.82 (m, 6H).
ステップ1:(3S)-エチル3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2,4-ジフルオロ-2',4',6'-トリメチル-5-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパノエート
IG-P1 ESI 730.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.79 - 5.65 (m, 2H), 4.03 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 3.00 - 2.69 (m, 4H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.05 - 1.83 (m, 8H), 1.52 - 1.28 (m, 1H), 0.93 (t, J = 6.4 Hz, 6H).
IG-P2 ESI 730.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.73 (s, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.00 - 5.83 (m, 1H), 5.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.50 - 3.33 (m, 2H), 2.99 - 2.75 (m, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.02 - 1.84 (m, 7H), 1.77 - 1.64 (m, 1H), 1.46 - 1.19 (m, 1H), 1.03 - 0.80 (m, 6H).
ステップ1:エチル(3S)-3-(2-(5-(3-(アゼチジン-1-イル)プロピル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2,4-ジフルオロ-2',4',6'-トリメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
IP-P1 ESI 744.7 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 5.74 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 3H), 2.45 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.06 - 1.91 (m, 5H), 1.83 (d, J = 43.4 Hz, 5H), 1.34 (s, 1H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
IP-P2 ESI 744.7 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.78 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 55.2 Hz, 3H), 5.87 - 5.78 (m, 1H), 5.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 4H), 3.19 - 2.97 (m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 3H), 2.50 - 2.37 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.03 - 1.71 (m, 9H), 1.73 - 1.53 (m, 1H), 1.39 - 1.20 (m, 1H), 0.89 - 0.72 (m, 6H).
ステップ1:エチル(3S)-3-(2-(5-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2,3',4-トリフルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
IW-P1 ESI 696.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 (s, 1H), 6.98 - 6.80 (m, 3H), 5.83 - 5.69 (m, 2H), 3.09 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.81 (d, J = 0.8 Hz, 6H), 2.73 - 2.58 (m, 3H), 2.26 (d, J = 1.3 Hz, 6H), 2.15 - 1.78 (m, 10H), 1.43 - 1.30 (m, 1H), 1.00 - 0.90 (m, 6H).
IW-P2 ESI 696.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 (s, 1H), 7.02 - 6.79 (m, 3H), 5.89 - 5.79 (m, 1H), 5.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 2H), 2.91 - 2.71 (m, 7H), 2.70 - 2.47 (m, 3H), 2.32 - 2.19 (m, 6H), 2.07 - 1.83 (m, 9H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 6H).
ステップ1:エチル(3S)-3-(2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2,4,4'-トリフルオロ-2',3',6'-トリメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパノエート
KT-P1 ESI 748.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81 (s, 1H), 7.39 (m, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.80 (m, 2H), 5.71 (m, J = 9.2, 5.9 Hz, 2H), 4.12 (m, J = 8.1 Hz, 4H), 3.42 - 3.30 (m, 2H), 2.99 - 2.71 (m, 4H), 2.52 - 2.35 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.09 - 1.93 (m, 5H), 1.86 (s, 3H), 1.45 - 1.32 (m, 1H), 0.94 (m, J = 6.9 Hz, 6H).
KT-P2 ESI 748.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.72 (s, 1H), 7.44 (m, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.77 (m, 2H), 5.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.63 (m, J = 7.7 Hz, 1H), 4.12 (m, J = 8.1 Hz, 4H), 3.39 (m, J = 19.1, 13.7 Hz, 2H), 2.86 (m, J = 14.4, 13.3 Hz, 3H), 2.60 (m, J = 15.6, 4.2 Hz, 1H), 2.45 (m, J = 8.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.94 (m, J = 21.4, 9.3, 4.8 Hz, 7H), 1.72 (m, J = 14.4, 7.3 Hz, 1H), 1.33 (m, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.88 (m, J = 10.6, 6.6 Hz, 6H).
3つのインビトロアッセイを用いて、細胞によって用いられているα4β7機序プロセスを調べた: 1)リガンド:受容体親和性、2)細胞の表面上のこれらの相互作用の結合活性、及び3)これらの相互作用が、付与している力の下でどのように行われているか。実施例4では、蛍光偏光(FP)アッセイを用いて、フルオロセイン標識ペプチドとの結合競合を通して化合物活性を測定する。実施例5では、α4β7に対する化合物の作用強度を、可溶性MAdCAM-1リガンドとの競合における化合物サンプルでインキュベートしたRPMI 8866細胞を用いて、細胞ベースリガンド結合アッセイ(LBA)において測定する。実施例6では、細胞の輸送が溢出プロセス中に腸のHEVを発現するMAdCAM-1にα4β7を接着させる場合にインビボで何が起こるかを機序として試験する細胞接着アッセイにおいて、化合物の活性を評価する。実施例6の細胞接着アッセイでは、MAdCAM1-(Fc)をプラスチック上にコーティングし、α4β7発現細胞(RPMI-8866)を、試験化合物の存在下、コーティング済み表面に接着させる。次に、バッファでの洗浄力を細胞に適用し、それにより、その接着の力を試験する。非結合細胞を除去し、残っている接着細胞を定量化する。
α4β7結合のための化合物の蛍光偏光アッセイ
蛍光偏光(FP)アッセイを用いて、フルオロセイン標識ペプチドCRSDTLCGE{Lys(FITC)}との結合競合を通して化合物活性を測定した。このアッセイでは、6.5nMのインテグリンα4β7を、2mM塩化マンガン、0.1mM塩化カルシウム、pH7.3の20mM HEPESバッファ、150mM塩化ナトリウム、0.01%Triton X-100、2%DMSO及び3nMのフルオロセイン標識ペプチドにおける試験化合物でインキュベートした。384ウェルプレート中でアッセイを走らせて、インテグリンタンパク質を試験化合物で22℃にて15分間予備インキュベートし、その後、フルオロセイン標識ペプチドを添加した。フルオロセイン標識ペプチドを添加した後、アッセイを22℃にて1時間インキュベートし、蛍光偏光を測定した。IC50値を、非線形回帰、4パラメータカーブフィッティングによって決定した。
リガンド結合アッセイ
細胞ベースリガンド結合アッセイ(LBA)において、α4β7に対する化合物の作用強度を測定するために、RPMI8866細胞を、pH7.3の50mM HEPES、150mM塩化ナトリウム、1%ウシ血清アルブミン、3mM塩化マンガン、0.15mM塩化カルシウム、15mMグルコース、1.5%ジメチルスルホキシド及び0.025% e780 Fixable Viability Dyeを含有するバッファ中、10μlの体積における化合物サンプルで、室温にて15分間インキュベートした。pH7.3の50mM HEPES、150mM塩化ナトリウム及び1%ウシ血清アルブミン中の、Dylight 650で蛍光標識した5μlの33nM MAdCAM-1-Fcを細胞に添加した。サンプルを室温にて45分間インキュベートし、0.8%ホルムアルデヒドで室温にて30分間固定し、pH7.5の50mM Tris、150mM NaCl、1mM EDTA及び1%ウシ血清アルブミンで洗浄した。各細胞についての蛍光強度を、フローサイトメトリーを介して測定した。780 Fixable Viability Dyeでの染色に基づいて、死細胞を更なる分析から除外した。Dylight 650についての蛍光強度の中央値をサンプルごとに決定し、濃度反応曲線を、4パラメータ非線形回帰分析を用いて、IC50値について分析した。
細胞接着アッセイ
実施例6は、細胞接着アッセイを記載している。実施例6のアッセイからのα4β7細胞接着測定は、下記の表1における化合物から、同様に表2における比較化合物から得て、結果は、結果として得られたIC50値の数値範囲(表1及び2についてA:<5nM;B:5~<10nM;C10~50nM;D:>50nM;E:>100nM及びF>500nM)として表示した。
本明細書中に引用している米国特許、並びに米国及びPCT特許出願刊行物の全ては、参照により本明細書に組み込まれる。
当業者であれば、慣例の実験法の範囲内を用いて、本明細書に記載されている本発明の特定の実施形態との多数の等価物を認めることになる、又は確認することができる。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (25)
- 以下からなる群から選択される化合物:
(S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(5-シクロプロピル-2,4-ジフルオロ-2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸;
(3S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(5-シクロプロピル-2,3',4-トリフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸;
(S)-3-((S)-2-(5-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2,4,4'-トリフルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸;
(3S)-3-((S)-2-(5-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2,3',4-トリフルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸;
(3S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2,4,4'-トリフルオロ-2',3',6'-トリメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸;
(S)-3-(2,4-ジフルオロ-2',4',6'-トリメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;
(S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2,4-ジフルオロ-2',4',6'-トリメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸;
(S)-3-((S)-2-(5-(3-(アゼチジン-1-イル)プロピル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2,4-ジフルオロ-2',4',6'-トリメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸;
(S)-3-(2,4-ジフルオロ-2',4',6'-トリメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;
(S)-3-(4'-シクロプロピル-2,4-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸;及び
(3S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2,3',4-トリフルオロ-2',4',6'-トリメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、
又はその薬学的に許容される塩。 - (S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(5-シクロプロピル-2,4-ジフルオロ-2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、
又はその薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の化合物。 - (3S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(5-シクロプロピル-2,3',4-トリフルオロ-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、
又はその薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の化合物。 - (S)-3-((S)-2-(5-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2,4,4'-トリフルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、
又はその薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の化合物。 - (3S)-3-((S)-2-(5-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2,3',4-トリフルオロ-2',4',5,6'-テトラメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、
又はその薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の化合物。 - (3S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2,4,4'-トリフルオロ-2',3',6'-トリメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、
又はその薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の化合物。 - (S)-3-(2,4-ジフルオロ-2',4',6'-トリメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、
又はその薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の化合物。 - (S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2,4-ジフルオロ-2',4',6'-トリメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、
又はその薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の化合物。 - (S)-3-((S)-2-(5-(3-(アゼチジン-1-イル)プロピル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2,4-ジフルオロ-2',4',6'-トリメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、
又はその薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の化合物。 - (S)-3-(2,4-ジフルオロ-2',4',6'-トリメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、
又はその薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の化合物。 - (S)-3-(4'-シクロプロピル-2,4-ジフルオロ-2',6'-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((S)-2-(5-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)プロパン酸、
又はその薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の化合物。 - (3S)-3-((S)-2-(5-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルペンタンアミド)-3-(2,3',4-トリフルオロ-2',4',6'-トリメチル-5-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸、
又はその薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の化合物。 - 医薬活性成分として請求項13から24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
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