JP2001524465A - 細胞接着阻害剤としての置換β−アラニン誘導体 - Google Patents

細胞接着阻害剤としての置換β−アラニン誘導体

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JP2001524465A JP2000522079A JP2000522079A JP2001524465A JP 2001524465 A JP2001524465 A JP 2001524465A JP 2000522079 A JP2000522079 A JP 2000522079A JP 2000522079 A JP2000522079 A JP 2000522079A JP 2001524465 A JP2001524465 A JP 2001524465A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）のβ−アラニン誘導体は、ＶＬＡ−４および／またはα４β７の拮抗薬であり、それ自体が細胞接着および細胞接着の介在する病気の阻害または予防に有用である。該化合物は医薬組成物に製剤することができ、喘息、アレルギー、炎症、多発性硬化症ならびに他の炎症性障害および自己免疫障害の治療での使用に好適である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、白血球接着および白血球接着介在の疾病の阻害および防止に有用な
新規な置換β−アラニン誘導体に関するものである。本発明はさらに、そのよう
な化合物を含む組成物およびそのような化合物を用いる治療方法に関するもので
もある。
【０００２】 （背景技術） 多くの生理プロセスにおいて、細胞が他の細胞および／または細胞外マトリク
スと近接することが必要である。そのような接着事象は、細胞の活性化、移動、
増殖および分化に必要であると考えられる。細胞−細胞および細胞−マトリクス
の相互作用には、セレクチン類、インテグリン類、カドヘリン類（cadherins） および免疫グロブリン類などの数種類の細胞接着分子（ＣＡＭ）が介在している
。ＣＡＭ類は、正常なプロセスおよび病態生理学的プロセスの両方で非常に重要
な役割を果たす。従って、正常な細胞機能を障害することなく、ある種の疾患状
態において、特定の関連するＣＡＭ類を標的とすることが、細胞−細胞相互作用
および細胞−マトリクス相互作用を阻害する有効かつ安全な治療薬には必須であ
る。
【０００３】 インテグリンスーパーファミリーは、ほとんど全ての哺乳動物細胞種において
各種組み合わせで認められるαおよびβヘテロダイマーの膜貫通性受容体分子か
らなる構造的および機能的に関連する糖蛋白から構成されている（総説について
は、E.C.Butcher, Cell, 67, 1033 (1991); T.A.Springer, Cell, 76, 301 (199
4); D.Cox et al., “The Pharmacology of the Integrins.” Medicinal Resea rch Rev. 14, 195 (1994);V.W.Engleman et al., “Cell Adhesion Integrins a
s Pharmaceutical Targets.”, in Ann.Repts. in Medicinal Chemistry, Vol.3
1, J.A.Bristol, Ed.; Acad.Press, NY, 1996, p.191参照）。
【０００４】 ＶＬＡ−４インテグリン（「超後期抗原−４；ＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９；または
α４β１）は、樹状細胞および大食細胞様細胞など、血小板および成熟好中球を
除く全ての白血球上で発現されるインテグリンであり、それら細胞種の細胞−細
胞相互作用および細胞−マトリクス相互作用の主要介在物質である（M.E.Hemler
, “VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions, and Thei
r Role on Leukocytes.” Ann.Rev.Immunol. 8, 365 (1990)参照）。ＶＬＡ−４
のリガンドには、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）およびフィブロネクチ
ン（ＦＮ）のＣＳ−１領域などがある。ＶＣＡＭ−１はＩｇスーパーファミリー
に属し、in vivoで炎症部位の内皮細胞上で発現される（R.Lobb et al., “Vasc
ular Cell Adhesion Molecule 1.” in Cellular and Molecular Mechanisms of
Inflammation, C.G.Cochrane and M.A.Gimbrone, Eds; Acad.Press, San Diego
, 1993, p.151参照）。ＶＣＡＭ−１は、催炎サイトカイン類に対する応答で、 血管内皮細胞によって産生される（A.J.H.Gearing and W.Newman, “Circulatin
g adhesion molecules in disease.”, Immunol.Today, 14, 506 (1993)参照） 。ＣＳ−１領域は、フィブロネクチンの領域内での交互スプライシングによって
生じる２５アミノ酸配列である（総説については、R.O.Hynes, “Fibronectins.
”, Springer-Velag, NY, 1990参照）。炎症状態におけるＶＬＡ／ＣＳ−１相互
作用の役割が提唱されている（M.J.Elices, “The integrinα４β１ (VLA-4) a
s a therapeutic target” in Cell Adhesion and Human Disease, Ciba Found.
Symp., John Wiley & Sons, NY, 1995, p.79参照）。
【０００５】 α４β７（ＬＰＡＭ−１およびα４βｐとも称される）は、白血球上で発現さ
れるインテグリンであり、消化管で移動・帰巣する白血球の主要介在物質である
（C.M.Parker et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 89, 1924 (1992)参照）。α４ β７のリガンドには、粘膜場所指定（addressing）細胞接着分子−１（ＭａｄＣ
ＡＭ−１）およびα４β７の活性化においてはＶＣＡＭ−１およびフィブロネク
チン（Ｆｎ）などがある。ＭａｄＣＡＭ−１はＩｇスーパーファミリーに属し、
in vivoで小腸および大腸の腸関連の粘膜組織（「パイエル板」）ならびに哺乳 期乳腺の内皮細胞上で発現される（M.J.Briskin et al., Nature, 363, 461 (19
93); A.Hamann et al., J.Immunol., 152, 3282 (1994)参照）。ＭａｄＣＡＭ−
１は、催炎刺激によってin vitroで誘発することができる（E.E.Sikorski et al
., J.Immunol., 151, 5239 (1993)参照）。ＭａｄＣＡＭ−１は、リンパ球溢出 の部位で選択的に発現され、インテグリンα４β７に特異的に結合する。
【０００６】 ｉ）ニューロン性脱髄様多発性硬化症のモデルである実験的アレルギー性脳脊
髄炎（例えば、T.Yednock et al., “Prevention of experimental autoimmune
encephalomyelitis by antibodies against α４β１ integrin.” Nature, 356
, 63 (1993)およびE.Keszthelyi et al., “Evidence for a prolonged role of
α４ integrin througout active experimental allergic encephalomyelitis.
” Neurology, 47, 1053 (1996)参照）；ｉｉ）各種段階の喘息のモデルとして のヒツジおよびモルモットでの気管支反応亢進（例えば、W.M.Abraham et al.,
“α４-Integrins mediate antigen-induced late bronchial responses and pr
olonged airway hyperresponsiveness in sheep.” J.Clin.Invest., 93, 776 (
1993)およびA.A.Y.Milne and P.P.Piper, “Role of VLA-4 integrin in leucoc
yte recruitment and bronchial hyperresponsiveness in the guinea-pig.” E ur.J.Pharmacol. , 282, 243 (1995)参照）；ｉｉｉ）炎症性関節炎のモデルとし
てのラットにおけるアジュバント誘発関節炎（C.Barbadillo et al., “Anti-VL
A-4 mAb prevents adjuvant arthritis in Lewis rats.” Arthr.Rheuma. (Supp
l.) 36, 95 (1993)およびD.Seiffge, “Protective effects of monoclonal ant
ibody to VLA-4 on leukocyte adhesion and course of disease in adjuvant a
rthritis in rats.” J.Rheumatol., 23, 12 (1996)参照）；ｉｖ）ＮＯＤマウ スにおける養子自己免疫性糖尿病（J.L.Baron et al., “The pathogenesis of
adoptive murine autoimmune diabetes requires an interaction between α４ -integrins and vascular cell adhesion molecule-1.”, J.Clin.Invest., 93,
1700 (1994); A.Jakubowski et al., “Vascular cell adhesion molecule-Ig
fusion protein selectively targets activated α４-integrin receptors in
vivo: Inhibition of autoimmune diabetes in an adoptive transfer model in
nonobese diabetic mice.” J.Immunol., 155, 938 (1995);およびX.D.Yang et
al., “Involvement of beta 7 integrin and mucosal addressin cell adhesi
on molecule-1 (MadCAM-1) in the development of diabetes in nonobese diab
etic mice”, Diabetes, 46, 1542 (1997)参照）；ｖ）臓器移植のモデルとして
のマウスでの心臓同種移植生存率（M.Isobe et al., “Effect of anti-VCAM-1
and anti-VLA-4 monoclonal antibodies on cardiac allograft survival and r
esponse to soluble antigens in mice.”, Tranplant.Proc., 26, 867 (1994) およびS.Molossi et al., “Blockade of very late antigen-4 integrin bindi
ng to fibronectin with connecting segment-1 peptide reduces accelerated
coronary arteripathy in rabbit cardiac allografts.” J.Clin.Invest., 95,
2601 (1995)参照）；ｖｉ）炎症性大腸疾患の１形態であるヒト潰瘍性大腸炎に
似たコットントップ（cotton-top）タマリン類での自発性慢性大腸炎（D.K.Podo
lsky et al., “Attenuation of colitis in the Cotton-top tamarin by anti-
α４ integrin monoclonal antibody.”, J.Clin.Invest., 92, 372 (1993)参照
）；ｖｉｉ）皮膚アレルギー反応モデルとしての接触過敏モデル類（T.A.Fergus
on and T.S.Kupper, “Antigen-independent processes in antigen-specific i
mmunity.”, J.Immunol., 150, 1172 (1993)およびP.L.Chisholm et al., “Mon
oclonal antibodies to the integrin α-4 subunit inhibit the murine conta
ct hypersensitivity response.” Eur.J.Immunol., 23, 682 (1993)参照）；ｖ
ｉｉｉ）急性神経毒性腎炎（M.S.Mulligan et al., “Requirements for leukoc
yte adhesion molecules in nephrotoxic nephritis.”, J.Clin.Invest., 91,
577 (1993)参照）；ｉｘ）腫瘍転移（例えば、M.Edward, “Integrins and othe
r adhesion molecules involved in melanocytic tumor progression.”, Curr. Opin.Oncol ., 7, 185 (1995)参照）；ｘ）実験的自己免疫性甲状腺炎（R.W.McMu
rray et al., “The role of α4 integrin and intercellular adhesion molec
ule-1 (ICAM-1) in murine experimental autoimmune thyroiditis.” Autoimmu nity , 23, 9 (1996)参照）；ならびにｘｉ）ラットにおける動脈閉塞後の虚血性
組織損傷（F.Squadrito et al., “Leukocyte integrin very late antigen-4/v
ascular cell adhesion molecule-1 adhesion pathway in splanchnic artery o
cclusion shock.” Eur.J.Pharmacol., 318, 153 (1996)参照）；ｘｉｉ）アレ ルギー応答を弱めると考えられるＶＬＡ−４抗体によるＩＬ−４およびＩＬ−５
などのＴＨ２Ｔ細胞サイトカイン産生の阻害（J.Clinical Investigation 100,
3083 (1997)）など、いくつかの動物疾患モデルにおいて、抗α４抗体の中和あ るいはＶＬＡ−４および／またはα４β７とそれらのリガンドとの間の相互作用
を阻害するペプチドの遮断が、予防上および治療上の両方で有効であることが明
らかになっている。そのような抗体の主要作用機序は、細胞外マトリクスの成分
に関連するＣＡＭとリンパ球および単核球との相互作用の阻害による、血管外の
創傷もしくは炎症部位への白血球移動の抑制および／または白血球の初回抗原刺
激および／または活性化の抑制であるように思われる。
【０００７】 慢性関節リウマチ；各種のメラノーマ、癌腫および肉腫；炎症性肺障害；急性
呼吸不全症候群（ＡＲＤＳ）；アテローム斑形成；再狭窄；ブドウ膜炎および循
環ショックなどの他の疾患において、ＶＬＡ−４相互作用が何らかの役割を果た
している可能性を支持する別の証拠が得られている（例えば、A.A.Postigo et a
l., “The α４β１/VCAM-1 adhesion pathway in physiology and disease.”,
Res.Immunol., 144, 723 (1994)およびJ.-X.Gao and A.C.Issekutz, “Express
ion of VCAM-1 and VLA-4 dependent T-lymphocyte adhesion to dermal fibrob
lasts stimulated with proinflammatory cytokines.”, Immunol. 89, 375 (19
96)参照）。
【０００８】 現在、多発性硬化症に関連する「発赤」治療のための臨床的開発において、Ｖ
ＬＡ−４に対する人化モノクローナル抗体（Antegren（登録商標） Athena Neur
osciences/Elan）ならびに炎症性腸疾患治療のための臨床的開発において、α４ β７に対する人化モノクローナル抗体（ACT-1（登録商標）/LDP-02 LeukoSite）
がある。ＶＬＡ−４のペプチジル拮抗薬がいくつか報告されている（D.Y.Jackso
n et al., “Potent α４β１ peptide antagonists as potential anti-inflam
matory agents”, J.Med.Chem., 40, 3359 (1997); H.N.Shroff et al., “Smal
l peptide inhibitors of α４β７ mediated MadCAM-1 adhesion to lymphocyt
es”, Bioorg.Med.Chem.Lett., 6, 2495 (1996); US 5510332, WO 97/03094, WO 97/02289, WO 96/40781, WO 96/22966, WO 96/20216, WO 96/01644, WO 96/061
08, WO 95/15973）。α４−インテグリン類のリガンドに対する非ペプチジル阻 害薬についての報告が１件ある（WO 96/31206）。現在もなお、経口での生物学 的利用能などの薬物動態上および薬力学上の性質が改善し、かなりの作用期間を
有する、ＶＬＡ−４依存性およびα４β７依存性の細胞接着に対する低分子量で
特異的な阻害薬が必要とされている。そのような化合物は、ＶＬＡ−４およびα ４ β７結合ならびに細胞の接着および活性化が介在する各種疾病の治療、予防ま
たは抑制に有用であることが明らかになると考えられる。
【０００９】 （発明の開示） 本発明の化合物は、ＶＬＡ−４インテグリン（「超後期抗原（very late anti
gen）−４；ＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９；またはα４β１）および／またはα４β７ インテグリン（ＬＰＡＭ−１およびα４βｐ）の拮抗薬であり、ＶＣＡＭ−１お
よびフィブロネクチンの領域などの各種リガンドへのＶＬＡ−４の結合および／
またはＭａｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンなどの各種リガ
ンドへのα４β７の結合を遮断することで作用する。そこでそれらの拮抗薬は、
細胞活性化、移動、増殖および分化などの細胞接着プロセス阻害において有用で
ある。それらの拮抗薬は、多発性硬化症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー
性結膜炎、炎症性肺疾患、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、Ｉ型糖尿病、臓
器移植、再狭窄、自家骨髄移植、ウィルス感染の炎症性続発症、心筋炎、潰瘍性
大腸炎およびクローン病などの炎症性大腸疾患、ある種の中毒性神経炎および免
疫に基づく神経炎、接触皮膚過敏症、乾癬、腫瘍転移およびアテローム性動脈硬
化症などのＶＬＡ−４および／またはα４β７結合ならびに細胞の接着および活
性化が介在する疾患の治療、予防および抑制において有用である。
【００１０】 本発明は、下記式Ｉの新規化合物または該化合物の医薬的に許容される塩を提
供する。
【００１１】
【化１０】 式中、ＡおよびＺは独立に、−Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−および−Ｃ−Ｃ−であり； Ｂは、 １）結合、 ２）−Ｃ−、 ３）−Ｃ−Ｃ−、 ３）−Ｃ＝Ｃ−、 ４）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子、 ５）−Ｓ（Ｏ）ｍおよび ６）Ｎ−Ｙ−Ｒ１ からなる群から選択され； Ｘは、 １）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、 ２）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）（ＯＲｅ）、 ３）−Ｐ（Ｏ）（Ｒｄ）（ＯＲｅ）、 ４）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｄ、 ５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｈ、 ６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｈまたは ７）−５−テトラゾリル であり； Ｙは、 １）−Ｃ（Ｏ）−、 ２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 ３）−ＮＲｅ−Ｃ（Ｏ）−、 ４）−Ｓ（Ｏ）２−、 ５）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）または ６）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ） であり； Ｒ１は、 １）Ｃ１−１０アルキル、 ２）Ｃ２−１０アルケニル、 ３）Ｃ２−１０アルキニル、 ４）Ｃｙ、 ５）Ｃｙ−Ｃ１−１０アルキル、 ６）Ｃｙ−Ｃ２−１０アルケニル、 ７）Ｃｙ−Ｃ２−１０アルキニル であり； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａから独立に選択
される１〜４個の置換基で置換されていても良く；Ｃｙは、Ｒｂから独立に選択
される１〜４個の置換基で置換されていても良く； Ｒ２は、 １）水素、 ２）Ｃ１−１０アルキル、 ３）Ｃ２−１０アルケニル、 ４）Ｃ２−１０アルキニル、 ５）アリール、 ６）アリール−Ｃ１−１０アルキル、 ７）ヘテロアリール、 ８）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル であり； 上記において、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａから独立に選
択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；アリールおよびヘテロアリ
ールは、Ｒｂから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く； Ｒ３は、 １）水素、 ２）Ｃ１−１０アルキル、 ３）Ｃｙまたは ４）Ｃｙ−Ｃ１−１０アルキル であり； 上記においてアルキルは、Ｒａから独立に選択される１〜４個の置換基で置換
されていても良く；Ｃｙは、Ｒｂから独立に選択される１〜４個の置換基で置換
されていても良く； Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、 １）水素または ２）Ｒｂから選択される基 からなる群から選択され；あるいは Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの２個とその両方が結合している原子、またはＲ ４ 、Ｒ５およびＲ６のうちの２個とそれらが結合している隣接する２個の原子が
一体となって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽
和または不飽和の単環式５〜７員環を形成しており； Ｒ７およびＲ８は独立に、 １）水素、 ２）Ｃ１−１０アルキル、 ３）Ｃ２−１０アルケニル、 ４）Ｃ２−１０アルキニル、 ５）Ｃｙ−（Ｃｙ１）ｐ、 ６）Ｃｙ−（Ｃｙ１）ｐ−Ｃ１−１０アルキル、 ７）Ｃｙ−（Ｃｙ１）ｐ−Ｃ２−１０アルケニル、 ８）Ｃｙ−（Ｃｙ１）ｐ−Ｃ２−１０アルキニル ９）ＣＯ２Ｒｄ からなる群から選択され； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａから独立に選択
される１〜４個の置換基で置換されていても良く；ＣｙおよびＣｙ１は、Ｒｂか
ら独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良いか；あるいは Ｒ７、Ｒ８およびそれらが結合している炭素とが、Ｎ、ＯおよびＳから選択さ
れる０〜２個のヘテロ原子を有していても良い単環式の４〜１０員環を形成して
おり； Ｒ９は、 １）水素、 ２）Ｃ１−１０アルキル、 ３）Ｃ２−１０アルケニル、 ４）Ｃ２−１０アルキニル、 ５）Ｃｙ、 ６）Ｃｙ−Ｃ１−１０アルキル、 ７）Ｃｙ−Ｃ２−１０アルケニル、 ８）Ｃｙ−Ｃ２−１０アルキニル、 ９）Ｃ１−１０アルコキシ、 １０）Ｃｙ−Ｏ、 １１）Ｃｙ−Ｃ１−１０アルコキシ、 １２）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、 １３）−ＳＲｄ、 １４）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、 １５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、 １６）水酸基、 １７）−ＮＲｄＲｅ、 １８）−Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、 １９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、 ２０）−ＣＮ、 ２１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、 ２２）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、 ２３）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、 ２４）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅおよび ２５）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ であり； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａから選択される
１〜４個の置換基で置換されていても良く；Ｃｙは、Ｒｂから独立に選択される
１〜４個の置換基で置換されていても良く；あるいは Ｒ１０は、 １）水素、 ２）Ｃ１−１０アルキル、 ３）Ｃ２−１０アルケニル、 ４）Ｃ２−１０アルキニル、 ５）アリール、 ６）アリール−Ｃ１−１０アルキル、 ７）ヘテロアリール、 ８）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル であり； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａから選択される
１〜４個の置換基で置換されていても良く；アリールおよびヘテロアリールは、
Ｒｂから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く； Ｒａは、 １）−ＣＦ３、 ２）−ＯＲｄ、 ３）−ＮＯ２、 ４）ハロゲン、 ５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、 ６）−ＳＲｄ、 ７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、 ８）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、 ９）−ＮＲｄＲｅ、 １０）−Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、 １１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、 １２）−ＣＯ２Ｒｄ、 １３）−ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣＯＮＲｄＲｅ、 １４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、 １５）−ＣＮ、 １６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、 １７）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、 １８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、 １９）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、 ２０）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、 ２１）−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）または ２２）Ｒｃから独立に選択される基で置換されていても良いＣｙ であり； Ｒｂは、 １）Ｒａから選択される基、 ２）Ｃ１−１０アルキル、 ３）Ｃ２−１０アルケニル、 ４）Ｃ２−１０アルキニルまたは ５）Ｃｙ−Ｃ１−１０アルキル であり； 上記においてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒｃから独立
に選択される基で置換されていても良く； Ｒｃは、 １）ハロゲン、 ２）ＣＮ、 ３）ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、 ４）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２、 ５）アミノ、 ６）カルボキシ、 ７）Ｃ１−４アルキル、 ８）Ｃ１−４アルコキシ、 ９）アリール、 １０）アリールＣ１−４アルキルまたは １１）アリールオキシ であり； ＲｄおよびＲｅは独立に、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル
、Ｃ２−１０アルキニル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１−１０アルキルから選択され；
アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒｃから独立に選択される１
〜４個の置換基で置換されていても良く；あるいは ＲｄとＲｅが、それらの結合している原子とともに、酸素、硫黄および窒素か
ら独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成してお
り； ＲｆおよびＲｇは独立に、水素、Ｃ１−１０アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１ −１０ アルキルから選択され；あるいは ＲｆとＲｇが、それらの結合している原子とともに、酸素、硫黄および窒素か
ら独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成してお
り； Ｒｈは、 １）水素、 ２）Ｃ１−１０アルキル、 ３）Ｃ２−１０アルケニル、 ４）Ｃ２−１０アルキニル、 ５）シアノ、 ６）アリール、 ７）アリールＣ１−１０アルキル、 ８）ヘテロアリール、 ９）ヘテロアリールＣ１−１０アルキルまたは １０）−ＳＯ２Ｒｉ であり； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａから独立に選択
される１〜４個の置換基で置換されていても良く；アリールおよびヘテロアリー
ルはそれぞれ、Ｒｂから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても
良く； Ｒｉは、 １）Ｃ１−１０アルキル、 ２）Ｃ２−１０アルケニル、 ３）Ｃ２−１０アルキニルまたは ４）アリール であり； 上記においてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはそれぞれ、
Ｒｃから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く； ＣｙおよびＣｙ１は、 １）シクロアルキル、 ２）複素環、 ３）アリールまたは ４）ヘテロアリール であり； ｍは１〜２の整数であり； ｎは１〜１０の整数であり； ｐは０または１である。
【００１２】 式Ｉの化合物の１小群では、Ｒ１はＣｙまたはＣｙ−Ｃ１−１０アルキルであ
り、その場合のＣｙおよびアルキルは式Ｉについて前述したように置換されてい
ても良い。Ｒ１に関して、Ｃｙは好ましくは、Ｒｂから選択される１個または２
個の基で置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールである。好ましい
Ｒ１基は、それぞれハロゲン、Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよびトリフルオロメチル
から独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニルおよびピ
リジルである。より好ましいＲ１は、３，５−ジクロロフェニル（３，５−ジＣ
ｌ−Ｐｈ）または（３−ＣＦ３−Ｐｈ）である。
【００１３】 式Ｉの化合物の別の小群では、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−またはＳＯ２である。好まし
くはＹはＳＯ２である。
【００１４】 式Ｉの化合物の別の小群では、Ｒ２はＨまたはＣ１−６アルキルである。好ま
しいＲ２はＨおよびメチルである。
【００１５】 式Ｉの化合物の別の小群では、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄである。
【００１６】 式Ｉの化合物の別の小群では、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はＣ１−１０アルキル
、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃｙ−（Ｃｙ１）ｐまたはＣｙ−（Ｃｙ１）ｐ−Ｃ１ −１０ アルキルであって；その場合に、アルキル、ＣｙおよびＣｙ１は式Ｉにつ
いて前述した通りに置換されていても良く、ｐは０または１である。Ｒ８に関し
ては、ＣｙおよびＣｙ１は好ましくは独立に、アリール、ヘテロアリールまたは
複素環であり、それらはそれぞれ、Ｒｂから選択される１個もしくは２個の基で
置換されていても良い。好ましいＲ８は、置換されていても良いアリール、ヘテ
ロアリール、アリール−Ｃ１−３アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル
、ヘテロアリール−アリール、複素環−アリール、アリール−アリール、アリー
ル−アリール−Ｃ１−３アルキルおよびヘテロアリール−アリール−Ｃ１−３ア
ルキルであり；その場合に存在していても良い置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ ｄ 、Ｏ（ＣＯ）Ｒｄ、Ｒｃから選択される１個もしくは２個の基で置換されてい
ても良いＣ１−５アルキル、ＣＦ３およびＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅから独立に選択
される１個もしくは２個の基であり；Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは式Ｉについて定義
した通りである。より好ましいＲ８は、置換されていても良いフェニル、フェニ
ルメチル、ビフェニル、ビフェニルメチル、ヘテロアリール−フェニル、複素環
−フェニルおよびヘテロアリール−フェニルメチルであり；その場合に存在して
いても良い置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｄ、Ｏ（ＣＯ）Ｒｄ、Ｒｃから選択
される１個もしくは２個の基で置換されていても良いＣ１−５アルキル、ＣＦ３ およびＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅから独立に選択される１個もしくは２個の基であり
；Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは式Ｉについて定義した通りである。好ましいＲ８の例
としては、ベンジル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロベンジル
、２’−メトキシビフェニルメチル、ビフェニル、２’−メトキシビフェニル、
４−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、２’−シアノビフェニル
、２’−ホルミルビフェニル、２’−ジメチルアミノメチルビフェニル、２’−
ヒドロキシメチルビフェニル、４−（２−メチル−５−ＣＦ３−ベンゾオキサゾ
ール−７−イル）フェニル、４−（ピリミジン−５−イル）フェニル、４’−フ
ルオロビフェニル、２’−ＣＦ３Ｏ−ビフェニル、３’−メトキシ−ビフェニル
、２’−メトキシ−３’−フルオロビフェニル、３’−メトキシ−２’−フルオ
ロビフェニル、２’−メトキシ−５’−フルオロ−ビフェニル、３’−メトキシ
−５’−フルオロ−ビフェニル、２’−メトキシ−６’−フルオロビフェニル、
４−メトキシフェニル、２’−ＣＦ３Ｏ−４’−フルオロビフェニル、２’−メ
トキシ−４’−フルオロビフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−（３’−ピ
リジル）フェニル、４−（Ｎ−ピロリジニルカルボニル）オキシフェニル、３−
（Ｎ−ピロリジニルカルボニル）オキシフェニル、４−（２−メトキシエトキシ
）フェニル、２’−シアノフェノキシフェニル、３−（２’−メトキシフェニル
）フェニル、４−ピリジル、３−キノリル、４−（２−ピリジル）フェニル、４
−（２−オキソ−３−ピリジル）フェニル、４−（２−メトキシ−３−ピリジル
）フェニル、４−（２’−シクロプロポキシ）ビフェニルなどがある。
【００１７】 式Ｉの化合物の別の小群では、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素である。
【００１８】 式Ｉの化合物の別の小群では、下記の基はピロリジン、ピペリジン、ピペラジ
ンまたはテトラヒドロイソキノリンを表す。
【００１９】
【化１１】 式Ｉの化合物の好ましい実施態様は、下記式Ｉａの化合物である。
【００２０】
【化１２】 式中、Ｒ２はＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｙは−ＳＯ２−であり；Ｒ１ はアリールまたはアリール−Ｃ１−６アルキルであり、その場合にアリールはＲ ｂ から選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良く、アルキルはＲ ａ から選択される１〜４個の基で置換されており；Ｒ７は水素であり；Ｒ８は、
アリール、アリール−アリールまたはアリール−Ｃ１−６アルキルであり、その
場合にアリールはＲｂから選択される１個もしくは２個の基で置換されていても
良く、アルキルはＲａから選択される１〜４個の基で置換されている。
【００２１】 式Ｉの化合物の別の好ましい実施態様は、下記式Ｉｂの化合物である。
【００２２】
【化１３】 式中、 Ｒ１はＣｙまたはＣｙ−Ｃ１−１０アルキルであり、その場合のＣｙおよびア
ルキルは式Ｉについて前述したように置換されていても良く； Ｒ２はＨまたはＣ１−６アルキルであり； ＢはＮ、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり； Ａは−Ｃ−または−Ｃ−Ｃ−であり； ＹはＣＯまたは−ＳＯ２−であり； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素であり； Ｒ８はＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃｙ−（Ｃｙ１）ｐ、Ｃ
ｙ−（Ｃｙ１）ｐ−Ｃ１−１０アルキルまたはＣＯ２Ｒｄであり；その場合に、
アルキル、ＣｙおよびＣｙ１は式Ｉについて前述した通りに置換されていても良
く、ｐは０または１である。
【００２３】 式Ｉｂの化合物のより好ましい実施態様では、 Ｒ１はアリール、ヘテロアリールまたはアリール−Ｃ１−６アルキルであり；
その場合にアリールはハロゲン、Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよびトリフルオロメチ
ルから選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良く； Ｒ２はＨまたはメチルであり； Ｒ８は置換されていても良いアリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−３ アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、ヘテロアリール−アリール、ア
リール−アリール、アリール−アリール−Ｃ１−３アルキル、ヘテロアリール−
アリール−Ｃ１−３アルキルまたはＣＯ２Ｒｄであり；その場合に存在していて
も良い置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｄ、Ｏ（ＣＯ）Ｒｄ、Ｒｃから選択され
る１個もしくは２個の基で置換されていても良いＣ１−５アルキル、ＣＦ３およ
びＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅから独立に選択される１個もしくは２個の基であり；Ｒ ｃ 、ＲｄおよびＲｅは式Ｉについて定義した通りである。
【００２４】 式Ｉの代表的化合物は以下の通りである（別段の断りがない限り、ビフェニル
は４−ビフェニルである）。
【００２５】
【化１４】
【００２６】
【表４】
【００２７】
【表５】
【００２８】
【表６】
【００２９】 Ｎ−（（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル）−３−アミノ−プロピオン酸。
【００３０】
【化１５】
【００３１】 Ｎ−（４−（Ｎ’−２−クロロフェニル−ウレイド）フェニルアセチル）−（
Ｌ）−プロリル−３（Ｓ）−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３−アミ
ノ−プロピオン酸。
【００３２】
【化１６】
【００３３】 Ｎ−（（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル）−３（Ｓ）−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−３−アミノ−プロピオン酸。
【００３４】
【化１７】
【００３５】 Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−（４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル））ピペラゾイル）−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−（２’
−メトキシフェニル）フェニル）プロピオン酸。
【００３６】
【化１８】
【００３７】 （発明を実施するための最良の形態） 「アルキル」ならびにアルコキシ、アルカノイルなどの接頭語「アルク」を有
する他の基は、直鎖もしくは分岐あるいはそれらの組み合わせであっても良い炭
素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル、オクチル、ノニルなどがある。
【００３８】 「アルケニル」とは、直鎖もしくは分岐あるいはそれらの組み合わせであって
も良い、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素鎖を意味する。アルケニル
の例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘ
プテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがあ
る。
【００３９】 「アルキニル」とは、直鎖もしくは分岐あるいはそれらの組み合わせであって
も良い、１個以上の炭素−炭素三重結合を有する炭素鎖を意味する。アルキニル
の例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へ
プチニルなどがある。
【００４０】 「シクロアルキル」とは、それぞれ３〜１０個の炭素原子を有する単環式また
は二環式の飽和炭素環を意味する。その用語には、結合点が非芳香族部分にある
、アリール基に融合した単環式環も含まれる。シクロアルキルの例には、シクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナ
フチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどがある。
【００４１】 「アリール」とは、炭素原子のみを有する単環式または二環式の芳香環を意味
する。その用語には、結合点が芳香族部分にある、単環式シクロアルキル基また
は単環式複素環基に融合したアリール基も含まれる。アリールの例としては、フ
ェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−
ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニル、１，
３−ベンゾジオキソリルなどがある。
【００４２】 「ヘテロアリール」とは、各環が５〜６個の原子を有する、Ｎ、ＯおよびＳか
ら選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環式または二環式の芳香環を意味
する。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾ
リル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリ
アジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾ
リル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフ
ェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルな
どがある。
【００４３】 「複素環」とは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有す
る単環式または二環式の飽和環であって、各環が３〜１０個の原子を有するもの
を意味する。その用語には、結合点が非芳香族部分にある、アリール基またはヘ
テロアリール基に融合した単環式複素環も含まれる。「複素環」の例としては、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒ
ドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロキノリニ
ル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどがある。その用語に
は、非芳香族の部分不飽和単環式環が含まれ、例えば２−ピリドンもしくは４−
ピリドンまたはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン類（Ｎ
−置換ウラシル類）などがある。
【００４４】 「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがある。
【００４５】 本願では、以下の略称の一部を使用する。
【００４６】 ＢＯＣ（ｂｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニル Ｂｕ：ブチル ｃａｌｃ．：計算値 ＣＢＺ（Ｃｂｚ）：ベンジルオキシカルボニル ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡＰ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣ
ｌ ｅｑ．：当量 ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＦＡＢ−ＭＳ：高速原子衝撃質量分析 ＦＭＯＣ（Ｆｍｏｃ）：フルオロレニルメトキシカルボニル ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−
テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー Ｋ／ＬｉＨＤＭＳ：カリウム／リチウムビス（トリメチルシリル）アミド ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド Ｍｅ：メチル ＭＦ：分子式 ＭＨｚ：メガヘルツ Ｍｓ：メタンスルホニル ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジン−２−オン ＮＭＲ：核磁気共鳴 Ｐｈ：フェニル Ｐｒ：プロピル ｐｒｅｐ．：製造 ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウ
ム・ヘキサフルオロホスフェート ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン Ｔｉｃ：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【００４７】 光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体 式Ｉの化合物には、１個以上の不斉中心があることから、それらの化合物は、
ラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物
および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、式Ｉの化
合物のそのような異性体全てを包含するものとする。
【００４８】 本明細書に記載の化合物の中には、オレフィン系二重結合を有するものがあり
、別段の指定がない限り、それらはＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものと
する。
【００４９】 本明細書に記載の化合物の中には、互変異性体と称される、水素が異なった位
置で結合した化合物として存在するものもある。そのような例としては、ケト−
エノール互変異性体として知られるケトンとそれのエノール型が挙げられる。個
々の互変異性体およびそれらの混合物は、式Ｉの化合物に含まれる。
【００５０】 式Ｉの化合物は、例えば、メタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合
液などの好適な溶媒からの分別結晶によって、エナンチオマーのジアステレオマ
ー対に分離することができる。そうして得られるエナンチオマー対は、例えば分
割剤としての光学活性酸使用などの従来の手段によって、個々の立体異性体に分
離することができる。
【００５１】 別法として、一般式ＩまたはＩａの化合物のエナンチオマーを、立体配置が既
知である光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得るこ
とができる。
【００５２】 塩 「医薬的に許容される塩」という用語は、無機もしくは有機の塩基および無機
もしくは有機の酸などの、医薬的に許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造
される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウ
ム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩
、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが
ある。特に好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機無毒性塩
基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン、天然の置換アミン類を
含む置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂類などがあり、例
えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチ
レンジアミン、ジエチルアミン、２−ジベンジルエチレンジアミン、２−ジエチ
ルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチ
レンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、
グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチ
ルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロ
カイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリ
プロピルアミン、トロメタミンなどがある。
【００５３】 本発明の化合物が塩基性の場合、無機酸もしくは有機酸などの医薬的に許容さ
れる無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼ
ンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸
、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳
酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パ
モ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン
酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸
、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００５４】 本明細書での使用において、式Ｉについて言及する場合には、医薬的に許容さ
れる塩も含まれることは明らかであろう。
【００５５】 用途 式Ｉの化合物は、ＶＬＡ−４および／またはα４β７インテグリンの作用に拮
抗する能力を有することから、ＶＬＡ−４および／またはα４β７インテグリン
がそれぞれの各種リガンドに結合することで誘発される症状、障害または疾患を
予防または退行させる上で有用である。そのように、その拮抗薬は、細胞の活性
化、移動、増殖および分化などの細胞接着プロセスを阻害する。従って、本発明
の別の態様は、ＶＬＡ−４および／またはα４β７の結合ならびに細胞の接着お
よび活性化が介在する疾患または障害または症状の治療（予防、緩和、改善また
は抑制を含む）方法において、有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与する段階
を有することを特徴とする方法を提供するものである。そのような疾患、障害、
状態または症状には、（１）多発性硬化症、（２）喘息、（３）アレルギー性鼻
炎、（４）アレルギー性結膜炎、（５）炎症性肺疾患、（６）慢性関節リウマチ
、（７）敗血症性関節炎、（８）Ｉ型糖尿病、（９）臓器移植拒絶、（１０）再
狭窄、（１１）自家骨髄移植、（１２）ウィルス感染の炎症性続発症、（１３）
心筋炎、（１４）潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性大腸疾患、（１５
）ある種の中毒性神経炎および免疫に基づく神経炎、（１６）接触皮膚過敏症、
（１７）乾癬、（１８）腫瘍転移、（１９）肝炎および（２０）アテローム性動
脈硬化症などがある。
【００５６】 用量範囲 式Ｉの化合物の予防用量または治療用量の大きさは、当然のことながら、治療
対象の状態の重度の性質ならびに特定の式Ｉの化合物およびそれの投与経路によ
って変わる。それはさらに、個々の患者の年齢、体重および応答によっても変わ
る。概して、１日用量範囲は、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜
約１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０
．１〜１０ｍｇ／ｋｇであって、単回投与または分割投与する。他方、上記の範
囲外の用量を用いる必要がある場合もある。
【００５７】 静脈投与用組成物を用いる場合、好適な用量範囲は、式Ｉの化合物約０．００
１ｍｇ〜約２５ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ〜約１ｍｇ）／ｋｇ／日であり、
細胞保護用には、式Ｉの化合物約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは約１ｍ
ｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇ）／ｋｇ／日である。
【００５８】 経口組成物を用いる場合、好適な用量範囲は例えば、式Ｉの化合物約０．０１
ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであ
り、細胞保護用には、式Ｉの化合物約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは約
１ｍｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ）／ｋｇ／日
である。
【００５９】 眼球疾患の治療の場合、許容される眼科用剤型で式Ｉの化合物の０．００１〜
１重量％溶液もしくは懸濁液を含む点眼用眼科製剤を用いることができる。
【００６０】 医薬組成物 本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体を含有する
医薬組成物を提供するものである。医薬組成物などでの「組成物」という用語は
、有効成分および担体を構成する不活性成分（医薬的に許容される賦形剤）を含
有する製品、ならびにいずれか２種類以上の成分の組み合わせ、複合体化または
凝集、あるいは１以上の成分の解離、あるいは１以上の成分の他の種類の反応も
しくは相互作用によって、直接もしくは間接的に生じる製品を包含するものとす
る。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、別の有効成分および医薬的
に許容される賦形剤を混合することで得られる組成物を包含するものである。
【００６１】 哺乳動物、特にヒトに対して、有効な用量の本発明の化合物を与えるのに、好
適な投与経路を用いることができる。例えば、経口、経直腸、局所、非経口、眼
球、肺、経鼻などの投与経路を用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ
、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。
【００６２】 本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物または該化合物の医薬
的に許容される塩を含有するものであり、医薬的に許容される担体および適宜に
他の治療成分を含有することもできる。「医薬的に許容される塩」という用語は
、無機の塩基もしくは酸および有機の塩基もしくは酸などの医薬的に許容される
無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。
【００６３】 上記組成物には、経口投与、経直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、
筋肉投与および静脈投与など）、眼球投与（点眼）、肺投与（経鼻または口腔吸
入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、特定の場合に最も好適
な経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質によって決
まる。それら組成物は簡便には、単位製剤で提供され、製薬業界で公知の方法に
よって製造することができる。
【００６４】 吸入投与の場合、本発明の化合物は簡便には、加圧パックまたは噴霧器から出
るエアロゾル噴霧剤の形で投与する。該化合物は、製剤可能な粉剤として投与す
ることができ、該粉末組成物は、通気粉剤吸入装置を用いる吸入させることがで
きる。吸入に好ましい投与システムは、フルオロカーボン類または炭化水素類な
どの好適な推進剤中での式Ｉの化合物の懸濁液もしくは溶液として製剤すること
ができる用量計量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルである。
【００６５】 式Ｉの化合物の好適な局所製剤には、経皮装置、エアロゾル、クリーム類、軟
膏、ローション、散布剤などがある。
【００６６】 実際の使用では、式Ｉの化合物を、従来の医薬品配合法に従って、医薬用担体
と十分に混和された有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば
経口投与または非経口投与（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて
、各種形態のものとすることができる。経口製剤用の組成物を調製する場合、例
えば懸濁液、エリキシル剤および液剤などの液体経口製剤の場合には、例えば水
、グリコール類、オイル類、アルコール類、芳香剤、保存剤、着色剤などの通常
の医薬用媒体を、あるいは例えば粉剤、カプセルおよび錠剤などの固体経口製剤
の場合には、スターチ類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、
結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができる。そして、液体製剤より固体製
剤の方が好ましい。投与しやすさから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単
位製剤であり、その場合は、固体医薬用担体を用いることは明らかである。所望
に応じて、錠剤を、標準的な水系もしくは非水系の方法でコーティングすること
ができる。
【００６７】 上記のような一般的な製剤以外に、米国特許３８４５７７０号、３９１６８９
９号、３５３６８０９号、３５９８１２３号、３６３０２００号および４００８
７１９号に記載のような徐放手段および／または投与装置によって、式Ｉの化合
物を投与することもできる。
【００６８】 経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含有
するカプセル、カシェ剤または錠剤などの別個の単位として；粉剤もしくは粒剤
として；あるいは水系液体、非水系液体中の液剤もしくは懸濁液、水中油型乳濁
液または油中水型乳濁液として提供することができる。そのような組成物は、い
かなる製薬法によっても製造可能であるが、いずれの方法でも、有効成分と１以
上の必要な成分を構成する担体とを組み合わせる段階が含まれる。通常、該組成
物は、有効成分と、液体担体もしくは細かく粉砕した固体担体またはその両方と
を均一かつ十分に混合し、その後必要に応じて、取得物を所望の形に成形するこ
とで製造される。例えば錠剤は、適宜に１以上の補助成分とともに、圧縮または
成形によって製造することができる。圧縮錠は、好適な機械で、適宜に結合剤、
潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末もしくは顆粒
などの自由に流動する形の有効成分を圧縮することで製造することができる。す
りこみ錠は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を
成形することで製造することができる。望ましくは各錠剤には、有効成分約１ｍ
ｇ〜約５００ｍｇを含有させ、各カシェ剤またはカプセルには、有効成分約１〜
約５００ｍｇを含有させる。
【００６９】 以下に、式Ｉの化合物についての代表的な医薬製剤の例を示す。
【００７０】
【表７】
【００７１】 併用療法 式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用な疾患または状態の治療／予防／抑制ま
たは改善で使用される他の薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、
それら薬剤に通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または該化合
物と順次に投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に使用
する場合、そのような他薬剤と式Ｉの化合物とを含有する医薬組成物が好ましい
。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成
分を含有するものが含まれる。別個に投与するかあるいは同じ医薬組成物に含有
させて、式Ｉの化合物と併用することができる他の有効成分の例としては、 （ａ）米国特許５５１０３３２、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８
９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、Ｗ
Ｏ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３およびＷＯ
９６／３１２０６に記載のような他のＶＬＡ−４拮抗薬；（ｂ）ベクロメタゾン
、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、デキサメタゾンおよび
ヒドロコルチゾンなどのステロイド類；（ｃ）シクロスポリン、タクロリマス（
tacrolimus）、ラパマイシン（rapamycin）および他のＦＫ−５０６型免疫抑制 剤などの免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン（bromopheniramine）、クロル
フェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジ
フェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メ
トジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン（azatadine）、シプ ロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テ
ルフェナジン（terfenazine）、ロラタジン（loratadine）、セチリジン（cetir
izine）、フェクソフェナジン（fexofenadine）、デスカルボエトキシロラタジ ン（descarboethoxyloratadine）などの抗ヒスタミン類（Ｈ１−ヒスタミン拮抗
薬）；（ｅ）β２−作働薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロー
ル、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール）、
テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロ
イコトリエン拮抗薬（ザフィルルカスト（zafirlukast）、モンテルカスト（mon
telukast）、プランルカスト（pranlukast）、イラルカスト（iralukast）、ポ ビルカスト（pobilukast）、ＳＫＢ−１０６２０３）、ロイコトリエン生合成阻
害薬（ジロイトン（zileuton）、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド系抗喘
息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン（alminoprofen）、ベノ
キサプロフェン、ブクロキシル酸（bucloxic acid）、カルプロフェン、フェン ブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、フルルビプロフ ェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（
miroprofen）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフ
ェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキソプロフェン（tioxaprofe
n））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリ ダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸（fenclozi
c acid）、フェンチアザク、フロフェナク（furofenac）、イブフェナック、イ ソキセパック、オキシピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナク（tiopinac ）、トルメチン、ジドメタシン（zidometacin）およびゾメピラク）、フェナム 酸（fenamic acid）誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸
、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニ
サルおよびフルフェニサル（flufenisal））、オキシカム類（イソキシカム、ピ
ロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）およびテノキシカム）、サリチル酸類 （アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ビ
ズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェン
ブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；
（ｇ）セレコキシブ（celecoxib）などのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ− ２）阻害薬；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害薬；（
ｉ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２およびＣＣＲ−３の拮抗薬
；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン（
simvastatin）およびプラバスタチン（pravastatin）、フルバスタチン（fluvas
tatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）および他のスタチン類）、金属封 鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン
酸（fenofibric acid）誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノ フィブレートおよびベンザフィブレート（benzafibrate））およびプロブコール
などのコレステロール低下剤；（ｋ）インシュリン、スルホニル尿素類、ビグア
ニド類（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース）およびグ
リタゾン類（glitazones）（トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリタゾン
（pioglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ ４９６５３など）などの抗糖尿病薬；（ｌ）インターフェロンβ（インターフェ
ロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ）の製剤；（ｍ）ムスカリン拮抗薬（
臭化イプラトロピウム）などの抗コリン作動薬；（ｎ）５−アミノサリチル酸お
よびそれのプロドラッグ、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンなどの代
謝拮抗剤ならびに細胞毒性癌化学療法薬などの他の化合物などがあるが、これら
に限定されるものではない。
【００７２】 第２の有効成分に対する式Ｉの化合物の重量比は変動し得るものであって、各
成分の有効用量によって決まる。通常は、それぞれの有効用量を用いる。そこで
例えば、式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合、ＮＳＡＩＤに対する式Ｉの
化合物の重量比は、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１
〜約１：２００の範囲である。式Ｉの化合物および他の有効成分の併用も、概し
て上記の範囲内であるが、各場合について、各有効成分の有効用量を用いるべき
である。
【００７３】 本発明の化合物は、添付の反応図式に示した手順によって製造することができ
る。図式１では、樹脂を用いた合成戦略を示してあり、使用する樹脂は球体（●
）で示してある。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくは１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などのカッ
プリング剤および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）のジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）溶液を用いて、Ｎ−Ｆｍｏｃ保護アミノ酸誘導体Ａ（Ｆｍ
ｏｃ＝フルオレニルメトキシカルボニル）を、適切な含水酸基樹脂に負荷して、 Ｂ を得る。ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いてＦｍｏｃ保護基を脱離させて、遊離
アミンＣを得る。標準的なペプチド（この場合、ヘキサフルオロリン酸２−（１
Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウ
ム（ＨＢＴＵ）、ＨＯＢｔおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰ
ＥＡ）のＤＭＦ溶液）を用いて、次のＦｍｏｃ保護アミノ酸誘導体Ｄを、Ｃにカ
ップリングさせて、ジペプチドＥを得る。ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いて、そ
のＦｍｏｃ基を脱離させて、遊離アミンＦを得る。ＤＩＰＥＡ存在下に、塩化ス
ルホニル、塩化アシルまたはイソシアネート誘導体をＦと反応させて、Ｇを得る
。強酸（この場合、チオアニソールおよびジチアン存在下でのトリフルオロ酢酸
（ＴＦＡ））を用いて、最終生成物を樹脂から脱離させて、本発明の化合物Ｈを
得る。
【００７４】
【化１９】
【００７５】 本発明の化合物は、図式２に示した従来の液相法によって製造することもでき
る。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）保護環状アミノ酸誘
導体Ａを、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくは１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などのカップリン
グ剤および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびＮ−メチルモ
ルホリン（ＮＭＭ）の塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）溶液を用いて、酸保護アミ
ノ酸誘導体Ｂにカップリングさせて、Ｃを得る。酢酸エチル中塩酸によってｔ−
Ｂｏｃ基を外して、アミンＤを得る。塩化アシルもしくは塩化スルホニルまたは
イソシアネート誘導体を、ジエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジン（
４−ＤＭＡＰ）存在下にＤと反応させてＥを得る。適切な方法を用いてＥから保
護基を外してＦを得る。そのような方法には、水酸化ナトリウム水溶液のエタノ
ール溶液（ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ）によるメチルエステルの加水分解、接触水素化
（Ｈ２、Ｐｔ２Ｏ／Ｃ、ＥｔＯＨ）によるベンジルエステルの脱離、ジエチルア
ミン水溶液存在下での触媒条件下での（Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＤＩＥＡ水溶液）ア
リルエステルの脱離、あるいは過剰の強酸（トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または
塩酸（ＨＣｌ））によるｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱離などがある。
【００７６】
【化２０】
【００７７】 Ｒ７が水酸基置換アリールの場合、図式３に示したように、他のＲ７＝アルコ
キシ−アリールまたはビアリールの合成には方法がある。適切に保護されたβ−
アリール−β−アラニン誘導体Ａを、求電子剤（Ｒｄ＝Ｘ；Ｘはハロゲンまたは
スルホネートである）によってＯ−アルキル化してＢを得ることができ、それを
図式１および２に示した合成法に組み入れることができる。別法として、Ａを、
ピリジン存在下に無水トリフ酸で処理してトリフレートＣを得ることができる。
トリフレートＣは、スズキ（Suzuki）反応条件下にアリールボロン酸と、あるい
はスティル（Stille）条件下にアリールスタンナン誘導体と反応させてビアリー
ルＤを得ることができる。熱ジオキサン中でヘキサメチルジスズ、テトラキス（
トリフェニル）パラジウム（０）、トリフェニルホスフィン、塩化リチウムと反
応させることで、トリフレートＣをアリール−スタンナン誘導体に変換してＥを
得ることができる。アリール−スタンナンＥをスティル条件下にハロゲン化アリ
ールと反応させてＤを得ることができる。Ｂと同様、Ｄも図式１および２に示し
た化学反応に組み入れることができる。
【００７８】
【化２１】
【００７９】 以下の実施例は本発明をより詳細に説明するためのものであり、いかなる形で
も本発明の範囲を限定するものと理解すべきではない。
【００８０】 式Ｉの化合物の一般的な固相合成手順 段階Ａ：樹脂へのＮ−Ｆｍｏｃアミノ酸誘導体の負荷 Ｎ−Ｆｍｏｃアミノ酸を、ワン（登録商標）（Wang; Calbiochem-Novabiochem Corp.）またはクロロ（Chloro：２−クロロトリチル）樹脂のいずれかに負荷し
た。代表的には０．３ｍｍｏｌのワン樹脂をジメチルホルムアミドで３回洗浄し
た。Ｎ−Ｆｍｏｃアミノ酸（０．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ
）溶液を、予め膨潤させたワン樹脂に移した。ジシクロヘキシルカルボジイミド
（０．３ｍｍｏｌ）および１−Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール（０．３ｍｍ
ｏｌ）を加え、混合物を２時間にわたってゆっくり渦攪拌した。濾過後、樹脂を
ジメチルホルムアミド（３回）および塩化メチレン（３回）の順で洗浄した。減
圧乾燥後に得られたアミノ酸置換値は、代表的には０．０７〜０．１ｍｍｏｌの
範囲であった。
【００８１】 別法として、代表的には０．２ｍｍｏｌのクロロ（２−クロロトリチル）樹脂
をジメチルホルムアミドで前膨潤させた。Ｎ−Ｆｍｏｃアミノ酸（０．２ｍｍｏ
ｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を樹脂に加え、次にＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（０．４ｍｍｏｌ）を加えた。樹脂を２時間にわたってゆ
っくり攪拌し、濾過し、ジメチルホルムアミド（３回）および塩化メチレン（３
回）の順に洗浄した。樹脂を最後に１０％メタノール／塩化メチレンで洗浄し、
減圧乾燥した。減圧乾燥後に得られたアミノ酸置換値は、代表的には０．０５〜
０．１ｍｍｏｌの範囲であった。
【００８２】 段階Ｂ：Ｎ−Ｆｍｏｃ基の脱保護 ２０％ピペリジンのジメチルホルムアミド溶液で３０分間処理することで、段
階Ａからの樹脂から、Ｎ−Ｆｍｏｃ保護基を脱離させた。濾過後、樹脂をジメチ
ルホルムアミド（３回）、塩化メチレン（１回）およびジメチルホルムアミド（
２回）の順に洗浄して、次の反応に用いた。
【００８３】 段階Ｃ：次のＮ−Ｆｍｏｃアミノ酸誘導体のカップリング 次の所望のＮ−Ｆｍｏｃアミノ酸誘導体（０．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルム
アミド（２ｍＬ）溶液を、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾー
ル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（０．４ｍｍｏｌ）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピル
エチルアミン（０．６ｍｍｏｌ）と混合した。その溶液を段階Ｂからの樹脂に移
し、代表的には２時間にわたって反応させた。ニンヒドリン反応によって、カッ
プリングをモニタリングした。カップリング混合物を濾過し、樹脂をジメチルホ
ルムアミドで洗浄し（３回）、次の反応に用いた。
【００８４】 段階Ｄ：Ｎ−Ｆｍｏｃ基の脱保護 段階Ｂに記載の手順によって、段階Ｃからの樹脂からＮ−Ｆｍｏｃ保護基を脱
離させ、次の反応に用いた。
【００８５】 段階Ｅ：末端アミノ基のアシル化（またはスルホニル化） 所望のＮ末端キャッピング試薬（塩化スルホニルまたは塩化アシル）（０．４
ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（０．８ｍｍｏｌ）と混合し、段階Ｄからの樹脂に加えた。約２時
間後、樹脂をジメチルホルムアミド（３回）および塩化メチレン（３回）の順で
洗浄した。
【００８６】 段階Ｆ：樹脂からの所望の生成物の開裂 ワン樹脂の場合には３時間、クロロ（２−クロロトリチル）樹脂の場合には３
０分間、トリフルオロ酢酸：チオアニソール：エタンジチオール（９５：２．５
：２．５）の溶液とともにゆっくり攪拌することで、段階Ｅからの樹脂から、所
望の最終生成物を開裂させた。濾過後、溶媒を留去し、残留物をアセトニトリル
に溶かした（３ｍＬ）。不溶物を濾去した。緩衝液Ａ（０．１％トリフルオロ酢
酸水溶液）および緩衝液Ｂ（０．１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液）
の直線的勾配溶離を行う逆相クロマトグラフィーによって、最終生成物を精製し
、凍結乾燥によって単離した。電子噴霧（electrospray）イオン化質量分析また
は基材支援（matrix-assisted）レーザ脱離イオン化飛行時間質量分析によって 分子イオンを得ることで、各ペプチドの構造を確認した。
【００８７】 適切なアミノ酸誘導体および塩化スルホニル誘導体を用いて、上記の一般的手
順によって、以下の化合物を製造した。
【００８８】
【表８】
【００８９】 実施例１１ Ｎ−（（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル）−３（Ｓ）−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−３−アミノ−プロピオン酸。
【００９０】 段階Ａ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テト ラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｓ）−（３−アミノ−３−（ ３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−プロパン酸メチルエステル） Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−３−イソキノリンカルボン酸（２５４ｍｇ、０．９１６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）（２．５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１
００ｍＬ、０．９１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（１８
５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−アミノ−３−（３，４−メチレ
ンジオキシ）フェニル−１−プロパン酸メチル（ＷＯ ９６／２２９６６に記載 の手順に従って製造）（２０５ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍ
Ｌ）溶液を加えた。０℃で１０分間攪拌後、ＥＤＣ（２１０ｍｇ、１．１０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。５分後に冷却浴を外し、混合物を室温で終夜攪拌した。それを
酢酸エチルで希釈し、水、２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和ブライ
ン溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去した。溶離液をアセトン／ヘ
キサンとするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製を行った。収量３８８
ｍｇ（８８％）。
【００９１】 段階Ｂ：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル −（Ｓ）−（３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−プ ロパン酸メチルエステルＨＣｌ塩 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｓ）−（３−アミノ−３−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）−１−プロパン酸メチルエステル）（３５０ｍｇ、
０．７２５ｍｍｏｌ）を、室温にてＨＣｌの１Ｍ酢酸エチル（３．６ｍＬ）溶液
で終夜処理した。混合物の溶媒留去を行い、ジエチルエーテルと数回同時蒸発さ
せた。生成物を高真空下に乾燥した。収量２９５ｍｇ（９７％）。
【００９２】 段階Ｃ：Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｓ）−（３−アミノ−３ −（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−プロパン酸メチルエステル） １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｓ）
−（３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−プロパン酸
メチルエステル）塩酸塩（５１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１
．５ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３ｍＬ、０．
３６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンゼンスル
ホニルクロライド（３７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室
温で終夜攪拌した。それを塩化メチレンで希釈し、水、２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液、飽和ブライン溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去
した。溶離液を３０％アセトン／ヘキサンとするシリカゲルクロマトグラフィー
によって、純粋な標題化合物を得た。収量５６．４ｍｇ（８０％）。
【００９３】 段階Ｄ：Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−３（Ｓ）−アミノ−３−（ ３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−プロパン酸 Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｓ）−（３−アミノ−３−（３，
４−メチレンジオキシフェニル）−１−プロパン酸メチルエステル）（５０ｍｇ
、０．０８６ｍｍｏｌ）のエタノール（３．５ｍＬ）溶液を、室温にて０．２Ｎ
ＮａＯＨ（０．５５ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）で４時間処理した。混合物を 氷酢酸数滴で中和し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンと水との間で分
配した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留
去した。残留非晶質固体を高真空下に乾燥した。収量４５ｍｇ（９２％）。
【００９４】 質量分析：ｍ／ｅ５６９（Ｍ＋１）。
【００９５】 ４００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．５０（ｄｄ、１Ｈ）、２．７０（
ｄｄ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．０１（ｄｄ、１Ｈ）、３．７７（
ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．４９（ｔ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２
Ｈ）、５．１０（ｔ、１Ｈ）、６．７０〜７．４３（ｍ、１０Ｈ）。
【００９６】 適切な環状アミノ酸および塩化スルホニル誘導体を用いて、実施例１１に記載
の手順により、以下の化合物を製造した。
【００９７】
【表９】
【００９８】 実施例１３ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−メチル−プロリル
−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸。
【００９９】 段階Ａ：３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−１−ジアゾ −３−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−オン Ｎ−Ｂｏｃ−４−フルオロフェニルグリシン（３．５ｍｍｏｌ、０．９４ｇ）
の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に０℃で、Ｎ−メチルモルホリン（１．１当量
：３．８４ｍｍｏｌ、０．４２ｍＬ）およびクロロギ酸イソブチル（１．０５当
量；３．６８ｍｍｏｌ、０．４８ｍＬ）を滴下した。反応混合物を０℃で１．０
時間攪拌している間に、Ｎ−メチルモルホリニウム塩の沈殿が認められた。１時
間後、懸濁液をパスツールピペットを使って、０℃のジアゾメタン（Ｎ−メチル
−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド（０．０２ｍｏｌ、４．３ｇのジ
エチルエーテル（４０ｍＬ）溶液）の水酸化カリウム（５．０ｇ）のエタノール
（１０ｍＬ）および水（８ｍＬ）溶液中での７０℃での分解によって得たもの）
のジエチルエーテルに移し入れた。５分後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍ
Ｌ）を加え、高攪拌を１５分間続けた。混合物を酢酸エチルで抽出し（２回）、
合わせた有機抽出液をブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し
、濾過し、ロータリーエバポレータで溶媒留去して、粗ジアゾケトン（０．９２
ｇ、収率９０％）を得た。それについて、酢酸エチル（５％から２５％）／ヘキ
サンの勾配溶離を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製を行って
、純粋なジアゾケトン（０．６６ｇ、６５％）を得た。
【０１００】 １ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０５
（ｍ、Ｆに対してオルト位の２Ｈ）、５．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２２（ｂ
ｒｓ、１Ｈ）、５．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０１０１】 段階Ｂ：３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−（４− フルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステル ３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−１−ジアゾ−３−（
４−フルオロフェニル）プロパン−２−オン（１．７ｍｍｏｌ、０．５ｇ）のメ
タノール（６ｍＬ）およびジオキサン（６ｍＬ）混合液中溶液に、安息香酸銀（
０．１５当量；０．２５ｍｍｏｌ、０．１ｇをトリエチルアミン１．０ｍＬに溶
かして得られた溶液０．５７ｍＬ）を室温で注射器によって滴下した。窒素の発
生（発泡）が終了した後（５〜１０分）、１０％水酸化アンモニウムの飽和塩化
アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を加え、攪拌を０．５時間続けた。その後、反応
混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を１Ｎ塩酸、飽和重炭
酸塩溶液およびブラインで洗浄した。最後に、濾液の脱水および濃縮を行って粗
メチルエステル（０．４５ｇ、収率９４％）を得た。それについて、酢酸エチル
（３％から２０％）／ヘキサンの勾配溶離を用いたフラッシュシリカゲルクロマ
トグラフィー精製を行って、純粋なメチルエステル（０．４２ｇ、８４％）を得
た。
【０１０２】 １ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．９１
（ｍ、Ｆに対してオルト位の２Ｈ）、５．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９７（ｂ
ｒｓ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、
９Ｈ）。
【０１０３】 段階Ｃ：３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルエス テル ３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−（４−フルオロ
フェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．２４ｍｍｏｌ、０．３７ｇ）に、
塩酸の１Ｎ酢酸エチル溶液（５．０当量；６．２ｍｍｏｌ、６．２ｍＬ）を０℃
で加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を
加え（２５ｍＬ）、反応停止した反応混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、
濃縮して油状物を得た。それについて、ＣＨ２Ｃｌ２で充填したシリカゲルでの
クロマトグラフィーを行った。最初に溶媒によって前方の副生成物が除去される
までＣＨ２Ｃｌ２による溶離を行い、次に生成物が溶出するまで２％ＭｅＯＨ／
ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行い、最後に５％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２によ
る溶離を行って、生成物を完全に溶出させた。そのようにして、純粋なアミノエ
ステル（０．１８ｇ）を収率７４％で得た。
【０１０４】 １ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．０１
（ｍ、Ｆに対してオルト位の２Ｈ）、４．４２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．６４（歪んだｄｄ、２Ｈ）、１．９９（ｂｒｓ、２
Ｈ）。
【０１０５】 段階Ｄ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２（Ｓ）−メチル−プ ロリル）−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸メチ ルエステル ３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステル（０
．２４ｍｍｏｌ、４８ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ
−２（Ｓ）−メチルプロリン（０．２４ｍｍｏｌ、５５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（２．０当量；０．４８ｍｍｏｌ、０．０８４ｍＬ）
を加えた。氷浴で５分間冷却した後、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ
ピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ；１．１当
量；０．２６ｍｍｏｌ、１３７ｍｇ）を加えた。冷却浴を外し、残留溶液を窒素
雰囲気下に終夜攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水、１Ｎ塩酸、
飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱
水し、ロータリーエバポレータで溶媒留去した。２５％酢酸エチル／ヘキサンを
溶離液とするシリカゲル濾過により、２種類のジアステレオマージペプチドの混
合物（８８ｍｇ、９０％）を得た。それらを分取ＨＰＬＣ（５０％ｔｅｒｔ−ブ
チルメチルエーテル、５０％ヘキサン；ウォーターズ・プレプパック（Waters P
repPak）ＳｉＯ２、２個の２５×１００ｍｍカートリッジ；流量：１６ｍＬ／分
；λ＝約２１０ｎｍ）によって分離した。主成分の異性体（６４ｍｇ、収率６５
％）は、市販原料から製造した相当する脱フルオロ化合物とのＮＭＲスペクトラ
ムの類似性に基づいて、３（Ｒ）の立体配置を有すると決定した。少量成分の異
性体（１６ｍｇ、収率１６％）についても、主要成分異性体についての下記の手
順と同様に行った（約４：１の比）。
【０１０６】 １ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３；主成分）：δ８．２５（ｂｒｓ、主要
回転異性体の１Ｈ）、７．１５（ｂｒｓ、少量回転異性体の１Ｈ）、７．２２（
ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｎ、Ｆに対してオルト位の２Ｈ）、５．３２（ｍ、１Ｈ
）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２
．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．９，４．０Ｈｚ）、２．５５（ｂｒｓ、主要回転
異性体の１Ｈ）、２．１９（ｂｒｓ、少量回転異性体の１Ｈ）、１．７５（ｂｒ
ｎ、４Ｈ）、１．６１（ｂｒｓ、主要回転異性体の３Ｈ）、１．５７（ｂｒｓ、
少量回転異性体の３Ｈ）、１．４１（８、９Ｈ）。
【０１０７】 １ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３；少量成分）：δ７．９８（ｂｒｓ、主
要回転異性体の１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｎ、Ｆに対してオル
ト位の２Ｈ）、６．８９（ｂｒｓ、少量回転異性体の１Ｈ）、５．３９（ｍ、１
Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、
２．５２（ｂｒｓ、主要回転異性体の１Ｈ）、２．２８（ｂｒｓ、少量回転異性
体の１Ｈ）、１．５５（ｂｒｍ、１６Ｈ）。
【０１０８】 段階Ｅ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２（Ｓ）−メチル−プロリル）
−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステ
ル（０．１５ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）を塩酸の１Ｎ酢酸エチル溶液（５．０当量；
０．７５ｍｍｏｌ、０．７５ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を室温で終夜攪拌し
た。その間に白色沈殿が生成し、ＴＬＣ（５０％酢酸エチル、５０％ヘキサン）
で、原料を検出することはできなかった。酢酸エチルを留去し、生成物の塩を高
真空下で乾燥し、それ以上精製せずに次の段階に用いた（５２ｍｇ、収率１００
％）。
【０１０９】 上記の塩酸塩（０．１５ｍｍｏｌ、５２ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）
中混合物に０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量；０．４
５ｍｍｏｌ、０．０８ｍＬ）、３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド
（１．１当量；０．１６５ｍｍｏｌ、４０．５ｍｇ）の塩化メチレン（０．５ｍ
Ｌ）溶液および４−ジメチルアミノピリジン（１．０当量；０．１５ｍｍｏｌ、
１８．３ｍｇ）を加えた。冷却浴を外し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。そ
れを塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和ブライ
ン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータで溶
媒留去した。酢酸エチル（５％から３５％）／ヘキサンの勾配溶離を用いるフラ
ッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって、所望のスルホンアミドを純品と
して得た（６６ｍｇ、収率８５％）。
【０１１０】 Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−メチル−プロリル −３（Ｒ）−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸 メチルエステ
ル（０．１２ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶かし、室温
にて０．２５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．５当量；０．１８ｍｍｏｌ、０．７
２ｍＬ）で５時間処理した。その後、反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エ
チルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで溶媒留去して油状物を
得た。それについて、溶離液を最初に塩化メチレンとし、次に１％メタノール／
塩化メチレンとし、最後に０．２％酢酸を含む３％メタノール／塩化メチレンと
するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行った。痕跡量
の酢酸をトルエンとのロータリーエバポレータによる共沸で除去して、純粋なＮ −（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−メチル−プロリル−３ （Ｒ）−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸 （５３ｍｇ）を収
率８８％で得た。
【０１１１】 ＭＳ：ｍ／ｅ５０３（Ｍ＋Ｈ）；５２０（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）。
【０１１２】 １ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１Ｈｚ
）、７．５３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１Ｈｚ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ
、Ｆに対してオルト位の２Ｈ）、５．３４（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）
、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３，３．５Ｈｚ）
、２．９１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３，３．８Ｈｚ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）
、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）。
【０１１３】 適切なアミノ酸および／またはジアステレオマー生成物を用いて、実施例１３
に記載の手順により、以下の化合物を製造した。
【０１１４】
【表１０】
【０１１５】 実施例２２および２３ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ
）−アミノ−３−（４−ビフェニル）プロピオン酸およびＮ−（３，５−ジクロ
ロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｓ）−アミノ−３−（４−
ビフェニル）プロピオン酸。
【０１１６】 段階Ａ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−４−ヒドロキシフェニ ルグリシン （Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）グリシン（Sigma Chemical）（６．５ｇ
、３９ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１：１、１２０ｍＬ）溶液に、トリエチル
アミン（５．９ｇ、８．２ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）および［２−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル］（ＢＯＣ−ＯＮ
；１１ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌後、ブライン３００ｍＬを
溶液に加え、混合物をエーテルで抽出した（１００ｍＬで３回）。水層をＨＣｌ
で酸性とし（ｐＨ＝２）、酢酸エチル１００ｍＬで３回抽出した。酢酸エチル層
をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物について、溶
離液を９８／２から９５／５塩化メチレン／メタノールとするクロマトグラフィ
ー精製を行った。粗生成物１２ｇを回収した。次の段階での生成物のエステル化
によって、不純物を除去した。
【０１１７】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３７（ｓ、９Ｈ）、５．１ （１Ｈ、ｂｒｓ）、６．７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ
＝８Ｈｚ）。
【０１１８】 段階Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−４−ヒドロキシフェニ ルグリシン・メチルエステル ５０ｍＬ丸底フラスコに、ベンゼン：メタノールの１：１混合物およびＮ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−４−ヒドロキシフェニルグリシン（２．
８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を冷却して０℃とし、高攪拌下に、淡黄色
が消えなくなるまでトリメチルシリルジアゾメタン（Aldrich Chemical Co.）の
２Ｍヘキサン溶液を加えた。反応混合物の溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（８０／２０ヘキサン／酢酸エチル）によって精製
して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−４−ヒドロキシフェニ
ルグリシン・メチルエステル（２．０５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を得た（収率６６
％）。
【０１１９】 ３００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（ｓ、９Ｈ）、３．７ １（ｓ、３Ｈ）、５．２２（ｂｒｄ、１Ｈ）、５．５７（１Ｈ、ｂｒｄ）、５．
８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、（６．７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１７（ｄ、２
Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１２０】 段階Ｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−４−トリフルオロメチ ルスルホニルオキシ−フェニルグリシン・メチルエステル 攪拌子および隔膜を取り付けた２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−（Ｓ）−４−ヒドロキシフェニルグリシン・メチルエステ
ル（１．９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．８ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）
の塩化メチレン（１２ｍＬ）溶液を加えた。フラスコをＮ２でパージし、冷却し
て０℃とし、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．３８ｍＬ、７．８ｍｍｏ
ｌ）を、温度を４℃以下に維持しながら数分間かけて滴下した。溶液を１時間攪
拌し、室温で４時間攪拌した。混合物を塩化メチレン２０ｍＬで希釈した。混合
物を０．５Ｎ ＮａＯＨ ２０ｍＬ、水２０ｍＬで１回、１０％クエン酸２０ｍＬ
で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（７５／２５ヘキサン／塩化メチレン）により、所望の生成
物２．３ｇ（収率８１％）を得た。
【０１２１】 ３００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（ｓ、９Ｈ）、３．７ ４（ｓ、３Ｈ）、５．３５（１Ｈ、ｂｒｄ）、５．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．
２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１２２】 段階Ｄ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−（４−ビフェニル）グ リシン 攪拌子および隔膜を取り付けた２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−（Ｓ）−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−フェ
ニルグリシン・メチルエステル（６９０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、無水炭酸カ
リウム（３４８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびベンゼンボロン酸（４１１ｍｇ、
３．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）溶液を加
えた。混合物を窒素下に脱気し、凍結−解凍サイクルを３回行い、テトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（９４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を反応
混合物に加え、混合物を７５〜９０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し
、残留物について８５／１５ヘキサン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマト
グラフィーを行った。メチルエステル６００ｍｇを回収した（定量的収率）。
【０１２３】 ３００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（ｓ、９Ｈ）、３．７ ５（ｓ、３Ｈ）、５．３７（１Ｈ、ｂｒｄ）、５．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．
３６（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．５７（ｍ、４Ｈ）。
【０１２４】 エステルを、１．２当量のＫＯＨの４：１エタノール：水（１０ｍＬ）溶液で
加水分解した（２時間）。溶液を２Ｎ ＨＣｌで酸性とした（ｐＨ＝２）。減圧 下に溶媒を除去し、遊離酸を塩化メチレンで抽出した。遊離酸４３０ｍｇを回収
した（収率６６％）。
【０１２５】 段階Ｅ：３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−１−ジアゾ −３−（４−ビフェニル）プロパン−２−オン 攪拌子および隔膜を取り付けた２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−（Ｓ）−４−ビフェニルグリシン（４３０ｍｇ、１．３１ｍｍ
ｏｌ）の２：１塩化メチレン：エーテル（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を冷
却して０℃とし、Ｎ−メチルモルホリン（１５９μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加
え、次にクロロギ酸イソブチル（１７９μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。
混合物を０℃で１時間攪拌し、ジアゾメタンのエーテル溶液（過剰、文献記載の
手順により、ジアザルド（Diazald；登録商標）から製造）を反応混合物に滴下 した。混合物を１時間攪拌してから、飽和重炭酸ナトリウムで反応停止した。混
合物を酢酸エチルで抽出し（５ｍＬで２回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で
脱水した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（８０／２０ヘキサン／酢酸エチル）によって単離して、生成物２
８０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）（収率５８％）を得た。
【０１２６】 ３００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、５．２ ２（ｂｓ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、５．９（ｂｒｓ、１Ｈ）。７．３５
〜７．５（ｍ、５Ｈ）、７．５２〜７．６２（ｍ、４Ｈ）。
【０１２７】 段階Ｆ：３（Ｒ）−アミノ−３−（４−ビフェニル）プロピオン酸メチルエス テル 攪拌子および隔膜を取り付けた２５ｍＬ丸底フラスコに、（３−ジアゾ−２−
オキソプロピル−１−（Ｓ）−（４−ビフェニル））カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（２８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、メタノールおよびジオキサ
ン各５ｍＬとともに加えた。フラスコを冷却して０℃とし、０．１５当量の安息
香酸銀（３４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（５００μＬ）溶
液を反応混合物に滴下し、混合物を２５℃で１時間攪拌した。１０％ＮＨ４ＯＨ
の飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）中溶液で反応液を処理した。エーテルで抽出し（
１０ｍＬで３回）、有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮し、８５／１
５ヘキサン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーを行った。生成
物２６０ｍｇ（収率９８％）を回収した。それを取り、ＨＣｌの１Ｎ酢酸エチル
溶液１０ｍＬに溶かした。室温で２時間攪拌後、３（Ｒ）−アミノ−３−（４−
ビフェニル）プロピオン酸メチルエステル塩酸塩１８０ｍｇを得た。
【０１２８】 ３００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１ ８Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
３．６６（ｓ、３Ｈ）、５．９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３３〜７．５（ｍ、５Ｈ
）、７．５５〜７．６（ｍ、４Ｈ）。
【０１２９】 段階Ｇ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリン （Ｌ）−プロリンメチルエステル塩酸塩（８３８ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の
塩化メチレン（２５ｍＬ）中混合物に０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（２．６４ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロベンゼンスル
ホニルクロライド（１．４９ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）
溶液を加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で終夜攪拌した。次にそれを塩化メ
チレンで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ブライン溶液で洗浄し、脱
水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去した。溶離液を１０％アセトン／ヘキサンとす
るシリカゲルクロマトグラフィーによって、メチルエステルを純品として得た。
収量１．４９ｇ。それをエタノール（５０ｍＬ）に取り、０．２Ｎ水酸化ナトリ
ウム（２６．６ｍＬ）で室温にて１．５時間処理した。混合物を氷酢酸によって
酸性とし、濃縮し、残留物を塩化メチレンに取り、水、飽和ブライン溶液で洗浄
し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去して、標題化合物を得た。収量１．４ｇ
。
【０１３０】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８０〜２．１５（ｍ、４Ｈ ）；３．３５〜４．４５（ｍ、２Ｈ）；４．３０（ｄｄ、１Ｈ）；７．７６（ｍ
、１Ｈ）；７．８３（ｍ、２Ｈ）。
【０１３１】 段階Ｈ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル −３（Ｒ）−アミノ−３−（４−ビフェニル）プロピオン酸メチルエステルおよ びＮ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｓ ）−アミノ−３−（４−ビフェニル）プロピオン酸メチルエステル 攪拌子および隔膜を取り付けた１０ｍＬ丸底フラスコに、３（Ｒ）−アミノ−
３−（４−ビフェニル）プロピオン酸（９２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メ
チルモルホリン（９９μＬ、０．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＮ−（３，５−ジクロロベン
ゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリン（１２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の塩
化メチレン（５ｍＬ）溶液を加えた。次に、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、
混合物を２４℃で終夜攪拌した。０．５Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ＝３）を加えることで 反応混合物を処理し、塩化メチレンで抽出した。溶媒を除去し、残留物について
フラッシュクロマトグラフィーを行って（７０／３０）、２種類の生成物を得た
。Ｒｆ値の大きい方の生成物Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２
（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−ビフェニル）プロピオン酸メ
チルエステルを６０ｍｇ得た。
【０１３２】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７〜１．９（ｍ、４Ｈ）、 ２．２〜２．３（ｂｓ、１Ｈ）、２．９〜３．１（ｍ、２Ｈ）、３．１〜３．３
（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、４．０５〜４．１５（ｍ、２Ｈ）、５．
４〜５．５（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．３〜７．５（ｍ、４Ｈ）
、７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．８（ｍ、１
Ｈ）。
【０１３３】 そして、Ｒｆ値の小さい方の生成物Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニ
ル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｓ）−アミノ−３−（４−ビフェニル）プロピ
オン酸メチルエステル６０ｍｇを得た。
【０１３４】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７〜１．９（ｍ、５Ｈ）、 ２．２〜２．３（ｂｓ、１Ｈ）、２．９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．１〜３
．３（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、４．０８〜４．１６（ｍ、１Ｈ）、
５．４〜５．５（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｂｄ
、４Ｈ）、７．５５（ｂｄ、３Ｈ）、７．７１（ｍ、３Ｈ）。
【０１３５】 段階Ｉ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル −３（Ｒ）−アミノ−３−（４−ビフェニル）プロピオン酸およびＮ−（３，５ −ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｓ）−アミノ−３ −（４−ビフェニル）プロピオン酸 段階Ｈに記載の各成分について、それぞれ２当量のＫＯＨの３／１エタノール
／水溶液に加えることで、別個に加水分解して遊離酸とした。溶液を２．５Ｎ ＨＣｌで酸性とし、各成分を塩化メチレンで抽出した。Ｒｆ値の大きい方の生成
物Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ
）−アミノ−３−（４−ビフェニル）プロピオン酸４５ｍｇを回収した。
【０１３６】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．０ （ｍ、３Ｈ）、２．９〜３．１（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．６０（
ｍ、１Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、５．４〜５．５（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｍ、
１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．４８
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．６０（ｔ
、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．８７（ｔ、２
Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０１３７】 ＭＳ：ｍ／ｅ５６５（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）。
【０１３８】 Ｒｆ値の小さい方の生成物Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２
（Ｓ）−プロリル−３（Ｓ）−アミノ−３−（４−ビフェニル）プロピオン酸３
０ｍｇを回収した。
【０１３９】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．０ （ｍ、３Ｈ）、２．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．
６０（ｍ、１Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、５．３５〜５．４５（ｍ、１Ｈ）、７
．３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．４１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．４６
（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５９（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７９（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．６７（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０１４０】 ＭＳ：ｍ／ｅ５６５（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）。
【０１４１】 実施例２４および２５ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ
）−アミノ−３−（４−（２’−メトキシフェニル）フェニル）プロピオン酸お
よびＮ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（
Ｓ）−アミノ−３−（４−（２’−メトキシフェニル）フェニル）プロピオン酸
。
【０１４２】 段階Ａ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−４−（２’−メトキシ フェニル）フェニルグリシン 実施例２２および２３段階Ｄに記載の手順により、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−（Ｓ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル
グリシン・メチルエステル（４１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と２−メトキシベン
ゼンボロン酸（３０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせることで標
題化合物を合成して、メチルエステル生成物３１０ｍｇを得た（収率８１％）。
【０１４３】 ３００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、３．７ ４（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、５．４２（ｂｄ、１Ｈ）、５．５５（
ｂｓ、１Ｈ）、５．７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９５〜７．０５（ｍ、１Ｈ）、７
．２５〜７．３（ｍ、３Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４８〜７
．５２（ｍ、３Ｈ）。
【０１４４】 この取得物を加水分解して遊離酸とし、それ以上精製せずに次の段階で用いた
。
【０１４５】 段階Ｂ：３（Ｓ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−１− ジアゾ−３−（４−（２’−メトキシフェニル）フェニル）プロパン−２−オン 実施例２２および２３段階Ｅに記載の手順により、アルント−アイスタルト（
Arnt-Eistert）反応にてＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−４−（２
’−メトキシフェニル）フェニルグリシン（２２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を
メチルジアゾケトンに変換することで標題化合物を合成して、同族のメチルエス
テル１２０ｍｇ（収率５１％）を得た。
【０１４６】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（ｂｓ、９Ｈ）、３． ７９（ｓ、３Ｈ）、５．２２（ｂｓ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、５．８５
（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９５〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．２５〜７．３５（ｍ
、４Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０１４７】 段階Ｃ：３（Ｒ）−アミノ−３−（４−（２’−メトキシフェニル）フェニル ）プロピオン酸メチルエステル塩酸塩 実施例２２および２３段階Ｆに記載の手順により、（３−ジアゾ−２−オキソ
プロピル−１−（Ｓ）−（４−（２’−メトキシフェニル）フェニル）カルバミ
ン酸・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）についての
ウォルフ（Wolff）転位を行って標題化合物を合成して、同族のＢｏｃ−β−ア ミノ酸メチルエステルを得た。
【０１４８】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（ｂｓ、９Ｈ）、２． ８〜２．９（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．
１０（ｂｓ、１Ｈ）、５．４５（ｂｓ、１Ｈ）、５．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６
．９５〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．２５〜７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．４８（
ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０１４９】 この取得物を１Ｎ ＨＣｌ酢酸エチル溶液１０ｍＬに溶かした。室温で２時間
攪拌後、３（Ｒ）−アミノ−３−（４−（２’−メトキシ）−ビフェニル）プロ
ピオン酸メチルエステル塩酸塩４５ｍｇを得た。その生成物をそれ以上特性決定
せずに、次に段階で用いた。
【０１５０】 段階Ｄ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル −３（Ｒ）−アミノ−３−（４−（２’−メトキシフェニル）フェニル）プロピ オン酸メチルエステルおよびＮ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２ （Ｓ）−プロリル−３（Ｓ）−アミノ−３−（４−（２’−メトキシフェニル） フェニル）プロピオン酸メチルエステル 実施例２２および２３段階Ｈに記載の手順により、３（Ｒ）−アミノ−３−（
４−（２’−メトキシフェニル）フェニル）プロピオン酸塩酸塩（４８ｍｇ、０
．１３ｍｍｏｌ）とＮ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−
プロリン（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とのカップリング反応を行って標題化
合物を合成した。２種類の生成物が得られ、Ｒｆが大きい方の生成物Ｎ−（３，
５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ）−アミノ−
３−（４−（２’−メトキシビフェニル）フェニル）プロピオン酸メチルエステ
ルは３３ｍｇ得られた。
【０１５１】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７〜１．９（ｍ、３Ｈ）、 ２．２〜２．３（ｂｓ、１Ｈ）、２．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝６
Ｈｚ）、３．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１〜３．２
（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、
３Ｈ）、４．０５〜４．１５（ｍ、２Ｈ）、５．４〜５．５（ｍ、１Ｈ）、６．
９〜７．０（ｍ、２Ｈ）、７．３〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ
、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝１Ｈｚ）、７．８（ｍ、１Ｈ）。
【０１５２】 Ｒｆが小さい方の生成物Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（
Ｓ）−プロリル−３（Ｓ）−アミノ−３−（４−（２’−メトキシフェニル）フ
ェニル）プロピオン酸メチルエステルは１１ｍｇ得られた。
【０１５３】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７〜１．９（ｍ、３Ｈ）、 ２．２〜２．３（ｂｓ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．９（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．１〜３．２（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍに重なっ
たｓ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．０８〜４．１６（ｍ、１Ｈ）、５．
４〜５．５（ｍ、１Ｈ）、６．９〜７．０（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２５〜７．３（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．５
０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．７２（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１Ｈｚ）。
【０１５４】 段階Ｅ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル −３（Ｒ）−アミノ−３−（４−（２’−メトキシフェニル）フェニル）プロピ オン酸およびＮ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリ ル−３（Ｓ）−アミノ−３−（４−（２’−メトキシフェニル）フェニル）プロ ピオン酸 段階Ｄに記載の各成分を、各２当量のＫＯＨの３／１エタノール／水溶液に加
えることで、別個に加水分解して遊離酸とした。溶液を２．５Ｎ ＨＣｌで酸性 とし、各成分を塩化メチレンで抽出した。各成分について、９７／３／０．２塩
化メチレン／メタノール／酢酸を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行った
。Ｒｆ値の大きい方の生成物Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２
（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−（２’−メトキシフェニル）
フェニル）プロピオン酸は２０ｍｇ回収された。
【０１５５】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７〜１．９（ｍ、４Ｈ）、 ２．８〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）
、４．０５〜４．１５（ｍ、２Ｈ）、５．４〜５．５（ｍ、１Ｈ）、６．９５〜
７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．２５〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ
、４Ｈ）、７．７８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１Ｈｚ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈ
ｚ）。
【０１５６】 ＭＳ：ｍ／ｅ５９４（Ｍ＋１＋ＮＨ３）。
【０１５７】 Ｒｆ値の小さい方の生成物Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２
（Ｓ）−プロリル−３（Ｓ）−アミノ−３−（４−（２’−メトキシフェニル）
フェニル）プロピオン酸は６ｍｇ回収された。
【０１５８】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７〜１．８（ｍ、１Ｈ）、 ２．０（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．３〜３．４（
ｍ、１Ｈ）、３．５〜３．６（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、４．２５（
ｍ、１Ｈ）、５．４〜５．５（ｍ、１Ｈ）、６．９〜７．０（ｍ、２Ｈ）、７．
２５〜７．３（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４８（ｄ
、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１Ｈｚ）、７．８０（ｄ、２
Ｈ、Ｊ＝１Ｈｚ）。
【０１５９】 ＭＳ：ｍ／ｅ５９４（Ｍ＋１＋ＮＨ３）。
【０１６０】 実施例２６および２７ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ
）−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸およびＮ−（３，５
−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｓ）−アミノ−３
−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸。
【０１６１】 段階Ａ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ−フェニルグリシン 攪拌子および隔膜を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−（Ｓ）−４−ヒドロキシフェニルグリシン（５．３４ｇ、２
０ｍｍｏｌ、実施例２２および２３段階Ａで製造）、イミダゾール（８．１７ｇ
、１２０ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）を加えた。ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（３．６４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を少量ずつ
加え、フラスコに密栓を施し、混合物を７日間攪拌した。ＤＭＦを減圧下に留去
し、残留物を酢酸エチル１００ｍＬに再度溶かした。有機層を水（２５ｍＬで３
回）およびブライン（５０ｍＬで２回）でその順序で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水
し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物についてフラッシュクロマトグラ
フィー（９７／３／０．２塩化メチレン／メタノール／酢酸）を行って、生成物
２．５ｇを得た（収率３４％）。
【０１６２】 ３００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．１８（ｓ、６Ｈ）、０．９ ６（ｓ、９Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）、５．２（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．４（ｂｓ
、１Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）。
【０１６３】 段階Ｂ：３（Ｓ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−１− ジアゾ−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−プ ロパン−２−オン 実施例２２，２３段階Ｅに記載の手順により、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニルグリシン（
６３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をジアゾケトンである３−ジアゾ−２−オキソ
プロピル−１−（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル））カルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステルに変換することで、標題化合物を合成した（２５０ｍｇ、収率３
５％）。
【０１６４】 ３００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．１８（ｓ、６Ｈ）、０．９ ７（ｓ、９Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、５．１（ｂｓ、１Ｈ）、５．１９（ｂ
ｓ、１Ｈ）、５．７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７
．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１６５】 段階Ｃ：３（Ｒ）−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ シフェニル）プロピオン酸メチルエステル 実施例２２および２３段階Ｆに記載の手順により、（３−ジアゾ−２−オキソ
プロピル−１−（Ｓ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル
））カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）
を変換することで標題化合物を合成して、同族のＢｏｃ−β−アミノ酸メチルエ
ステルである３（Ｒ）−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、収率６０％）を得た
。
【０１６６】 ３００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．１９（ｓ、６Ｈ）、０．９ ７（ｓ、９Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、５．０（ｂｓ
、１Ｈ）、５．３（ｂｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１
４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１６７】 この取得物をＨＣｌの１Ｎ酢酸エチル溶液５ｍＬに溶かした。室温で２時間攪
拌後、３（Ｒ）−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフ
ェニル）プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（定量的収率）を得た。その取得物
を、それ以上特性決定せずに次の段階で用いた。
【０１６８】 段階Ｄ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル −３（Ｒ）−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニ ル）プロピオン酸メチルエステルおよびＮ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホ ニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｓ）−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル ジメチルシリルオキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル 実施例２２および２３段階Ｈに記載の手順により、３（Ｒ）−アミノ−３−（
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）プロピオン酸塩酸塩（２
２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とＮ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）
−２（Ｓ）−プロリン（２３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）とのカップリング反応を
行って標題化合物を合成した。２種類の生成物が得られ、Ｒｆが大きい方の生成
物Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ
）−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）プロ
ピオン酸メチルエステルは８４ｍｇ得られた。
【０１６９】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．１７（ｓ、６Ｈ）、０．９ ５（ｓ、９Ｈ）、１．７〜１．８（ｍ、３Ｈ）、２．１５〜２．２５（ｂｓ、１
Ｈ）、２．８５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．９５（ｄｄ、
１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１〜３．２（ｍ、１Ｈ）、３．６３（
ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、４．０５〜４．１５（ｍ、１Ｈ）、５．３
〜５．４（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．１２（ｄ、２
Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）
、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１Ｈｚ）。
【０１７０】 Ｒｆが小さい方の生成物Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（
Ｓ）−プロリル−３（Ｓ）−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルは６０ｍｇ得られた。
【０１７１】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．１６（ｓ、６Ｈ）、０．９ ５（ｓ、９Ｈ）、１．６〜１．９（ｍ、３Ｈ）、２．２〜２．３（ｂｓ、１Ｈ）
、２．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．１〜３．２（ｍ、１Ｈ）、３．６２
（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、４．０５〜４．１５（ｍ、１Ｈ）、５．
３〜５．４（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．１９（ｄ、
２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．６２（ｍ、１Ｈ
）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１Ｈｚ）。
【０１７２】 段階Ｅ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル −３（Ｒ）−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸およびＮ− （３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｓ）−ア ミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸 段階Ｄに記載の各成分を、各２当量のＫＯＨの３／１エタノール／水溶液に加
えることで、別個に加水分解して遊離酸とした。溶液を２．５Ｎ ＨＣｌで酸性 とし、各成分を塩化メチレンで抽出した。各成分について、９７／３／０．２塩
化メチレン／メタノール／酢酸を溶離液として用いてフラッシュカラムクロマト
グラフィーを行った。Ｒｆ値の大きい方の生成物Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼ
ンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）プロピオン酸は３７ｍｇ回収された。無水酸による処理で、ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル基を脱離させた。
【０１７３】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７〜１．８（ｍ、１Ｈ）、 １．９〜２．０（ｂｓ、３Ｈ）、２．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．１
〜３．２（ｂｍ、１Ｈ）、３．５０（ｂｍ、１Ｈ）、４．２〜４．３（ｍ、１Ｈ
）、５．２〜５．３（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２
２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７〜７．８（ｍ、３Ｈ）、８．６８（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１７４】 ＭＳ：ｍ／ｅ５０５（Ｍ＋１＋ＮＨ３）。
【０１７５】 Ｒｆ値の小さい方の生成物Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２
（Ｓ）−プロリル−３（Ｓ）−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピ
オン酸は３２ｍｇ回収された。
【０１７６】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．６５〜１．７５（ｍ、２Ｈ ）、１．７７．１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．２〜２．３（ｂｓ、１Ｈ）、２．８
６（ｍ、２Ｈ）、３．１〜３．２（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、４．０
５〜４．１５（ｍ、１Ｈ）、５．２５〜５．３５（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、
２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５９（ｔ、１Ｈ
、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０１７７】 ＭＳ：ｍ／ｅ５０５（Ｍ＋１＋ＮＨ３）。
【０１７８】 実施例２８ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ
）−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシフェニル）プロピオン酸。
【０１７９】 段階Ａ：４−ベンジルオキシフェニルジアゾニウム・テトラフルオロボレート 撹拌子を取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−ベンジルオキシアニリン
（８．７ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）、エタノール１５０ｍＬおよび４８％フルオロ
ホウ酸１７ｍＬを入れた。冷却して０℃とした。溶液の温度を８℃以下に維持し
ながら、亜硝酸イソアミル（６，６４ｍＬ、５０ｍｏｌ）を１５分間かけて滴下
した。０〜４℃で２時間撹拌した。生成物が溶液から沈殿してきた。反応混合物
をエーテル１００ｍＬで希釈し、反応混合物を濾過した。沈殿物をエーテル５０
ｍＬで２回洗浄した。生成物１０．３ｇ（７９％）を回収した。融点＝１３７℃
（分解）。文献値＝１４０〜１４２（分解）。
【０１８０】 段階Ｂ：４−ベンジルオキシ桂皮酸メチルエステル ベラーらの報告（M.Beller and K.Kuhlein, Synlett, p.441 (1995)）に従っ て、以下の反応を行った。撹拌子および隔膜を取り付けた５０ｍＬ丸底フラスコ
に、４−ベンジルオキシフェニルジアゾニウム・テトラフルオロボレート（３．
０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（１．７２ｇ、０ｍｍｏｌ）
のメタノール（１５ｍＬ）溶液を加えた。次に、混合物に１０％パラジウム炭素
（２５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス発生が停止するまで（２時間
）それを５５〜６０℃で加熱し、次に５０℃で終夜加熱した。反応液を冷却して
室温とし、触媒を濾去し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、残留
物をフラッシュクロマトグラフィー（９０／１０ヘキサン／酢酸エチル）によっ
て精製した。生成物２．０ｇ（収率７０％）を回収した。
【０１８１】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．７８（ｓ、３Ｈ）、５．０ ８（ｓ、２Ｈ）、６．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、６．２９（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３〜７．４（ｍ、５Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ
）、７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４Ｈｚ）。
【０１８２】 段階Ｃ：３−（４−ベンジルオキシフェニル）−３（Ｒ）−［ベンジル−（１ （Ｓ）−フェニルエチル）アミノ］プロピオン酸メチルエステル デービスらの報告（S.G.Davies and O.Ichihara, Tetrahedron: Asymmetry, 2 , p.183 (1991)）に従って、以下の手順を行った。撹拌子およびゴム製隔膜を取
り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−１−フェ
ニルエチルアミン（１．６９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（
６０ｍＬ）溶液を加えた。冷却して０℃とし、窒素を吹き込んだ。最後の塩基を
加えてから、温度を４℃以下に維持しながら１５分間かけてｎ−ブチルリチウム
（２．５Ｎヘキサン溶液、３．２ｍＬ）を滴下した。冷却して−７８℃とし、４
−ベンジルオキシ桂皮酸メチルエステル（１．０７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の脱水
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を、溶液の温度が−６０℃以下に維持され
るような速度でゆっくり加えた。１５分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（５ｍ
Ｌ）で反応停止した。昇温させて室温とし、飽和ブライン１０ｍＬを加えた、エ
ーテル２５ｍＬで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去によ
り、付加物と過剰のアミンの混合物を淡黄色油状物として得た。フラッシュクロ
マトグラフィー（９０／１０ヘキサン／酢酸エチル）によって生成物を得た（１
．２５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）（収率６６％）。その生成物は、ＴＬＣで過剰の
アミンのわずかに上にあった。
【０１８３】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈ ｚ）、２．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．６４（ｄｄ
、１Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｑ、
２Ｈ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．９７（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．３６（ｄｄ、
１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ
、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２〜７．５（ｍ、１７Ｈ）。
【０１８４】 段階Ｄ：３（Ｒ）−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メ チルエステル酢酸塩 中等度の圧力の２５０ｍＬパール水素化反応瓶に、メタノール２５ｍＬ、氷酢
酸１ｍＬ、１０％水酸化パラジウム／炭素１００ｍｇおよび３−（４−ベンジル
オキシフェニル）−３（Ｒ）−［ベンジル−（１（Ｓ）−フェニルエチル）−ア
ミノ］プロピオン酸メチルエステル（１．２５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。
フラスコを排気し、５０ｐｓｉまでＨ２を圧入し、Ｈ２取り込みが認められなく
なるまで（４時間）振盪した。溶液をセライト濾過し、セライト層をメタノール
（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。生成物６６０ｍｇ（理論量）
を回収し、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０１８５】 段階Ｅ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリン・ ペンタフルオロフェノールエステル 撹拌子および隔膜を取り付けた５０ｍＬ丸底フラスコにＮ−（３，５−ジクロ
ロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリン（実施例２２段階Ｇから）（６８０
ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）および酢酸エチル１０ｍＬを加えた。次に、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（５６３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロ
フェノール（１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、混合物を２時間撹
拌した。尿素を濾去し、酢酸エチル１５ｍＬで２回洗浄した。残留物を、精製せ
ずに以後の段階で用いた。ＴＬＣ（７０／３０ヘキサン／酢酸エチル）から、原
料が残っていないことがわかった。
【０１８６】 段階Ｆ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル −３（Ｒ）−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエス テル ５０ｍＬ丸底フラスコに、粗Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−
（Ｌ）−プロリン・ペンタフルオロフェノールエステルの２／１ジオキサン／塩
化メチレン（３０ｍＬ）溶液および３（Ｒ）−アミノ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）プロピオン酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、実施例
２９段階Ｃから）を加えた。懸濁液を撹拌しながら２０分間かけて５５℃まで加
熱し、４０℃で終夜加熱した。残留物を塩化メチレン５０ｍＬに溶かすことで反
応混合物の反応停止を行い、それを飽和重炭酸ナトリウム２５ｍＬで４回抽出し
、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物のフラッシュ
クロマトグラフィー（８５／１５ヘキサン／酢酸エチル）を行い、Ｎ−（３，５
−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ）−アミノ−３
−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（８００ｍｇ、１．
５ｍｍｏｌ）を回収した（収率７６％）。
【０１８７】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６〜１．７５（ｍ、３Ｈ） 、２．１５〜２．２５（ｂｓ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ，
Ｊ＝６Ｈｚ）、２．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１５
〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、４．
１０〜４．１５（ｍ、１Ｈ）、５．３５〜５．４５（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｄ
、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６１（ｔ、１
Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１Ｈｚ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）
。
【０１８８】 段階Ｇ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル −３（Ｒ）−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシフェニル）プロピオン 酸メチルエステル 磁気攪拌子を取り付けた５００μＬ回転羽根瓶に、Ｎ−（３，５−ジクロロベ
ンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）
、ｔｅｒｔ−ブチルオキシトリクロロアセトイミデート（１２ｍｇ、０．０５５
ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサン／塩化メチレンの２／１混合液３００μＬを加
えた。触媒量の三フッ化ホウ素エーテラート（５μＬ）を加え、反応液を２４℃
で１時間撹拌した。ＴＬＣ（７０／３０ヘキサン／酢酸エチル）で原料は認めら
れなかった。飽和重炭酸ナトリウム１ｍＬおよび塩化メチレン２ｍＬとで反応停
止し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロ
マトグラフィー（７０／３０ヘキサン／酢酸エチル）によって、生成物２５ｍｇ
（収率８９％）を得た。
【０１８９】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．７ 〜１．８（ｍ、３Ｈ）、２．１５〜２．２５（ｂｓ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄ、
１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ
＝６Ｈｚ）、３．１５〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．６
２（ｓ、３Ｈ）、４．１０〜４．１５（ｍ、１Ｈ）、５．３５〜５．４５（ｍ、
１Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、７．６１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１Ｈｚ）、
７．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０１９０】 段階Ｈ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル −３（Ｒ）アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシフェニル）プロピオン酸 段階Ｇに記載の生成物を、２当量のＫＯＨの３／１エタノール／水溶液に加え
ることで、加水分解して遊離酸とした。溶液を２．５Ｎ ＨＣｌで酸性とし、塩 化メチレンで抽出した。生成物について、９７／３／０．２塩化メチレン／メタ
ノール／酢酸を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行った。生成物１６ｍｇ
を回収した（収率６６％）。
【０１９１】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３１（ｓ、９Ｈ）、１．７ 〜１．８（ｍ、１Ｈ）、１．９〜２．０（ｍ、３Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、
３．２〜３．３（ｍ、２Ｈ）、３．５〜３．６（ｍ、１Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ
）、５．３５〜５．４５（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７
．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７〜７．８（ｍ、３Ｈ）、８．７５（ｍ
、１Ｈ）。
【０１９２】 ＭＳ：ｍ／ｅ５６０（Ｍ＋１＋ＮＨ３）。
【０１９３】 実施例２９ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ
）−アミノ−３−（４−（２’−シアノフェニル）フェニル）プロピオン酸。
【０１９４】 段階Ａ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル −３（Ｒ）−アミノ−３−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル ）プロピオン酸）プロピオン酸メチルエステル Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ
）−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（５
００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（実施例２９段階Ｆから）を原料として、実施例２
２および２３段階Ｃに記載の手順に従って標題化合物を製造して、所望の生成物
４００ｍｇ（収率６７％）を得た。
【０１９５】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６〜１．８（ｍ、３Ｈ）、 ２．１５〜２．２５（ｂｓ、１Ｈ）、２．２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝
６Ｈｚ）、２．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１５〜３
．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、４．１０
〜４．１５（ｍ、１Ｈ）、５．４〜５．５（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ、
Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝
９Ｈｚ）、７．６１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１Ｈ
ｚ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）。
【０１９６】 段階Ｂ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル −３（Ｒ）−アミノ−３−（４−（２’−シアノフェニル）フェニル）プロピオ ン酸メチルエステル Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ
）−アミノ−３−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）プロピ
オン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および２−シアノベン
ゼンボロン酸（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例２２および
２３段階Ｄに記載の手順に従って標題化合物を製造して、所望の生成物１５ｍｇ
（収率３８％）を得た。
【０１９７】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７〜１．９（ｍ、３Ｈ）、 ２．２〜２．３（ｂｓ、１Ｈ）、２．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝６
Ｈｚ）、３．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１５〜３．
２５（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、４．０５〜
４．１５（ｍ、２Ｈ）、５．４〜５．５（ｍ、１Ｈ）、６．９〜７．０（ｍ、２
Ｈ）、７．４〜７．６（ｍ、６Ｈ）、７．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．
７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１Ｈｚ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）
。
【０１９８】 段階Ｃ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル −３（Ｒ）−アミノ−３−（４−（２’−シアノフェニル）フェニル）プロピオ ン酸 段階Ｂに記載の生成物を、２当量のＫＯＨの３／１エタノール／水溶液を加え
ることで加水分解して遊離酸とした。溶液を２．５Ｎ ＨＣｌで酸性とし、塩化 メチレンで抽出した。生成物について、９７／３／０．２塩化メチレン／メタノ
ール／酢酸を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行って、生成物７ｍｇ（収
率５０％）を得た。
【０１９９】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７〜１．８（ｍ、１Ｈ）、 １．９〜２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．８〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．３〜３．
４（ｍ、２Ｈ）、３．５〜３．６（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、５．４
〜５．５（ｍ、１Ｈ）、７．５〜７．６（ｍ、６Ｈ）、７．７〜７．８（ｍ、５
Ｈ）、８．８０（ｍ、１Ｈ）。
【０２００】 ＭＳ：ｍ／ｅ５９０（Ｍ＋１＋ＮＨ３）。
【０２０１】 実施例３０ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ
）−アミノ−３−（４−（２’−ホルミル）ビフェニル）プロピオン酸。
【０２０２】 Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ
）−アミノ−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピ
オン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）および２−ホルミル
ベンゼンボロン酸（１３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例２２
および２３段階Ｄに記載の手順に従って、標題化合物のメチルエステル４５ｍｇ
（収率４７％）を得た。得られたメチルエステルを、２当量のＫＯＨの３／１エ
タノール／水溶液を加えることで加水分解して遊離酸とした。溶液を２．５Ｎ ＨＣｌで酸性とし、塩化メチレンで抽出した。生成物について、９７／３／０．
２塩化メチレン／メタノール／酢酸を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行
って、標題化合物７ｍｇ（収率５０％）を得た。
【０２０３】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７〜１．９（ｍ、３Ｈ）、 ２．２〜２．３（ｂｓ、１Ｈ）、３．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝６
Ｈｚ）、３．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１５〜３．
２５（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．１〜４．２（ｍ、２Ｈ）、５．
４〜５．５（ｍ、１Ｈ）、７．３〜７．５（ｍ、５Ｈ）、７．６〜７．７（ｍ、
２Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．９９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１４
Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ）、９．８５（ｍ、１Ｈ）。
【０２０４】 ＭＳ：ｍ／ｅ５９３（Ｍ＋１＋ＮＨ３）。
【０２０５】 実施例３１ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ
）−アミノ−３−（４−（２’−ジメチルアミノメチル）ビフェニル）プロピオ
ン酸。
【０２０６】 Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ
）−アミノ−３−（４−（２’−ホルミル）ビフェニル）プロピオン酸メチルエ
ステル（実施例３０から（２８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍ
Ｌ）に溶かした。ジメチルアミン（ジメチルアミンの２Ｍメタノール溶液１１８
μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、水素化シアノホウ素ナトリウム（４．４ｍｇ、０
．０７ｍｍｏｌ）とともに溶液に加えた。反応混合物を２４℃で終夜撹拌した。
ＴＬＣにより、原料のアルデヒドは認められなかった。水系の反応停止で、メチ
ルエステルのin situ加水分解を行った。反応混合物を２．５Ｎ ＨＣｌで酸性と
し、塩化メチレンで抽出した。生成物について、９７／３／０．２塩化メチレン
／メタノール／酢酸を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合
物３．３ｍｇ（収率１５％）を得た。
【０２０７】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７〜１．９（ｍ、３Ｈ）、 ２．２〜２．３（ｂｓ、１Ｈ）、２．４５（ｂｓ、６Ｈ）、２．９２（ｄｄ、１
Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝
６Ｈｚ）、３．１５〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．１６
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２〜４．３（ｍ、２Ｈ）、５．４〜５．５（ｍ
、１Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．４
２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５９（
ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．７７（ｍ、
１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）。
【０２０８】 ＭＳ：ｍ／ｅ６０８（Ｍ＋１＋ＮＨ３）。
【０２０９】 実施例３２ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ
）−アミノ−３−（４−（２’−ヒドロキシメチル）ビフェニル）プロピオン酸
。
【０２１０】 Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ
）−アミノ−３−（４−（２’−ホルミル）ビフェニル）プロピオン酸メチルエ
ステル（実施例３０から（１６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ））をエタノール（５
００μＬ）に溶かした。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（２ｍｇ、０．０
５４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２４℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（９７／３／０
．２塩化メチレン／メタノール／酢酸）により、原料のアルデヒドは認められな
かった。反応混合物を２．５Ｎ ＨＣｌで酸性とし、塩化メチレンで抽出した。 生成物について、９７／３／０．２塩化メチレン／メタノール／酢酸を用いてフ
ラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物１１．５ｍｇ（収率７３％）
を得た。
【０２１１】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７〜１．９（ｍ、３Ｈ）、 ２．１５〜２．２５（ｂｓ、１Ｈ）、２．４５（ｂｓ、６Ｈ）、２．９４（ｄｄ
、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ，
Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１〜３．２（ｍ、１Ｈ）、３．５〜３．６（ｍ、１Ｈ）、３
．５〜４．３（ｖｂｓ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５５
（ｓ、２Ｈ）、５．４〜５．５（ｍ、１Ｈ）、７．１〜７．２（ｍ、２Ｈ）、７
．２〜７．３（ｍ、２Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ
、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ
＝２Ｈｚ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）。
【０２１２】 ＭＳ：ｍ／ｅ５９５（Ｍ＋１＋ＮＨ３）。
【０２１３】 適切なハロゲン化アリールを用い、実施例２２および２３に記載の手順により
、以下の化合物を製造した。
【０２１４】
【表１１】
【０２１５】 実施例３９ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−メチル−２（Ｓ）−プロ
リル−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−（２’−メトキシフェニル）フェニル）プ
ロピオン酸。
【０２１６】 段階Ａ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｒ）−アミノ−３−（４− ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル 磁気攪拌子を入れた１００ｍＬ丸底フラスコに、水１５ｍＬおよびジオキサン
３０ｍＬを加えた。フラスコを冷却して０℃とし、３（Ｒ）−アミノ−３−（４
−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル酢酸塩（３．８ｇ、１５ｍ
ｍｏｌ）［実施例２８段階Ｄから］、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ
）（３．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−ＯＮ（４．２４ｇ、１７．３ｍ
ｍｏｌ）をフラスコにその順序で加えた。反応混合物を０〜５℃で３時間撹拌し
た。反応液を冷０．２５Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に投入し、混合物をエーテル ５０ｍＬで５回抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（９０／１０ヘキサン
／酢酸エチル）により、先に溶出する副生成物を除去し、次に７０／３０ヘキサ
ン／酢酸エチルによって、Ｂｏｃ保護アミノ酸（４．４５ｇ、収率８０％）を溶
出した。
【０２１７】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．７ 〜２．９（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、５．０（ｂｓ、１Ｈ）、５．４（
ｂｓ、１Ｈ）、５．６（ｂｓ、１Ｈ）、６．７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．
１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０２１８】 段階Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｒ）−アミノ−３−（４− トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）プロピオン酸メチルエステル３．５０ｇを用い、実施例２２段階Ｃ
に記載の手順に従って、所望のトリフレート４．８ｇ（収率９０％）を得た。
【０２１９】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｓ、９Ｈ）、２．８ ５（ｂｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、５．１（ｂｓ、１Ｈ）、５．６０（
ｂｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝
８Ｈｚ）。
【０２２０】 段階Ｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｒ）−アミノ−３−（４− （２’−メトキシフェニル）フェニル）プロピオン酸メチルエステル 実施例２２および２３段階Ｄに記載の方法に従って、２−メトキシベンゼンボ
ロン酸（９１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３
（Ｒ）−アミノ−３−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）プ
ロピオン酸メチルエステル（２１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とのカップリングを
行って、所望の生成物１７０ｍｇ（定量的収率）を得た。
【０２２１】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（ｓ、９Ｈ）、２．８ 〜２．９（ｂｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．
１（ｂｓ、１Ｈ）、５．４０（ｂｓ、１Ｈ）、６．９〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、
７．２〜７．４（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．４８（
ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０２２２】 段階Ｄ：３（Ｒ）−アミノ−３−（４−（２’−メトキシフェニル）フェニル ）プロピオン酸メチルエステル塩酸塩 実施例２２および２３段階Ｆに記載の手順により、段階ＣのＢｏｃ保護アミノ
酸を無水ＨＣｌの酢酸エチル溶液で脱保護することで標題化合物を合成して、原
料１７０ｍｇから、ＨＣｌ塩１２０ｍｇを得た。
【０２２３】 段階Ｅ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−メチル−２（Ｓ ）−プロリル−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−（２’−メトキシフェニル）フェ ニル）プロピオン酸メチルエステル 撹拌子および隔膜を取り付けた５ｍＬ丸底フラスコに、３（Ｒ）−アミノ−３
−（４−（２’−メトキシフェニル）フェニル）プロピオン酸メチルエステル塩
酸塩（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ
）（７２μＬ、０．４ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピ
ロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（６４ｍｇ
、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２
−メチル−２（Ｓ）−プロリン（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
（１ｍＬ）溶液を入れた。混合物を２４℃で終夜撹拌し、０．５Ｎ ＨＣｌ（ｐ Ｈ＝３）を加えることで反応停止し、塩化メチレンで生成物を抽出した。溶媒を
除去し、残留物についてのフラッシュクロマトグラフィー（７０／３０ヘキサン
／酢酸エチル）を行って所望の生成物を得た。
【０２２４】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７（ｓ、３Ｈ）、１．８〜 １．９（ｂｓ、１Ｈ）、１．９２〜２．０（ｂｓ、１Ｈ）、２．４５〜２．５５
（ｂｓ、１Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ、２Ｈ）、３．４〜３．５（ｍ、１Ｈ）、
３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．７８〜３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ
）、５．４５〜５．５３（ｍ、１Ｈ）、７．１０〜７．２（ｍ、２Ｈ）、７．３
〜７．５（ｍ、３Ｈ）、７．６５〜７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．７０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０２２５】 段階Ｆ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−メチル−２（Ｓ ）−プロリル−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−（２’−メトキシフェニル）フェ ニル）プロピオン酸 室温で２当量のＮａＯＨの３／１エタノール／水溶液に加えることで、段階Ｅ
のエステルを加水分解して遊離酸とした。加水分解が完了した時点で、溶媒を減
圧下に除去し、残留物を２．５Ｎ ＨＣｌで酸性とした。生成物を塩化メチレン で抽出し、クロマトグラフィー（（９８／１．８／０．２）ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ
ＯＨ／ＡｃＯＨ使用）を行って、標題化合物４０ｍｇを得た。
【０２２６】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７（ｓ、３Ｈ）、１．８〜 １．９（ｂｓ、１Ｈ）、１．９２〜２．０（ｂｓ、１Ｈ）、２．４５〜２．５５
（ｂｓ、１Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ、２Ｈ）、３．４〜３．５（ｍ、１Ｈ）、
３．７８〜３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、５．４５〜５．５３
（ｍ、１Ｈ）、７．１０〜７．２（ｍ、２Ｈ）、７．３〜７．５（ｍ、３Ｈ）、
７．６５〜７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．７
０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０２２７】 ＭＳ：ｍ／ｅ６０８（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０２２８】 実施例４０に記載の手順により、適切なアリールボロン酸をＮ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−トリフルオロメチルスルホニ
ルオキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例３９段階Ｂ）にカッ
プリングさせることで、以下の化合物を製造した。アリールボロン酸類は、ガラ
ダらの報告（Galada et al., Synthesis-Stuttgart (5), 614-(1996)）の記載に
従い、臭化アリールもしくはヨウ化アリールから、−７８℃のＴＨＦ中でのｔ−
ブチルリチウムとの金属交換反応、次にボロン酸トリアルコキシによる処理、次
に２．５Ｎ ＨＣｌ水溶液による加水分解によって合成した。Ｂｏｃ脱保護後（ 実施例３９段階Ｄ）、実施例３９段階Ｅに記載の方法により、得られたβ−アミ
ノ酸塩酸塩をＮ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−メチル−２（
Ｓ）−プロリンまたはＮ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）
−プロリンのいずれかにカップリングさせた。
【０２２９】 実施例５６の化合物に関して、３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロライ
ドに代えて、３−クロロベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例２２段
階Ｇに記載の手順により、原料のＮ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−２−
メチル−２（Ｓ）−プロリンを合成した。
【０２３０】 実施例５９の化合物に関して、２（Ｓ）−メチル−プロリンに代えて（Ｓ）−
ピペコリン酸メチルエステル（Bachem）を用いて実施例２２段階Ｇの手順を行い
、次にエステル加水分解を行うことで、原料のＮ−（３，５−ジクロロベンゼン
スルホニル）−２（Ｓ）−ピペコリン酸を合成した。
【０２３１】 実施例５７および５８の化合物に関して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエス
テル（実施例３９段階Ａ）をアセトン中ヨウ化メチル／炭酸カリウムによってア
ルキル化し、次にエステル加水分解することで、３（Ｒ）−アミノ−３−（４−
メトキシフェニル）プロピオン酸を合成した。
【０２３２】
【表１２】
【０２３３】 実施例２２および２３段階Ｃに記載の手順に従って、Ｎ−（３，５−ジクロロ
ベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルまたはＮ−（３，５−ジクロロ
ベンゼンスルホニル）−２−メチル−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ）−アミノ−
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（実施例２８段階
Ｆに記載の方法に従って製造）のいずれかと無水トリフ酸とを反応させることで
Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ）
−アミノ−３−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）プロピオ
ン酸メチルエステルまたはＮ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−
メチル−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−トリフルオロメチ
ルスルホニルオキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルを形成し；該トリフ
酸誘導体を、実施例２２および２３段階Ｄに記載の手順に従って適切なアリール
ボロン酸とカップリングさせ、次に得られた生成物を実施例３９段階Ｆに記載の
方法に従って加水分解して遊離カルボン酸とすることにより、以下の化合物を合
成した。
【０２３４】
【表１３】
【０２３５】 実施例６６ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ
）−アミノ−３−（４−（Ｎ−ピロリジニルカルボニルオキシ）フェニル）プロ
ピオン酸。
【０２３６】 実施例２８段階Ｆに記載の方法に従って製造したＮ−（３，５−ジクロロベン
ゼンスルホニル）−２−メチル−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ）−アミノ−３−
（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１１
ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１ｍＬに溶かし、０℃でＤＩＰＥＡ（５６μＬ、０．
３ｍｍｏｌ）およびクロロカルボニル−Ｎ−ピロリジン（１６ｍｇ、０．１２ｍ
ｍｏｌ）でその順序で処理した。混合物を１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム
で反応停止し、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶液を濾
過し、溶媒を減圧下に除去し、生成物についてフラッシュシリカゲル（７０／３
０ヘキサン／酢酸エチル）でのクロマトグラフィーを行った（Ｒｆ＝０．３）。
メチルエステルを回収し（４２ｍｇ）、次に実施例３９段階Ｆに記載の手順によ
って加水分解して、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−
プロリル−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−（Ｎ−ピロリジニルカルボニルオキシ
）フェニル）プロピオン酸（３５ｍｇ）を得た。
【０２３７】 ＭＳ：ｍ／ｅ５０１（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０２３８】 実施例６７ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ
）−アミノ−３−（３−（Ｎ−ピロリジニルカルボニルオキシ）フェニル）プロ
ピオン酸。
【０２３９】 （４’−ベンジルオキシ）桂皮酸メチルエステルに代えて（３’−ベンジルオ
キシ）桂皮酸メチルエステル（Aldrich）を用いた以外、実施例２８段階Ｂ〜Ｆ に示した手順によって製造した３（Ｒ）−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニ
ル）プロピオン酸メチルエステルを代わりに使用し、実施例６６で前述したアシ
ル化法によって標題化合物を製造した。
【０２４０】 ＭＳ：ｍ／ｅ５０１（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０２４１】 実施例６８ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ
）−アミノ−３−（４−（メトキシエチルオキシ）フェニル）プロピオン酸。
【０２４２】 アセトン中１−ブロモ−２−メトキシエタンおよび炭酸カリウムによってアル
キル化し、次にエステル加水分解を行うことで、実施例２８段階Ｆに記載の方法
に従って、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル
−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエス
テルから標題化合物を得た。
【０２４３】 ＭＳ：ｍ／ｅ５６２（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０２４４】 実施例６９ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−メチル−２（Ｓ）−プロ
リル−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−（メトキシエチルオキシ）フェニル）プロ
ピオン酸。
【０２４５】 アセトン中１−ブロモ−２−メトキシエタンおよび炭酸カリウムによってアル
キル化し、次にエステル加水分解を行うことで、実施例３９に記載の方法に従っ
て、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−メチル−２（Ｓ）−プ
ロリル−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチ
ルエステルから標題化合物を得た。
【０２４６】 ＭＳ：ｍ／ｅ５７６（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０２４７】 実施例７０ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ
）−アミノ−３−（４−（２’−シアノフェニルオキシ）フェニル）プロピオン
酸。
【０２４８】 スコットらの報告（J.Scott Sawer et al., J.Org.Chem. (58) p.3229 (1993)
）に記載の方法に従って、固体状態触媒としてフッ化カリウム／アルミナを用い
、実施例２８段階Ｆで製造したＮ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−
２−メチル−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）プロピオン酸メチルエステル（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、アセト
ニトリル中で２−フルオロベンゾニトリル（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と反
応させて、標題化合物のメチルエステル３１ｍｇを得た。それをフラッシュクロ
マトグラフィー（８０／２０塩化メチレン／酢酸エチル）によって精製した。実
施例３９段階Ｆに記載の方法に従って、エステル加水分解および遊離酸の単離を
行うことで、標題化合物を得た（７ｍｇ）。
【０２４９】 ＭＳ：ｍ／ｅ６１９（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０２５０】 実施例７１ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ
）−アミノ−３−（３−（２’−メトキシフェニル）フェニル）プロピオン酸。
【０２５１】 ４−ヒドロキシフェニル誘導体に代えて、３（Ｒ）−アミノ−３−（３−ヒド
ロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルを用いた以外、実施例２４および
２５に記載の方法によって、標題化合物を製造した。
【０２５２】 ＭＳ：ｍ／ｅ５９４（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０２５３】 ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ ９７／３２７１００およびＷＯ ９５／１７３９７な
らびに実施例３９に記載の手順により、β−ヘテロアリールおよび融合β−ヘテ
ロアリールβ−アミノ酸を有する以下の化合物を得た。
【０２５４】
【表１４】
【０２５５】 実施例７５ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ
）−アミノ−３−（４−（２’−ピリジニル）フェニル）プロピオン酸。
【０２５６】 リコらの報告（J.G.Rico et al., J.Org.Chem., (1993) 58, 7948）に記載の 手順によって合成した３−アミノ−３−（４−（２’−ピリジル）フェニル）プ
ロピオン酸を原料として用いて、実施例２８に記載の手順に従って標題化合物を
製造した。
【０２５７】 ＭＳ：ｍ／ｅ５７９（Ｍ＋１）。
【０２５８】 Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ
）−アミノ−３−（４−（３’−ピリジニル）フェニル）プロピオン酸および実
施例６６の化合物の過酸酸化と、それに続くカバらの報告（M.P.Cava et al., J .Org.Chem ., (23), p.1616 (1958)）に記載のＮ−オキサイドの熱誘導転位によ って、以下の化合物を製造した。
【０２５９】
【表１５】
【０２６０】 実施例７８ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−メチル−２（Ｓ）−プロ
リル−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−（２’−メトキシ−３’−ピリジル）フェ
ニル）プロピオン酸。
【０２６１】 実施例７６からのピリドンを、ブーアマリらの報告（Bouammali, B. et al., Arch Pharm . 326 (1993), 9, 547-550）に記載の方法に従って、酸化銀およびヨ
ウ化メチルを用いてメトキシエーテルに変換した。
【０２６２】 ＭＳ：ｍ／ｅ５９２（Ｍ＋１）。
【０２６３】 実施例７９ Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−（４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル））ピペラゾイル）−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−（２’
−メトキシフェニル）フェニル）プロピオン酸。
【０２６４】 段階Ａ：４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボ ニル）ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸 ケンプらの特許（Dale J.Kempf et al., 米国特許５４５５３５１）の方法に よって、この化合物を製造した。（Ｒ，Ｓ）−ピペラジン酸（５．０ｇ、２５ｍ
ｍｏｌ）を原料として、４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（ｔ−ブチル
オキシカルボニル）ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸を得た（２．９ｇ、
収率３５％）。
【０２６５】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４〜１．５（ｍ、９Ｈ）、 ２．８５〜３．０（ｂｍ、１Ｈ）、３．１〜３．３（ｂｍ、２Ｈ）、３．８〜４
．０（ｂｍ、１Ｈ）、４．０〜４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．６〜４．７（ｍ、１
Ｈ）、５．０５〜５．２（ｂ−ｄｄ、２Ｈ）、７．２５〜７．３５（ｍ、５Ｈ）
。
【０２６６】 段階Ｂ：Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−（４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（ ｔ−ブチルオキシカルボニル））ピペラゾイル）−３（Ｒ）−アミノ−３−（４ −（２’−メトキシフェニル）フェニル）プロピオン酸 実施例３９段階Ｅおよび段階Ｆに記載の手順により、４−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−
カルボン酸（１１１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と３（Ｒ）−アミノ−３−（４−
（２’−メトキシフェニル）フェニル）プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（９
６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とカップリングさせることで、この化合物を製造し
た。実施例３９段階Ｆに記載の方法に従ってエステル加水分解と生成物単離を行
って、標題化合物６ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を得た。
【０２６７】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（ｓ）、１．４５（ｓ ）、１．５〜１．７（ｍ）、２．８〜３．３（ｍ）、３．５〜４．２（ｍ）、４
．５〜４．７５（ｍ）、５．０〜５．２（ｍ）、７．２５〜７．３５（ｍ）、７
．４〜７．５（ｍ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０２６８】 ＭＳ：ｍ／ｅ６３５：（Ｍ＋１８（ＮＨ４ ＋））＋。
【０２６９】 実施例８０および８１ Ｎ−（２（Ｒ）−（４−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル））ピペラゾ
イル）−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−（２’−メトキシフェニル）フェニル）
プロピオン酸およびＮ−２（Ｓ）−（４−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニ
ル））ピペラゾイル）−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−（２’−メトキシフェニ
ル）フェニル）プロピオン酸。
【０２７０】 段階Ａ：Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−ピペラゾイル）−３（Ｒ）−アミノ−３−（４ −（２’−メトキシフェニル）フェニル）プロピオン酸 ２（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）ピペラゾイル−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−（２’−メトキシフ
ェニル）フェニル）プロピオン酸メチルエステル（実施例７９段階Ｂにおける中
間体）について、１０％パラジウム炭素を用いたメタノール中でのＣｂｚ基の水
素化と、それに続く塩化メチレン中でのトリフルオロ酢酸によるＢｏｃ基の脱離
によって順次脱保護を行うことで標題化合物を製造した。得られたメチルエステ
ルについて、実施例３９段階Ｄに記載の方法に従って加水分解を行うことで、標
題化合物を得た。
【０２７１】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．８５〜３．２０（ｍ、７Ｈ ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、５．４０（ｍ）、６．９５〜７．０（ｔ、１Ｈ、Ｊ
＝８Ｈｚ）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２〜７．２４（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７、３８（ｍ、２Ｈ）、
７．４〜７．５（ｍ、２Ｈ）。
【０２７２】 ＭＳ：ｍ／ｅ３９９（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）。
【０２７３】 段階Ｂ：標題化合物の製造 実施例２３段階Ｇに記載の方法に従って、２（Ｒ，Ｓ）−ピペラジル−３（Ｒ
）−アミノ−３−（４−（２’−メトキシフェニル）フェニル）プロピオン酸メ
チルエステルを３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロライドでスルホニル化
することで、標題化合物を製造した。エステルのジアステレオマー生成物混合物
を、酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで
分離した。実施例３９段階Ｆに記載の方法に従って、個々のエステルを加水分解
し、再度酸性とした。
【０２７４】 各ジアステレオマー：ＭＳ：ｍ／ｅ６２１（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）。
【０２７５】 実施例８２ Ｎ−（２−（Ｒ，Ｓ）−１−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ピペラゾイル）−３
（Ｒ）−アミノ−３−（４−（２’−メトキシフェニル）フェニル）プロピオン
酸。
【０２７６】 段階Ａ：２−（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン酸メ チルエステル 実施例７９段階Ａからの４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）ピペラジン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸（７６０ｍｇ、２
．０ｍｍｏｌ）を１当量のトリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｎ、Aldrich ）の１：２メタノール：ベンゼンで処理することで標題化合物を製造した。溶媒
を減圧下に除去し、粗生成物を１０当量のトリフルオロ酢酸（５ｇ）の塩化メチ
レン（２０ｍＬ）溶液で終夜処理した。ＴＦＡを減圧下に除去し、残留ＴＦＡを
減圧下にトルエンと共沸させた。ＴＦＡ塩を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し
、塩化メチレンで抽出した。溶液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減
圧下に除去した。溶離液を酢酸エチルとするシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーによって、標題化合物２８０ｍｇ（５０％）を得た。
【０２７７】 ＭＳ：ｍ／ｅ４３６：（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）。
【０２７８】 段階Ｂ：２（Ｒ，Ｓ）−１−（ベンゼンスルホニル）−４−（ベンジルオキシ カルボニル）ピペラジン酸 実施例２３段階Ｇに記載の方法に従って、２−（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンジルオ
キシカルボニル）ピペラジン酸メチルエステル（２７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）
をベンゼンスルホニルクロライド（２３７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて
、標題化合物のメチルエステル３９０ｍｇを得た。それを次に、実施例３９段階
Ｆに記載の方法によって加水分解して、標題化合物を得た。
【０２７９】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．８５〜３．５０（ｍ、３Ｈ ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０〜４．２（ｍ、１Ｈ）、４．５〜４．７（ｍ
、２Ｈ）、５．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、５．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１
３Ｈｚ）、７．２５〜７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．４５〜７．６（ｍ、３Ｈ）、
７．７５（ｍ、２Ｈ）。
【０２８０】 段階Ｃ：Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−１−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−４−（ベン ジルオキシカルボニル）ピペラゾイル）−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−（２’ −メトキシフェニル）フェニル）プロピオン酸メチルエステル ２（Ｒ，Ｓ）−１−（ベンゼンスルホニル）−４−（ベンジルオキシカルボニ
ル）ピペラジン酸（９５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を３（Ｒ）−アミノ−３−（
４−（２’−メトキシフェニル）フェニル）プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
（８７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（実施例３９段階Ｄで合成）で処理し、実施例
３９段階Ｅに記載の方法に従ってカップリングさせて、溶離液を６０：４０ヘキ
サン：酢酸エチルとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー後に標題
化合物５６ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を得た。
【０２８１】 ＭＳ：ｍ／ｅ６８９：（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）。
【０２８２】 段階Ｄ：Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−１−（ベンゼンスルホニル）ピペラゾイル）− ３（Ｒ）−アミノ−３−（４−（２’−メトキシフェニル）フェニル）プロピオ ン酸 Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−（１−（ベンゼンスルホニル）−４−（ベンジルオキシ
カルボニル））ピペラゾイル）−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−（２’−メトキ
シフェニル）フェニル）プロピオン酸（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をメタノ
ール中１０％Ｐｄ／Ｃで水素化した（１気圧）。得られたメチルエステルを、実
施例３９段階Ｆで前述した方法に従ってＮａＯＨ溶液で加水分解し、酸性とする
ことで、標題化合物（１３ｍｇ）を得た。
【０２８３】 ＭＳ：ｍ／ｅ５４１：（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）。
【０２８４】 実施例８３ Ｎ−（２（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−４−メチル
ピペラゾイル）−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−（２’−メトキシフェニル）フ
ェニル）プロピオン酸。
【０２８５】 段階Ａ：４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−２（Ｓ）−カルボン 酸メチルエステル 実施例８２段階Ａに示した方法により、２−（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカ
ルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸から標題化合物を得た。フェルダーらの
方法（Felder et al., Helv.chem.Acta. (43), p888 (1960)）によって、キラル
ピペラジン酸を得た。
【０２８６】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．６〜２．７（ｍ、１Ｈ）、 ２．９〜３．０（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、３．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、３．７（ｍ、５Ｈ
）、５．１（ｍ、２Ｈ）、７．３〜７．３５（ｍ、５Ｈ）。
【０２８７】 段階Ｂ：（１−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−４−（ベンジルオ キシカルボニル））ピペラジン−２（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル 実施例２８段階Ｄに記載の方法に従って、２（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカ
ルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルを３，５−ジクロロベン
ゼンスルホニルクロライドと反応させることで、標題化合物を製造した。
【０２８８】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．９〜３．０（ｍ、１Ｈ）、 ３．１５〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．３〜３．４（ｍ、２Ｈ）、３．５〜３．
６（ｍ、１Ｈ）、４．１〜４．３（ｂｄ、１Ｈ）、５．０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２
Ｈｚ）、７．２〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．５３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、
７．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０２８９】 段階Ｃ：１−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）ピペラジン−２（Ｓ） −カルボン酸メチルエステル 実施例８１段階Ｄに示した方法により、（１−（３，５−ジクロロベンゼンス
ルホニル）−４−（ベンジルオキシカルボニル））ピペラジン−２（Ｓ）−カル
ボン酸メチルエステル（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を水素化して、標題化合
物を得た。
【０２９０】 ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．８２（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１ ４Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ）、３．０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ）、３
．２６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１４Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ）、３．３〜３．４（ｍ、１Ｈ
）、３．５〜３．６（ｍ、３Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ
、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０２９１】 段階Ｄ：１−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−４−メチル−ピペラ ジン−２（Ｓ）−カルボン酸塩酸塩 アセトニトリル２ｍＬおよび３７％ホルムアルデヒド（６３ｍｇ、０．７８ｍ
ｍｏｌ）の入った５ｍＬ丸底フラスコに０℃で、１−（３，５−ジクロロベンゼ
ンスルホニル）ピペラジン−２（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル（５５ｍｇ、
０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。水素化シアノホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、３当
量）を１０分間かけて少量ずつ加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒
を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンと１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。水 層を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。溶離液を（９８／
２／０．１塩化メチレン／メタノール／酢酸）とするシリカゲルでのフラッシュ
クロマトグラフィーによって、１−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−
４−メチル−ピペラジン−２（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル３８ｍｇを得た
。該メチルエステルを、実施例３９段階Ｆに記載の方法に従って加水分解および
単離した。
【０２９２】 ＭＳ：ｍ／ｅ３７０：（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）。
【０２９３】 段階Ｆ：Ｎ−（２（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−４ −メチルピペラゾイル）−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−（２’−メトキシフェ ニル）フェニル）プロピオン酸 実施例３９段階Ｅの手順に従って、１−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニ
ル）−４−メチル−ピペラジン−２（Ｓ）−カルボン酸塩酸塩（２５ｍｇ、０．
０７１ｍｍｏｌ）を３（Ｒ）−アミノ−（４−（２’−メトキシフェニル）フェ
ニル）プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（２５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）と
カップリングさせて、溶離液を７５／２５ヘキサン／酢酸エチルとするシリカゲ
ルでのフラッシュクロマトグラフィー後に、標題化合物のメチルエステル１４ｍ
ｇを得た。前述の方法（実施例３９段階Ｆ）に従ってエステルを加水分解し、生
成物を塩酸塩として単離した。
【０２９４】 ＭＳ：ｍ／ｅ６４８：（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）。
【０２９５】 実施例８４ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２（Ｓ）−プロリル−３（Ｒ
）−アミノ−３−（４−（２’−シクロプロピルオキシ）ビフェニル）プロピオ
ン酸。
【０２９６】 実施例２８に記載の方法によって標題化合物を製造した。スニークスらの方法
（V.Snieckus et al., J.Org.Chem., 1991, 56, 3763）により、ハロゲン化リチ
ウムを用いて、１−ブロモ−２−シクロプロピルオキシベンゼン（Petinskii, A
.A. et al., Bull.Acad,Sci. USSR Div.Chem.Sci. (Engl.Transl.) 1972, 21, 1
720）から、標題化合物を製造した。エステルのＮａＯＨ加水分解後に、最終生 成物（３４ｍｇ）を得た。
【０２９７】 ５００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．６０〜０．６６（ｍ、２Ｈ ）、０．７０〜０．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７〜１．８（ｍ、１Ｈ）、１．９５
〜２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．９０〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．３〜３．４（
ｍ、１Ｈ）、３．５〜３．６（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｔｔ、Ｊ＝６．０，３．
０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２〜４．３０（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．
０，７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔｄ、Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ、１Ｈ）、
７．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ、Ｊ＝７
．５，７．５，１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６〜７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．７
３（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２９８】 ＭＳ：ｍ／ｅ６２０（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０２９９】 実施例８５ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−メチル−２（Ｓ）−プロ
リル−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−（２’−シクロプロピルオキシ）ビフェニ
ル）プロピオン酸。
【０３００】 カップリング反応においてＮ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２
（Ｓ）−プロリンに代えてＮ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−
メチル−２（Ｓ）−プロリンを用い、実施例３９および８４に記載の方法によっ
て標題化合物を製造した。エステルのＮａＯＨ加水分解後に、最終生成物（８２
ｍｇ）を得た。
【０３０１】 ５００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．５８〜０．６４（ｍ、２Ｈ ）、０．７０〜０．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、１Ｈ）、１．８６〜２．
００（ｍ、３Ｈ）、２．２２〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．８８〜３．００（ｍ
、２Ｈ）、３．４４〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．６０（ｍ、１Ｈ）
、３．７５（ｔｔ、Ｊ＝６、０，３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４〜５．４０（ｍ
、１Ｈ）、６．９９（ｔｄ、Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ
、Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５，７．０，
１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．
３９〜７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．６８〜７．７２（ｍ、３Ｈ）。
【０３０２】 ＭＳ：ｍ／ｅ６３４（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０３０３】 実施例８６ ＢＳＡ−ＣＳ−１接合体へのＶＬＡ−４依存性接着の阻害 段階Ａ：ＣＳ−１コーティングプレートの製造 未処理の９６ウェルポリスチレン平底プレートを室温で２時間にわたり、ウシ
血清アルブミン（ＢＳＡ；２０μｇ／ｍＬ）でコーティングし、リン酸緩衝生理
食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄した。次に、アルブミンコーティングを、ヘテロ二
官能性架橋剤である３−（２−ピリジルジチオ）プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル（ＳＰＤＰ）により、室温で３０分間誘導体化し、ＰＢＳ
で２回洗浄した。従来の固相化学反応によって合成し、逆相ＨＰＬＣによって精
製したＣＳ−１ペプチド（Cys-Leu-His-Gly-Pro-Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-
Thr）を、２．５μｇ／ｍＬの濃度で誘導体化ＢＳＡに加え、室温で２時間反応 させた。プレートをＰＢＳで２回洗浄し、４℃で保存した。
【０３０４】 段階Ｂ：蛍光標識ジュルカット細胞の製造 ジュルカット細胞クローンＥ６−１（Jurkat cells；American Type Culture
Collection, Rockville, MDから得たもの；カタログ番号ATCC TIB-152）を、１ ０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、５０単位／ｍＬのペニシリン、５０μｇ／ｍＬの
ストレプトマイシンおよび２ｍＭのグルタミンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地で
成長・維持した。特異的モノクローナル抗体による蛍光活性化細胞ソーター分析
により、細胞がＶＬＡ−４のα４鎖およびβ１鎖の両方を発現していることが確
認された。細胞を４００×ｇで５分間遠心し、ＰＢＳで２回洗浄した。５％ＣＯ ２ ／空気インキュベータ中、細胞を２×１０６個／ｍＬの濃度で、濃度１μＭの
発蛍光性エステラーゼ基質（２’，７’−ビス−（２−カルボキシエチル）−５
−（および−６）−カルボキシフルオレセイン・アセトキシメチルエステル；Ｂ
ＣＥＣＦ−ＡＭ；Molecular Probes Inc., Eugene, Oregon；カタログ番号＃Ｂ −１１５０）を含むＰＢＳ中、３７℃で３０〜６０分間インキュベートした。蛍
光標識ジュルカット細胞をＰＢＳで２回洗浄し、最終濃度２．０×１０６個／ｍ
Ｌで０．２５％ＢＳＡを含むＰＲＭＩに再懸濁させた。
【０３０５】 段階Ｃ：アッセイ手順 本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を、所望の最終アッセイ濃度の１００倍濃度で
調製した。最終濃度は、０．００１ｎＭ〜１００μＭの範囲から選択した。希釈
化合物または媒体のみ３μＬを、丸底ウェルを有する９６ウェルポリスチレンプ
レートで、細胞懸濁液３００μＬと予備混合した。その細胞／化合物混合物１０
０μＬずつを二連でＣＳ−１コーティングウェルに移し入れた。次に、細胞を室
温で３０分間インキュベートした。ＰＢＳで２回軽く洗浄することで、非接着細
胞を除去した。サイトフルオル（Cytofluor）ＩＩ蛍光プレート読取装置（Persp
ective Biosystems Inc., Framingham, MA；励起および発光フィルターの設定は
それぞれ４８５ｎｍおよび５３０ｎｍとした）でプレートの読み取りを行うこと
で、残留している接着細胞を定量した。媒体のみを含有する対照ウェルを用いて
、０％阻害に相当する細胞接着レベルを求めた。ＢＳＡおよび架橋剤でコーティ
ングした対照ウェル（ＣＳ−１ペプチドなし）を用いて、１００％阻害に相当す
る細胞接着のレベルを求めた。ＢＳＡおよび架橋剤でコーティングしたウェルへ
の細胞接着は通常、媒体存在下でのＣＳ−１コーティングウェルについて認めら
れた値の５％未満であった。各試験ウェルについて阻害パーセントを計算し、バ
リデーション済みの４パラメータ適合アルゴリズムを用いて、１０ポイント力価
測定から、ＩＣ５０を求めた。
【０３０６】 実施例８７ ＶＣＡＭ−Ｉｇ融合蛋白へのＶＬＡ−４依存性結合の拮抗 段階Ａ：ＶＣＡＭ−Ｉｇの取得 鋳型としてのヒトＶＣＡＭ ｃＤＮＡ（R&D Systems）ならびに２種類のプライ
マー配列、すなわち３’−ＰＣＲプライマー：5'-AATTATAATTTGATCAACTTACCTGTC
AATTCTTTTACAGCCTGCC-3'および５’−ＰＣＲプライマー：5'-ATAGGAATTCCAGCTGC
CACCATGCCTGGGAAGATGGTCG-3'を用いるＰＣＲによって、ヒトＶＣＡＭ（GenBank
Accession no.M30257）のシグナルペプチドならびに領域１および２を増幅した 。
【０３０７】 ５’−ＰＣＲプライマーは、ＥｃｏＲＩおよびＰｖｕＩＩ制限部位と、それに
続いて、開始暗号メチオニンＡＴＧに近接したコザック（Kozak）共通配列（Ｃ ＣＡＣＣ）を有していた。３’−ＰＣＲは、ＢｃｌＩ部位およびスプライシング
供与配列を有していた。９４℃で１分間、５５℃で２分間、７２℃で２分間とい
うパラメータを用いて、ＰＣＲを３０サイクル行った。増幅領域は、以下に示す
ヒトＶＣＡＭ−１の配列をコードしていた。
【０３０８】
【化２２】
【０３０９】 得られた６５０ｂｐのＰＣＲ産生物を、ＥｃｏＲＩおよびＢｃｌＩで消化し、
ＥｃｏＲＩおよびＢａｍＨＩで消化した発現ベクターｐＩｇ−Ｔａｉｌ（R&D Sy
stems, Minneapolis, MN）に連結した。ｐＩｇ−Ｔａｉｌベクターは、ヒトＩｇ
Ｇ１（GenBank Accession no.Z17370）のヒンジ部、ＣＨ２およびＣＨ３をコー ドするゲノム断片を有する。得られたＶＣＡＭ断片のＤＮＡ配列をシーケナーゼ
（Sequenase；US Biochemical, Cleveland, OH）を用いて確認した。ＶＣＡＭ−
Ｉｇ融合物全体をコードする断片を、ＥｃｏＲＩおよびＮｏｔＩの順でｐＩｇ−
Ｔａｉｌから切り取り、ＥｃｏＲＩおよびＮｏｔＩで消化したｐＣＩ−ｎｅｏ（
Promega, Madison, WI）に連結させた。ｐＣＩ−ｎｅｏ／ＶＣＡＭ−Ｉｇと称さ
れる得られたベクターを、カルシウム−リン酸ＤＮＡ沈殿（Specialty Media, L
avalette, NJ）を用いてＣＨＯ−Ｋ１（ATCC CCL 61）細胞にトランスフェクシ ョンした。０．２〜０．８ｍｇ／ｍＬ活性Ｇ４１８（Gibco, Grand Island, NY ）を用いる標準プロトコールに従って、安定なＶＣＡＭ−Ｉｇ産生クローンを選
択し、増殖させ、細胞上清について、１．５μｇ／ｍＬ（総蛋白）のヤギ抗ヒト
ＩｇＧ（Sigma, St.Louis, MO）で予めコーティングしておいたウェルへのジュ ルカット接着に介在する能力のスクリーニングを行った。次に、陽性のＣＨＯ−
Ｋ１／ＶＣＡＭ−ＩｇクローンをＣＨＯ−ＳＦＭ無血清培地（Gibco）に使用し 、ＶＣＡＭ−Ｉｇの安定発現についての選択下に維持した。メーカーの説明に従
って、蛋白Ａ／Ｇセファロース（Pierce, Rockford, IL）でのアフィニティクロ
マトグラフィーによって、粗培養上清からＶＣＡＭ−Ｉｇを精製し、ＹＭ−３０
膜（Amicon, Beverly, MA）での限外濾過により、５０ｍＭリン酸ナトリウム緩 衝液（ｐＨ７．６）中に脱塩した。
【０３１０】 段階Ｂ： １２５Ｉ−ＶＣＡＭ−Ｉｇの取得 メーカーの説明に従って、１２５Ｉ−ボルトン・ハンター（Bolton Hunter） 試薬（New England Nuclear, Boston, MA；カタログ番号ＮＥＸ１２０−０１４ ２）により、ＶＣＡＭ−Ｉｇを、１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌより大きい比放射能ま
で標識した。紫外線検出および放射線検出を用いて、較正済みＨＰＬＣゲル濾過
カラム（G2000SW；７．５×６００ｍｍ；Tosoh、日本）によって、未取り込み同
位体から、標識蛋白を分離した。
【０３１１】 段階Ｃ：ＶＣＡＭ−Ｉｇ結合アッセイ 本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を、所望の最終アッセイ濃度の１００倍濃度で
調製した。最終濃度は、０．００１ｎＭ〜１００μＭの範囲から選択した。ジュ
ルカット細胞を４００×ｇで５分間遠心し、結合緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ 、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭグルコース、０．１％ウシ血清
アルブミン、ｐＨ７．４）中に再懸濁させた。細胞を再度遠心し、ＭｎＣｌ２を
補給した結合緩衝液に最終濃度１ｍＭで再懸濁させた。二連のウェルに、（ｉ）
１ｍＭ ＭｎＣｌ２を含む結合緩衝液２００μＬ；（ｉｉ）１２５Ｉ−ＶＣＡＭ −Ｉｇの１ｍＭ ＭｎＣｌ２含有結合緩衝液溶液２０μＬ（最終濃度：約１００ ｐＭ）；（ｉｉｉ）化合物溶液もしくはＤＭＳＯ２．５μＬ；および（ｉｖ）容
量３０μＬ中の細胞０．５×１０６個を加えることで、ミリポアＭＨＶＢマルチ
スクリーンプレート（Millipore MHVB multiscreen plate；カタログ番号ＭＨＶ
ＢＮ４５５０、Millipore Corp., MA）で化合物のアッセイを行った。プレート を室温で３０分間インキュベートし、真空ボックスで濾過し、同装置にて、１ｍ
Ｍ ＭｎＣｌ２を含む結合緩衝液１００μＬを加えることで洗浄を行った。マル チスクリーンプレートをアダプタプレート（Packard, Meriden, CT；カタログ番
号６００５１７８）に挿入した後、マイクロシンチ−２０（Microscint-20, Pac
kard；カタログ番号６０１３６２１）１００μＬを各ウェルに加えた。プレート
を封止し、３０秒間振盪機にかけ、トップカウント（Topcount）マイクロプレー
ト・シンチレーションカウンタ（Packard）でカウンティングした。ＤＭＳＯの みを含む対照ウェルを用いて、０％阻害に相当するＶＣＡＭ−Ｉｇ結合のレベル
を求めた。細胞を省略した対照ウェルを用いて、１００％阻害に相当する結合レ
ベルを求めた。細胞非存在下での１２５Ｉ−ＶＣＡＭ−Ｉｇの結合は通常、媒体
存在下で細胞を用いて認められる値の５％未満であった。各試験ウェルについて
阻害パーセントを計算し、バリデーション済みの４パラメータ適合アルゴリズム
を用いて、１０ポイント力価測定から、ＩＣ５０を求めた。
【０３１２】 実施例８８ ＶＣＡＭ−Ｉｇ融合蛋白へのα４β７依存性結合の拮抗 段階Ａ：α４β７細胞系 ＲＰＭＩ−８８６６細胞（ヒトＢ細胞系α４ ＋β１ −β７ ＋；ウィルキンス博
士（Prof.John Wilkins, University of Manitoba, Canada）から提供）を、３ ７℃および５％二酸化炭素の条件で、ＲＰＭＩ／１０％ウシ胎仔血清／ペニシリ
ン１００Ｕ／ストレプトマイシン１００μｇ／２ｍＭ Ｌ−グルタミン中で成長 させた。細胞を１０００ｒｐｍで５分間遠心してペレット状とし、２回洗浄し、
結合緩衝液（２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ、３
ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）に再懸濁させた。
【０３１３】 段階Ｂ：ＶＣＡＭ−Ｉｇ結合アッセイ 本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を、所望の最終アッセイ濃度の１００倍濃度で
調製した。最終濃度は、０．００１ｎＭ〜１００μＭの範囲から選択した。二連
のウェルに、（ｉ）１．５ｍＭ ＭｎＣｌ２を含む結合緩衝液１００μＬ／ウェ ル；（ｉｉ）１２５Ｉ−ＶＣＡＭ−Ｉｇの結合緩衝液溶液１０μＬ／ウェル（最
終アッセイ濃度＜５００ｐＭ）；（ｉｉｉ）被験化合物もしくはＤＭＳＯのみ１
．５μＬ／ウェル；および（ｉｖ）ＲＰＭＩ−８８６６細胞懸濁液３８μＬ／ウ
ェル（細胞１．２５×１０６個／ウェル）を加えることで、ミリポアＭＨＶＢマ
ルチスクリーンプレート（カタログ番号ＭＨＶＢＮ４５５０）で化合物のアッセ
イを行った。プレートを室温で、プレート振盪機にて２００ｒｐｍで４５分間イ
ンキュベートし、真空ボックスで濾過し、同装置にて、１ｍＭ ＭｎＣｌ２を含 む結合緩衝液１００μＬを加えることで洗浄を行った。マルチスクリーンプレー
トをアダプタプレート（Packard, Meriden, CT；カタログ番号６００５１７８）
に挿入した後、マイクロシンチ−２０（Packard；カタログ番号６０１３６２１ ）１００μＬを各ウェルに加えた。プレートを封止し、３０秒間振盪機にかけ、
トップカウントマイクロプレート・シンチレーションカウンタ（Packard）でカ ウンティングした。ＤＭＳＯのみを含む対照ウェルを用いて、０％阻害に相当す
るＶＣＡＭ−Ｉｇ結合のレベルを求めた。細胞を省略したウェルを用いて、１０
０％阻害に相当する結合レベルを求めた。各試験ウェルについて阻害パーセント
を計算し、バリデーション済みの４パラメータ適合アルゴリズムを用いて、１０
ポイント力価測定から、ＩＣ５０を求めた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/4709 31/472 31/472 31/4725 31/4725 31/495 31/495 31/506 31/506 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/10 3/10 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/06 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 21/00 21/00 27/06 27/06 27/16 27/16 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/48 Ｃ０７Ｄ 207/48 211/60 211/60 211/96 211/96 217/26 217/26 241/04 241/04 401/12 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 413/12 413/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ハグマン，ウイリアム・ケイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 コプカ，アイオア・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 マツコス，マルカム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ミルズ，サンダー・ジー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 マンフオード，リチヤード・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 マグリオテイス，プラトー・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C034 AN01 4C054 AA02 BB10 CC04 CC08 DD38 EE01 FF01 4C063 AA01 BB09 CC12 CC14 CC29 CC52 CC81 DD03 DD14 EE01 4C069 AA02 AA23 BC18 BD03 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC17 BC21 BC28 BC30 BC42 BC50 BC70 GA02 GA07 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA34 ZA45 ZA59 ZA66 ZA68 ZA89 ZA94 ZA96 ZB13 ZB15 ZB21 ZB26 ZB33 ZC35

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉの構造を有する化合物または該化合物の医薬的に許
    容される塩。 【化１】 ［式中、ＡおよびＺは独立に、−Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−および−Ｃ−Ｃ−であり； Ｂは、 １）結合、 ２）−Ｃ−、 ３）−Ｃ−Ｃ−、 ３）−Ｃ＝Ｃ−、 ４）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子、 ５）−Ｓ（Ｏ）ｍおよび ６）Ｎ−Ｙ−Ｒ１ からなる群から選択され； Ｘは、 １）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、 ２）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）（ＯＲｅ）、 ３）−Ｐ（Ｏ）（Ｒｄ）（ＯＲｅ）、 ４）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｄ、 ５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｈ、 ６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｈまたは ７）−５−テトラゾリル であり； Ｙは、 １）−Ｃ（Ｏ）−、 ２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 ３）−ＮＲｅ−Ｃ（Ｏ）−、 ４）−Ｓ（Ｏ）２−、 ５）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）または ６）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ） であり； Ｒ１は、 １）Ｃ１−１０アルキル、 ２）Ｃ２−１０アルケニル、 ３）Ｃ２−１０アルキニル、 ４）Ｃｙ、 ５）Ｃｙ−Ｃ１−１０アルキル、 ６）Ｃｙ−Ｃ２−１０アルケニル、 ７）Ｃｙ−Ｃ２−１０アルキニル であり； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａから独立に選択
    される１〜４個の置換基で置換されていても良く；Ｃｙは、Ｒｂから独立に選択
    される１〜４個の置換基で置換されていても良く； Ｒ２は、 １）水素、 ２）Ｃ１−１０アルキル、 ３）Ｃ２−１０アルケニル、 ４）Ｃ２−１０アルキニル、 ５）アリール、 ６）アリール−Ｃ１−１０アルキル、 ７）ヘテロアリール、 ８）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル であり； 上記において、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａから独立に選
    択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；アリールおよびヘテロアリ
    ールは、Ｒｂから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く； Ｒ３は、 １）水素、 ２）Ｃ１−１０アルキル、 ３）Ｃｙまたは ４）Ｃｙ−Ｃ１−１０アルキル であり； 上記においてアルキルは、Ｒａから独立に選択される１〜４個の置換基で置換
    されていても良く；Ｃｙは、Ｒｂから独立に選択される１〜４個の置換基で置換
    されていても良く； Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、 １）水素または ２）Ｒｂから選択される基 からなる群から選択され；あるいは Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの２個とその両方が結合している原子、またはＲ ４ 、Ｒ５およびＲ６のうちの２個とそれらが結合している隣接する２個の原子が
    一体となって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽
    和または不飽和の単環式５〜７員環を形成しており； Ｒ７およびＲ８は独立に、 １）水素、 ２）Ｃ１−１０アルキル、 ３）Ｃ２−１０アルケニル、 ４）Ｃ２−１０アルキニル、 ５）Ｃｙ−（Ｃｙ１）ｐ、 ６）Ｃｙ−（Ｃｙ１）ｐ−Ｃ１−１０アルキル、 ７）Ｃｙ−（Ｃｙ１）ｐ−Ｃ２−１０アルケニル、 ８）Ｃｙ−（Ｃｙ１）ｐ−Ｃ２−１０アルキニル ９）ＣＯ２Ｒｄ からなる群から選択され； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａから独立に選択
    される１〜４個の置換基で置換されていても良く；ＣｙおよびＣｙ１は、Ｒｂか
    ら独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良いか；あるいは Ｒ７、Ｒ８およびそれらが結合している炭素とが、Ｎ、ＯおよびＳから選択さ
    れる０〜２個のヘテロ原子を有していても良い単環式の４〜１０員環を形成して
    おり； Ｒ９は、 １）水素、 ２）Ｃ１−１０アルキル、 ３）Ｃ２−１０アルケニル、 ４）Ｃ２−１０アルキニル、 ５）Ｃｙ、 ６）Ｃｙ−Ｃ１−１０アルキル、 ７）Ｃｙ−Ｃ２−１０アルケニル、 ８）Ｃｙ−Ｃ２−１０アルキニル、 ９）Ｃ１−１０アルコキシ、 １０）Ｃｙ−Ｏ、 １１）Ｃｙ−Ｃ１−１０アルコキシ、 １２）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、 １３）−ＳＲｄ、 １４）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、 １５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、 １６）水酸基、 １７）−ＮＲｄＲｅ、 １８）−Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、 １９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、 ２０）−ＣＮ、 ２１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、 ２２）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、 ２３）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、 ２４）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅおよび ２５）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ であり； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａから選択される
    １〜４個の置換基で置換されていても良く；Ｃｙは、Ｒｂから独立に選択される
    １〜４個の置換基で置換されていても良く；あるいは Ｒ１０は、 １）水素、 ２）Ｃ１−１０アルキル、 ３）Ｃ２−１０アルケニル、 ４）Ｃ２−１０アルキニル、 ５）アリール、 ６）アリール−Ｃ１−１０アルキル、 ７）ヘテロアリール、 ８）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル であり； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａから選択される
    １〜４個の置換基で置換されていても良く；アリールおよびヘテロアリールは、
    Ｒｂから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く； Ｒａは、 １）−ＣＦ３、 ２）−ＯＲｄ、 ３）−ＮＯ２、 ４）ハロゲン、 ５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、 ６）−ＳＲｄ、 ７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、 ８）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、 ９）−ＮＲｄＲｅ、 １０）−Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、 １１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、 １２）−ＣＯ２Ｒｄ、 １３）−ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣＯＮＲｄＲｅ、 １４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、 １５）−ＣＮ、 １６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、 １７）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、 １８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、 １９）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、 ２０）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、 ２１）−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）または ２２）Ｒｃから独立に選択される基で置換されていても良いＣｙ であり； Ｒｂは、 １）Ｒａから選択される基、 ２）Ｃ１−１０アルキル、 ３）Ｃ２−１０アルケニル、 ４）Ｃ２−１０アルキニルまたは ５）Ｃｙ−Ｃ１−１０アルキル であり； 上記においてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒｃから独立
    に選択される基で置換されていても良く； Ｒｃは、 １）ハロゲン、 ２）ＣＮ、 ３）ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、 ４）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２、 ５）アミノ、 ６）カルボキシ、 ７）Ｃ１−４アルキル、 ８）Ｃ１−４アルコキシ、 ９）アリール、 １０）アリールＣ１−４アルキルまたは １１）アリールオキシ であり； ＲｄおよびＲｅは独立に、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル
    、Ｃ２−１０アルキニル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１−１０アルキルから選択され；
    アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒｃから独立に選択される１
    〜４個の置換基で置換されていても良く；あるいは ＲｄとＲｅが、それらの結合している原子とともに、酸素、硫黄および窒素か
    ら独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成してお
    り； ＲｆおよびＲｇは独立に、水素、Ｃ１−１０アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１ −１０ アルキルから選択され；あるいは ＲｆとＲｇが、それらの結合している原子とともに、酸素、硫黄および窒素か
    ら独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成してお
    り； Ｒｈは、 １）水素、 ２）Ｃ１−１０アルキル、 ３）Ｃ２−１０アルケニル、 ４）Ｃ２−１０アルキニル、 ５）シアノ、 ６）アリール、 ７）アリールＣ１−１０アルキル、 ８）ヘテロアリール、 ９）ヘテロアリールＣ１−１０アルキルまたは １０）−ＳＯ２Ｒｉ であり； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａから独立に選択
    される１〜４個の置換基で置換されていても良く；アリールおよびヘテロアリー
    ルはそれぞれ、Ｒｂから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても
    良く； Ｒｉは、 １）Ｃ１−１０アルキル、 ２）Ｃ２−１０アルケニル、 ３）Ｃ２−１０アルキニルまたは ４）アリール であり； 上記においてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはそれぞれ、
    Ｒｃから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く； ＣｙおよびＣｙ１は、 １）シクロアルキル、 ２）複素環、 ３）アリールまたは ４）ヘテロアリール であり； ｍは１〜２の整数であり； ｎは１〜１０の整数であり； ｐは０または１である。］
  2. 【請求項２】 Ｒ１がＣｙまたはＣｙ−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｃｙが
    Ｒｂから独立に選択される１〜４個の基で置換されていても良く；アルキルがＲ ａ から独立に選択される１〜４個の基で置換されていてもよい請求項１に記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１が、それぞれＲｂから独立に選択される１〜２個の基で
    置換されていても良いアリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキ
    ルまたはヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルである請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ１が、それぞれハロゲン、Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよびト
    リフルオロメチルから独立に選択される１〜２個の基で置換されていても良いフ
    ェニルまたはピリジルである請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１が、３，５−ジクロロフェニルまたは３−トリフルオロ
    メチルフェニルである請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｙが−Ｃ（Ｏ）−またはＳＯ２である請求項１に記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 ＹがＳＯ２である請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ２がＨまたはＣ１−６アルキルである請求項１に記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】 Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄである請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ水素であり；Ｒ８がＣ １−１０ アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃｙ−（Ｃｙ１）ｐまたはＣｙ−（
    Ｃｙ１）ｐ−Ｃ１−１０アルキルであって；ＣｙおよびＣｙ１がＲｂから独立に
    選択される１〜４個の基で置換されていても良く；アルキルがＲａから独立に選
    択される１〜４個の基で置換されていても良く；ｐが０または１である請求項１
    に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ８が、置換されていても良いアリール、ヘテロアリール
    、アリール−Ｃ１−３アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、ヘテロア
    リール−アリール、アリール−アリール、アリール−アリール−Ｃ１−３アルキ
    ルおよびヘテロアリール−アリール−Ｃ１−３アルキルであり；その場合に存在
    していても良い置換基が、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｄ、Ｏ（ＣＯ）Ｒｄ、Ｒｃから
    選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良いＣ１−５アルキル、Ｃ
    Ｆ３およびＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅから独立に選択される１個もしくは２個の基で
    ある請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ８が、置換されていても良いフェニル、フェニルメチル
    、ビフェニル、ビフェニルメチル、ヘテロアリール−フェニルおよびヘテロアリ
    ール−フェニルメチルであり；その場合に存在していても良い置換基は、ハロゲ
    ン、ＣＮ、ＯＲｄ、Ｏ（ＣＯ）Ｒｄ、Ｒｃから選択される１個もしくは２個の基
    で置換されていても良いＣ１−５アルキル、ＣＦ３およびＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ から独立に選択される１個もしくは２個の基である請求項１０に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 下記の基がピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはテ
    トラヒドロイソキノリンである請求項１に記載の化合物。 【化２】
  14. 【請求項１４】 下記式Ｉａの構造を有する請求項１に記載の化合物。 【化３】 ［式中、 Ｒ１はアリールまたはアリール−Ｃ１−６アルキルであり、その場合にアリー
    ルはＲｂから選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良く、アルキ
    ルはＲａから選択される１〜４個の基で置換されており； Ｒ２はＨまたはＣ１−６アルキルであり； Ｙは−ＳＯ２−であり； Ｒ７は水素であり； Ｒ８は、アリール、アリール−アリールまたはアリール−Ｃ１−６アルキルで
    あり、その場合にアリールはＲｂから選択される１個もしくは２個の基で置換さ
    れていても良く、アルキルはＲａから選択される１〜４個の基で置換されている
    。］
  15. 【請求項１５】 下記式Ｉｂの構造を有する請求項１に記載の化合物。 【化４】 ［式中、 Ｒ１はＣｙまたはＣｙ−Ｃ１−１０アルキルであり、その場合にアルキルはＲ ａ から独立に選択される１〜４個の基で置換されていても良く、ＣｙはＲｂから
    独立に選択される１〜４個の基で置換されていても良く； Ｒ２はＨまたはＣ１−６アルキルであり； ＢはＮ、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり； Ａは−Ｃ−または−Ｃ−Ｃ−であり； ＹはＣＯまたは−ＳＯ２−であり； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素であり； Ｒ８はＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃｙ−（Ｃｙ１）ｐ、Ｃ
    ｙ−（Ｃｙ１）ｐ−Ｃ１−１０アルキルまたはＣＯ２Ｒｄであり；その場合に、
    アルキルはＲａから独立に選択される１〜４個の基で置換されていても良く、Ｃ
    ｙ１はＲｂから独立に選択される１〜４個の基で置換されていても良く； ｐは０または１である。］
  16. 【請求項１６】 Ｒ１がアリール、ヘテロアリールまたはアリール−Ｃ１−６アルキルであり；
    その場合にアリールはハロゲン、Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよびトリフルオロメチ
    ルから選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良く； Ｒ２がＨまたはメチルであり； Ｒ８が置換されていても良いアリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−３ アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、ヘテロアリール−アリール、ア
    リール−アリール、アリール−アリール−Ｃ１−３アルキル、ヘテロアリール−
    アリール−Ｃ１−３アルキルまたはＣＯ２Ｒｄであり；その場合に存在していて
    も良い置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｄ、Ｏ（ＣＯ）Ｒｄ、Ｒｃから選択され
    る１個もしくは２個の基で置換されていても良いＣ１−５アルキル、ＣＦ３およ
    びＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅから独立に選択される１個もしくは２個の基である、請
    求項１５に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 【化５】 【表１】 【表２】 【表３】 Ｎ−（（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル）−３−アミノ−プロピオン酸； 【化６】 Ｎ−（４−（Ｎ’−２−クロロフェニル−ウレイド）フェニルアセチル）−（
    Ｌ）−プロリル−３（Ｓ）−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３−アミ
    ノ−プロピオン酸； 【化７】 Ｎ−（（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル）−３（Ｓ）−（３，４−メチレン
    ジオキシフェニル）−３−アミノ−プロピオン酸； 【化８】 Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−（４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（ｔ−ブチ
    ルオキシカルボニル））ピペラゾイル）−３（Ｒ）−アミノ−３−（４−（２’
    −メトキシフェニル）フェニル）プロピオン酸； 【化９】 からなる群から選択される化合物。
  18. 【請求項１８】 哺乳動物における細胞接着の阻害方法であって、該哺乳動
    物に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  19. 【請求項１９】 哺乳動物における細胞接着が介在する疾患、障害、状態ま
    たは症状の治療方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１に記載の化合物を
    投与する段階を有する方法。
  20. 【請求項２０】 哺乳動物における喘息の治療方法であって、該哺乳動物に
    治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  21. 【請求項２１】 哺乳動物におけるアレルギー性鼻炎の治療方法であって、
    該哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方
    法。
  22. 【請求項２２】 哺乳動物における多発性硬化症の治療方法であって、該哺
    乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  23. 【請求項２３】 哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法であ
    って、該哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有
    する方法。
  24. 【請求項２４】 哺乳動物における炎症の治療方法であって、該哺乳動物に
    治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  25. 【請求項２５】 哺乳動物における炎症性大腸疾患の治療方法であって、該
    哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法
    。
  26. 【請求項２６】 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される該化合物の
    担体を含有する医薬組成物。
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