JP2012528113A - ネプリリシン阻害剤としての置換アミノプロピオン酸誘導体 - Google Patents

ネプリリシン阻害剤としての置換アミノプロピオン酸誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は式I’;
Figure 2012528113

〔式中、R、R、R、R、B、Xおよびnはここに定義した通りである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた本発明の化合物の製造方法およびその治療使用にも関する。本発明はさらに薬理学的的有効成分の組合せおよび医薬組成物を提供する。

Description

発明の背景
内因性心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)は、心房性ナトリウム利尿因子(ANF)とも呼ばれ、哺乳動物で利尿、ナトリウム利尿および血管弛緩機能を有する。天然ANFペプチドは代謝により、特に、例えばエンケファリン類の代謝不活化に係わる酵素中性エンドペプチダーゼ(NEP)EC3.4.24.11に対応することが認識されている分解酵素により、不活性化される。
中性エンドペプチダーゼ(EC3.4.24.11;エンケファリナーゼ;アトリオペプチダーゼ;NEP)は、疎水性残基のアミノ側で種々のペプチド基質を開裂する亜鉛含有メタロプロテアーゼである[Pharmacol Rev, Vol. 45, p. 87 (1993)参照]。この酵素に対する基質は、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP、ANFとしても既知)、脳ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、met−およびleu−エンケファリン、ブラジキニン、ニューロキニンA、エンドセリン−1およびサブスタンスPを含むが、これらに限定されない。ANPは、強力な血管弛緩剤であり、ナトリウム利尿剤である[J Hypertens, Vol. 19, p. 1923 (2001)参照]。正常人へのANPの点滴は、ナトリウム排泄分画、尿流率および糸球体濾過率の増加を含む、ナトリウム利尿および利尿の再現性のある著しい増加をもたらした[J Clin Pharmacol, Vol. 27, p. 927 (1987)参照]。しかしながら、ANPは循環中で半減期が短く、腎臓皮質膜のNEPが、このペプチドの分解に係わる主要な酵素であることが示されている[Peptides, Vol. 9, p. 173 (1988)参照]。それ故に、NEP阻害剤(中性エンドペプチダーゼ阻害剤、NEPi)はANP血漿レベルを増加させるはずであり、それ故に、ナトリウム利尿および利尿効果を誘発することが期待される。
この酵素は、数種の生理活性オリゴペプチド類を破壊し、疎水性アミノ酸残基のアミノ側のペプチド結合を開裂することに関与する。代謝されるペプチド類は、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、エンドセリン類、エンケファリン類、ニューロテンシン、サブスタンスPおよび血管作用性小腸ペプチドを含む。これらのペプチド類のいくつかは、強力な血管拡張活性および神経ホルモン機能、利尿およびナトリウム利尿活性を有するかまたは行動仲介効果を有する。
発明の要約:
本発明の目的は、哺乳動物において中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えば、ANF分解酵素阻害剤として有用であり、従って哺乳動物におけるANFの利尿、ナトリウム利尿および血管拡張特性を、低活性代謝物への分解を阻害することにより延長し、かつ強める、新規化合物を提供することである。
本発明の化合物は、故に、特に中性エンドペプチダーゼ(NEP)EC3.4.24.11の阻害に応答する状態および障害の処置に有用である。
それ故に、本発明の化合物は、中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11を阻害することにより、生理活性ペプチド類の生物学的効果を増強できる。それ故に、特に本化合物は、高血圧、肺高血圧、収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全(糖尿病性または非糖尿病性)、腎不全(浮腫および塩類貯留を含む)、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、ネフローゼ(nephroic)症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎臓疾患(ESRD)、内皮機能不全、拡張期機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動(AF)、心線維症、心房粗動、有害血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(MI)、腎臓線維症、多嚢胞性腎臓疾患(PKD)、肺動脈高血圧、腎不全(浮腫および塩類貯留を含む)、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症(原発性および二次性)および高カルシウム尿症、腹水を含む、多くの障害の処置に有用性を有する。加えて、ANFの効果を増強する能力のために、本化合物は緑内障の処置に有用性がある。中性エンドペプチダーゼEC.3.4.24.11を阻害する能力のさらなる結果として、本発明の化合物は、例えば月経障害、早産、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害(特に男女の不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、着床失敗)の処置を含む、他の治療領域において活性を有し得る。また、本発明の化合物は、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、癲癇、情動障害、例えば鬱病および精神病状態、例えば認知症および老人性錯乱、肥満および消化器障害(特に下痢および過敏性腸症候群)、創傷治癒(特に糖尿病性および静脈性潰瘍および褥瘡)、敗血症性ショックを処置し、胃酸分泌を調節し、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病性合併症および粥状動脈硬化、男女の性機能不全を処置する。好ましい態様において、本発明の化合物は心血管障害の処置に有用である。
本発明は、ここに記載する化合物、その使用方法およびその使用に関する。本発明の化合物の例は、式I’およびI〜VIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩および実施例の化合物を含む。
本発明は、それ故に、式(I’):
Figure 2012528113
〔式中:
はH、C1−7アルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロゲン、−SH、−S−C1−7アルキルまたはNRであり;
各Rは独立してC1−7アルキル、ハロ、NO、CN、C1−7アルカノイルアミノ、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロC1−7アルキル、−NR、C6−10アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ここで、各RおよびRは独立してHまたはC1−7アルキルであり;
はA−C(O)XまたはA−Rであり;
はC6−10アリールまたはヘテロアリールであり、これらは、単環でも二環でもよく、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシC1−7アルキル、ニトロ、−NR、−C(O)C1−7アルキル、C(O)−O−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル(akyl)、C2−7アルケニル、C6−10アリール、ヘテロアリール、−NHSO−C1−7アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;またはRは場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−7アルキル、アミノ、C(O)−O−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル(akyl)、C6−10アリール、ヘテロアリール、−NHSO−C1−7アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいヘテロシクリルであり;
はH、ハロ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキルまたはハロ−C1−7アルキル(akylであり);
XおよびXは独立してOH、−O−C1−7アルキル、−NR、−NHS(O)−C1−7アルキル、−NHS(O)−ベンジルまたは−O−C6−10アリールであり、ここで、アルキルは場合によりC6−10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C(O)NH、C(O)NH−C1−6アルキルおよびC(O)N(C1−6アルキル)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
は−C(O)NH−または−NHC(O)−であり;
は結合であるかまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−7アルキレンであり;これは、場合によりハロ、C3−7シクロアルキル、C1−7アルコキシ、ヒドロキシおよびO−アセテートからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、2個のジェミナルアルキルは場合により一体となってC3−7シクロアルキルを形成してよく;または
は直鎖もしくは分枝鎖C1−7アルケニレンであるか;または
は直鎖C1−4アルキレンであり、ここで、1個以上の炭素原子がO、NRから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;そしてAは場合によりハロおよびC1−7アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、各Rは、独立してH、C1−7アルキル、−C(O)−O−C1−7アルキルまたは−CHC(O)OHであるか;または
はフェニルまたはヘテロアリールであり;この各々は場合によりC1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、−NR、−OCHCOHおよび−OCHC(O)NHからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;または
はC3−7シクロアルキルであり;
は−C1−4アルキレン−C6−10−アリール−、−C1−4アルキレン−ヘテロアリール−または−C1−4アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Aはいずれの方向でもよく;
は結合または直鎖もしくは分枝鎖C1−7アルキレンであり;これは、場合によりハロ、C1−7アルコキシ、ヒドロキシ、O−アセテートおよびC3−7シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
nは0、1、2、3、4または5であり;
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択される5−10環原子を含む単環または二環芳香環であり、そして
各ヘテロシクリルは、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択を含む4−7環原子を含む単環の飽和もしくは部分的に飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子は独立してO、NおよびSから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、それ故、式(I):
Figure 2012528113
〔式中:
はHまたはC1−7アルキルであり;
各Rは独立してC1−7アルキル、ハロ、NO、CN、C1−7アルカノイルアミノ、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロC1−7アルキル、−NR、C6−10アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ここで、各RおよびRは独立してHまたはC1−7アルキルであり;
はA−C(O)XまたはA−Rであり;
はC6−10アリールまたはヘテロアリールであり、これらは、単環でも二環でもよく、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシC1−7アルキル、アミノ、C(O)−O−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル(akyl)、C6−10アリール、ヘテロアリール、−NHSO−C1−7アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;またはRは場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−7アルキル、アミノ、C(O)−O−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル(akyl)、C6−10アリール、ヘテロアリール、−NHSO−C1−7アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいヘテロシクリルであり;
はH、ハロ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキルまたはハロ−C1−7アルキル(akyl)であり;
XおよびXは独立してOH、−O−C1−7アルキル、NRまたは−O−C6−10アリールであり、ここで、アルキルは場合によりC6−10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C(O)NH、C(O)NH−C1−6アルキルおよびC(O)N(C1−6アルキル)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
は−C(O)NH−または−NHC(O)−であり;
は結合または直鎖もしくは分枝鎖C1−7アルキレンであり;これは、場合によりハロ、C3−7シクロアルキル、C1−7アルコキシ、ヒドロキシおよびO−アセテートからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、2個のジェミナルアルキルは場合により一体となってC3−7シクロアルキルを形成してよく;または
はフェニルまたはヘテロアリールであり;この各々は場合によりC1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、−NR、−OCHCOHおよび−OCHC(O)NHからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;または
はC3−7シクロアルキルであり;
は−C1−4アルキレン−C6−10−アリール−、−C1−4アルキレン−ヘテロアリール−または−C1−4アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Aはいずれの方向でもよく;
は結合または直鎖もしくは分枝鎖C1−7アルキレンであり;これは、場合によりハロ、C1−7アルコキシ、ヒドロキシ、O−アセテートおよびC3−7シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
nは0、1、2、3、4または5であり;
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択される5−10環原子を含む単環または二環芳香環であり
各ヘテロシクリルは、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択を含む4−7環原子を含む単環の飽和もしくは部分的に飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子は独立してO、NおよびSから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の態様において、本発明は、対象における中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11(NEP)の阻害に応答する障害または疾患の処置方法であって、該対象に治療有効量の式I’およびI〜VIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を、対象における該中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11(NEP)の阻害に応答する障害または疾患が処置されるように投与することを含む、方法に関する。
さらに別の態様において、本発明は、高血圧、肺高血圧、収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全(糖尿病性または非糖尿病性)、腎不全(浮腫および塩類貯留を含む)、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症(nephropathey)、ネフローゼ(nephroic)症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎臓疾患(ESRD)、内皮機能不全、拡張期機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動(AF)、心線維症、心房粗動、有害血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(MI)、腎臓線維症、多嚢胞性腎臓疾患(PKD)、肺動脈高血圧、腎不全(浮腫および塩類貯留を含む)、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症(原発性および二次性)および高カルシウム尿症、腹水、緑内障、月経障害、早産、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害(特に男女の不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、着床失敗)、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、癲癇、情動障害、例えば鬱病および精神病状態、例えば認知症および老人性錯乱、肥満および消化器障害(特に下痢および過敏性腸症候群)、創傷治癒(特に糖尿病性および静脈性潰瘍および褥瘡)、敗血症性ショック、胃酸分泌機能不全、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病性合併症およびアテローム性動脈硬化症、男女の性機能不全の処置方法であって;該対象に治療有効量の式I’およびI〜VIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を、該対象が処置されるように投与することを含む、方法に関する。
さらに別の態様において、本発明は、式I’およびI〜VIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩および1種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、式I’およびI−VIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩および1種以上の治療活性剤の医薬組合せを含む、組合せに関する。
他の態様において、本発明は、対象における中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11の阻害方法であって、該対象に治療有効量の式I’およびI〜VIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を、中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11が阻害されるように投与することを含む、方法に関する。
発明の詳細な記載:
本発明の化合物
次の式IまたはI’に関する引用は、式IA〜VIICの化合物に等しく適用される。
以下の本発明の態様に関する引用は、該態様が存在する限り、式Iの化合物および式IA〜VIICの化合物に等しく適用される。
本発明の種々の態様を記載する。各態様において特定される性質を他の特定される性質と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ることは当然である。
一つの態様において、本発明は:
がHまたはC1−7アルキルであり;
各Rが独立してC1−7アルキル、ハロ、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロC1−7アルキル、−NR、C6−10アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ここで、各RおよびRが独立してHまたはC1−7アルキルであり;
がA−C(O)XまたはA−Rであり;
がC6−10アリールまたはヘテロアリールであり、これらは単環でも二環でもよく、場合によりヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C6−10アリール、ヘテロアリール、−NHSO−C1−7アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
がHであり;
XおよびXが独立してOH、−O−C1−7アルキルまたはNRであり;
が−C(O)NH−または−NHC(O)−であり;
が直鎖もしくは分枝鎖C1−7アルキレンであり;これは、場合によりハロ、C3−7シクロアルキル、C1−7アルコキシ、ヒドロキシおよびO−アセテートからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、2個のジェミナルアルキルは場合により一体となってC3−7シクロアルキルを形成してよく;または
がフェニルまたはヘテロアリールであり;この各々は場合によりC1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、−NR、−OCHCOHおよび−OCHC(O)NHからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
が結合または直鎖もしくは分枝鎖C1−7アルキレンであり;これは、場合によりハロ、C1−7アルコキシ、ヒドロキシ、O−アセテートおよびC3−7シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
nが0、1、2、3、4または5であり;
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択される5−10環原子を含む単環または二環芳香環であり
各ヘテロシクリルは、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択を含む4−7環原子を含む単環の飽和もしくは部分的に飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子は独立してO、NおよびSから選択される
式IまたはI’の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ある式IまたはI’の化合物は、ビフェニル基を担持する炭素上の立体化学が(R)である式IA:
Figure 2012528113
〔式中、X、R、R、B、Rおよびnは、上の式IまたはI’の定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
一つの態様において、本発明は、nが1、2、3、4または5であり;Rがメタ位のハロであり、他の場合により存在し得るR基が独立してC1−7アルキル、NO、CN、ハロ、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルキル、NR、C6−10アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される、式IまたはI’の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。この態様は、式IBおよびIC:
Figure 2012528113
〔式中、X、R、R、B、Rは、上の式IまたはI’の定義を有し;pは0、1、2、3または4であり、R2aはハロである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩により説明される。
ある式IまたはI’の化合物は式II:
Figure 2012528113
〔式中、X、X、A、R、Rおよびnは、上の式IまたはI’の定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
さらなる態様において、本発明は、ビフェニル基を担持する炭素の立体化学が(R)である式IIの化合物に関する。この態様は、式IIA:
Figure 2012528113
〔式中、X、X、A、R、Rおよびnは、上の式IまたはI’の定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩により説明される。
ある式I、I’またはIIの式IIBまたはIIC:
Figure 2012528113
〔式中、X、X、A、R、Rは、上の式IまたはI’の定義を有し;pは0、1、2、3または4であり、R2aはハロである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
ある式IまたはI’の化合物は、式III:
Figure 2012528113
〔式中、X、X、A、R、Rおよびnは、上の式IまたはI’の定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
さらなる態様において、本発明は、ビフェニル基を担持する炭素の立体化学が(R)である式IIIの化合物に関する。この態様は、式IIIA:
Figure 2012528113
〔式中、X、X、A、R、Rおよびnは、上の式IまたはI’の定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩により説明される。
ある式IIIの化合物は、式IIIBまたはIIIC:
Figure 2012528113
〔式中、X、X、A、R、Rは、上の式IまたはI’の定義を有し;pは0、1、2、3または4であり、R2aはハロである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明は、Aが直鎖C1−7アルキレンであり、それは、場合によりハロ、C1−7アルコキシ、ヒドロキシ、O−アセテートおよびC3−7シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、2個のジェミナルアルキルは場合により一体となってC3−7シクロアルキルを形成してよい、ここに記載する式I’、I〜IC、II〜IICおよびII〜IIICまたは任意の群もしくは下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
さらなる態様は、Aが−CH−、−CHCH−、−CHCHCH−であるかまたはAが式:
Figure 2012528113
〔式中、Rc1、Rc2、Rd1、Rd2、Re1、Re2、Re3およびRe4は独立してH、ハロ、C3−−7シクロアルキルまたはC1−7アルキルであり;あるいはRc1およびRc2またはRd1およびRd2は、それらが結合している原子と一体となってC3−7シクロアルキルを形成できる。〕
である、ここに記載する式I’、I〜IC、II〜IICおよびII〜IIICまたは任意の群もしくは下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。この態様の一つの面において、Aは次のものの一つである:
Figure 2012528113
さらに別の態様は、Aが次の式:
Figure 2012528113
〔式中、Rf1、Rf2、Rf3およびRf4は独立してH、ハロ、O−アセテートまたはC1−7アルキルである。〕
の一つである、ここに記載する式I’、I〜IC、II〜IICおよびII〜IIICまたは任意の群もしくは下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。さらなる態様において、Aは次のものの一つである:
Figure 2012528113
さらに別の態様において、本発明は、AがC3−7シクロアルキルである、ここに記載する式I’、I〜IC、II〜IICおよびII〜IIICまたは任意の群もしくは下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。この態様の例はAが次のもの:
Figure 2012528113
から選択される、式I’、I〜IC、II〜IICおよびIII〜IIICのいずれかによる化合物である。
さらに別の態様において、本発明は、Aが直鎖もしくは分枝鎖C2−7アルケニレンである、ここに記載する式I’、I〜IC、II〜IICおよびII〜IIICまたは任意の群もしくは下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。C2−7アルケニレンの例は、trans−CH=CHである。
さらに別の態様において、本発明は、Aが直鎖C1−4アルキレンであり、ここで、1個以上の炭素原子がO、NRから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;Aが場合によりハロおよびC1−7アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、各Rが独立してH、C1−7アルキル、−C(O)OC1−7アルキルまたはCHC(O)OHである、ここに記載する式I’、I〜IC、II〜IICおよびII〜IIICまたは任意の群もしくは下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。一つのさらなる態様は、Aは次のもの:
Figure 2012528113
の一つである、式I’、I〜IC、II〜IICおよびIII〜IIICの化合物を含む。
さらに別の態様において、本発明は、Aが場合により置換されていてよいフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、場合により存在し得る置換基は式IまたはI’に定義した通りである、ここに記載する式I’、I〜IC、II〜IICおよびII〜IIICまたは任意の群もしくは下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
上記態様のある化合物は、Aが5員環ヘテロアリールである、式I’、I〜IC、II〜IICおよびIII〜IIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。この態様は、式IV:
Figure 2012528113
〔式中、X、X、B、R、Rおよびnは、上の式IまたはI’の定義を有し、Y、YおよびYは独立してN、NH、S、OまたはCHであり、それらが結合している環原子と一体となって5員ヘテロアリール環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩により説明される。
この態様の一つの面において、本発明は、式IVA:
Figure 2012528113
〔式中、X、X、B、R、R、Y、Y、Yおよびnは、上の式I、I’またはIVの定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
この態様の一つの面において、Y、YおよびYは、それらが結合している環原子と一体となってフラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびトリアゾールから選択される5員ヘテロアリール環を形成する。一つのさらなる態様は、5員ヘテロアリールが次のもの:
Figure 2012528113
の一つである、式IVまたはIVAの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
さらなる態様において、本発明は、nが1、2、3、4または5であり;Rがメタ位のハロであり、他の場合により存在し得るR基が独立してC1−7アルキル、NO、CN、ハロ、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルキル、NR、C6−10アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、式IVまたはIVAの化合物に関する。
上記態様のさらに別の面において、本発明は、Aが、窒素原子でアミドBに結合する5員環ヘテロアリールである、式I’、I〜IC、II〜IICまたはIII〜IIICの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。この態様は、式VまたはVA:
Figure 2012528113
の化合物またはその薬学的に許容される塩により説明される。さらなる態様において、本発明は、nが1、2、3、4または5であり;Rがメタ位のハロであり、他の場合により存在し得るR基が独立してC1−7アルキル、NO、CN、ハロ、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルキル、NR、C6−10アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、式VまたはVAの化合物に関する。
上記態様のさらに別の面において、本発明は、Aがフェニルまたは6員環ヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールが場合によりC1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、NR、−OCHCOHまたは−OCHC(O)NHで置換されていてよい、ここに記載する式I’、I〜IC、II〜IICおよびII〜IIICまたは任意の群もしくは下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。この態様の一つの面は、AがアミドBおよびC(O)X基にパラ配置で結合している、式I’、I〜IC、II〜IICおよびIII〜IIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。この態様の他の面は、AがアミドBおよびC(O)X基にメタ配置で結合している、式I’、I〜IC、II〜IICおよびIII〜IIICのいずれかによる化合物を含む。この態様の化合物は、式VI:
Figure 2012528113
〔式中、X、X、B、R、Rおよびnは、上の式IまたはI’の定義を有し、W、W、WおよびWは独立してNまたはCRであり、ここで、各Rは独立してH、C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、−NRRb、−OCHCOHまたは−OCHC(O)NHである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むこの態様の一つの面において、Aはフェニル、ピリジンまたはピリミジンである。
さらなる態様において、本発明は、式VIA:
Figure 2012528113
〔式中、X、X、B、R、R、W、W、WおよびWおよびnは上の式I、I’またはVIの定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
一つのさらなる態様は、Aが次のもの:
Figure 2012528113
の一つである、式VIまたはVIAまたはその薬学的に許容される塩を含む。
さらなる態様において、本発明は、nが1、2、3、4または5であり;Rがメタ位のハロであり、他の場合により存在し得るR基が独立してC1−7アルキル、NO、CN、ハロ、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルキル、NR、C6−10アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、式VIまたはVIAの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
先の態様の一つの面において、本発明は、Bが−C(O)NH−である、式I’、I〜IC、IV〜IVC、V〜VCおよびVI〜VICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。他の態様において、Bは−NHC(O)−である。
上記態様のある化合物は、Aが−C1−4アルキレン−C6−10−アリール−、−C1−4アルキレン−ヘテロアリール−または−C1−4アルキレン−ヘテロシクリル−、−C6−10アリール−C1−4−アルキレン−、−ヘテロアリール−C1−4アルキレンまたは−ヘテロシクリル−C1−4アルキレン−である、式I’、I〜IC、II〜IICおよびIII〜IIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。この態様の一つの面において、Aが−C1−4アルキレン−C6−10−アリール−、−C1−4アルキレン−ヘテロアリール−または−C1−4アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、該アルキレン部分がBアミド基に結合し、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基がC(O)Xに結合する。この態様の他の面において、Aが−CH−フェニル−または−フェニル−CH−である。この態様の他の面において、Aが−CH−ヘテロアリールまたは−ヘテロアリール−CH−である。さらなる態様において、Aが−CH−ヘテロシクリルまたは−ヘテロシクリル−CH−である。Aの代表例は次のもの:
Figure 2012528113
である。
ある式IまたはI’の化合物は、式VII:
Figure 2012528113
〔式中、X、A、R、R、Rおよびnは、上の式IまたはI’の定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。さらなる態様は、式VIIA:
Figure 2012528113
〔式中、X、A、R、R、Rおよびnは、上の式IまたはI’の定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
ある式VIIまたはVIIAは、式VIIBまたはVIIC:
Figure 2012528113
〔式中、X、A、R、R、Rは、上の式IまたはI’の定義を有し;pは0、1、2、3または4であり、R2aはハロである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を有する。
この態様のさらなる面は、Aが(CH)であり、pが0、1、2、3である、式VII〜VIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。この態様の一つの面においてpが0であり、それ故にAが結合である。この態様の他の面において、AがCHまたはCH−CHである。
この態様の他の面において、本発明は、Rが場合により置換されていてよいC6−10アリールである、式VII〜VIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。アリールの代表例はベンゾイミダゾロン、ベンゾイソチアゾロンまたはフェニルである。この態様の一つのさらなる面において、Rがフェニルである。フェニル環上の置換基は、例えば、ハロ(例えばF、Cl)、ヒドロキシ、ハロ−C1−7アルキル(例えばCF)、−NHS(O)−C1−7アルキル、ヘテロアリール、C1−7アルコキシまたはC1−7アルキルを含む。
この態様のさらに別の面において、本発明は、Rが場合により置換されていてよい二環ヘテロアリールである、式VII〜VIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
この態様のさらに別の面において、本発明は、Rが場合により置換されていてよい5−または6員ヘテロアリールである、式VII〜VIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。この態様の一つの面において、Rが、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキソ−ピラニル(例えばピラノン、場合により置換されていてよいピラン−4−オン、ピラン−2−オン、例えば3−ヒドロキシ−ピラン−4−オン、3−ヒドロキシ−ピラン−2−オン)およびオキソ−ピリジニル(例えばピリジノン、場合により置換されていてよいピリジン−4−オンまたはピリジン−2−オン、例えば3−ヒドロキシ−1−メチル−ピリジン−4−オンまたは1−ベンジル−ピリジン−2−オン)またはピリミジノン(すなわちオキソ−ピリミジニル)からなる群から選択される6員環ヘテロアリールである。この態様の他の面において、Rが、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、イソキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール(例えば1−オキサ−3,4−ジアゾール、1−オキサ−2,4−ジアゾール)、オキサジアゾロン(例えばオキサジアゾール−2−オン)、チアゾール、イソチアゾール、チオフェン、イミダゾールおよびチアジアゾールからなる群から選択される5員環ヘテロアリールである。R4の他の代表例は、オキサゾロン、チアゾロン、オキサジアゾロン、トリアゾロン、オキサゾロン、イミダゾロン、ピラゾロンである。さらなる態様において、C6−10アリールおよびヘテロアリール上の場合により存在し得る置換基はヒドロキシ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ハロ、ハロ−C1−7アルキルまたはベンジルから選択される。
上記態様のさらに別の面において、本発明は、Rが二環ヘテロアリールである、式VII〜VIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらなる態様は、Rがインドール、ベンゾチアゾールまたはベンゾイミダゾールである、式VII〜VIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。Rの代表例は次のもの:
Figure 2012528113
である。
上記態様のさらに別の面において、本発明は、Rが単環の飽和または部分的に飽和されたヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは少なくとも1個の窒素、硫黄および酸素から選択されるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクリルは場合によりオキソ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル(akyl)、C6−10アリール、ヘテロアリール、−NHSO−C1−7アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい、式VII〜VIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。この態様の一つの特定の面において、Rがピロリジンまたはイミダゾリジンであり、該ヘテロシクリルはカルボニル(C(O)−A)基に炭素または窒素を介して結合でき、該ヘテロシクリルは場合によりオキソで置換されていてよい。
一つの態様において、本発明は、RがHである、式I’、I〜IC、II〜IIC、III〜IIIC、IV、IVA、V、VA、VI、VIAおよびVII〜VIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の態様において、本発明は、各Rが独立してハロ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ−C1−7アルキルであり、nが0、1または2である、式I’、I〜IC、II〜IIC、III〜IIIC、IV、IVA、V、VA、VI、VIAおよびVII〜VIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらなる態様において、nが1、2、3、4または5であり、Rがメタ位のハロであり、他の場合により存在し得るR基が独立してハロ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ヒドロキシまたはハロアルキルである。さらに別の態様において、本発明は、nが1または2であり、Rがメタ−クロロまたはメタ−フルオロであり、他の場合により存在し得るR基がハロ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ヒドロキシまたはハロアルキルである、式I’、I〜IC、II〜IIC、III〜IIIC、IV、IVA、V、VA、VI、VIAおよびVII〜VIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、XおよびXが独立してOHまたは−O−C1−7アルキル(例えば−O−エチル、−O−メチルまたは−O−nブチル)である、式I’、I〜IC、II〜IIC、III〜IIIC、I、IVA、V、VA、VI、VIAおよびVII〜VIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。この態様の一つの特定の面において、XおよびXがOHである。この態様の他の面において、XおよびXが独立して−O−C1−7アルキルであり、ここで、アルキルがC6−10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C(O)NH、C(O)NH−C1−6アルキルまたはC(O)N(C1−6アルキル)で置換されている。XまたはXの代表例は−O−CH−C(O)N(CH)、−O−CH−CH−モルホリン、−O−CH−ジオキソロンまたは−O−ベンジルである。この態様のさらに別の面において、XおよびXが−O−C6−10アリールである。−O−C6−10アリールの代表例は−O−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン)である。
他の態様において、X、X、B、A、A、R、RおよびR基が、下の実施例部分におけるX、X、A、A、B、R、RおよびR基により定義されるものである。
他の態様において、本発明による個々の化合物は、下の実施例部分に記載したものまたはその薬学的に許容される塩である。
定義
本明細書を解釈する目的で、以下の定義を、特にことわらない限り、そして、適当である限り、適用すべきであり、単数で使用している用語は複数も含み、その逆もそうである。
ここで使用する用語“アルキル”は、1〜20個の炭素原子を含む、完全に飽和した分枝または非分枝(あるいは直鎖または直線状)炭化水素基を意味する。好ましくはアルキルは1〜7個の炭素原子、より好ましくは1〜4個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチルを含む。用語“C1−7アルキル”は、1〜7個の炭素原子を有する炭化水素を意味する。さらに、用語アルキルは、“置換されていないアルキル”および“置換されたアルキル”の両方を含む。用語“アルキレン”は、アルキルが先に定義した通りである二価アルキル基を意味する。
用語“アルケニル”は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する分枝鎖または非分枝鎖炭化水素を意味する。用語“C2−7アルケニル”は、2〜7個の炭素原子を有し、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む炭化水素を意味する。アルケニルの代表例は、ビニル、プロプ−1−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニルである。用語“アルケニレン”は、アルケニルが先に定義した通りである二価アルケニル基を意味する。
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、1個以上のここで定義するハロ基で置換された、ここで定義するアルキルを意味する。好ましくはハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基中に1個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、アルキル基中に2個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有し得る。好ましくは、ポリハロアルキルは、最大12個または10個または8個または6個または4個または3個または2個のハロ基を含む。ハロアルキルの代表例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルである。ペルハロアルキルは、全水素原子がハロ原子で置換されているアルキルを意味する。用語“ハロ−C1−7アルキル”は、1〜7個の炭素原子を有する炭化水素であって、1個以上のハロ基で置換されているものを意味する。
ここで使用する用語“アルコキシ”は、アルキル−O−(ここで、アルキルは上で定義した通りである)を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含み、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は約1〜7個、より好ましくは約1〜4個の炭素を有する。
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、3−12個の炭素原子、好ましくは3−8個のまたは3−7個の炭素原子の、飽和されたまたは不飽和の、しかし非芳香族である、単環、二環または三環炭化水素基を意味する。二環および三環シクロアルキル系について、全環が非芳香族である。例示的単環炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルを含む。例示的二環炭化水素基は、ボロニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ビシクロ[2.2.2]オクチルを含む。例示的三環炭化水素基はアダマンチルを含む。用語“C3−7シクロアルキル(akyl)”は、3〜7個の炭素原子を有する環状炭化水素基を意味する。用語“シクロアルキルアルキル”は、シクロアルキルで置換されたアルキルを意味する。
用語“アリール”は、環部分に6−10個の炭素原子を有し、単環または二環の芳香族性炭化水素基を意味する。用語“アリール”はまた、芳香環がシクロアルキル環に縮合し、結合基が芳香環上にまたは縮合シクロアルキル環上にある基も意味する。アリールの代表例はフェニル、ナフチル、ヘキサヒドロインジル、インダニルまたはテトラヒドロナフチルである。用語“C6−10アリール”は、環部分に6〜10個の炭素原子を有する芳香族性炭化水素基を意味する。
用語“アリールアルキル”は、アリールで置換されたアルキルである。アリールアルキルの代表例は、ベンジルまたはフェニル−CHCH−である。本用語はまた置換されたアリールアルキル基も含む。
用語“ヘテロアリール”は、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択された5−10環員を含む、各ヘテロ原子が独立してO、NまたはSから選択され、ここで、SおよびNは種々の酸化状態に酸化されていてよい単環または二環ヘテロアリールを意味する。二環ヘテロアリール系について、本系は完全に芳香族性(すなわち、全環が芳香族)である。
典型的単環ヘテロアリール基はチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサ−2,3−ジアゾリル、オキサ−2,4−ジアゾリル、オキサ−2,5−ジアゾリル、オキサ−3,4−ジアゾリル、チア−2,3−ジアゾリル、チア−2,4−ジアゾリル、チア−2,5−ジアゾリル、チア−3,4−ジアゾリル、3−、4−または5−イソチアゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、3−、4−または5−イソオキサゾリル、3−または5−1,2,4−トリアゾリル、4−または5−1,2、3−トリアゾリル、テトラゾリル、2−、3−または4−ピリジル、3−または4−ピリダジニル、3−、4−または5−ピラジニル、2−ピラジニル、2−、4−または5−ピリミジニルを含む。
用語“ヘテロアリール”はまた、ヘテロ芳香環が1個以上のアリール環、シクロ脂肪族環またはヘテロシクリル環に縮合し、結合基または結合点がヘテロ芳香環上または縮合アリール環上にある基も意味する。二環ヘテロアリールの代表例は、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドーリジニル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キナキシリニル、チエノ[2,3−b]フラニル、フロ[3,2−b]−ピラニル、5H−ピリド[2,3−d]−o−オキサジニル、1H−ピラゾロ[4,3−d]−オキサゾリル、4H−イミダゾ[4,5−d]チアゾリル、ピラジノ[2,3−d]ピリダジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジニル、7−ベンゾ[b]チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサピニル、ベンゾオキサジニル、1H−ピロロ[1,2−b][2]ベンズアザピニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピロロ[3,2−c]ピリジニル、ピロロ[3,2−c]ピリジニル、ピロロ[3,2−b]ピリジニル、イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3−d]ピリジニル、ピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4−c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4−d]ピリジニル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−c]ピリミジニル、ピリド[3,2−d]ピリミジニル、ピリド[4,3−d]ピリミジニル、ピリド[3,4−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−b]ピラジニル、ピリド[3,4−b]ピラジニル、ピリミド[5,4−d]ピリミジニル、ピラジノ[2,3−b]ピラジニルまたはピリミド[4,5−d]ピリミジニルである。
ヘテロアリール基がヒドロキシで置換されているとき、本発明はまたそのオキソ互変異性体にも関する。例えば、ヒドロキシで置換されたオキサジアゾールはまたオキソ−オキサジアゾールを含むかまたはオキサジアゾロンとしても既知である。互変は次の通り示され得る:
Figure 2012528113
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は場合により置換されていてよい、4員、5員、6員または7員単環であり、少なくとも1個のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、NおよびSはまた場合により種々の酸化状態に酸化されていてよい、飽和または不飽和の非芳香族性の(部分的に不飽和の)環を意味する。二環および三環ヘテロシクリル環系について、非芳香環系は非完全または部分的不飽和環系と定義される。それ故、二環および三環ヘテロシクリル環系は、縮合環の1個が芳香族性であるが、残りが非芳香族性であるヘテロシクリル環系を含む。一つの態様において、ヘテロシクリル基は、5−7環原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい飽和単環を意味する。ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子で結合できる。ヘテロシクリルは縮合または架橋環ならびにスピロ環状環も含み得る。ヘテロ環の例は、ジヒドロフラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピペラジニル、ピロリジン、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラン、オキサチアニル、チオモルホリノ、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、オキセパニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサアゼパニル、オキサチアニル、チエパニル、アゼパニル、ジオキセパニルおよびジアゼパニルを含む。
用語“ヒドロキシアルキル”はまた、アルキル基が1個以上のヒドロキシで置換されている、上に記載したアルキル基を意味する。
用語“ハロゲン”はフッ素、臭素、塩素およびヨウ素を含む。用語“過ハロゲン化”は、一般に、全ての水素がハロゲン原子で置き換えられている基を意味する。
用語“ヘテロ原子”は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄およびリンである。他の態様において、ヘテロ原子は窒素、酸素または硫黄である。
本発明の化合物のいくつかの構造が、不斉炭素原子を含むことは注意すべきである。特にことわらない限り、従って、かかる不斉に由来する異性体(例えば、全エナンチオマーおよびジアステレオマー)が本発明の範囲内に包含されると解釈すべきである。かかる異性体は、古典的分離技術によりおよび立体化学制御合成により、実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本明細書に記載する化学構造、ならびに他の化合物および基は、またその全ての互変異性体を含む。
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配置および立体配置が異なる、異なる化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物について存在し得て、幾何異性体を含む、種々の立体異性配置のいずれかを意味する。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合し得ると解釈される。それ故に、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重ね合わさらない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの1:1混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適当であるとき、ラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも2個の不斉原子を含むが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグR−Sシステムに従い特定される。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はRまたはSのいずれかにより特定され得る。絶対立体配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムD線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(+)または(−)に指定できる。ここに記載するある種の化合物は1個以上の不斉中心を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で、(R)−または(S)−として定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(R)−および(S)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造できまたは慣用の技術を使用して分解し得る。化合物が二重結合を含むならば、置換基はEまたはZ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、該シクロアルキル置換基はcis−またはtrans−配置を有し得る。全ての互変異性体形態もまた包含することを意図する。
本発明の化合物の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミまたはエナンチオマー的に富化された、例えば、(R)−、(S)−または(R,S)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は、(R)−または(S)−配置で少なくとも50%エナンチオマー過剰、少なくとも60%エナンチオマー過剰、少なくとも70%エナンチオマー過剰、少なくとも80%エナンチオマー過剰、少なくとも90%エナンチオマー過剰、少なくとも95%エナンチオマー過剰または少なくとも99%エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子の置換基は、可能であれば、cis−(Z)−またはtrans−(E)−形態で存在し得る。
従って、ここで使用し、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何(cisまたはtrans)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはそれらの混合物の形態であり得る。
異性体の得られる混合物のいずれも、成分の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分割できる。
最終生成物または中間体の得られるラセミ体のいずれも、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たジアステレオマー塩を分離し、該光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることによる、既知方法によって光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分は、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−O,O’−p−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−10−スルホン酸と形成された塩の分別結晶による、光学アンチポードへの分割に、このように用い得る。ラセミ生成物もまた、キラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分割できる
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび/またはカルボキシル基またはそれらに類する基の存在により、酸および/または塩基塩を形成できる。薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、硫酸水素塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エディシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、ヒドロクロライド/クロライド、ヒドロブロマイド/ブロマイド、ヒドロアイオダイド/アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ塩酸、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート/ハイドロジェン・ホスフェート/ジハイドロジェン・ホスフェート、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。塩が由来し得る無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基類から形成できる。塩が由来し得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含む;特に好ましいのは、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。塩が由来し得る有機塩基は、例えば、1級、2級および3級アミン類、天然に存在する置換されたアミン類を含む置換されたアミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂など、特に、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物から、塩基性または酸性基から、慣用の化学法により合成できる。一般に、かかる塩は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばNa、Ca、MgまたはKの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることによりまたは遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。かかるは反応は、適当には水または有機溶媒中またはこれら2種の混合物中で行う。一般に、可能であれば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリのような非水性媒体が好ましい。さらなる適当な塩の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
ここに記載する式のいずれも、標識されていない形態ならびに同位体標識された形態を含むことを意図する。例えば、ここに示す式のいずれかで“H”により示される任意の水素は、水素の全ての異性形態(例えばH、HまたはD、H)を示すことを意図する;ここに示す式のいずれかで“C”により示される任意の炭素は、炭素の全ての異性形態(例えば11C、13C、14C)を示すことを意図する;ここに示す式のいずれかで“N”により示される任意の窒素は、窒素の全ての異性形態(例えば14N、15N)を示すことを意図する。本発明の包含される同位体の他の例は、酸素、硫黄、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の異性体、例えば18F、31P、32P、35S、36Cl、125Iを含む。本発明は、ここに記載した化合物の種々の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体、例えばH、13Cおよび14Cが存在するものを含む。一つの態様において、ここに記載する式の原子は、その天然の豊富さで存在する。他の態様において、1個以上の水素原子はHで富化されていてよく;および/または1個以上の炭素原子は11C、13Cまたは14Cで富化されていてよく;および/または1個以上の窒素は14Nで富化されていてよい。かかる同位体標識された化合物は、患者の代謝試験(14Cを用いる)、反応動態試験(HまたはHを用いる)、薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影(PET)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)のような検出または造影技術または放射活性処置に有用である。特に、18Fまたは標識化合物は、特に、PETまたはSPECT試験に望ましい。本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、以下のスキームにおよび実施例に記載の方法および以下に記載する製造方法を行うことにより、製造できる。
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、HまたはD)の富化は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長、必要投与量減少または治療指数改善を提供し得る。この状況での重水素は、式I’およびI〜VIICのいずれかの化合物の置換基と見なすと解釈すべきである。かかる重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化係数により定義され得る。用語“同位体富化係数”は、ここで使用するとき、特定の同位体の同位体存在量および天然存在量の比を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素と記載されているならば、かかる化合物は、各指定される重水素原子について、少なくとも3500(各指定された重水素原子で52.5%重水素取り込み)、少なくとも4000(60%重水素取り込み)、少なくとも4500(67.5%重水素取り込み)、少なくとも5000(75%重水素取り込み)、少なくとも5500(82.5%重水素取り込み)、少なくとも6000(90%重水素取り込み)、少なくとも6333.3(95%重水素取り込み)、少なくとも6466.7(97%重水素取り込み)、少なくとも6600(99%重水素取り込み)または少なくとも6633.3(99.5%重水素取り込み)の同位体富化係数を有する。
同位体富化された式I’およびI〜VIICのいずれかの化合物は、一般に、当業者に既知の慣用法でまたは添付する実施例および製造に記載する方法に準じて、先に用いた非富化試薬の代わりに適当な同位体富化試薬を使用して、製造できる。
本発明の薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されている、例えばDO、d−アセトン、d−DMSOであるものを含む。
水素結合のドナーおよび/またはアクセプターとして作用し得る基を含む本発明の化合物、すなわち式I’およびI〜VIICのいずれかの化合物は、適当な共結晶形成材と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式I’およびI〜VIICのいずれかの化合物から、既知とも結晶形成法により製造し得る。かかる方法は、粉砕、加熱、共昇華、共融解または式Iの化合物と共結晶形成剤を、結晶化条件下、溶媒中で接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、WO2004/078163に記載のものを含む。それ故に、本発明は、さらに、式Iの化合物を含む共結晶を提供する。
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、任意のかつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素、そのような物質およびそれらの組合せを、当業者に既知の通り含む(例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329参照)。何らかの慣用の担体が有効成分と不適合性である場合以外、その治療または医薬組成物への使用が意図される。
本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質の減少または阻害または症状の軽減、状態の軽減、疾患進行の遅延または疾患の予防などを誘発するであろう本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(1)(i)中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11が仲介するまたは(ii)中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性が関与するまたは(iii)中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11の異常な活性により特徴付けられる状態、障害または疾患を少なくとも一部軽減、阻止または予防および/または改善する;または(2)中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11の活性を減少または阻害する;または(3)中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11の発現を減少または阻害する本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または媒体に適用したとき、中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11の活性を少なくとも部分的に減少または阻害する;または少なくとも中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11の発現を少なくとも部分的に減少または阻害する本発明の化合物の量を意味する。
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥類も意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。
ここで使用する用語“阻害”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の減少または抑制または生物学的活性もしくは過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
ここで使用する用語任意の疾患または障害の“処置”または“処置する”は、一つの態様において、疾患または障害の改善を意味する(すなわち、疾患または少なくともその臨床症状の1個の遅延または停止または発症の減少)。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者が認識し得ないものを含む少なくとも1個の身体パラメータの軽減または改善を意味する。さらに別の態様において、“処置”または“処置する”は、物理的(例えば、認識される症状の安定化)、生理学的(例えば物理的パラメータの安定化)または両方での疾患または障害の調節を意味する。さらに別の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発症もしくは発展もしくは進行の遅延を意味する。
単数表現および本発明の文脈(特に特許請求の範囲の文脈)で使用する類似用語は、ここで、特にことわらない限りまたは文脈から明らかに異ならない限り、単数および複数の両方を包含する。
用語“高血圧”は、血管内の血液の圧力が、体内を循環するとき正常より高い状態を意味する。長時間に亘り、収縮期圧が150mmHgを超えるかまたは拡張期圧が90mmHgを超えるとき、身体に損傷が起こり得る。例えば、高い収縮期圧は如何なる場所でも血管を破裂させる可能性があり、それが脳内で起こると、卒中が起こる。高血圧もまた血管の肥厚または狭窄を起こし、それが最終的にアテローム性動脈硬化症に至り得る。
用語“2型糖尿病”は、高血圧に関連する2型糖尿病を含み、膵臓ベータ細胞機能の障害により膵臓が十分なインスリンを分泌しないおよび/または産生されたインスリン対する非感受性がある(インスリン抵抗性)疾患を意味する。典型的に、空腹時血漿グルコースは126mg/dLであり、一方、前糖尿病は、例えば、空腹時グルコース障害(110−125mg/dL)、耐糖能障害(空腹時グルコースレベル126mg/dL未満および食後グルコースレベル140mg/dL〜199mg/dL)の一つにより特徴付けられる状態である。2型真性糖尿病は高血圧を伴うことも伴わないこともある。真性糖尿病は、例えば、アフリカ系アメリカ人、ラテン系/ヒスパニック系アメリカ人、アメリカ原住民、アジア系アメリカ人および太平洋諸島系住民で頻繁に起こる。インスリン抵抗性のマーカーは、HbA1C、HOMA IR、コラーゲンフラグメントの測定、尿中TGF−β、PAI−1およびプロレニンを含む。
ここに記載する方法は、特にことわらない限りまたは文脈から明らかに異ならない限り、任意の適当な順番で実施できる。ここで使用する任意のおよび全ての例または例示的用語(例えば“のような”)は、単に本発明を説明することを意図し、他に請求しない限り、本発明の範囲の限定を意図しない。
本発明の化合物は、遊離形、その塩またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
塩基性基および酸性基の両方が同じ分子に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン分子も形成し得る。
本発明は、インビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、該プロドラッグの対象への投与後に、インビボでの生理学的作用、例えば、加水分解または代謝などにより、本発明の化合物に化学的に修飾される、活性または不活性の化合物である。プロドラッグの製造および使用に関する適性および技術は、当分野で周知である。プロドラッグは、概念的に、2個の非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、1個以上の保護された基を含み、代謝または加溶媒分解により活性形に変換し、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比較して弱い活性を有し、化合物である。活性医薬形態および全ての遊離される代謝産物は許容される低い毒性でなければならない。
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび/または局所送達を改善する輸送基を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望まれるのは、医薬部分と輸送部分の間の結合が共有結合であり、該プロドラッグが不活性であるか医薬化合物より低い活性であり、全ての遊離される輸送部分が許容可能な低毒性であることである。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグについて、典型的に輸送部分の放出は急速でなければならない。他の場合、遅延放出を提供する部分、例えばある種のポリマーまたはシクロデキストリン類のような他の分子の利用が望まれる。担体プロドラッグは、例えば、次の1種以上の特性を改善するために使用し得る:親油性増加、薬理学的有効期間延長、部位特性増加、毒性および有害反応減少および/または医薬の製剤における改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または物理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、(a)ヒドロキシル基の親油性カルボン酸(例えば、少なくとも1個の親油性基を有するカルボン酸)を用いたまたは(b)カルボン酸の親油性アルコール類(例えば、少なくとも1個の親油性基を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール類)でのエステル化により増加できる。
プロドラッグの例は、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のS−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のO−アシル誘導体(ここで、アシルはここに定義した意味を有する)である。好ましいのは、当分野で慣用的に使用されている生理学的条件下での加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、それはインビボでエステラーゼ類により開裂され、遊離薬物およびホルムアルデヒドを遊離する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性NH基を含む薬物は、N−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基はエステル類およびエーテル類としてマスクされている。EP039,051(Sloan and Little)はマンニッヒベースのヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を開示する。
さらに、本発明の化合物は、その塩を含みまたはその水和物の形態でも得ることができまたはその結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
一般的合成法
本発明の化合物は、以下のスキーム、実施例に記載の方法を使用し、当分野で認識されている方法を使用して、合成できる。ここに記載する全ての化合物は、化合物として本発明に包含される。本発明の化合物は、スキーム1−4に記載する方法の少なくともひとつに従い合成し得る。
本明細書の範囲内で、文脈から他の解釈が必要ではない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみを、“保護基”と呼ぶ。官能基のかかる保護基による保護、保護基自体、およびそれらの開裂反応は、例えば、標準的参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999に記載されている。
少なくとも1個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば、適当な有機カルボン酸類のアルカリ金属塩、例えば2−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより製造でき、化学量論量または僅かに過剰量の塩形成剤を好ましくは使用する。本発明の化合物の酸付加塩は慣用法で、例えば、本化合物の酸または適当なアニオン交換試薬での処理により得る。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩は、例えば、塩、例えば酸付加塩を等電点まで、例えば、弱塩基で中和することによりまたはイオン交換体での処理により形成し得る。
塩を、慣用法で遊離化合物に変換できる;金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸で処理することにより、そして酸付加塩は、適当な塩基性試薬で処理することによる。
本発明に従い得られる異性体混合物は、それ自体既知の方法で個々の異性体に分割できる;ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分配、再結晶および/または例えばシリカゲルでのクロマトグラフィー、例えば、逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーにより分離でき、そしてラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬と塩を形成させ、得られたジアステレオ異性体の混合物を、例えば、分別結晶または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーにより分離して、分離できる。
中間体および最終生成物は、既知方法に従い、例えば、クロマトグラフィー法、分配方、(再)結晶化などを使用して、後処理および/または精製できる。
以下は、上におよび下に記載する全ての方法に一般に適用される。
上に記載する全ての方法工程は、特に記載のものを含むそれ自体既知の反応条件下、例えば、使用する反応材に対しして不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下または慣用的に存在下、触媒、縮合材または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、H+形態の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および/または反応体の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−100〜190℃の範囲で、例えば、約−80〜約150℃、例えば、−80〜−60℃の範囲を含み、室温で、−20〜40℃でまたは還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および/または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、行い得る。
反応の全ての段階で、形成された異性体混合物を、個々の異性体、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーにまたは任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体に、例えば、“付加的製造工程”の下に記載した方法に準じて、分割できる。
任意の特定の反応に適する溶媒を選択し得る、溶媒は、特に記載したものまたは例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは1−または2−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環窒素塩基、例えばピリジンまたはN−メチルピロリジン−2−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカノイック酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水性溶液を、方法の記載において特にことわらない限り含む。かかる溶媒混合物はまた例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
本化合物は、その塩を含み、水和物の形でも得られる可能性がありまたはその結晶は、例えば、その結晶化に使用した溶媒を含み得る。異なる結晶形態が存在し得る。
本発明は、また、方法の任意の段階で得られる中間体を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を反応条件下で形成させるかまたは誘導体の形で、例えば、保護された形でまたは塩の形態で使用するかまたは本発明の方法により得られる化合物を該方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する製造法の形態にも関する。
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、中間体、反応材、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているかまたは当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。
式I’およびI〜VIICのいずれかによる本発明の化合物を、以下の章に記載する方法により製造できる。
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
本発明の式IIの化合物を、X、X、A、R、Rおよびnが上の式IまたはI’の定義を有し;PおよびPがメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシベンジルまたはベンジルから選択されるが、これらに限定されない適当な保護基である中間体A〜Cの加水分解により製造できる。
Figure 2012528113
本発明の式IIIの化合物は、X、X、A、R、Rおよびnが上の式IまたはI’の定義を有し;PおよびPがメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシベンジルまたはベンジルから選択されるが、これらに限定されない適当な保護基であり得る中間体D、EまたはFの加水分解により製造できる。
Figure 2012528113
本発明の式VIIの化合物は、A、R、R、Rおよびnが上の式IまたはI’の定義を有し;Pがメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシベンジルまたはベンジルから選択されるが、これらに限定されない適当な保護基であり得る中間体Gの加水分解により製造できる。
Figure 2012528113
NaOH、KOHまたはLiOHから選択されるが、これらに限定されない塩基またはTFAまたはHClから選択されるがこれらに限定されない酸を使用する標準法を中間体A〜Gの加水分解に適用できる。PまたはPがベンジルまたはメトキシベンジルであるとき、好ましい脱保護方法は、パラジウム炭素を含むが、これに限定されない触媒の存在下の水素化である。
中間体A、B、CまたはGは:X、P、R、Rおよびnが先に記載した通りである中間体HまたはI:
Figure 2012528113
と、X、A、A、RおよびPが先に記載した通りである中間体J、KまたはL:
Figure 2012528113
の縮合を含む方法を使用して製造できる。
中間体J、KまたはLをその対応する酸ハライドに、塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような反応材を使用して変換するかまたは中間体J、KまたはLを混合無水物にClC(O)O−イソブチルまたは2,4,6−トリクロロベンゾイルクロライドのような反応材を使用して変換し、該酸ハライドまたは混合無水物と中間体HまたはIを、塩基、例えば第3級アミン(例えばトリエチルアミン、DIPEAまたはN−メチルモルホリン)またはピリジン誘導体(例えばピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジンまたは4−ピロリジノピリジン)の存在下または非存在下で反応させることを含むが、これに限定されない既知縮合方法を適用し得る。あるいは、中間体J、KまたはLを、カップリング剤、例えばDCC、EDCI、PyBOPまたはBOPを1−ヒドロキシベンゾ(benazo)トリアゾール、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールまたはペンタフルオロフェノールのような反応材の存在下または非存在下使用してHまたはIとカップリングできる。
がテトラゾールである中間体Gは、スキーム1に従い合成できる:
Figure 2012528113
式中、A、R、R、R、P、Pおよびnは先に上で定義した通りである。
工程1aにおいて、中間体Iを適当なカルボン酸と、DCC、EDCI、PyBOPまたはBOPから選択されるが、これらに限定されない標準カップリング剤を、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールまたはペンタフルオロフェノールのような反応材の存在下または非存在下反応させ;続いて工程1cにおいてP保護基をNaOH、KOHまたはLiOHから選択されるが、これらに限定されない塩基またはTFAまたはHClから選択されるが、これらに限定されない酸を使用してまたはパラジウム炭素のような、しかしこれに限定されない触媒を用いる水素化により除去する。あるいは、中間体Iを、適当な無水物と、ピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンから選択されるが、これらに限定されない塩基の存在下反応させ(工程1b);続いてJournal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 1513に記載された方法に準じる方法を使用してカルボン酸をテトラゾールに変換する(工程1b)。
中間体D、EまたはFは:X、P、R、Rおよびnが上に定義した通りである中間体M;
Figure 2012528113
と、X、AおよびPが上で定義した意味を有する中間体QまたはS:
Figure 2012528113
の縮合を含む方法を使用して製造できる。
中間体MまたはNを塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような反応材を使用して酸ハライドに変換するかまたは中間体MまたはNをClC(O)O−イソブチルまたは2,4,6−トリクロロベンゾイルクロライドのような反応材を使用して混合無水物に変換し、該酸クロライドまたは混合無水物と中間体QまたはSを、塩基、例えば第3級アミン(例えばトリエチルアミン、DIPEAまたはN−メチルモルホリン)またはピリジン誘導体(例えばピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジンまたは4−ピロリジノピリジン)の存在下で反応させることを含むが、これに限定されない既知縮合方法を適用し得る;あるいは、中間体MまたはNを、中間体QまたはSと、DCC、EDCI、PyBOPまたはBOPのような反応材を使用して、1−ヒドロキシベンゾ(benazo)トリアゾール、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールまたはペンタフルオロフェノールのような反応材の存在下または非存在下でカップリングできる。
中間体MまたはNは、スキーム2に記載する次の一般的方法に従い製造できる:
Figure 2012528113
式中、R、R、Xおよびnが上に定義した通りであり、m=0または1であり;Pは水素、メチル、エチル、プロピル、tert−ブチル、メトキシメチル、tert−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロフラニル、ベンジル、アリルまたはフェニルから選択されるが、これらに限定されない保護基であり;Rは例えば水素、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジルまたはフェニルであり;RおよびRは独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジルまたはフェニルであり;Yはクロロ、ブロモ、ヨード、ベンゾトリアゾールオキシ、ピリジニウム、N,N−ジメチルアミノピリジニウム、ペンタフルオロフェノキシ、フェノキシ、4−クロロフェノキシ、−OCOMe、−OCOEt、tert−ブトキシカルボニルまたは−OCC(O)O−イソブチルから選択されるがこれらに限定されない。
工程(2a)において、対応する酸ハライドを製造するための、塩化チオニル、塩化オキサリルを使用するような標準的方法を適用できる;または混合無水物またはアシルピリジニウムカチオンを製造するための、ピバロイルクロライドと第3級アミン(例えばトリエチルアミン、DIPEA、N−メチルモルホリン)をピリジン誘導体(例えばピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、4−ピロリジノピリジン)の存在下または非存在下で使用し、2,4,6−トリクロロベンゾイルクロライドと第3級アミン(例えばトリエチルアミン、DIPEA、N−メチルモルホリン)をピリジン誘導体(例えばピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、4−ピロリジノピリジン)の存在下または非存在下で使用しまたはClC(O)O−i−Buと第3級アミン(例えばトリエチルアミン、DIPEA、N−メチルモルホリン)をピリジン誘導体(例えばピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、4−ピロリジノピリジン)の存在下または非存在下で使用するような標準的方法を適評できる;または1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールまたはペンタフルオロフェノールをカップリング剤(例えばDCC、EDCI)またはBOPの存在下で使用するような活性化エステルを製造するための標準的方法を適用できる。
工程(2b)において、N−アシルオキサゾリジノン類(m=0)を製造するための標準的方法を用いる事ができる。この化学の説明的例は、Aldrichchimica Acta 1997, Vol. 30, pp. 3 - 12およびその中の引用文献に概説されている;またはN−アシルオキサジナノン(m=1)を製造するための標準的方法を適用できる。この化学の説明的例は、Organic and Biomolecular Chemistry 2006, Vol. 4, No. 14, pp. 2753 - 2768に概説されている。
工程(2c)において、アルキル化のための標準的方法を用いることができる。この化学の説明的例は、Chemical Reviews 1996, 96(2), 835 - 876およびその中の引用文献に概説されている。
工程(2d)において、N−アシルオキサゾリジノンまたはN−アシルオキサジナノンn開裂のための標準的方法を用いることができる。この化学の説明的例は、Aldrichchimica Acta 1997, Vo. 30, pp. 3 - 12およびその中の引用文献に概説されている。
中間体HまたはIは、スキーム3および4に記載する次の一般的方法に従い製造できる:
Figure 2012528113
式中、R、R、Xおよびnが上に定義した通りであり、Pはtert−ブチル、ベンジル、トリフェニルホスフィニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチルまたはトリフルオロアセチルから選択されるが、これらに限定されない保護基である。
工程(3a)において、塩化チオニル(またはClCO)、NaN(またはTMSN)およびROH(式中、RおよびRは水素、メチル、エチル、tert−ブチル、アリル、ベンジルまたは4−メトキシベンジルである)の同時処理または段階処理を使用する対応するアシルアジドを介する;またはDPPAおよびROH(式中、Rは上で定義した通りである)の同時処理または段階処理を使用する対応するアシルアジドを介する;または対応するカルボキサミドに変換する標準的方法と、NH等価物およびLTAまたは超原子価ヨウ素試薬(例えばPIDA、PIFA、PhI(OH)OTs、PhIO)およびROH(式中、Rは上で定義した通りである)での同時処理または段階処理;または対応するカルボキサミドに変換するための標準的方法と、BrおよびMOH(式中、Mはここで定義した通り、例えばNa、K、BaまたはCaである)で同時処理または段階処理;または対応するカルボキサミドに変換するための標準的方法と、MOZまたはNaBrO(式中、Zはここで定義した通り、例えばClまたはBrである)での同時処理または段階処理;または対応するカルボキサミドに変換するための標準的方法と、Pb(OAc)およびROH(式中、Rは上で定義した通りである)での処理;または対応するヒドロキサム酸に変換するための標準的方法と、HNOHまたはHNOTMSでの処理およびAcO、BocO、R10COCl、R10SOCl、R10POCl(式中、R10はここで定義した通り、例えばMe、Et、tBuまたはフェニルである)、塩化チオニル、EDCI、DCCまたは1−クロロ−2,4−ジニトロベンゼンでの、塩基(例えばピリジン、NaCOaq、トリエチルアミン、DIPEA)の存在下または非存在下での処理およびROHでの塩基(例えばDBU、ZOH、DIPEA)(式中、RおよびZは上で定義した通りである)での処理を使用するアミン部分の導入のための標準的方法を用いることができる。
工程(3b)において、NaOH、KOHまたはLiOHを使用する塩基加水分解、TFAまたはHClを使用する酸加水分解またはパラジウム炭素を使用する水素化のような、P保護基を除去するための標準的方法が適用できる。
スキーム4は中間体HまたはIの別の合成方法を記載する:
Figure 2012528113
式中、LGは、Cl、Br、I、OMs、OTsまたはOTfから選択されるが、これらに限定されない脱離基である。
工程(4a)、アーント・アイシュタート増炭のための標準的方法を使用できる。この化学の説明的例は、“Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2nd Edition”, John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005)に直接的にまたは包括的に概説されている。
工程(4b)において、RLGを塩基、例えばLDA、NHMDS、LHMDSまたはKHMDSの存在下で用いるようなアルキル化のための標準的方法を使用できる。
工程(4c)において、TMSCHN(メチルエステルについて)、PLG/塩基(例えばKCO、NaHCO、CsCOまたはKPO)、塩化チオニル(または塩化オキサリル)/ROH、DCC(またはEDCI)/DMAP/ROH、BOP/ROK(またはRONa)、(RO)CHNMe、CDI/DBU/ROH(式中、Rは上で定義したものと同じ意味を有する)またはイソブチレン/HSO(tert−ブチルエステルについて)を用いるようなカルボン酸を保護するための標準的方法を使用できる。
工程(4d)において、パラジウム(またはニッケル)種[例えばPd(PPh)、PdCl(dppf)、Pd(OAc)/ホスフィン類(例えばPPh、dppf、PCy、P(tBu)、XPhos)、Pd/C、Pd(dba)/ホスフィン類(例えばPPh、dppf、PCy、P(tBu)、XPhos)、Ni(COD)/ホスフィン類(またはdppe、dppb、PCy)、Ni(dppf)Cl]、塩基(例えばKF、CsF、KPO、NaCO、KCO、CsCO、NaOH、KOH、NaO−t−Bu、KO−t−Bu)および(R)n−PhB(OH)[または(R)n−PhBFK]を使用するような、鈴木カップリング反応のための標準的方法を適用できる。
工程(4e)において、NaOH、KOHまたはLiOHを使用する塩基加水分解、TFAまたはHClを使用する酸加水分解またはパラジウム炭素を使用する水素化のようなP保護基除去のための標準的方法を適用できる。
あるいは、中間体HまたはIを、Tetrahedron Letters, 2008, Vol. 49, No. 33, pp. 4977-4980に直接的にまた包括的略記されている方法により製造し、得られたボロン酸をOrganic Letters, 2002, Vol. 4, No. 22, pp. 3803 - 3805に略記された方法により置換ビフェニルに変換してよい。
あるいは、中間体HまたはIを、Tetrahedron: Asymmetry, 2006, Vol. 17, No. 2, pp. 205-209に直接的にまた包括的に略記されている方法により製造してよい。
あるいは、中間体HまたはIをマンニッヒ反応の方法により製造し得る。この化学の説明的例は、“Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2nd Edition”, John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005)に直接的にまた包括的に概説されている。
あるいは、中間体HまたはIをエノラート付加により製造し得る。この化学の説明的例は、“Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2nd Edition”, John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005)に直接的にまた包括的に概説されている。
あるいは、中間体HまたはIをアザ−マイケル反応の方法により製造し得る。この化学の説明的例は、“Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2nd Edition”, John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005)に直接的にまた包括的に概説されている。
あるいは、中間体HまたはIをSynlett, 2006, No. 4, pp. 539-542に略記された合成経路に、直接的に従いまたは準じて製造し得る。
中間体J、KおよびLの合成はまた、2010年4月16日に出願人事件番号PAT053600-US-USP3で出願された米国特許出願にも記載され、当該出願を引用により本明細書に包含させる。
本発明はさらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を該反応条件下インサイチュで形成させるかまたは反応中間体のその塩または光学的に純粋なアンチポードとして使用するなどの変法を含む。
本発明の化合物および中間体はまたそれ自体一般的に既知の方法に従い互いに変換もできる。
他の面において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および1種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与、などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含む固体形態にまたは溶液剤、懸濁液剤またはエマルジョン剤を含む液体形態に整形できる。医薬組成物は慣用の薬務、例えば滅菌に付されてよくおよび/または慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
典型的に、医薬組成物は、有効成分を
a) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b) 滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤についてはまた
c) 結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;所望により
d) 崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物;および/または
e) 吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
錠剤は、当分野で既知の方法に従いフィルムコーティングしても腸溶性コーティングしてもよい。
経口投与に適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末剤または顆粒剤、エマルジョン剤、硬または軟カプセル剤またはシロップ剤またはエリキシル剤の形で、有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する組成物は医薬組成物の製造のための当分野で既知の任意の方法に従い製造し、かかる組成物は、薬学的に洗練され、かつ飲みやすい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される1種以上の薬剤を含み得る。錠剤は有効成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合して含む。これらの添加剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア;および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤はコーティングされていないかまたは消化および胃腸管での吸収を遅らせ、それにより長時間にわたる持続した作用を提供するための既知技術によりコーティングされている。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとしてまたは有効成分が水または油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供できる。
ある注射可能組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利に脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は滅菌してよくおよび/またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および/または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んでよい。該組成物はそれぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約0.1−75%または約1−50%の有効成分を含む。
経皮適用のための適当な組成物は有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を介する通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により宿主皮膚へ化合物を長期間にわたる予定されかつ制御された速度で送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含むバンデージの形である。
例えば皮膚および眼への局所適用のための適当な組成物は、水性溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えば、エアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。かかる局所送達系は、特に皮膚適用に適当である。それらは、それ故に、特に当分野で既知の化粧を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
ここで使用する局所投与はまた吸入または鼻腔内適用にも関し得る。それらは好都合には乾燥粉末の形態で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物としてまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)、乾燥粉末吸入器からまたは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー製剤で、適当な噴射剤を使用してまたは使用せずに送達される。
本発明は、さらに、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように製造および貯蔵し得る。従って、無水組成物は、好ましくは適当な製剤キットに包含できるように、水への暴露を妨げることが既知の材料を使用して包装される。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック、単位投与量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限0定されない。
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解される速度を減速させるような1種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。かかる薬剤は、ここでは“安定化剤”と呼び、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、pH緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
遊離形または薬学的に許容される塩形の式I’およびI〜VIICのいずれかによる化合物は、価値ある薬理学的特性、例えば、次章に示すインビトロおよびインビボ試験で示されるような例えば、中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11調節特性を示し、それ故に治療に適応される。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は:心血管障害、例えば高血圧、肺高血圧、収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全(浮腫および塩類貯留を含む)、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症(原発性および二次性)および高カルシウム尿症、腹水、緑内障、月経障害、早産、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害(特に男女の不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、着床失敗)、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、癲癇、情動障害、例えば鬱病および精神病状態、例えば認知症および老人性錯乱、肥満および消化器障害(特に下痢および過敏性腸症候群)、創傷治癒(特に糖尿病性および静脈性潰瘍および褥瘡)、敗血症性ショック、胃酸分泌調節、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、2型糖尿病、糖尿病性合併症およびアテローム性動脈硬化症、男女の性機能不全の処置から選択される適応症の処置に有用であり得る。
それ故に、さらなる態様として、本発明は、式I’およびI〜VIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる態様において、治療は、中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11の阻害により改善する疾患から選択される。他の態様において、疾患は上の一覧から、適切には高血圧、肺高血圧、収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全(浮腫および塩類貯留を含む)、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、2型糖尿病および糖尿病性合併症および最も適切には心血管障害、例えば高血圧、浮腫を含む腎機能不全および鬱血性心不全から選択される。
他の態様において、本発明は中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11の阻害により改善する疾患の処置方法であって、治療許容量の式I’、I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIAおよびVII〜VIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。さらなる態様において、疾患は上の一覧から、適切には高血圧、肺高血圧、収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全(浮腫および塩類貯留を含む)、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、2型糖尿病および糖尿病性合併症および最も適切には心血管障害、例えば高血圧、浮腫を含む腎機能不全および鬱血性心不全から選択される。
本発明の医薬組成物または組合せは、約50−70kgの対象のための約1−1000mgの有効成分の単位投与量または約1−500mgまたは約1−250mgまたは約1−150mgまたは約0.5−100mgまたは約1−50mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物または組合せの治療有効量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患を予防し、処置するまたは進行を阻止するのに必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。
上記投与特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたはその単離臓器、組織および調製物を使用して証明可能である。本発明の化合物はインビトロで溶液、例えば、好ましくは水性溶液の形態でおよびインビボで経腸的、非経腸的、有利に静脈内に、例えば、懸濁液または水性溶液として適用できる。投与量は、インビトロで約10−3モル濃度〜10−9モル濃度の範囲であり得る。治療有効量は、インビボ投与経路によって、約0.1−500mg/kgまたは約1−100mg/kgの範囲であり得る。
本発明の化合物の活性を、次のインビトロおよびインビボ方法により、そしてまた当分野で十分記載されているインビトロおよびインビボ方法により評価できる。A fluorescence lifetime-based assay for protease inhibitor profiling on human kallikrein 7 Doering K, Meder G, Hinnenberger M, Woelcke J, Mayr LM, Hassiepen U Biomol Screen. 2009 Jan; 14(1): 1-9参照。
特に、組み換えヒト中性エンドペプチダーゼ(NEP、EC3.4.24.11)のインビトロ阻害は次の通りに決定できる:
組み換えヒト中性エンドペプチダーゼ(標準的方法を使用して昆虫細胞で発現させ、精製した、最終濃度7pM)を種々の濃度の試験化合物と、1時間、室温で150mM NaClおよび0.05%(w/v) CHAPSを含む10mM リン酸ナトリウム緩衝液中、pH7.4でプレインキュベートする。酵素反応を合成ペプチド基質Cys(PT14)−Arg−Arg−Leu−Trp−OHを0.7μMの最終濃度まで添加することにより開始させる。Doering et al. (2009)に記載の通り基質加水分解が、PT14の蛍光寿命(FLT)を、FLTリーダーで測定して延長させる。酵素活性に対する本化合物の影響を、室温で1時間(t=60分)インキュベーション後に決定した。阻害剤の非存在下で測定したFLT値の50%減少を示す阻害剤濃度に対応するIC50値を、阻害パーセント対阻害剤濃度の非線形回帰分析ソフトウェアを使用したプロットから計算する。
本試験アッセイ(上に記載した通り)を使用すれば、本発明の化合物は、下に示す表1に示す阻害効果を示す。
Figure 2012528113
本発明の化合物を、少なくとも1種の他の治療剤と同時にまたはその前にまたは後に投与してよい。本発明の化合物を、別々に、同一または異なる投与経路でまたは一緒に同じ医薬組成物で投与してよい。
一つの態様において、本発明は、式I’およびI〜VIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1種の他の治療剤を、治療において同時に、別々にまたは連続して使用するための組合せ製剤として含む、製品を提供する。一つの態様において、治療は中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性と関連する疾患または状態の処置である。製品は式I’およびI〜VIICの化合物および他の治療剤(複数も可)を一緒に同じ医薬組成物で含む組成物または式I’およびI〜VIICのいずれか一つによる化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を別々の形態で含む、例えば、キットの形態を含む。
一つの態様において、本発明は、式I’およびI〜VIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を含む医薬組成物を提供する。場合により、医薬組成物は上に記載した薬学的に許容される添加剤を含んでよい。
一つの態様において、本発明は、2個以上の別々の医薬組成物を含み、その少なくとも1個が、式I’およびI〜VIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩であるキットを提供する。一つの態様において、該キットは、当該組成物を別々に保持する手段、例えば、容器、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットを含む。かかるキットの例は、典型的に錠剤、カプセルなどの包装に使用されている、ブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる投与形態、例えば、経口および非経腸投与で投与するために、異なる投与間隔で別の組成物を投与するためにまたは別々の組成物を相互に用量決定するために使用し得る。コンプライアンスを補助するために、本発明のキットは、典型的に投与指示書を含む。
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤を、同一または別個の製造者が製造および/または製剤してよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は:(i)組合せ製品が医師に手渡される前に(例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合);(ii) 投与直前に、医師自身によって(または医師の指導の下に);(iii)患者自身が、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続的投与の間に、組合せ治療に編入されてもよい。
従って、本発明は、中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性と関連する疾患または状態の処置用医薬品の製造であって、式I’およびI〜VIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩である医薬が他の治療剤と共に投与される場合の製造における当該医薬の使用を提供する。本発明はまた中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性と関連する疾患または状態の処置用医薬品の製造であって、式I’およびI〜VIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩である医薬が他の治療剤と共に投与される場合の製造における当該他の治療剤の使用を提供する。
本発明はまた、中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性と関連する疾患または状態の処置方法であって、式I’およびI〜VIICのいずれかに一つよる化合物またはその薬学的に許容される塩を他の治療剤と投与するための医薬品の製造における式I’およびI〜VIICのいずれかに一つよる化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明はまた、中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性と関連する疾患または状態の処置方法であって、式I’およびI〜VIICのいずれかに一つよる化合物またはその薬学的に許容される塩を他の治療剤と投与するための医薬品の製造における他の治療剤の使用を提供する。本発明はまた、中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性と関連する疾患または状態の処置方法であって、式I’およびI〜VIICのいずれかに一つよる化合物またはその薬学的に許容される塩を他の治療剤と投与する処置方法に使用するための、式I’およびI〜VIICのいずれかに一つよる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性と関連する疾患または状態の処置方法であって、式I’およびI〜VIICのいずれかに一つよる化合物またはその薬学的に許容される塩を他の治療剤と投与する処置方法に使用するための、他の治療剤を提供する。
本発明はまた中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性と関連する疾患または状態の処置用医薬の製造における式I’およびI〜VIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで患者が予め(例えば24時間以内に)他の治療剤で処置されている場合の、当該使用を提供する。本発明はまた、中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性と関連する疾患または状態の処置用医薬の製造における他の治療剤の使用であって、ここで、該患者が予め(例えば24時間以内に)式I’およびI〜VIICのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩で処置されている場合の、当該使用を提供する。
一つの態様において、他の治療剤は:HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシン受容体ブロッカー(ARBs、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト)、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(CCB)、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ApoA−I摸倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカー、アルドステロンシンターゼ阻害剤(ASI)、CETP阻害剤またはホスホジエステラーゼ5型(PDE5)阻害剤から選択される。
第二の薬剤または処置“と組み合わせる”なる用語は、本発明の化合物(例えば、式I’またはI−VIICの化合物または他に記載された化合物)と第二剤または処置の共投与、最初に本発明の化合物を投与して第二剤または処置が続く、そして最初に第2剤または処置を適用して、本発明の化合物が続くものを含む。
用語“第二剤”は、ここに記載する疾患または障害、例えば、中性エンドペプチダーゼの阻害に応答する障害または疾患、例えば例えば、高血圧、肺高血圧、収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全(糖尿病性または非糖尿病性)、腎不全(浮腫および塩類貯留を含む)、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、ネフローゼ(nephroic)症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎臓疾患(ESRD)、内皮機能不全、拡張期機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動(AF)、心線維症、心房粗動、有害血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(MI)、腎臓線維症、多嚢胞性腎臓疾患(PKD)、肺動脈高血圧、腎不全(浮腫および塩類貯留を含む)、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症(原発性および二次性)および高カルシウム尿症、腹水、緑内障、月経障害、早産、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害(特に男女の不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、着床不成立)、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、癲癇、情動障害、例えば鬱病および精神病状態、例えば認知症および老人性錯乱、肥満および消化器障害(特に下痢および過敏性腸症候群)、創傷治癒(特に糖尿病性および静脈性潰瘍および褥瘡)、敗血症性ショック、胃酸分泌機能不全、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病性合併症およびアテローム性動脈硬化症、男女の性機能不全の処置、予防または症状の軽減のために当分野で既知の任意の薬剤を含む。
第二剤の例は、HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(CCB)、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ApoA−I摸倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカー、アルドステロンシンターゼ阻害剤(ASI)およびCETP阻害剤を含む。
用語“HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤”(別名ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルグルタリル−コエンザイムAレダクターゼ阻害剤)は、血中のコレステロールを含む脂質レベルを低下するために使用し得る有効成分を含む。例は、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン(fluindostatin)、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン(rivastatin)、シンバスタチンおよびベロスタチン(velostatin)またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
用語“ACE阻害剤”(別名アンギオテンシン変換酵素阻害剤)は、アンギオテンシンIからアンギオテンシンIIへの酵素分解を妨害する分子を含む。かかる化合物は血圧制御のために、そして鬱血性心不全の処置のために使用し得る。例は、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルおよびトランドラプリルまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
用語“エンドセリンアンタゴニスト”は、ボセンタン(EP526708A参照)、テゾセンタン(WO96/19459参照)またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
用語“レニン阻害剤”は、ジテキレン(ditekiren)(化学名:[1S−[1R,2R,4R(1R,2R)]]−1−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−L−プロリル−L−フェニルアラニル−N−[2−ヒドロキシ−5−メチル−1−(2−メチルプロピル)−4−[[[2−メチル−1−[[(2−ピリジニルメチル(mrthyl))アミノ]カルボニル]ブチル]アミノ]カルボニル]ヘキシル]−N−アルファ−メチル−L−ヒスチジンアミド);テルラキレン(terlakiren)(化学名:[R−(R,S)]−N−(4−モルホリニルカルボニル)−L−フェニルアラニル−N−[1−(シクロヘキシルメチル)−2−ヒドロキシ−3−(1−メチルエトキシ)−3−オキソプロピル]−S−メチル−L−システインアミド);アリスキレン(化学名:(2S,4S,5S,7S)−5−アミノ−N−(2−カルバモイル−2,2−ジメチルエチル)−4−ヒドロキシ−7−{[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]メチル}−8−メチル−2−(プロパン−2−イル)ノナンアミド)およびザンキレン(ザンキレン)(化学名:[1S−[1R[R(R)],2S,3R]]−N−[1−(シクロヘキシルメチル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]−アルファ−[[2−[[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]メチル]−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−アミノ]−4−チアゾールプロパンアミド)またはそれらの塩酸塩またはSpeedelが開発したSPP630、SPP635およびSPP800または式(A)および(B):
Figure 2012528113
のRO66−1132およびRO66−1168またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
用語“アリスキレン”は、特に定義しない限り、その遊離塩基およびその塩、特にその薬学的に許容される塩、最も好ましくはそのヘミフマル酸塩の両方として解釈されるべきである。
アンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、アンギオテンシンII受容体のAT受容体サブタイプに結合するが、該受容体の活性化をもたらさない有効成分と理解される。AT受容体阻害の結果、これらのアンタゴニストは、例えば、降圧剤としてまたは鬱血性心不全の処置に使用できる。
AT受容体アンタゴニスト群は、種々の構造特性を有する化合物を含み、本質的に好ましいのは非ペプチド性のものである。例えば、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、次式
Figure 2012528113
を有し、E−1477なる名称の化合物、次式
Figure 2012528113
を有し、SC−52458なる名称の化合物、次式
Figure 2012528113
を有し、ZD−8731なる名称の化合物またはいずれの場合も、その薬学的に許容される塩から選択される化合物を特記し得る。
好ましいAT受容体アンタゴニストは市販されているこのような薬剤であり、最も好ましいのはバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である。
用語“カルシウムチャネルブロッカー(CCB)”は、ジヒドロピリジン類(DHP)および非DHP類(例えば、ジルチアゼム型およびベラパミル型CCB)を含む。例は、アムロジピン、フェロジピン、リョシジン(ryosidine)、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピンを含み、好ましくは、フルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミルまたはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される非DHP剤である。CCBは抗高血圧剤、抗狭心症剤または抗不整脈剤として使用し得る。
用語“利尿剤”は、チアジド誘導体(例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロ(clo)チアジドおよびクロロサリトン)を含む。
用語“ApoA−I摸倣剤”は、D4Fペプチド類(例えば、式D−W−F−K−A−F−Y−D−K−V−A−E−K−F−K−E−A−F)を含む。
用語“抗糖尿病剤”は、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進するインスリン分割促進剤を含む。例は、ビグアナイド誘導体(例えば、メトホルミン)、スルホニルウレア類(SU)(例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、4−クロロ−N−[(1−ピロリジニルアミノ)カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド(グリコピラミド)、グリベンクラミド(グリブリド)、グリクラジド、1−ブチル−3−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミドおよびトリルシクラミド)またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。さらなる例は、フェニルアラニン誘導体(例えば、式
Figure 2012528113
のナテグリニド[N−(trans−4−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)−D−フェニルアラニン](EP196222およびEP526171参照));レパグリニド[(S)−2−エトキシ−4−{2−[[3−メチル−1−[2−(1−ピペリジニル)フェニル]ブチル]アミノ]−2−オキソエチル}安息香酸]EP589874、EP147850A2、特に61ページの実施例11およびEP207331A1参照);カルシウム(2S)−2−ベンジル−3−(cis−ヘキサヒドロ−2−イソインドリニルカルボニル)−プロピオネート二水和物(例えば、ミチグリニド(EP507534参照));およびグリメピリド(EP31058参照)を含む。さらなる例は、DPP−IV阻害剤、GLP−1およびGLP−1アゴニストを含む。
DPP−IVは、GLP−1の不活化に係わる。より具体的には、DPP−IVはGLP−1受容体アンタゴニストを生成させ、それによりGLP−1に対する生理学的応答を短縮する。GLP−1は膵臓インスリン分泌の主刺激因子であり、グルコース処理に対する直接的に」有益な効果を有する。
DPP−IV阻害剤はペプチド性でもよく、好ましくは、非ペプチド性でもよい。DPP−IV阻害剤は、いずれの場合も、例えば、WO98/19998、DE19616486A1、WO00/34241およびWO95/15309に一般的におよび具体的に、いずれの場合も特に化合物請求項および実施例の最終生成物に記載されており、最終生成物の対象、医薬製剤および特許請求の範囲を、これらの刊行物を引用することにより、本明細書に包含させる。好ましいのは、WO98/19998の実施例3およびWO00/34241の実施例1にそれぞれ具体的に記載されている化合物である。
GLP−1は、例えばW.E. Schmidt et al. in Diabetologia, 28, 1985, 704-707およびUS5,705,483に記載されたインスリン分泌性タンパク質である。
用語“GLP−1アゴニスト”は、GLP−1(7−36)NHの変異体および類似体を含み、それらは、特にUS5,120,712、US5,118666、US5,512,549、WO91/11457およびC. Orskov et al in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826に記載されている。さらなる例は、Arg36のカルボキシ末端アミド官能基がGLP−1(7−36)NH分子の37位でGlyに置換されているGLP−1(7−37)およびGLN−GLP−1(7−37)、D−GLN−GLP−1(7−37)、アセチルLYS−GLP−1(7−37)、LYS18−GLP−1(7−37)および特に、GLP−1(7−37)OH、VAL−GLP−1(7−37)、GLY−GLP−1(7−37)、THR−GLP−1(7−37)、MET−GLP−1(7−37)および4−イミダゾプロピオニル−GLP−1を含むその変異体およびアナログを含む。特に好ましいのはまた、Greig et al. in Diabetologia 1999, 42, 45-50に記載されているGLPアゴニストアナログエキセンジン−4である。
定義“抗糖尿病剤”に包含されるのはまたインスリン増感剤であり、それは、インスリン抵抗性を低下させ、その結果、インスリン感受性を高めることにより、障害されたインスリン受容体機能を回復させる。例は、血糖低下性チアゾリジンジオン誘導体(例えば、グリタゾン、(S)−((3,4−ジヒドロ−2−(フェニル−メチル)−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)メチル−チアゾリジン−2,4−ジオン(エングリタゾン)、5−{[4−(3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−1−オキソプロピル)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(ダルグリタゾン)、5−{[4−(1−メチル−シクロヘキシル)メトキシ)−フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(シグリタゾン)、5−{[4−(2−(1−インドリル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(DRF2189)、5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−エトキシ)]ベンジル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(BM−13.1246)、5−(2−ナフチルスルホニル)−チアゾリジン−2,4−ジオン(AY−31637)、ビス{4−[(2,4−ジオキソ−5−チアゾリジニル)メチル]フェニル}メタン(YM268)、5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(AD−5075)、5−[4−(1−フェニル−1−シクロプロパンカルボニルアミノ)−ベンジル]−チアゾリジン−2,4−ジオン(DN−108)、5−{[4−(2−(2,3−ジヒドロインドール−1−イル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−[3−(4−クロロ−フェニル])−2−プロピニル]−5−フェニルスルホニル)チアゾリジン−2,4−ジオン、5−[3−(4−クロロフェニル])−2−プロピニル]−5−(4−フルオロフェニル−スルホニル)チアゾリジン−2,4−ジオン、5−{[4−(2−(メチル−2−ピリジニル−アミノ)−エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(ロシグリタゾン)、5−{[4−(2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ)フェニル]−メチル}チアゾリジン−2,4−ジオン(ピオグリタゾン)、5−{[4−((3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(トログリタゾン)、5−[6−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)ナフタレン−2−イルメチル]−チアゾリジン−2,4−ジオン(MCC555)、5−{[2−(2−ナフチル)−ベンズオキサゾール−5−イル]−メチル}チアゾリジン−2,4−ジオン(T−174)および5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)−2−メトキシ−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)ベンズアミド(KRP297))を含む。
さらなる抗糖尿病剤は、インスリンシグナル経路モジュレーター、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ類(PTPase)の阻害剤、抗糖尿病性非小分子摸倣化合物およびグルタミン−フルクトース−6−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤;脱制御された肝臓グルコース産生に影響する化合物、例えばグルコース−6−ホスファターゼ(G6Pase)の阻害剤、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ(F−1,6−Bpase)の阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ(GP)の阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ(PEPCK)の阻害剤;ピルベートデヒドロゲナーゼキナーゼ(PDHK)阻害剤;胃排泄阻害剤;インスリン;GSK−3の阻害剤レチノイドX受容体(RXR)アゴニスト;ベータ−3ARアゴニスト;非共役タンパク質(UCP)のアゴニスト;非グリタゾン型PPARγアゴニスト;デュアルPPARα/PPARγアゴニスト;抗糖尿病性バナジウム含有化合物;インクレチンホルモン類、例えばグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)およびGLP−1アゴニスト;ベータ細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト;ミグリトール;α−アドレナリンアンタゴニスト;およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
用語“肥満軽減剤”は、リパーゼ阻害剤(例えば、オーリスタット)および食欲抑制剤(例えば、シブトラミンおよびフェンテルミン)を含む。
アルドステロンシンターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、アルドステロン産生を阻害する特性を有する有効成分と理解される。アルドステロンシンターゼ(CYP11B2)は、副腎皮質におけるアルドステロン産生の最終工程、すなわち11−デオキシコルチコステロンからアルドステロンへの変換を触媒するミトコンドリアシトクロムP450酵素である。いわゆるアルドステロンシンターゼ阻害剤でのアルドステロン産生阻害は低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、心房細動または腎不全の処置法の良好な変法として知られている。かかるアルドステロンシンターゼ阻害活性は標準アッセイ(例えば、US2007/0049616)により、当業者により容易に決定される。
アルドステロンシンターゼ阻害剤群はステロイド性および非ステロイド性アルドステロンシンターゼ阻害剤の両方を含み、後者が最も好ましい。
市販のアルドステロンシンターゼ阻害剤または保健当局が承認しているアルドステロンシンターゼ阻害剤が好ましい。
アルドステロンシンターゼ阻害剤群は、種々の構造特性を有する化合物を含む。例えば、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤アナストロゾール、ファドロゾール(その(+)−エナンチオマーを含む)、ならびにステロイド性アロマターゼ阻害剤エキセメスタンまたはいずれの場合も適用可能であれば、その薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を特記し得る。
最も好ましい非ステロイド性アルドステロンシンターゼ阻害剤は、式
Figure 2012528113
のファドロゾール塩酸塩の(+)−異性体である(米国特許4617307および4889861)または利用可能であれば、その薬学的に許容される塩である。
好ましいステロイド性アルドステロンアンタゴニストは、式
Figure 2012528113
のエプレレノン(EP122232A)またはスピロノラクトン;またはいずれの場合も、利用可能であれば、その薬学的に許容される塩である。
該組合せに有用なアルドステロンシンターゼ阻害剤は、例えばUS2007/0049616に一般的に、また具体的に、特に化合物請求項および作業実施例の最終産物に開示されている化合物およびアナログであり、最終産物の主題、医薬製剤および特許請求の範囲は引用により本明細書に包含させる。本発明で使用するのに適する好ましいアルドステロンシンターゼ阻害剤は、4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−3−メチルベンゾニトリル;5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸(4−メトキシベンジル)メチルアミド;4’−フルオロ−6−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−イル)ビフェニル−3−カルボニトリル;5−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸ブチルエステル;4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−2−メトキシベンゾニトリル;5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸4−フルオロベンジルエステル;5−(4−シアノ−2−トリフルオロメトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル;5−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸2−イソプロポキシエチルエステル;4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−2−メチルベンゾニトリル;4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゾニトリル;4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−2−メトキシベンゾニトリル;3−フルオロ−4−(7−メチレン−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)ベンゾニトリル;cis−3−フルオロ−4−[7−(4−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンゾニトリル;4’−フルオロ−6−(9−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−イル)ビフェニル−3−カルボニトリル;4’−フルオロ−6−(9−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−イル)ビフェニル−3−カルボニトリルまたはいずれの場合も、その(R)または(S)異性体;または利用可能であれば、その薬学的に許容される塩を含むが、これらに限定されない。
用語アルドステロンシンターゼ阻害剤はまたWO2008/076860、WO2008/076336、WO2008/076862、WO2008/027284、WO2004/046145、WO2004/014914、WO2001/076574に開示されている化合物およびアナログを含む。
さらに、アルドステロンシンターゼ阻害剤はまた米国特許出願US2007/0225232、US2007/0208035、US2008/0318978、US2008/0076794、US2009/0012068、US20090048241およびPCT出願WO2006/005726、WO2006/128853、WO2006128851、WO2006/128852、WO2007065942、WO2007/116099、WO2007/116908、WO2008/119744および欧州特許出願EP1886695に開示されている化合物およびアナログを含む。本発明で使用するのに適する好ましいアルドステロンシンターゼ阻害剤は、Speedelにより開発された8−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン;4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)−2−フルオロベンゾニトリル;4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)−2,6−ジフルオロベンゾニトリル;4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)−2−メトキシベンゾニトリル;3−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)ベンゾニトリル;4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)フタロニトリル;4−(8−(4−シアノフェニル)−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)ベンゾニトリル;4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)ベンゾニトリル;4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)ナフタレン−1−カルボニトリル;8−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル1−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジンまたはいずれの場合も、それらの(R)または(S)異性体;または利用可能であれば、その薬学的に許容される塩を含むが、これらに限定されない。
用語“エンドセリン受容体ブロッカー”はボセンタンを含む。
用語“CETP阻害剤”は、種々のコレステイルエステル類およびトリグリセリド類のHDLからLDLおよびVLDLへのコレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)仲介輸送を阻害する化合物を意味する。かかるCETP阻害活性は、標準アッセイ(例えば米国特許6,140,343)に従い、当業者により容易に決定できる。例は、米国特許6,140,343および米国特許6,197,786に開示されている化合物(例えば、[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(トルセトラピブ);米国特許6,723,752に開示されている化合物(例えば、(2R)−3−{[3−(4−クロロ−3−エチル−フェノキシ)−フェニル]−[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−フェニル]−メチル]−アミノ}−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール);米国特許出願10/807,838に開示されている化合物;米国特許5,512,548に開示されているポリペプチド誘導体;それぞれJ. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996)およびBioorg. Med. Chem. Lett.; 6: 1951-1954 (1996)に開示されているロセノノラクトン誘導体およびコレステリルエステル類のホスフェート含有アナログを含む。さらに、CETP阻害剤はまたWO2000/017165、WO2005/095409およびWO2005/097806に開示されているものも含む。
好ましいPDE5阻害剤はSildenafilである。
特に興味深い第二剤は、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、利尿剤、抗糖尿病剤、例えばDPPIV阻害剤およびアルドステロンシンターゼ阻害剤を含む。
発明の例示:
本発明の合成に使用する全ての出発物質、中間体、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は市販のものであるか、当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物を以下の実施例に示す当業者に既知の有機合成法により製造できる。
以下の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定されると解釈してはならない。温度は摂氏度で記載する。特に断らない限り、蒸発は減圧下、好ましくは約15mmHg〜100mmHg(=20−133mbar)で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的分析法、例えば、微量分析および分光特性、例えば、MS、IR、NMRで確認する。使用する略語は当分野で一般的なものである。実施例5−1から15−3の化合物は、NEPに対して約0.01nM〜約10,000nMのIC50値を有することが判明している。
保持時間測定条件は次の通りである:
HPLC条件A:
カラム:INERTSIL C8-3、3μm×33mm×3.0mm、40℃
流速:2ml/分
移動相:A)5mM 水性HCOONH、B)MeOH/CHCN(1/1、v/v)
勾配:2分間で5%Aから95%Bの直線勾配
検出:200−400nmでDAD−UV
HPLC条件B:
カラム:INERTSIL C8-3、3μm×33mm×3.0mm、40℃
流速:2ml/分
移動相:A)5mM 水性HCOONH、B)MeOH/CHCN(1/1、v/v)
勾配:2分間で40%Aから95%Bの直線勾配
検出:200−400nmでDAD−UV
HPLC条件C:
カラム:INERTSIL C8-3、3μm×33mm×3.0mm、40℃
流速:2ml/分
移動相:A)(5mM NH HCOO)/水、B)MeOH/CHCN(1/1、v/v)
勾配:2分間で5から95%Bの直線勾配
検出:200−400nmでDAD−UV
HPLC条件D:
カラム:INERTSIL C8-3、3μm×33mm×3.0mm、40℃
流速:2ml/分
移動相:A)0.1%水性ギ酸、B)MeOH/CHCN(1/1、v/v)
勾配:2分間で5%Bから95%Bの直線勾配
検出:200−400nmでDAD−UV
HPLC条件E:
カラム:Inertsil C8-3、3μm×33mm×3.0mm、40℃
流速:2ml/分
移動相:A)メタノール/アセトニトリル(1/1、v/v)、B)5mM水性HCOONH
勾配:2分間で40%Bから95%Aの直線勾配
検出:214nmでUV
相対的立体化学を二次元NMRを使用して決定した。本反応条件下、ビスフェニル−メチル基を担持する立体中心がラセミ化することは予測されなかった。それ故に、絶対立体化学は相対的立体化学およびビスフェニル−メチル基を担持する立体中心の絶対立体化学に基づき決定した。
実施例1−1:(R)−4−(1−(ビフェニル−4−イル)−4−エトキシ−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−4−オキソ酪酸の合成
Figure 2012528113
(R)−エチル−4−(ビフェニル−4−イル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(230.1mg、0.600mmol)に、HClの1,4−ジオキサン溶液(3.00mL、12.00mmol)を室温で添加する。1時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、(R)−3−アミノ−4−ビフェニル−4−イル−酪酸エチルエステルヒドロクロライドを得る。(R)−3−アミノ−4−ビフェニル−4−イル−酪酸エチルエステルヒドロクロライド、コハク酸無水物(72.1mg、0.720mmol)およびDIPEA(0.126mL、0.720mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液を1時間撹拌する。反応を10%水性クエン酸でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、減圧下濃縮する。得られた残留物をCN修飾シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン/EtOAc=100:0〜0:100)およびRP−HPLC(SunFire C18、HO(0.1%TFA)/CHCN)で精製して、(R)−4−(1−(ビフェニル−4−イル)−4−エトキシ−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−4−オキソ酪酸(148.2mg)を得る。HPLC保持時間=1.64分(条件A);MS (m+1)=384.1; 1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.21 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.31 - 2.39 (m, 2 H) 2.40 - 2.56 (m, 4 H) 2.77 - 2.92 (m, 2 H) 4.08 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 4.33 - 4.48 (m, 1 H) 6.62 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.41 - 7.49 (m, 2 H) 7.54 - 7.60 (m, 2H) 7.60 - 7.67 (m, 2 H) 10.02 (br. s., 1 H)。
実施例1−2:(R)−4−(1−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−4−エトキシ−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−4−オキソ酪酸の合成
Figure 2012528113
(R)−エチル3−アミノ−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)ブタノエートヒドロクロライド(400mg、1.13mmol)、コハク酸無水物(136mg、1.36mmol)およびDIPEA(0.237mL、1.36mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を2.5時間撹拌する。反応を1M 水性HClでクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、減圧下濃縮する。得られた残留物を20%MeCN/水(0.1%TFA)から100%MeCNの勾配を使用する分取HPLCで精製して、(R)−4−(1−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−4−エトキシ−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−4−オキソ酪酸(255mg)を得る。HPLC保持時間=1.15分(条件B);MS (m+1)=418.0; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.08 Hz, 3 H) 2.46 - 2.58 (m, 4 H) 2.64 - 2.67 (m, 2 H) 2.87 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.8 Hz, 1 H) 2.99 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.6 Hz, 1 H) 4.12 - 4.24 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.50 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.24 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.46 (m, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 2H) 7.55 - 7.56 (m, 1 H)。
キラルHPLC保持時間=3.59分。カラム:Daicel CHIRALPAK AD-H(4.6×100mm);流速=1ml/分;溶離剤:EtOH(0.1%TFA含有)/ヘプタン=4/6。
次の化合物を、実施例1−2に記載する方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
Figure 2012528113
実施例1−3:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.86 - 1.97 (m, 2 H) 2.25 - 2.28 (m, 2 H) 2.34 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 2.50 (A of ABX, Jab=16.2 Hz, Jax=5.6 Hz, 1 H) 2.56 (B of ABX, Jab=16.2 Hz, Jbx=5.1 Hz, 1 H) 2.88 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.8 Hz, 1 H) 2.98 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=7.1 Hz, 1 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.50 - 4.58 (m, 1 H) 6.32 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.25 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.46 (m, 1 H) 7.49 - 7.52 (m, 2 H) 7.55 - 7.56 (m, 1 H)。
実施例1−4:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.86 - 1.97 (m, 2 H) 2.25 - 2.28 (m, 2 H) 2.34 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 2.54 (A of ABX, Jab=16.1 Hz, Jax=5.6 Hz, 1 H) 2.58 (B of ABX, Jab=16.1 Hz, Jbx=5.2 Hz, 1 H) 2.88 (A of ABX, Jab=13.5 Hz, Jax=7.6 Hz, 1 H) 2.97 (B of ABX, Jab=13.5 Hz, Jbx=7.0 Hz, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 6.34 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.88 - 6.91 (m, 1 H) 6.96 - 7.04 (m, 2 H) 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.44 - 7.47 (m, 2 H)。
実施例1−5:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.86 - 1.97 (m, 2 H) 2.25 - 2.36 (m, 4 H) 2.49 - 2.61 (m, 2 H) 2.88 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.6 Hz, 1 H) 2.97 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.8 Hz, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 6.34 - 6.36 (m, 1 H) 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.21 - 7.28 (m, 3 H) 7.43 (d, J=8.1 Hz, 2 H)。
実施例1−6:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.47 - 2.67 (m, 6 H) 2.89 (A of ABX, Jab=13.7 Hz, Jax=7.8 Hz, 1 H) 3.00 (B of ABX, Jab=13.7 Hz, Jbx=6.7 Hz, 1 H) 4.12 - 4.24 (m, 2 H) 4.49 - 4.57 (m, 1 H) 6.51 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.97 - 7.07 (m, 2 H) 7.24 - 7.26 (m, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 3 H)。
実施例1−7:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.23 - 2.27 (m, 2 H) 2.34 - 2.38 (m, 2 H) 2.40 - 2.47 (m, 2 H) 2.77 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 3.99 - 4.06 (m, 2 H) 4.21 - 4.30 (m, 1 H) 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 7.29 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.46 - 7.52 (m, 3 H) 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 12.04 (s, 1 H)。
実施例1−8:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.41 - 2.45 (m, 2 H) 2.50 - 2.64 (m, 4 H) 2.81 - 2.87 (m, 1 H) 2.95 - 3.00 (m, 1 H) 4.49 - 4.56 (m, 1 H) 5.12 (A of AB, J=12.1 Hz, 1 H) 5.18 (B of AB, J=12.1 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.18 - 7.54 (m, 13 H)。
実施例1−9:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.22-1.25 (t, J=7.07 Hz, 3H), 2.61-2.63 (m, 2H), 2.91 (d, J=7.07 Hz, 2H), 4.09 (q, J=7.07 Hz, 2H), 4.52-4.59 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 3H), 7.04 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.59 (t, J=2.02 Hz, 1H)。
実施例1−10:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.03 - 2.13 (m, 2 H), 2.44 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 2.64 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.70 (dd, J=16.2, 5.6 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J=16.2, 5.1 Hz, 1 H), 2.83 - 2.98 (m, 5 H), 3.04 (dd, J=13.9, 6.8 Hz, 1 H), 4.57 - 4.69 (m, 1 H), 6.51 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 3 H), 7.34 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.43 (dt, J=7.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.54 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 9.34 (br. s., 1 H)。
実施例1−11:(R)−4−(1−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イル)−4−エトキシ−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−4−オキソ酪酸の合成
Figure 2012528113
(R)−エチル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イル)ブタノエート(1.09g、2.33mmol)に、1,4−ジオキサン中4M HCl溶液(5.81mL、23.3mmol)を室温で添加する。2時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、(R)−エチル3−アミノ−4−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イル)ブタノエートヒドロクロライド。次に、生成物、コハク酸無水物(280mg、2.80mmol)およびDIPEA(0.489mL、2.80mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液を2時間撹拌する。反応を1M 水性HClでクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、減圧下濃縮する。得られた残留物を20%MeCN/水(0.1%TFA)から100%MeCNの勾配を使用する分取HPLCで精製して、(R)−4−(1−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イル)−4−エトキシ−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−4−オキソ酪酸(553mg)を白色固体として得る;HPLC保持時間=1.02分(条件B);MS (m+1)=452.14; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.47 - 2.67 (m, 6 H) 2.89 (A of ABX, Jab=13.7 Hz, Jax=7.8 Hz, 1 H) 3.00 (B of ABX, Jab=13.7 Hz, Jbx=6.7 Hz, 1 H) 4.12 - 4.24 (m, 2 H) 4.49 - 4.57 (m, 1 H) 6.53 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.23 - 7.26 (m, 3 H) 7.32 - 7.40 (m, 4 H)。
次の化合物を、実施例1−11に記載する方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
実施例1−12:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.49 - 1.61 (m, 2 H), 2.22 - 2.29 (m, 2 H), 2.32 - 2.39 (m, 2 H), 2.45 (dd, J=6.9, 3.4 Hz, 2 H), 2.78 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.94 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.21 - 4.33 (m, 1 H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 3 H), 7.69 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H)。
実施例1−13:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.32 - 1.44 (m, 2 H), 1.56 - 1.67 (m, 2 H), 2.43 - 2.59 (m, 4 H), 2.65 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.85 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1 H), 2.99 (dd, J=13.6, 6.6 Hz, 1 H), 4.03 - 4.18 (m, 2 H), 4.43 - 4.56 (m, 1 H), 6.57 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.55 (t, J=1.8 Hz, 1 H)。
実施例1−14:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.17 (s, 3 H), 2.44 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.48 - 2.57 (m, 1 H), 2.57 - 2.73 (m, 3 H), 2.87 (dd, J=13.6, 7.6 Hz, 1 H), 2.98 (dd, J=13.9, 7.1 Hz, 1 H), 4.47 - 4.58 (m, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 6.32 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.30 (d, 1 H), 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.54 (s, 1 H)。
実施例1−15:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.48 - 2.59 (m, 3 H), 2.61 - 2.71 (m, 3 H), 2.91 - 3.06 (m, 8 H), 4.53 - 4.63 (m, 1 H), 4.67 (d, J=14.7 Hz, 1 H), 5.03 (d, J=14.7 Hz, 1 H), 7.30 (dt, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 3 H), 7.45 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.55 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=9.3 Hz, 1 H)。
実施例1−16:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20 - 2.32 (m, 2 H), 2.32 - 2.41 (m, 2 H), 2.42 - 2.50 (m, 1 H), 2.57 (dd, J=15.4, 5.6 Hz, 1 H), 2.80 (d, J=36.1 Hz, 2 H), 3.15 (br. s., 2 H), 3.31 - 3.50 (m, 4 H), 3.52 - 4.05 (m, 4 H), 4.25 - 4.40 (m, 3 H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 7.48 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 3 H), 7.70 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 10.06 (br. s., 1 H), 12.17 (br. s., 1 H)。
実施例1−17:(R)−4−(1−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−4−エトキシ−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−4−オキソ酪酸の合成
Figure 2012528113
(R)−エチル3−アミノ−4−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)ブタノエートヒドロクロライド(293mg、0.777mmol)、コハク酸無水物(93mg、0.932mmol)およびDIPEA(0.204mL、1.165mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液を1.5時間撹拌する。反応を1M 水性HClでクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、減圧下濃縮する。得られた残留物を20%MeCN/水(0.1%TFA)から100%MeCNの勾配を使用する分取HPLCで精製して、(R)−4−(1−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−4−エトキシ−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−4−オキソ酪酸(294mg)を得る。HPLC保持時間=1.03分(条件B);MS (m+1)=436.2; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.46 - 2.58 (m, 4 H) 2.64 - 2.68 (m, 2 H) 2.87 (A of ABX, Jab=13.64 Hz, Jax=7.83 Hz, 1 H) 2.99 (B of ABX, Jab=13.64 Hz, Jbx=6.57 Hz, 1 H) 4.11 - 4.22 (m, 2 H) 4.47 - 4.56 (m, 1 H) 6.60 (br d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.05 - 7.10 (m, 1 H) 7.23 - 7.27 (m, 3 H) 7.39 - 7.41 (m, 1 H) 7.44 - 7.46 (m, 2H)。
次の化合物を、実施例1−17に記載する方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
実施例1−20:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 (t, J=7.07 Hz, 3 H), 2.24-2.34 (m, 4 H), 2.74 (dd, J=8.59, 13.39 Hz), 2.88 (dd, J=6.32, 13.39 Hz), 3.34 (s, 3H), 3.75 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J=7.07, 13.89 Hz, 2 H), 4.33-4.43 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.38-7.43 (m, 1 H), 7.48 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=3.34 Hz), 7.71 (t, J=1.77 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=9.35 Hz, 1 H)。
実施例2−1:(R)−3−(3−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−4−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−酪酸エチルエステルの合成
Figure 2012528113
(R)−4−(1−(4−ブロモフェニル)−4−エトキシ−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−4−オキソ酪酸(50mg、0.129mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(27.2mg、0.194mmol)、Pd(PhP)(14.96mg、0.013mmol)および水性NaCO(0.129mL、0.259mmol)のトルエン(1mL)中の混合物を、窒素下、95℃で撹拌する。13時間撹拌後、溶液を環境温度に冷却し、水性1M HClでクエンチする。生成物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をRP−HPLC(SunFire C18、HO(0.1%TFA)/CHCN)で精製し、凍結乾燥して、(R)−3−(3−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−4−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−酪酸エチルエステル(29.2mg)を得る。HPLC保持時間=1.26分(条件B);MS (m+1)=402.2; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7 Hz, 3 H) 2.47 - 2.67 (m, 6 H) 2.87 (A of ABX, Jab=13.7 Hz, Jax=7.9 Hz, 1 H) 2.99 (B of ABX, Jab=13.7 Hz, Jbx=6.6 Hz, 1 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.52 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 7.24 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.46 - 7.55 (m, 4 H)。
次の化合物を、実施例2−1に記載する方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
実施例2−2:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7 Hz, 3 H) 2.47 - 2.67 (m, 6 H) 2.84 - 3.02 (m, 2 H) 4.12 - 4.24 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.52 (br d, J=9.3 Hz, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 2 H) 7.39 - 7.41 (m, 2 H) 7.48 - 7.51 (m, 4 H)。
実施例2−3:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7 Hz, 3 H) 2.43 - 2.65 (m, 6 H) 2.84 - 3.02 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.30 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.00 - 7.05 (m, 1 H) 7.26 - 7.29 (m, 3 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2 H)。
実施例2−4:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7 Hz, 3 H) 2.44 - 2.65 (m, 6 H) 2.85 - 3.02 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 6.30 (br d, J=9.6 Hz, 1 H) 7.11 - 7.22 (m, 2 H) 7.25 - 7.33 (m, 3 H) 7.40 - 7.45 (m, 1 H) 7.48 - 7.50 (m, 2 H)。
実施例2−5:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.44 - 2.65 (m, 6 H) 2.86 - 3.02 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.49 - 4.57 (m, 1 H) 6.31 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 5 H) 7.37 - 7.39 (m, 2 H) 7.45 - 7.47 (m, 1 H)。
実施例2−6:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7 Hz, 3 H) 2.44 - 2.66 (m, 6 H) 2.84 - 3.01 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 6.26 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.97 - 7.04 (m, 2 H) 7.22 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.29 - 7.33 (m, 2 H) 7.46 - 7.48 (m, 2 H)。
実施例2−7:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.44 - 2.69 (m, 6 H) 2.85 - 3.01 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.48 - 4.57 (m, 1 H) 6.30 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.21 - 7.26 (m, 8 H)。
実施例2−8:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.44 - 2.69 (m, 6 H) 2.86 - 3.03 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.48 - 4.57 (m, 1 H) 6.31 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.90 - 7.01 (m, 1 H) 7.05 - 7.08 (m, 1 H) 7.25 - 7.27 (m, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 3 H)。
実施例2−9:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.41 - 2.65 (m, 9 H) 2.84 - 3.00 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.29 (br d, J=8.9 Hz, 1 H) 7.16 - 7.39 (m, 6 H) 7.50 - 7.53 (m, 2 H)。
実施例2−10:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.43 - 2.65 (m, 6 H) 2.84 - 3.02 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 6.33 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.76 - 6.80 (m, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 2 H) 7.26 - 7.27 (m, 2 H) 7. 48 (d, J=8.0 Hz, 2 H)。
実施例2−11:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 - 1.30 (m, 6 H) 2.44 - 2.57 (m, 4 H) 2.62 - 2.74 (m, 4 H) 2.84 - 3.00 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 4.13 - 4.23 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.30 (br d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 3 H) 7.33 - 7.41 (m, 3 H) 7. 52 (d, J=7.8 Hz, 2 H)。
実施例2−12:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.41 - 2.65 (m, 6 H) 2.67 - 2.92 (m, 1 H) 3.00 - 3.05 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.14 - 4.22 (m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 6.33 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.56 - 7.62 (m, 3 H) 7.89 - 7.91 (m, 1 H) 8.18 - 8.20 (m, 1 H) 8.44 (t, J=8.0 Hz, 1 H)。
実施例2−13:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.44 - 2.65 (m, 6 H) 2.86 - 2.91 (m, 1 H) 2.98 - 3.03 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 4.13 - 4.22 (m, 2 H) 4.47 - 4.56 (m, 1 H) 6.33 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.56 - 7.60 (m, 2 H) 7.75 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H)。
実施例2−14:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.43 - 2.65 (m, 6 H) 2.84 - 2.89 (m, 1 H) 2.96 - 3.01 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.30 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.87 - 6.90 (m, 1 H) 7.10 - 7.11 (m, 1 H) 7.15 - 7.17 (m, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 2 H) 7.34 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 7.51 - 7.53 (m, 2 H)。
実施例2−15:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.43 - 2.58 (m, 4 H) 2.61 - 2.65 (m, 2 H) 2.84 - 2.91 (m, 1 H) 2.98 - 3.03 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.12 - 4.24 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.34 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.51 - 7.63 (m, 2 H) 7.78 - 7.81 (m, 1 H) 7.85 (br s, 1 H)。
実施例2−16:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.43 - 2.57 (m, 4 H) 2.61 - 2.64 (m, 2 H) 2.87 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.8 Hz, 1 H) 2.99 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.6 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 6.34 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.05 (dt, J=8.3および2.0 Hz, 1 H) 7.15 - 7.19 (m, 1 H) 7.26 - 7.28 (m, 3 H) 7.35 - 7.36 (m, 1 H) 7.45 (d, J=8.1 Hz, 2 H)。
実施例2−17:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.43 -2.69 (m, 6 H) 2.90 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.8 Hz, 1 H) 2.99 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.8 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.49 - 4.57 (m, 1 H) 6.31 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 4 H) 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.44 - 7.47 (m, 1 H) 7.53 - 7.57 (m, 1 H) 7.73 (d, J=7.6 Hz, 2 H)。
実施例2−18:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.44 -2.65 (m, 6 H) 2.91 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.8 Hz, 1 H) 3.01 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.6 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.12 - 4.24 (m, 2 H) 4.48 - 4.57 (m, 1 H) 6.34 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.41 - 7.56 (m, 2 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 7.75 - 7.77 (m, 1 H) 7.81 - 7.84 (m, 2 H)。
実施例2−19:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.35 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 2.44 - 2.53 (m, 4 H) 2.44 - 2.53 (m, 4 H) 2.86 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=8.1 Hz, 1 H) 2.98 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.1 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.99 - 4.23 (m, 4 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 6.27 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.94 - 7.04 (m, 2 H) 7.20 - 7.22 (m, 2 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.41 - 7.52 (m, 2 H)。
実施例2−20:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.36 -2.56 (m, 6 H) 2.84 - 3.01 (m, 4 H) 4.11 - 4.22 (m, 2 H) 4.47 - 4.56 (m, 1 H) 6.30 - 6.35 (m, 1 H) 7.25 - 7.27 (m, 2 H) 7.51 - 7 .54 (m, 2 H)。
実施例2−21:(R)−4−(4−エトキシ−1−(5’−フルオロ−2’−メトキシビフェニル−4−イル)−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−4−オキソ酪酸の合成
Figure 2012528113
(R)−tert−ブチル4−(1−(4−ブロモフェニル)−4−エトキシ−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−4−オキソブタノエート中間体9(100mg、0.23mmol)および5−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸(57.6mg、0.34mmol)のトルエン(1mL)およびEtOH(0.1mL)中の溶液にPd(PPh)(26.1mg、0.023mmol)およびNaCO(47.9mg、0.45mmol)を添加する。95℃で窒素下18時間撹拌後、溶液を環境温度に冷却し、水性1M HClでクエンチする。粗物質を酢酸エチルで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン/EtOAc=100:0〜30:70)で精製して、(R)−tert−ブチル4−(4−エトキシ−1−(5’−フルオロ−2’−メトキシビフェニル−4−イル)−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−4−オキソブタノエート(65mg)を得る。HPLC保持時間=1.44分(条件B);MS (m+1)=488.3; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.48 (s, 9 H) 2.41 - 2.48 (m, 2 H) 2.51 - 2.63 (m, 4 H) 2.90 (dd, J=13.6, 6 Hz, 1 H) 3.02 (dd, J=13.6, 6 Hz, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 4.14 - 4.29 (m, 2 H) 4.49 - 4.63 (m, 1 H) 6.44 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 1 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 7.27 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2 H)。
(R)−tert−ブチル4−(4−エトキシ−1−(5’−フルオロ−2’−メトキシビフェニル−4−イル)−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−4−オキソブタノエート、(65mg、0.13mmol)の1,4−ジオキサン中4M HCl溶液(671μL、2.68mmol)を室温で撹拌する。1時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮する。得られた残留物をRP−HPLC(SunFire C18、HO(0.1%TFA)/CHCN)で精製し、凍結乾燥して、(R)−4−(4−エトキシ−1−(5’−フルオロ−2’−メトキシビフェニル−4−イル)−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−4−オキソ酪酸(23mg)を得る。HPLC保持時間=1.66分(条件D);MS (m+1)=432.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.21 - 2.32 (m, 2 H) 2.32 - 2.40 (m, 2 H) 2.40 - 2.48 (m, 2 H) 2.77 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.19 - 4.33 (m, 1 H) 7.04 - 7.20 (m, 3 H) 7.23 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H)
次の化合物を、実施例2−21に記載する方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
実施例2−22:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.36 - 2.58 (m, 6 H) 2.85 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.40 - 4.57 (m, 1 H) 7.01 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.17 - 7.30 (m, 4 H) 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2 H)
実施例2−23:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (t, J=7.2 Hz, 1 H) 2.23 - 2.30 (m, 2 H) 2.34 - 2.40 (m, 2 H) 2.40 - 2.45 (m, 2 H) 2.75 (dd, J=6.6, 3.3 Hz, 2 H) 4.02 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.19 - 4.30 (m, 1 H) 6.87 - 6.94 (m, 1 H) 6.93 - 7.02 (m, 1 H) 7.07 (dd, J=9.7, 3.2 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.94 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 9.52 (s, 1 H)
実施例2−24:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.22 - 2.32 (m, 2 H) 2.34 - 2.41 (m, 2 H) 2.43 (dd, J=6.8, 3.3 Hz, 2 H) 2.68 - 2.82 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.17 - 4.35 (m, 1 H) 6.80 - 6.89 (m, 1 H) 6.93 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.09 - 7.17 (m, 1 H) 7.17 - 7.29 (m, 3 H) 7.46 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.93 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 9.46 (br. s., 1 H)
実施例3−1:(R)−6−(1−(ビフェニル−4−イル)−4−エトキシ−4−オキソブタン−2−イルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボン酸の合成
Figure 2012528113
(R)−エチル−4−(ビフェニル−4−イル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(300mg、0.782mmol)に、1,4−ジオキサン中4M HCl溶液(3.92mL、15.65mmol)を室温で添加する。1時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、(R)−3−アミノ−4−ビフェニル−4−イル−酪酸エチルエステルヒドロクロライドを得る。次に、ピリミジン−4,6−ジカルボン酸(325mg、1.935mmol)、(R)−3−アミノ−4−ビフェニル−4−イル−酪酸エチルエステルヒドロクロライド(250mg、0.774mmol)、WSCヒドロクロライド(148mg、0.774mmol)およびHOAt(105mg、0.774mmol)のDMF(4mL)およびHO(1mL)中の懸濁液にDIPEA(0.135mL、0.774mmol)を添加する。14時間撹拌後、反応をHOでクエンチし、生成物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。
得られた残留物をRP−HPLC(SunFire C18、HO(0.1%TFA)/CHCN)で精製し、凍結乾燥して、(R)−6−(1−(ビフェニル−4−イル)−4−エトキシ−4−オキソブタン−2−イルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボン酸(84.8mg)を得る。HPLC保持時間=1.32分(条件B);MS (m+1)=434.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.65 (A of ABX, Jab=15.4 Hz, Jax=5.8 Hz, 1 H) 2.73 (B of ABX, Jab=15.4 Hz, Jbx=7.9 Hz) 2.91 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=6.1 Hz, 1 H) 3.01 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=8.2 Hz, 1 H) 4.01 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.59 - 4.68 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 3 H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 7.55 - 7.63 (m, 4 H) 8.32 (d, J=1.35 Hz, 1 H) 9.19 (d. J=9.1 Hz, 1 H) 9.50 (d, J=1.35 Hz, 1 H) 14.11 (br s, 1 H)。
次の化合物を、実施例3−1に記載する方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
Figure 2012528113
実施例3−2:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.57 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 2.83 - 2.92 (m, 2 H) 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 4 H) 8.30 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.64 (br s, 1 H)。
実施例3−4:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.55 (d, J=6.9 Hz, 2 H) 2.82 - 2.92 (m, 2 H) 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 4 H) 7.93 - 7.96 (m, 1H) 8.10 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 12.53 (d, J=6.1 Hz, 1 H)。
実施例3−5:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.55 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 2.81- 2.92 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.57 - 7.65 (m, 4 H) 7.78 - 7.81 (m, 1H) 7.92 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 11.92 (s, 1 H)。
実施例3−6:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J=7 Hz, 3 H) 2.55 - 2.67 (m, 2 H) 2.83- 2.94 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7 Hz, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m ,2 H) 7.59 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.63 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 8.13 (s, 1 H) 8.89 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 9.56 (s, 1 H)。
実施例3−7:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J=7 Hz, 3 H) 2.56 - 2.58 (m, 2 H) 2.83- 2.94 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7 Hz, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 7.19 (s, 2 H) 7.30 - 7.35 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m ,2 H) 7.58 - 7.65 (m, 4H) 8.22 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H)。
実施例3−9:(R)−ベンジル3−(4−ブトキシ−4−オキソブタンアミド)−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)ブタノエートの合成
Figure 2012528113
(R)−ベンジル3−アミノ−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)ブタノエートヒドロクロライド(150mg、0.360mmol)、4−ブトキシ−4−オキソ酪酸(107mg、0.540mmol、88%純度)、EDCI(104mg、0.540mmol)、DIPEA(0.094ml、0.540mmol)およびHOAt(73.6mg、0.540mmol)のDMF(2ml)中の混合物を室温で1時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体を漏斗に回収し、HOで洗浄し、減圧下乾燥させて、粗物質を得る。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc=100:0〜0:100)で精製して、(R)−ベンジル3−(4−ブトキシ−4−オキソブタンアミド)−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)ブタノエート(178.9mg)を得る;HPLC保持時間=1.47分(条件B);MS (m+1)=536.42; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.90 - 0.94 (m, 3 H) 1.31 - 1.40 (m, 2 H) 1.56 - 1.63 (m, 2 H) 2.39 - 2.42 (m, 2 H) 2.48 - 2.62 (m, 4 H) 2.84 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=8.1 Hz, 1 H) 2.97 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.6 Hz, 1 H) 4.07 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 5.12 (A of AB, J=12.1 Hz, 1 H) 5.18 (B of AB, J=12.1 Hz, 1 H) 6.27 (br d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 7 H) 7.42 - 7.47 (m, 3 H) 7.54 - 7.55 (m, 1 H)。
次の化合物を、実施例3−8に記載する方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
Figure 2012528113
実施例3−10:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.58 - 1.64 (m, 4 H) 2.14 - 2.18 (m, 2 H) 2.28 - 2.32 (m, 2 H) 2.49 (A of ABX, Jab=16.2 Hz, Jax=5.3 Hz, 1 H) 2.53 (B of ABX, Jab=16.2 Hz, Jbx=5.3 Hz, 1 H) 2.87 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=8.1 Hz, 1 H) 2.99 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.8 Hz, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 6.18 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.52 (m, 3 H) 7.56 (br t, J=1.8 Hz, 1 H)
実施例3−11:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.40 - 2.51 (m, 4 H) 2.77 - 2.83 (m, 1 H) 2.91 - 2.97 (m, 3 H) 4.08 - 4.20 (m, 2 H) 4.46 - 4.54 (m, 1 H) 6.22 - 6.24 (m, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 3 H) 7.29 - 7.37 (m, 2 H) 7.43 - 7.49 (m, 3 H) 7.55 - 7.57 (m, 2 H) 8.44 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H)。
実施例3−12:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.53 - 2.20 (m, 9 H) 2.46 - 2.57 (m, 3 H) 2.86 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.8 Hz, 1 H) 2.98 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.6 Hz, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.23 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 2 H) 7.31 - 7.35 (m, 1 H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 7.51 - 7.59 (m, 4 H)。
実施例3−13:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.36 - 1.51 (m, 4 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.98 - 2.06 (m, 3 H) 2.24 - 2.32 (m, 1H) 2.50 (A of ABX, Jab=16.2 Hz, Jax=5.3 Hz, 1 H) 2.53 (B of ABX, Jab=16.2 Hz, Jbx=5.1 Hz, 1 H) 2.86 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.8 Hz, 1 H) 2.98 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.6 Hz, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 6.19 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 2 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 7.51 - 7.58 (m, 4 H)。
実施例3−14:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.41 - 2.51 (m, 4 H) 2.62 - 2.66 (m, 2 H) 2.84 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.6 Hz, 1 H) 2.92 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.6 Hz, 1 H) 3.06 - 3.10 (m, 2 H) 4.08 - 4.19 (m, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 6.78 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 7.10 - 7.12 (m, 1 H) 7.16 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.20 - 7.22 (m, 2 H) 7.29 - 7.31 (m, 1 H) 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.42 - 7.47 (m, 3 H) 7.54 - 7.59 (m, 2 H) 8.48 (d, J=1.0 Hz, 1 H)。
実施例3−16:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.38 - 2.42 (m, 2 H) 2.49 - 2.61 (m, 4 H) 2.82 - 3.00 (m, 2 H) 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.47 - 4.56 (m, 1 H) 5.12 (A of AB, J=12.3 Hz, 1 H) 5.18 (B of AB, J=12.3 Hz, 1 H) 6.26 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.29 - 7.46 (m, 10 H) 7.54 - 7.54 (m, 1 H)。
実施例3−17:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.86 - 1.92 (m, 2 H) 2.14 - 2.18 (m, 2 H) 2.24 - 2.28 (m, 2 H) 2.50 - 2.63 (m, 2 H) 2.82 - 2.99 (m, 2 H) 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.53 - 4.54 (m, 1 H) 5.12 (A of AB, J=12.1 Hz, 1 H) 5.18 (B of AB, J=12.1 Hz, 1 H) 6.12 - 6.14 (m, 1 H) 7.19 - 7.54 (m, 13 H)。
実施例3−18:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.67 (s, 9 H) 2.46 - 2.57 (m, 2 H) 2.74 - 2.96 (m, 4 H) 3.41 - 3.45 (m, 2 H) 4.09 - 4.17 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 6.95 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.27 - 7.42 (m, 7 H) 7.51 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.61 - 7.65 (m, 1 H) 7.86 - 7.93 (m, 1 H)。
実施例3−19:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.37 - 2.40 (m, 2 H) 2.50 - 2.59 (m, 4 H) 2.98 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 4.13 - 4.21 (m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 6.35 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.22 - 7.44 (m, 6 H) 7.54 - 7.54 (m, 1 H)。
実施例3−20:(R)−エチル4−(3’−アミノビフェニル−4−イル)−3−(4−メトキシ−4−オキソブタンアミド)ブタノエートの合成
Figure 2012528113
(R)−エチル3−(4−メトキシ−4−オキソブタンアミド)−4−(3’−ニトロビフェニル−4−イル)ブタノエート(123mg、0.278mmol)およびPd/C(59.2mg、0.028mmol)のEtOH(2ml)懸濁液を、水素下、室温で5.5時間撹拌する。反応混合物を濾過し、溶液を濃縮して、(R)−エチル4−(3’−アミノビフェニル−4−イル)−3−(4−メトキシ−4−オキソブタンアミド)ブタノエート(105mg)を得る;HPLC保持時間=0.84分(条件B);MS (m+1)=413.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.41 - 2.65 (m, 6 H) 2.85 - 3.00 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 4.11 - 4.22 (m, 2 H) 4.46 - 4.54 (m, 1 H) 6.31 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.71 - 6.74 (m, 1 H) 6.95 - 7.02 (m ,2 H) 7.21 - 7.25 (m, 3 H) 7.48 - 7.50 (m, 2 H)。
Figure 2012528113
実施例3−22:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.03 - 2.11 (m, 2H) 2.48 - 2.62 (m, 4 H) 2.81 - 2.90 (m, 7 H) 2.95 - 3.00 (m, 1 H) 4.49 - 4.58 (m, 1 H) 5.07 - 5.18 (m, 2 H) 6.23 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.79 - 6.82 (m, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 3 H) 7.29 - 7.45 (m, 10 H) 7.52 - 7.53 (m, 1 H)
実施例3−23:(S)−ベンジル1−(2−((R)−1−(ビフェニル−4−イル)−4−エトキシ−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)ピロリジン−2−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2012528113
(S)−ベンジル1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)ピロリジン−2−カルボキシレート(200mg、0.626mmol)およびトリエチルシラン(0.250ml、1.565mmol)のDCM(3ml)溶液に、TFA(0.965ml、12.52mmol)を室温で添加する。24時間撹拌後、反応を濃縮して、粗物質を得る。粗(R)−エチル3−アミノ−4−(ビフェニル−4−イル)ブタノエートヒドロクロライド(266mg、0.832mmol)、WSC.HCl(0.180g、0.939mmol)およびHOAt(128mg、0.939mmol)のDMF(4ml)懸濁液に、DIPEA(0.328ml、1.878mmol)を添加する。4時間撹拌後、反応物をHOおよびEtOAcで希釈する。生成物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を2回カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc=100:0〜0:100)に付す。次いで、得られた生成物を20%MeCN/水(0.1%TFA)から100%MeCNの勾配を使用する分取HPLCで精製して、(S)−ベンジル1−(2−((R)−1−(ビフェニル−4−イル)−4−エトキシ−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)ピロリジン−2−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩(28.5mg)を薄黄色固体として得る;HPLC保持時間=1.84分(条件D);MS (m+1)=529.3; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25 - 1.28 (m, 3 H) 1.74 - 1.85 (m, 2 H) 1.91 - 1.98 (m, 1 H) 2.09 - 2.19 (m, 1 H) 2.35 - 2.41 (m, 1 H) 2.46 (A of ABX, Jab=15.7 Hz, Jax=6.6 Hz, 1 H) 2.59 (B of ABX, Jab=13.7 Hz, Jbx=5.7 Hz, 1 H) 2.78 - 2.83 (m, 1 H) 2.86 (A of ABX, Jab=13.8 Hz, Jax=8.1 Hz, 1 H) 2.99 (B of ABX, Jab=13.7 Hz, Jbx=6.4 Hz, 1 H) 3.08 (A of AB, J=16.5 Hz, 1 H) 3.35 (B of AB, J=16.5 Hz, 1 H) 3.41 (dd, J=9.1および5.1 Hz, 1 H) 4.11 - 4.20 (m, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 5.10 (A of AB, J=12.4 Hz, 1 H) 5.13 (B of AB, J=12.4 Hz, 1 H) 7.26 - 7.27 (m, 2 H) 7.31 - 7.38 (m, 6 H) 7.40 - 7.44 (m, 2 H) 7.49 - 7.56 (m, 4 H) 7.74 (br d, J=8.6 Hz, 1 H)。
実施例3−24:(R)−エチル4−(3’−アセトアミドビフェニル−4−イル)−3−(4−メトキシ−4−オキソブタンアミド)ブタノエートの合成
Figure 2012528113
(R)−エチル4−(3’−アミノビフェニル−4−イル)−3−(4−メトキシ−4−オキソブタンアミド)ブタノエート(70.5mg、0.171mmol)、EtN(0.027ml、0.205mmol)およびAcO(0.019ml、0.205mmol)のDCM(1.7ml)溶液を、室温で65時間撹拌する。反応混合物を水で希釈する。生成物を、相分離器中、DCMで抽出し、濃縮して、粗物質を得る(98mg)。粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH=10:1)で精製して、(R)−エチル4−(3’−アセトアミドビフェニル−4−イル)−3−(4−メトキシ−4−オキソブタンアミド)ブタノエート(71.5mg)を得る;HPLC保持時間=1.45分(条件D);MS (m+1)=455.4;1H NMR (400 MHz, CD3CN, 回転異性体の混合物, 主回転異性体についてのデータ) δ ppm 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 2.31 - 2.34 (m, 2 H) 2.40 - 2.51 (m, 4 H) 2.82 - 2.84 (m, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 4.07 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.34 - 4.43 (m, 1 H) 6.46 (br d, J=8.9 Hz, 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 4 H) 7.52 - 7.54 (m, 3 H) 7.80 (s, 1 H) 8.37 (br s, 1 H)。
実施例3−25:(R)−3−(4−ブトキシ−4−オキソブタンアミド)−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)酪酸の合成
Figure 2012528113
(R)−ベンジル3−(4−ブトキシ−4−オキソブタンアミド)−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)ブタノエート(178.9mg、0.334mmol)およびPd/C(71.0mg、0.033mmol)のEtOAc(3ml)懸濁液を、水素下、室温で1.5時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濃縮して、粗物質を得る。得られた残留物を20%MeCN/水(0.1%TFA)から100%MeCNの勾配を使用する分取HPLCで精製して、(R)−3−(4−ブトキシ−4−オキソブタンアミド)−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)酪酸(90.7mg)を白色固体として得る;HPLC保持時間=1.27分(条件B);MS (m+1)=446.24; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.31 - 1.40 (m, 2 H) 1.55 - 1.62 (m , 2 H) 2.43 - 2.47 (m, 2 H) 2.52 - 2.69 (m , 4 H) 2.93 (A of ABX, Jab=13.7 Hz, Jax=7.7 Hz, 1 H) 3.00 (B of ABX, Jab=13.7 Hz, Jbx=6.8 Hz, 1 H) 4.07 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 4.49 - 4.57 (m, 1 H) 6.31 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.46 (m, 1 H) 7.49 - 7.52 (m, 2 H) 7.55 (br t, J=1.8 Hz, 1 H)。
キラルHPLC保持時間=4.33分。カラム:Daicel CHIRALPAK IA(4.6×100mm);流速=1ml/分;溶離剤:EtOH(0.1%TFA含有)/ヘプタン=10分間で10/90〜70/30。(直線勾配)。
次の化合物を、実施例3−24に記載する方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
実施例3−26:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.86 - 1.93 (m, 2 H) 2.57 (A of ABX, Jab=16.3 Hz, Jax=5.7 Hz, 1 H) 2.64 (B of ABX, Jab=16.3 Hz, Jbx=5.2 Hz, 1 H) 2.94 (A of ABX, Jab=13.7 Hz, Jax=7.6 Hz, 1 H) 2.99 (B of ABX, Jab=13.7 Hz, Jbx=7.2 Hz, 1 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.51 - 4.60 (m, 1 H) 6.17 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.45 (m, 1 H) 7.49 - 7.52 (m, 2 H) 7.55 (br t, J=1.8 Hz, 1 H)。
実施例3−27:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.07 (quint, J=7.4 Hz, 2 H) 2.51 - 2.63 (m, 4 H) 2.82 - 3.02 (m, 8 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 6.28 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.78 - 6.81 (m, 1 H) 6.91 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.26 - 7.36 (m, 6 H) 7.41 - 7.44 (m, 1 H) 7.47 - 7.50 (m, 2 H) 7.53 - 7.54 (m, 1 H)。
実施例3−28:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.44 - 2.69 (m , 6 H) 2.93 (A of ABX, Jab=13.7 Hz, Jax=7.8 Hz, 1 H) 3.00 (B of ABX, Jab=13.7 Hz, Jbx=6.7 Hz, 1 H) 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.49 - 4.57 (m, 1 H) 6.35 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.46 (m, 1 H) 7.49 - 7.52 (m, 2 H) 7.55 (br t, J=1.6 Hz, 1 H)。
実施例3−29:(R)−3−(4−(ベンジルオキシ)−4−オキソブタンアミド)−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)酪酸の合成
Figure 2012528113
コハク酸モノ−ベンジルエステル(71.1mg、0.342mmol)、EDCI(65.5mg、0.342mmol)およびHOAt(46.5mg、0.342mmol)のDMF(1ml)溶液を室温で1時間撹拌し、(R)−3−アミノ−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)酪酸(66mg、0.228mmol)およびDIPEA(0.080ml、0.456mmol)のDMF(2ml)および水(2ml)の溶媒混合物に入れる。反応混合物を3時間撹拌し、HOで希釈する。生成物を2回EtOAcで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を得る。得られた残留物を20%MeCN/水(0.1%TFA)から100%MeCNの勾配を使用する分取HPLCで精製して、(R)−3−(4−(ベンジルオキシ)−4−オキソブタンアミド)−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)酪酸(42.4mg)を白色固体として得る;HPLC保持時間=1.22分(条件B);MS (m+1)=480.35; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.44 - 2.75 (m, 6 H) 2.86 - 2.99 (m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 5.11 (s, 2 H) 6.29 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.97 - 7.07 (m, 10 H) 7.25 - 7.36 (m, 2 H) 7.42 - 7.50 (m, 2 H) 7.54 (br t, J=1.6 Hz, 1 H)。
実施例3−30:4−(ビフェニル−4−イル)−3−(1−(カルボキシメチル)シクロペンタンカルボキサミド)酪酸の合成
Figure 2012528113
tert−ブチル4−(ビフェニル−4−イル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(110mg、0.267mmol)に、1,4−ジオキサン中4M HCl溶液(0.668ml、2.67mmol)を添加する。1時間撹拌後、反応混合物を濃縮して、粗3−アミノ−4−ビフェニル−4−イル−酪酸tert−ブチルエステルヒドロクロライドを得る。次に、予め1.5時間撹拌したEDCI(51.2mg、0.267mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(36.4mg、0.267mmol)と、1−(2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエチル)シクロペンタンカルボン酸および2−(1−(ベンジルオキシカルボニル)シクロペンチル)酢酸(65.6mg、0.214mmol)の6:1混合物のDMF(1ml)溶液に、粗3−アミノ−4−ビフェニル−4−イル−酪酸tert−ブチルエステルヒドロクロライドおよびDIPEA(0.093ml、0.535mmol)を添加する。2.5時間撹拌後、反応混合物をHOで希釈し、生成物をEtOAcで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc=100:0〜0:100)で精製して、粗tert−ブチル3−(1−(2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエチル)シクロペンタンカルボキサミド)−4−(ビフェニル−4−イル)ブタノエート(38mg)。
次に、粗tert−ブチル3−(1−(2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエチル)シクロペンタンカルボキサミド)−4−(ビフェニル−4−イル)ブタノエート(38mg)のDCM(0.7ml)溶液に、TFA(0.263ml、3.42mmol)を添加する。1時間撹拌後、反応混合物を濃縮して、粗3−(1−(2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエチル)シクロペンタンカルボキサミド)−4−(ビフェニル−4−イル)酪酸(39mg)を得る。
次に、粗物質(39mg)およびPd/C(16.6mg、7.8μmol)のEtOH(1ml)懸濁液を、水素下、室温で4時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濃縮して、粗物質を得る。得られた残留物を20%MeCN/水(0.1%TFA)から100%MeCNの勾配を使用する分取HPLCで精製して、4−(ビフェニル−4−イル)−3−(1−(カルボキシメチル)シクロペンタンカルボキサミド)酪酸(12.7mg)を得る;HPLC保持時間=1.16分(条件B);MS (m+1)=410.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 - 1.53 (m, 6 H) 1.83 - 1.98 (m, 2 H) 2.34 - 2.45 (m, 2 H) 2.53 (s, 2 H) 2.73 - 2.86 (m, 2 H) 4.21 - 4.33 (m, 1 H) 7.27 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.32 - 7.37 (m, 2 H) 7.43 - 7.46 (m, 2 H) 7.55 - 7.58 (m, 2 H) 7.62 - 7.64 (m, 2 H) 7.84 (br d, J=8.9 Hz, 1 H)。
実施例3−31:(R)−エチル4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロオキサゾール−5−カルボキサミド)ブタノエートの合成
Figure 2012528113
(R)−エチル4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−3−(2−メトキシオキサゾール−5−カルボキサミド)ブタノエート、中間体14(103mg、0.23mmol)のジオキサン(3mL)溶液に、ジオキサン中4N HCl溶液(0.29mL、1.16mmol)を添加する。粗物質を室温で2時間撹拌した。粗物質を濃縮し、水およびEtOAcで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。50%の粗物質をRP−HPLC(SunFire C18、HO(0.1%TFA)/CHCN)で精製して、(R)−エチル4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロオキサゾール−5−カルボキサミド)ブタノエート(38mg)を白色固体として得る。HPLC保持時間=1.66分(条件A);MS (m+1)=429.4; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.51 - 2.69 (m, 2 H) 2.95 (dd, 1 H) 3.05 (dd, 1 H) 4.19 (q, 2 H) 4.58 - 4.75 (m, 1 H) 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 4 H) 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.45 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.56 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.45 (br. s., 1 H)。
実施例3−32:(R)−エチル4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロチアゾール−5−カルボキサミド)ブタノエートの合成
Figure 2012528113
(R)−エチル4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−3−(2−メトキシチアゾール−5−カルボキサミド)ブタノエート、中間体13(170mg、0.37mmol)のジオキサン(5mL)溶液に、ジオキサン中4M HCl溶液(0.5mL、2.00mmol)を添加する。粗物質を室温で3時間撹拌する。粗物質を濃縮する。粗物質の一部をRP−HPLC(SunFire C18、HO(0.1%TFA)/CHCN)で精製して、(95mg)の(R)−エチル4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロチアゾール−5−カルボキサミド)ブタノエートを白色固体として得る。HPLC保持時間=1.82分(条件D);MS (m+1)=445.2. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.46 - 2.70 (m, 2 H) 2.78-2.97 (m, 1 H) 3.07 (dd, J=13.0, 6.2 Hz, 1 H) 4.11 - 4.28 (m, 2 H) 4.51 - 4.69 (m, 1 H) 6.64 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.19-7.42 (m, 5 H) 7.44 (d, J=6.1 Hz, 1 H) 7.48-7.62 (m, 3H), 9.54 (br. s., 1 H)。
実施例3−33:(R)−エチル4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド)ブタノエートの合成
Figure 2012528113
(R)−エチル4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−3−(2−ヒドラジニル−2−オキソアセトアミド)ブタノエート、中間体12(289mg、0.72mmol)のTHF(8.5mL)溶液にCDI(139mg、0.86mmol)を室温で添加する。18時間、室温で撹拌後、反応をHOおよび1M HClでクエンチし、粗物質をEtOAcで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をRP−HPLC(SunFire C18、HO(0.1%TFA)/CHCN)で精製し、凍結乾燥して、(R)−エチル4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド)ブタノエート(100mg)を得る。HPLC保持時間=1.67分(条件A);MS (m+1)=430.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.52 - 2.70 (m, 2 H) 2.84 (dd, J=13.7, 8.4 Hz, 1 H) 2.90 (dd, J=13.7, 8.4 Hz, 1 H) 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.42 - 4.58 (m, 1 H) 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.57 - 7.66 (m, 3 H) 7.70 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.98 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 12.94 (s, 1 H)。
実施例3−34:(R)−3−(3−カルボキシメチル−ウレイド)−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−酪酸エチルエステルの合成
Figure 2012528113
t−ブチル2−アミノアセテート(19.08mg、0.145mmol)およびDIEA(18.8mg、0.145mmol)のDMF(1mL)溶液に、中間体45(50mg、0.145mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌する。溶媒を減圧下除去して、(R)−3−(3−tert−ブトキシカルボニルメチル−ウレイド)−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−酪酸エチルエステルを得る。
次に、上記ジエステル(70mg、0.147mmol)の塩化メチレン(2mL)溶液にTFA(4mL)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残留物を35%MeCN/水〜100%MeCN(+0.1%TFA)の勾配を使用する分取HPLCで精製する。適当なフラクションの凍結乾燥により、表題化合物を得る;HPLC保持時間=1.42分(条件C);MS 419.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.17 (t, J=7.07 Hz, 3H), 2.41 (d, J=7.07 Hz, 2H), 2.77-2.79 (m, 2H), 3.66-3.68 (m, 2H), 4.04 (q, J=7.07 Hz, 2H), 4.08-4.15 (m, 1H), 6.13 (t, J=5.81 Hz, 1H), 6.24 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.48 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.62-7.64 (m, 3H), 7.71 (t, J=1.77 Hz, 1H), 12.42 (s, 1H)。
実施例4−1:(R)−4−ビフェニル−4−イル−3−(2−1H−テトラゾール−5−イル−アセチルアミノ)−酪酸エチルエステルの合成
Figure 2012528113
(R)−4−ビフェニル−4−イル−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸エチルエステル(100mg、0.261mmol)のDCM(3mL)溶液に、室温でTFA(1mL、12.98mmol)を添加し、混合物を室温で0.5時間撹拌する。混合物を減圧下濃縮して、(R)−3−アミノ−4−ビフェニル−4−イル−酪酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩を得る。HPLC保持時間=1.50分(条件C);MS (m+1)=384。
次に、(R)−3−アミノ−4−ビフェニル−4−イル−酪酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩(0.074g、0.261mmol)のDCM(10mL)懸濁液に、室温で1H−テトラゾール−5−酢酸(0.050g、0.392mmol)を添加する。混合物に、氷浴温度で、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロライド(0.100g、0.392mmol)、そして直ぐにDIPEA(0.137ml、0.783mmol)を添加する。反応混合物をゆっくり室温に温め、一夜撹拌する。反応物をDCMで抽出する。合わせた有機層を飽和NaHCO、飽和NHCl、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、(R)−4−ビフェニル−4−イル−3−(2−1H−テトラゾール−5−イル−アセチルアミノ)−酪酸エチルエステルを得る。HPLC保持時間=1.04分(条件E);MS (m+1)=394。
実施例4−2:(R)−エチル4−(ビフェニル−4−イル)−3−(6−(メチルスルホンアミド)ニコチンアミド)ブタノエートの合成
Figure 2012528113
(R)−エチル3−アミノ−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)ブタノエートヒドロクロライド(103mg、0.32mmol)および6−(メチルスルホンアミド)ニコチン酸中間体15(84mg、0.39mmol)のCHCl(2mL)およびDMF(2mL)中の溶液に、TEA(0.18mL、1.29mmol)およびHATU(159mg、0.42mmol)を室温で添加する。粗物質を室温で2時間撹拌する。粗物質を飽和NaHCOでクエンチし、EtOAcで希釈する。有機層を6回水、塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をRP−HPLC(SunFire C18、HO(0.1%TFA)/CHCN)で精製して、(R)−エチル4−(ビフェニル−4−イル)−3−(6−(メチルスルホンアミド)ニコチンアミド)ブタノエートを白色固体(4.1mg)として得る。HPLC保持時間=1.61分(条件A);MS (m+1)=482.3. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.56 (t, J=4.8 Hz, 2 H), 2.84 - 2.92 (m, 1 H), 3.05 (dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 4.08 - 4.18 (m, 2 H), 4.57 - 4.71 (m, 1 H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 2 H), 7.44 - 7.54 (m, 5 H), 7.98 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H)。
次の化合物を、実施例4−2に記載する方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
実施例4−3:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.52 - 2.67 (m, 2 H) 2.88 (dd, J=13.3, 8.0 Hz, 1 H) 2.95 (dd, J=13.3, 8.0 Hz, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.46 - 4.65 (m, 1 H) 7.23 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 3 H) 7.69 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.31 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 10.07 (s, 1 H)
実施例4−4:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.28 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 2.59 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 2.81 - 2.94 (m, 2 H) 2.97 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.40 - 4.55 (m, 1 H) 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 3 H) 7.69 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.52 (d, J=8.3 Hz, 1 H)
実施例4−5:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.38 - 2.60 (m, 6 H) 2.78 - 2.94 (m, 2 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.42 - 4.55 (m, 1 H) 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.40 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.50 - 7.53 (m, 4 H) 7.60 (t, J=1.89 Hz, 1 H)
実施例4−6:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.25 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.53 - 2.65 (m, 2 H) 2.80 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.84 - 2.96 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.42 - 4.60 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 3 H) 7.69 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=8.6 Hz, 1 H)
実施例4−7:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.52 - 2.65 (m, 2 H) 2.85 (dd, J=13.6, 5.8 Hz, 1 H) 2.91 (dd, J=13.6, 5.8 Hz, 1 H) 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.38 - 4.60 (m, 1 H) 5.89 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 3 H) 7.69 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=8.6 Hz, 1 H)
実施例4−8:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.56 - 2.72 (m, 2 H) 2.95 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.53 - 4.73 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 3 H) 7.39 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 3 H) 7.58 (t, J=1.8 Hz, 1 H)
実施例4−9:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.53 - 2.71 (m, 2 H) 2.85 (dd, J=13.7, 8.3 Hz, 1 H) 2.96 (dd, J=13.7, 8.3 Hz, 1 H) 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.45 - 4.63 (m, 1 H) 6.93 (dd, J=9.9, 2.3 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.3 Hz, 3 H) 7.69 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 13.41 (d, J=2.0 Hz, 1 H)
実施例4−10:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.60 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 2.90 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 4.02 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.39 - 4.53 (m, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.60 - 7.66 (m, 3 H) 7.70 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 11.76 (br. s., 1 H)
実施例4−11:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.47 - 2.69 (m, 2 H) 2.90 (dd, J=13.6, 7.8 Hz, 1 H) 3.06 (dd, J=13.6, 6.6 Hz, 1 H) 3.06 (broad s, 1H) 4.07 - 4.28 (m, 2 H) 4.52 - 4.74 (m, 1 H) 7.21 - 7.37 (m, 5 H) 7.38 - 7.44 (m, 1 H) 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.53 (t, J=1.6 Hz, 1 H) 9.50 (br. s., 1 H)。
実施例4−12:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.59 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 2.76 - 3.03 (m, 2 H) 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.39 - 4.66 (m, 1 H) 7.02 (d, 1 H) 7.28 - 7.54 (m, 4 H) 7.54 - 7.80 (m, 4 H) 8.05 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.61 (br. s., 1 H)。
実施例4−13:(R)−エチル4−(5’−フルオロ−2’−メトキシビフェニル−4−イル)−3−(オキサゾール−5−カルボキサミド)ブタノエートの合成
Figure 2012528113
T オキサゾール−5−カルボン酸(70mg、0.61mmol)のDMF(1.5mL)およびDCM(1.5mL)中の溶液に、(R)−エチル3−アミノ−4−(5’−フルオロ−2’−メトキシビフェニル−4−イル)ブタノエートヒドロクロライド中間体10(150mg、0.41mmol)、HATU(233mg、0.61mmol)およびTEA(284μL、2.04mmol)を添加する。2時間撹拌後、反応をHOでクエンチし、粗物質をEtOAcで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をRP−HPLC(SunFire C18、HO(0.1%TFA)/CHCN)で精製し、凍結乾燥して、(R)−エチル4−(5’−フルオロ−2’−メトキシビフェニル−4−イル)−3−(オキサゾール−5−カルボキサミド)ブタノエート(157mg)を得る。HPLC保持時間=1.50分(条件A);MS (m+1)=427.4; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.46 - 2.62 (m, 2 H) 2.86 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1 H) 3.02 (dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 4.05 - 4.15 (m, 2 H) 4.52 - 4.69 (m, 1 H) 6.76 - 6.82 (m, 1 H) 6.83 - 6.96 (m, 2 H) 7.11 - 7.21 (m, 3 H) 7.37 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H)
次の化合物を、実施例4−13に記載する方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
実施例4−14:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.61 - 2.68 (m, 2 H) 2.95 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.60 - 4.73 (m, 1 H) 6.43 (s, 1 H) 6.98 - 7.06 (m, 3 H) 7.27 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.38 - 7.48 (m, 2 H) 8.78 (d, J=8.8 Hz, 1 H)
実施例4−15:5−[(R)−1−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イルメチル)−2−エトキシカルボニル−エチルカルバモイル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の合成
Figure 2012528113
中間体17−1(130mg、0.367mmol)、1H−ピラゾール−3,5−ジカルボン酸(74.5mg、0.477mmol)、EDCI(91mg、0.477mmol)およびHOBt(64.5mg、0.477mmol)のDMF(3mL)中の混合物に、トリエチルアミン(149mg、0.203mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌する。何らかの不溶性物質を濾過により除去し、濾液を10%MeCN/水〜100%MeCN(+0.1%TFA)の勾配を使用するHPLCによりクロマトグラフィーに付す。適当なフラクションの凍結乾燥により、表題化合物を得る;HPLC保持時間=1.31分(条件C);MS 456.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (t, J=7.07 Hz, 3H), 2.54-2.67 (m, 2H), 2.84-2.97 (m, 2H), 4.02 (q, J=7.07 Hz, 2H), 4.54 (m, 1H), 7.11 (s, broad, 1H), 7.32 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.62 (d, J=8.08 Hz, 3H), 7.69 (s, 1H), 8.41 (s, broad, 1H)。
次の化合物を、実施例4−15に記載する方法を使用して製造する。
Figure 2012528113
実施例4−16:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.11 (t, J=7.07 Hz, 3H), 2.59-2.79 (m, 2H), 2.87-2.92 (m, 1H), 2.98-3.04 (m, 1H), 4.01 (q, J=7.33 Hz, 2H), 4.57-4.66 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.37-7.40 (m,1H), 7.45 (t, J=7.58 Hz, 1H), 7.59-7.61 (m, 3H), 7.68 (t, J=1.77 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 9.10 (d, J=9.35 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H)。
実施例4−17:(R)−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−3−[(3−ヒドロキシ−イソオキサゾール−5−カルボニル)−アミノ]−酪酸エチルエステル
Figure 2012528113
中間体16−1(40.6mg、0.315mmol)およびHATU(144mg、0.378mmol)のDMF(2mL)溶液にピリジン(74.7mg、0.76mL、0.944mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌する。中間体17−1を添加し、撹拌を2時間続ける。何らかの不溶物を濾過により除去し、濾液を10%MeCN/水〜100%MeCN(+0.1%TFA)の勾配を使用するHPLCによりクロマトグラフィーに付す。適当なフラクションの凍結乾燥により、表題化合物を得る。HPLC保持時間=1.36分(条件C);MS 429.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.60 (dd, J=6.95, 3.66 Hz, 2 H) 2.81 - 2.95 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 4.49 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 3 H) 7.70 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。
次の化合物を、実施例4−17に記載する方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
実施例4−18:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.60 (dd, J=6.95, 2.65 Hz, 2 H) 2.82 - 2.96 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.45 - 4.58 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 3 H) 7.69 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.63 (d, J=8.59 Hz, 1 H)。
実施例4−19:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.54 - 2.75 (m, 2 H) 2.76 - 3.02 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.29 - 4.70 (m, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 6.96 - 7.23 (m, 1 H) 7.30 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.44 - 7.58 (m, 3 H) 7.64 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 8.83 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 11.68 (s, 1 H)。
実施例4−20:(R)−3−[(5−カルボキシメチル−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−酪酸エチルエステルおよび
実施例4−21:(R)−3−[(5−カルボキシメチル−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−酪酸
Figure 2012528113
反応を、実施例4−15に準じて、中間体16−1および中間体44を使用して行い、(R)−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−3−[(5−メトキシカルボニルメチル−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−酪酸エチルエステルを得る。HPLC保持時間=1.38分(条件C)。
次に、上記ジエステル(235mg、0.486mmol)のEtOH(5mL)溶液に1N NaOH(0.486mL)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、水(4mL)を添加する。溶液を1N HClにより酸性化し、混合物をEtOAcで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。残留物を10%MeCN/水〜100%MeCN(+0.1%TFA)の勾配を使用する分取HPLCで精製する。適当なフラクションの凍結乾燥により、表題化合物を得る。(R)−3−[(5−カルボキシメチル−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−酪酸エチルエステル。HPLC保持時間=1.35分(条件C);MS 470.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J=7.07 Hz, 3H), 2.50-2.64 (m, 2H), 2.81-2.95 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.07 Hz, 2H), 4.51 (m, 1H), 6.99 (d, J=3.28 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.62 (d, J=8.08 Hz, 3H), 7.69 (t, 1H), 8.24 (d, J=8.84 Hz, 1H)。
(R)−3−[(5−カルボキシメチル−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−酪酸。HPLC保持時間=0.94分(条件C);MS 442.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.44-2.58 (m, 2H), 2.81-2.94 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 6.39 (d, J=3.28 Hz, 1H),6.99 (d, J=3.54 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.62 (d, J=8.34 Hz, 3H), 7.70 (t, J=1.77 Hz,1H), 8.22 (d, J=8.84 Hz, 1H)。
実施例4−22:(R)−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−3−[(2H−テトラゾール−5−カルボニル)−アミノ]−酪酸エチルエステル
Figure 2012528113
中間体16−1のDCM(8ml)溶液に、室温で2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−カルボニルクロライドおよびTEA(0.293ml、2.100mmol)を添加する。反応物を室温で5分間撹拌する。反応を塩水でクエンチし、DCMで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(15%〜40%EtOAc/ヘプタン)で精製する。得られた残留物のTFA(5ml、64.9mmol)溶液を80℃で0.5時間加熱する。反応物を減圧下濃縮して、(R)−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−3−[(2H−テトラゾール−5−カルボニル)−アミノ]−酪酸エチルエステルを得る。
HPLC保持時間=1.31分(条件B);MS (m+1)=414.1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.63 (dd, J=15.4, 5.6 Hz, 1 H), 2.72 (dd, J=15.4, 8.3 Hz, 1 H), 2.86 - 2.99 (m, 2 H), 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.55 - 4.67 (m, 1 H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.1 Hz, 3 H), 7.68 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 9.37 (d, J=8.8 Hz, 1 H)。
次の化合物を、実施例4−22に記載する方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
実施例4−23:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.59 - 2.67 (m, J=15.4, 5.6 Hz, 1 H), 2.72 (dd, J=15.4, 8.3 Hz, 1 H), 2.85 - 3.01 (m, 2 H), 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.55 - 4.67 (m, 1 H), 7.11 - 7.19 (m, 1 H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.42 - 7.51 (m, 3 H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 9.34 (d, J=8.8 Hz, 1 H)。
実施例4−24:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 2.75 - 2.92 (m, 6 H), 2.95 (dd, J=13.5, 5.9 Hz, 1 H), 3.06 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1 H), 4.64 - 4.76 (m, 1 H), 6.78 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 3 H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.59 - 7.65 (m, 3 H), 7.70 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=8.8 Hz, 1 H)。
実施例4−25:2−((R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−2−エトキシカルボニル−エチルアミノ)−オキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル
Figure 2012528113
(R)−4−ビフェニル−4−イル−3−ウレイド−酪酸エチルエステル(169mg、0.518mmol)のEtOH(5ml)中の懸濁液に、氷浴で、ブロモピルビン酸エチル(0.098ml、0.777mmol)を添加する。反応物を室温にゆっくり温め、一夜還流して撹拌する。反応物を濃縮し、残留物をEtOAcおよびHOに溶解する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、2−((R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−2−エトキシカルボニル−エチルアミノ)−オキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルを得る。HPLC保持時間=1.42分(条件B);MS (m+1)=423。
実施例4−26:(R,E)−エチル4−(4−(ベンジルオキシ)−1−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−4−オキソブト−2−エノエートの合成
Figure 2012528113
(R)−ベンジル3−アミノ−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)ブタノエート(87.6mg、0.183mmol)にHClの1,4−ジオキサン溶液(0.456mL、1.825mmol)を室温で添加する。3時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、(R)−ベンジル3−アミノ−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)ブタノエートヒドロクロライド。(R)−ベンジル3−アミノ−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)ブタノエートヒドロクロライド、フマル酸モノエチルエステル(33.4mg、0.220mmol)、EDCI(63.3mg、0.330mmol)、DIPEA(0.058ml、0.330mmol)およびHOAt(44.9mg、0.330mmol)のDMF(1.8ml)中の混合物を室温で3時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出する。有機層をNHOH、水性1M HClおよび塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を得る。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc=100:0〜0:100)で精製して、(R,E)−エチル4−(4−(ベンジルオキシ)−1−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−4−オキソブト−2−エノエート(72.9mg)を得る;HPLC保持時間=1.40分(条件B);MS (m+1)=506.3; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.58 (A of ABX, Jab=16.4 Hz, Jax=5.3 Hz, 1 H) 2.6 (B of ABX, Jab=16.4 Hz, Jbx=5.1 Hz, 1 H) 2.88 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=8.1 Hz, 1 H) 3.03 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.3 Hz, 1 H) 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.56 - 4.64 (m, 1 H) 5.12 (A of AB, J=12.1 Hz, 1 H) 5.18 (B of AB, J=12.1 Hz, 1 H) 6.57 (br d, J=9.1 Hz, 1 H) 6.77 (A of AB, J=15.4 Hz, 1 H) 6.81 (B of AB, J=15.4 Hz, 1 H) 7.19 (br d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.29 - 7.47 (m, 10 H) 7.53 - 7.54 (m, 1 H)。
実施例4−27:(R)−エチル4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−3−(2−(エトキシカルボニルアミノ)アセトアミド)ブタノエートの合成
Figure 2012528113
(R)−エチル3−アミノ−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)ブタノエートヒドロクロライド(173mg、0.488mmol)、2−(エトキシカルボニルアミノ)酢酸(86mg、0.488mmol)、EDCI(140mg、0.732mmol)、DIPEA(0.128ml、0.732mmol)およびHOAt(100mg、0.732mmol)のDMF(2.5ml)中の混合物を室温で1時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体を漏斗に回収し、HOで洗浄し、減圧下乾燥させて、粗物質を得る。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc=100:0〜0:100)で精製して、(R)−エチル4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−3−(2−(エトキシカルボニルアミノ)アセトアミド)ブタノエート(161mg)を得る;HPLC保持時間=1.16分(条件B);MS (m+1)=447.3; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.29 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.50 (A of ABX, Jab=16.2 Hz, Jax=5.3 Hz, 1 H) 2.54 (B of ABX, Jab=16.2 Hz, Jbx=5.3 Hz, 1 H) 2.89 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.8 Hz, 1 H) 2.99 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.6 Hz, 1 H) 3.80 (be d, J=5.8 Hz, 2 H) 4.12 - 4.23 (m , 4 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 5.15 (br s, 1 H) 6.64 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.25 - 7 .27 (m, 2 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H) 7.43 - 7.46 (m, 1 H) 7.49 - 7.52 (m, 2 H) 7.55 - 7.56 (m, 1 H)。
次の化合物を、実施例4−27に記載する方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
実施例4−29:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.64 (A of ABX, Jab=16.8 Hz, Jax=5.1 HZ, 1 H) 2.68 (B of ABX, Jab=16.8 Hz, Jbx=5.1 Hz, 1 H) 2.97 (A of ABX, Jab=13.7 Hz, Jax=8.1 HZ, 1 H) 3.08 (B of ABX, Jab=13.7 Hz, Jbx=6.7 Hz, 1 H) 4.25 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.58 - 4.67 (m, 1 H) 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.80 (A of AB, J=15.4 Hz, 1 H) 6.97 (B of AB, J=15.4 Hz, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.45 (m, 1 H) 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.55 - 7.56 (m, 1 H)。
実施例4−30:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.68 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 2.84 - 2.87 (m, 2 H) 2.98 - 3.00 (m, 2 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.66 - 4.78 (m, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 6 H) 7.41 - 7.47 (m, 1 H) 7.54 (s, 1 H)。
実施例4−31:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.62 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 2.93 (dd, J=13.6, 6.8 Hz, 1 H) 3.00 (dd, J=13.6, 7.3 Hz, 1 H) 4.09 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.60 - 4.76 (m, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 7.24 - 7.40 (m, 4 H) 7.42 - 7.51 (m, 3 H) 7.54 (t, J=1.8 Hz, 1 H)。
実施例4−32:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.58 - 2.66 (m, 2 H) 2.68 (s, 3 H) 2.94 (dd, J=14.2, 7.8 Hz, 1 H) 2.99 (dd, J=13.6, 6.8 Hz, 1 H) 4.09 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.58 - 4.76 (m, 1 H) 7.27 - 7.31 (m, 1 H) 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.37 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.46 - 7.49 (m, 1 H) 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.55 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.49 (d, J=8.6 Hz, 1 H)。
実施例4−33:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.60 - 2.70 (m, 2 H) 2.72 (s, 3 H) 2.97 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=13.9, 6.6 Hz, 1 H) 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.67 - 4.81 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 3 H) 7.48 - 7.52 (m, 1 H) 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.57 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.92 (s, 2 H)。
実施例4−34:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.63 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 2.94 (dd, J=13.9, 7.1 Hz, 1 H) 2.99 (dd, J=13.6, 7.6 Hz, 1 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.62 - 4.74 (m, 1 H) 7.26 - 7.30 (m, 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 3 H) 7.43 - 7.51 (m, 3 H) 7.53 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H)。
実施例4−35:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.64 (dd, J=15.4, 7.3 Hz, 1 H) 2.70 (dd, J=15.9, 6.3 Hz, 1 H) 2.99 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 4.10 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.65 - 4.79 (m, 1 H) 7.14 (dd, J=10.2, 8.7 Hz, 1 H) 7.30 (ddd, J=8.8, 4.1, 2.8 Hz, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 7.67 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.62 (d, J=8.6 Hz, 1 H)。
実施例4−36:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.33 (t, J=7.7 Hz, 3 H) 2.66 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 2.83 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.98 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.65 - 4.79 (m, 1 H) 7.14 (dd, J=10.2, 8.7 Hz, 1 H) 7.30 (ddd, J=8.8, 4.1, 2.8 Hz, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 7.54 (s, 1 H) 8.49 (d, J=8.8 Hz, 1 H)。
実施例4−37:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 2.57 - 2.72 (m, 2 H) 2.99 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1 H) 3.16 (dd, J=13.6, 6.3 Hz, 1 H) 4.15 - 4.33 (m, 2 H) 4.60 - 4.82 (m, 1 H) 5.55 (s, 1 H) 6.10 (s, 1 H) 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.1 Hz, 3 H) 7.39 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.48 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.58 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H)。
実施例5−1:(R)−4−(ビフェニル−4−イル)−3−(3−カルボキシプロパンアミド)酪酸の合成
Figure 2012528113
(R)−4−(1−(ビフェニル−4−イル)−4−エトキシ−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−4−オキソ酪酸(61.2mg、0.160mmol)のTHF(1.6mL)およびメタノール(0.2mL)中の溶液に、水性1M NaOH溶液(0.638mL、0.638mmol)を室温で添加する。45分間撹拌後、反応物を水性0.1M HClでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、(R)−4−(ビフェニル−4−イル)−3−(3−カルボキシプロパンアミド)酪酸(54.9mg)を得る。HPLC保持時間=1.33分(条件A);MS (m+1)=356.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.40-2.56 (m, 6 H) 2.83 - 2.94 (m, 2 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 7.29-7.32 (m, 3 H) 7.41 (t, 2 H, J=7.7 Hz) 7.53-7.60 (m, 4H)。
次の化合物を、実施例5−1に記載する方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
実施例5−2:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.38-2.42 (m, 2 H) 2.45 - 2.54 (m, 4 H) 2.82- 2.94 (m, 2 H) 4.42 - 4.48 (m, 1 H) 7.12 - 7.16 (m, 2 H) 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.6 Hz,2 H)。
実施例5−3:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39-2.42 (m, 2 H) 2.45 - 2.54 (m, 4 H) 2.85 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.6 HZ, 1 H) 2.91 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.2 HZ, 1 H) 4.42 - 4.48 (m, 1 H) 7.12 - 7.16 (m ,2 H) 7.31 (A of AB, J=8.2 Hz, 2 H) 7.52 (B of AB, J=8.2 Hz, 2 H) 7.58 - 7.62 (m, 2 H)
実施例5−4:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39-2.44 (m, 2 H) 2.46 - 2.55 (m, 4 H) 2.86 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.6 HZ, 1 H) 2.92 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.3 HZ, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 7.01 - 7.06 (m ,1 H) 7.32 (br d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.39 - 7.45 (m, 2 H) 7.55 (d, J=8.1 Hz, 2 H)
実施例5−5:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.40-2.43 (m, 2 H) 2.46 - 2.56 (m, 4 H) 2.87 (A of ABX, Jab=13.5 Hz, Jax=7.7 HZ, 1 H) 2.93 (B of ABX, Jab=13.5 Hz, Jbx=6.2 HZ, 1 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.20 - 7.24 (m, 1 H) 7.31- 7.35 (m ,3 H) 7.44 - 7.48 (m, 3 H) 7.99 (br d, J=8.3 Hz, 1 H)
実施例5−6:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39-2.43 (m, 2 H) 2.45 - 2.57 (m, 4 H) 2.87 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.6 HZ, 1 H) 2.94 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.1 HZ, 1 H) 4.44 - 4.51 (m, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 7 H) 7.46 (br d, J=7.9 Hz, 1 H)
実施例5−7:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.40-2.52 (m, 6 H) 2.83 - 2.92 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.44 - 4.47 (m, 1 H) 6.96 - 7.05 (m, 2 H) 7.23 - 7.30 (m, 4 H) 7.39 -7.41 (m, 2 H)
実施例5−8:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 2.41-2.55 (m, 6 H) 2.82 - 2.94 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.45 - 4.48 (m, 1 H) 7.15 - 7.28 (m, 8 H)
実施例5−9:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56 (dd, J=5.81, 15.92Hz, 1H), 2.66 (dd, J=7.07, 15.92Hz, 1H), 2.90 (dd, J=6.06, 13.64Hz, 1H), 3.00 (dd, J=8.08, 13.64Hz, 1H), 4.53-4.64 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.34Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.58, 1H), 7.56 (d, J=8.34Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.07Hz, 2H), 7.95 (dd, J=1.26, 5.05Hz, 1H), 9.01-9.07 (m, 2H), 9.33 (d, J=1.52Hz, 1H), 12.28 (s, 1H)。
実施例5−10:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36 - 2.49 (m, 2 H), 2.75 - 2.86 (m, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 4.19 - 4.31 (m, 1 H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.61 - 7.67 (m, 2 H), 8.40 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 12.26 (br. s., 1 H), 16.02 (br. s., 1 H)。
実施例5−11:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46 - 2.59 (m, 2 H), 2.86 - 2.88 (m, 2 H), 4.41 - 4.49 (m, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 3 H), 7.42 - 7.46 (m, 2 H), 7.58 - 7.65 (m, 4 H), 8.26 (d, J=8 Hz, 1 H), 8.64 (br s, 2 H) 12.24 (br. s., 1 H)。
実施例5−12:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 - 2.70 (m, 2 H), 2.88 - 3.03 (m, 2 H), 4.56 - 4.65 (m, 1 H), 7.29 - 7.34(m, 3 H), 7.41 - 7.45 (m, 2 H), 7.55 - 7.63 (m, 4 H), 8.33 (s, 1 H), 9.15 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 12.30 (br s, 1 H), 14.11 (br s, 1 H)。
実施例5−13:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.38 - 2.57 (m, 6 H) 2.87 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.6 Hz, 1 H) 2.95 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.1 Hz, 1 H) 4.44 - 4.51 (m, 1 H) 7.06 - 7.14 (m, 2 H) 7.31 - 7.37 (m, 5 H) 7.48 (dd, J=8.8および5.1 Hz, 1 H)。
実施例5−14:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39 (s, 3 H) 2.39 - 2.55 (m, 6 H) 2.85 (A of ABX, Jab=13.5 Hz, Jax=7.5 HZ, 1 H) 2.90 (B of ABX, Jab=13.5 Hz, Jbx=6.4 Hz, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 7.13 (br d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.26 - 7.30 (m, 3 H) 7.36 - 7.40 (m, 2 H) 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2 H)。
実施例5−15:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.38 - 2.55 (m, 6 H) 2.86 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.8 HZ, 1 H) 2.93 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.1 HZ, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 6.86 - 6.92 (m, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H) 7.33 - 7.35 (m, 2 H) 7.55 - 7.58 (m, 2 H)。
実施例5−16:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.27 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.39 - 2.55 (m, 6 H) 2.70 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.85 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.5 HZ, 1 H) 2.90 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.4 HZ, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 7.16 (br d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 3 H) 7.38 - 7.42 (m, 2 H) 7.52 - 7.54 (m, 2 H)。
実施例5−17:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.47 - 2.50 (m, 2 H) 2.82 - 2.91 (m, 2 H) 4.40 - 4.49 (m, 1 H) 7.29 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.63 - 7.65 (m, 2 H) 7.95 (br d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.11 (br d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.25 - 8.27 (m, 1 H) 12.24 (br s, 1 H) 12.48 (br s, 1 H)。
実施例5−18:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.38 - 2.55 (m, 6 H) 2.86 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.8 Hz, 1 H) 2.92 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.3 Hz, 1 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 7.26 (br d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.51 - 7.58 (m, 4 H) 7.64 (br d, J=7.8 Hz, 1 H)。
実施例5−19:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39 - 2.42 (m, 2 H) 2.45 - 2.56 (m, 4 H) 2.88 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.6 Hz, 1 H) 2.95 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.2 Hz, 1 H) 4.44 - 4.51 (m, 1 H) 6.86 - 6.89 (m, 1 H) 7.38 - 7.41 (m, 2 H) 7.63 - 7.70 (m, 3 H) 8.02 - 8.04 (m, 1 H) 8.18 - 8.21 (m, 1 H) 8.45 (br t, J=1.9 Hz, 1 H)。
実施例5−20:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39 - 2.56 (m, 6 H) 2.87 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.6 Hz, 1 H) 2.93 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.3 Hz, 1 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.58 - 7.62 (m, 4 H) 7.85 - 7.87 (m, 2 H)。
実施例5−21:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39 - 2.54 (m, 6 H) 2.85 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.5 Hz, 1 H) 2.91 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.3 HZ, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 6.86 - 6.89 (m, 1 H) 7.11 - 7.17 (m, 2 H) 7.29 - 7.34 (m, 3 H) 7.52 - 7.54 (m, 2 H)。
実施例5−22:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.43 - 2.46 (m, 2 H), 2.81 - 2.91 (m, 2 H) 4.40 - 4.49 (m, 1 H) 6.33 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.58 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.63 - 7.65 (m, 2 H) 7.81 (dd, J=9.6, 2.8 Hz, 1 H) 7.93 (br s, 1 H) 8.14 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 11.92 (br s, 1 H) 12.19 (br s, 1 H)。
実施例5−23:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39 - 2.42 (m, 2 H) 2.44 - 2.55 (m, 4 H) 2.86 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.6 Hz, 1 H) 2.93 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.3 HZ, 1 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.58 - 7.63 (m, 3 H) 7.66 - 7.69 (m ,1 H) 7.91 - 7.94 (m, 1 H) 7.97 (br t, J=1.5 Hz, 1 H)。
実施例5−24:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.50 - 2.61 (m, 2 H) 2.83 - 2.94 (m, 2 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 3 H) 7.44 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 4 H) 8.12 (s, 1 H) 8.86 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 9.55 (s, 1 H) 12.25 (br s, 1 H)。
実施例5−25:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 2.47 (m, 10 H) 2.71 - 2.83 (m, 2 H) 3.31 - 3.46 (m, 3 H) 4.18 - 4.49 (m, 2 H) 7.26 - 7.28 (m, 2 H) 7.32 - 7.36 (m, 1 H) 7.43 - 7.47 (m ,2 H) 7.57 - 7.66 (m, 4 H) 7.86 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 12.31 (br s, 2 H)。
実施例5−26:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80 - 2.03 (m, 3 H) 2.27 - 2.31 (m, 1 H) 2.39 - 2.52 (m, 2 H) 2.75 - 2.81 (m, 1 H) 2.85 - 2.89 (m, 1 H) 2.95 - 3.03 (m, 1 H) 3.41 - 3.78 (m, 2 H) 3.90 - 3.99 (m, 1 H) 4.14 - 4.20 (m, 1 H) 4.28 - 4.35 (m, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 3 H) 7.44 - 7.48 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m ,2 H) 8.45 (br s ,1 H) 12.34 (br s, 1 H)。
実施例5−27:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.38 - 2.54 (m, 6 H) 2.86 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.6 Hz, 1 H) 2.93 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.2 HZ, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 7.13 - 7.17 (m, 1 H) 7.31 - 7.37 (m ,3 H) 7.46 - 7.47 (m, 1 H) 7.54 - 7.57 (m, 2 H)。
実施例5−28:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.49 - 1.71 (m, 6 H) 2.01 - 2.11 (m, 2 H) 2.14 - 2.21 (m, 1 H) 2.44 - 2.56 (m, 3 H) 2.83 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=8.0 Hz, 1 H) 2.91 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.3 HZ, 1 H) 4.43 - 4.51 (m, 1 H) 7.28 - 7.32 (m, 3 H) 7.38 - 7.42 (m ,2 H) 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.56 - 7.59 (m, 2 H) 7.71 (br d, J=8.6 Hz, 1 H)。
実施例5−29:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39 - 2.42 (m, 2 H) 2.45 - 2.56 (m, 4 H) 2.87 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.8 Hz, 1 H) 2.94 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.1 Hz, 1 H) 4.44 - 4.51 (m, 1 H) 7.23 (A of AB, J=8.0 Hz, 2 H) 7.28 (B of AB, J=8.0 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.50 - 7.53 (m, 1 H) 7.60 - 7.63 (m, 1 H) 7.75 (d, J=7.8 Hz, 1 H)
実施例5−30:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.45 - 2.56 (m, 2 H) 2.83 - 2.93 (m, 2 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 7.18 (s, 2 H) 7.29 - 7.35 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 4 H) 8.19 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.60 (s, 2 H) 12.21 (br s, 1 H)。
実施例5−31:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39 - 2.43 (m, 2 H) 2.46 - 2.57 (m, 4 H) 2.90 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.8 Hz, 1 H) 2.97 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.1 Hz, 1 H) 4.45 - 4.52 (m, 1 H) 7.37 - 7.39 (m, 2 H) 7.49 - 7.53 (m, 3 H) 7.57 - 7.59 (m ,1 H) 7.70 - 7.74 (m, 1 H) 7.80 - 7.82 (m, 1 H)。
実施例5−32:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.33 - 1.49 (m, 4 H) 1.68 - 1.72 (m, 1 H) 1.79 - 1.83 (m, 1 H) 1.96 - 2.01 (m, 2 H) 2.05 - 2.13 (m, 1 H) 2.17 - 2.25 (m, 1 H) 2.43 - 2.55 (m, 2 H) 2.80 - 2.95 (m, 2 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 7.28 - 7.32 (m, 3 H) 7.38 - 7.43 (m, 2 H) 7.52 - 7.59 (m, 4 H)。
実施例5−33:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.48 - 2.55 (m, 2 H) 2.84 - 2.96 (m, 2 H) 4.44 - 4.53 (m, 1 H) 6.94 (br s, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.57 - 7.64 (m, 4 H) 8.17 - 8.60 (br m, 5 H) 12.27 (br s, 1 H)。
実施例5−34:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.39 - 2.56 (m, 6 H) 2.82 - 2.93 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 2 H) 7.23 - 7.28 (m, 4 H) 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2 H)。
実施例5−35:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.14 (s, 3 H) 2.39 - 2.43 (m, 2 H) 2.45- 2.56 (m, 4 H) 2.82 - 2.94 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 4 H) 7.49 - 7.55 (m, 3 H) 7.80 (br s, 1 H)。
実施例5−36:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39 - 2.55 (m, 6 H) 2.85 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.5 HZ, 1 H) 2.90 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.3 HZ, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 6.86 - 6.92 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.53 - 7.55 (m, 2 H)。
実施例5−37:(R)−4−(1−カルボキシ−3−(5’−フルオロ−2’−メトキシビフェニル−4−イル)プロパン−2−イルアミノ)−4−オキソ酪酸の合成
Figure 2012528113
(R)−4−(4−エトキシ−1−(5’−フルオロ−2’−メトキシビフェニル−4−イル)−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−4−オキソ酪酸(83mg、0.192mmol)のMeOH(2mL)に、1N NaOH(4mL、4mmol)を添加する。室温で2時間撹拌後、粗物質を減圧下濃縮してMeOHを除去し、EtOAcで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をRP−HPLC(SunFire C18、HO(0.1%TFA)/CHCN)で精製し、凍結乾燥して、(R)−4−(1−カルボキシ−3−(5’−フルオロ−2’−メトキシビフェニル−4−イル)プロパン−2−イルアミノ)−4−オキソ酪酸(58mg)を得る。HPLC保持時間=1.46分(条件D);MS (m+1)=404.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.36 - 2.59 (m, 6 H) 2.84 (dd, J=13.4, 6.3 Hz, 1 H) 2.91 (dd, J=13.4, 6.3 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 4.34 - 4.56 (m, 1 H) 6.95 - 7.08 (m, 3 H) 7.26 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=8.3 Hz, 2 H)
次の化合物を、実施例5−37に記載する方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
実施例5−38:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.65 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 2.91 - 3.07 (m, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 4.70 (m, 1 H) 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 1 H) 7.33 - 7.44 (m, 3 H) 7.47 - 7.56 (m, 3 H) 7.57 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=1.78 Hz, 1 H)。
実施例5−39:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.36 - 2.60 (m, 6 H) 2.84 (dd, J=13.4, 6.1 Hz, 1 H) 2.91 (dd, J=13.4, 6.1 Hz, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.34 - 4.58 (m, 1 H) 7.03 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.18 - 7.31 (m, 4 H) 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2 H)
実施例5−40:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51 - 2.70 (m, 2 H) 2.79 - 2.99 (m, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 4.41 - 4.62 (m, 1 H) 7.22 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.56 - 7.66 (m, 3 H) 7.69 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.30 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 10.09 (s, 1 H) 12.24 (s, 1 H)
実施例5−41:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.51 - 2.60 (m, 2 H) 2.84 - 2.94 (m, 2 H) 2.97 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 4.36 - 4.56 (m, 1 H) 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.60 - 7.66 (m, 3 H) 7.70 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.60 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 12.30 (br. s., 1 H)
実施例5−42:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23 - 2.31 (m, 2 H) 2.31 - 2.43 (m, 4 H) 2.76 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 4.16 - 4.30 (m, 1 H) 6.87 - 7.02 (m, 2 H) 7.07 (dd, J=9.6, 3.0 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 9.51 (br. s., 1 H)
実施例5−43:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.33 - 2.60 (m, 6 H) 2.85 (dd, J=13.7, 6.1 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=13.7, 6.1 Hz, 1 H) 3.45 (s, 3 H) 4.35 - 4.57 (m, 1 H) 7.14 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.21 - 7.34 (m, 3 H) 7.38 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.3 Hz, 2 H)
実施例5−44:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.64 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 3.01 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 4.51 - 4.74 (m, 1 H) 7.00 (br. s., 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 3 H) 7.40 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 8.21 (br. s., 1 H)
実施例5−45:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.38 - 2.55 (m, 6 H) 2.85 (dd, J=13.6, 6.3, Hz, 1 H) 2.93 (dd, J=13.6, 6.3, Hz, 1 H) 4.40 - 4.56 (m, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 3 H) 7.40 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.54 - 7.56 (m, 3 H) 7.60 (t, J=1.8 Hz, 1 H)
実施例5−46:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51 - 2.63 (m, 2 H) 2.84 (dd, J=13.6, 8.3 Hz, 1 H) 2.89 (dd, J=13.6, 8.3 Hz, 1 H) 4.40 - 4.55 (m, 1 H) 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.58 - 7.66 (m, 3 H) 7.70 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.95 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 12.93 (s, 1 H)
実施例5−47:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.51 - 2.59 (m, 2 H) 2.80 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.84 - 2.94 (m, 2 H) 4.41 - 4.56 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.63 (d, J=8.3 Hz, 3 H) 7.70 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 12.27 (br. s., 1 H)
実施例5−48:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.33 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.64 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 2.84 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.98 (d, J=7.01 Hz, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 4.62 - 4.75 (m, 1 H) 6.94 - 7.06 (m, 3 H) 7.27 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.54 (s, 1 H)
実施例5−49:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51 - 2.62 (m, 2 H) 2.84 (dd, J=13.7, 7.9 Hz, 1 H) 2.91 (dd, J=13.7, 7.9 Hz, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 4.42 - 4.55 (m, 1 H) 7.05 - 7.19 (m, 3 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.73 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.63 (d, J=8.6 Hz, 1 H)
実施例5−50:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.69 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 2.95 - 3.10 (m, 2 H) 4.68 - 4.79 (m, 1 H) 7.21 - 7.33 (m, 1 H) 7.33 - 7.47 (m, 4 H) 7.49 - 7.65 (m, 4 H) 7.76 - 7.97 (m, 2 H) 8.20 - 8.42 (m, 1 H)
実施例5−51:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.62 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 2.96 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 4.54 - 4.68 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 3 H) 7.40 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 7.56 (dd, J=17.2, 7.8 Hz, 4 H)
実施例5−52:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.34 - 2.45 (m, 2 H) 2.45 - 2.59 (m, 4 H) 2.86 (dd, J=13.4, 6.0 Hz, 1 H) 2.93 (dd, J=13.4, 6.0 Hz, 1 H) 4.40 - 4.55 (m, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.46 - 7.49 (m, 1 H) 7.51 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H)
実施例5−53:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.26 (m, 2 H) 2.31 - 2.46 (m, 2 H) 2.69 - 2.88 (m, 2 H) 2.94 - 3.21 (m, 2 H) 4.18 - 4.37 (m, 1 H) 7.28 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 7.35 - 7.43 (m, 1 H) 7.43 - 7.54 (m, 2 H) 7.63 (d, J=8.2 Hz, 3 H) 7.70 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 12.22 (br. s., 1 H)
実施例5−54:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.57 (s, 3 H) 2.68 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 2.92 - 3.08 (m, 2 H) 4.64 - 4.74 (m, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 1 H) 7.33 - 7.44 (m, 3 H) 7.44 - 7.55 (m, 3 H) 7.57 (t, J=1.8 Hz, 1 H)
実施例5−55:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.64 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 2.97 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.58 - 4.73 (m, 1 H) 6.43 (s, 1 H) 6.96 - 7.08 (m, 3 H) 7.27 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 8.71 (d, J=8.3 Hz, 1 H)
実施例5−56:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52 - 2.67 (m, 2 H) 2.80 - 2.96 (m, 2 H) 4.38 - 4.54 (m, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.35 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.3 Hz, 3 H) 7.69 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.08 (br. s., 1 H)
実施例5−57:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.48 - 2.55 (m, 1 H) 2.64 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 2.88 - 3.00 (m, 2 H) 4.32 - 4.69 (m, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 3 H) 7.41 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 7.49 - 7.65 (m, 4 H)
実施例5−58:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.62 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 2.92 - 3.01 (m, 2 H) 4.59 - 4.64 (m, 1 H) 7.28 - 7.43 (m, 4 H) 7.48 - 7.56 (m, 3 H) 7.59 (t, J=1.9 Hz, 1 H)
実施例5−59:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.64 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 3.01 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 4.63 - 4.75 (m, 1 H) 7.05 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.35 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.37 - 7.43 (m, 2 H) 7.44 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=8.1, 1.77 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 4 H)
実施例5−60:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.30 - 2.44 (m, 2 H) 2.44 - 2.64 (m, 4 H) 2.87 (dd, J=13.7, 6.4 Hz, 1 H) 2.95 (dd, J=13.7, 6.4 Hz, 1 H) 4.42 - 4.53 (m, 1 H) 7.27 - 7.52 (m, 8 H)
実施例5−61:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 - 2.32 (m, 2 H) 2.32 - 2.44 (m, 4 H) 2.76 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 4.16 - 4.29 (m, 1 H) 6.82 - 6.88 (m, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 1 H) 7.08 - 7.17 (m, 1 H) 7.17 - 7.28 (m, 3 H) 7.47 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 9.47 (br. s., 1 H) 12.14 (br. s., 1 H)
実施例5−62:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 - 2.31 (m, 2 H) 2.33 - 2.42 (m, 4 H) 2.72 - 2.85 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 4.16 - 4.34 (m, 1 H) 6.92 (ddd, J=9.4, 3.79, 1.8 Hz, 1 H) 7.21 - 7.33 (m, 4 H) 7.34 - 7.45 (m, 1 H) 7.92 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 12.14 (br. s., 2 H)
実施例5−63:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42 - 2.48 (m, 2 H) 2.85 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 4.30 - 4.46 (m, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.1 Hz, 3 H) 7.67 - 7.77 (m, 2 H) 10.13 (br. s., 1 H) 10.22 (br. s., 1 H) 12.26 (br. s., 1 H)
実施例5−64:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.35 - 2.60 (m, 6 H) 2.85 (dd, J=13.7, 6.4 Hz, 1 H) 2.93 (dd, J=13.7, 6.4 Hz, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 4.37 - 4.58 (m, 1 H) 7.05 - 7.18 (m, 3 H) 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=8.3 Hz, 2 H)
実施例5−65:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.38 - 2.56 (m, 6 H) 2.85 (dd, J=13.4, 7.3 Hz, 1 H) 2.89 (dd, J=13.4, 7.3 Hz, 1 H) 4.40 - 4.52 (m, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 3 H) 7.36 - 7.46 (m, 2 H) 7.52 - 7.61 (m, 3 H)
実施例5−66:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.31 - 2.58 (m, 6 H) 2.68 - 2.99 (m, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 4.33 - 4.56 (m, 1 H) 6.92 - 7.18 (m, 3 H) 7.30 - 7.38 (m, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 2 H)
実施例5−67:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51 - 2.65 (m, 2 H) 2.86 (dd, J=13.7, 8.1 Hz, 1 H) 2.95 (dd, J=13.7, 8.1 Hz, 1 H) 4.42 - 4.61 (m, 1 H) 6.89 - 6.99 (m, 1 H) 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.42 - 7.51 (m, 1 H) 7.62 (d, J=8.1 Hz, 3 H) 7.69 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 12.26 (br. s., 1 H) 13.40 (s, 1 H)
実施例5−68:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51 - 2.57 (m, 2 H) 2.90 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 4.34 - 4.52 (m, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.39 (dd, J=7.6, 1.77 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 3 H) 7.70 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=8.6 Hz, 1 H)
実施例5−69:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.61 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 2.89 - 3.02 (m, 2 H) 4.53 - 4.71 (m, 1 H) 7.16 - 7.37 (m, 4 H) 7.39 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.45 - 7.57 (m, 3 H) 7.59 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.20 (d, 1 H)。
実施例5−70:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.41 - 2.57 (m, 2 H) 2.73 - 2.96 (m, 2 H) 4.35 - 4.46 (m, 1 H) 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.35 - 7.44 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 4 H) 7.70 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 11.14 (s, 1 H) 12.29 (br. s., 1 H)。
実施例5−71:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.58 (dd, J=6.8, 1.8 Hz, 2 H) 2.95 (dd, J=7.0, 3.4 Hz, 2 H) 4.53 - 4.66 (m, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 3 H) 7.36-7.43 (m, 2H), 7.49-7.57 (m, 3H) 7.59 (t, J=1.7 Hz, 1 H)。
実施例5−72:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.60 - 2.71 (m, 2 H), 3.03 (dd, J=6.9, 4.7 Hz, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.23 - 7.38 (m, 3 H), 7.38 - 7.47 (m, 2 H), 7.50 - 7.64 (m, 5 H), 8.03 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.56 (br. s., 1 H)。
実施例5−73:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.43 - 2.59 (m, 2 H), 2.82 - 2.95 (m, 2 H), 4.04 - 4.16 (m, 1 H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.34 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.59 (d, J=8.1 Hz, 3 H), 7.64 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 12.45 (br. s., 2 H)。
実施例6−1:(R)−3−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−(2−カルボキシエチルアミノ)−4−オキソ酪酸の合成
Figure 2012528113
(R)−3−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−(3−メトキシ−3−オキソプロピルアミノ)−4−オキソ酪酸(22.1mg、0.060mmol)のTHF(0.6mL)およびメタノール(0.1mL)中の溶液に、水性1M NaOH(0.12mL、0.12mmol)を室温で添加する。3時間撹拌後、さらに水性1M NaOH(0.12mL、0.12mmol)を添加する。反応混合物を30分間撹拌し、0.5mLの水性1M HClおよび0.5mLの塩水でクエンチする。混合物を2回酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮して、(R)−3−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−(2−カルボキシエチルアミノ)−4−オキソ酪酸(16.4mg)を得る。HPLC保持時間=1.04分(条件A);MS (m+1)=356.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13-2.31 (m, 3 H) 2.59 - 2.65 (m, 1 H) 2.81 - 2.90 (m, 2 H) 3.12 - 3.27 (m, 2 H) 7.26 (d, 2 H, J=8 Hz) 7.34 (t, 1 H, J=7.4 Hz) 7.45 (t, 2 H, J=7.7 Hz) 7.57 (d, 2 H, J=8.1 Hz) 7.63-7.65。
実施例7−1:(R)−3−ビフェニル−4−イルメチル−N−カルボキシメチル−スクシナミン酸の合成
Figure 2012528113
(R)−tert−ブチル3−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチルアミノ)−4−オキソブタノエート(40mg、0.088mmol)およびTFA(0.5mL、6.49mmol)のDCM(1.5mL)溶液を2時間室温で撹拌する。反応物を減圧下濃縮し、得られた残留物をDCM(0.5mL)およびヘプタン(2mL)に懸濁し、漏斗に集めて、(R)−3−ビフェニル−4−イルメチル−N−カルボキシメチル−スクシナミン酸(9.6mg)を得る。HPLC保持時間=1.26分(条件A);MS (m+1)=342.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39 (dd, J=16.67, 5.31 Hz, 1 H) 2.63 - 2.82 (m, 2 H) 2.98 - 3.14 (m, 2 H) 3.84および3.95 (AB, 2 H, J=17.8 Hz) 7.26 - 7.33 (m, 3 H) 7.40 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 7.56 (dd, J=19.96, 8.08 Hz, 4 H)。
次の化合物を、実施例7−1に記載する方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
実施例7−2:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51-1.58 (m, 2 H) 2.12 - 2.21 (m, 3 H) 2.49- 2.65 (m, 2 H) 2.81 - 2.89 (m, 2 H) 2.94 - 3.08 (m, 2 H) 7.26 (d, 2 H, J=8.1 Hz) 7.32 - 7.36 (m, 1 H) 7.43-7.46 (m, 2 H) 7.57 (d, 2 H, J=8.0 Hz) 7.63-7.65 (m, 2H)。
実施例8−1:(R)−4−(2−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−2−メチル−ペンタン酸の合成
Figure 2012528113
撹拌している2−ビフェニル−4−イルメチル−コハク酸4−tert−ブチルエステル(100mg、0.29mmol)のDMF(10mL)溶液にHOBt(45mg、0.29mmol)およびEDCI(56mg、0.29mmol)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌し、(2R,4R)−4−アミノ−2−メチル−ペンタン酸エチルエステルトリフルオロアセテート(47mg、0.29mmol)およびトリエチルアミン(89mg、0.87mmol)を添加し、混合物を室温で5時間撹拌する。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下除去して、(2R,4R)−7−ビフェニル−4−イルメチル−2,4−ジメチル−6−オキソ−ノナン二酸9−tert−ブチルエステル1−エチルエステルを得る。
次に、(2R,4R)−7−ビフェニル−4−イルメチル−2,4−ジメチル−6−オキソ−ノナン二酸9−tert−ブチルエステル1−エチルエステルのEtOH(4mL)溶液に水性1M NaOH(4mL)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌する。混合物を水性1M HClでpH2−3に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。溶媒を減圧下除去し、残留物を10−100%MeCN/水(0.1%TFA)の勾配を使用する分取HPLCで精製する。適切なフラクションの凍結乾燥により(R)−4−(2−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−2−メチル−ペンタン酸を得る。HPLC保持時間=1.13分(条件C);MS 398.2 (M+1); 1H- NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (m, 6H), 1.23 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 12.07 (s, 1H)。
実施例9−1:(R)−4−ビフェニル−4−イル−3−[(1H−テトラゾール−5−カルボニル)−アミノ]−酪酸の合成
Figure 2012528113
(R)−3−[(1−ベンジル−1H−テトラゾール−5−カルボニル)−アミノ]−4−ビフェニル−4−イル−酪酸エチルエステルおよび(R)−3−[(2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−カルボニル)−アミノ]−4−ビフェニル−4−イル−酪酸エチルエステル(180mg、0.383mmol)のEtOH(1mL)およびTHF(1mL)中の混合物に、水性1M LiOH(2mL)を添加する。0.5時間撹拌後、反応混合物を水性1M HClで酸性化する。混合物を酢酸エチルで抽出し、NaSOで乾燥させ、減圧下濃縮する。残留物をMeOHに溶解し、10%Pd/Cで室温で3時間および40℃で2時間水素化する。反応混合物を濃縮し、逆相HPLCで精製して、(R)−4−ビフェニル−4−イル−3−[(1H−テトラゾール−5−カルボニル)−アミノ]−酪酸を得る。HPLC保持時間=1.18分(条件D);MS (m+1)=352; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56 (dd, J=5.81, 15.92Hz, 1H), 2.67 (dd, J=7.58, 15.92Hz, 1H), 2.85-2.99 (m, 2H), 4.55-4.64 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 3H), 7.43 (dd, J=7.83, 7.83Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.08Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.07Hz, 2H), 9.28 (d, 8.84Hz, 1H), 12.28 (s, 1H)。
実施例10−1:(R)−4−ビフェニル(bipheyl)−4−イル−3−(3−1H−テトラゾール−5−イル−プロピオニルアミノ)−酪酸
Figure 2012528113
(R)−4−ビフェニル−4−イル−3−{3−[1−(2−シアノ−エチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−酪酸エチルエステル(137mg、0.297mmol)のDCM(8mL)溶液に、室温で、DBU(1.507mL、10.00mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌する。反応物をDCMで抽出する。合わせた有機層を飽和NHCl、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2%〜10%EtOH/DCM)で精製して、(R)−4−ビフェニル(bipheyl)−4−イル−3−(3−1H−テトラゾール−5−イル−プロピオニルアミノ)−酪酸エチルエステル(37mg)を得る。得られたエステルのEtOH(2mL)溶液に、室温で水性1M NaOH(1mL、1.0mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌する。反応物に1mLの水性1M HClをpH=4になるまで添加し、混合物を逆相HPLC[30%〜60%アセトニトリル−HO(0.1%TFA)]で精製して、(R)−4−ビフェニル(bipheyl)−4−イル−3−(3−1H−テトラゾール−5−イル−プロピオニルアミノ)−酪酸を得る。HPLC保持時間=1.24分(条件C);MS (m+1)=380; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.37 (dd, J=6.7, 2.1 Hz, 2 H), 2.53 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.69 - 2.82 (m, 2 H), 3.02 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 4.17 - 4.29 (m, 1 H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.34 (tt, J=7.3, 1.3 Hz, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 2 H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.64 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 2 H), 8.00 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 12.21 (br. s., 1 H), 15.92 (br. s., 1 H)。
キラルHPLC保持時間=5.64分。カラム:Daicel CHIRALCEL OJ-H(4.6×100mm);流速=1ml/分;溶離剤:EtOH(0.1%TFA含有)/ヘプタン=2/8。
実施例11−1:(R)−4−(1−カルボキシ−3−(3’−クロロビフェニル−4−イル)プロパン−2−イルアミノ)−4−オキソ酪酸の合成
Figure 2012528113
(R)−4−(1−(ビフェニル−4−イル)−4−エトキシ−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−4−オキソ酪酸(110mg、0.263mmol)のTHF(2mL)およびメタノール(0.2mL)中の溶液に、水性1M NaOH溶液(1.053mL、1.053mmol)を室温で添加する。1時間撹拌後、反応物を0.1M 水性HClでクエンチし、溶液をDCM(15ml)で希釈し、1.5時間撹拌する。沈殿した固体を漏斗に回収し、水、DCM、ヘプタン続いてDCMの順番で洗浄し、減圧下乾燥させて、(R)−4−(1−カルボキシ−3−(3’−クロロビフェニル−4−イル)プロパン−2−イルアミノ)−4−オキソ酪酸(66mg)を得る。HPLC保持時間=0.87分(条件B);MS (m+1)=390.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39-2.55 (m, 6 H) 2.86 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.6 Hz, 1 H) 2.92 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.2 Hz, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 7.30 - 7.34 (m, 3 H) 7.40 (t, J=7.4 Hz, 1 H) 7.51 - 7.56 (m, 3 H) 7.60 (t, J=1.8 Hz, 1 H)。
次の化合物を、実施例11−1に記載する方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
Figure 2012528113
実施例11−2:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.76 - 1.83 (m, 2 H) 2.15 - 2.21 (m, 4 H) 2.49 (A of ABX, Jab=15.7 Hz, Jax=7.3 Hz, 1 H) 2.53 (B of ABX, Jab=15.7 Hz, Jbx=6.1 Hz, 1 H) 2.83 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=8.3 Hz, 1 H) 2.93 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=5.8 Hz, 1 H) 4.46 - 4.53 (m, 1 H) 7.30 - 7.33 (m, 3 H) 7.39 (t,, J=7.8 Hz, 1 H) 7.51 - 7.55 (m, 3 H) 7.59 - 7.60 (m, 1 H)。
実施例11−3:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.77 - 1.84 (m, 2 H) 2.16 - 2.23 (m ,4 H) 2.39 - 2.42 (m, 2 H) 2.49 (A of ABX, Jab=15.6 Hz, Jax=7.5 Hz, 1 H) 2.53 (B of ABX, Jab=15.6 Hz, Jbx=6.1 Hz, 1 H) 2.83 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=6.1 Hz, 1 H) 2.91 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.3 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 4.46 - 4.53 (m, 1 H) 6.97 - 7.04 (m, 2 H) 7.26 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2 H)。
実施例11−4:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.77 - 1.84 (m, 2 H) 2.16 - 2.24 (m, 4 H) 2.49 (A of ABX, Jab=15.6 Hz, Jax=7.5 Hz, 1 H) 2.54 (B of ABX, Jab=15.6 Hz, Jbx=6.1 Hz, 1 H) 2.83 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=8.2 Hz, 1 H) 2.91 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.1 Hz, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.45 - 4.52 (m, 1 H) 7.03 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.24 - 7.28 (m, 3 H) 7.39 - 7.41 (m, 2 H)。
実施例11−5:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.49 - 1.56 (m, 4 H) 2.13 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.23 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 2.45 - 2.56 (m, 2 H) 2.80 - 2.86 (m, 1 H) 2.91 - 2.96 (m, 1 H) 4.46 - 4.53 (m, 1 H) 7.31 - 7.33 (m, 3 H) 7.40 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.52 - 7.55 (m, 3 H) 7.59 (br t, J=1.8 Hz, 1 H)。
実施例11−6:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.39 - 2.57 (m, 4 H) 2.80 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=8.1 Hz, 1 H) 2.89 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.1 Hz, 1 H) 3.04 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 4.40 - 4.47 (m, 1 H) 7.27 - 7.29 (m ,2 H) 7.32 - 7.35 (m, 1 H) 7.41 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 3 H) 7.59 - 7.60 (m, 1 H) 7.83 - 7.84 (m, 1 H) 8.28 (br d, J=7.1 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H)。
実施例11−7:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.47 (A of ABX, Jab=15.7 Hz, Jax=7.7 HZ, 1 H) 2.54 (B of ABX, Jab=15.7 Hz, Jbx=5.8 Hz, 1 H) 2.64 - 2.75 (m, 2 H) 2.80 (A of ABX, Jab=13.7 Hz, Jax=8.3 Hz, 1 H) 2.92 (B of ABX, Jab=13.7 Hz, Jbx=5.9 Hz, 1 H) 3.17 - 3.21 (m, 2 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 3 H) 7.39 - 7.43 (m, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 3 H) 7.59 (br t, J=1.9 Hz, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 2 H) 8.29 - 8.32 (m, 1 H) 8.61 (d, J=4.6 Hz, 1 H)。
実施例11−8:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.82 - 1.89 (m, 2 H) 2.29 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.56 (A of ABX, Jab=16.4 Hz, Jax=5.6 Hz, 1 H) 2.64 (B of ABX, Jab=16.4 Hz, Jbx=5.1 Hz, 1 H) 2.95 (A of ABX, Jab=13.8 Hz, Jax=7.6 Hz, 1 H) 2.99 (B of ABX, Jab=13.8 Hz, Jbx=7.2 Hz, 1 H) 3.30 (s, 3 H) 3.38 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.52 - 4.57 (m, 1 H) 6.59 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 4 H) 7.42 - 7.45 (m, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 2 H) 7.55 (br t, J=1.6 Hz, 1 H)。
実施例11−9:1H NMR (400 MHz, CD3CN+D2O) δ ppm 2.43 - 2.56 (m, 2 H) 2.71 - 2.91 (m, 4 H) 3.21 - 3.34 (m, 2 H) 4.39 - 4.46 (m, 1 H) 7.27 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.34 - 7.49 (m, 7 H) 7.55 - 7.56 (m, 1 H) 7.65 - 7.70 (m, 2 H)。
実施例11−10:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.38 - 2.41 (m, 2 H) 2.47 - 2.58 (m, 4 H) 2.85 - 2.90 (m, 1 H) 2.99 - 3.04 (m, 1 H) 4.48 - 4.55 (m, 1 H) 7.32 - 7.44 (m, 5 H) 7.53 - 7.56 (m, 1 H) 7.62 - 7.63 (m, 1 H)。
実施例11−11:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.44-2.52 (m, 2H), 2.83-2.85 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.29-4.38 (m, 1H), 7.28-7.30 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.40-7.43 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.62-7.65 (m, 3H), 7.71-7.72 (t, J=1.77 Hz, 1H), 9.42-9.45 (M, 1H), 12.32 (s, 1H)。
実施例11−12:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54-2.59 (m, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.88-2.93 (m, 1H), 2.98-3.03 (m, 1H), 4.56-4.63 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.43-7.47 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.59-7.61 (m, 3H), 7.67-7.68 (t, J=2.02 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1.26 Hz, 1H), 9.17-9.19 (d, J=9.09 Hz, 1H), 9.50 (d, J=1.52 Hz, 1H), 12.34 (s, 1H), 14.14 (s, 1H)。
実施例11−13:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46-2.60 (m, 2H), 2.84-2.96 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.62 (d, J=8.34 Hz, 3H), 7.69 (t, 1H)。
実施例11−14:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm) 2.75 - 2.99 (m, 1 H) 4.47 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.70 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 11.69 (s, 1 H) 12.04 - 12.58 (m, 1 H)。
実施例11−15:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.81 - 2.96 (m, 2 H) 4.42 - 4.55 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.34 Hz, 4 H) 7.69 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.60 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 12.29 (br. s., 1 H)。
実施例11−16:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.53 - 2.64 (m, 2 H) 2.84 - 2.93 (m, 2 H) 4.41 - 4.59 (m, 1 H) 7.00 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 3 H) 7.70 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.95 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 12.31 (br. s., 1 H)。
実施例11−17:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46-2.60 (m, 2H), 2.83-2.98 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 6.61 (d, J=2.27 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.62 (d, J=8.34 Hz, 3H), 7.69 (t, 1H), 7.74 (d, J=2.02 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.84 Hz, 1H)。
実施例11−18:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.48-2.62 (m, 2H), 2.84-2.96 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 7.16 (d, J=3.54 Hz, 1H), 7.27 (d, J=3.79 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.63 (d, J=8.34 Hz, 3H), 7.70 (t, 1H), 8.59 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
実施例11−19:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.54-2.67 (m, 2H), 2.88-2.92 (m, 1H), 2.99-3.05 (m, 1H), 4.53-4.62 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.43-7.47 (t, J=7.58 Hz, 1H), 7.60-7.62 (m, 3H), 7.68 (m, 1H), 7.86-7.87 (d, J=4.55 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.62-8.63 (d, J=4.80 Hz, 1H), 8.80-8.83 (d, J=9.09 Hz, 1H)。
実施例11−20:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.50-2.53 (m, 1H), 2.56-2.59 (t, J=6.32 Hz, 1H), 2.90-2.98 (m, 2H), 4.51-4.58 (m, 1H), 7.33-7.35 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.45-7.49 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 3H), 7.69-7.70 (t, J=1.77 Hz, 1H), 7.90-7.91 (dd, J=1.77 Hz, 5.05 Hz, 1H), 8.38-8.39 (m, 1H), 8.83-8.85 (dd, J=0.76 Hz, 5.05 Hz, 1H), 8.91-8.93 (d, J=8.34 Hz, 1H)。
実施例11−21:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.45-2.55 (m, 1H), 2.59-2.67 (m, 1H), 2.88-2.93 (m, 1H), 2.99-3.05 (m, 1H), 4.51-4.61 (m, 1H), 7.32-7.34 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.44-7.48 (t, J=7.58 Hz, 1H), 7.60-7.62 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.86-8.87 (d, J=4.04 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H)。
実施例11−22:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.49-2.53 (m, 2H), 2.90-2.92 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.42-4.51 (m, 1H), 6.72-6.73 (d, J=2.27 Hz, 2H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.45-7.49 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 3H), 7.70-7.71 (t, J=1.77 Hz, 1H), 8.27-8.29 (d, J=8.08 Hz, 1H), 11.96 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 12.75 (s, 1H)。
実施例11−23:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.44-2.55 (m, 2H), 2.79-2.89 (m, 2H), 4.29-4.38 (m, 1H), 7.27-7.29 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.45-7.49 (t, J=8.08 Hz, 1H), 7.62-7.64 (d, J=8.08 Hz, 3H), 7.70-7.71 (m, 1H), 8.85-8.87 (d, J=9.09 Hz, 1H), 12.30 (s, 1H)。
実施例11−24:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46-2.60 (m, 2H), 2.84-2.96 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.34 Hz, 2H), 8.38 (d, broad, J=7.58 Hz, 1H)。
実施例11−25:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.54-2.59 (m, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.88-2.93 (m, 1H), 2.98-3.03 (m, 1H), 4.56-4.65 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1 H), 7.30-7.32 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.45-7.48 (m, 3H), 7.60-7.62 (d, J=8.34 Hz, 2H), 8.31-8.32 (d, J=1.26 Hz, 1H), 8.17-8.19 (d, J=9.09 Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.26 Hz, 1H), 12.32 (s, 1H), 14.10 (s, 1H)。
実施例11−26:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52 - 2.62 (m, 2 H) 2.83 - 2.92 (m, 2 H) 4.47 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 7.11 - 7.21 (m, 1 H) 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.42 - 7.55 (m, 3 H) 7.64 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.80 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 11.68 (br. s., 1 H) 12.30 (br. s., 1 H)。
実施例11−27:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51-2.57 (m, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.84-2.89 (dd, J=6.06 Hz, 1H), 2.96-3.01 (dd, J=7.83 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.54-4.63 (m, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.06-7.08 (dd, J=0.76 Hz, 1H), 7.22-7.24 (m, 3H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 8.33-8.34 (d, J=1.26 Hz, 1H), 9.16-9.18 (d, J=9.09 Hz, 1H), 9.49 (d, J=1.52 Hz, 1H), 12.31 (s, 1H), 14.13 (s, 1H)。
実施例11−28:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52-2.60 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.81-2.95 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.50 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.08 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.15 (s, broad, 1H), 7.23-7.26 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.08 Hz, 2H), 8.39 (d, broad, J=7.07 Hz, 1H)。
実施例11−29:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.33 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.66 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 2.84 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.98 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=13.6, 6.6 Hz, 1 H) 4.64 - 4.76 (m, 1 H) 7.24 - 7.37 (m, 6 H) 7.40 - 7.45 (m, 1 H) 7.53 (s, 1 H)。
実施例11−30:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 - 2.51 (m, 2 H) 2.79 - 2.90 (m, 2 H) 4.29 - 4.38 (m, 1 H) 6.47 (d, J=15.7 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=15.7 Hz 1 H) 7.28 - 7.30 (m, 2 H) 7.39 - 7.41 (m, 1 H) 7.47 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.62 - 7.65 (m, 2 H) 7.70 - 7.71 (m, 1 H) 8.54 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.3 HZ, 2 H) 7.40 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 - 7.50 (m, 1 H) 7.62 - 7.65 (m, 3 H) 7.69 - 7.71 (m, 1 H) 8.54 (d, J=8.1 Hz, 1 H)
実施例11−31:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 2.43 - 2.49 (m, 1 H) 2.52 - 2.60 (m, 1 H) 2.84 (dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1 H) 4.39 - 4.58 (m, 1 H) 6.33 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.3 Hz, 3 H) 7.69 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=7.8 Hz, 1 H)。
実施例11−32:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51 - 2.56 (m, 2 H) 2.89 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 4.33 - 4.57 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.60 - 7.66 (m, 3 H) 7.69 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.50 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 12.24 (br. s., 1 H)。
実施例11−33:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52 - 2.60 (m, 2 H) 2.66 (s, 3 H) 2.93 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 4.43 - 4.63 (m, 1 H) 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.58 - 7.66 (m, 3 H) 7.69 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.98 (s, 2 H) 12.28 (br. s., 1 H)。
実施例11−34:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.15 (s, 3 H) 2.67 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 2.98 (dd, J=13.9, 8.3 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=14.1, 6.8 Hz, 1 H) 4.62 - 4.77 (m, 1 H) 5.57 (s, 1 H) 6.16 (s, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 3 H) 7.46 - 7.54 (m, 3 H) 7.56 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 8.55 (d, J=8.6 Hz, 1 H)。
実施例11−35:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.42 (s, 3 H) 2.63 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 2.99 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 4.59 - 4.73 (m, 1 H) 7.25 - 7.30 (m, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 3 H) 7.41 - 7.50 (m, 3 H) 7.53 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H)。
実施例11−36:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51 - 2.61 (m, 2 H) 2.87 (dd, J=13.1, 5.6 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=13.4, 7.6 Hz, 1 H) 4.41 - 4.60 (m, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.45 (ddd, J=8.7, 4.2, 2.8 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 7.56 (dd, J=6.8, 2.5 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.59 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 12.26 (br. s., 1 H)。
実施例11−37:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.32 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.66 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 2.83 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.98 (dd, J=13.6, 7.8 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=14.7, 6.8 Hz, 1 H) 4.61 - 4.80 (m, 1 H) 7.13 (dd, J=18.9, 10.1 Hz, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 2 H) 7.37 - 7.45 (m, 3 H) 7.54 (s, 1 H)。
実施例11−38:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (t, J=7.73 Hz, 3 H) 2.39 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 2.79 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 3.46 - 3.56 (m, 2 H) 3.91 - 4.01 (m, 2 H) 4.21 - 4.29 (m, 1 H) 7.14 - 7.17 (m, 1 H) 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.39 - 7.42 (m, 1 H) 7.48 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.61 - 7.64 (m, 3 H) 7.69 - 7.70 (m, 1 H) 7.84 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 12.23 (br s, 1 H)。
実施例11−39:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.39 - 2.56 (m, 6 H) 2.87 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.6 Hz, 1 H) 2.94 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.1 Hz, 1 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.31 - 7.35 (m, 3 H) 7.45 - 7.48 (m, 3 H)。
実施例11−40:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24-2.37 (m, 4H), 2.73 (dd, 1H, J=7.83, 13.4 Hz), 2.88 (dd, 1H, J=7.33, 13.4 Hz), 3.93 (s, 1H), 4.26-4.36 (m, 1H), 5.35 (bs, 1H), 7.33 (d, 2H, J=8.08 Hz), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.48 (t, 1H, J=7.83 Hz), 7.63 (d, 3H, J=8.34 Hz), 7.70 (t, 1H, J=2.02 Hz), 7.73 (d, 1H, J=9.09 Hz), 12.26 (bs, 2H)。
実施例11−41:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21-2.33 (m, 4H), 2.65-2.81 (m, 2H), 4.02 (d, 1H, J=4.04 Hz), 4.24-4.32 (m, 1H), 5.56 (bs, 1H), 7.27 (d, 2H, J=8.34 Hz), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.47 (t, 1H, J=7.83 Hz), 7.58 (d, 2H, J=8.34 Hz), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.69 (t, 1H, J=1.77 Hz), 7.96 (d, 1H, J=8.84 Hz), 12.03 (bs, 1H), 12.60 (bs, 1H)。
実施例11−42:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22-2.37 (m, 4H), 2,74 (dd, 1H, J=8.34, 13.4 Hz), 2.86 (dd, 1H, J=6.82, 13.4 Hz), 3.34 (s, 3H), 3.62 (d, 1H, J=2.78 Hz), 4.34-4.44 (m, 1H), 7.31 (d, 2H, J=8.34 Hz), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.48 (t, 1H, J=7.83 Hz), 7.63 (d, 3H, J=8.34 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J=9.35 Hz)。
実施例11−43:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.17-2.37 (m, 4H), 2.64-2.81 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.77 (d, 1H, J=4.04 Hz), 4.25-4.34 (m, 1H), 7.25 (d, 2H, J=8.08 Hz), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.47 (t, 1H, J=7.83 Hz), 7.56-7.64 (m, 3H), 7.68 (t, 1H, J=1.77 Hz), 8.05 (d, 1H, J=8.84 Hz), 12.05 (bs, 1H), 12.89 (bs, 1H)。
実施例11−44:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20-2.39 (m, 4H), 2.65-2.87 (m, 2H), 4.37-4.56 (m, 1H), 4.91 (d, 0.5H, J=2.78 Hz), 5.04 (d, 0.5H, J=3.03 Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.34 Hz), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.47 (t, 1H, J=7.83 Hz), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.69 (t, 1H, J=1.77 Hz), 8.27 (d, 1H, J=8.59 Hz), 12.05 (bs, 1H), 13.57 (bs, 1H)。
実施例11−45:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 2.17 - 2.37 (m, 4 H), 2.57 - 2.78 (m, 3 H), 4.19 - 4.31 (m, J=9.2, 9.2, 4.5, 4.3 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 3 H), 7.70 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 12.21 (br. s., 2 H)。
実施例11−46:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.45 (dd, J=6.6, 3.5 Hz, 1 H), 2.82 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 3.88 (dd, J=20.2, 15.2 Hz, 1 H), 4.03 (s, 1 H), 4.29 - 4.41 (m, 1 H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 7.48 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.70 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 11.65 - 13.45 (m, 1 H)。
実施例11−47/48:(R)−3−[(S)−2−(カルボキシメチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−酪酸および(R)−3−[(R)−2−(カルボキシメチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−酪酸
Figure 2012528113
(R)−3−[2−(tert−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−酪酸エチルエステル(290mg、0.504mmol)のTHF(3ml)およびMeOH(0.5ml)中の溶液に、室温で2M NaOH(1.009ml、2.017mmol)を添加する。反応物を室温で一夜撹拌する。混合物を濃縮乾固し、粗物質をDCM(3.00ml)に溶解し、それにTFA(3.89ml、50.4mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌する。反応物をHPLC精製のために濃縮する。逆相HPLC[10分間かけて25〜50%ACN−HO(0.1%TFA)、SunFire C18カラム]での精製により、(R)−3−[(S)−2−(カルボキシメチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−酪酸および(R)−3−[(R)−2−(カルボキシメチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−酪酸を得る。
(R)−3−[(S)−2−(カルボキシメチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−酪酸:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 2.40 (dd, J=15.7, 8.3 Hz, 1 H), 2.51 - 2.56 (m, 1 H), 2.76 (dd, J=13.4, 8.1 Hz, 1 H), 2.87 (dd, J=13.4, 5.3 Hz, 1 H), 3.43 - 3.52 (m, 3 H), 3.67 (q, J=6.7 Hz, 1 H), 4.25 - 4.36 (m, 1 H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.48 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.59 - 7.65 (m, 3 H), 7.70 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=8.3 Hz, 1 H). HRMS: C21H23ClN2O5の計算値: 418.1295; 実測値: m/z 418.1307. LCMS (条件A): 419 (M+1);保持時間=0.93分;(R)−3−[(R)−2−(カルボキシメチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−酪酸:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.41 - 2.49 (m, 0 H), 2.51 - 2.57 (m, 1 H), 2.73 (dd, J=13.4, 9.1 Hz, 1 H), 2.91 (dd, J=13.4, 4.8 Hz, 1 H), 3.55 - 3.67 (m, 2 H), 3.67 - 3.74 (m, 1 H), 4.26 - 4.40 (m, 1 H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.39 - 7.44 (m, 0 H), 7.48 (t, J=7.8 Hz, 0 H), 7.59 - 7.65 (m, 3 H), 7.69 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=8.6 Hz, 1 H). HRMS: C21H23ClN2O5の計算値: 418.1295; 実測値: m/z 418.1305. LCMS (条件A): 419 (M+1);保持時間=0.99分間。
次の化合物を、実施例11−47/48に記載する方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
実施例11−49:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.39 - 2.50 (m, 2 H) 2.77 - 2.89 (m, 2 H) 3.61 - 3.71 (m, 2 H) 3.81 (s, 2 H) 4.26 - 4.35 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.3 HZ, 2 H) 7.40 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 - 7.50 (m, 1 H) 7.62 - 7.65 (m, 3 H) 7.69 - 7.70 (m, 1 H) 8.49 (d, J=7.3 Hz, 1 H)。
実施例12−1:(R)−4−(1−カルボキシ−3−(3’−クロロビフェニル−4−イル)プロパン−2−イルアミノ)−4−オキソ酪酸の合成
Figure 2012528113
(R)−4−(1−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イル)−4−エトキシ−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−4−オキソ酪酸(106mg、0.234mmol)のTHF(2ml)およびMeOH(0.1ml)中の溶液に、1M 水性NaOH溶液(1.406mL、1.406mmol)を室温で添加する。4.5時間撹拌後、反応物を0.1M 水性HCl(3ml)でクエンチし、生成物をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。粗物質をDCMで摩砕する。沈殿を漏斗上に集め、DCMで洗浄し、減圧下乾燥させて、(R)−4−(1−カルボキシ−3−(3’−クロロビフェニル−4−イル)プロパン−2−イルアミノ)−4−オキソ酪酸(64.0mg)を白色固体として得る;HPLC保持時間=1.24分(条件A);MS (m+1)=424.07; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.38-2.42 (m, 2 H) 2.45 - 2.57 (m, 4 H) 2.87 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.6 Hz, 1 H) 2.95 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.1 Hz, 1 H) 4.44 - 4.51 (m, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 6 H) 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1 H)。
実施例13−1:(R)−4−(1−(ビフェニル−4−イル)−3−カルボキシプロパン−2−イルカルバモイル)ピコリン酸の合成
実施例13−2:(R)−2−(1−(ビフェニル−4−イル)−3−カルボキシプロパン−2−イルカルバモイル)イソニコチン酸の合成
Figure 2012528113
(R)−エチル3−アミノ−4−(ビフェニル−4−イル)ブタノエートヒドロクロライド(200mg、0.625mmol)、2,4−ピリジンジカルボン酸水和物(151mg、0.813mmol)、EDCI(132mg、0.688mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(94mg、0.688mmol)のDMF(6ml)溶液に、DIPEA(0.164ml、0.938mmol)を添加する。反応混合物を3時間撹拌する。次いで、反応混合物をHOで希釈する。沈殿した固体を漏斗に回収し、減圧下乾燥させる。粗物質のTHF(8ml)およびMeOH(1ml)中の溶液に、1M 水性NaOH(2.5ml、2.5mmol)を添加する。1時間撹拌後、反応物を5%クエン酸および塩水でクエンチし、生成物をEtOAcで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物を20%MeCN/水(0.1%TFA)から100%MeCNの勾配を使用する分取HPLCで精製して、(R)−4−(1−(ビフェニル−4−イル)−3−カルボキシプロパン−2−イルカルバモイル)ピコリン酸および(R)−2−(1−(ビフェニル−4−イル)−3−カルボキシプロパン−2−イルカルバモイル)イソニコチン酸をそれぞれ白色固体として得る(実施例13−1:33mg;実施例13−2:36mg)。実施例13−1、HPLC保持時間=1.50分(条件D);MS (m+1)=405.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.53 - 2.62 (m, 2 H) 2.88 - 2.97 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 7.31 - 7.35 (m, 3 H) 7.42 - 7.45 (m, 2 H) 7.57 - 7.64 (m, 4 H) 7.89 (dd, J=5, 1.6 Hz, 1 H) 8.83 (dd, J=5, 0.8 Hz, 1 H) 8.37 (dd, J=1.6, 0.8 Hz) 8.89 (d, J=8.3 Hz, 1 H)。実施例13−2、HPLC保持時間=1.24分(条件A);MS (m+1)=405.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52 - 2.68 (m, 2 H) 2.91 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=6.1 Hz, 1 H) 3.01 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=8.1 Hz, 1 H) 4.56 - 4.65 (m, 1 H) 7.29 - 7.34 (m, 3 H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 7.55 - 7.64 (m, 4 H) 7.99 (dd, J=5, 1.6 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=1.6, 0.8 Hz, 1 H) 8.84 (dd, J=5, 0.8 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 12.26 (br s, 1 H) 13.87 (br s, 1 H)。
次の化合物を、実施例13−1および13−2に記載する方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
実施例13−3:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 2.91 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=6.3 Hz, 1 H) 2.96 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=7.6 Hz, 1 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 6.86 (br s, 2 H) 7.02 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 4 H) 8.39 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=4.8 Hz, 1 H)。
実施例14−1:(R)−3−(3−カルボキシメチル−ウレイド)−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−酪酸の合成
Figure 2012528113
中間体16−1(90mg、0.254mmol)およびエチルイソシアナートアセテート(39.4mg、0.305mmol)のDMF(3mL)溶液に、ピリジン(2.93g、37.1mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残留物を直接次工程に使用する。
次に、上記残留物をEtOH(1mL)に溶解し、1N NaOH(3mL、3mmol)を添加する。混合物を室温で2時間撹拌し、1N HClで酸性化する。混合物をEtOAcで抽出する有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、残留物10%MeCN/水〜100%MeCN(+0.1%TFA)の勾配を使用する分取HPLCで精製する。適当なフラクションの凍結乾燥により、表題化合物を得る;HPLC保持時間=0.98分(条件C);MS 391.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.34 (d, J=7.33 Hz, 2H), 2.79 (d, J=6.57 Hz, 2H), 3.67 (d, J=5.56 Hz, 2H), 4.04-4.12 (m, 1H), 6.15 (t, J=5.81 Hz, 1H), 6.23 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.48 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.62-7.65 (m, 3H), 7.71 (t, J=1.77 Hz, 1H), 12.32 (s, br, 2H)。
実施例15−1:(R)−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−3−[(2H−テトラゾール−5−カルボニル)−アミノ]−酪酸
Figure 2012528113
出発物質のMeOH(5ml)懸濁液に、室温でNaOH(2mL、6.00mmol)を添加し、混合物を反応が終了するまで撹拌する。反応混合物をpH<4に酸性化し、HPLC(15%〜60%アセトニトリル−HOと0.1%TFA)で精製して、(R)−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−3−[(2H−テトラゾール−5−カルボニル)−アミノ]−酪酸(80mg)を得る。HPLC保持時間=0.95分(条件B);MS (m+1)=386.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.52 - 2.61 (m, 1 H), 2.61 - 2.72 (m, 1 H), 2.84 - 2.99 (m, 2 H), 4.51 - 4.64 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 3 H), 7.68 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 9.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 12.32 (br. s., 1 H)。
次の化合物を、実施例15−1に記載する方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
実施例15−2:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.52 - 2.72 (m, 2 H), 2.86 - 3.00 (m, 2 H), 4.52 - 4.65 (m, 1 H), 7.11 - 7.20 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.43 - 7.51 (m, 3 H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 9.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 12.29 (br. s., 1 H)。
実施例15−3:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52 - 2.60 (m, J=15.9, 5.8 Hz, 1 H), 2.67 (dd, J=15.9, 7.8 Hz, 1 H), 2.87 (dd, J=13.6, 5.8 Hz, 1 H), 2.95 (dd, J=13.6, 8.3 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 4.52 - 4.64 (m, 1 H), 7.00 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 3 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 9.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 12.28 (br. s., 1 H)。
実施例16−1:N−[(R)−1−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イルメチル)−3−メタンスルホニルアミノ−3−オキソ−プロピル]−スクシナミン酸
Figure 2012528113
[(R)−1−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イルメチル)−3−メタンスルホニルアミノ−3−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(150mg、0.321mmol)をジオキサン中4M HCl溶液で処理する。室温で1時間撹拌後、反応混合物を真空で濃縮する。この残留物のDCM(2mL)溶液にコハク酸無水物(48.2mg、0.482mmol)およびトリエチルアミン(0.112mL、0.803mmol)を添加する。室温で2時間撹拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HClおよび塩水で洗浄する。有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮する。残留物を逆相HPLC(SunFire C18、0.1%TFAのHO/CHCN溶液)で精製して、N−[(R)−1−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イルメチル)−3−メタンスルホニルアミノ−3−オキソ−プロピル]−スクシナミン酸(63mg)を得る。HPLC保持時間=1.32分(条件A);MS (m+1)=467; 1H NMR (400 Mz, DMSO-d6) δ ppm 2.22-2.29 (m, 2 H), 2.32-2.54 (m, 4 H), 2.77 (d, 2 H, J=6.82 Hz), 3.17 (s, 3 H), 4.31 (dt, 1 H, J=7.33, 13.9 Hz), 7.28 (d, 2 H, J=8.08 Hz), 7.38-7.43 (m, 1 H), 7.48 (t, 1 H, J=7.83 Hz), 7.62 (d, 3 H, J=8.34 Hz), 7.70 (t, 1 H, J=2.02 Hz), 7.89 (d, 1 H, J=8.34 Hz), 11.70 (s, 1 H), 12.04 (s, 1 H)。
次の化合物を、実施例16−1に記載する方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
実施例16−2:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (t, 3 H, J=7.33 Hz), 1.66 (dd, 2 H, J=7.33, 15.2 Hz), 2.25 (t, 2 H, J=7.07 Hz), 2.31-2.45 (m, 4 H), 2.76 (d, 2 H, J=6.82 Hz), 3.25-3.32 (m, 2 H), 4.30 (dd, 1 H, J=7.83, 14.7 Hz), 7.28 (d, 2 H, J=8.34 Hz), 7.38-7.43 (m, 1 H), 7.48 (t, 1 H, J=7.83 Hz), 7.63 (d, 3 H, J=8.08 Hz), 7.70 (t, 1 H, J=1.77 Hz), 7.89 (d, 1 H, J=8.34 Hz), 11.61 (s, 1 H), 12.04 (s, 1 H)。
実施例16−3:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24-2.31 (m, 2 H), 2.34-2.40 (m, 2 H), 2.44 (d, 2 H, J=6.82 Hz), 2.78 (d, 2 H, J=6.82 Hz), 4.26-4.36 (m, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 7.25-7.33 (m, 4 H), 7.34-7.43 (m, 4 H), 7.48 (t, 1 H, J=7.58 Hz), 7.63 (d, 3 H, J=8.34 Hz), 7.70 (t, 1 H, J=1.77 Hz), 7.92 (d, 1 H, J=8.34 Hz), 11.60 (s, 1 H), 12.05 (s, 1 H)。
実施例16−4:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.19-2.29 (m, 4H), 2.36 (dd, 2H, J=6.57, 6.57 Hz), 2.72 (dd, 1H, J=7.83, 13.6 Hz), 2.81 (dd, 1H, J=5.31, 13.6 Hz), 4.17-4.27 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.28 (d, 3H, J=8.34 Hz), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.47 (t, 1H, J=7.83 Hz), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.69 (t, 1H, J=1.77 Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.34 Hz), 12.05 (s, 1H)。
実施例16−5:N−[(R)−1−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イルメチル)−3−メタンスルホニルアミノ−3−オキソ−プロピル]−スクシナミン酸ブチルエステルの合成
Figure 2012528113
N−[(R)−1−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イルメチル)−3−メタンスルホニルアミノ−3−オキソ−プロピル]−スクシナミン酸(50mg、0.107mmol)のn−ブタノール(2mL)溶液に、塩化チオニル(9.38μL、0.128mmol)を添加する。反応混合物を50℃に温め、1時間撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、逆相HPLC(SunFire C18、0.1%TFAのHO/CHCN溶液)で精製して、N−[(R)−1−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イルメチル)−3−メタンスルホニルアミノ−3−オキソ−プロピル]−スクシナミン酸ブチルエステル(32mg)を得る。HPLC保持時間=1.56分(条件A);MS (m+1)=523; 1H NMR (400 Mz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 (t, 3H, J=7.33 Hz), 1.22-1.34 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 2H), 2.23-2.33 (m, 2H), 2.35-2.44 (m, 3H), 2.45-2.55 (m, 3H), 2.71-2.83 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.96 (t, 2H, J=6.57 Hz), 4.27-4.38 (m, 1H), 7.28 (d, 2H, J=8.08 Hz), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.48 (t, 1H J=7.83 Hz), 7.62 (d, 3H, J=8.34 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J=8.34 Hz), 11.71 (s, 1H)。
実施例17:(R)−3−(2−アセチルオキサゾール−5−カルボキサミド)−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)酪酸
Figure 2012528113
(R)−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−3−(2−(プロプ−1−エン−2−イル)オキサゾール−5−カルボキサミド)酪酸(60mg、0.14mmol)のDCM(2mL)およびMeOH(2mL)中の溶液に、−78℃でオゾンを30秒間バブリングする。30秒後オゾンを排気し、酸素を10分間バブリングする。酸素を10分間バブリング後、−78℃浴を除き、反応をポリマー支持トリフェニルホスフィンでクエンチし、反応物を室温で2時間撹拌する。2時間後反応物を濾過して、支持ポリマー上のトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、濾液を集め、減圧下濃縮する。得られた残留物をRP−HPLC(SunFire C18、HO(0.1%TFA)/CHCN)で精製し、凍結乾燥して、(R)−3−(2−アセチルオキサゾール−5−カルボキサミド)−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)酪酸(13mg)を得る。HPLC保持時間=1.67分(条件D);MS (m+1)=427.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.53 - 2.59 (m, 2 H) 2.60 (s, 3 H) 2.87 (dd, J=10.9, 3.3 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=10.9, 5.1 Hz, 1 H) 4.46 - 4.60 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.3 Hz, 3 H) 7.69 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.86 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 12.31 (br. s., 1 H)。
出発物質または中間体を次の方法で製造する:
中間体1:(R)−エチル4−(4−ブロモフェニル)−3−(4−メトキシ−4−オキソブタンアミド)ブタノエート
Figure 2012528113
(R)−エチル−4−(4−ブロモフェニル−4−イル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(2.02g、5.23mmol)に、1,4−ジオキサン中4M HCl溶液(13.1mL、52.3mmol)を室温で添加する。1時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、(R)−3−アミノ−4−ブロモフェニル−4−イル−酪酸エチルエステルヒドロクロライドを得る。(R)−3−アミノ−4−ブロモフェニル−4−イル−酪酸エチルエステルヒドロクロライド溶液にコハク酸無水物(0.707g、7.06mmol)およびDIPEA(2.06mL、11.8mmol)のジクロロメタン(20mL)を添加し、4時間撹拌する。反応物を0.1M 水性HClでクエンチする。生成物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄する。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、(R)−4−(1−(4−ブロモフェニル)−4−エトキシ−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−4−オキソ酪酸(2.26g)を得る。得られた残留物(2.26g)のトルエン(25mL)およびMeOH(25mL)中の溶液に、TMSCHNのヘキサン溶液(5.85ml、11.70mmol)を、室温で窒素下少しずつ添加する。反応混合物を1.5時間撹拌し、AcOH(0.5mL;8.78mmol)でクエンチし、溶液を10分間撹拌する。溶液を濃縮し、得られた残留物を40gシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン/EtOAc=100:0〜0:100)で精製して、(R)−エチル4−(4−ブロモフェニル)−3−(4−メトキシ−4−オキソブタンアミド)ブタノエート(1.92g)を得る。HPLC保持時間=1.04分(条件B);MS (ES+)=400 (m+1), 402.0 (m+3; 100%); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.40 - 2.53 (m, 4 H) 2.60 - 2.64 (m, 2 H) 2.79 (A of ABX, Jab=13.7 Hz, Jax=7.85 Hz, 1 H) 2.90 (B of ABX, Jab=13.7 Hz, Jbx=6.65 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.10 - 4.22 (m, 2 H) 4.39 - 4.47 (m, 1 H) 6.29 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.40 - 7.42 (m, 2 H)。
中間体2:(R)−エチル4−(ビフェニル−4−イル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート
Figure 2012528113
(R)−エチル4−(4−ブロモフェニル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(1.5g、3.88mmol)、フェニルボロン酸(0.710g、5.82mmol)、Pd(Ph3P)(0.449g、0.388mmol)および水性NaCO(3.88mL、7.77mmol)のトルエン(25mL)中の混合物を、窒素下、95℃で14時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、塩水でクエンチする。混合物を2回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc=100:0〜50:50)で精製して、(R)−エチル4−(ビフェニル−4−イル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(1.30g)を得る;HPLC保持時間=1.61分(条件B);MS (ES+)=328.0 (m-tBu+2); 284.1 (m-Boc+2; 100%); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.48 (A of ABX, Jab=16.1 Hz, Jax=5.9 Hz, 1 H) 2.53 (B of ABX, Jab=16.0 Hz, Jbx=5.3 Hz, 1 H) 2.83 - 3.00 (m, 2 H) 4.14 - 4.19 (m, 3 H) 5.06 (br s) 7.26 - 7.27 (m, 2 H) 7.31-7.35 (m, 2 H) 7.43 (t, J=7.6 Hz, 2H) 7.52 -7.58 (m, 4 H)。
次の中間体を中間体2について記載の方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
中間体3:(R)−4−(1−(ビフェニル−4−イル)−4−tert−ブトキシ−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−4−オキソ酪酸
Figure 2012528113
(R)−tert−ブチル4−(ビフェニル−4−イル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(26.4mg、0.064mmol)に1,4−ジオキサン中4M HCl溶液(0.321ml、1.283mmol)を室温で添加する。反応混合物を45分間撹拌し、減圧下濃縮する。得られた残留物のジクロロメタン(0.4mL)溶液にコハク酸無水物(7.70mg、0.077mmol)およびDIPEA(0.013mL、0.077mmol)を添加する。反応混合物を室温で14時間撹拌し、減圧下濃縮する。得られた残留物をRP−HPLC(SunFire C-18、HO(0.1%TFA)/CHCN)で精製して、(R)−4−(1−(ビフェニル−4−イル)−4−tert−ブトキシ−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−4−オキソ酪酸(9.5mg)を得る。HPLC保持時間=1.70分(条件A);MS (ES+)=412.1 (m+1); 356.0 (m-tBu+2; 100%); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 2.36 -2.51 (m, 4 H) 2.64 - 2.67 (m, 2 H) 2.87 (A of ABX, Jab=13.5 Hz, Jax=5.7 Hz, 1 H), 2.97 (Jab=13.5 Hz, Jbx=6.2 Hz, 1 H) 7.24-7.26 (m, 2 H) 7.31-7.35 (m, 1 H) 7.43 (t, J=7.75 Hz, 2 H) 7.53(d, J=8.0 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.6 HZ, 2 H)。
次の中間体を中間体3について記載の方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
中間体4:(R)−tert−ブチル4−(ビフェニル−4−イル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート
Figure 2012528113
(R)−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−tert−ブトキシ−4−オキソ酪酸(100mg、0.294mmol)、DPPA(0.076mL、0.353mmol)およびEtN(0.049mL、0.353mmol)のトルエン(1.5mL)溶液を、100℃で窒素下、2時間撹拌する。tBuOH(0.281ml、2.94mmol)を添加し、混合物を5時間同温度で還流する。反応物を室温に冷却し、溶媒を除去する。酢酸エチルを得られた残留物に添加し、有機層を5%水性クエン酸、HO、飽和水性NaHCOおよび塩水で洗浄する。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物を40gのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc=100:0〜50:50)で精製して、対応するイソシアネート(35.7mg)を得る。得られたイソシアネートをtBuOH(0.3mL)に溶解し、溶液を80℃で20時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を12gのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc=100:0〜70:30)で精製して、(R)−tert−ブチル4−(ビフェニル−4−イル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(26.4mg、22%)を得る。HPLC保持時間=1.74分(条件B);MS (ES+)=356.0 (m-tBu+2) 300.0 (m-tBux2+3; 100%); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.47 (s, 9 H) 2.36 (A of ABX, Jab=15.6 Hz, Jax=6.2 Hz, 1 H) 2.44 (B of ABX, Jab=15.5 Hz, Jbx=5.45 Hz) 2.82 - 2.97 (m, 2 H) 4.15 (br s) 5.09 (br d) 7.6-7.35 (m, 3H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 7.51-7.56 (m, 4 H)。
中間体5:(R)−エチル4−(4−ブロモフェニル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート
Figure 2012528113
(R)−4−(4−ブロモフェニル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)酪酸(9.98g、27.9mmol)およびNaHCO(4.68g、55.7mmol)のDMF(45mL)懸濁液に、ヨウ化エチル(6.75mL、84mmol)を室温で窒素下添加する。71時間撹拌後、反応をHO(300mL)でクエンチし、沈殿した固体を集め、HO(500mL)で洗浄して、(R)−エチル4−(4−ブロモフェニル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(10.25g、94%)を得る。HPLC保持時間=1.48分(条件B);MS (ES+)=329.9 (m-tBu+2); 286.0 (m-Boc+2; 100%); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.40 (s, 9 H), 2.43 (A of ABX, Jab=15.8 Hz, Jax=5.7 Hz, 1 H) 2.50 (B of ABX, Jab=15.8 Hz, Jbx=5.4 Hz, 1 H) 2.74 - 2.90 (m, 2 H) 4.11 (br s) 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.04 (br d) 7.07 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.40-7.43 (m, 2 H)。
次の中間体を中間体5について記載の方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
中間体5−2:(R)−ベンジル4−(4−ブロモフェニル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート
Figure 2012528113
(R)−4−(4−ブロモフェニル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)酪酸(5.02g、14.01mmol)およびNaHCO(3.53g、42.0mmol)のDMF(20mL)懸濁液に臭化ベンジル(5.10mL、42mmol)を室温で窒素下添加する。46時間撹拌後、反応物をHO(200mL)で希釈し、沈殿した固体を集め、HO(500mL)、ヘプタン(200ml)で洗浄して、(R)−ベンジル4−(4−ブロモフェニル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(5.61g、89%)を得る。HPLC保持時間=1.56分(条件B);MS (ES+)=392.1 (m-tBu+2); 348.1 (m-Boc+2; 100%); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.39 (s, 9 H) 2.48 (A of ABX, Jab=15.9 Hz, Jax=5.6 Hz, 1 H) 2.54 (B of ABX, Jab=15.9 Hz, Jbx=5.3 Hz, 1 H) 2.72 - 2.88 (m, 2 H) 4.11 (br s, 1 H) 5.02 (br s, 1 H) 5.10 (A of AB, J=12.1 Hz, 1 H) 5.16 (A of AB, J=12.1 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.34-7.39 (m, 7 H)。
中間体6:(R)−3−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−(3−メトキシ−3−オキソプロピルアミノ)−4−オキソ酪酸
Figure 2012528113
(R)−tert−ブチル3−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−(3−メトキシ−3−オキソプロピルアミノ)−4−オキソブタノエート(40mg、0.094mmol)のDCM(0.5mL)溶液に、TFA(0.15mL)を室温で添加する。混合物を2時間撹拌し、減圧下濃縮して、(R)−3−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−(3−メトキシ−3−オキソプロピルアミノ)−4−オキソ酪酸(33.5mg、96%)を得る。HPLC保持時間=1.20分(条件A);MS (m+1)=370.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.21 - 2.29 (m, 1 H) 2.38 - 2.45 (m, 1 H) 2.62 - 2.66 (m, 1 H) 2.75 - 3.00 (m ,4 H) 3.29 - 3.37 (m, 1 H) 3.45 - 3.53 (m, 4 H) 6.12 (br s, 1 H) 7.23 (d, J=8 Hz, 2 H) 7.32 - 7.35 (m, 1 H) 7.41 -7.45 (m, 2 H) 7.53 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.56 - 7.59 (m, 2 H)。
中間体7:(R)−tert−ブチル3−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−(3−メトキシ−3−オキソプロピルアミノ)−4−オキソブタノエート
Figure 2012528113
(R)−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−tert−ブトキシ−4−オキソ酪酸(142mg、0.417mmol)、3−アミノ−プロピオン酸メチルエステルヒドロクロライド(76mg、0.542mmol)、WSCヒドロクロライド(120mg、0.626mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(85mg、0.626mmol)およびDIPEA(0.219ml、1.251mmol)のDMF(4mL)溶液を、室温で窒素下13時間撹拌する。反応をHOでクエンチする。生成物を酢酸エチルで抽出し水性1M HClおよび塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物を12gのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc=70:30〜0:100)で精製して、(R)−tert−ブチル3−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−(3−メトキシ−3−オキソプロピルアミノ)−4−オキソブタノエート(164mg、91%)を得る。HPLC保持時間=1.59分(条件A);MS (ES+)=425.4 (m); 369.4 (m-tBu+1; 100%); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.24 - 2.44 (m, 2 H) 2.67 -2.79 (m, 3 H) 2.89 -2.96 (m, 1 H) 3.28 - 3.36 (m, 1 H) 3.45 - 3.53 (m, 1 H) 7.23 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 7.33 (t, J=7.35 Hz, 1 H) 7.41 - 7.44 (m, 2 H) 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=7.4 Hz, 2 H)。
次の中間体を中間体7について記載の方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
中間体8:(R)−3−[(1−ベンジル−1H−テトラゾール−5−カルボニル)−アミノ]−4−ビフェニル−4−イル−酪酸エチルエステルおよび(R)−3−[(2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−カルボニル)−アミノ]−4−ビフェニル−4−イル−酪酸エチルエステル
Figure 2012528113
(R)−エチル4−(ビフェニル−4−イル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(117mg、0.305mmol)をジオキサン中4M HCl溶液(2mL)で処理する。0.5時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮する。得られた残留物およびEtN(0.106mL、0.763mmol)のDCM(3mL)溶液に、ベンジル−H−テトラゾール−5−カルボニルクロライド(1−および2−ベンジル異性体混合物、82mg、0.366mmol、J. Med. Chem. 1986, 29, 538-549に従い製造)を添加する。10分間撹拌後、EtN(0.106mL、0.763mmol)酸クロライド(82mg、0.366mmol)を添加する。0.5時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、HOおよび塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(R)−3−[(1−ベンジル−1H−テトラゾール−5−カルボニル)−アミノ]−4−ビフェニル−4−イル−酪酸エチルエステルおよび(R)−3−[(2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−カルボニル)−アミノ]−4−ビフェニル−4−イル−酪酸エチルエステルを得る。HPLC保持時間=1.51分(条件D);MS=470.0 (m+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 (t, J=7.07, 7.07Hz, 3H), 2.57-2.70 (m, 2H), 3.00 (dd, J=7.58, 13.77Hz, 1H), 3.12 (dd, J=6.57, 13.77Hz, 1H), 4.12-4.23 (m, 2H), 4.71-4.80 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 7.27-7.45 (m, 9H), 7.52 (d, J=8.34Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.46Hz, 2H), 7.75 (d, J=7.33Hz, 1H)。
中間体9:(R)−4−ビフェニル−4−イル−3−{3−[1−(2−シアノ−エチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−酪酸エチルエステル
Figure 2012528113
(R)−4−ビフェニル−4−イル−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸エチルエステル(400mg、1.04mmol)のDCM(10mL)溶液に、室温で、TFA(2.009mL、26.1mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を減圧下濃縮する。得られたTFA塩のDCM溶液(10mL)に、氷浴温度でコハク酸無水物(125mg、1.25mmol)およびTEA(0.363mL、2.61mmol)を添加する。反応物を室温で16時間撹拌する。混合物を減圧下濃縮する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2%〜5%EtOH/DCM)で精製して、(R)−4−ビフェニル−4−イル−3−(3−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−酪酸エチルエステル(200mg)を得る。HPLC保持時間=1.53分(条件C);MS=384 (m+1)。
次に、(R)−4−ビフェニル−4−イル−3−(3−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−酪酸エチルエステル(200mg、0.522mmol)のTHF(10mL)溶液に、室温でEDC・HCl(120mg、0.626mmol)およびHOBT(96mg、0.626mmol)を添加する。反応物を室温で10分間撹拌し、3−アミノプロピオニトリル(0.046ml、0.626mmol)およびTEA(0.087ml、0.626mmol)を添加する。1時間後、0.5当量のEDC・HCl、HOBTおよび3−アミノプロピオニトリルを添加し、16時間撹拌する。反応混合物を塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2%〜5%EtOH/DCM)で精製して、(R)−4−ビフェニル−4−イル−3−[3−(2−シアノ−エチルカルバモイル)−プロピオニルアミノ]−酪酸エチルエステル(218mg、96%収率)を得る。HPLC保持時間=0.77分(条件E);MS=436 (m+1)。
次に、(R)−4−ビフェニル−4−イル−3−[3−(2−シアノ−エチルカルバモイル)−プロピオニルアミノ]−酪酸エチルエステル(204mg、0.468mmol)のTHF(10mL)溶液に、室温でPhP(307mg、1.17mmol)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌する。混合物に氷浴温度でDIAD(0.228ml、1.171mmol)およびトリメチルシリルアジド(0.155ml、1.171mmol)を添加する。得られた混合物をゆっくり室温に温め、16時間撹拌する。反応混合物を減圧下濃縮する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、1%〜3%EtOH/DCM)で精製して、(R)−4−ビフェニル−4−イル−3−{3−[1−(2−シアノ−エチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−酪酸エチルエステル(137mg、64%収率)を得る。HPLC保持時間=1.61分(条件C);MS=461 (m+1)。
中間体10:(R)−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−tert−ブトキシ−4−オキソ酪酸
Figure 2012528113
撹拌している(R)−tert−ブチル4−((S)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−3−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−オキソブタノエート(1.20g、2.402mmol)のTHF(20mL)および水(5mL)の溶媒混合物中の溶液に、水性H(0.960mL、9.61mmol)および水性LiOH(4.80ml、4.80mmol)の溶液を、5分間かけて0℃で添加する。1.5時間撹拌後、反応物を飽和水性NaSO(10mL)で0℃でクエンチし、同温度で10分間撹拌する。反応混合物を0.5時間かけて撹拌しながら環境温度に温める。次いで、飽和水性NaHCOおよび塩水を混合物に添加する。生成物を酢酸エチルで抽出し、水性1M HClで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物を120gのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc=75:25〜0:100)で精製して、(R)−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−tert−ブトキシ−4−オキソ酪酸(765mg、93%)を得る。HPLC保持時間=1.63分(条件D);MS=338.6 (m-1); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 2.41 (A of ABX, Jab=16.67 Hz, Jax=4.55 Hz, 1 H) 2.52 - 2.67 (B of ABX, Jab=16.75 Hz, Jbx=8.45 Hz, 1 H) 2.74 - 2.89 (m, 1 H) 3.06 - 3.22 (m, 2 H) 7.22 - 7.29 (m, 2 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.43 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.8 Hz, 2 H)。
中間体11:(R)−tert−ブチル4−((S)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−3−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−オキソブタノエートの合成
Figure 2012528113
撹拌している(S)−4−ベンジル−3−(3−(ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾリジン−2−オン(中間体12:5.01g、13.00mmol)のTHF(180mL)溶液を−73.8℃に冷却し、ナトリウムヘキサメチルジシリルアミドの1M THF溶液(14.30mL、14.30mmol)を5分間かけて添加する。30分間後、terブロモ酢酸t−ブチル(2.495mL、16.90mmol)のTHF(20mL)溶液を5分間かけて滴下する。溶液を−74℃で1時間撹拌し、反応を飽和水性NHCl(100mL)でクエンチし、環境温度に温める。沈殿した固体を濾別し、酢酸エチル(50mL)で洗浄する。有機相を分離し、塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた残留物をMeOH(70mL)に懸濁して、濾過して固体(5.9g)を所望の生成物と出発物質の混合物として得る。混合物を120gのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc=90:10〜50:50)で精製して、(R)−tert−ブチル4−((S)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−3−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−オキソブタノエート(2.40g、37%)を得る。HPLC保持時間=1.74分(条件B);MS=499.4 (m+); 443.4 (m-tBu+1; 100%); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 2.42 (dd, J=16.67, 4.04 Hz, 1 H) 2.71 (ddd, J=16.55, 13.26, 9.60 Hz, 2 H) 2.87 (dd, J=16.93, 10.86 Hz, 1 H) 3.04 (dd, J=13.14, 6.32 Hz, 1 H) 3.32 (dd, J=13.39, 3.03 Hz, 1 H) 3.92 (t, J=8.34 Hz, 1 H) 4.07 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 4.48 - 4.58 (m, 2 H) 7.20 - 7.30 (m, 3 H) 7.30 - 7.36 (m, 5 H) 7.42 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=7.8 Hz, 2 H)。
中間体12:(S)−4−ベンジル−3−(3−(ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾリジン−2−オン
Figure 2012528113
ヘキサン中n−BuLiの1.6M溶液(12.1mL、19.3mmol)に、(S)−(−)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(3.26g、18.4mmol)の乾燥THF(80mL)溶液を−71.6℃で窒素下、10分間かけて滴下する。溶液を添加中に−60.5℃まで温め、1時間、ドライアイス/MeOH浴中で撹拌する。3−(ビフェニル−4−イル)プロパノイルクロライド(中間体13:5.46g、22.31mmol)の乾燥THF(20mL)溶液を−72℃で5分間かけて滴下する。添加中、溶液を−56.5℃に温める。10分間、同温度で撹拌後、反応混合物を室温に温め、3時間撹拌を続ける。反応混合物を濾過し、回収した沈殿を20mL(10mL×2)のMeOHおよび150mLのHOで洗浄して、所望の生成物(4.26g)を得る。母液中の生成物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物を80mLのMeOHに懸濁し、懸濁液を濾過し、20mLのMeOH(1.79g)で洗浄する。2フラクションを混合して、(S)−4−ベンジル−3−(3−(ビフェニル−4−イル)プロパノイル)オキサゾリジン−2−オン(6.05g、2工程で85%)を得る。保持時間=1.77分(条件A);MS (m+1)=387.3; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.77 (dd, J=13.39, 9.35 Hz, 1 H) 2.99 - 3.15 (m, 2 H) 3.20 - 3.43 (m, 3 H) 4.09 - 4.24 (m, 2 H), 4.68 (dddd, J=9.76, 6.73, 3.47, 3.28 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 7.23 - 7.37 (m, 6 H) 7.42 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=7.8 Hz, 2 H)。
中間体13:3−(ビフェニル−4−イル)プロパノイルクロライド
Figure 2012528113
3−(4−ビフェニリル)プロピオン酸(5g、22.10mmol)およびSOCl(4.03ml、55.2mmol)の混合物を、窒素下、85℃で1.5時間還流する。反応混合物を減圧下濃縮して、3−(ビフェニル−4−イル)プロパノイルクロライド(5.46g)を得る。本物質をさらに精製せずに次工程に使用する。
中間体14:(2R,4R)−4−アミノ−2−メチル−ペンタン酸エチルエステルトリフルオロアセテート
Figure 2012528113
撹拌している2−(トリフェニルホスファニリデン)−プロピオン酸エチルエステル(3.11g、8.57mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液に、3,3−ジメチル−N−((R)−1−メチル−2−オキソ−エチル)−ブチラミド(J. Med. Chem. 41, 6 (1998)(1.35g、7.79mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液を添加し、混合物を室温で2時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残留物を10−50%ヘプタン/EtOAcの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)−(R)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−ペント−2−エン酸エチルエステルを得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 1.22 (d, J=6.44 Hz, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.91 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 6.51 (d, broad, J=7.45 Hz, 1H)。
次に、(E)−(R)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−ペント−2−エン酸エチルエステル(1.83g、7.11mmol)の酢酸エチル(75mL)溶液を、10%Pt/C(183mg)で、1気圧で18時間水素化する。触媒をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下除去する。残留物をキラルHPLCで精製して、(2R,4R)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−ペンタン酸エチルエステルを得る;1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 1.13 (t, 3H), 1.18 (m, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.81 (s, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.72 (m broad, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.33 (m broad, 1H)。
次に、(2R,4R)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−ペンタン酸エチルエステル(142mg、0.548mmol)をトリフルオロ酢酸(5mL)に添加する。10分間後、溶媒を減圧下除去する。塩化メチレンを添加し、溶媒を減圧下除去して、(2R,4R)−4−アミノ−2−メチル−ペンタン酸エチルエステルトリフルオロアセテートを得る。この物質を直接続くカップリング反応に使用する。
中間体15:2−ビフェニル−4−イルメチル−コハク酸1−メチルエステル
Figure 2012528113
(トリフェニルホスファニリデン)−酢酸メチルエステル(2.26g、6.77mmol)の塩化メチレン(25mL)溶液にブロモ酢酸t−ブチル(1.32g、6.77mmol)を添加し、混合物を室温で48時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残留物を80−100%ヘプタン/EtOAcの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、2−(トリフェニルホスファニリデン)−コハク酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステルを得る。MS 449.3 (M+1)。
次に、2−(トリフェニルホスファニリデン)−コハク酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(700mg、1.561mmol)およびビフェニル−4−カルボキシアルデヒド(278mg、1.419mmol)のトルエン(20mL)中の混合物を4日間還流する。溶媒を減圧下除去し、残留物を0−30%ヘプタン/EtOAcの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、2−[1−ビフェニル−4−イル−メト−(Z)−イリデン]−コハク酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステルを油状物として得る;1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 1.47 (s, 9H), 3.52 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.46 (t, 4H), 7.62 (t, 4H), 7.89 (s, 1H)。
2−[1−ビフェニル−4−イル−メト−(Z)−イリデン]−コハク酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(410mg、1.163mmol)の酢酸エチル(20mL)溶液を、Pt/C(40mg)で、1気圧で18時間水素化する。触媒をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下除去して、2−ビフェニル−4−イルメチル−コハク酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル。エナンチオマーをキラルHPLCにより分離する。
次に、2−ビフェニル−4−イルメチル−コハク酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(160mg、0.451mmol)をトリフルオロ酢酸(5mL)に添加する。10分間後、溶媒を減圧下除去する。塩化メチレンを添加し、溶媒を減圧下除去して、2−ビフェニル−4−イルメチル−コハク酸1−メチルエステルを得る。この物質を直接続くカップリング反応に使用する。
中間体16−1:(R)−エチル3−アミノ−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)ブタノエートヒドロクロライドの合成
Figure 2012528113
(R)−エチル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)ブタノエート(3.33g、7.97mmol)に、1,4−ジオキサン中4M HCl溶液(19.9mL、18.0mmol)を室温で添加する。0.5時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、(R)−エチル3−アミノ−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)ブタノエートヒドロクロライド(2.90g)を得る。HPLC保持時間=0.70分(条件B);MS (m+1)=318.26; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19 - 1.24 (m, 3 H) 2.73 - 2.78 (m, 1 H) 2.84 - 2.91 (m, 1 H) 3.05 - 3.11 (m, 1 H) 3.50 - 3.54 (m, 1 H) 3.92 (br s, 1 H) 4.14 - 4.17 (m, 2 H) 7.29 - 7.53 (m, 8 H) 8.73 (br. s., 3 H)。
次の中間体を中間体16−1について記載の方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
Figure 2012528113
中間体16−7:(R)−ベンジル3−アミノ−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)ブタノエートヒドロクロライド
Figure 2012528113
(R)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)ブタノエート(3.561g、7.42mmol)に、1,4−ジオキサン中4M HCl溶液(18.55mL、74.2mmol)を室温で添加する。4時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、(R)−ベンジル3−アミノ−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)ブタノエートヒドロクロライド(3.11g)を得る。HPLC保持時間=1.07分(条件B);MS (m+1)=380.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.81 (A of ABX, Jab=17.4 Hz, Jax=4.5 Hz, 1 H) 2.93 (B of ABX, Jab=17.4 Hz, Jbx=7.6 Hz, 1 H) 3.03 - 3.09 (m, 1 H) 3.50 (dd, J=4.9および13.5 Hz, 1 H) 3.98 (br s, 1 H) 5.09 (s, 2 H) 7.24 - 7.22 (m, 9 H) 7.35 - 7.38 (m, 1 H) 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.48 - 7.49 (m, 1 H) 8.78 (br s, 3 H)。
中間体17−1:(R)−エチル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)ブタノエートの合成
Figure 2012528113
(R)−エチル4−(4−ブロモフェニル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(4.89g、12.66mmol)、3−クロロフェニルボロン酸(2.97g、18.99mmol)、Pd(PPh)(1.463g、1.266mmol)および2M 水性NaCO(12.66ml、25.3mmol)の1,2−ジメトキシエタン(100ml)中の混合物を、95℃で窒素下3時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、塩水でクエンチする。2相を分離する。混合物を2回酢酸エチルで水性層から抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc=100:0〜70:30)で精製して、(R)−エチル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)ブタノエート(3.33g)を得る;HPLC保持時間=1.44分(条件B);MS (ES+)=318.26 (m-BOC+2; 100%); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.41 (s, 9 H) 2.47 (A of ABX, Jab=15.8 Hz, Jax=5.9 Hz, 1 H) 2.52 (B of ABX, Jab=15.8 Hz, Jbx=5.4 Hz, 1 H) 2.83 - 2.89 (m, 1 H) 2.95 - 3.00 (m, 1 H) 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.18 (br s, 1 H) 5.07 (br s, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.51 (m, 3 H) 7.55 (br t, J=1.8 Hz, 1 H)。
次の中間体を中間体17−1について記載の方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
Figure 2012528113
中間体17−2:(R)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)ブタノエート
Figure 2012528113
(R)−ベンジル4−(4−ブロモフェニル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(2.00g、4.46mmol)、3−クロロフェニルボロン酸(1.046g、6.69mmol)、Pd(PPh3)(0.515g、0.446mmol)および水性NaCO(4.46ml、8.92mmol)のトルエン(30ml)懸濁液を、窒素下、95℃で19時間撹拌する。反応混合物を環境温度に冷却し、塩水およびEtOAcで希釈する。生成物を2回EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物を90gシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン/EtOAc=100:0〜65:35)で精製して、(R)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)ブタノエート(1.03g)を得る;HPLC保持時間=1.74分(条件B);MS (ES+)=380.2 (m-BOC+2; 100%); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 2.52 (A of ABX, Jab=15.9 Hz, Jax=5.8 Hz, 1 H) 2.58 (B of ABX, Jab=15.9 Hz, Jbx=5.6 Hz, 1 H) 2.81 - 2.98 (m, 2 H) 4.19 (br s, 1 H) 5.07 (br d, 1 H) 5.12 (A of AB, J=12.3 Hz, 1 H) 5.17 (A of AB, J=12.3 Hz, 1 H) 7.20 - 7.22 (m, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 7 H) 7.42 - 7.47 (m, 3 H) 7.53 - 7.54 (m, 1 H)。
中間体18:(S)−ベンジル1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)ピロリジン−2−カルボキシレートの合成
Figure 2012528113
(S)−ベンジルピロリジン−2−カルボキシレートヒドロクロライド(700mg、2.90mmol)およびKCO(1201mg、8.69mmol)のDMF(7ml)懸濁液に、ブロモ酢酸t−ブチル(0.535ml、3.62mmol)を添加する。71時間撹拌後、水性KCO(1.5gのKCO/40mlのHO)を反応混合物に添加する。生成物をEtOAcで抽出する。有機層を水および1回塩水で洗浄し、KCOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−ベンジル1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)ピロリジン−2−カルボキシレート(458mg)を得る;HPLC保持時間=1.38分(条件D);MS (m+1)=320.2; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.81 - 2.03 (m, 3 H) 2.13 - 2.14 (m, 1 H) 2.82 - 2.88 (m, 1 H) 3.13 - 3.17 (m, 1 H) 3.46 (A of AB, J=17.3 Hz, 1 H) 3.49 (B of AB, J=17.3 Hz, 1 H) 3.73 (dd, J=8.8および4.8 Hz, 1 H) 5.15 (A of AB, J=12.4 Hz, 1 H) 5.17 (B of AB, J=12.4 Hz, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 5 H)。
中間体19:(R)−エチル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イル)ブタノエートの合成
Figure 2012528113
(R)−エチル4−(4−ブロモフェニル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(1.005g、2.60mmol)、2,5−ジクロロフェニルボロン酸(0.745g、3.90mmol)、Pd(PPh3)(0.301g、0.260mmol)および2M 水性NaCO(2.60ml、5.20mmol)の1,2−ジメトキシエタン(20ml)中の混合物を95℃で窒素下3時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、塩水で希釈する。2相を分離する。生成物を水性層から2回酢酸エチルで抽出する(2×100ml)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc=100:0〜70:30)で精製して、(R)−エチル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イル)ブタノエート(1.09g)を得る;HPLC保持時間=1.50分(条件B);MS (ES+)=352.00 (m-BOC+2; 100%); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.41 (s, 9 H) 2.45 - 2.58 (m, 2 H) 2.85 - 3.00 (m, 2 H) 4.17 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 4.20 (br s, 1 H) 5.06 - 5.08 (m, 1 H) 7.23 - 7.28 (m, 3 H) 7.31 - 7.40 (m, 4 H)。
中間体20:(R)−3−アミノ−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)酪酸ヒドロクロライドの合成
Figure 2012528113
(R)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)ブタノエート(152mg、0.317mmol)および1M 水性NaOH(1.583ml、1.583mmol)のMeOH(0.3ml)およびTHF(3ml)の溶媒混合物中の溶液を2時間撹拌する。反応を1M 水性HCl(2.5ml)でクエンチする。生成物をEtOAcで抽出する。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を得る。
粗物質に、1,4−ジオキサン中4M HCl溶液(1.583ml、6.33mmol)を添加する。1時間撹拌後、沈殿した固体を回収し、減圧下乾燥させて、(R)−3−アミノ−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)酪酸ヒドロクロライド(60.2mg)を白色固体として得る;HPLC保持時間=0.52分(条件B);MS (m+1)=290.22; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.58 - 2.74 (m, 2 H) 2.99 - 3.11 (m, 2 H) 3.80 - 3.85 (m, 1 H) 7.34 - 7.45 (m, 4 H) 7.54 - 7.57 (m, 1 H) 7.62 - 7.65 (m, 3 H)。
中間体21:1−(2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエチル)シクロペンタンカルボン酸および2−(1−(ベンジルオキシカルボニル)シクロペンチル)酢酸の混合物の合成
Figure 2012528113
2−オキサスピロ[4.4]ノナン−1,3−ジオン(3g、19.46mmol)およびベンジルアルコール(2.023ml、19.46mmol)のトルエン(2ml)溶液を100℃で19時間撹拌する。反応混合物を環境温度に冷却し、濃縮して、1−(2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエチル)シクロペンタンカルボン酸および2−(1−(ベンジルオキシカルボニル)シクロペンチル)酢酸(4.89g)の6:1混合物を得る;1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.60 - 1.78 (m, 6 H) 2.19 - 2.24 (m, 2 H) 2.75 (s, 2 H) 5.11 (s, 2 H, major isomer) 5.13 (s, 2 H, minor isomer) 7.30 - 7.37 (m, 5 H)。
中間体22:tert−ブチル4−(ビフェニル−4−イル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエートの合成
Figure 2012528113
4−(ビフェニル−4−イル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)酪酸(250mg、0.703mmol)、tBuOH(0.135ml、1.407mmol)、EDCI(270mg、1.407mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(86.0mg、0.704mmol)のDCM(7ml)溶液を、室温で窒素下62時間撹拌する。反応を水でクエンチし、有機層を分離し、濃縮する。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、tert−ブチル4−(ビフェニル−4−イル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(110mg)を得る;HPLC保持時間=1.77分(条件B);MS (ES+)=412.1 (m+1) 300.0 (m-tBux2+3; 100%); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.47 (s, 9 H) 2.36 (A of ABX, Jab=15.5 Hz, Jax=6.2 Hz, 1 H) 2.44 (B of ABX, Jab=15.5 Hz, Jbx=5.6 Hz) 2.82 - 2.94 (m, 2 H) 4.11 - 4.17 (m, 1 H) 5.08 - 5.10 (m, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 3H) 7.41 - 7.44 (m, 2 H) 7.51-7.58 (m, 4 H)。
中間体23:エチル3−アミノ−4−(3’−クロロ−3−フルオロビフェニル−4−イル)ブタノエートの合成
Figure 2012528113
亜鉛(479mg、7.33mmol)および1,2−ジブロモエタン(0.032ml、0.366mmol)のTHF(8ml)懸濁液を70℃で窒素下加熱し、数滴のブロモ酢酸エチルを添加する。20分間撹拌後、2−(3’−クロロ−3−フルオロビフェニル−4−イル)アセトニトリル(300mg、1.221mmol)のTHF(2ml)溶液を一度に添加する。残ったブロモアセテートを50分間かけて滴下する(ブロモ酢酸エチルの総量:4.88mmol)。15分間同温度で撹拌後、反応混合物を環境温度に冷却する。反応混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(2588mg、12.22mmol)およびAcOH(8ml)を添加する。反応混合物を13時間撹拌し、濃縮して、粗物質を得る。粗物質をEtOAcで希釈し、2M 水性NaCOをpH10になるまで添加する。生成物をEtOAcで抽出する。有機層をKCOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を得る。得られた残留物を20%MeCN/水(0.1%NHOH)〜100%MeCNの勾配を使用する分取HPLCで精製して、エチル3−アミノ−4−(3’−クロロ−3−フルオロビフェニル−4−イル)ブタノエート(148mg)をオレンジ色油状物として得る;HPLC保持時間=0.85分(条件B);MS (m+1)=336.13; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.36 (A of ABX, Jab=15.9 Hz, Jax=8.8 Hz, 1 H) 2.52 (B of ABX, Jab=15.9 Hz, Jbx=4.0 Hz, 1 H) 2.71 - 2.76 (m, 1 H) 2.82 - 2.87 (m, 1 H) 3.51 - 3.57 (m, 1 H) 4.15 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 7.24 - 7.39 (m, 5 H) 7.42 - 7.44 (m, 1 H) 7.54 - 7.55 (m, 1 H)。
中間体24:2−(3’−クロロ−3−フルオロビフェニル−4−イル)アセトニトリルの合成
Figure 2012528113
4−ブロモ−2−フルオロベンジルシアニド(3.50g、16.35mmol)、3−クロロベンゼンボロン酸(2.68g、17.17mmol)、Pd(OAc)(0.110g、0.491mmol)、KCO(5.65g、40.9mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(5.80g、17.99mmol)の水(14ml)懸濁液を、窒素下70℃で1時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈する。2相を分離する。有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc=100:0〜70:30)で精製して、2−(3’−クロロ−3−フルオロビフェニル−4−イル)アセトニトリル(3.52g)を得る;HPLC保持時間=1.17分(条件B);1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.81 (s, 2 H) 7.29 - 7.45 (m, 5 H) 7.50 - 7.55 (m, 2 H)。
中間体25:(R)−tert−ブチル4−(1−(4−ブロモフェニル)−4−エトキシ−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−4−オキソブタノエート
Figure 2012528113
4−tert−ブトキシ−4−オキソ酪酸(2.38g、13.64mmol)のDMF(30mL)およびDCM(30mL)中の溶液に(R)−エチル3−アミノ−4−(4−ブロモフェニル)ブタノエートヒドロクロライド(4g、12.4mmol)、HATU(5.19g、13.64mmol)およびTEA(6.91mL、49.6mmol)を添加する。室温で2時間撹拌後、反応をHOでクエンチし、粗物質をEtOAcで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、(R)−tert−ブチル4−(1−(4−ブロモフェニル)−4−エトキシ−4−オキソブタン−2−イルアミノ)−4−オキソブタノエート(4.0g)を得る。HPLC保持時間=1.70分(条件A);MS (m+1)=444.1。
中間体26:(R)−3−アミノ−4−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−酪酸エチルエステル塩酸塩
Figure 2012528113
(R)−エチル4−(4−ブロモフェニル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート、(3.12g、8.08mmol)および5−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸(2.2g、12.93mmol)のトルエン(52mL)溶液にPdCl(dppf)・CHCl付加物(0.66g、0.81mmol)および2M水性NaCO(8.1mL、16.16mmol)を添加する。95℃で窒素下4時間撹拌後、溶液を環境温度に冷却し、氷水で急冷する。粗物質を酢酸エチルで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン/EtOAc=100:0〜50:50)で精製して、(R)−エチル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(5’−フルオロ−2’−メトキシビフェニル−4−イル)ブタノエート(2.86g)を得る。HPLC保持時間=1.80分(条件A);MS (m+1)=432.2; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.45 (s, 9 H) 2.45 - 2.65 (m, 2 H) 2.83 - 2.94 (m, 1 H) 2.94 - 3.09 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 4.20 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.24 - 4.33 (m, 1 H) 5.11 (br. s., 1 H) 6.90 - 6.96 (m, 1 H) 7.00 (dd, J=7.8, 3.3 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=9.2, 3.2 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=7.8 Hz, 2 H)。
(R)−エチル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(5’−フルオロ−2’−メトキシビフェニル−4−イル)ブタノエート、(2.86g、6.62mmol)の1,4−ジオキサン中4M HCl溶液(33.1ml、132mmol)中の溶液を室温で撹拌する。1時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、(R)−エチル3−アミノ−4−(5’−フルオロ−2’−メトキシビフェニル−4−イル)ブタノエート塩酸塩(2.44g)を得る。HPLC保持時間=1.46分(条件A);MS (m+1)=332.3; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.15 (t, J=6.4 Hz, 3 H) 2.66 - 2.77 (m, 1 H) 2.78 - 2.91 (m, 1 H) 2.94 - 3.10 (m, 1 H) 3.42 - 3.53 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.83 - 3.96 (m, 1 H) 4.07 (q, J=6.8 Hz, 2 H) 6.77 - 6.84 (m, 1 H) 6.87 - 6.96 (m, 2 H) 7.23 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 8.64 (br. s., 2 H)
中間体27:(R)−エチル4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−3−(2−エトキシ−2−オキソアセトアミド)ブタノエート
Figure 2012528113
(R)−エチル3−アミノ−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)ブタノエートヒドロクロライド(500mg、1.57mmol)のDMF(11mL)溶液にTEA(0.23mL、1.65mmol)およびエチル2−クロロ−2−オキソアセテート(0.18mL、1.57mmol)を室温で添加する。1時間撹拌後、室温、反応をHOでクエンチし、粗物質をEtOAcで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン/EtOAc=70:30〜50:50)で精製して、(R)−エチル4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−3−(2−エトキシ−2−オキソアセトアミド)ブタノエート(550mg)を得る。HPLC保持時間=1.88分(条件A);MS (m+1)=418.3
中間体28:(R)−エチル4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−3−(2−ヒドラジニル−2−オキソアセトアミド)ブタノエート
Figure 2012528113
(R)−エチル4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−3−(2−エトキシ−2−オキソアセトアミド)ブタノエート(450mg、1.08mmol)のMeOH(24mL)溶液に、50%wt ヒドラジン(0.068ml、1.08mmol)のMeOH(10mL)溶液を−20℃で添加する。18時間、室温で撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、(R)−エチル4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−3−(2−ヒドラジニル−2−オキソアセトアミド)ブタノエート(412mg)を得る。HPLC保持時間=1.76分(条件A);MS (m+1)=404.1
中間体29:(R)−エチル4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−3−(2−メトキシチアゾール−5−カルボキサミド)ブタノエート
Figure 2012528113
2−メトキシチアゾール−5−カルボン酸(80mg、0.50mmol)および(R)−エチル3−アミノ−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)ブタノエートヒドロクロライド(160mg、0.45mmol)のDMF(5mL)溶液に、HATU(207mg、0.55mmol)およびTEA(276mg、2.73mmol)を添加する。粗物質を室温で2時間撹拌する。粗物質を1N HClで中和し、水およびEtOAcで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を30%EtOAc/ヘプタン〜70%EtOAc/ヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(R)−エチル4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−3−(2−メトキシチアゾール−5−カルボキサミド)ブタノエート(170mg)を得る。HPLC保持時間=1.97分(条件D);MS (m+1)=459.1. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.49 - 2.69 (m, 2 H) 2.93 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1 H) 3.10 (dd, J=13.5, 6.2 Hz, 1 H) 4.09 (s, 3 H) 4.00-4.15 (m, 2 H) 4.53 - 4.69 (m, 1 H) 6.78 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 3 H) 7.35 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.44 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 3 H) 7.55 (t, J=1.8 Hz, 1 H)。
中間体30:(R)−エチル4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−3−(2−メトキシオキサゾール−5−カルボキサミド)ブタノエート
Figure 2012528113
2−メトキシオキサゾール−5−カルボン酸、中間体16、(98mg、0.69mmol)および(R)−エチル3−アミノ−4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)ブタノエートヒドロクロライド(210mg、0.57mmol)のDMF(10mL)およびCHCl(4mL)中の溶液に、HATU(272mg、0.72mmol)およびTEA(0.50mL、3.58mmol)を添加する。粗物質を室温で2時間撹拌する。粗物質を水でクエンチし、EtOAcで希釈する。有機層を水で3回、塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を30%EtOAc/ヘプタン〜70%EtOAc/ヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(R)−エチル4−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−3−(2−メトキシオキサゾール−5−カルボキサミド)ブタノエート(122mg)を得る。HPLC保持時間=1.89分(条件A);MS (m+1)=443.2; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.52 - 2.66 (m, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.08 (dd, J=13.6, 6.3 Hz, 1 H), 4.12 (s, 3 H), 4.14 - 4.23 (m, 2 H), 4.60 - 4.71 (m, 1 H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 3 H), 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H), 7.55 (t, J=1.6 Hz, 1 H)。
中間体31:6−(メチルスルホンアミド)ニコチン酸
Figure 2012528113
氷浴で冷却している6−アミノニコチン酸メチル(1.0g、6.57mmol)のTEA(0.96mL、6.90mmol)を含むCHCl(50mL)溶液に、MsCl(0.54mL、6.90mmol)をゆっくり添加する。粗物質を室温で2時間撹拌する。粗物質を濃縮する。粗物質をMeOH(20mL)に溶解し、粗物質に1N NaOH(30mL、30mmol)を添加する。粗物質を室温で18時間撹拌する。粗物質を1N HCl(32mL、32mmol)でクエンチする。粗物質を濃縮してMeOHを除去し、幾分かの水も同様に除去される。粗物質をCHClで希釈し、1N NaOH(30mL)で塩基性化する。水性層をCHClで抽出する。水性層を濃HClで、pH試験紙でpH1になるまで酸性化する。粗物質をEtOAcで希釈し、水性層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、6−(メチルスルホンアミド)ニコチン酸(421mg)を黄色固体として得る。HPLC保持時間=0.40分(条件D);MS (m+1)=217.2。
中間体32:2−メトキシオキサゾール−5−カルボン酸
Figure 2012528113
エチル2−クロロオキサゾール−5−カルボキシレート(510mg、2.90mmol)の無水MeCN(10mL)および無水MeOH(10mL)中の溶液にNaOMe(628mg、11.62mmol)を添加する。粗物質を還流で2時間撹拌する。この粗物質にさらにMeOHを添加する。粗物質をさらに4時間還流する。粗物質を濃縮し、MeOH(10mL)に再溶解する。この粗物質に1N NaOH(10ml)を添加する。粗物質を室温で3時間撹拌する。粗物質を濃HClで、pH試験紙がpH7となるまでクエンチする。粗物質を濃縮し、水で希釈する。水性層を濃HClで酸性化し、EtOAcで希釈する。有機層を水、塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−メトキシオキサゾール−5−カルボン酸(290mg)を得る。HPLC保持時間=0.58分(条件D);MS (m+1)=144.0。
中間体33:エチル5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボキシレート
Figure 2012528113
エチル2−(ヒドロキシアミノ)−2−イミノアセテート(2g、15.14mmol)のジオキサン(15.00mL)溶液にCDI(2.7g、16.65mmol)およびDBU(2.5ml、16.65mmol)を室温で添加する。1時間撹拌後、80℃、反応を1N HClでクエンチし、粗物質をEtOAcで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、エチル5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボキシレート(2.4g)を得る。HPLC保持時間=0.72分(条件D);MS 159.1 (M+1)。
中間体34:5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボン酸
Figure 2012528113
粗エチル5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボキシレート(2.4g、15.14mmol)のMeOH(2mL)溶液に、水性1N NaOH(4mL、4mmol)を室温で添加する。5時間、室温で撹拌後、反応を1N HCl(5mL、5mmol)でクエンチし、粗物質を減圧下濃縮してMeOHを除去する。粗物質をEtOAcで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボン酸(1.9g)を得る。
中間体35:2−オキソ−2,3−ジヒドロオキサゾール−4−カルボン酸
Figure 2012528113
この中間体を:Okonya, J. F.; Hoffman, R. V.; Johnson, M. C.; J. Org. Chem. 2002, 67, 1102-1108に従い製造する。
中間体36:3−ヒドロキシイソチアゾール−5−カルボン酸
Figure 2012528113
メチル3−ヒドロキシイソチアゾール−5−カルボキシレート(300mg、1.73mmol)のMeOH(2mL)溶液に1N NaOH(6mL、6mmol)を添加する。室温で2時間撹拌後、粗物質を減圧下濃縮してMeOHを除去し、EtOAcで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、3−ヒドロキシイソチアゾール−5−カルボン酸(250mg)を得る。
中間体37:エチル2−ビニルオキサゾール−5−カルボキシレート
Figure 2012528113
トリブチル(ビニル)スタンナン(1.1mL、3.83mmol)およびエチル2−クロロオキサゾール−5−カルボキシレート(546mg、3.11mmol)のジオキサン(37mL)溶液に、Pd(PPh)Cl(222mg、0.32mmol)を室温で添加する。100℃で窒素下、4時間撹拌後、溶液を環境温度に冷却し、HOでクエンチする。粗物質をEtOAcで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン/EtOAc=90:10〜80:20)で精製して、エチル2−ビニルオキサゾール−5−カルボキシレート(470mg)を得る。HPLC保持時間=0.39分(条件B);MS (m+1)=168.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 4.38 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 5.88 (d, J=11.4 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=17.7 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=17.6, 11.2 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H)
中間体38:エチル2−エチルオキサゾール−5−カルボキシレート
Figure 2012528113
エチル2−ビニルオキサゾール−5−カルボキシレート(470mg、2.81mmol)のMeOH(7mL)溶液に、10%wt Pd/C(100mg、0.094mmol)を室温で添加する。室温で水素バルーン下1時間撹拌後、粗物質を濾過してPd/Cを除去する。濾液を集め、濃縮して、エチル2−エチルオキサゾール−5−カルボキシレート(470mg)を得る。HPLC保持時間=1.09分(条件A);MS (m+1)=170.3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.87 (q, J=7.7 Hz, 2 H) 4.35 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 7.71 (s, 1 H)
中間体39:2−エチルオキサゾール−5−カルボン酸
Figure 2012528113
2−エチルオキサゾール−5−カルボキシレート(470mg、2.81mmol)のMeOH(10mL)溶液に、1N NaOH(6mL、6mmol)を添加する。室温で18時間撹拌後、粗物質を減圧下濃縮してMeOHを除去し、EtOAcで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、2−エチルオキサゾール−5−カルボン酸(244mg)を得る。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.36 (t, J=7.7 Hz, 3 H) 2.89 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 5.15 (br. s., 1 H) 7.69 (s, 1 H)
中間体40:エチル2−ビニルチアゾール−5−カルボキシレート
Figure 2012528113
トリブチル(ビニル)スタンナン(0.92mL、3.14mmol)およびエチル2−ブロモチアゾール−5−カルボキシレート(0.38mL、2.54mmol)のジオキサン(33mL)溶液に、Pd(PPh)Cl(182mg、0.26mmol)を室温で添加する。100℃で窒素下4時間撹拌後、溶液を環境温度に冷却し、HOでクエンチする。粗物質をEtOAcで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン/EtOAc=90:10〜80:20)で精製して、エチル2−ビニルチアゾール−5−カルボキシレート(418mg)を得る。HPLC保持時間=0.45分(条件B);MS (m+1)=184.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.71 (d, J=10.9 Hz, 1 H) 6.24 (d, J=17.4 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=17.4, 10.9 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H)
中間体41:エチル2−エチルチアゾール−5−カルボキシレート
Figure 2012528113
エチル2−ビニルチアゾール−5−カルボキシレート(400mg、2.18mmol)のMeOH(7mL)溶液に、10%wt Pd/C(267mg、0.25mmol)を室温で添加する。室温で水素バルーン下1時間撹拌後、粗物質を濾過してPd/Cを除去する。濾液を濃縮して、エチル2−エチルチアゾール−5−カルボキシレート(404mg)を得る。HPLC保持時間=0.60分(条件B);MS (m+1)=186.3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.35 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 1.39 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 3.07 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 4.35 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 8.22 (s, 1 H)
中間体42:2−エチルチアゾール−5−カルボン酸
Figure 2012528113
エチル2−エチルチアゾール−5−カルボキシレート(400mg、2.159mmol)のMeOH(10mL)溶液に1N NaOH(6mL、6mmol)を添加する。室温で18時間撹拌後、粗物質を減圧下濃縮してMeOHを除去する。粗物質をEtOAcで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、2−エチルチアゾール−5−カルボン酸(282.4mg)を得る。HPLC保持時間=0.78分(条件D);MS (m+3)=160.4; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.40 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 3.07 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 5.08 (br. s., 1 H) 8.20 (s, 1 H)。
中間体43:3−ヒドロキシ−イソオキサゾール−5−カルボン酸
Figure 2012528113
3−ヒドロキシ−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(286mg、2.0mmol)のメタノール(7mL)溶液に、1N NaOH(4.0mL、4.0mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、4.0mLの1N HClを残留物に添加する。得られた溶液を凍結乾燥して、生成物を得て、それをそのまま次反応に使用する。
中間体44:5−メトキシカルボニルメチル−フラン−2−カルボン酸
Figure 2012528113
5−メトキシカルボニルメチル−フラン−2−カルボン酸メチルエステル(250mg、1.26mmol)のメタノール(5mL)溶液に、1N NaOH(2.78mL、2.78mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、2.78mLの1N HClを残留物に添加する。得られた溶液を凍結乾燥して、5−カルボキシメチル−フラン−2−カルボン酸を得る。
次に、上記二酸(220mg、1.29mmol)のメタノール(8mL)溶液に、Amberlyst-15樹脂(50mg)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌する。樹脂を濾過し、溶媒を減圧下除去して、生成物を得て、それをそのまま次反応に使用する。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.75 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 6.45 (d, J=3.54 Hz, 1H), 7.29 (d, J=3.54 Hz, 1H), 10.17 (s, broad, 1H)。
中間体45:(R)−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−3−イソシアナート−酪酸エチルエステル
Figure 2012528113
激しく撹拌している8%水性重炭酸ナトリウム(3mL)および塩化メチレン(3mL)の混合物に、0℃で、トリホスゲン(28.1mg、0.095mmol)を添加し、混合物を0℃で5分間撹拌し、中間体17−1(100mg、0.284mmol)を添加し、撹拌をさらに15分間続ける。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る。これをそのまま次反応に使用する。
中間体46:2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−カルボニルクロライド
Figure 2012528113
1H−テトラゾール−5−カルボン酸エチルエステルナトリウム塩(500mg、3.05mmol)のDMF(5ml)溶液に、室温で4−メトキシベンジルクロライド(747μl、5.48mmol)およびTEA(1500μl、10.76mmol)を添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌する。反応物に水を添加し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(10%〜30%EtOAc/ヘプタン)で精製する。精製残留物のEtOH(2ml)溶液に、室温でNaOH(2ml、2.000mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌する。1時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮してEtOHを除去し、pH<5に酸性化後EtOACで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−カルボン酸を得る。
次に、2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−テトラゾール−5−カルボン酸のトルエン(15ml)中の混合物に、室温でSOCl(1ml、13.70mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱する。反応混合物を減圧下濃縮して、粗生成物を得て、それをさらに精製せずに使用する。
中間体47:(R)−3−アミノ−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−酪酸インダン−5−イルエステル
Figure 2012528113
boc−(R)−3−アミノ−4−(4−ブロモ−フェニル)−酪酸(500mg、1.396mmol)のTHF(12ml)懸濁液に、室温で、5−インダノール(187mg、1.396mmol)およびPhP(403mg、1.535mmol)を添加する。氷浴中の混合物にDIAD(0.326ml、1.675mmol)を添加し、混合物を氷浴温度から室温で一夜撹拌する。反応物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー(5%〜20%EtOAc/ヘプタン)で精製して、450mgの固体を得る。得られた固体(200mg、0.422mmol)のDMF(5ml)溶液に、室温で、3−クロロフェニルボロン酸(79mg、0.506mmol)、リン酸三カリウム(134mg、0.632mmol)およびPd(PPh)(48.7mg、0.042mmol)を添加する。反応物を100℃で一夜撹拌する。反応を塩水でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(5%〜30%EtOAc/ヘプタン)で精製する。得られた残留物(143mg、0.283mmol)のDCM(1ml)溶液に、室温でTFA(1mL、12.98mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を濃縮して、粗塩を得て、それをさらに精製せずに直接使用する。HPLC保持時間=1.27分(条件B);MS (m+1)=406。
中間体48:(R)−4−ビフェニル−4−イル−3−ウレイド−酪酸エチルエステル
Figure 2012528113
(R)−3−アミノ−4−ビフェニル−4−イル−酪酸エチルエステル(200mg、0.625mmol)のTHF(10ml)懸濁液に、0℃で、クロロギ酸フェニル(0.087ml、0.688mmol)およびピリジン(0.126ml、1.563mmol)を添加した。混合物を0℃で5分間撹拌し、室温に温める。LCMSで、反応を完了するまでモニターする。反応物をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を1N HCl、HO、飽和水性NaHCOおよび塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物を得る。
次に、得られた残留物(0.252g、0.625mmol)のDMSO(1.5ml)溶液に、室温で水酸化アンモニウム(0.027ml、0.688mmol)を添加する。反応物を室温で撹拌する。30分間後、LCMSは少量の所望の生成物と大量の出発物質を示したため、さらに水酸化アンモニウムを添加し、反応物を室温で一夜、反応が完了するまで撹拌する。反応物をEtOAcで抽出する。合わせた有機層をHO、1N HCl、HO、1N NaOHおよび塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(2%〜6%EtOH/DCM)で精製して、(R)−4−ビフェニル−4−イル−3−ウレイド−酪酸エチルエステル(169mg)を得る。HPLC保持時間=1.04分(条件B);MS (m+1)=327。
中間体49:(R)−3−アミノ−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−酪酸メチルエステルヒドロクロライド
Figure 2012528113
(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(4.0g、11.6mmol)、3−クロロフェニルボロン酸(2.36g、15.11mmol)、Pd(PPh)(0.067g、0.058mmol)および2M NaCO水性溶液(8.0mL)を1,2−ジメトキシエタン(70mL)中、2.5時間、N雰囲気下で還流する。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HClおよび塩水で洗浄する。有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/10%MeOHのDCM溶液=100:0〜0:100)で精製して、(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(不純物含有)を得る。HPLC保持時間=1.56分(条件A):MS (m+1)=376。
これを1,2−ジメトキシエタン(40mL)に溶解し、EtN(1.46mL、10.5mmol)およびクロロギ酸エチル(1.00mL、10.5mmol)を添加する。室温で0.5時間撹拌後、得られた沈殿を濾過により除去する。濾液にNaBH(0.44g、11.6mmol)のHO(5mL)溶液をゆっくり添加する。2時間撹拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、HOおよび塩水で洗浄する。有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤;ヘプタン/EtOAc=100:0〜0:100)で精製して、[(R)−2−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−1−ヒドロキシメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.8g)を得る。HPLC保持時間=1.26分(条件A):MS (m+1-Boc)=262. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 9 H), 2.90 (d, 2 H, J=7.33 Hz), 3.60 (dd, 1 H, J=5.05, 10.86 Hz), 3.72 (dd, 1 H, J=3.79, 11.12 Hz), 3.91 (bs, 1 H), 4.75 (bs, 1 H), 7.29-7.34 (m, 3 H), 7.37 (t, 1 H, J=7.83 Hz), 7.44-7.48 (m, 1 H), 7.51 (d, 2 H, J=8.08 Hz), 7.57 (t, 1 H, J=1.77 Hz)。
次に、[(R)−2−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−1−ヒドロキシメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.0g、5.53mmol)のDCM(30mL)溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(2.81g、6.63mmol)を添加する。室温で2時間撹拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO水性溶液および塩水で洗浄する。有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤;ヘプタン/EtOAc=100:0〜0:100)で精製して、[(R)−2−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−1−ホルミル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.05g)を得る。HPLC保持時間=1.27分(条件A):MS (m+1)=360。
これをMeOH(20mL)およびAcOH(0.199mL、3.47mmol)に溶解する。この溶液にKCN(0.226g、3.47mmol)のHO(4mL)溶液をゆっくり添加する。室温で一夜撹拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO水性溶液、HOおよび塩水で洗浄する。有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮する。これをジオキサン中4M HCl溶液(20mL)およびMeOH(10mL)で室温で処理する。一夜撹拌後、反応混合物を濃縮する。残留物をMeOHに溶解し、SOCl(0.211mL、2.89mmol)で処理する。50℃で5時間撹拌後、反応混合物を濃縮乾固する。残留物をTHF(10mL)に溶解し、飽和NaHCO水性溶液(5mL)およびBocO(0.631g、2.89mmol)で処理する。室温で2時間撹拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄する。有機層をMgSOで乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤;ヘプタン/EtOAc=100:0〜0:100)で精製して、(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(0.61g)を得る。HPLC保持時間=1.01、1.06分(条件B):MS (m+1-Boc)=320. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (s, 9 H), 2.77-3.05 (m, 2 H), 3.63 (s, 0.7 H), 3.77 (s, 2.3 H), 4.11 (s, 0.8 H), 4.25-4.40 (m, 1.2 H), 4.78-4.95 (m, 1 H), 7.27-7.40 (m, 4 H), 7.42-7.58 (m, 4 H)。
(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(113mg、0.269mmol)をジオキサン中4M HCl溶液(2mL)で処理する。室温で1時間撹拌後、反応混合物を濃縮する。残留物を次工程にさらに精製せずに使用する。HPLC保持時間=1.22、1.29分(条件A):MS (m+1)=320。
中間体50:(R)−3−アミノ−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−メトキシ−酪酸メチルエステルヒドロクロライド
Figure 2012528113
(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(610mg、1.45mmol)のCHCN(20mL)溶液に、ヨードメタン(0.545mL、8.72mmol)および酸化銀(1.35g、5.81mmol)を添加する。室温で16時間撹拌後、さらにヨードメタン(0.545mL、8.72mmol)および酸化銀(1.35g、5.81mmol)を添加し、3日間撹拌する。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を塩水で洗浄する。有機層をMgSOで乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤;ヘプタン/EtOAc=100:0〜0:100)で精製して、(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−メトキシ−酪酸メチルエステル(500mg)を得る。HPLC保持時間=1.20、1.25分(条件B):MS (m+1-Boc)=334. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37, 1.41 (s, 9 H), 2.72-3.03 (m, 2 H), 3.43, 3.71 (s, 3H), 3.63-3.82 (m, 1 H), 4.27-4.41 (m, 1 H), 4.68-5.04 (m, 1 H), 7.28-7.40 (m, 4 H), 7.41-7.61 (m, 4 H)。
(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−メトキシ−酪酸メチルエステル(200mg、0.461mmol)をジオキサン中4M HCl溶液(3mL)で処理する。室温で1時間撹拌後、反応混合物を濃縮する。残留物を次工程にさらに精製せずに使用する。HPLC保持時間=1.26、1.33分(条件A):MS (m+1)=334。
中間体51:(R)−3−アミノ−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−メトキシ−酪酸エチルエステルヒドロクロライド
Figure 2012528113
(R)−3−アミノ−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−メトキシ−酪酸メチルエステル(500mg、1.15mmol)のMeOH(5mL)溶液に、2M NaOH水性溶液(5mL)を添加する。室温で2時間撹拌後、反応混合物を2M HClで酸性化し、EtOAcで抽出する。有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮する。残留物をEtOH(5mL)に溶解し、SOCl(0.252mL、3.26mmol)で処理する。55℃で撹拌後、反応混合物を濃縮した。残留物をさらに精製せずに次工程に使用する。HPLC保持時間=1.49分(条件A):MS (m+1)=348.2
中間体52:(R)−3−アミノ−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−フルオロ−酪酸メチルエステルヒドロクロライド
Figure 2012528113
(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(220mg、0.524mmol)の溶液にDAST(0.083mL、0.629mmol)を0℃で添加する。反応混合物を徐々に室温まで温め、1時間撹拌する。さらにDAST(0.083mL、0.629mmol)を添加し、室温で2時間撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO水性溶液および塩水で洗浄する。有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤;ヘプタン/EtOAc=100:0〜0:100)で精製して、(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−フルオロ−酪酸メチルエステル(63mg)を得る。HPLC保持時間=1.36分(条件B):MS (m+1-Boc)=322.1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (s, 9 H), 2.84-2.95 (m, 2 H), 3.06 (bs, 0.5 H), 3.69 (s, 3 H), 4.43-4.61 (m, 1 H), 4.72-4.80 (m, 0.5 H), 5.00 (s, 0.5 H), 5.12 (s, 0.5 H), 7.28-7.34 (m, 3 H), 7.37 (t, 1 H, J=7.58 Hz), 7.42-7.47 (m, 1 H), 7.48-7.53 (m, 1 H), 7.55 (t, 1 H, J=2.02 Hz). 19F-NMR (377 MHz, CDCl3) δ ppm -204.18。
(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−フルオロ−酪酸メチルエステル(60mg、0.142mmol)をジオキサン中4M HCl溶液(1.5mL)で処理する。室温で1時間撹拌後、反応混合物を濃縮する。残留物を次工程にさらに精製せずに使用する。HPLC保持時間=0.88分(条件B):MS (m+1)=322。
中間体53−1:[(R)−1−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イルメチル)−3−メタンスルホニルアミノ−3−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2012528113
(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−酪酸エチルエステル(250mg、0.598mmol)を2M NaOH水性溶液(1mL)のTHF(1mL)およびEtOH(2mL)中の溶液で処理する。1時間撹拌後、反応混合物を1M HClで酸性化し、EtOAcで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、真空で濃縮する。この残留物のDMF(2mL)溶液に、メチルスルホンアミド(85mg、0.897mmol)、EDC(172mg、0.897mmol)、HOAt(98mg、0.718mmol)およびEtN(0.125mL、0.897mmol)を添加する。室温で一夜撹拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HClおよび塩水で洗浄する。有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:DCM/10%MeOHのDCM溶液=100:0〜0:100)で精製して、[(R)−1−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イルメチル)−3−メタンスルホニルアミノ−3−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(244mg)を得る。HPLC保持時間=1.30分(条件B);MS (m+1)=467; 1H NMR (400 Mz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (s, 9 H), 2.41-2.48 (m, 2 H), 2.70-2.78 (m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 3.99-4.11 (m, 1 H), 7.28 (d, 2 H, J=8.34 Hz), 7.38-7.44 (m, 1 H), 7.48 (t, 1 H, J=7.83 Hz), 7.59-7.66 (m, 3 H), 7.69 (s, 1 H)。
次の化合物を、実施例53−1に記載する方法に準じる方法を使用して製造する:
Figure 2012528113
中間体54−1:(R)−3−[2−(tert−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−酪酸エチルエステル
Figure 2012528113
2−(tert−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ)−プロピオン酸TFA塩(197mg、0.714mmol)のTHF(10ml)懸濁液に、室温でEDCI(219mg、1.142mmol)およびHOBT(164mg、1.071mmol)を添加する。混合物を室温で10分間撹拌し、(R)−3−アミノ−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−酪酸エチルエステル(202mg、0.571mmol)のTHFおよびTEA(0.199ml、1.428mmol)中の溶液を添加した。混合物を室温で撹拌する。逆相HPLC[X-Bridgeフェニルカラムで10分間かけて、30〜90%ACN−HO(0.1%TFA)]により、表題化合物(290mg、71%収率)を得る。LCMS(条件B):575 (M+1);保持時間=1.52分間。
中間体54−2:2−(tert−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ)−プロピオン酸
Figure 2012528113
H−DL−Ala−OBzl.p−トシレート(2.88g、8.20mmol)のTHF(80ml)溶液に、室温でTEA(3.43ml、24.60mmol)およびブロモ酢酸エチル(1.096ml、9.84mmol)を添加した。反応を室温で一夜撹拌した。反応液中に幾分かの白色固体が存在した。精製のために反応混合物から白色固体を濾別し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2〜4%EtOH/DCM)により表題化合物を油状物として得た(1.7g、78%収率)。LCMS(条件B):266 (M+1);保持時間=0.70分間。
次に、2−(エトキシカルボニルメチル−アミノ)−プロピオン酸ベンジルエステル(1.7g、6.41mmol)のDCM(80ml)溶液に、0℃でBOC−無水物(2.232ml、9.61mmol)およびTEA(2.68ml、19.22mmol)を添加した。反応混合物をゆっくり室温に温め、一夜撹拌した。反応を塩水でクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜10%アセトン/ヘプタン)により、表題化合物を油状物として得た(1.66g、71%収率)。LCMS(条件B):366 (M+1);保持時間=1.13分間。
次に、2−(tert−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ)−プロピオン酸ベンジルエステルのEtOAc溶液を、Hバルーン下、湿10%Pd/Cの触媒により1時間水素化した。反応物から触媒を濾別し、濃縮して、次反応のための粗物質を得た。
中間体55:(R)−3−アミノ−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−メチル−酪酸エチルエステルトリフルオロアセテート
Figure 2012528113
(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−酪酸エチルエステル(300mg、0.718mmol)のTHF(10ml)溶液に、−78℃でLiHMDS/THF(1M)(1.579ml、1.579mmol)を添加する。反応混合物を−78℃で50分間撹拌し、この混合物にヨウ化メチル(0.054ml、0.861mmol)を添加し、反応物をゆっくり室温に温め、一夜撹拌する。反応を飽和NHClでクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を得る。逆相HPLC[SunFire C18による10分間にわたる20〜90%ACN−HO(0.1%TFA)]での精製により、(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−メチル−酪酸エチルエステルを得る。LCMS(条件B):432 (M+1);保持時間=1.55分間。(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−メチル−酪酸エチルエステル(240mg、0.556mmol)のDCM(2ml)溶液に、室温でTFA(1.070ml、13.89mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌した。1時間、反応物をそうして、混合物を濃縮して、(R)−3−アミノ−4−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−メチル−酪酸エチルエステルトリフルオロアセテートを得る。LCMS(条件B):332 (M+1);保持時間=1.00分。
本発明の化合物をが中性エンドペプチダーゼ(EC3.4.24.11)活性の阻害剤として有用であり、それ故に、中性エンドペプチダーゼ(EC3.4.24.11)活性に関連する疾患および状態、例えばここに記載する疾患の処置に有効であることを見ることができる。
本発明は例示の方法でのみ記載されており、本発明の範囲および精神を残しながら修飾し得ることは理解される。

Claims (19)

  1. 式I’:
    Figure 2012528113
    〔式中、
    はH、C1−7アルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロゲン、−SH、−S−C1−7アルキルまたはNRであり;
    各Rは独立してC1−7アルキル、ハロ、NO、CN、C1−7アルカノイルアミノ、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロC1−7アルキル、−NR、C6−10アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ここで、各RおよびRは独立してHまたはC1−7アルキルであり;
    はA−C(O)XまたはA−Rであり;
    はC6−10アリールまたはヘテロアリールであり、これらは、単環でも二環でもよく、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシC1−7アルキル、ニトロ、−NR、−C(O)C1−7アルキル、C(O)−O−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル(akyl)、C2−7アルケニル、C6−10アリール、ヘテロアリール、−NHSO−C1−7アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;またはRは場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−7アルキル、アミノ、C(O)−O−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル(akyl)、C6−10アリール、ヘテロアリール、−NHSO−C1−7アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいヘテロシクリルであり;
    はH、ハロ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキルまたはハロ−C1−7アルキル(akyl)であり;
    XおよびXは独立してOH、−O−C1−7アルキル、−NR、−NHS(O)−C1−7アルキル、−NHS(O)−ベンジルまたは−O−C6−10アリールであり、ここで、アルキルは場合によりC6−10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C(O)NH、C(O)NH−C1−6アルキルおよびC(O)N(C1−6アルキル)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
    は−C(O)NH−または−NHC(O)−であり;
    は結合または直鎖もしくは分枝鎖C1−7アルキレンであり;これは、場合によりハロ、C3−7シクロアルキル、C1−7アルコキシ、ヒドロキシおよびO−アセテートからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、2個のジェミナルアルキルは場合により一体となってC3−7シクロアルキルを形成してよく;または
    は直鎖もしくは分枝鎖C1−7アルケニレンであるか;または
    は直鎖C1−4アルキレンであり、ここで、1個以上の炭素原子がO、NRから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;そしてAは場合によりハロおよびC1−7アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、各Rは、独立してH、C1−7アルキル、−C(O)−O−C1−7アルキルまたは−CHC(O)OHであるか;または
    はフェニルまたはヘテロアリールであり;この各々は場合によりC1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、−NR、−OCHCOHおよび−OCHC(O)NHからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;または
    はC3−7シクロアルキルであり;
    は−C1−4アルキレン−C6−10−アリール−、−C1−4アルキレン−ヘテロアリール−または−C1−4アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Aはいずれの方向でもよく;
    は結合または直鎖もしくは分枝鎖C1−7アルキレンであり;これは、場合によりハロ、C1−7アルコキシ、ヒドロキシ、O−アセテートおよびC3−7シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
    nは0、1、2、3、4または5であり;
    ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択される5−10環原子を含む単環または二環芳香環であり
    各ヘテロシクリルは、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択を含む4−7環原子を含む単環の飽和もしくは部分的に飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子は独立してO、NおよびSから選択される。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式I:
    Figure 2012528113
    〔式中、
    はHまたはC1−7アルキルであり;
    各Rは独立してC1−7アルキル、ハロ、NO、CN、C1−7アルカノイルアミノ、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロC1−7アルキル、−NR、C6−10アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ここで、各RおよびRは独立してHまたはC1−7アルキルであり;
    はA−C(O)XまたはA−Rであり;
    はC6−10アリールまたはヘテロアリールであり、これらは、単環でも二環でもよく、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシC1−7アルキル、アミノ、C(O)−O−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル(akyl)、C6−10アリール、ヘテロアリール、−NHSO−C1−7アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;またはRは場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−7アルキル、アミノ、C(O)−O−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル(akyl)、C6−10アリール、ヘテロアリール、−NHSO−C1−7アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいヘテロシクリルであり;
    はH、ハロ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキルまたはハロ−C1−7アルキル(akyl)であり;
    XおよびXは独立してOH、−O−C1−7アルキル、NRまたは−O−C6−10アリールであり、ここで、アルキルは場合によりC6−10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C(O)NH、C(O)NH−C1−6アルキルおよびC(O)N(C1−6アルキル)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
    は−C(O)NH−または−NHC(O)−であり;
    は結合または直鎖もしくは分枝鎖C1−7アルキレンであり;これは、場合によりハロ、C3−7シクロアルキル、C1−7アルコキシ、ヒドロキシおよびO−アセテートからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、2個のジェミナルアルキルは場合により一体となってC3−7シクロアルキルを形成してよく;または
    はフェニルまたはヘテロアリールであり;この各々は場合によりC1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、−NR、−OCHCOHおよび−OCHC(O)NHからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;または
    はC3−7シクロアルキルであり;
    は−C1−4アルキレン−C6−10−アリール−、−C1−4アルキレン−ヘテロアリール−または−C1−4アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Aはいずれの方向でもよく;
    は結合または直鎖もしくは分枝鎖C1−7アルキレンであり;これは、場合によりハロ、C1−7アルコキシ、ヒドロキシ、O−アセテートおよびC3−7シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
    nは0、1、2、3、4または5であり;
    ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択される5−10環原子を含む単環または二環芳香環であり
    各ヘテロシクリルは、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択を含む4−7環原子を含む単環の飽和もしくは部分的に飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子は独立してO、NおよびSから選択される。〕
    である、請求項1に記載のの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. がHまたはC1−7アルキルであり;
    各Rが独立してC1−7アルキル、ハロ、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロC1−7アルキル、−NR、C6−20アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ここで、各RおよびRが独立してHまたはC1−7アルキルであり;
    がA−C(O)XまたはA−Rであり;
    がC6−20アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は単環または二環であってよく、その各々は、場合によりヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル(akyl)、C6−10アリール、ヘテロアリール、−NHSO−C1−7アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
    がHであり;
    XおよびXが独立してOH、−O−C1−7アルキルまたはNRであり;
    が−C(O)NH−または−NHC(O)−であり;
    が直鎖もしくは分枝鎖C1−7アルキレンであり;これは、場合によりハロ、C3−7シクロアルキル、C1−7アルコキシ、ヒドロキシおよびO−アセテートからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、2個のジェミナルアルキルは場合により一体となってC3−7シクロアルキルを形成してよく;または
    がフェニルまたはヘテロアリールであり;この各々は場合によりC1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、−NR、−OCHCOHおよび−OCHC(O)NHからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
    が結合または直鎖もしくは分枝鎖C1−7アルキレンであり;これは、場合によりハロ、C1−7アルコキシ、ヒドロキシ、O−アセテートおよびC3−7シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
    nが0、1、2、3、4または5であり;
    ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択される5−10環原子を含む単環または二環芳香環であり、
    各ヘテロシクリルは、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択を含む4−7環原子を含む単環の飽和もしくは部分的に飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子は独立してO、NおよびSから選択される、
    請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 式IIまたはIIA:
    Figure 2012528113
    を有する、請求項1、2または3に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 式IIIまたはIIIA:
    Figure 2012528113
    を有する、請求項1、2または3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. が場合により置換されていてよい直鎖または分枝鎖C1−7アルキレンである、
    請求項1〜5のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. がCHCHである、
    請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. が場合により置換されていてよいフェニルまたはヘテロアリールである、
    請求項1〜5のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. 式VIIまたはVIIA:
    Figure 2012528113
    を有する、請求項1、2または3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. が結合またはCHまたはCH−CHである、
    請求項9に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. がHであり、Rが独立してハロ、C1−7アルコキシ、ヒドロキシ、C1−7アルキルまたはハロ−C1−7アルキルであり、nが0、1または2であり、XおよびXが独立してOHまたは−O−C1−7アルキルである、
    請求項1〜10のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. nが1または2であり;Rがメタ−クロロまたはメタ−フルオロであり、残りの場合により存在するR記がハロ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシおよびC1−7アルコキシである、
    請求項1〜11のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 請求項1〜12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および1種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  14. 請求項1〜12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびHMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシン受容体ブロッカー、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ApoA−I摸倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカー、アルドステロンシンターゼ阻害剤、CETP阻害剤および5型ホスホジエステラーゼ(PDE5)阻害剤から選択される1種以上の治療活性剤を含む、組合せ剤。
  15. 中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性を処置を必要とする対象において阻害する方法であって:該対象に治療有効量の請求項1〜12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  16. 障害または疾患が高血圧、肺高血圧、収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、ネフローゼ(nephroic)症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎臓疾患(ESRD)、内皮機能不全、拡張期機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動(AF)、心線維症、心房粗動、有害血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(MI)、腎臓線維症、多嚢胞性腎臓疾患(PKD)、肺動脈高血圧、腎不全、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症高カルシウム尿症、腹水、緑内障、月経障害、早産、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、癲癇、情動障害、鬱病、精神病状態、認知症、老人性錯乱、肥満および消化器障害、創傷治癒、敗血症性ショック、胃酸分泌機能不全、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、男女の性機能不全から選択される、請求項15に記載の方法。
  17. 医薬として使用するための、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. 処置を必要とする対象における中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性と関連する障害または疾患を処置するための、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物の使用。
  19. 障害または疾患が高血圧、肺高血圧、収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、ネフローゼ(nephroic)症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎臓疾患(ESRD)、内皮機能不全、拡張期機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動(AF)、心線維症、心房粗動、有害血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(MI)、腎臓線維症、多嚢胞性腎臓疾患(PKD)、肺動脈高血圧、腎不全、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症高カルシウム尿症、腹水、緑内障、月経障害、早産、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、癲癇、情動障害、鬱病、精神病状態、認知症、老人性錯乱、肥満および消化器障害、創傷治癒、敗血症性ショック、胃酸分泌機能不全、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、男女の性機能不全から選択される、請求項18に記載の使用。
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