JP2012528113A - ネプリリシン阻害剤としての置換アミノプロピオン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は式Ｉ’；

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｂ^１、Ｘおよびｎはここに定義した通りである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた本発明の化合物の製造方法およびその治療使用にも関する。本発明はさらに薬理学的的有効成分の組合せおよび医薬組成物を提供する。

Description

発明の背景
内因性心房性ナトリウム利尿ペプチド(ＡＮＰ)は、心房性ナトリウム利尿因子(ＡＮＦ)とも呼ばれ、哺乳動物で利尿、ナトリウム利尿および血管弛緩機能を有する。天然ＡＮＦペプチドは代謝により、特に、例えばエンケファリン類の代謝不活化に係わる酵素中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)EC3.4.24.11に対応することが認識されている分解酵素により、不活性化される。

中性エンドペプチダーゼ(EC3.4.24.11；エンケファリナーゼ；アトリオペプチダーゼ；ＮＥＰ)は、疎水性残基のアミノ側で種々のペプチド基質を開裂する亜鉛含有メタロプロテアーゼである[Pharmacol Rev, Vol. 45, p. 87 (1993)参照]。この酵素に対する基質は、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ＡＮＰ、ＡＮＦとしても既知)、脳ナトリウム利尿ペプチド(ＢＮＰ)、ｍｅｔ−およびｌｅｕ−エンケファリン、ブラジキニン、ニューロキニンＡ、エンドセリン−１およびサブスタンスＰを含むが、これらに限定されない。ＡＮＰは、強力な血管弛緩剤であり、ナトリウム利尿剤である[J Hypertens, Vol. 19, p. 1923 (2001)参照]。正常人へのＡＮＰの点滴は、ナトリウム排泄分画、尿流率および糸球体濾過率の増加を含む、ナトリウム利尿および利尿の再現性のある著しい増加をもたらした[J Clin Pharmacol, Vol. 27, p. 927 (1987)参照]。しかしながら、ＡＮＰは循環中で半減期が短く、腎臓皮質膜のＮＥＰが、このペプチドの分解に係わる主要な酵素であることが示されている[Peptides, Vol. 9, p. 173 (1988)参照]。それ故に、ＮＥＰ阻害剤(中性エンドペプチダーゼ阻害剤、ＮＥＰｉ)はＡＮＰ血漿レベルを増加させるはずであり、それ故に、ナトリウム利尿および利尿効果を誘発することが期待される。

この酵素は、数種の生理活性オリゴペプチド類を破壊し、疎水性アミノ酸残基のアミノ側のペプチド結合を開裂することに関与する。代謝されるペプチド類は、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ＡＮＰ)、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、エンドセリン類、エンケファリン類、ニューロテンシン、サブスタンスＰおよび血管作用性小腸ペプチドを含む。これらのペプチド類のいくつかは、強力な血管拡張活性および神経ホルモン機能、利尿およびナトリウム利尿活性を有するかまたは行動仲介効果を有する。

発明の要約：
本発明の目的は、哺乳動物において中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えば、ＡＮＦ分解酵素阻害剤として有用であり、従って哺乳動物におけるＡＮＦの利尿、ナトリウム利尿および血管拡張特性を、低活性代謝物への分解を阻害することにより延長し、かつ強める、新規化合物を提供することである。
本発明の化合物は、故に、特に中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)EC3.4.24.11の阻害に応答する状態および障害の処置に有用である。

それ故に、本発明の化合物は、中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11を阻害することにより、生理活性ペプチド類の生物学的効果を増強できる。それ故に、特に本化合物は、高血圧、肺高血圧、収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全(糖尿病性または非糖尿病性)、腎不全(浮腫および塩類貯留を含む)、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、ネフローゼ(nephroic)症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎臓疾患(ＥＳＲＤ)、内皮機能不全、拡張期機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動(ＡＦ)、心線維症、心房粗動、有害血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(ＭＩ)、腎臓線維症、多嚢胞性腎臓疾患(ＰＫＤ)、肺動脈高血圧、腎不全(浮腫および塩類貯留を含む)、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症(原発性および二次性)および高カルシウム尿症、腹水を含む、多くの障害の処置に有用性を有する。加えて、ＡＮＦの効果を増強する能力のために、本化合物は緑内障の処置に有用性がある。中性エンドペプチダーゼEC.3.4.24.11を阻害する能力のさらなる結果として、本発明の化合物は、例えば月経障害、早産、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害(特に男女の不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、着床失敗)の処置を含む、他の治療領域において活性を有し得る。また、本発明の化合物は、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、癲癇、情動障害、例えば鬱病および精神病状態、例えば認知症および老人性錯乱、肥満および消化器障害(特に下痢および過敏性腸症候群)、創傷治癒(特に糖尿病性および静脈性潰瘍および褥瘡)、敗血症性ショックを処置し、胃酸分泌を調節し、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、代謝症候群、糖尿病性合併症および粥状動脈硬化、男女の性機能不全を処置する。好ましい態様において、本発明の化合物は心血管障害の処置に有用である。

本発明は、ここに記載する化合物、その使用方法およびその使用に関する。本発明の化合物の例は、式Ｉ’およびＩ〜VIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩および実施例の化合物を含む。

本発明は、それ故に、式(Ｉ’)：

〔式中：
Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ_１−７アルキルまたはＮＲ^ａＲ^ｂであり；
各Ｒ^２は独立してＣ_１−７アルキル、ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１−７アルカノイルアミノ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロＣ_１−７アルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、各Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立してＨまたはＣ_１−７アルキルであり；
Ｒ^３はＡ^１−Ｃ(Ｏ)Ｘ^１またはＡ^２−Ｒ^４であり；
Ｒ^４はＣ_６−１０アリールまたはヘテロアリールであり、これらは、単環でも二環でもよく、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−７アルキル、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ(Ｏ)Ｃ_１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル(akyl)、Ｃ_２−７アルケニル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−７アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ^４は場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−７アルキル、アミノ、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル(akyl)、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−７アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロシクリルであり；
Ｒ^５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキルまたはハロ−Ｃ_１−７アルキル(akylであり)；
ＸおよびＸ^１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−７アルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＳ(Ｏ)_２−Ｃ_１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)_２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ_６−１０アリールであり、ここで、アルキルは場合によりＣ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ_１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)_２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｂ^１は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−であり；
Ａ^１は結合であるかまたは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−７アルキレンであり；これは、場合によりハロ、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個のジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ_３−７シクロアルキルを形成してよく；または
Ａ^１は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−７アルケニレンであるか；または
Ａ^１は直鎖Ｃ_１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲ^ｃから選択されるヘテロ原子で置き換えられており；そしてＡ^１は場合によりハロおよびＣ_１−７アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各Ｒ^ｃは、独立してＨ、Ｃ_１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ_１−７アルキルまたは−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ^１はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ_１−７アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈおよび−ＯＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ^１はＣ_３−７シクロアルキルであり；
Ａ^１は−Ｃ_１−４アルキレン−Ｃ_６−１０−アリール−、−Ｃ_１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ_１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ^１はいずれの方向でもよく；
Ａ^２は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−７アルキレンであり；これは、場合によりハロ、Ｃ_１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５−１０環原子を含む単環または二環芳香環であり、そして
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択を含む４−７環原子を含む単環の飽和もしくは部分的に飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子は独立してＯ、ＮおよびＳから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明は、それ故、式(Ｉ)：

〔式中：
Ｒ^１はＨまたはＣ_１−７アルキルであり；
各Ｒ^２は独立してＣ_１−７アルキル、ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１−７アルカノイルアミノ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロＣ_１−７アルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、各Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立してＨまたはＣ_１−７アルキルであり；
Ｒ^３はＡ^１−Ｃ(Ｏ)Ｘ^１またはＡ^２−Ｒ^４であり；
Ｒ^４はＣ_６−１０アリールまたはヘテロアリールであり、これらは、単環でも二環でもよく、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−７アルキル、アミノ、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル(akyl)、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−７アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ^４は場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−７アルキル、アミノ、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル(akyl)、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−７アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロシクリルであり；
Ｒ^５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキルまたはハロ−Ｃ_１−７アルキル(akyl)であり；
ＸおよびＸ^１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−７アルキル、ＮＲ^ａＲ^ｂまたは−Ｏ−Ｃ_６−１０アリールであり、ここで、アルキルは場合によりＣ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ_１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)_２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｂ^１は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−であり；
Ａ^１は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−７アルキレンであり；これは、場合によりハロ、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個のジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ_３−７シクロアルキルを形成してよく；または
Ａ^１はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ_１−７アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈおよび−ＯＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ^１はＣ_３−７シクロアルキルであり；
Ａ^１は−Ｃ_１−４アルキレン−Ｃ_６−１０−アリール−、−Ｃ_１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ_１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ^１はいずれの方向でもよく；
Ａ^２は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−７アルキレンであり；これは、場合によりハロ、Ｃ_１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５−１０環原子を含む単環または二環芳香環であり
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択を含む４−７環原子を含む単環の飽和もしくは部分的に飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子は独立してＯ、ＮおよびＳから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

他の態様において、本発明は、対象における中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11(ＮＥＰ)の阻害に応答する障害または疾患の処置方法であって、該対象に治療有効量の式Ｉ’およびＩ〜VIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を、対象における該中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11(ＮＥＰ)の阻害に応答する障害または疾患が処置されるように投与することを含む、方法に関する。

さらに別の態様において、本発明は、高血圧、肺高血圧、収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全(糖尿病性または非糖尿病性)、腎不全(浮腫および塩類貯留を含む)、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症(nephropathey)、ネフローゼ(nephroic)症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎臓疾患(ＥＳＲＤ)、内皮機能不全、拡張期機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動(ＡＦ)、心線維症、心房粗動、有害血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(ＭＩ)、腎臓線維症、多嚢胞性腎臓疾患(ＰＫＤ)、肺動脈高血圧、腎不全(浮腫および塩類貯留を含む)、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症(原発性および二次性)および高カルシウム尿症、腹水、緑内障、月経障害、早産、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害(特に男女の不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、着床失敗)、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、癲癇、情動障害、例えば鬱病および精神病状態、例えば認知症および老人性錯乱、肥満および消化器障害(特に下痢および過敏性腸症候群)、創傷治癒(特に糖尿病性および静脈性潰瘍および褥瘡)、敗血症性ショック、胃酸分泌機能不全、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、代謝症候群、糖尿病性合併症およびアテローム性動脈硬化症、男女の性機能不全の処置方法であって；該対象に治療有効量の式Ｉ’およびＩ〜VIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を、該対象が処置されるように投与することを含む、方法に関する。

さらに別の態様において、本発明は、式Ｉ’およびＩ〜VIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。

さらに別の態様において、本発明は、式Ｉ’およびＩ−VIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩および１種以上の治療活性剤の医薬組合せを含む、組合せに関する。

他の態様において、本発明は、対象における中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11の阻害方法であって、該対象に治療有効量の式Ｉ’およびＩ〜VIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を、中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11が阻害されるように投与することを含む、方法に関する。

発明の詳細な記載：
本発明の化合物
次の式ＩまたはＩ’に関する引用は、式ＩＡ〜VIIＣの化合物に等しく適用される。
以下の本発明の態様に関する引用は、該態様が存在する限り、式Ｉの化合物および式ＩＡ〜VIIＣの化合物に等しく適用される。
本発明の種々の態様を記載する。各態様において特定される性質を他の特定される性質と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ることは当然である。

一つの態様において、本発明は：
Ｒ^１がＨまたはＣ_１−７アルキルであり；
各Ｒ^２が独立してＣ_１−７アルキル、ハロ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロＣ_１−７アルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、各Ｒ^ａおよびＲ^ｂが独立してＨまたはＣ_１−７アルキルであり；
Ｒ^３がＡ^１−Ｃ(Ｏ)Ｘ^１またはＡ^２−Ｒ^４であり；
Ｒ^４がＣ_６−１０アリールまたはヘテロアリールであり、これらは単環でも二環でもよく、場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−７アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^５がＨであり；
ＸおよびＸ^１が独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−７アルキルまたはＮＲ^ａＲ^ｂであり；
Ｂ^１が−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−であり；
Ａ^１が直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−７アルキレンであり；これは、場合によりハロ、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個のジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ_３−７シクロアルキルを形成してよく；または
Ａ^１がフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ_１−７アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈおよび−ＯＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａ^２が結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−７アルキレンであり；これは、場合によりハロ、Ｃ_１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｎが０、１、２、３、４または５であり；
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５−１０環原子を含む単環または二環芳香環であり
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択を含む４−７環原子を含む単環の飽和もしくは部分的に飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子は独立してＯ、ＮおよびＳから選択される
式ＩまたはＩ’の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

ある式ＩまたはＩ’の化合物は、ビフェニル基を担持する炭素上の立体化学が(Ｒ)である式ＩＡ：

〔式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｂ^１、Ｒ^３およびｎは、上の式ＩまたはＩ’の定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。

一つの態様において、本発明は、ｎが１、２、３、４または５であり；Ｒ^２がメタ位のハロであり、他の場合により存在し得るＲ^２基が独立してＣ_１−７アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される、式ＩまたはＩ’の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。この態様は、式ＩＢおよびＩＣ：

〔式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｂ^１、Ｒ^３は、上の式ＩまたはＩ’の定義を有し；ｐは０、１、２、３または４であり、Ｒ^２ａはハロである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩により説明される。

ある式ＩまたはＩ’の化合物は式II：

〔式中、Ｘ、Ｘ^１、Ａ^１、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎは、上の式ＩまたはＩ’の定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。

さらなる態様において、本発明は、ビフェニル基を担持する炭素の立体化学が(Ｒ)である式IIの化合物に関する。この態様は、式IIＡ：

〔式中、Ｘ、Ｘ^１、Ａ^１、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎは、上の式ＩまたはＩ’の定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩により説明される。

ある式Ｉ、Ｉ’またはIIの式IIＢまたはIIＣ：

〔式中、Ｘ、Ｘ^１、Ａ^１、Ｒ^１、Ｒ^２は、上の式ＩまたはＩ’の定義を有し；ｐは０、１、２、３または４であり、Ｒ^２ａはハロである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。

ある式ＩまたはＩ’の化合物は、式III：

〔式中、Ｘ、Ｘ^１、Ａ^１、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎは、上の式ＩまたはＩ’の定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

さらなる態様において、本発明は、ビフェニル基を担持する炭素の立体化学が(Ｒ)である式IIIの化合物に関する。この態様は、式IIIＡ：

〔式中、Ｘ、Ｘ^１、Ａ^１、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎは、上の式ＩまたはＩ’の定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩により説明される。

ある式IIIの化合物は、式IIIＢまたはIIIＣ：

〔式中、Ｘ、Ｘ^１、Ａ^１、Ｒ^１、Ｒ^２は、上の式ＩまたはＩ’の定義を有し；ｐは０、１、２、３または４であり、Ｒ^２ａはハロである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。

他の態様において、本発明は、Ａ^１が直鎖Ｃ_１−７アルキレンであり、それは、場合によりハロ、Ｃ_１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個のジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ_３−７シクロアルキルを形成してよい、ここに記載する式Ｉ’、Ｉ〜ＩＣ、II〜IIＣおよびII〜IIIＣまたは任意の群もしくは下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。

さらなる態様は、Ａ^１が−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であるかまたはＡ^１が式：

〔式中、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｃ２、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｅ２、Ｒ^ｅ３およびＲ^ｅ４は独立してＨ、ハロ、Ｃ_３−−７シクロアルキルまたはＣ_１−７アルキルであり；あるいはＲ^ｃ１およびＲ^ｃ２またはＲ^ｄ１およびＲ^ｄ２は、それらが結合している原子と一体となってＣ_３−７シクロアルキルを形成できる。〕
である、ここに記載する式Ｉ’、Ｉ〜ＩＣ、II〜IIＣおよびII〜IIIＣまたは任意の群もしくは下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。この態様の一つの面において、Ａ^１は次のものの一つである：

さらに別の態様は、Ａ^１が次の式：

〔式中、Ｒ^ｆ１、Ｒ^ｆ２、Ｒ^ｆ３およびＲ^ｆ４は独立してＨ、ハロ、Ｏ−アセテートまたはＣ_１−７アルキルである。〕
の一つである、ここに記載する式Ｉ’、Ｉ〜ＩＣ、II〜IIＣおよびII〜IIIＣまたは任意の群もしくは下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。さらなる態様において、Ａ^１は次のものの一つである：

さらに別の態様において、本発明は、Ａ^１がＣ_３−７シクロアルキルである、ここに記載する式Ｉ’、Ｉ〜ＩＣ、II〜IIＣおよびII〜IIIＣまたは任意の群もしくは下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。この態様の例はＡ^１が次のもの：

から選択される、式Ｉ’、Ｉ〜ＩＣ、II〜IIＣおよびIII〜IIIＣのいずれかによる化合物である。

さらに別の態様において、本発明は、Ａ^１が直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_２−７アルケニレンである、ここに記載する式Ｉ’、Ｉ〜ＩＣ、II〜IIＣおよびII〜IIIＣまたは任意の群もしくは下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。Ｃ_２−７アルケニレンの例は、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨである。

さらに別の態様において、本発明は、Ａ^１が直鎖Ｃ_１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲ^ｃから選択されるヘテロ原子で置き換えられており；Ａ^１が場合によりハロおよびＣ_１−７アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各Ｒ^ｃが独立してＨ、Ｃ_１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ_１−７アルキルまたはＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＨである、ここに記載する式Ｉ’、Ｉ〜ＩＣ、II〜IIＣおよびII〜IIIＣまたは任意の群もしくは下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。一つのさらなる態様は、Ａ^１は次のもの：

の一つである、式Ｉ’、Ｉ〜ＩＣ、II〜IIＣおよびIII〜IIIＣの化合物を含む。

さらに別の態様において、本発明は、Ａ^１が場合により置換されていてよいフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、場合により存在し得る置換基は式ＩまたはＩ’に定義した通りである、ここに記載する式Ｉ’、Ｉ〜ＩＣ、II〜IIＣおよびII〜IIIＣまたは任意の群もしくは下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。

上記態様のある化合物は、Ａ^１が５員環ヘテロアリールである、式Ｉ’、Ｉ〜ＩＣ、II〜IIＣおよびIII〜IIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。この態様は、式IV：

〔式中、Ｘ、Ｘ^１、Ｂ^１、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎは、上の式ＩまたはＩ’の定義を有し、Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３は独立してＮ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合している環原子と一体となって５員ヘテロアリール環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩により説明される。

この態様の一つの面において、本発明は、式IVＡ：

〔式中、Ｘ、Ｘ^１、Ｂ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびｎは、上の式Ｉ、Ｉ’またはIVの定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

この態様の一つの面において、Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３は、それらが結合している環原子と一体となってフラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびトリアゾールから選択される５員ヘテロアリール環を形成する。一つのさらなる態様は、５員ヘテロアリールが次のもの：

の一つである、式IVまたはIVＡの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。

さらなる態様において、本発明は、ｎが１、２、３、４または５であり；Ｒ^２がメタ位のハロであり、他の場合により存在し得るＲ^２基が独立してＣ_１−７アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、式IVまたはIVＡの化合物に関する。

上記態様のさらに別の面において、本発明は、Ａ^１が、窒素原子でアミドＢ^１に結合する５員環ヘテロアリールである、式Ｉ’、Ｉ〜ＩＣ、II〜IIＣまたはIII〜IIIＣの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。この態様は、式ＶまたはＶＡ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩により説明される。さらなる態様において、本発明は、ｎが１、２、３、４または５であり；Ｒ^２がメタ位のハロであり、他の場合により存在し得るＲ^２基が独立してＣ_１−７アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、式ＶまたはＶＡの化合物に関する。

上記態様のさらに別の面において、本発明は、Ａ^１がフェニルまたは６員環ヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールが場合によりＣ_１−７アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈまたは−ＯＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２で置換されていてよい、ここに記載する式Ｉ’、Ｉ〜ＩＣ、II〜IIＣおよびII〜IIIＣまたは任意の群もしくは下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。この態様の一つの面は、Ａ^１がアミドＢ^１およびＣ(Ｏ)Ｘ^１基にパラ配置で結合している、式Ｉ’、Ｉ〜ＩＣ、II〜IIＣおよびIII〜IIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。この態様の他の面は、Ａ^１がアミドＢ^１およびＣ(Ｏ)Ｘ^１基にメタ配置で結合している、式Ｉ’、Ｉ〜ＩＣ、II〜IIＣおよびIII〜IIIＣのいずれかによる化合物を含む。この態様の化合物は、式VI：

〔式中、Ｘ、Ｘ^１、Ｂ^１、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎは、上の式ＩまたはＩ’の定義を有し、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３およびＷ^４は独立してＮまたはＣＲ^ｅであり、ここで、各Ｒ^ｅは独立してＨ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、−ＮＲ^ａＲｂ、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈまたは−ＯＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む_。この態様の一つの面において、Ａ^１はフェニル、ピリジンまたはピリミジンである。

さらなる態様において、本発明は、式VIＡ：

〔式中、Ｘ、Ｘ^１、Ｂ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３およびＷ^４およびｎは上の式Ｉ、Ｉ’またはVIの定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

一つのさらなる態様は、Ａ^１が次のもの：

の一つである、式VIまたはVIＡまたはその薬学的に許容される塩を含む。

さらなる態様において、本発明は、ｎが１、２、３、４または５であり；Ｒ^２がメタ位のハロであり、他の場合により存在し得るＲ^２基が独立してＣ_１−７アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、式VIまたはVIＡの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

先の態様の一つの面において、本発明は、Ｂ^１が−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−である、式Ｉ’、Ｉ〜ＩＣ、IV〜IVＣ、Ｖ〜ＶＣおよびVI〜VIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。他の態様において、Ｂ^１は−ＮＨＣ(Ｏ)−である。

上記態様のある化合物は、Ａ^１が−Ｃ_１−４アルキレン−Ｃ_６−１０−アリール−、−Ｃ_１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ_１−４アルキレン−ヘテロシクリル−、−Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキレン−、−ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキレンまたは−ヘテロシクリル−Ｃ_１−４アルキレン−である、式Ｉ’、Ｉ〜ＩＣ、II〜IIＣおよびIII〜IIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。この態様の一つの面において、Ａ^１が−Ｃ_１−４アルキレン−Ｃ_６−１０−アリール−、−Ｃ_１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ_１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、該アルキレン部分がＢ^１アミド基に結合し、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基がＣ(Ｏ)Ｘ^１に結合する。この態様の他の面において、Ａ^１が−ＣＨ_２−フェニル−または−フェニル−ＣＨ_２−である。この態様の他の面において、Ａ^１が−ＣＨ_２−ヘテロアリールまたは−ヘテロアリール−ＣＨ_２−である。さらなる態様において、Ａ^１が−ＣＨ_２−ヘテロシクリルまたは−ヘテロシクリル−ＣＨ_２−である。Ａ^１の代表例は次のもの：

である。

ある式ＩまたはＩ’の化合物は、式VII：

〔式中、Ｘ、Ａ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびｎは、上の式ＩまたはＩ’の定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。さらなる態様は、式VIIＡ：

〔式中、Ｘ、Ａ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびｎは、上の式ＩまたはＩ’の定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。

ある式VIIまたはVIIＡは、式VIIＢまたはVIIＣ：

〔式中、Ｘ、Ａ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４は、上の式ＩまたはＩ’の定義を有し；ｐは０、１、２、３または４であり、Ｒ^２ａはハロである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を有する。

この態様のさらなる面は、Ａ^２が(ＣＨ_２)_ｐであり、ｐが０、１、２、３である、式VII〜VIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。この態様の一つの面においてｐが０であり、それ故にＡ^２が結合である。この態様の他の面において、Ａ^２がＣＨ_２またはＣＨ_２−ＣＨ_２である。

この態様の他の面において、本発明は、Ｒ^４が場合により置換されていてよいＣ_６−１０アリールである、式VII〜VIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。アリールの代表例はベンゾイミダゾロン、ベンゾイソチアゾロンまたはフェニルである。この態様の一つのさらなる面において、Ｒ^４がフェニルである。フェニル環上の置換基は、例えば、ハロ(例えばＦ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ_１−７アルキル(例えばＣＦ_３)、−ＮＨＳ(Ｏ)_２−Ｃ_１−７アルキル、ヘテロアリール、Ｃ_１−７アルコキシまたはＣ_１−７アルキルを含む。

この態様のさらに別の面において、本発明は、Ｒ^４が場合により置換されていてよい二環ヘテロアリールである、式VII〜VIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

この態様のさらに別の面において、本発明は、Ｒ^４が場合により置換されていてよい５−または６員ヘテロアリールである、式VII〜VIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。この態様の一つの面において、Ｒ^４が、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキソ−ピラニル(例えばピラノン、場合により置換されていてよいピラン−４−オン、ピラン−２−オン、例えば３−ヒドロキシ−ピラン−４−オン、３−ヒドロキシ−ピラン−２−オン)およびオキソ−ピリジニル(例えばピリジノン、場合により置換されていてよいピリジン−４−オンまたはピリジン−２−オン、例えば３−ヒドロキシ−１−メチル−ピリジン−４−オンまたは１−ベンジル−ピリジン−２−オン)またはピリミジノン(すなわちオキソ−ピリミジニル)からなる群から選択される６員環ヘテロアリールである。この態様の他の面において、Ｒ^４が、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、イソキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール(例えば１−オキサ−３,４−ジアゾール、１−オキサ−２,４−ジアゾール)、オキサジアゾロン(例えばオキサジアゾール−２−オン)、チアゾール、イソチアゾール、チオフェン、イミダゾールおよびチアジアゾールからなる群から選択される５員環ヘテロアリールである。Ｒ^４の他の代表例は、オキサゾロン、チアゾロン、オキサジアゾロン、トリアゾロン、オキサゾロン、イミダゾロン、ピラゾロンである。さらなる態様において、Ｃ_６−１０アリールおよびヘテロアリール上の場合により存在し得る置換基はヒドロキシ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ_１−７アルキルまたはベンジルから選択される。

上記態様のさらに別の面において、本発明は、Ｒ^４が二環ヘテロアリールである、式VII〜VIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらなる態様は、Ｒ^４がインドール、ベンゾチアゾールまたはベンゾイミダゾールである、式VII〜VIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。Ｒ^４の代表例は次のもの：

である。

上記態様のさらに別の面において、本発明は、Ｒ^４が単環の飽和または部分的に飽和されたヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは少なくとも１個の窒素、硫黄および酸素から選択されるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクリルは場合によりオキソ、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル(akyl)、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−７アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、式VII〜VIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。この態様の一つの特定の面において、Ｒ^４がピロリジンまたはイミダゾリジンであり、該ヘテロシクリルはカルボニル(Ｃ(Ｏ)−Ａ^２)基に炭素または窒素を介して結合でき、該ヘテロシクリルは場合によりオキソで置換されていてよい。

一つの態様において、本発明は、Ｒ^１がＨである、式Ｉ’、Ｉ〜ＩＣ、II〜IIＣ、III〜IIIＣ、IV、IVＡ、Ｖ、ＶＡ、VI、VIＡおよびVII〜VIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

他の態様において、本発明は、各Ｒ^２が独立してハロ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ_１−７アルキルであり、ｎが０、１または２である、式Ｉ’、Ｉ〜ＩＣ、II〜IIＣ、III〜IIIＣ、IV、IVＡ、Ｖ、ＶＡ、VI、VIＡおよびVII〜VIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらなる態様において、ｎが１、２、３、４または５であり、Ｒ^２がメタ位のハロであり、他の場合により存在し得るＲ^２基が独立してハロ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ヒドロキシまたはハロアルキルである。さらに別の態様において、本発明は、ｎが１または２であり、Ｒ^２がメタ−クロロまたはメタ−フルオロであり、他の場合により存在し得るＲ^２基がハロ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ヒドロキシまたはハロアルキルである、式Ｉ’、Ｉ〜ＩＣ、II〜IIＣ、III〜IIIＣ、IV、IVＡ、Ｖ、ＶＡ、VI、VIＡおよびVII〜VIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

さらに別の態様において、本発明は、ＸおよびＸ^１が独立してＯＨまたは−Ｏ−Ｃ_１−７アルキル(例えば−Ｏ−エチル、−Ｏ−メチルまたは−Ｏ−ｎブチル)である、式Ｉ’、Ｉ〜ＩＣ、II〜IIＣ、III〜IIIＣ、Ｉ、IVＡ、Ｖ、ＶＡ、VI、VIＡおよびVII〜VIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。この態様の一つの特定の面において、ＸおよびＸ^１がＯＨである。この態様の他の面において、ＸおよびＸ^１が独立して−Ｏ−Ｃ_１−７アルキルであり、ここで、アルキルがＣ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ_１−６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)_２で置換されている。ＸまたはＸ^１の代表例は−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ_３)_２、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−モルホリン、−Ｏ−ＣＨ_２−ジオキソロンまたは−Ｏ−ベンジルである。この態様のさらに別の面において、ＸおよびＸ^１が−Ｏ−Ｃ_６−１０アリールである。−Ｏ−Ｃ_６−１０アリールの代表例は−Ｏ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン)である。

他の態様において、Ｘ、Ｘ^１、Ｂ^１、Ａ^１、Ａ^２、Ｒ^２、Ｒ^１およびＲ^４基が、下の実施例部分におけるＸ、Ｘ^１、Ａ^１、Ａ^２、Ｂ^１、Ｒ^２、Ｒ^１およびＲ^４基により定義されるものである。

他の態様において、本発明による個々の化合物は、下の実施例部分に記載したものまたはその薬学的に許容される塩である。

定義
本明細書を解釈する目的で、以下の定義を、特にことわらない限り、そして、適当である限り、適用すべきであり、単数で使用している用語は複数も含み、その逆もそうである。

ここで使用する用語“アルキル”は、１〜２０個の炭素原子を含む、完全に飽和した分枝または非分枝(あるいは直鎖または直線状)炭化水素基を意味する。好ましくはアルキルは１〜７個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチルを含む。用語“Ｃ_１−７アルキル”は、１〜７個の炭素原子を有する炭化水素を意味する。さらに、用語アルキルは、“置換されていないアルキル”および“置換されたアルキル”の両方を含む。用語“アルキレン”は、アルキルが先に定義した通りである二価アルキル基を意味する。

用語“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する分枝鎖または非分枝鎖炭化水素を意味する。用語“Ｃ_２−７アルケニル”は、２〜７個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭化水素を意味する。アルケニルの代表例は、ビニル、プロプ−１−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニルである。用語“アルケニレン”は、アルケニルが先に定義した通りである二価アルケニル基を意味する。

ここで使用する用語“ハロアルキル”は、１個以上のここで定義するハロ基で置換された、ここで定義するアルキルを意味する。好ましくはハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基中に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、アルキル基中に２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有し得る。好ましくは、ポリハロアルキルは、最大１２個または１０個または８個または６個または４個または３個または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの代表例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルである。ペルハロアルキルは、全水素原子がハロ原子で置換されているアルキルを意味する。用語“ハロ−Ｃ_１−７アルキル”は、１〜７個の炭素原子を有する炭化水素であって、１個以上のハロ基で置換されているものを意味する。

ここで使用する用語“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−(ここで、アルキルは上で定義した通りである)を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含み、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は約１〜７個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。

ここで使用する用語“シクロアルキル”は、３−１２個の炭素原子、好ましくは３−８個のまたは３−７個の炭素原子の、飽和されたまたは不飽和の、しかし非芳香族である、単環、二環または三環炭化水素基を意味する。二環および三環シクロアルキル系について、全環が非芳香族である。例示的単環炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルを含む。例示的二環炭化水素基は、ボロニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、ビシクロ[２.２.２]オクチルを含む。例示的三環炭化水素基はアダマンチルを含む。用語“Ｃ_３−７シクロアルキル(akyl)”は、３〜７個の炭素原子を有する環状炭化水素基を意味する。用語“シクロアルキルアルキル”は、シクロアルキルで置換されたアルキルを意味する。

用語“アリール”は、環部分に６−１０個の炭素原子を有し、単環または二環の芳香族性炭化水素基を意味する。用語“アリール”はまた、芳香環がシクロアルキル環に縮合し、結合基が芳香環上にまたは縮合シクロアルキル環上にある基も意味する。アリールの代表例はフェニル、ナフチル、ヘキサヒドロインジル、インダニルまたはテトラヒドロナフチルである。用語“Ｃ_６−１０アリール”は、環部分に６〜１０個の炭素原子を有する芳香族性炭化水素基を意味する。

用語“アリールアルキル”は、アリールで置換されたアルキルである。アリールアルキルの代表例は、ベンジルまたはフェニル−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。本用語はまた置換されたアリールアルキル基も含む。

用語“ヘテロアリール”は、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択された５−１０環員を含む、各ヘテロ原子が独立してＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで、ＳおよびＮは種々の酸化状態に酸化されていてよい単環または二環ヘテロアリールを意味する。二環ヘテロアリール系について、本系は完全に芳香族性(すなわち、全環が芳香族)である。

典型的単環ヘテロアリール基はチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサ−２,３−ジアゾリル、オキサ−２,４−ジアゾリル、オキサ−２,５−ジアゾリル、オキサ−３,４−ジアゾリル、チア−２,３−ジアゾリル、チア−２,４−ジアゾリル、チア−２,５−ジアゾリル、チア−３,４−ジアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１,２,４−トリアゾリル、４−または５−１,２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニルを含む。

用語“ヘテロアリール”はまた、ヘテロ芳香環が１個以上のアリール環、シクロ脂肪族環またはヘテロシクリル環に縮合し、結合基または結合点がヘテロ芳香環上または縮合アリール環上にある基も意味する。二環ヘテロアリールの代表例は、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドーリジニル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キナキシリニル、チエノ[２,３−ｂ]フラニル、フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサピニル、ベンゾオキサジニル、１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンズアザピニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル、ピロロ[１,２−ｂ]ピリダジニル、イミダゾ[１,２−ｃ]ピリミジニル、ピリド[３,２−ｄ]ピリミジニル、ピリド[４,３−ｄ]ピリミジニル、ピリド[３,４−ｄ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｂ]ピラジニル、ピリド[３,４−ｂ]ピラジニル、ピリミド[５,４−ｄ]ピリミジニル、ピラジノ[２,３−ｂ]ピラジニルまたはピリミド[４,５−ｄ]ピリミジニルである。

ヘテロアリール基がヒドロキシで置換されているとき、本発明はまたそのオキソ互変異性体にも関する。例えば、ヒドロキシで置換されたオキサジアゾールはまたオキソ−オキサジアゾールを含むかまたはオキサジアゾロンとしても既知である。互変は次の通り示され得る：

ここで使用する用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は場合により置換されていてよい、４員、５員、６員または７員単環であり、少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、ＮおよびＳはまた場合により種々の酸化状態に酸化されていてよい、飽和または不飽和の非芳香族性の(部分的に不飽和の)環を意味する。二環および三環ヘテロシクリル環系について、非芳香環系は非完全または部分的不飽和環系と定義される。それ故、二環および三環ヘテロシクリル環系は、縮合環の１個が芳香族性であるが、残りが非芳香族性であるヘテロシクリル環系を含む。一つの態様において、ヘテロシクリル基は、５−７環原子を含み、場合により、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい飽和単環を意味する。ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子で結合できる。ヘテロシクリルは縮合または架橋環ならびにスピロ環状環も含み得る。ヘテロ環の例は、ジヒドロフラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピペラジニル、ピロリジン、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラン、オキサチアニル、チオモルホリノ、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、オキセパニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサアゼパニル、オキサチアニル、チエパニル、アゼパニル、ジオキセパニルおよびジアゼパニルを含む。

用語“ヒドロキシアルキル”はまた、アルキル基が１個以上のヒドロキシで置換されている、上に記載したアルキル基を意味する。

用語“ハロゲン”はフッ素、臭素、塩素およびヨウ素を含む。用語“過ハロゲン化”は、一般に、全ての水素がハロゲン原子で置き換えられている基を意味する。

用語“ヘテロ原子”は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄およびリンである。他の態様において、ヘテロ原子は窒素、酸素または硫黄である。

本発明の化合物のいくつかの構造が、不斉炭素原子を含むことは注意すべきである。特にことわらない限り、従って、かかる不斉に由来する異性体(例えば、全エナンチオマーおよびジアステレオマー)が本発明の範囲内に包含されると解釈すべきである。かかる異性体は、古典的分離技術によりおよび立体化学制御合成により、実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本明細書に記載する化学構造、ならびに他の化合物および基は、またその全ての互変異性体を含む。

ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配置および立体配置が異なる、異なる化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物について存在し得て、幾何異性体を含む、種々の立体異性配置のいずれかを意味する。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合し得ると解釈される。それ故に、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重ね合わさらない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適当であるとき、ラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を含むが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ−Ｓシステムに従い特定される。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳのいずれかにより特定され得る。絶対立体配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)に指定できる。ここに記載するある種の化合物は１個以上の不斉中心を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で、(Ｒ)−または(Ｓ)−として定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造できまたは慣用の技術を使用して分解し得る。化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、該シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性体形態もまた包含することを意図する。

本発明の化合物の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミまたはエナンチオマー的に富化された、例えば、(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は、(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子の置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在し得る。

従って、ここで使用し、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはそれらの混合物の形態であり得る。

異性体の得られる混合物のいずれも、成分の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分割できる。

最終生成物または中間体の得られるラセミ体のいずれも、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たジアステレオマー塩を分離し、該光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることによる、既知方法によって光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分は、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶による、光学アンチポードへの分割に、このように用い得る。ラセミ生成物もまた、キラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分割できる

ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれらに類する基の存在により、酸および／または塩基塩を形成できる。薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エディシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、ヒドロクロライド／クロライド、ヒドロブロマイド／ブロマイド、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ塩酸、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロジェン・ホスフェート／ジハイドロジェン・ホスフェート、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。塩が由来し得る無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基類から形成できる。塩が由来し得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含む；特に好ましいのは、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。塩が由来し得る有機塩基は、例えば、１級、２級および３級アミン類、天然に存在する置換されたアミン類を含む置換されたアミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂など、特に、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物から、塩基性または酸性基から、慣用の化学法により合成できる。一般に、かかる塩は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることによりまたは遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。かかるは反応は、適当には水または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般に、可能であれば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリのような非水性媒体が好ましい。さらなる適当な塩の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。

ここに記載する式のいずれも、標識されていない形態ならびに同位体標識された形態を含むことを意図する。例えば、ここに示す式のいずれかで“Ｈ”により示される任意の水素は、水素の全ての異性形態(例えば^１Ｈ、^２ＨまたはＤ、^３Ｈ)を示すことを意図する；ここに示す式のいずれかで“Ｃ”により示される任意の炭素は、炭素の全ての異性形態(例えば^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ)を示すことを意図する；ここに示す式のいずれかで“Ｎ”により示される任意の窒素は、窒素の全ての異性形態(例えば^１４Ｎ、^１５Ｎ)を示すことを意図する。本発明の包含される同位体の他の例は、酸素、硫黄、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の異性体、例えば^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉを含む。本発明は、ここに記載した化合物の種々の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体、例えば^３Ｈ、^１３Ｃおよび^１４Ｃが存在するものを含む。一つの態様において、ここに記載する式の原子は、その天然の豊富さで存在する。他の態様において、１個以上の水素原子は^２Ｈで富化されていてよく；および／または１個以上の炭素原子は^１１Ｃ、^１３Ｃまたは^１４Ｃで富化されていてよく；および／または１個以上の窒素は^１４Ｎで富化されていてよい。かかる同位体標識された化合物は、患者の代謝試験(^１４Ｃを用いる)、反応動態試験(^２Ｈまたは^３Ｈを用いる)、薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)のような検出または造影技術または放射活性処置に有用である。特に、^１８Ｆまたは標識化合物は、特に、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましい。本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、以下のスキームにおよび実施例に記載の方法および以下に記載する製造方法を行うことにより、製造できる。

さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、^２ＨまたはＤ)の富化は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長、必要投与量減少または治療指数改善を提供し得る。この状況での重水素は、式Ｉ’およびＩ〜VIIＣのいずれかの化合物の置換基と見なすと解釈すべきである。かかる重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化係数により定義され得る。用語“同位体富化係数”は、ここで使用するとき、特定の同位体の同位体存在量および天然存在量の比を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素と記載されているならば、かかる化合物は、各指定される重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子で５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化係数を有する。

同位体富化された式Ｉ’およびＩ〜VIIＣのいずれかの化合物は、一般に、当業者に既知の慣用法でまたは添付する実施例および製造に記載する方法に準じて、先に用いた非富化試薬の代わりに適当な同位体富化試薬を使用して、製造できる。

本発明の薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されている、例えばＤ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＭＳＯであるものを含む。

水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用し得る基を含む本発明の化合物、すなわち式Ｉ’およびＩ〜VIIＣのいずれかの化合物は、適当な共結晶形成材と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式Ｉ’およびＩ〜VIIＣのいずれかの化合物から、既知とも結晶形成法により製造し得る。かかる方法は、粉砕、加熱、共昇華、共融解または式Ｉの化合物と共結晶形成剤を、結晶化条件下、溶媒中で接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。それ故に、本発明は、さらに、式Ｉの化合物を含む共結晶を提供する。

ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、任意のかつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素、そのような物質およびそれらの組合せを、当業者に既知の通り含む(例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329参照)。何らかの慣用の担体が有効成分と不適合性である場合以外、その治療または医薬組成物への使用が意図される。

本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質の減少または阻害または症状の軽減、状態の軽減、疾患進行の遅延または疾患の予防などを誘発するであろう本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11が仲介するまたは(ii)中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性が関与するまたは(iii)中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11の異常な活性により特徴付けられる状態、障害または疾患を少なくとも一部軽減、阻止または予防および／または改善する；または(２)中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11の活性を減少または阻害する；または(３)中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11の発現を減少または阻害する本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または媒体に適用したとき、中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11の活性を少なくとも部分的に減少または阻害する；または少なくとも中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11の発現を少なくとも部分的に減少または阻害する本発明の化合物の量を意味する。

ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥類も意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。

ここで使用する用語“阻害”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の減少または抑制または生物学的活性もしくは過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。

ここで使用する用語任意の疾患または障害の“処置”または“処置する”は、一つの態様において、疾患または障害の改善を意味する(すなわち、疾患または少なくともその臨床症状の１個の遅延または停止または発症の減少)。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者が認識し得ないものを含む少なくとも１個の身体パラメータの軽減または改善を意味する。さらに別の態様において、“処置”または“処置する”は、物理的(例えば、認識される症状の安定化)、生理学的(例えば物理的パラメータの安定化)または両方での疾患または障害の調節を意味する。さらに別の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発症もしくは発展もしくは進行の遅延を意味する。

単数表現および本発明の文脈(特に特許請求の範囲の文脈)で使用する類似用語は、ここで、特にことわらない限りまたは文脈から明らかに異ならない限り、単数および複数の両方を包含する。

用語“高血圧”は、血管内の血液の圧力が、体内を循環するとき正常より高い状態を意味する。長時間に亘り、収縮期圧が１５０mmHgを超えるかまたは拡張期圧が９０mmHgを超えるとき、身体に損傷が起こり得る。例えば、高い収縮期圧は如何なる場所でも血管を破裂させる可能性があり、それが脳内で起こると、卒中が起こる。高血圧もまた血管の肥厚または狭窄を起こし、それが最終的にアテローム性動脈硬化症に至り得る。

用語“２型糖尿病”は、高血圧に関連する２型糖尿病を含み、膵臓ベータ細胞機能の障害により膵臓が十分なインスリンを分泌しないおよび／または産生されたインスリン対する非感受性がある(インスリン抵抗性)疾患を意味する。典型的に、空腹時血漿グルコースは１２６mg／dLであり、一方、前糖尿病は、例えば、空腹時グルコース障害(１１０−１２５mg／dL)、耐糖能障害(空腹時グルコースレベル１２６mg／dL未満および食後グルコースレベル１４０mg／dL〜１９９mg／dL)の一つにより特徴付けられる状態である。２型真性糖尿病は高血圧を伴うことも伴わないこともある。真性糖尿病は、例えば、アフリカ系アメリカ人、ラテン系／ヒスパニック系アメリカ人、アメリカ原住民、アジア系アメリカ人および太平洋諸島系住民で頻繁に起こる。インスリン抵抗性のマーカーは、ＨｂＡ１Ｃ、ＨＯＭＡ ＩＲ、コラーゲンフラグメントの測定、尿中ＴＧＦ−β、ＰＡＩ−１およびプロレニンを含む。

ここに記載する方法は、特にことわらない限りまたは文脈から明らかに異ならない限り、任意の適当な順番で実施できる。ここで使用する任意のおよび全ての例または例示的用語(例えば“のような”)は、単に本発明を説明することを意図し、他に請求しない限り、本発明の範囲の限定を意図しない。

本発明の化合物は、遊離形、その塩またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
塩基性基および酸性基の両方が同じ分子に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン分子も形成し得る。

本発明は、インビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、該プロドラッグの対象への投与後に、インビボでの生理学的作用、例えば、加水分解または代謝などにより、本発明の化合物に化学的に修飾される、活性または不活性の化合物である。プロドラッグの製造および使用に関する適性および技術は、当分野で周知である。プロドラッグは、概念的に、２個の非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、１個以上の保護された基を含み、代謝または加溶媒分解により活性形に変換し、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比較して弱い活性を有し、化合物である。活性医薬形態および全ての遊離される代謝産物は許容される低い毒性でなければならない。

担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局所送達を改善する輸送基を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望まれるのは、医薬部分と輸送部分の間の結合が共有結合であり、該プロドラッグが不活性であるか医薬化合物より低い活性であり、全ての遊離される輸送部分が許容可能な低毒性であることである。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグについて、典型的に輸送部分の放出は急速でなければならない。他の場合、遅延放出を提供する部分、例えばある種のポリマーまたはシクロデキストリン類のような他の分子の利用が望まれる。担体プロドラッグは、例えば、次の１種以上の特性を改善するために使用し得る：親油性増加、薬理学的有効期間延長、部位特性増加、毒性および有害反応減少および／または医薬の製剤における改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または物理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、(ａ)ヒドロキシル基の親油性カルボン酸(例えば、少なくとも１個の親油性基を有するカルボン酸)を用いたまたは(ｂ)カルボン酸の親油性アルコール類(例えば、少なくとも１個の親油性基を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール類)でのエステル化により増加できる。

プロドラッグの例は、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体(ここで、アシルはここに定義した意味を有する)である。好ましいのは、当分野で慣用的に使用されている生理学的条件下での加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、それはインビボでエステラーゼ類により開裂され、遊離薬物およびホルムアルデヒドを遊離する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基はエステル類およびエーテル類としてマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)はマンニッヒベースのヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を開示する。

さらに、本発明の化合物は、その塩を含みまたはその水和物の形態でも得ることができまたはその結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。

一般的合成法
本発明の化合物は、以下のスキーム、実施例に記載の方法を使用し、当分野で認識されている方法を使用して、合成できる。ここに記載する全ての化合物は、化合物として本発明に包含される。本発明の化合物は、スキーム１−４に記載する方法の少なくともひとつに従い合成し得る。

本明細書の範囲内で、文脈から他の解釈が必要ではない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみを、“保護基”と呼ぶ。官能基のかかる保護基による保護、保護基自体、およびそれらの開裂反応は、例えば、標準的参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999に記載されている。

少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば、適当な有機カルボン酸類のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより製造でき、化学量論量または僅かに過剰量の塩形成剤を好ましくは使用する。本発明の化合物の酸付加塩は慣用法で、例えば、本化合物の酸または適当なアニオン交換試薬での処理により得る。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩は、例えば、塩、例えば酸付加塩を等電点まで、例えば、弱塩基で中和することによりまたはイオン交換体での処理により形成し得る。

塩を、慣用法で遊離化合物に変換できる；金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸で処理することにより、そして酸付加塩は、適当な塩基性試薬で処理することによる。

本発明に従い得られる異性体混合物は、それ自体既知の方法で個々の異性体に分割できる；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分配、再結晶および／または例えばシリカゲルでのクロマトグラフィー、例えば、逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーにより分離でき、そしてラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬と塩を形成させ、得られたジアステレオ異性体の混合物を、例えば、分別結晶または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーにより分離して、分離できる。

中間体および最終生成物は、既知方法に従い、例えば、クロマトグラフィー法、分配方、(再)結晶化などを使用して、後処理および／または精製できる。

以下は、上におよび下に記載する全ての方法に一般に適用される。
上に記載する全ての方法工程は、特に記載のものを含むそれ自体既知の反応条件下、例えば、使用する反応材に対しして不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下または慣用的に存在下、触媒、縮合材または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、Ｈ＋形態の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応体の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−１００〜１９０℃の範囲で、例えば、約−８０〜約１５０℃、例えば、−８０〜−６０℃の範囲を含み、室温で、−２０〜４０℃でまたは還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、行い得る。

反応の全ての段階で、形成された異性体混合物を、個々の異性体、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーにまたは任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体に、例えば、“付加的製造工程”の下に記載した方法に準じて、分割できる。

任意の特定の反応に適する溶媒を選択し得る、溶媒は、特に記載したものまたは例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカノイック酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水性溶液を、方法の記載において特にことわらない限り含む。かかる溶媒混合物はまた例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。

本化合物は、その塩を含み、水和物の形でも得られる可能性がありまたはその結晶は、例えば、その結晶化に使用した溶媒を含み得る。異なる結晶形態が存在し得る。

本発明は、また、方法の任意の段階で得られる中間体を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を反応条件下で形成させるかまたは誘導体の形で、例えば、保護された形でまたは塩の形態で使用するかまたは本発明の方法により得られる化合物を該方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する製造法の形態にも関する。

本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、中間体、反応材、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているかまたは当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4^th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。

式Ｉ’およびＩ〜VIIＣのいずれかによる本発明の化合物を、以下の章に記載する方法により製造できる。

本発明の式IIの化合物を、Ｘ、Ｘ^１、Ａ^１、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎが上の式ＩまたはＩ’の定義を有し；Ｐ^１およびＰ^２がメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシベンジルまたはベンジルから選択されるが、これらに限定されない適当な保護基である中間体Ａ〜Ｃの加水分解により製造できる。

本発明の式IIIの化合物は、Ｘ、Ｘ^１、Ａ^１、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎが上の式ＩまたはＩ’の定義を有し；Ｐ^１およびＰ^２がメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシベンジルまたはベンジルから選択されるが、これらに限定されない適当な保護基であり得る中間体Ｄ、ＥまたはＦの加水分解により製造できる。

本発明の式VIIの化合物は、Ａ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびｎが上の式ＩまたはＩ’の定義を有し；Ｐ^１がメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシベンジルまたはベンジルから選択されるが、これらに限定されない適当な保護基であり得る中間体Ｇの加水分解により製造できる。

ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨから選択されるが、これらに限定されない塩基またはＴＦＡまたはＨＣｌから選択されるがこれらに限定されない酸を使用する標準法を中間体Ａ〜Ｇの加水分解に適用できる。Ｐ^１またはＰ^２がベンジルまたはメトキシベンジルであるとき、好ましい脱保護方法は、パラジウム炭素を含むが、これに限定されない触媒の存在下の水素化である。

中間体Ａ、Ｂ、ＣまたはＧは：Ｘ、Ｐ^１、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎが先に記載した通りである中間体ＨまたはＩ：

と、Ｘ^１、Ａ^１、Ａ^２、Ｒ^４およびＰ^２が先に記載した通りである中間体Ｊ、ＫまたはＬ：

の縮合を含む方法を使用して製造できる。

中間体Ｊ、ＫまたはＬをその対応する酸ハライドに、塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような反応材を使用して変換するかまたは中間体Ｊ、ＫまたはＬを混合無水物にＣｌＣ(Ｏ)Ｏ−イソブチルまたは２,４,６−トリクロロベンゾイルクロライドのような反応材を使用して変換し、該酸ハライドまたは混合無水物と中間体ＨまたはＩを、塩基、例えば第３級アミン(例えばトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡまたはＮ−メチルモルホリン)またはピリジン誘導体(例えばピリジン、４−(ジメチルアミノ)ピリジンまたは４−ピロリジノピリジン)の存在下または非存在下で反応させることを含むが、これに限定されない既知縮合方法を適用し得る。あるいは、中間体Ｊ、ＫまたはＬを、カップリング剤、例えばＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰまたはＢＯＰを１−ヒドロキシベンゾ(benazo)トリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールまたはペンタフルオロフェノールのような反応材の存在下または非存在下使用してＨまたはＩとカップリングできる。

Ｒ^４がテトラゾールである中間体Ｇは、スキーム１に従い合成できる：

式中、Ａ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｐ^１、Ｐ^２およびｎは先に上で定義した通りである。

工程１ａにおいて、中間体Ｉを適当なカルボン酸と、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰまたはＢＯＰから選択されるが、これらに限定されない標準カップリング剤を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールまたはペンタフルオロフェノールのような反応材の存在下または非存在下反応させ；続いて工程１ｃにおいてＰ^２保護基をＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨから選択されるが、これらに限定されない塩基またはＴＦＡまたはＨＣｌから選択されるが、これらに限定されない酸を使用してまたはパラジウム炭素のような、しかしこれに限定されない触媒を用いる水素化により除去する。あるいは、中間体Ｉを、適当な無水物と、ピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンから選択されるが、これらに限定されない塩基の存在下反応させ(工程１ｂ)；続いてJournal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 1513に記載された方法に準じる方法を使用してカルボン酸をテトラゾールに変換する(工程１ｂ)。

中間体Ｄ、ＥまたはＦは：Ｘ、Ｐ^１、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎが上に定義した通りである中間体Ｍ；

と、Ｘ^１、Ａ^１およびＰ^２が上で定義した意味を有する中間体ＱまたはＳ：

の縮合を含む方法を使用して製造できる。

中間体ＭまたはＮを塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような反応材を使用して酸ハライドに変換するかまたは中間体ＭまたはＮをＣｌＣ(Ｏ)Ｏ−イソブチルまたは２,４,６−トリクロロベンゾイルクロライドのような反応材を使用して混合無水物に変換し、該酸クロライドまたは混合無水物と中間体ＱまたはＳを、塩基、例えば第３級アミン(例えばトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡまたはＮ−メチルモルホリン)またはピリジン誘導体(例えばピリジン、４−(ジメチルアミノ)ピリジンまたは４−ピロリジノピリジン)の存在下で反応させることを含むが、これに限定されない既知縮合方法を適用し得る；あるいは、中間体ＭまたはＮを、中間体ＱまたはＳと、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰまたはＢＯＰのような反応材を使用して、１−ヒドロキシベンゾ(benazo)トリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールまたはペンタフルオロフェノールのような反応材の存在下または非存在下でカップリングできる。

中間体ＭまたはＮは、スキーム２に記載する次の一般的方法に従い製造できる：

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘおよびｎが上に定義した通りであり、ｍ＝０または１であり；Ｐ^１は水素、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロフラニル、ベンジル、アリルまたはフェニルから選択されるが、これらに限定されない保護基であり；Ｒ^５は例えば水素、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジルまたはフェニルであり；Ｒ^６およびＲ^７は独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジルまたはフェニルであり；Ｙはクロロ、ブロモ、ヨード、ベンゾトリアゾールオキシ、ピリジニウム、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジニウム、ペンタフルオロフェノキシ、フェノキシ、４−クロロフェノキシ、−ＯＣＯ_２Ｍｅ、−ＯＣＯ_２Ｅｔ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたは−ＯＣＣ(Ｏ)Ｏ−イソブチルから選択されるがこれらに限定されない。

工程(２ａ)において、対応する酸ハライドを製造するための、塩化チオニル、塩化オキサリルを使用するような標準的方法を適用できる；または混合無水物またはアシルピリジニウムカチオンを製造するための、ピバロイルクロライドと第３級アミン(例えばトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン)をピリジン誘導体(例えばピリジン、４−(ジメチルアミノ)ピリジン、４−ピロリジノピリジン)の存在下または非存在下で使用し、２,４,６−トリクロロベンゾイルクロライドと第３級アミン(例えばトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン)をピリジン誘導体(例えばピリジン、４−(ジメチルアミノ)ピリジン、４−ピロリジノピリジン)の存在下または非存在下で使用しまたはＣｌＣ(Ｏ)Ｏ−ｉ−Ｂｕと第３級アミン(例えばトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン)をピリジン誘導体(例えばピリジン、４−(ジメチルアミノ)ピリジン、４−ピロリジノピリジン)の存在下または非存在下で使用するような標準的方法を適評できる；または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールまたはペンタフルオロフェノールをカップリング剤(例えばＤＣＣ、ＥＤＣＩ)またはＢＯＰの存在下で使用するような活性化エステルを製造するための標準的方法を適用できる。

工程(２ｂ)において、Ｎ−アシルオキサゾリジノン類(ｍ＝０)を製造するための標準的方法を用いる事ができる。この化学の説明的例は、Aldrichchimica Acta 1997, Vol. 30, pp. 3 - 12およびその中の引用文献に概説されている；またはＮ−アシルオキサジナノン(ｍ＝１)を製造するための標準的方法を適用できる。この化学の説明的例は、Organic and Biomolecular Chemistry 2006, Vol. 4, No. 14, pp. 2753 - 2768に概説されている。
工程(２ｃ)において、アルキル化のための標準的方法を用いることができる。この化学の説明的例は、Chemical Reviews 1996, 96(2), 835 - 876およびその中の引用文献に概説されている。
工程(２ｄ)において、Ｎ−アシルオキサゾリジノンまたはＮ−アシルオキサジナノンｎ開裂のための標準的方法を用いることができる。この化学の説明的例は、Aldrichchimica Acta 1997, Vo. 30, pp. 3 - 12およびその中の引用文献に概説されている。

中間体ＨまたはＩは、スキーム３および４に記載する次の一般的方法に従い製造できる：

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘおよびｎが上に定義した通りであり、Ｐ_３はｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、トリフェニルホスフィニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチルまたはトリフルオロアセチルから選択されるが、これらに限定されない保護基である。

工程(３ａ)において、塩化チオニル(またはＣｌＣＯ_２Ｒ^８)、ＮａＮ_３(またはＴＭＳＮ_３)およびＲ^９ＯＨ(式中、Ｒ^８およびＲ^９は水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジルまたは４−メトキシベンジルである)の同時処理または段階処理を使用する対応するアシルアジドを介する；またはＤＰＰＡおよびＲ^９ＯＨ(式中、Ｒ^９は上で定義した通りである)の同時処理または段階処理を使用する対応するアシルアジドを介する；または対応するカルボキサミドに変換する標準的方法と、ＮＨ_３等価物およびＬＴＡまたは超原子価ヨウ素試薬(例えばＰＩＤＡ、ＰＩＦＡ、ＰｈＩ(ＯＨ)ＯＴｓ、ＰｈＩＯ)およびＲ^９ＯＨ(式中、Ｒ^９は上で定義した通りである)での同時処理または段階処理；または対応するカルボキサミドに変換するための標準的方法と、Ｂｒ_２およびＭＯＨ(式中、Ｍはここで定義した通り、例えばＮａ、Ｋ、ＢａまたはＣａである)で同時処理または段階処理；または対応するカルボキサミドに変換するための標準的方法と、ＭＯＺまたはＮａＢｒＯ_２(式中、Ｚはここで定義した通り、例えばＣｌまたはＢｒである)での同時処理または段階処理；または対応するカルボキサミドに変換するための標準的方法と、Ｐｂ(ＯＡｃ)_４およびＲ^９ＯＨ(式中、Ｒ^９は上で定義した通りである)での処理；または対応するヒドロキサム酸に変換するための標準的方法と、Ｈ_２ＮＯＨまたはＨ_２ＮＯＴＭＳでの処理およびＡｃ_２Ｏ、Ｂｏｃ_２Ｏ、Ｒ^１０ＣＯＣｌ、Ｒ^１０ＳＯ_２Ｃｌ、Ｒ^１０ＰＯ_２Ｃｌ(式中、Ｒ^１０はここで定義した通り、例えばＭｅ、Ｅｔ、ｔＢｕまたはフェニルである)、塩化チオニル、ＥＤＣＩ、ＤＣＣまたは１−クロロ−２,４−ジニトロベンゼンでの、塩基(例えばピリジン、Ｎａ_２ＣＯ_３ａｑ、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ)の存在下または非存在下での処理およびＲ^９ＯＨでの塩基(例えばＤＢＵ、ＺＯＨ、ＤＩＰＥＡ)(式中、Ｒ^９およびＺは上で定義した通りである)での処理を使用するアミン部分の導入のための標準的方法を用いることができる。

工程(３ｂ)において、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨを使用する塩基加水分解、ＴＦＡまたはＨＣｌを使用する酸加水分解またはパラジウム炭素を使用する水素化のような、Ｐ_３保護基を除去するための標準的方法が適用できる。

スキーム４は中間体ＨまたはＩの別の合成方法を記載する：

式中、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓまたはＯＴｆから選択されるが、これらに限定されない脱離基である。

工程(４ａ)、アーント・アイシュタート増炭のための標準的方法を使用できる。この化学の説明的例は、“Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2^nd Edition”, John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005)に直接的にまたは包括的に概説されている。
工程(４ｂ)において、Ｒ^１ＬＧを塩基、例えばＬＤＡ、ＮＨＭＤＳ、ＬＨＭＤＳまたはＫＨＭＤＳの存在下で用いるようなアルキル化のための標準的方法を使用できる。

工程(４ｃ)において、ＴＭＳＣＨＮ_２(メチルエステルについて)、Ｐ^１ＬＧ／塩基(例えばＫ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３またはＫ_３ＰＯ_４)、塩化チオニル(または塩化オキサリル)／Ｒ^９ＯＨ、ＤＣＣ(またはＥＤＣＩ)／ＤＭＡＰ／Ｒ^９ＯＨ、ＢＯＰ／Ｒ^９ＯＫ(またはＲ^９ＯＮａ)、(Ｒ^９Ｏ)_２ＣＨＮＭｅ_２、ＣＤＩ／ＤＢＵ／Ｒ^９ＯＨ(式中、Ｒ^９は上で定義したものと同じ意味を有する)またはイソブチレン／Ｈ_２ＳＯ_４(ｔｅｒｔ−ブチルエステルについて)を用いるようなカルボン酸を保護するための標準的方法を使用できる。

工程(４ｄ)において、パラジウム(またはニッケル)種[例えばＰｄ(ＰＰｈ_３)_４、ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２／ホスフィン類(例えばＰＰｈ_３、ｄｐｐｆ、ＰＣｙ_３、Ｐ(ｔＢｕ)_３、ＸＰｈｏｓ)、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３／ホスフィン類(例えばＰＰｈ_３、ｄｐｐｆ、ＰＣｙ_３、Ｐ(ｔＢｕ)_３、ＸＰｈｏｓ)、Ｎｉ(ＣＯＤ)_２／ホスフィン類(またはｄｐｐｅ、ｄｐｐｂ、ＰＣｙ_３)、Ｎｉ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２]、塩基(例えばＫＦ、ＣｓＦ、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ)および(Ｒ^２)ｎ−ＰｈＢ(ＯＨ)_２[または(Ｒ^２)ｎ−ＰｈＢＦ_３Ｋ]を使用するような、鈴木カップリング反応のための標準的方法を適用できる。

工程(４ｅ)において、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨを使用する塩基加水分解、ＴＦＡまたはＨＣｌを使用する酸加水分解またはパラジウム炭素を使用する水素化のようなＰ_３保護基除去のための標準的方法を適用できる。

あるいは、中間体ＨまたはＩを、Tetrahedron Letters, 2008, Vol. 49, No. 33, pp. 4977-4980に直接的にまた包括的略記されている方法により製造し、得られたボロン酸をOrganic Letters, 2002, Vol. 4, No. 22, pp. 3803 - 3805に略記された方法により置換ビフェニルに変換してよい。
あるいは、中間体ＨまたはＩを、Tetrahedron: Asymmetry, 2006, Vol. 17, No. 2, pp. 205-209に直接的にまた包括的に略記されている方法により製造してよい。

あるいは、中間体ＨまたはＩをマンニッヒ反応の方法により製造し得る。この化学の説明的例は、“Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2^nd Edition”, John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005)に直接的にまた包括的に概説されている。
あるいは、中間体ＨまたはＩをエノラート付加により製造し得る。この化学の説明的例は、“Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2^nd Edition”, John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005)に直接的にまた包括的に概説されている。

あるいは、中間体ＨまたはＩをアザ−マイケル反応の方法により製造し得る。この化学の説明的例は、“Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2^nd Edition”, John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005)に直接的にまた包括的に概説されている。
あるいは、中間体ＨまたはＩをSynlett, 2006, No. 4, pp. 539-542に略記された合成経路に、直接的に従いまたは準じて製造し得る。

中間体Ｊ、ＫおよびＬの合成はまた、２０１０年４月１６日に出願人事件番号PAT053600-US-USP3で出願された米国特許出願にも記載され、当該出願を引用により本明細書に包含させる。

本発明はさらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を該反応条件下インサイチュで形成させるかまたは反応中間体のその塩または光学的に純粋なアンチポードとして使用するなどの変法を含む。

本発明の化合物および中間体はまたそれ自体一般的に既知の方法に従い互いに変換もできる。

他の面において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与、などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含む固体形態にまたは溶液剤、懸濁液剤またはエマルジョン剤を含む液体形態に整形できる。医薬組成物は慣用の薬務、例えば滅菌に付されてよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。

典型的に、医薬組成物は、有効成分を
ａ) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ) 滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ) 結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ) 崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ) 吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。

錠剤は、当分野で既知の方法に従いフィルムコーティングしても腸溶性コーティングしてもよい。

経口投与に適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末剤または顆粒剤、エマルジョン剤、硬または軟カプセル剤またはシロップ剤またはエリキシル剤の形で、有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する組成物は医薬組成物の製造のための当分野で既知の任意の方法に従い製造し、かかる組成物は、薬学的に洗練され、かつ飲みやすい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含み得る。錠剤は有効成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合して含む。これらの添加剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤はコーティングされていないかまたは消化および胃腸管での吸収を遅らせ、それにより長時間にわたる持続した作用を提供するための既知技術によりコーティングされている。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとしてまたは有効成分が水または油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供できる。

ある注射可能組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利に脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んでよい。該組成物はそれぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約０.１−７５％または約１−５０％の有効成分を含む。

経皮適用のための適当な組成物は有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を介する通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により宿主皮膚へ化合物を長期間にわたる予定されかつ制御された速度で送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含むバンデージの形である。

例えば皮膚および眼への局所適用のための適当な組成物は、水性溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えば、エアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。かかる局所送達系は、特に皮膚適用に適当である。それらは、それ故に、特に当分野で既知の化粧を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。

ここで使用する局所投与はまた吸入または鼻腔内適用にも関し得る。それらは好都合には乾燥粉末の形態で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物としてまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)、乾燥粉末吸入器からまたは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー製剤で、適当な噴射剤を使用してまたは使用せずに送達される。

本発明は、さらに、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。

本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように製造および貯蔵し得る。従って、無水組成物は、好ましくは適当な製剤キットに包含できるように、水への暴露を妨げることが既知の材料を使用して包装される。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック、単位投与量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限０定されない。

本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解される速度を減速させるような１種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。かかる薬剤は、ここでは“安定化剤”と呼び、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。

遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉ’およびＩ〜VIIＣのいずれかによる化合物は、価値ある薬理学的特性、例えば、次章に示すインビトロおよびインビボ試験で示されるような例えば、中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11調節特性を示し、それ故に治療に適応される。

本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は：心血管障害、例えば高血圧、肺高血圧、収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全(浮腫および塩類貯留を含む)、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症(原発性および二次性)および高カルシウム尿症、腹水、緑内障、月経障害、早産、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害(特に男女の不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、着床失敗)、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、癲癇、情動障害、例えば鬱病および精神病状態、例えば認知症および老人性錯乱、肥満および消化器障害(特に下痢および過敏性腸症候群)、創傷治癒(特に糖尿病性および静脈性潰瘍および褥瘡)、敗血症性ショック、胃酸分泌調節、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、糖尿病性合併症およびアテローム性動脈硬化症、男女の性機能不全の処置から選択される適応症の処置に有用であり得る。

それ故に、さらなる態様として、本発明は、式Ｉ’およびＩ〜VIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる態様において、治療は、中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11の阻害により改善する疾患から選択される。他の態様において、疾患は上の一覧から、適切には高血圧、肺高血圧、収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全(浮腫および塩類貯留を含む)、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、２型糖尿病および糖尿病性合併症および最も適切には心血管障害、例えば高血圧、浮腫を含む腎機能不全および鬱血性心不全から選択される。

他の態様において、本発明は中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11の阻害により改善する疾患の処置方法であって、治療許容量の式Ｉ’、Ｉ、ＩＡ、II、IIＡ、III、IIIＡ、IV、IVＡ、Ｖ、ＶＡ、VI、VIＡおよびVII〜VIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。さらなる態様において、疾患は上の一覧から、適切には高血圧、肺高血圧、収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全(浮腫および塩類貯留を含む)、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、２型糖尿病および糖尿病性合併症および最も適切には心血管障害、例えば高血圧、浮腫を含む腎機能不全および鬱血性心不全から選択される。

本発明の医薬組成物または組合せは、約５０−７０kgの対象のための約１−１０００mgの有効成分の単位投与量または約１−５００mgまたは約１−２５０mgまたは約１−１５０mgまたは約０.５−１００mgまたは約１−５０mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物または組合せの治療有効量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患を予防し、処置するまたは進行を阻止するのに必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。

上記投与特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたはその単離臓器、組織および調製物を使用して証明可能である。本発明の化合物はインビトロで溶液、例えば、好ましくは水性溶液の形態でおよびインビボで経腸的、非経腸的、有利に静脈内に、例えば、懸濁液または水性溶液として適用できる。投与量は、インビトロで約１０^−３モル濃度〜１０^−９モル濃度の範囲であり得る。治療有効量は、インビボ投与経路によって、約０.１−５００mg／kgまたは約１−１００mg／kgの範囲であり得る。

本発明の化合物の活性を、次のインビトロおよびインビボ方法により、そしてまた当分野で十分記載されているインビトロおよびインビボ方法により評価できる。A fluorescence lifetime-based assay for protease inhibitor profiling on human kallikrein 7 Doering K, Meder G, Hinnenberger M, Woelcke J, Mayr LM, Hassiepen U Biomol Screen. 2009 Jan; 14(1): 1-9参照。

特に、組み換えヒト中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ、EC3.4.24.11)のインビトロ阻害は次の通りに決定できる：
組み換えヒト中性エンドペプチダーゼ(標準的方法を使用して昆虫細胞で発現させ、精製した、最終濃度７pM)を種々の濃度の試験化合物と、１時間、室温で１５０mM ＮａＣｌおよび０.０５％(ｗ／ｖ) ＣＨＡＰＳを含む１０mM リン酸ナトリウム緩衝液中、ｐＨ７.４でプレインキュベートする。酵素反応を合成ペプチド基質Ｃｙｓ(ＰＴ１４)−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−ＯＨを０.７μMの最終濃度まで添加することにより開始させる。Doering et al. (2009)に記載の通り基質加水分解が、ＰＴ１４の蛍光寿命(ＦＬＴ)を、ＦＬＴリーダーで測定して延長させる。酵素活性に対する本化合物の影響を、室温で１時間(ｔ＝６０分)インキュベーション後に決定した。阻害剤の非存在下で測定したＦＬＴ値の５０％減少を示す阻害剤濃度に対応するＩＣ_５０値を、阻害パーセント対阻害剤濃度の非線形回帰分析ソフトウェアを使用したプロットから計算する。

本試験アッセイ(上に記載した通り)を使用すれば、本発明の化合物は、下に示す表１に示す阻害効果を示す。

本発明の化合物を、少なくとも１種の他の治療剤と同時にまたはその前にまたは後に投与してよい。本発明の化合物を、別々に、同一または異なる投与経路でまたは一緒に同じ医薬組成物で投与してよい。

一つの態様において、本発明は、式Ｉ’およびＩ〜VIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の他の治療剤を、治療において同時に、別々にまたは連続して使用するための組合せ製剤として含む、製品を提供する。一つの態様において、治療は中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性と関連する疾患または状態の処置である。製品は式Ｉ’およびＩ〜VIIＣの化合物および他の治療剤(複数も可)を一緒に同じ医薬組成物で含む組成物または式Ｉ’およびＩ〜VIIＣのいずれか一つによる化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を別々の形態で含む、例えば、キットの形態を含む。

一つの態様において、本発明は、式Ｉ’およびＩ〜VIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を含む医薬組成物を提供する。場合により、医薬組成物は上に記載した薬学的に許容される添加剤を含んでよい。

一つの態様において、本発明は、２個以上の別々の医薬組成物を含み、その少なくとも１個が、式Ｉ’およびＩ〜VIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩であるキットを提供する。一つの態様において、該キットは、当該組成物を別々に保持する手段、例えば、容器、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットを含む。かかるキットの例は、典型的に錠剤、カプセルなどの包装に使用されている、ブリスターパックである。

本発明のキットは、異なる投与形態、例えば、経口および非経腸投与で投与するために、異なる投与間隔で別の組成物を投与するためにまたは別々の組成物を相互に用量決定するために使用し得る。コンプライアンスを補助するために、本発明のキットは、典型的に投与指示書を含む。

本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤を、同一または別個の製造者が製造および／または製剤してよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は：(ｉ)組合せ製品が医師に手渡される前に(例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii) 投与直前に、医師自身によって(または医師の指導の下に)；(iii)患者自身が、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続的投与の間に、組合せ治療に編入されてもよい。

従って、本発明は、中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性と関連する疾患または状態の処置用医薬品の製造であって、式Ｉ’およびＩ〜VIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩である医薬が他の治療剤と共に投与される場合の製造における当該医薬の使用を提供する。本発明はまた中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性と関連する疾患または状態の処置用医薬品の製造であって、式Ｉ’およびＩ〜VIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩である医薬が他の治療剤と共に投与される場合の製造における当該他の治療剤の使用を提供する。

本発明はまた、中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性と関連する疾患または状態の処置方法であって、式Ｉ’およびＩ〜VIIＣのいずれかに一つよる化合物またはその薬学的に許容される塩を他の治療剤と投与するための医薬品の製造における式Ｉ’およびＩ〜VIIＣのいずれかに一つよる化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明はまた、中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性と関連する疾患または状態の処置方法であって、式Ｉ’およびＩ〜VIIＣのいずれかに一つよる化合物またはその薬学的に許容される塩を他の治療剤と投与するための医薬品の製造における他の治療剤の使用を提供する。本発明はまた、中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性と関連する疾患または状態の処置方法であって、式Ｉ’およびＩ〜VIIＣのいずれかに一つよる化合物またはその薬学的に許容される塩を他の治療剤と投与する処置方法に使用するための、式Ｉ’およびＩ〜VIIＣのいずれかに一つよる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性と関連する疾患または状態の処置方法であって、式Ｉ’およびＩ〜VIIＣのいずれかに一つよる化合物またはその薬学的に許容される塩を他の治療剤と投与する処置方法に使用するための、他の治療剤を提供する。

本発明はまた中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性と関連する疾患または状態の処置用医薬の製造における式Ｉ’およびＩ〜VIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで患者が予め(例えば２４時間以内に)他の治療剤で処置されている場合の、当該使用を提供する。本発明はまた、中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性と関連する疾患または状態の処置用医薬の製造における他の治療剤の使用であって、ここで、該患者が予め(例えば２４時間以内に)式Ｉ’およびＩ〜VIIＣのいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩で処置されている場合の、当該使用を提供する。

一つの態様において、他の治療剤は：ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシン受容体ブロッカー(ＡＲＢｓ、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト)、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ摸倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカー、アルドステロンシンターゼ阻害剤(ＡＳＩ)、ＣＥＴＰ阻害剤またはホスホジエステラーゼ５型(ＰＤＥ５)阻害剤から選択される。

第二の薬剤または処置“と組み合わせる”なる用語は、本発明の化合物(例えば、式Ｉ’またはＩ−VIIＣの化合物または他に記載された化合物)と第二剤または処置の共投与、最初に本発明の化合物を投与して第二剤または処置が続く、そして最初に第２剤または処置を適用して、本発明の化合物が続くものを含む。

用語“第二剤”は、ここに記載する疾患または障害、例えば、中性エンドペプチダーゼの阻害に応答する障害または疾患、例えば例えば、高血圧、肺高血圧、収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全(糖尿病性または非糖尿病性)、腎不全(浮腫および塩類貯留を含む)、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、ネフローゼ(nephroic)症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎臓疾患(ＥＳＲＤ)、内皮機能不全、拡張期機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動(ＡＦ)、心線維症、心房粗動、有害血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(ＭＩ)、腎臓線維症、多嚢胞性腎臓疾患(ＰＫＤ)、肺動脈高血圧、腎不全(浮腫および塩類貯留を含む)、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症(原発性および二次性)および高カルシウム尿症、腹水、緑内障、月経障害、早産、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害(特に男女の不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、着床不成立)、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、癲癇、情動障害、例えば鬱病および精神病状態、例えば認知症および老人性錯乱、肥満および消化器障害(特に下痢および過敏性腸症候群)、創傷治癒(特に糖尿病性および静脈性潰瘍および褥瘡)、敗血症性ショック、胃酸分泌機能不全、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、代謝症候群、糖尿病性合併症およびアテローム性動脈硬化症、男女の性機能不全の処置、予防または症状の軽減のために当分野で既知の任意の薬剤を含む。

第二剤の例は、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ摸倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカー、アルドステロンシンターゼ阻害剤(ＡＳＩ)およびＣＥＴＰ阻害剤を含む。

用語“ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤”(別名ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ阻害剤)は、血中のコレステロールを含む脂質レベルを低下するために使用し得る有効成分を含む。例は、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン(fluindostatin)、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン(rivastatin)、シンバスタチンおよびベロスタチン(velostatin)またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。

用語“ＡＣＥ阻害剤”(別名アンギオテンシン変換酵素阻害剤)は、アンギオテンシンＩからアンギオテンシンIIへの酵素分解を妨害する分子を含む。かかる化合物は血圧制御のために、そして鬱血性心不全の処置のために使用し得る。例は、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルおよびトランドラプリルまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む。

用語“エンドセリンアンタゴニスト”は、ボセンタン(ＥＰ５２６７０８Ａ参照)、テゾセンタン(ＷＯ９６／１９４５９参照)またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。

用語“レニン阻害剤”は、ジテキレン(ditekiren)(化学名：[１Ｓ−[１Ｒ^＊,２Ｒ^＊,４Ｒ^＊(１Ｒ^＊,２Ｒ^＊)]]−１−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−メチル−１−(２−メチルプロピル)−４−[[[２−メチル−１−[[(２−ピリジニルメチル(mrthyl))アミノ]カルボニル]ブチル]アミノ]カルボニル]ヘキシル]−Ｎ−アルファ−メチル−Ｌ−ヒスチジンアミド)；テルラキレン(terlakiren)(化学名：[Ｒ−(Ｒ^＊,Ｓ^＊)]−Ｎ−(４−モルホリニルカルボニル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−ヒドロキシ−３−(１−メチルエトキシ)−３−オキソプロピル]−Ｓ−メチル−Ｌ−システインアミド)；アリスキレン(化学名：(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−Ｎ−(２−カルバモイル−２,２−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシ−７−{[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)フェニル]メチル}−８−メチル−２−(プロパン−２−イル)ノナンアミド)およびザンキレン(ザンキレン)(化学名：[１Ｓ−[１Ｒ^＊[Ｒ^＊(Ｒ^＊)],２Ｓ^＊,３Ｒ^＊]]−Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２,３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル]−アルファ−[[２−[[(４−メチル−１−ピペラジニル)スルホニル]メチル]−１−オキソ−３−フェニルプロピル]−アミノ]−４−チアゾールプロパンアミド)またはそれらの塩酸塩またはSpeedelが開発したＳＰＰ６３０、ＳＰＰ６３５およびＳＰＰ８００または式(Ａ)および(Ｂ)：

のＲＯ６６−１１３２およびＲＯ６６−１１６８またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。

用語“アリスキレン”は、特に定義しない限り、その遊離塩基およびその塩、特にその薬学的に許容される塩、最も好ましくはそのヘミフマル酸塩の両方として解釈されるべきである。

アンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、アンギオテンシンII受容体のＡＴ_１受容体サブタイプに結合するが、該受容体の活性化をもたらさない有効成分と理解される。ＡＴ_１受容体阻害の結果、これらのアンタゴニストは、例えば、降圧剤としてまたは鬱血性心不全の処置に使用できる。

ＡＴ_１受容体アンタゴニスト群は、種々の構造特性を有する化合物を含み、本質的に好ましいのは非ペプチド性のものである。例えば、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、次式

を有し、Ｅ−１４７７なる名称の化合物、次式

を有し、ＳＣ−５２４５８なる名称の化合物、次式

を有し、ＺＤ−８７３１なる名称の化合物またはいずれの場合も、その薬学的に許容される塩から選択される化合物を特記し得る。

好ましいＡＴ_１受容体アンタゴニストは市販されているこのような薬剤であり、最も好ましいのはバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である。

用語“カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)”は、ジヒドロピリジン類(ＤＨＰ)および非ＤＨＰ類(例えば、ジルチアゼム型およびベラパミル型ＣＣＢ)を含む。例は、アムロジピン、フェロジピン、リョシジン(ryosidine)、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピンを含み、好ましくは、フルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミルまたはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される非ＤＨＰ剤である。ＣＣＢは抗高血圧剤、抗狭心症剤または抗不整脈剤として使用し得る。

用語“利尿剤”は、チアジド誘導体(例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロ(clo)チアジドおよびクロロサリトン)を含む。
用語“ＡｐｏＡ−Ｉ摸倣剤”は、Ｄ４Ｆペプチド類(例えば、式Ｄ−Ｗ−Ｆ−Ｋ−Ａ−Ｆ−Ｙ−Ｄ−Ｋ−Ｖ−Ａ−Ｅ−Ｋ−Ｆ−Ｋ−Ｅ−Ａ−Ｆ)を含む。

用語“抗糖尿病剤”は、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進するインスリン分割促進剤を含む。例は、ビグアナイド誘導体(例えば、メトホルミン)、スルホニルウレア類(ＳＵ)(例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、４−クロロ−Ｎ−[(１−ピロリジニルアミノ)カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド(グリコピラミド)、グリベンクラミド(グリブリド)、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミドおよびトリルシクラミド)またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。さらなる例は、フェニルアラニン誘導体(例えば、式

のナテグリニド[Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)−Ｄ−フェニルアラニン](ＥＰ１９６２２２およびＥＰ５２６１７１参照))；レパグリニド[(Ｓ)−２−エトキシ−４−{２−[[３−メチル−１−[２−(１−ピペリジニル)フェニル]ブチル]アミノ]−２−オキソエチル}安息香酸]ＥＰ５８９８７４、ＥＰ１４７８５０Ａ２、特に６１ページの実施例１１およびＥＰ２０７３３１Ａ１参照)；カルシウム(２Ｓ)−２−ベンジル−３−(ｃｉｓ−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル)−プロピオネート二水和物(例えば、ミチグリニド(ＥＰ５０７５３４参照))；およびグリメピリド(ＥＰ３１０５８参照)を含む。さらなる例は、ＤＰＰ−IV阻害剤、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アゴニストを含む。

ＤＰＰ−IVは、ＧＬＰ−１の不活化に係わる。より具体的には、ＤＰＰ−IVはＧＬＰ−１受容体アンタゴニストを生成させ、それによりＧＬＰ−１に対する生理学的応答を短縮する。ＧＬＰ−１は膵臓インスリン分泌の主刺激因子であり、グルコース処理に対する直接的に」有益な効果を有する。

ＤＰＰ−IV阻害剤はペプチド性でもよく、好ましくは、非ペプチド性でもよい。ＤＰＰ−IV阻害剤は、いずれの場合も、例えば、ＷＯ９８／１９９９８、ＤＥ１９６１６４８６Ａ１、ＷＯ００／３４２４１およびＷＯ９５／１５３０９に一般的におよび具体的に、いずれの場合も特に化合物請求項および実施例の最終生成物に記載されており、最終生成物の対象、医薬製剤および特許請求の範囲を、これらの刊行物を引用することにより、本明細書に包含させる。好ましいのは、ＷＯ９８／１９９９８の実施例３およびＷＯ００／３４２４１の実施例１にそれぞれ具体的に記載されている化合物である。

ＧＬＰ−１は、例えばW.E. Schmidt et al. in Diabetologia, 28, 1985, 704-707およびＵＳ５,７０５,４８３に記載されたインスリン分泌性タンパク質である。

用語“ＧＬＰ−１アゴニスト”は、ＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ_２の変異体および類似体を含み、それらは、特にＵＳ５,１２０,７１２、ＵＳ５,１１８６６６、ＵＳ５,５１２,５４９、ＷＯ９１／１１４５７およびC. Orskov et al in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826に記載されている。さらなる例は、Ａｒｇ^３６のカルボキシ末端アミド官能基がＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ_２分子の３７位でＧｌｙに置換されているＧＬＰ−１(７−３７)およびＧＬＮ^９−ＧＬＰ−１(７−３７)、Ｄ−ＧＬＮ^９−ＧＬＰ−１(７−３７)、アセチルＬＹＳ^９−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＬＹＳ^１８−ＧＬＰ−１(７−３７)および特に、ＧＬＰ−１(７−３７)ＯＨ、ＶＡＬ^８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＧＬＹ^８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＴＨＲ^８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＭＥＴ^８−ＧＬＰ−１(７−３７)および４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１を含むその変異体およびアナログを含む。特に好ましいのはまた、Greig et al. in Diabetologia 1999, 42, 45-50に記載されているＧＬＰアゴニストアナログエキセンジン−４である。

定義“抗糖尿病剤”に包含されるのはまたインスリン増感剤であり、それは、インスリン抵抗性を低下させ、その結果、インスリン感受性を高めることにより、障害されたインスリン受容体機能を回復させる。例は、血糖低下性チアゾリジンジオン誘導体(例えば、グリタゾン、(Ｓ)−((３,４−ジヒドロ−２−(フェニル−メチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル)メチル−チアゾリジン−２,４−ジオン(エングリタゾン)、５−{[４−(３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−１−オキソプロピル)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ダルグリタゾン)、５−{[４−(１−メチル−シクロヘキシル)メトキシ)−フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(シグリタゾン)、５−{[４−(２−(１−インドリル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＤＲＦ２１８９)、５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−エトキシ)]ベンジル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＢＭ−１３.１２４６)、５−(２−ナフチルスルホニル)−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＡＹ−３１６３７)、ビス{４−[(２,４−ジオキソ−５−チアゾリジニル)メチル]フェニル}メタン(ＹＭ２６８)、５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−２−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＡＤ−５０７５)、５−[４−(１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ)−ベンジル]−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＤＮ−１０８)、５−{[４−(２−(２,３−ジヒドロインドール−１−イル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン、５−[３−(４−クロロ−フェニル])−２−プロピニル]−５−フェニルスルホニル)チアゾリジン−２,４−ジオン、５−[３−(４−クロロフェニル])−２−プロピニル]−５−(４−フルオロフェニル−スルホニル)チアゾリジン−２,４−ジオン、５−{[４−(２−(メチル−２−ピリジニル−アミノ)−エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ロシグリタゾン)、５−{[４−(２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ)フェニル]−メチル}チアゾリジン−２,４−ジオン(ピオグリタゾン)、５−{[４−((３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル)メトキシ)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(トログリタゾン)、５−[６−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)ナフタレン−２−イルメチル]−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＭＣＣ５５５)、５−{[２−(２−ナフチル)−ベンズオキサゾール−５−イル]−メチル}チアゾリジン−２,４−ジオン(Ｔ−１７４)および５−(２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)ベンズアミド(ＫＲＰ２９７))を含む。

さらなる抗糖尿病剤は、インスリンシグナル経路モジュレーター、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ類(ＰＴＰａｓｅ)の阻害剤、抗糖尿病性非小分子摸倣化合物およびグルタミン−フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ(ＧＦＡＴ)の阻害剤；脱制御された肝臓グルコース産生に影響する化合物、例えばグルコース−６−ホスファターゼ(Ｇ６Ｐａｓｅ)の阻害剤、フルクトース−１,６−ビスホスファターゼ(Ｆ−１,６−Ｂｐａｓｅ)の阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ(ＧＰ)の阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ(ＰＥＰＣＫ)の阻害剤；ピルベートデヒドロゲナーゼキナーゼ(ＰＤＨＫ)阻害剤；胃排泄阻害剤；インスリン；ＧＳＫ−３の阻害剤レチノイドＸ受容体(ＲＸＲ)アゴニスト；ベータ−３ＡＲアゴニスト；非共役タンパク質(ＵＣＰ)のアゴニスト；非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト；デュアルＰＰＡＲα／ＰＰＡＲγアゴニスト；抗糖尿病性バナジウム含有化合物；インクレチンホルモン類、例えばグルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)およびＧＬＰ−１アゴニスト；ベータ細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト；ミグリトール；α_２−アドレナリンアンタゴニスト；およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。

用語“肥満軽減剤”は、リパーゼ阻害剤(例えば、オーリスタット)および食欲抑制剤(例えば、シブトラミンおよびフェンテルミン)を含む。

アルドステロンシンターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、アルドステロン産生を阻害する特性を有する有効成分と理解される。アルドステロンシンターゼ(ＣＹＰ１１Ｂ２)は、副腎皮質におけるアルドステロン産生の最終工程、すなわち１１−デオキシコルチコステロンからアルドステロンへの変換を触媒するミトコンドリアシトクロムＰ４５０酵素である。いわゆるアルドステロンシンターゼ阻害剤でのアルドステロン産生阻害は低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、心房細動または腎不全の処置法の良好な変法として知られている。かかるアルドステロンシンターゼ阻害活性は標準アッセイ(例えば、ＵＳ２００７／００４９６１６)により、当業者により容易に決定される。

アルドステロンシンターゼ阻害剤群はステロイド性および非ステロイド性アルドステロンシンターゼ阻害剤の両方を含み、後者が最も好ましい。
市販のアルドステロンシンターゼ阻害剤または保健当局が承認しているアルドステロンシンターゼ阻害剤が好ましい。

アルドステロンシンターゼ阻害剤群は、種々の構造特性を有する化合物を含む。例えば、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤アナストロゾール、ファドロゾール(その(＋)−エナンチオマーを含む)、ならびにステロイド性アロマターゼ阻害剤エキセメスタンまたはいずれの場合も適用可能であれば、その薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を特記し得る。

最も好ましい非ステロイド性アルドステロンシンターゼ阻害剤は、式

のファドロゾール塩酸塩の(＋)−異性体である(米国特許４６１７３０７および４８８９８６１)または利用可能であれば、その薬学的に許容される塩である。

好ましいステロイド性アルドステロンアンタゴニストは、式

のエプレレノン(ＥＰ１２２２３２Ａ)またはスピロノラクトン；またはいずれの場合も、利用可能であれば、その薬学的に許容される塩である。

該組合せに有用なアルドステロンシンターゼ阻害剤は、例えばＵＳ２００７／００４９６１６に一般的に、また具体的に、特に化合物請求項および作業実施例の最終産物に開示されている化合物およびアナログであり、最終産物の主題、医薬製剤および特許請求の範囲は引用により本明細書に包含させる。本発明で使用するのに適する好ましいアルドステロンシンターゼ阻害剤は、４−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−３−メチルベンゾニトリル；５−(２−クロロ−４−シアノフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−カルボン酸(４−メトキシベンジル)メチルアミド；４’−フルオロ−６−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[１,５−ａ]アゼピン−５−イル)ビフェニル−３−カルボニトリル；５−(４−シアノ−２−メトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−カルボン酸ブチルエステル；４−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−２−メトキシベンゾニトリル；５−(２−クロロ−４−シアノフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−カルボン酸４−フルオロベンジルエステル；５−(４−シアノ−２−トリフルオロメトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；５−(４−シアノ−２−メトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−カルボン酸２−イソプロポキシエチルエステル；４−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−２−メチルベンゾニトリル；４−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−３−フルオロベンゾニトリル；４−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−２−メトキシベンゾニトリル；３−フルオロ−４−(７−メチレン−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)ベンゾニトリル；ｃｉｓ−３−フルオロ−４−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル]ベンゾニトリル；４’−フルオロ−６−(９−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[１,５−ａ]アゼピン−５−イル)ビフェニル−３−カルボニトリル；４’−フルオロ−６−(９−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[１,５−ａ]アゼピン−５−イル)ビフェニル−３−カルボニトリルまたはいずれの場合も、その(Ｒ)または(Ｓ)異性体；または利用可能であれば、その薬学的に許容される塩を含むが、これらに限定されない。

用語アルドステロンシンターゼ阻害剤はまたＷＯ２００８／０７６８６０、ＷＯ２００８／０７６３３６、ＷＯ２００８／０７６８６２、ＷＯ２００８／０２７２８４、ＷＯ２００４／０４６１４５、ＷＯ２００４／０１４９１４、ＷＯ２００１／０７６５７４に開示されている化合物およびアナログを含む。

さらに、アルドステロンシンターゼ阻害剤はまた米国特許出願ＵＳ２００７／０２２５２３２、ＵＳ２００７／０２０８０３５、ＵＳ２００８／０３１８９７８、ＵＳ２００８／００７６７９４、ＵＳ２００９／００１２０６８、ＵＳ２００９００４８２４１およびＰＣＴ出願ＷＯ２００６／００５７２６、ＷＯ２００６／１２８８５３、ＷＯ２００６１２８８５１、ＷＯ２００６／１２８８５２、ＷＯ２００７０６５９４２、ＷＯ２００７／１１６０９９、ＷＯ２００７／１１６９０８、ＷＯ２００８／１１９７４４および欧州特許出願ＥＰ１８８６６９５に開示されている化合物およびアナログを含む。本発明で使用するのに適する好ましいアルドステロンシンターゼ阻害剤は、Speedelにより開発された８−(４−フルオロフェニル)−５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン；４−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−８−イル)−２−フルオロベンゾニトリル；４−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−８−イル)−２,６−ジフルオロベンゾニトリル；４−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−８−イル)−２−メトキシベンゾニトリル；３−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−８−イル)ベンゾニトリル；４−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−８−イル)フタロニトリル；４−(８−(４−シアノフェニル)−５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−８−イル)ベンゾニトリル；４−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−８−イル)ベンゾニトリル；４−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−８−イル)ナフタレン−１−カルボニトリル；８−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル１−５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[５,１−ｃ][１,４]オキサジンまたはいずれの場合も、それらの(Ｒ)または(Ｓ)異性体；または利用可能であれば、その薬学的に許容される塩を含むが、これらに限定されない。

用語“エンドセリン受容体ブロッカー”はボセンタンを含む。
用語“ＣＥＴＰ阻害剤”は、種々のコレステイルエステル類およびトリグリセリド類のＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへのコレステリルエステル輸送タンパク質(ＣＥＴＰ)仲介輸送を阻害する化合物を意味する。かかるＣＥＴＰ阻害活性は、標準アッセイ(例えば米国特許６,１４０,３４３)に従い、当業者により容易に決定できる。例は、米国特許６,１４０,３４３および米国特許６,１９７,７８６に開示されている化合物(例えば、[２Ｒ,４Ｓ]４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル(トルセトラピブ)；米国特許６,７２３,７５２に開示されている化合物(例えば、(２Ｒ)−３−{[３−(４−クロロ−３−エチル−フェノキシ)−フェニル]−[[３−(１,１,２,２−テトラフルオロ−エトキシ)−フェニル]−メチル]−アミノ}−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール)；米国特許出願１０／８０７,８３８に開示されている化合物；米国特許５,５１２,５４８に開示されているポリペプチド誘導体；それぞれJ. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996)およびBioorg. Med. Chem. Lett.; 6: 1951-195４ (1996)に開示されているロセノノラクトン誘導体およびコレステリルエステル類のホスフェート含有アナログを含む。さらに、ＣＥＴＰ阻害剤はまたＷＯ２０００／０１７１６５、ＷＯ２００５／０９５４０９およびＷＯ２００５／０９７８０６に開示されているものも含む。

好ましいＰＤＥ５阻害剤はSildenafilである。
特に興味深い第二剤は、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、利尿剤、抗糖尿病剤、例えばＤＰＰIV阻害剤およびアルドステロンシンターゼ阻害剤を含む。

発明の例示：
本発明の合成に使用する全ての出発物質、中間体、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は市販のものであるか、当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物を以下の実施例に示す当業者に既知の有機合成法により製造できる。

以下の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定されると解釈してはならない。温度は摂氏度で記載する。特に断らない限り、蒸発は減圧下、好ましくは約１５mmHg〜１００mmHg(＝２０−１３３mbar)で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的分析法、例えば、微量分析および分光特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲで確認する。使用する略語は当分野で一般的なものである。実施例５−１から１５−３の化合物は、ＮＥＰに対して約０.０１nM〜約１０,０００nMのＩＣ_５０値を有することが判明している。

保持時間測定条件は次の通りである：
ＨＰＬＣ条件Ａ：
カラム：INERTSIL C8-3、３μm×３３mm×３.０mm、４０℃
流速：２ml／分
移動相：Ａ)５mM 水性ＨＣＯＯＮＨ_４、Ｂ)ＭｅＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ(１／１、ｖ／ｖ)
勾配：２分間で５％Ａから９５％Ｂの直線勾配
検出：２００−４００nmでＤＡＤ−ＵＶ

ＨＰＬＣ条件Ｂ：
カラム：INERTSIL C8-3、３μm×３３mm×３.０mm、４０℃
流速：２ml／分
移動相：Ａ)５mM 水性ＨＣＯＯＮＨ_４、Ｂ)ＭｅＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ(１／１、ｖ／ｖ)
勾配：２分間で４０％Ａから９５％Ｂの直線勾配
検出：２００−４００nmでＤＡＤ−ＵＶ

ＨＰＬＣ条件Ｃ：
カラム：INERTSIL C8-3、３μm×３３mm×３.０mm、４０℃
流速：２ml／分
移動相：Ａ)(５mM ＮＨ_４ ^＋ＨＣＯＯ⁻)／水、Ｂ)ＭｅＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ(１／１、ｖ／ｖ)
勾配：２分間で５から９５％Ｂの直線勾配
検出：２００−４００nmでＤＡＤ−ＵＶ

ＨＰＬＣ条件Ｄ：
カラム：INERTSIL C8-3、３μm×３３mm×３.０mm、４０℃
流速：２ml／分
移動相：Ａ)０.１％水性ギ酸、Ｂ)ＭｅＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ(１／１、ｖ／ｖ)
勾配：２分間で５％Ｂから９５％Ｂの直線勾配
検出：２００−４００nmでＤＡＤ−ＵＶ

ＨＰＬＣ条件Ｅ：
カラム：Inertsil C8-3、３μm×３３mm×３.０mm、４０℃
流速：２ml／分
移動相：Ａ)メタノール／アセトニトリル(１／１、ｖ／ｖ)、Ｂ)５mM水性ＨＣＯＯＮＨ_４
勾配：２分間で４０％Ｂから９５％Ａの直線勾配
検出：２１４nmでＵＶ

相対的立体化学を二次元ＮＭＲを使用して決定した。本反応条件下、ビスフェニル−メチル基を担持する立体中心がラセミ化することは予測されなかった。それ故に、絶対立体化学は相対的立体化学およびビスフェニル−メチル基を担持する立体中心の絶対立体化学に基づき決定した。

実施例１−１：(Ｒ)−４−(１−(ビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソ酪酸の合成

(Ｒ)−エチル−４−(ビフェニル−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(２３０.１mg、０.６００mmol)に、ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(３.００mL、１２.００mmol)を室温で添加する。１時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、(Ｒ)−３−アミノ−４−ビフェニル−４−イル−酪酸エチルエステルヒドロクロライドを得る。(Ｒ)−３−アミノ−４−ビフェニル−４−イル−酪酸エチルエステルヒドロクロライド、コハク酸無水物(７２.１mg、０.７２０mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１２６mL、０.７２０mmol)のジクロロメタン(４mL)溶液を１時間撹拌する。反応を１０％水性クエン酸でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、減圧下濃縮する。得られた残留物をＣＮ修飾シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００)およびＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18、Ｈ_２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ_３ＣＮ)で精製して、(Ｒ)−４−(１−(ビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソ酪酸(１４８.２mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.６４分(条件Ａ)；MS (m+1)=384.1; ¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.21 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.31 - 2.39 (m, 2 H) 2.40 - 2.56 (m, 4 H) 2.77 - 2.92 (m, 2 H) 4.08 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 4.33 - 4.48 (m, 1 H) 6.62 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.41 - 7.49 (m, 2 H) 7.54 - 7.60 (m, 2H) 7.60 - 7.67 (m, 2 H) 10.02 (br. s., 1 H)。

実施例１−２：(Ｒ)−４−(１−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソ酪酸の合成

(Ｒ)−エチル３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエートヒドロクロライド(４００mg、１.１３mmol)、コハク酸無水物(１３６mg、１.３６mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.２３７mL、１.３６mmol)のジクロロメタン(５mL)溶液を２.５時間撹拌する。反応を１Ｍ 水性ＨＣｌでクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、減圧下濃縮する。得られた残留物を２０％ＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ)から１００％ＭｅＣＮの勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｒ)−４−(１−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソ酪酸(２５５mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.１５分(条件Ｂ)；MS (m+1)=418.0; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.08 Hz, 3 H) 2.46 - 2.58 (m, 4 H) 2.64 - 2.67 (m, 2 H) 2.87 (A of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_ax=7.8 Hz, 1 H) 2.99 (B of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_bx=6.6 Hz, 1 H) 4.12 - 4.24 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.50 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.24 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.46 (m, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 2H) 7.55 - 7.56 (m, 1 H)。
キラルＨＰＬＣ保持時間＝３.５９分。カラム：Daicel CHIRALPAK AD-H(４.６×１００mm)；流速＝１ml／分；溶離剤：ＥｔＯＨ(０.１％ＴＦＡ含有)／ヘプタン＝４／６。

次の化合物を、実施例１−２に記載する方法に準じる方法を使用して製造する：

実施例１−３：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.86 - 1.97 (m, 2 H) 2.25 - 2.28 (m, 2 H) 2.34 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 2.50 (A of ABX, J_ab=16.2 Hz, Jax=5.6 Hz, 1 H) 2.56 (B of ABX, J_ab=16.2 Hz, J_bx=5.1 Hz, 1 H) 2.88 (A of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_ax=7.8 Hz, 1 H) 2.98 (B of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_bx=7.1 Hz, 1 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.50 - 4.58 (m, 1 H) 6.32 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.25 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.46 (m, 1 H) 7.49 - 7.52 (m, 2 H) 7.55 - 7.56 (m, 1 H)。

実施例１−４：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.86 - 1.97 (m, 2 H) 2.25 - 2.28 (m, 2 H) 2.34 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 2.54 (A of ABX, J_ab=16.1 Hz, J_ax=5.6 Hz, 1 H) 2.58 (B of ABX, J_ab=16.1 Hz, J_bx=5.2 Hz, 1 H) 2.88 (A of ABX, J_ab=13.5 Hz, J_ax=7.6 Hz, 1 H) 2.97 (B of ABX, J_ab=13.5 Hz, J_bx=7.0 Hz, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 6.34 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.88 - 6.91 (m, 1 H) 6.96 - 7.04 (m, 2 H) 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.44 - 7.47 (m, 2 H)。

実施例１−５：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.86 - 1.97 (m, 2 H) 2.25 - 2.36 (m, 4 H) 2.49 - 2.61 (m, 2 H) 2.88 (A of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_ax=7.6 Hz, 1 H) 2.97 (B of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_bx=6.8 Hz, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 6.34 - 6.36 (m, 1 H) 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.21 - 7.28 (m, 3 H) 7.43 (d, J=8.1 Hz, 2 H)。

実施例１−６：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.47 - 2.67 (m, 6 H) 2.89 (A of ABX, J_ab=13.7 Hz, J_ax=7.8 Hz, 1 H) 3.00 (B of ABX, J_ab=13.7 Hz, J_bx=6.7 Hz, 1 H) 4.12 - 4.24 (m, 2 H) 4.49 - 4.57 (m, 1 H) 6.51 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.97 - 7.07 (m, 2 H) 7.24 - 7.26 (m, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 3 H)。

実施例１−７：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.23 - 2.27 (m, 2 H) 2.34 - 2.38 (m, 2 H) 2.40 - 2.47 (m, 2 H) 2.77 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 3.99 - 4.06 (m, 2 H) 4.21 - 4.30 (m, 1 H) 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 7.29 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.46 - 7.52 (m, 3 H) 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 12.04 (s, 1 H)。

実施例１−８：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.41 - 2.45 (m, 2 H) 2.50 - 2.64 (m, 4 H) 2.81 - 2.87 (m, 1 H) 2.95 - 3.00 (m, 1 H) 4.49 - 4.56 (m, 1 H) 5.12 (A of AB, J=12.1 Hz, 1 H) 5.18 (B of AB, J=12.1 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.18 - 7.54 (m, 13 H)。

実施例１−９：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 1.22-1.25 (t, J=7.07 Hz, 3H), 2.61-2.63 (m, 2H), 2.91 (d, J=7.07 Hz, 2H), 4.09 (q, J=7.07 Hz, 2H), 4.52-4.59 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 3H), 7.04 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.59 (t, J=2.02 Hz, 1H)。

実施例１−１０：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.03 - 2.13 (m, 2 H), 2.44 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 2.64 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.70 (dd, J=16.2, 5.6 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J=16.2, 5.1 Hz, 1 H), 2.83 - 2.98 (m, 5 H), 3.04 (dd, J=13.9, 6.8 Hz, 1 H), 4.57 - 4.69 (m, 1 H), 6.51 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 3 H), 7.34 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.43 (dt, J=7.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.54 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 9.34 (br. s., 1 H)。

実施例１−１１：(Ｒ)−４−(１−(２’,５’−ジクロロビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソ酪酸の合成

(Ｒ)−エチル３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(２’,５’−ジクロロビフェニル−４−イル)ブタノエート(１.０９ｇ、２.３３mmol)に、１,４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液(５.８１mL、２３.３mmol)を室温で添加する。２時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、(Ｒ)−エチル３−アミノ−４−(２’,５’−ジクロロビフェニル−４−イル)ブタノエートヒドロクロライド。次に、生成物、コハク酸無水物(２８０mg、２.８０mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.４８９mL、２.８０mmol)のジクロロメタン(１５mL)溶液を２時間撹拌する。反応を１Ｍ 水性ＨＣｌでクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、減圧下濃縮する。得られた残留物を２０％ＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ)から１００％ＭｅＣＮの勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｒ)−４−(１−(２’,５’−ジクロロビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソ酪酸(５５３mg)を白色固体として得る；ＨＰＬＣ保持時間＝１.０２分(条件Ｂ)；MS (m+1)=452.14; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.47 - 2.67 (m, 6 H) 2.89 (A of ABX, J_ab=13.7 Hz, J_ax=7.8 Hz, 1 H) 3.00 (B of ABX, J_ab=13.7 Hz, J_bx=6.7 Hz, 1 H) 4.12 - 4.24 (m, 2 H) 4.49 - 4.57 (m, 1 H) 6.53 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.23 - 7.26 (m, 3 H) 7.32 - 7.40 (m, 4 H)。

次の化合物を、実施例１−１１に記載する方法に準じる方法を使用して製造する：

実施例１−１２：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.87 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.49 - 1.61 (m, 2 H), 2.22 - 2.29 (m, 2 H), 2.32 - 2.39 (m, 2 H), 2.45 (dd, J=6.9, 3.4 Hz, 2 H), 2.78 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.94 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.21 - 4.33 (m, 1 H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 3 H), 7.69 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H)。

実施例１−１３：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.32 - 1.44 (m, 2 H), 1.56 - 1.67 (m, 2 H), 2.43 - 2.59 (m, 4 H), 2.65 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.85 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1 H), 2.99 (dd, J=13.6, 6.6 Hz, 1 H), 4.03 - 4.18 (m, 2 H), 4.43 - 4.56 (m, 1 H), 6.57 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.55 (t, J=1.8 Hz, 1 H)。

実施例１−１４：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.17 (s, 3 H), 2.44 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.48 - 2.57 (m, 1 H), 2.57 - 2.73 (m, 3 H), 2.87 (dd, J=13.6, 7.6 Hz, 1 H), 2.98 (dd, J=13.9, 7.1 Hz, 1 H), 4.47 - 4.58 (m, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 6.32 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.30 (d, 1 H), 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.54 (s, 1 H)。

実施例１−１５：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.48 - 2.59 (m, 3 H), 2.61 - 2.71 (m, 3 H), 2.91 - 3.06 (m, 8 H), 4.53 - 4.63 (m, 1 H), 4.67 (d, J=14.7 Hz, 1 H), 5.03 (d, J=14.7 Hz, 1 H), 7.30 (dt, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 3 H), 7.45 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.55 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=9.3 Hz, 1 H)。

実施例１−１６：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.20 - 2.32 (m, 2 H), 2.32 - 2.41 (m, 2 H), 2.42 - 2.50 (m, 1 H), 2.57 (dd, J=15.4, 5.6 Hz, 1 H), 2.80 (d, J=36.1 Hz, 2 H), 3.15 (br. s., 2 H), 3.31 - 3.50 (m, 4 H), 3.52 - 4.05 (m, 4 H), 4.25 - 4.40 (m, 3 H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 7.48 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 3 H), 7.70 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 10.06 (br. s., 1 H), 12.17 (br. s., 1 H)。

実施例１−１７：(Ｒ)−４−(１−(５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソ酪酸の合成

(Ｒ)−エチル３−アミノ−４−(５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル)ブタノエートヒドロクロライド(２９３mg、０.７７７mmol)、コハク酸無水物(９３mg、０.９３２mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.２０４mL、１.１６５mmol)のジクロロメタン(４mL)溶液を１.５時間撹拌する。反応を１Ｍ 水性ＨＣｌでクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、減圧下濃縮する。得られた残留物を２０％ＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ)から１００％ＭｅＣＮの勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｒ)−４−(１−(５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソ酪酸(２９４mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.０３分(条件Ｂ)；MS (m+1)=436.2; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.46 - 2.58 (m, 4 H) 2.64 - 2.68 (m, 2 H) 2.87 (A of ABX, J_ab=13.64 Hz, J_ax=7.83 Hz, 1 H) 2.99 (B of ABX, J_ab=13.64 Hz, J_bx=6.57 Hz, 1 H) 4.11 - 4.22 (m, 2 H) 4.47 - 4.56 (m, 1 H) 6.60 (br d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.05 - 7.10 (m, 1 H) 7.23 - 7.27 (m, 3 H) 7.39 - 7.41 (m, 1 H) 7.44 - 7.46 (m, 2H)。

次の化合物を、実施例１−１７に記載する方法に準じる方法を使用して製造する：

実施例１−２０：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.15 (t, J=7.07 Hz, 3 H), 2.24-2.34 (m, 4 H), 2.74 (dd, J=8.59, 13.39 Hz), 2.88 (dd, J=6.32, 13.39 Hz), 3.34 (s, 3H), 3.75 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J=7.07, 13.89 Hz, 2 H), 4.33-4.43 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.38-7.43 (m, 1 H), 7.48 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=3.34 Hz), 7.71 (t, J=1.77 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=9.35 Hz, 1 H)。

実施例２−１：(Ｒ)−３−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−４−(４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸エチルエステルの合成

(Ｒ)−４−(１−(４−ブロモフェニル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソ酪酸(５０mg、０.１２９mmol)、４−フルオロフェニルボロン酸(２７.２mg、０.１９４mmol)、Ｐｄ(Ｐｈ_３Ｐ)_４(１４.９６mg、０.０１３mmol)および水性Ｎａ_２ＣＯ_３(０.１２９mL、０.２５９mmol)のトルエン(１mL)中の混合物を、窒素下、９５℃で撹拌する。１３時間撹拌後、溶液を環境温度に冷却し、水性１Ｍ ＨＣｌでクエンチする。生成物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18、Ｈ_２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ_３ＣＮ)で精製し、凍結乾燥して、(Ｒ)−３−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−４−(４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸エチルエステル(２９.２mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.２６分(条件Ｂ)；MS (m+1)=402.2; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7 Hz, 3 H) 2.47 - 2.67 (m, 6 H) 2.87 (A of ABX, Jab=13.7 Hz, Jax=7.9 Hz, 1 H) 2.99 (B of ABX, Jab=13.7 Hz, Jbx=6.6 Hz, 1 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.52 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 7.24 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.46 - 7.55 (m, 4 H)。

次の化合物を、実施例２−１に記載する方法に準じる方法を使用して製造する：

実施例２−２：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7 Hz, 3 H) 2.47 - 2.67 (m, 6 H) 2.84 - 3.02 (m, 2 H) 4.12 - 4.24 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.52 (br d, J=9.3 Hz, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 2 H) 7.39 - 7.41 (m, 2 H) 7.48 - 7.51 (m, 4 H)。

実施例２−３：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7 Hz, 3 H) 2.43 - 2.65 (m, 6 H) 2.84 - 3.02 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.30 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.00 - 7.05 (m, 1 H) 7.26 - 7.29 (m, 3 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2 H)。

実施例２−４：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7 Hz, 3 H) 2.44 - 2.65 (m, 6 H) 2.85 - 3.02 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 6.30 (br d, J=9.6 Hz, 1 H) 7.11 - 7.22 (m, 2 H) 7.25 - 7.33 (m, 3 H) 7.40 - 7.45 (m, 1 H) 7.48 - 7.50 (m, 2 H)。

実施例２−５：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.44 - 2.65 (m, 6 H) 2.86 - 3.02 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.49 - 4.57 (m, 1 H) 6.31 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 5 H) 7.37 - 7.39 (m, 2 H) 7.45 - 7.47 (m, 1 H)。

実施例２−６：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7 Hz, 3 H) 2.44 - 2.66 (m, 6 H) 2.84 - 3.01 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 6.26 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.97 - 7.04 (m, 2 H) 7.22 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.29 - 7.33 (m, 2 H) 7.46 - 7.48 (m, 2 H)。

実施例２−７：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.44 - 2.69 (m, 6 H) 2.85 - 3.01 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.48 - 4.57 (m, 1 H) 6.30 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.21 - 7.26 (m, 8 H)。

実施例２−８：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.44 - 2.69 (m, 6 H) 2.86 - 3.03 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.48 - 4.57 (m, 1 H) 6.31 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.90 - 7.01 (m, 1 H) 7.05 - 7.08 (m, 1 H) 7.25 - 7.27 (m, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 3 H)。

実施例２−９：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.41 - 2.65 (m, 9 H) 2.84 - 3.00 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.29 (br d, J=8.9 Hz, 1 H) 7.16 - 7.39 (m, 6 H) 7.50 - 7.53 (m, 2 H)。

実施例２−１０：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.43 - 2.65 (m, 6 H) 2.84 - 3.02 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 6.33 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.76 - 6.80 (m, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 2 H) 7.26 - 7.27 (m, 2 H) 7. 48 (d, J=8.0 Hz, 2 H)。

実施例２−１１：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 - 1.30 (m, 6 H) 2.44 - 2.57 (m, 4 H) 2.62 - 2.74 (m, 4 H) 2.84 - 3.00 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 4.13 - 4.23 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.30 (br d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 3 H) 7.33 - 7.41 (m, 3 H) 7. 52 (d, J=7.8 Hz, 2 H)。

実施例２−１２：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.41 - 2.65 (m, 6 H) 2.67 - 2.92 (m, 1 H) 3.00 - 3.05 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.14 - 4.22 (m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 6.33 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.56 - 7.62 (m, 3 H) 7.89 - 7.91 (m, 1 H) 8.18 - 8.20 (m, 1 H) 8.44 (t, J=8.0 Hz, 1 H)。

実施例２−１３：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.44 - 2.65 (m, 6 H) 2.86 - 2.91 (m, 1 H) 2.98 - 3.03 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 4.13 - 4.22 (m, 2 H) 4.47 - 4.56 (m, 1 H) 6.33 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.56 - 7.60 (m, 2 H) 7.75 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H)。

実施例２−１４：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.43 - 2.65 (m, 6 H) 2.84 - 2.89 (m, 1 H) 2.96 - 3.01 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.30 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.87 - 6.90 (m, 1 H) 7.10 - 7.11 (m, 1 H) 7.15 - 7.17 (m, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 2 H) 7.34 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 7.51 - 7.53 (m, 2 H)。

実施例２−１５：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.43 - 2.58 (m, 4 H) 2.61 - 2.65 (m, 2 H) 2.84 - 2.91 (m, 1 H) 2.98 - 3.03 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.12 - 4.24 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.34 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.51 - 7.63 (m, 2 H) 7.78 - 7.81 (m, 1 H) 7.85 (br s, 1 H)。

実施例２−１６：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.43 - 2.57 (m, 4 H) 2.61 - 2.64 (m, 2 H) 2.87 (A of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_ax=7.8 Hz, 1 H) 2.99 (B of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_bx=6.6 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 6.34 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.05 (dt, J=8.3および2.0 Hz, 1 H) 7.15 - 7.19 (m, 1 H) 7.26 - 7.28 (m, 3 H) 7.35 - 7.36 (m, 1 H) 7.45 (d, J=8.1 Hz, 2 H)。

実施例２−１７：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.43 -2.69 (m, 6 H) 2.90 (A of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_ax=7.8 Hz, 1 H) 2.99 (B of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_bx=6.8 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.49 - 4.57 (m, 1 H) 6.31 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 4 H) 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.44 - 7.47 (m, 1 H) 7.53 - 7.57 (m, 1 H) 7.73 (d, J=7.6 Hz, 2 H)。

実施例２−１８：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.44 -2.65 (m, 6 H) 2.91 (A of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_ax=7.8 Hz, 1 H) 3.01 (B of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_bx=6.6 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.12 - 4.24 (m, 2 H) 4.48 - 4.57 (m, 1 H) 6.34 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.41 - 7.56 (m, 2 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 7.75 - 7.77 (m, 1 H) 7.81 - 7.84 (m, 2 H)。

実施例２−１９：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.35 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 2.44 - 2.53 (m, 4 H) 2.44 - 2.53 (m, 4 H) 2.86 (A of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_ax=8.1 Hz, 1 H) 2.98 (B of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_bx=6.1 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.99 - 4.23 (m, 4 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 6.27 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.94 - 7.04 (m, 2 H) 7.20 - 7.22 (m, 2 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.41 - 7.52 (m, 2 H)。

実施例２−２０：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.36 -2.56 (m, 6 H) 2.84 - 3.01 (m, 4 H) 4.11 - 4.22 (m, 2 H) 4.47 - 4.56 (m, 1 H) 6.30 - 6.35 (m, 1 H) 7.25 - 7.27 (m, 2 H) 7.51 - 7 .54 (m, 2 H)。

実施例２−２１：(Ｒ)−４−(４−エトキシ−１−(５’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソ酪酸の合成

(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(４−ブロモフェニル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタノエート中間体９(１００mg、０.２３mmol)および５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸(５７.６mg、０.３４mmol)のトルエン(１mL)およびＥｔＯＨ(０.１mL)中の溶液にＰｄ(ＰＰｈ_３)_４(２６.１mg、０.０２３mmol)およびＮａ_２ＣＯ_３(４７.９mg、０.４５mmol)を添加する。９５℃で窒素下１８時間撹拌後、溶液を環境温度に冷却し、水性１Ｍ ＨＣｌでクエンチする。粗物質を酢酸エチルで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜３０：７０)で精製して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−エトキシ−１−(５’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタノエート(６５mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.４４分(条件Ｂ)；MS (m+1)=488.3; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.48 (s, 9 H) 2.41 - 2.48 (m, 2 H) 2.51 - 2.63 (m, 4 H) 2.90 (dd, J=13.6, 6 Hz, 1 H) 3.02 (dd, J=13.6, 6 Hz, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 4.14 - 4.29 (m, 2 H) 4.49 - 4.63 (m, 1 H) 6.44 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 1 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 7.27 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2 H)。

(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−エトキシ−１−(５’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタノエート、(６５mg、０.１３mmol)の１,４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液(６７１μL、２.６８mmol)を室温で撹拌する。１時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮する。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18、Ｈ_２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ_３ＣＮ)で精製し、凍結乾燥して、(Ｒ)−４−(４−エトキシ−１−(５’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソ酪酸(２３mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.６６分(条件Ｄ)；MS (m+1)=432.3; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.21 - 2.32 (m, 2 H) 2.32 - 2.40 (m, 2 H) 2.40 - 2.48 (m, 2 H) 2.77 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.19 - 4.33 (m, 1 H) 7.04 - 7.20 (m, 3 H) 7.23 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H)

次の化合物を、実施例２−２１に記載する方法に準じる方法を使用して製造する：

実施例２−２２：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.36 - 2.58 (m, 6 H) 2.85 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.40 - 4.57 (m, 1 H) 7.01 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.17 - 7.30 (m, 4 H) 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2 H)

実施例２−２３：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.16 (t, J=7.2 Hz, 1 H) 2.23 - 2.30 (m, 2 H) 2.34 - 2.40 (m, 2 H) 2.40 - 2.45 (m, 2 H) 2.75 (dd, J=6.6, 3.3 Hz, 2 H) 4.02 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.19 - 4.30 (m, 1 H) 6.87 - 6.94 (m, 1 H) 6.93 - 7.02 (m, 1 H) 7.07 (dd, J=9.7, 3.2 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.94 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 9.52 (s, 1 H)

実施例２−２４：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.22 - 2.32 (m, 2 H) 2.34 - 2.41 (m, 2 H) 2.43 (dd, J=6.8, 3.3 Hz, 2 H) 2.68 - 2.82 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.17 - 4.35 (m, 1 H) 6.80 - 6.89 (m, 1 H) 6.93 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.09 - 7.17 (m, 1 H) 7.17 - 7.29 (m, 3 H) 7.46 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.93 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 9.46 (br. s., 1 H)

実施例３−１：(Ｒ)−６−(１−(ビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルカルバモイル)ピリミジン−４−カルボン酸の合成

(Ｒ)−エチル−４−(ビフェニル−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(３００mg、０.７８２mmol)に、１,４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液(３.９２mL、１５.６５mmol)を室温で添加する。１時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、(Ｒ)−３−アミノ−４−ビフェニル−４−イル−酪酸エチルエステルヒドロクロライドを得る。次に、ピリミジン−４,６−ジカルボン酸(３２５mg、１.９３５mmol)、(Ｒ)−３−アミノ−４−ビフェニル−４−イル−酪酸エチルエステルヒドロクロライド(２５０mg、０.７７４mmol)、ＷＳＣヒドロクロライド(１４８mg、０.７７４mmol)およびＨＯＡｔ(１０５mg、０.７７４mmol)のＤＭＦ(４mL)およびＨ_２Ｏ(１mL)中の懸濁液にＤＩＰＥＡ(０.１３５mL、０.７７４mmol)を添加する。１４時間撹拌後、反応をＨ_２Ｏでクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。
得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18、Ｈ_２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ_３ＣＮ)で精製し、凍結乾燥して、(Ｒ)−６−(１−(ビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルカルバモイル)ピリミジン−４−カルボン酸(８４.８mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.３２分(条件Ｂ)；MS (m+1)=434.1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.12 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.65 (A of ABX, Jab=15.4 Hz, Jax=5.8 Hz, 1 H) 2.73 (B of ABX, Jab=15.4 Hz, Jbx=7.9 Hz) 2.91 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=6.1 Hz, 1 H) 3.01 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=8.2 Hz, 1 H) 4.01 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.59 - 4.68 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 3 H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 7.55 - 7.63 (m, 4 H) 8.32 (d, J=1.35 Hz, 1 H) 9.19 (d. J=9.1 Hz, 1 H) 9.50 (d, J=1.35 Hz, 1 H) 14.11 (br s, 1 H)。

次の化合物を、実施例３−１に記載する方法に準じる方法を使用して製造する：

実施例３−２：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.14 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.57 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 2.83 - 2.92 (m, 2 H) 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 4 H) 8.30 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.64 (br s, 1 H)。

実施例３−４：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.55 (d, J=6.9 Hz, 2 H) 2.82 - 2.92 (m, 2 H) 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 4 H) 7.93 - 7.96 (m, 1H) 8.10 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 12.53 (d, J=6.1 Hz, 1 H)。

実施例３−５：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.55 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 2.81- 2.92 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.57 - 7.65 (m, 4 H) 7.78 - 7.81 (m, 1H) 7.92 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 11.92 (s, 1 H)。

実施例３−６：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13 (t, J=7 Hz, 3 H) 2.55 - 2.67 (m, 2 H) 2.83- 2.94 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7 Hz, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m ,2 H) 7.59 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.63 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 8.13 (s, 1 H) 8.89 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 9.56 (s, 1 H)。

実施例３−７：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13 (t, J=7 Hz, 3 H) 2.56 - 2.58 (m, 2 H) 2.83- 2.94 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7 Hz, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 7.19 (s, 2 H) 7.30 - 7.35 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m ,2 H) 7.58 - 7.65 (m, 4H) 8.22 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H)。

実施例３−９：(Ｒ)−ベンジル３−(４−ブトキシ−４−オキソブタンアミド)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエートの合成

(Ｒ)−ベンジル３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエートヒドロクロライド(１５０mg、０.３６０mmol)、４−ブトキシ−４−オキソ酪酸(１０７mg、０.５４０mmol、８８％純度)、ＥＤＣＩ(１０４mg、０.５４０mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０９４ml、０.５４０mmol)およびＨＯＡｔ(７３.６mg、０.５４０mmol)のＤＭＦ(２ml)中の混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体を漏斗に回収し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、減圧下乾燥させて、粗物質を得る。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００)で精製して、(Ｒ)−ベンジル３−(４−ブトキシ−４−オキソブタンアミド)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート(１７８.９mg)を得る；ＨＰＬＣ保持時間＝１.４７分(条件Ｂ)；MS (m+1)=536.42; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.90 - 0.94 (m, 3 H) 1.31 - 1.40 (m, 2 H) 1.56 - 1.63 (m, 2 H) 2.39 - 2.42 (m, 2 H) 2.48 - 2.62 (m, 4 H) 2.84 (A of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_ax=8.1 Hz, 1 H) 2.97 (B of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_bx=6.6 Hz, 1 H) 4.07 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 5.12 (A of AB, J=12.1 Hz, 1 H) 5.18 (B of AB, J=12.1 Hz, 1 H) 6.27 (br d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 7 H) 7.42 - 7.47 (m, 3 H) 7.54 - 7.55 (m, 1 H)。

次の化合物を、実施例３−８に記載する方法に準じる方法を使用して製造する：

実施例３−１０：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.58 - 1.64 (m, 4 H) 2.14 - 2.18 (m, 2 H) 2.28 - 2.32 (m, 2 H) 2.49 (A of ABX, J_ab=16.2 Hz, J_ax=5.3 Hz, 1 H) 2.53 (B of ABX, J_ab=16.2 Hz, J_bx=5.3 Hz, 1 H) 2.87 (A of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_ax=8.1 Hz, 1 H) 2.99 (B of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_bx=6.8 Hz, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 6.18 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.52 (m, 3 H) 7.56 (br t, J=1.8 Hz, 1 H)

実施例３−１１：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.40 - 2.51 (m, 4 H) 2.77 - 2.83 (m, 1 H) 2.91 - 2.97 (m, 3 H) 4.08 - 4.20 (m, 2 H) 4.46 - 4.54 (m, 1 H) 6.22 - 6.24 (m, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 3 H) 7.29 - 7.37 (m, 2 H) 7.43 - 7.49 (m, 3 H) 7.55 - 7.57 (m, 2 H) 8.44 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H)。

実施例３−１２：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.53 - 2.20 (m, 9 H) 2.46 - 2.57 (m, 3 H) 2.86 (A of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_ax=7.8 Hz, 1 H) 2.98 (B of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_bx=6.6 Hz, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.23 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 2 H) 7.31 - 7.35 (m, 1 H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 7.51 - 7.59 (m, 4 H)。

実施例３−１３：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.36 - 1.51 (m, 4 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.98 - 2.06 (m, 3 H) 2.24 - 2.32 (m, 1H) 2.50 (A of ABX, J_ab=16.2 Hz, J_ax=5.3 Hz, 1 H) 2.53 (B of ABX, J_ab=16.2 Hz, J_bx=5.1 Hz, 1 H) 2.86 (A of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_ax=7.8 Hz, 1 H) 2.98 (B of ABX, J_ab=13.6 Hz, Jbx=6.6 Hz, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 6.19 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 2 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 7.51 - 7.58 (m, 4 H)。

実施例３−１４：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.41 - 2.51 (m, 4 H) 2.62 - 2.66 (m, 2 H) 2.84 (A of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_ax=7.6 Hz, 1 H) 2.92 (B of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_bx=6.6 Hz, 1 H) 3.06 - 3.10 (m, 2 H) 4.08 - 4.19 (m, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 6.78 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 7.10 - 7.12 (m, 1 H) 7.16 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.20 - 7.22 (m, 2 H) 7.29 - 7.31 (m, 1 H) 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.42 - 7.47 (m, 3 H) 7.54 - 7.59 (m, 2 H) 8.48 (d, J=1.0 Hz, 1 H)。

実施例３−１６：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.38 - 2.42 (m, 2 H) 2.49 - 2.61 (m, 4 H) 2.82 - 3.00 (m, 2 H) 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.47 - 4.56 (m, 1 H) 5.12 (A of AB, J=12.3 Hz, 1 H) 5.18 (B of AB, J=12.3 Hz, 1 H) 6.26 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.29 - 7.46 (m, 10 H) 7.54 - 7.54 (m, 1 H)。

実施例３−１７：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.86 - 1.92 (m, 2 H) 2.14 - 2.18 (m, 2 H) 2.24 - 2.28 (m, 2 H) 2.50 - 2.63 (m, 2 H) 2.82 - 2.99 (m, 2 H) 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.53 - 4.54 (m, 1 H) 5.12 (A of AB, J=12.1 Hz, 1 H) 5.18 (B of AB, J=12.1 Hz, 1 H) 6.12 - 6.14 (m, 1 H) 7.19 - 7.54 (m, 13 H)。

実施例３−１８：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.67 (s, 9 H) 2.46 - 2.57 (m, 2 H) 2.74 - 2.96 (m, 4 H) 3.41 - 3.45 (m, 2 H) 4.09 - 4.17 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 6.95 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.27 - 7.42 (m, 7 H) 7.51 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.61 - 7.65 (m, 1 H) 7.86 - 7.93 (m, 1 H)。

実施例３−１９：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.37 - 2.40 (m, 2 H) 2.50 - 2.59 (m, 4 H) 2.98 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 4.13 - 4.21 (m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 6.35 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.22 - 7.44 (m, 6 H) 7.54 - 7.54 (m, 1 H)。

実施例３−２０：(Ｒ)−エチル４−(３’−アミノビフェニル−４−イル)−３−(４−メトキシ−４−オキソブタンアミド)ブタノエートの合成

(Ｒ)−エチル３−(４−メトキシ−４−オキソブタンアミド)−４−(３’−ニトロビフェニル−４−イル)ブタノエート(１２３mg、０.２７８mmol)およびＰｄ／Ｃ(５９.２mg、０.０２８mmol)のＥｔＯＨ(２ml)懸濁液を、水素下、室温で５.５時間撹拌する。反応混合物を濾過し、溶液を濃縮して、(Ｒ)−エチル４−(３’−アミノビフェニル−４−イル)−３−(４−メトキシ−４−オキソブタンアミド)ブタノエート(１０５mg)を得る；ＨＰＬＣ保持時間＝０.８４分(条件Ｂ)；MS (m+1)=413.1; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.41 - 2.65 (m, 6 H) 2.85 - 3.00 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 4.11 - 4.22 (m, 2 H) 4.46 - 4.54 (m, 1 H) 6.31 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.71 - 6.74 (m, 1 H) 6.95 - 7.02 (m ,2 H) 7.21 - 7.25 (m, 3 H) 7.48 - 7.50 (m, 2 H)。

実施例３−２２：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.03 - 2.11 (m, 2H) 2.48 - 2.62 (m, 4 H) 2.81 - 2.90 (m, 7 H) 2.95 - 3.00 (m, 1 H) 4.49 - 4.58 (m, 1 H) 5.07 - 5.18 (m, 2 H) 6.23 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.79 - 6.82 (m, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 3 H) 7.29 - 7.45 (m, 10 H) 7.52 - 7.53 (m, 1 H)

実施例３−２３：(Ｓ)−ベンジル１−(２−((Ｒ)−１−(ビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−２−オキソエチル)ピロリジン−２−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩の合成

(Ｓ)−ベンジル１−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)ピロリジン−２−カルボキシレート(２００mg、０.６２６mmol)およびトリエチルシラン(０.２５０ml、１.５６５mmol)のＤＣＭ(３ml)溶液に、ＴＦＡ(０.９６５ml、１２.５２mmol)を室温で添加する。２４時間撹拌後、反応を濃縮して、粗物質を得る。粗(Ｒ)−エチル３−アミノ−４−(ビフェニル−４−イル)ブタノエートヒドロクロライド(２６６mg、０.８３２mmol)、ＷＳＣ.ＨＣｌ(０.１８０ｇ、０.９３９mmol)およびＨＯＡｔ(１２８mg、０.９３９mmol)のＤＭＦ(４ml)懸濁液に、ＤＩＰＥＡ(０.３２８ml、１.８７８mmol)を添加する。４時間撹拌後、反応物をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈する。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を２回カラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００)に付す。次いで、得られた生成物を２０％ＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ)から１００％ＭｅＣＮの勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)−ベンジル１−(２−((Ｒ)−１−(ビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−２−オキソエチル)ピロリジン−２−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩(２８.５mg)を薄黄色固体として得る；ＨＰＬＣ保持時間＝１.８４分(条件Ｄ)；MS (m+1)=529.3; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25 - 1.28 (m, 3 H) 1.74 - 1.85 (m, 2 H) 1.91 - 1.98 (m, 1 H) 2.09 - 2.19 (m, 1 H) 2.35 - 2.41 (m, 1 H) 2.46 (A of ABX, Jab=15.7 Hz, Jax=6.6 Hz, 1 H) 2.59 (B of ABX, J_ab=13.7 Hz, J_bx=5.7 Hz, 1 H) 2.78 - 2.83 (m, 1 H) 2.86 (A of ABX, J_ab=13.8 Hz, J_ax=8.1 Hz, 1 H) 2.99 (B of ABX, J_ab=13.7 Hz, J_bx=6.4 Hz, 1 H) 3.08 (A of AB, J=16.5 Hz, 1 H) 3.35 (B of AB, J=16.5 Hz, 1 H) 3.41 (dd, J=9.1および5.1 Hz, 1 H) 4.11 - 4.20 (m, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 5.10 (A of AB, J=12.4 Hz, 1 H) 5.13 (B of AB, J=12.4 Hz, 1 H) 7.26 - 7.27 (m, 2 H) 7.31 - 7.38 (m, 6 H) 7.40 - 7.44 (m, 2 H) 7.49 - 7.56 (m, 4 H) 7.74 (br d, J=8.6 Hz, 1 H)。

実施例３−２４：(Ｒ)−エチル４−(３’−アセトアミドビフェニル−４−イル)−３−(４−メトキシ−４−オキソブタンアミド)ブタノエートの合成

(Ｒ)−エチル４−(３’−アミノビフェニル−４−イル)−３−(４−メトキシ−４−オキソブタンアミド)ブタノエート(７０.５mg、０.１７１mmol)、Ｅｔ_３Ｎ(０.０２７ml、０.２０５mmol)およびＡｃ_２Ｏ(０.０１９ml、０.２０５mmol)のＤＣＭ(１.７ml)溶液を、室温で６５時間撹拌する。反応混合物を水で希釈する。生成物を、相分離器中、ＤＣＭで抽出し、濃縮して、粗物質を得る(９８mg)。粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１)で精製して、(Ｒ)−エチル４−(３’−アセトアミドビフェニル−４−イル)−３−(４−メトキシ−４−オキソブタンアミド)ブタノエート(７１.５mg)を得る；ＨＰＬＣ保持時間＝１.４５分(条件Ｄ)；MS (m+1)=455.4；¹H NMR (400 MHz, CD₃CN, 回転異性体の混合物, 主回転異性体についてのデータ) δ ppm 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 2.31 - 2.34 (m, 2 H) 2.40 - 2.51 (m, 4 H) 2.82 - 2.84 (m, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 4.07 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.34 - 4.43 (m, 1 H) 6.46 (br d, J=8.9 Hz, 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 4 H) 7.52 - 7.54 (m, 3 H) 7.80 (s, 1 H) 8.37 (br s, 1 H)。

実施例３−２５：(Ｒ)−３−(４−ブトキシ−４−オキソブタンアミド)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)酪酸の合成

(Ｒ)−ベンジル３−(４−ブトキシ−４−オキソブタンアミド)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート(１７８.９mg、０.３３４mmol)およびＰｄ／Ｃ(７１.０mg、０.０３３mmol)のＥｔＯＡｃ(３ml)懸濁液を、水素下、室温で１.５時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濃縮して、粗物質を得る。得られた残留物を２０％ＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ)から１００％ＭｅＣＮの勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｒ)−３−(４−ブトキシ−４−オキソブタンアミド)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)酪酸(９０.７mg)を白色固体として得る；ＨＰＬＣ保持時間＝１.２７分(条件Ｂ)；MS (m+1)=446.24; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.31 - 1.40 (m, 2 H) 1.55 - 1.62 (m , 2 H) 2.43 - 2.47 (m, 2 H) 2.52 - 2.69 (m , 4 H) 2.93 (A of ABX, J_ab=13.7 Hz, J_ax=7.7 Hz, 1 H) 3.00 (B of ABX, J_ab=13.7 Hz, J_bx=6.8 Hz, 1 H) 4.07 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 4.49 - 4.57 (m, 1 H) 6.31 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.46 (m, 1 H) 7.49 - 7.52 (m, 2 H) 7.55 (br t, J=1.8 Hz, 1 H)。
キラルＨＰＬＣ保持時間＝４.３３分。カラム：Daicel CHIRALPAK IA(４.６×１００mm)；流速＝１ml／分；溶離剤：ＥｔＯＨ(０.１％ＴＦＡ含有)／ヘプタン＝１０分間で１０／９０〜７０／３０。(直線勾配)。

次の化合物を、実施例３−２４に記載する方法に準じる方法を使用して製造する：

実施例３−２６：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.86 - 1.93 (m, 2 H) 2.57 (A of ABX, J_ab=16.3 Hz, J_ax=5.7 Hz, 1 H) 2.64 (B of ABX, J_ab=16.3 Hz, J_bx=5.2 Hz, 1 H) 2.94 (A of ABX, J_ab=13.7 Hz, J_ax=7.6 Hz, 1 H) 2.99 (B of ABX, J_ab=13.7 Hz, J_bx=7.2 Hz, 1 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.51 - 4.60 (m, 1 H) 6.17 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.45 (m, 1 H) 7.49 - 7.52 (m, 2 H) 7.55 (br t, J=1.8 Hz, 1 H)。

実施例３−２７：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.07 (quint, J=7.4 Hz, 2 H) 2.51 - 2.63 (m, 4 H) 2.82 - 3.02 (m, 8 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 6.28 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.78 - 6.81 (m, 1 H) 6.91 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.26 - 7.36 (m, 6 H) 7.41 - 7.44 (m, 1 H) 7.47 - 7.50 (m, 2 H) 7.53 - 7.54 (m, 1 H)。

実施例３−２８：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.44 - 2.69 (m , 6 H) 2.93 (A of ABX, J_ab=13.7 Hz, J_ax=7.8 Hz, 1 H) 3.00 (B of ABX, J_ab=13.7 Hz, J_bx=6.7 Hz, 1 H) 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.49 - 4.57 (m, 1 H) 6.35 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.46 (m, 1 H) 7.49 - 7.52 (m, 2 H) 7.55 (br t, J=1.6 Hz, 1 H)。

実施例３−２９：(Ｒ)−３−(４−(ベンジルオキシ)−４−オキソブタンアミド)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)酪酸の合成

コハク酸モノ−ベンジルエステル(７１.１mg、０.３４２mmol)、ＥＤＣＩ(６５.５mg、０.３４２mmol)およびＨＯＡｔ(４６.５mg、０.３４２mmol)のＤＭＦ(１ml)溶液を室温で１時間撹拌し、(Ｒ)−３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)酪酸(６６mg、０.２２８mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０８０ml、０.４５６mmol)のＤＭＦ(２ml)および水(２ml)の溶媒混合物に入れる。反応混合物を３時間撹拌し、Ｈ_２Ｏで希釈する。生成物を２回ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を得る。得られた残留物を２０％ＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ)から１００％ＭｅＣＮの勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｒ)−３−(４−(ベンジルオキシ)−４−オキソブタンアミド)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)酪酸(４２.４mg)を白色固体として得る；ＨＰＬＣ保持時間＝１.２２分(条件Ｂ)；MS (m+1)=480.35; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.44 - 2.75 (m, 6 H) 2.86 - 2.99 (m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 5.11 (s, 2 H) 6.29 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.97 - 7.07 (m, 10 H) 7.25 - 7.36 (m, 2 H) 7.42 - 7.50 (m, 2 H) 7.54 (br t, J=1.6 Hz, 1 H)。

実施例３−３０：４−(ビフェニル−４−イル)−３−(１−(カルボキシメチル)シクロペンタンカルボキサミド)酪酸の合成

ｔｅｒｔ−ブチル４−(ビフェニル−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(１１０mg、０.２６７mmol)に、１,４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液(０.６６８ml、２.６７mmol)を添加する。１時間撹拌後、反応混合物を濃縮して、粗３−アミノ−４−ビフェニル−４−イル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロライドを得る。次に、予め１.５時間撹拌したＥＤＣＩ(５１.２mg、０.２６７mmol)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(３６.４mg、０.２６７mmol)と、１−(２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル)シクロペンタンカルボン酸および２−(１−(ベンジルオキシカルボニル)シクロペンチル)酢酸(６５.６mg、０.２１４mmol)の６：１混合物のＤＭＦ(１ml)溶液に、粗３−アミノ−４−ビフェニル−４−イル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロライドおよびＤＩＰＥＡ(０.０９３ml、０.５３５mmol)を添加する。２.５時間撹拌後、反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００)で精製して、粗ｔｅｒｔ−ブチル３−(１−(２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル)シクロペンタンカルボキサミド)−４−(ビフェニル−４−イル)ブタノエート(３８mg)。

次に、粗ｔｅｒｔ−ブチル３−(１−(２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル)シクロペンタンカルボキサミド)−４−(ビフェニル−４−イル)ブタノエート(３８mg)のＤＣＭ(０.７ml)溶液に、ＴＦＡ(０.２６３ml、３.４２mmol)を添加する。１時間撹拌後、反応混合物を濃縮して、粗３−(１−(２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル)シクロペンタンカルボキサミド)−４−(ビフェニル−４−イル)酪酸(３９mg)を得る。
次に、粗物質(３９mg)およびＰｄ／Ｃ(１６.６mg、７.８μmol)のＥｔＯＨ(１ml)懸濁液を、水素下、室温で４時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濃縮して、粗物質を得る。得られた残留物を２０％ＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ)から１００％ＭｅＣＮの勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、４−(ビフェニル−４−イル)−３−(１−(カルボキシメチル)シクロペンタンカルボキサミド)酪酸(１２.７mg)を得る；ＨＰＬＣ保持時間＝１.１６分(条件Ｂ)；MS (m+1)=410.1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.39 - 1.53 (m, 6 H) 1.83 - 1.98 (m, 2 H) 2.34 - 2.45 (m, 2 H) 2.53 (s, 2 H) 2.73 - 2.86 (m, 2 H) 4.21 - 4.33 (m, 1 H) 7.27 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.32 - 7.37 (m, 2 H) 7.43 - 7.46 (m, 2 H) 7.55 - 7.58 (m, 2 H) 7.62 - 7.64 (m, 2 H) 7.84 (br d, J=8.9 Hz, 1 H)。

実施例３−３１：(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロオキサゾール−５−カルボキサミド)ブタノエートの合成

(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−メトキシオキサゾール−５−カルボキサミド)ブタノエート、中間体１４(１０３mg、０.２３mmol)のジオキサン(３mL)溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液(０.２９mL、１.１６mmol)を添加する。粗物質を室温で２時間撹拌した。粗物質を濃縮し、水およびＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。５０％の粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18、Ｈ_２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ_３ＣＮ)で精製して、(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロオキサゾール−５−カルボキサミド)ブタノエート(３８mg)を白色固体として得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.６６分(条件Ａ)；MS (m+1)=429.4; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.51 - 2.69 (m, 2 H) 2.95 (dd, 1 H) 3.05 (dd, 1 H) 4.19 (q, 2 H) 4.58 - 4.75 (m, 1 H) 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 4 H) 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.45 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.56 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.45 (br. s., 1 H)。

実施例３−３２：(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロチアゾール−５−カルボキサミド)ブタノエートの合成

(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−メトキシチアゾール−５−カルボキサミド)ブタノエート、中間体１３(１７０mg、０.３７mmol)のジオキサン(５mL)溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液(０.５mL、２.００mmol)を添加する。粗物質を室温で３時間撹拌する。粗物質を濃縮する。粗物質の一部をＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18、Ｈ_２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ_３ＣＮ)で精製して、(９５mg)の(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロチアゾール−５−カルボキサミド)ブタノエートを白色固体として得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.８２分(条件Ｄ)；MS (m+1)=445.2. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.46 - 2.70 (m, 2 H) 2.78-2.97 (m, 1 H) 3.07 (dd, J=13.0, 6.2 Hz, 1 H) 4.11 - 4.28 (m, 2 H) 4.51 - 4.69 (m, 1 H) 6.64 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.19-7.42 (m, 5 H) 7.44 (d, J=6.1 Hz, 1 H) 7.48-7.62 (m, 3H), 9.54 (br. s., 1 H)。

実施例３−３３：(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド)ブタノエートの合成

(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド)ブタノエート、中間体１２(２８９mg、０.７２mmol)のＴＨＦ(８.５mL)溶液にＣＤＩ(１３９mg、０.８６mmol)を室温で添加する。１８時間、室温で撹拌後、反応をＨ_２Ｏおよび１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、粗物質をＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18、Ｈ_２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ_３ＣＮ)で精製し、凍結乾燥して、(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド)ブタノエート(１００mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.６７分(条件Ａ)；MS (m+1)=430.2; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.14 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.52 - 2.70 (m, 2 H) 2.84 (dd, J=13.7, 8.4 Hz, 1 H) 2.90 (dd, J=13.7, 8.4 Hz, 1 H) 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.42 - 4.58 (m, 1 H) 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.57 - 7.66 (m, 3 H) 7.70 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.98 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 12.94 (s, 1 H)。

実施例３−３４：(Ｒ)−３−(３−カルボキシメチル−ウレイド)−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸エチルエステルの合成

ｔ−ブチル２−アミノアセテート(１９.０８mg、０.１４５mmol)およびＤＩＥＡ(１８.８mg、０.１４５mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、中間体４５(５０mg、０.１４５mmol)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下除去して、(Ｒ)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−ウレイド)−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸エチルエステルを得る。
次に、上記ジエステル(７０mg、０.１４７mmol)の塩化メチレン(２mL)溶液にＴＦＡ(４mL)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残留物を３５％ＭｅＣＮ／水〜１００％ＭｅＣＮ(＋０.１％ＴＦＡ)の勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製する。適当なフラクションの凍結乾燥により、表題化合物を得る；ＨＰＬＣ保持時間＝１.４２分(条件Ｃ)；MS 419.1 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 1.17 (t, J=7.07 Hz, 3H), 2.41 (d, J=7.07 Hz, 2H), 2.77-2.79 (m, 2H), 3.66-3.68 (m, 2H), 4.04 (q, J=7.07 Hz, 2H), 4.08-4.15 (m, 1H), 6.13 (t, J=5.81 Hz, 1H), 6.24 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.48 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.62-7.64 (m, 3H), 7.71 (t, J=1.77 Hz, 1H), 12.42 (s, 1H)。

実施例４−１：(Ｒ)−４−ビフェニル−４−イル−３−(２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−アセチルアミノ)−酪酸エチルエステルの合成

(Ｒ)−４−ビフェニル−４−イル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸エチルエステル(１００mg、０.２６１mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、室温でＴＦＡ(１mL、１２.９８mmol)を添加し、混合物を室温で０.５時間撹拌する。混合物を減圧下濃縮して、(Ｒ)−３−アミノ−４−ビフェニル−４−イル−酪酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.５０分(条件Ｃ)；MS (m+1)=384。
次に、(Ｒ)−３−アミノ−４−ビフェニル−４−イル−酪酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩(０.０７４ｇ、０.２６１mmol)のＤＣＭ(１０mL)懸濁液に、室温で１Ｈ−テトラゾール−５−酢酸(０.０５０ｇ、０.３９２mmol)を添加する。混合物に、氷浴温度で、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロライド(０.１００ｇ、０.３９２mmol)、そして直ぐにＤＩＰＥＡ(０.１３７ml、０.７８３mmol)を添加する。反応混合物をゆっくり室温に温め、一夜撹拌する。反応物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、飽和ＮＨ_４Ｃｌ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、(Ｒ)−４−ビフェニル−４−イル−３−(２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−アセチルアミノ)−酪酸エチルエステルを得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.０４分(条件Ｅ)；MS (m+1)=394。

実施例４−２：(Ｒ)−エチル４−(ビフェニル−４−イル)−３−(６−(メチルスルホンアミド)ニコチンアミド)ブタノエートの合成

(Ｒ)−エチル３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエートヒドロクロライド(１０３mg、０.３２mmol)および６−(メチルスルホンアミド)ニコチン酸中間体１５(８４mg、０.３９mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(２mL)およびＤＭＦ(２mL)中の溶液に、ＴＥＡ(０.１８mL、１.２９mmol)およびＨＡＴＵ(１５９mg、０.４２mmol)を室温で添加する。粗物質を室温で２時間撹拌する。粗物質を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を６回水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18、Ｈ_２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ_３ＣＮ)で精製して、(Ｒ)−エチル４−(ビフェニル−４−イル)−３−(６−(メチルスルホンアミド)ニコチンアミド)ブタノエートを白色固体(４.１mg)として得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.６１分(条件Ａ)；MS (m+1)=482.3. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.56 (t, J=4.8 Hz, 2 H), 2.84 - 2.92 (m, 1 H), 3.05 (dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 4.08 - 4.18 (m, 2 H), 4.57 - 4.71 (m, 1 H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 2 H), 7.44 - 7.54 (m, 5 H), 7.98 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H)。

次の化合物を、実施例４−２に記載する方法に準じる方法を使用して製造する：

実施例４−３：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.52 - 2.67 (m, 2 H) 2.88 (dd, J=13.3, 8.0 Hz, 1 H) 2.95 (dd, J=13.3, 8.0 Hz, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.46 - 4.65 (m, 1 H) 7.23 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 3 H) 7.69 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.31 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 10.07 (s, 1 H)

実施例４−４：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.28 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 2.59 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 2.81 - 2.94 (m, 2 H) 2.97 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.40 - 4.55 (m, 1 H) 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 3 H) 7.69 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.52 (d, J=8.3 Hz, 1 H)

実施例４−５：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.38 - 2.60 (m, 6 H) 2.78 - 2.94 (m, 2 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.42 - 4.55 (m, 1 H) 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.40 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.50 - 7.53 (m, 4 H) 7.60 (t, J=1.89 Hz, 1 H)

実施例４−６：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.25 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.53 - 2.65 (m, 2 H) 2.80 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.84 - 2.96 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.42 - 4.60 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 3 H) 7.69 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=8.6 Hz, 1 H)

実施例４−７：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.52 - 2.65 (m, 2 H) 2.85 (dd, J=13.6, 5.8 Hz, 1 H) 2.91 (dd, J=13.6, 5.8 Hz, 1 H) 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.38 - 4.60 (m, 1 H) 5.89 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 3 H) 7.69 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=8.6 Hz, 1 H)

実施例４−８：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.56 - 2.72 (m, 2 H) 2.95 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.53 - 4.73 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 3 H) 7.39 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 3 H) 7.58 (t, J=1.8 Hz, 1 H)

実施例４−９：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.53 - 2.71 (m, 2 H) 2.85 (dd, J=13.7, 8.3 Hz, 1 H) 2.96 (dd, J=13.7, 8.3 Hz, 1 H) 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.45 - 4.63 (m, 1 H) 6.93 (dd, J=9.9, 2.3 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.3 Hz, 3 H) 7.69 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 13.41 (d, J=2.0 Hz, 1 H)

実施例４−１０：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.60 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 2.90 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 4.02 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.39 - 4.53 (m, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.60 - 7.66 (m, 3 H) 7.70 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 11.76 (br. s., 1 H)

実施例４−１１：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.47 - 2.69 (m, 2 H) 2.90 (dd, J=13.6, 7.8 Hz, 1 H) 3.06 (dd, J=13.6, 6.6 Hz, 1 H) 3.06 (broad s, 1H) 4.07 - 4.28 (m, 2 H) 4.52 - 4.74 (m, 1 H) 7.21 - 7.37 (m, 5 H) 7.38 - 7.44 (m, 1 H) 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.53 (t, J=1.6 Hz, 1 H) 9.50 (br. s., 1 H)。

実施例４−１２：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.59 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 2.76 - 3.03 (m, 2 H) 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.39 - 4.66 (m, 1 H) 7.02 (d, 1 H) 7.28 - 7.54 (m, 4 H) 7.54 - 7.80 (m, 4 H) 8.05 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.61 (br. s., 1 H)。

実施例４−１３：(Ｒ)−エチル４−(５’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)−３−(オキサゾール−５−カルボキサミド)ブタノエートの合成

Ｔ オキサゾール−５−カルボン酸(７０mg、０.６１mmol)のＤＭＦ(１.５mL)およびＤＣＭ(１.５mL)中の溶液に、(Ｒ)−エチル３−アミノ−４−(５’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)ブタノエートヒドロクロライド中間体１０(１５０mg、０.４１mmol)、ＨＡＴＵ(２３３mg、０.６１mmol)およびＴＥＡ(２８４μL、２.０４mmol)を添加する。２時間撹拌後、反応をＨ_２Ｏでクエンチし、粗物質をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18、Ｈ_２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ_３ＣＮ)で精製し、凍結乾燥して、(Ｒ)−エチル４−(５’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)−３−(オキサゾール−５−カルボキサミド)ブタノエート(１５７mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.５０分(条件Ａ)；MS (m+1)=427.4; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.46 - 2.62 (m, 2 H) 2.86 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1 H) 3.02 (dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 4.05 - 4.15 (m, 2 H) 4.52 - 4.69 (m, 1 H) 6.76 - 6.82 (m, 1 H) 6.83 - 6.96 (m, 2 H) 7.11 - 7.21 (m, 3 H) 7.37 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H)

次の化合物を、実施例４−１３に記載する方法に準じる方法を使用して製造する：

実施例４−１４：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.61 - 2.68 (m, 2 H) 2.95 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.60 - 4.73 (m, 1 H) 6.43 (s, 1 H) 6.98 - 7.06 (m, 3 H) 7.27 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.38 - 7.48 (m, 2 H) 8.78 (d, J=8.8 Hz, 1 H)

実施例４−１５：５−[(Ｒ)−１−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イルメチル)−２−エトキシカルボニル−エチルカルバモイル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成

中間体１７−１(１３０mg、０.３６７mmol)、１Ｈ−ピラゾール−３,５−ジカルボン酸(７４.５mg、０.４７７mmol)、ＥＤＣＩ(９１mg、０.４７７mmol)およびＨＯＢｔ(６４.５mg、０.４７７mmol)のＤＭＦ(３mL)中の混合物に、トリエチルアミン(１４９mg、０.２０３mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。何らかの不溶性物質を濾過により除去し、濾液を１０％ＭｅＣＮ／水〜１００％ＭｅＣＮ(＋０.１％ＴＦＡ)の勾配を使用するＨＰＬＣによりクロマトグラフィーに付す。適当なフラクションの凍結乾燥により、表題化合物を得る；ＨＰＬＣ保持時間＝１.３１分(条件Ｃ)；MS 456.2 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.12 (t, J=7.07 Hz, 3H), 2.54-2.67 (m, 2H), 2.84-2.97 (m, 2H), 4.02 (q, J=7.07 Hz, 2H), 4.54 (m, 1H), 7.11 (s, broad, 1H), 7.32 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.62 (d, J=8.08 Hz, 3H), 7.69 (s, 1H), 8.41 (s, broad, 1H)。

次の化合物を、実施例４−１５に記載する方法を使用して製造する。

実施例４−１６：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 1.11 (t, J=7.07 Hz, 3H), 2.59-2.79 (m, 2H), 2.87-2.92 (m, 1H), 2.98-3.04 (m, 1H), 4.01 (q, J=7.33 Hz, 2H), 4.57-4.66 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.37-7.40 (m,1H), 7.45 (t, J=7.58 Hz, 1H), 7.59-7.61 (m, 3H), 7.68 (t, J=1.77 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 9.10 (d, J=9.35 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H)。

実施例４−１７：(Ｒ)−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−３−[(３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル)−アミノ]−酪酸エチルエステル

中間体１６−１(４０.６mg、０.３１５mmol)およびＨＡＴＵ(１４４mg、０.３７８mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液にピリジン(７４.７mg、０.７６mL、０.９４４mmol)を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌する。中間体１７−１を添加し、撹拌を２時間続ける。何らかの不溶物を濾過により除去し、濾液を１０％ＭｅＣＮ／水〜１００％ＭｅＣＮ(＋０.１％ＴＦＡ)の勾配を使用するＨＰＬＣによりクロマトグラフィーに付す。適当なフラクションの凍結乾燥により、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.３６分(条件Ｃ)；MS 429.1 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.60 (dd, J=6.95, 3.66 Hz, 2 H) 2.81 - 2.95 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 4.49 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 3 H) 7.70 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。

次の化合物を、実施例４−１７に記載する方法を使用して製造する：

実施例４−１８：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.12 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.60 (dd, J=6.95, 2.65 Hz, 2 H) 2.82 - 2.96 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.45 - 4.58 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 3 H) 7.69 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.63 (d, J=8.59 Hz, 1 H)。

実施例４−１９：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.54 - 2.75 (m, 2 H) 2.76 - 3.02 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.29 - 4.70 (m, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 6.96 - 7.23 (m, 1 H) 7.30 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.44 - 7.58 (m, 3 H) 7.64 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 8.83 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 11.68 (s, 1 H)。

実施例４−２０：(Ｒ)−３−[(５−カルボキシメチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ]−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸エチルエステルおよび
実施例４−２１：(Ｒ)−３−[(５−カルボキシメチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ]−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸

反応を、実施例４−１５に準じて、中間体１６−１および中間体４４を使用して行い、(Ｒ)−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−３−[(５−メトキシカルボニルメチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ]−酪酸エチルエステルを得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.３８分(条件Ｃ)。
次に、上記ジエステル(２３５mg、０.４８６mmol)のＥｔＯＨ(５mL)溶液に１Ｎ ＮａＯＨ(０.４８６mL)を添加し、混合物を室温で４時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、水(４mL)を添加する。溶液を１Ｎ ＨＣｌにより酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。残留物を１０％ＭｅＣＮ／水〜１００％ＭｅＣＮ(＋０.１％ＴＦＡ)の勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製する。適当なフラクションの凍結乾燥により、表題化合物を得る。(Ｒ)−３−[(５−カルボキシメチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ]−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸エチルエステル。ＨＰＬＣ保持時間＝１.３５分(条件Ｃ)；MS 470.0 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13 (t, J=7.07 Hz, 3H), 2.50-2.64 (m, 2H), 2.81-2.95 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.07 Hz, 2H), 4.51 (m, 1H), 6.99 (d, J=3.28 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.62 (d, J=8.08 Hz, 3H), 7.69 (t, 1H), 8.24 (d, J=8.84 Hz, 1H)。

(Ｒ)−３−[(５−カルボキシメチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ]−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸。ＨＰＬＣ保持時間＝０.９４分(条件Ｃ)；MS 442.0 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.44-2.58 (m, 2H), 2.81-2.94 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 6.39 (d, J=3.28 Hz, 1H),6.99 (d, J=3.54 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.62 (d, J=8.34 Hz, 3H), 7.70 (t, J=1.77 Hz,1H), 8.22 (d, J=8.84 Hz, 1H)。

実施例４−２２：(Ｒ)−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−３−[(２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−酪酸エチルエステル

中間体１６−１のＤＣＭ(８ml)溶液に、室温で２−(４−メトキシ−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニルクロライドおよびＴＥＡ(０.２９３ml、２.１００mmol)を添加する。反応物を室温で５分間撹拌する。反応を塩水でクエンチし、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(１５％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製する。得られた残留物のＴＦＡ(５ml、６４.９mmol)溶液を８０℃で０.５時間加熱する。反応物を減圧下濃縮して、(Ｒ)−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−３−[(２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−酪酸エチルエステルを得る。
ＨＰＬＣ保持時間＝１.３１分(条件Ｂ)；MS (m+1)=414.1；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.63 (dd, J=15.4, 5.6 Hz, 1 H), 2.72 (dd, J=15.4, 8.3 Hz, 1 H), 2.86 - 2.99 (m, 2 H), 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.55 - 4.67 (m, 1 H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.1 Hz, 3 H), 7.68 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 9.37 (d, J=8.8 Hz, 1 H)。

次の化合物を、実施例４−２２に記載する方法に準じる方法を使用して製造する：

実施例４−２３：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.59 - 2.67 (m, J=15.4, 5.6 Hz, 1 H), 2.72 (dd, J=15.4, 8.3 Hz, 1 H), 2.85 - 3.01 (m, 2 H), 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.55 - 4.67 (m, 1 H), 7.11 - 7.19 (m, 1 H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.42 - 7.51 (m, 3 H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 9.34 (d, J=8.8 Hz, 1 H)。

実施例４−２４：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 2.75 - 2.92 (m, 6 H), 2.95 (dd, J=13.5, 5.9 Hz, 1 H), 3.06 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1 H), 4.64 - 4.76 (m, 1 H), 6.78 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 3 H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.59 - 7.65 (m, 3 H), 7.70 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=8.8 Hz, 1 H)。

実施例４−２５：２−((Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−２−エトキシカルボニル−エチルアミノ)−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル

(Ｒ)−４−ビフェニル−４−イル−３−ウレイド−酪酸エチルエステル(１６９mg、０.５１８mmol)のＥｔＯＨ(５ml)中の懸濁液に、氷浴で、ブロモピルビン酸エチル(０.０９８ml、０.７７７mmol)を添加する。反応物を室温にゆっくり温め、一夜還流して撹拌する。反応物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏに溶解する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、２−((Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−２−エトキシカルボニル−エチルアミノ)−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.４２分(条件Ｂ)；MS (m+1)=423。

実施例４−２６：(Ｒ,Ｅ)−エチル４−(４−(ベンジルオキシ)−１−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブト−２−エノエートの合成

(Ｒ)−ベンジル３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート(８７.６mg、０.１８３mmol)にＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(０.４５６mL、１.８２５mmol)を室温で添加する。３時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、(Ｒ)−ベンジル３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエートヒドロクロライド。(Ｒ)−ベンジル３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエートヒドロクロライド、フマル酸モノエチルエステル(３３.４mg、０.２２０mmol)、ＥＤＣＩ(６３.３mg、０.３３０mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０５８ml、０.３３０mmol)およびＨＯＡｔ(４４.９mg、０.３３０mmol)のＤＭＦ(１.８ml)中の混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮＨ_４ＯＨ、水性１Ｍ ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を得る。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００)で精製して、(Ｒ,Ｅ)−エチル４−(４−(ベンジルオキシ)−１−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブト−２−エノエート(７２.９mg)を得る；ＨＰＬＣ保持時間＝１.４０分(条件Ｂ)；MS (m+1)=506.3; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.58 (A of ABX, J_ab=16.4 Hz, J_ax=5.3 Hz, 1 H) 2.6 (B of ABX, J_ab=16.4 Hz, J_bx=5.1 Hz, 1 H) 2.88 (A of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_ax=8.1 Hz, 1 H) 3.03 (B of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_bx=6.3 Hz, 1 H) 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.56 - 4.64 (m, 1 H) 5.12 (A of AB, J=12.1 Hz, 1 H) 5.18 (B of AB, J=12.1 Hz, 1 H) 6.57 (br d, J=9.1 Hz, 1 H) 6.77 (A of AB, J=15.4 Hz, 1 H) 6.81 (B of AB, J=15.4 Hz, 1 H) 7.19 (br d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.29 - 7.47 (m, 10 H) 7.53 - 7.54 (m, 1 H)。

実施例４−２７：(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−(エトキシカルボニルアミノ)アセトアミド)ブタノエートの合成

(Ｒ)−エチル３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエートヒドロクロライド(１７３mg、０.４８８mmol)、２−(エトキシカルボニルアミノ)酢酸(８６mg、０.４８８mmol)、ＥＤＣＩ(１４０mg、０.７３２mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.１２８ml、０.７３２mmol)およびＨＯＡｔ(１００mg、０.７３２mmol)のＤＭＦ(２.５ml)中の混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体を漏斗に回収し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、減圧下乾燥させて、粗物質を得る。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００)で精製して、(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−(エトキシカルボニルアミノ)アセトアミド)ブタノエート(１６１mg)を得る；ＨＰＬＣ保持時間＝１.１６分(条件Ｂ)；MS (m+1)=447.3; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.29 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.50 (A of ABX, J_ab=16.2 Hz, J_ax=5.3 Hz, 1 H) 2.54 (B of ABX, J_ab=16.2 Hz, J_bx=5.3 Hz, 1 H) 2.89 (A of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_ax=7.8 Hz, 1 H) 2.99 (B of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_bx=6.6 Hz, 1 H) 3.80 (be d, J=5.8 Hz, 2 H) 4.12 - 4.23 (m , 4 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 5.15 (br s, 1 H) 6.64 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.25 - 7 .27 (m, 2 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H) 7.43 - 7.46 (m, 1 H) 7.49 - 7.52 (m, 2 H) 7.55 - 7.56 (m, 1 H)。

次の化合物を、実施例４−２７に記載する方法に準じる方法を使用して製造する：

実施例４−２９：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.64 (A of ABX, J_ab=16.8 Hz, J_ax=5.1 HZ, 1 H) 2.68 (B of ABX, J_ab=16.8 Hz, J_bx=5.1 Hz, 1 H) 2.97 (A of ABX, J_ab=13.7 Hz, J_ax=8.1 HZ, 1 H) 3.08 (B of ABX, J_ab=13.7 Hz, J_bx=6.7 Hz, 1 H) 4.25 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.58 - 4.67 (m, 1 H) 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.80 (A of AB, J=15.4 Hz, 1 H) 6.97 (B of AB, J=15.4 Hz, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.45 (m, 1 H) 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.55 - 7.56 (m, 1 H)。

実施例４−３０：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.68 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 2.84 - 2.87 (m, 2 H) 2.98 - 3.00 (m, 2 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.66 - 4.78 (m, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 6 H) 7.41 - 7.47 (m, 1 H) 7.54 (s, 1 H)。

実施例４−３１：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.62 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 2.93 (dd, J=13.6, 6.8 Hz, 1 H) 3.00 (dd, J=13.6, 7.3 Hz, 1 H) 4.09 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.60 - 4.76 (m, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 7.24 - 7.40 (m, 4 H) 7.42 - 7.51 (m, 3 H) 7.54 (t, J=1.8 Hz, 1 H)。

実施例４−３２：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.58 - 2.66 (m, 2 H) 2.68 (s, 3 H) 2.94 (dd, J=14.2, 7.8 Hz, 1 H) 2.99 (dd, J=13.6, 6.8 Hz, 1 H) 4.09 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.58 - 4.76 (m, 1 H) 7.27 - 7.31 (m, 1 H) 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.37 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.46 - 7.49 (m, 1 H) 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.55 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.49 (d, J=8.6 Hz, 1 H)。

実施例４−３３：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.60 - 2.70 (m, 2 H) 2.72 (s, 3 H) 2.97 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=13.9, 6.6 Hz, 1 H) 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.67 - 4.81 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 3 H) 7.48 - 7.52 (m, 1 H) 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.57 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.92 (s, 2 H)。

実施例４−３４：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.63 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 2.94 (dd, J=13.9, 7.1 Hz, 1 H) 2.99 (dd, J=13.6, 7.6 Hz, 1 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.62 - 4.74 (m, 1 H) 7.26 - 7.30 (m, 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 3 H) 7.43 - 7.51 (m, 3 H) 7.53 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H)。

実施例４−３５：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.64 (dd, J=15.4, 7.3 Hz, 1 H) 2.70 (dd, J=15.9, 6.3 Hz, 1 H) 2.99 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 4.10 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.65 - 4.79 (m, 1 H) 7.14 (dd, J=10.2, 8.7 Hz, 1 H) 7.30 (ddd, J=8.8, 4.1, 2.8 Hz, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 7.67 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.62 (d, J=8.6 Hz, 1 H)。

実施例４−３６：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.33 (t, J=7.7 Hz, 3 H) 2.66 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 2.83 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.98 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.65 - 4.79 (m, 1 H) 7.14 (dd, J=10.2, 8.7 Hz, 1 H) 7.30 (ddd, J=8.8, 4.1, 2.8 Hz, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 7.54 (s, 1 H) 8.49 (d, J=8.8 Hz, 1 H)。

実施例４−３７：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 2.57 - 2.72 (m, 2 H) 2.99 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1 H) 3.16 (dd, J=13.6, 6.3 Hz, 1 H) 4.15 - 4.33 (m, 2 H) 4.60 - 4.82 (m, 1 H) 5.55 (s, 1 H) 6.10 (s, 1 H) 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.1 Hz, 3 H) 7.39 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.48 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.58 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H)。

実施例５−１：(Ｒ)−４−(ビフェニル−４−イル)−３−(３−カルボキシプロパンアミド)酪酸の合成

(Ｒ)−４−(１−(ビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソ酪酸(６１.２mg、０.１６０mmol)のＴＨＦ(１.６mL)およびメタノール(０.２mL)中の溶液に、水性１Ｍ ＮａＯＨ溶液(０.６３８mL、０.６３８mmol)を室温で添加する。４５分間撹拌後、反応物を水性０.１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、(Ｒ)−４−(ビフェニル−４−イル)−３−(３−カルボキシプロパンアミド)酪酸(５４.９mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.３３分(条件Ａ)；MS (m+1)=356.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.40-2.56 (m, 6 H) 2.83 - 2.94 (m, 2 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 7.29-7.32 (m, 3 H) 7.41 (t, 2 H, J=7.7 Hz) 7.53-7.60 (m, 4H)。

次の化合物を、実施例５−１に記載する方法に準じる方法を使用して製造する：

実施例５−２：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.38-2.42 (m, 2 H) 2.45 - 2.54 (m, 4 H) 2.82- 2.94 (m, 2 H) 4.42 - 4.48 (m, 1 H) 7.12 - 7.16 (m, 2 H) 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.6 Hz,2 H)。

実施例５−３：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.39-2.42 (m, 2 H) 2.45 - 2.54 (m, 4 H) 2.85 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.6 HZ, 1 H) 2.91 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.2 HZ, 1 H) 4.42 - 4.48 (m, 1 H) 7.12 - 7.16 (m ,2 H) 7.31 (A of AB, J=8.2 Hz, 2 H) 7.52 (B of AB, J=8.2 Hz, 2 H) 7.58 - 7.62 (m, 2 H)

実施例５−４：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.39-2.44 (m, 2 H) 2.46 - 2.55 (m, 4 H) 2.86 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.6 HZ, 1 H) 2.92 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.3 HZ, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 7.01 - 7.06 (m ,1 H) 7.32 (br d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.39 - 7.45 (m, 2 H) 7.55 (d, J=8.1 Hz, 2 H)

実施例５−５：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.40-2.43 (m, 2 H) 2.46 - 2.56 (m, 4 H) 2.87 (A of ABX, Jab=13.5 Hz, Jax=7.7 HZ, 1 H) 2.93 (B of ABX, Jab=13.5 Hz, Jbx=6.2 HZ, 1 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.20 - 7.24 (m, 1 H) 7.31- 7.35 (m ,3 H) 7.44 - 7.48 (m, 3 H) 7.99 (br d, J=8.3 Hz, 1 H)

実施例５−６：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.39-2.43 (m, 2 H) 2.45 - 2.57 (m, 4 H) 2.87 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.6 HZ, 1 H) 2.94 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.1 HZ, 1 H) 4.44 - 4.51 (m, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 7 H) 7.46 (br d, J=7.9 Hz, 1 H)

実施例５−７：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.40-2.52 (m, 6 H) 2.83 - 2.92 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.44 - 4.47 (m, 1 H) 6.96 - 7.05 (m, 2 H) 7.23 - 7.30 (m, 4 H) 7.39 -7.41 (m, 2 H)

実施例５−８：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 2.41-2.55 (m, 6 H) 2.82 - 2.94 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.45 - 4.48 (m, 1 H) 7.15 - 7.28 (m, 8 H)

実施例５−９：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.56 (dd, J=5.81, 15.92Hz, 1H), 2.66 (dd, J=7.07, 15.92Hz, 1H), 2.90 (dd, J=6.06, 13.64Hz, 1H), 3.00 (dd, J=8.08, 13.64Hz, 1H), 4.53-4.64 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.34Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.58, 1H), 7.56 (d, J=8.34Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.07Hz, 2H), 7.95 (dd, J=1.26, 5.05Hz, 1H), 9.01-9.07 (m, 2H), 9.33 (d, J=1.52Hz, 1H), 12.28 (s, 1H)。

実施例５−１０：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.36 - 2.49 (m, 2 H), 2.75 - 2.86 (m, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 4.19 - 4.31 (m, 1 H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.61 - 7.67 (m, 2 H), 8.40 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 12.26 (br. s., 1 H), 16.02 (br. s., 1 H)。

実施例５−１１：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.46 - 2.59 (m, 2 H), 2.86 - 2.88 (m, 2 H), 4.41 - 4.49 (m, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 3 H), 7.42 - 7.46 (m, 2 H), 7.58 - 7.65 (m, 4 H), 8.26 (d, J=8 Hz, 1 H), 8.64 (br s, 2 H) 12.24 (br. s., 1 H)。

実施例５−１２：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.54 - 2.70 (m, 2 H), 2.88 - 3.03 (m, 2 H), 4.56 - 4.65 (m, 1 H), 7.29 - 7.34(m, 3 H), 7.41 - 7.45 (m, 2 H), 7.55 - 7.63 (m, 4 H), 8.33 (s, 1 H), 9.15 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 12.30 (br s, 1 H), 14.11 (br s, 1 H)。

実施例５−１３：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.38 - 2.57 (m, 6 H) 2.87 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.6 Hz, 1 H) 2.95 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.1 Hz, 1 H) 4.44 - 4.51 (m, 1 H) 7.06 - 7.14 (m, 2 H) 7.31 - 7.37 (m, 5 H) 7.48 (dd, J=8.8および5.1 Hz, 1 H)。

実施例５−１４：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.39 (s, 3 H) 2.39 - 2.55 (m, 6 H) 2.85 (A of ABX, Jab=13.5 Hz, Jax=7.5 HZ, 1 H) 2.90 (B of ABX, Jab=13.5 Hz, Jbx=6.4 Hz, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 7.13 (br d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.26 - 7.30 (m, 3 H) 7.36 - 7.40 (m, 2 H) 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2 H)。

実施例５−１５：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.38 - 2.55 (m, 6 H) 2.86 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.8 HZ, 1 H) 2.93 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.1 HZ, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 6.86 - 6.92 (m, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H) 7.33 - 7.35 (m, 2 H) 7.55 - 7.58 (m, 2 H)。

実施例５−１６：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.27 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.39 - 2.55 (m, 6 H) 2.70 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.85 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.5 HZ, 1 H) 2.90 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.4 HZ, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 7.16 (br d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 3 H) 7.38 - 7.42 (m, 2 H) 7.52 - 7.54 (m, 2 H)。

実施例５−１７：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.47 - 2.50 (m, 2 H) 2.82 - 2.91 (m, 2 H) 4.40 - 4.49 (m, 1 H) 7.29 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.63 - 7.65 (m, 2 H) 7.95 (br d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.11 (br d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.25 - 8.27 (m, 1 H) 12.24 (br s, 1 H) 12.48 (br s, 1 H)。

実施例５−１８：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.38 - 2.55 (m, 6 H) 2.86 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.8 Hz, 1 H) 2.92 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.3 Hz, 1 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 7.26 (br d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.51 - 7.58 (m, 4 H) 7.64 (br d, J=7.8 Hz, 1 H)。

実施例５−１９：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.39 - 2.42 (m, 2 H) 2.45 - 2.56 (m, 4 H) 2.88 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.6 Hz, 1 H) 2.95 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.2 Hz, 1 H) 4.44 - 4.51 (m, 1 H) 6.86 - 6.89 (m, 1 H) 7.38 - 7.41 (m, 2 H) 7.63 - 7.70 (m, 3 H) 8.02 - 8.04 (m, 1 H) 8.18 - 8.21 (m, 1 H) 8.45 (br t, J=1.9 Hz, 1 H)。

実施例５−２０：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.39 - 2.56 (m, 6 H) 2.87 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.6 Hz, 1 H) 2.93 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.3 Hz, 1 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.58 - 7.62 (m, 4 H) 7.85 - 7.87 (m, 2 H)。

実施例５−２１：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.39 - 2.54 (m, 6 H) 2.85 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.5 Hz, 1 H) 2.91 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.3 HZ, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 6.86 - 6.89 (m, 1 H) 7.11 - 7.17 (m, 2 H) 7.29 - 7.34 (m, 3 H) 7.52 - 7.54 (m, 2 H)。

実施例５−２２：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.43 - 2.46 (m, 2 H), 2.81 - 2.91 (m, 2 H) 4.40 - 4.49 (m, 1 H) 6.33 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.58 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.63 - 7.65 (m, 2 H) 7.81 (dd, J=9.6, 2.8 Hz, 1 H) 7.93 (br s, 1 H) 8.14 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 11.92 (br s, 1 H) 12.19 (br s, 1 H)。

実施例５−２３：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.39 - 2.42 (m, 2 H) 2.44 - 2.55 (m, 4 H) 2.86 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.6 Hz, 1 H) 2.93 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.3 HZ, 1 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.58 - 7.63 (m, 3 H) 7.66 - 7.69 (m ,1 H) 7.91 - 7.94 (m, 1 H) 7.97 (br t, J=1.5 Hz, 1 H)。

実施例５−２４：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.50 - 2.61 (m, 2 H) 2.83 - 2.94 (m, 2 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 3 H) 7.44 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 4 H) 8.12 (s, 1 H) 8.86 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 9.55 (s, 1 H) 12.25 (br s, 1 H)。

実施例５−２５：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.66 - 2.47 (m, 10 H) 2.71 - 2.83 (m, 2 H) 3.31 - 3.46 (m, 3 H) 4.18 - 4.49 (m, 2 H) 7.26 - 7.28 (m, 2 H) 7.32 - 7.36 (m, 1 H) 7.43 - 7.47 (m ,2 H) 7.57 - 7.66 (m, 4 H) 7.86 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 12.31 (br s, 2 H)。

実施例５−２６：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.80 - 2.03 (m, 3 H) 2.27 - 2.31 (m, 1 H) 2.39 - 2.52 (m, 2 H) 2.75 - 2.81 (m, 1 H) 2.85 - 2.89 (m, 1 H) 2.95 - 3.03 (m, 1 H) 3.41 - 3.78 (m, 2 H) 3.90 - 3.99 (m, 1 H) 4.14 - 4.20 (m, 1 H) 4.28 - 4.35 (m, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 3 H) 7.44 - 7.48 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m ,2 H) 8.45 (br s ,1 H) 12.34 (br s, 1 H)。

実施例５−２７：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.38 - 2.54 (m, 6 H) 2.86 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.6 Hz, 1 H) 2.93 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.2 HZ, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 7.13 - 7.17 (m, 1 H) 7.31 - 7.37 (m ,3 H) 7.46 - 7.47 (m, 1 H) 7.54 - 7.57 (m, 2 H)。

実施例５−２８：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.49 - 1.71 (m, 6 H) 2.01 - 2.11 (m, 2 H) 2.14 - 2.21 (m, 1 H) 2.44 - 2.56 (m, 3 H) 2.83 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=8.0 Hz, 1 H) 2.91 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.3 HZ, 1 H) 4.43 - 4.51 (m, 1 H) 7.28 - 7.32 (m, 3 H) 7.38 - 7.42 (m ,2 H) 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.56 - 7.59 (m, 2 H) 7.71 (br d, J=8.6 Hz, 1 H)。

実施例５−２９：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.39 - 2.42 (m, 2 H) 2.45 - 2.56 (m, 4 H) 2.87 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.8 Hz, 1 H) 2.94 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.1 Hz, 1 H) 4.44 - 4.51 (m, 1 H) 7.23 (A of AB, J=8.0 Hz, 2 H) 7.28 (B of AB, J=8.0 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.50 - 7.53 (m, 1 H) 7.60 - 7.63 (m, 1 H) 7.75 (d, J=7.8 Hz, 1 H)

実施例５−３０：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.45 - 2.56 (m, 2 H) 2.83 - 2.93 (m, 2 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 7.18 (s, 2 H) 7.29 - 7.35 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 4 H) 8.19 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.60 (s, 2 H) 12.21 (br s, 1 H)。

実施例５−３１：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.39 - 2.43 (m, 2 H) 2.46 - 2.57 (m, 4 H) 2.90 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.8 Hz, 1 H) 2.97 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.1 Hz, 1 H) 4.45 - 4.52 (m, 1 H) 7.37 - 7.39 (m, 2 H) 7.49 - 7.53 (m, 3 H) 7.57 - 7.59 (m ,1 H) 7.70 - 7.74 (m, 1 H) 7.80 - 7.82 (m, 1 H)。

実施例５−３２：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.33 - 1.49 (m, 4 H) 1.68 - 1.72 (m, 1 H) 1.79 - 1.83 (m, 1 H) 1.96 - 2.01 (m, 2 H) 2.05 - 2.13 (m, 1 H) 2.17 - 2.25 (m, 1 H) 2.43 - 2.55 (m, 2 H) 2.80 - 2.95 (m, 2 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 7.28 - 7.32 (m, 3 H) 7.38 - 7.43 (m, 2 H) 7.52 - 7.59 (m, 4 H)。

実施例５−３３：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.48 - 2.55 (m, 2 H) 2.84 - 2.96 (m, 2 H) 4.44 - 4.53 (m, 1 H) 6.94 (br s, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.57 - 7.64 (m, 4 H) 8.17 - 8.60 (br m, 5 H) 12.27 (br s, 1 H)。

実施例５−３４：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.39 - 2.56 (m, 6 H) 2.82 - 2.93 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 2 H) 7.23 - 7.28 (m, 4 H) 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2 H)。

実施例５−３５：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.14 (s, 3 H) 2.39 - 2.43 (m, 2 H) 2.45- 2.56 (m, 4 H) 2.82 - 2.94 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 4 H) 7.49 - 7.55 (m, 3 H) 7.80 (br s, 1 H)。

実施例５−３６：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.39 - 2.55 (m, 6 H) 2.85 (A of ABX, Jab=13.6 Hz, Jax=7.5 HZ, 1 H) 2.90 (B of ABX, Jab=13.6 Hz, Jbx=6.3 HZ, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 6.86 - 6.92 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.53 - 7.55 (m, 2 H)。

実施例５−３７：(Ｒ)−４−(１−カルボキシ−３−(５’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)プロパン−２−イルアミノ)−４−オキソ酪酸の合成

(Ｒ)−４−(４−エトキシ−１−(５’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソ酪酸(８３mg、０.１９２mmol)のＭｅＯＨ(２mL)に、１Ｎ ＮａＯＨ(４mL、４mmol)を添加する。室温で２時間撹拌後、粗物質を減圧下濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18、Ｈ_２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ_３ＣＮ)で精製し、凍結乾燥して、(Ｒ)−４−(１−カルボキシ−３−(５’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)プロパン−２−イルアミノ)−４−オキソ酪酸(５８mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.４６分(条件Ｄ)；MS (m+1)=404.2; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.36 - 2.59 (m, 6 H) 2.84 (dd, J=13.4, 6.3 Hz, 1 H) 2.91 (dd, J=13.4, 6.3 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 4.34 - 4.56 (m, 1 H) 6.95 - 7.08 (m, 3 H) 7.26 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=8.3 Hz, 2 H)

次の化合物を、実施例５−３７に記載する方法に準じる方法を使用して製造する：

実施例５−３８：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.65 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 2.91 - 3.07 (m, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 4.70 (m, 1 H) 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 1 H) 7.33 - 7.44 (m, 3 H) 7.47 - 7.56 (m, 3 H) 7.57 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=1.78 Hz, 1 H)。

実施例５−３９：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.36 - 2.60 (m, 6 H) 2.84 (dd, J=13.4, 6.1 Hz, 1 H) 2.91 (dd, J=13.4, 6.1 Hz, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.34 - 4.58 (m, 1 H) 7.03 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.18 - 7.31 (m, 4 H) 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2 H)

実施例５−４０：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.51 - 2.70 (m, 2 H) 2.79 - 2.99 (m, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 4.41 - 4.62 (m, 1 H) 7.22 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.56 - 7.66 (m, 3 H) 7.69 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.30 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 10.09 (s, 1 H) 12.24 (s, 1 H)

実施例５−４１：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.28 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.51 - 2.60 (m, 2 H) 2.84 - 2.94 (m, 2 H) 2.97 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 4.36 - 4.56 (m, 1 H) 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.60 - 7.66 (m, 3 H) 7.70 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.60 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 12.30 (br. s., 1 H)

実施例５−４２：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.23 - 2.31 (m, 2 H) 2.31 - 2.43 (m, 4 H) 2.76 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 4.16 - 4.30 (m, 1 H) 6.87 - 7.02 (m, 2 H) 7.07 (dd, J=9.6, 3.0 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 9.51 (br. s., 1 H)

実施例５−４３：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.33 - 2.60 (m, 6 H) 2.85 (dd, J=13.7, 6.1 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=13.7, 6.1 Hz, 1 H) 3.45 (s, 3 H) 4.35 - 4.57 (m, 1 H) 7.14 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.21 - 7.34 (m, 3 H) 7.38 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.3 Hz, 2 H)

実施例５−４４：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.64 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 3.01 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 4.51 - 4.74 (m, 1 H) 7.00 (br. s., 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 3 H) 7.40 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 8.21 (br. s., 1 H)

実施例５−４５：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.38 - 2.55 (m, 6 H) 2.85 (dd, J=13.6, 6.3, Hz, 1 H) 2.93 (dd, J=13.6, 6.3, Hz, 1 H) 4.40 - 4.56 (m, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 3 H) 7.40 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.54 - 7.56 (m, 3 H) 7.60 (t, J=1.8 Hz, 1 H)

実施例５−４６：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.51 - 2.63 (m, 2 H) 2.84 (dd, J=13.6, 8.3 Hz, 1 H) 2.89 (dd, J=13.6, 8.3 Hz, 1 H) 4.40 - 4.55 (m, 1 H) 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.58 - 7.66 (m, 3 H) 7.70 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.95 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 12.93 (s, 1 H)

実施例５−４７：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.25 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.51 - 2.59 (m, 2 H) 2.80 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.84 - 2.94 (m, 2 H) 4.41 - 4.56 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.63 (d, J=8.3 Hz, 3 H) 7.70 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 12.27 (br. s., 1 H)

実施例５−４８：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.33 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.64 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 2.84 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.98 (d, J=7.01 Hz, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 4.62 - 4.75 (m, 1 H) 6.94 - 7.06 (m, 3 H) 7.27 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.54 (s, 1 H)

実施例５−４９：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.51 - 2.62 (m, 2 H) 2.84 (dd, J=13.7, 7.9 Hz, 1 H) 2.91 (dd, J=13.7, 7.9 Hz, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 4.42 - 4.55 (m, 1 H) 7.05 - 7.19 (m, 3 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.73 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.63 (d, J=8.6 Hz, 1 H)

実施例５−５０：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.69 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 2.95 - 3.10 (m, 2 H) 4.68 - 4.79 (m, 1 H) 7.21 - 7.33 (m, 1 H) 7.33 - 7.47 (m, 4 H) 7.49 - 7.65 (m, 4 H) 7.76 - 7.97 (m, 2 H) 8.20 - 8.42 (m, 1 H)

実施例５−５１：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.62 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 2.96 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 4.54 - 4.68 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 3 H) 7.40 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 7.56 (dd, J=17.2, 7.8 Hz, 4 H)

実施例５−５２：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.34 - 2.45 (m, 2 H) 2.45 - 2.59 (m, 4 H) 2.86 (dd, J=13.4, 6.0 Hz, 1 H) 2.93 (dd, J=13.4, 6.0 Hz, 1 H) 4.40 - 4.55 (m, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.46 - 7.49 (m, 1 H) 7.51 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H)

実施例５−５３：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.04 - 2.26 (m, 2 H) 2.31 - 2.46 (m, 2 H) 2.69 - 2.88 (m, 2 H) 2.94 - 3.21 (m, 2 H) 4.18 - 4.37 (m, 1 H) 7.28 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 7.35 - 7.43 (m, 1 H) 7.43 - 7.54 (m, 2 H) 7.63 (d, J=8.2 Hz, 3 H) 7.70 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 12.22 (br. s., 1 H)

実施例５−５４：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.57 (s, 3 H) 2.68 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 2.92 - 3.08 (m, 2 H) 4.64 - 4.74 (m, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 1 H) 7.33 - 7.44 (m, 3 H) 7.44 - 7.55 (m, 3 H) 7.57 (t, J=1.8 Hz, 1 H)

実施例５−５５：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.64 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 2.97 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.58 - 4.73 (m, 1 H) 6.43 (s, 1 H) 6.96 - 7.08 (m, 3 H) 7.27 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 8.71 (d, J=8.3 Hz, 1 H)

実施例５−５６：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.52 - 2.67 (m, 2 H) 2.80 - 2.96 (m, 2 H) 4.38 - 4.54 (m, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.35 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.3 Hz, 3 H) 7.69 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.08 (br. s., 1 H)

実施例５−５７：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.48 - 2.55 (m, 1 H) 2.64 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 2.88 - 3.00 (m, 2 H) 4.32 - 4.69 (m, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 3 H) 7.41 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 7.49 - 7.65 (m, 4 H)

実施例５−５８：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.62 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 2.92 - 3.01 (m, 2 H) 4.59 - 4.64 (m, 1 H) 7.28 - 7.43 (m, 4 H) 7.48 - 7.56 (m, 3 H) 7.59 (t, J=1.9 Hz, 1 H)

実施例５−５９：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.64 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 3.01 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 4.63 - 4.75 (m, 1 H) 7.05 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.35 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.37 - 7.43 (m, 2 H) 7.44 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=8.1, 1.77 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 4 H)

実施例５−６０：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.30 - 2.44 (m, 2 H) 2.44 - 2.64 (m, 4 H) 2.87 (dd, J=13.7, 6.4 Hz, 1 H) 2.95 (dd, J=13.7, 6.4 Hz, 1 H) 4.42 - 4.53 (m, 1 H) 7.27 - 7.52 (m, 8 H)

実施例５−６１：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.22 - 2.32 (m, 2 H) 2.32 - 2.44 (m, 4 H) 2.76 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 4.16 - 4.29 (m, 1 H) 6.82 - 6.88 (m, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 1 H) 7.08 - 7.17 (m, 1 H) 7.17 - 7.28 (m, 3 H) 7.47 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 9.47 (br. s., 1 H) 12.14 (br. s., 1 H)

実施例５−６２：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.22 - 2.31 (m, 2 H) 2.33 - 2.42 (m, 4 H) 2.72 - 2.85 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 4.16 - 4.34 (m, 1 H) 6.92 (ddd, J=9.4, 3.79, 1.8 Hz, 1 H) 7.21 - 7.33 (m, 4 H) 7.34 - 7.45 (m, 1 H) 7.92 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 12.14 (br. s., 2 H)

実施例５−６３：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.42 - 2.48 (m, 2 H) 2.85 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 4.30 - 4.46 (m, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.1 Hz, 3 H) 7.67 - 7.77 (m, 2 H) 10.13 (br. s., 1 H) 10.22 (br. s., 1 H) 12.26 (br. s., 1 H)

実施例５−６４：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.35 - 2.60 (m, 6 H) 2.85 (dd, J=13.7, 6.4 Hz, 1 H) 2.93 (dd, J=13.7, 6.4 Hz, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 4.37 - 4.58 (m, 1 H) 7.05 - 7.18 (m, 3 H) 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=8.3 Hz, 2 H)

実施例５−６５：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.38 - 2.56 (m, 6 H) 2.85 (dd, J=13.4, 7.3 Hz, 1 H) 2.89 (dd, J=13.4, 7.3 Hz, 1 H) 4.40 - 4.52 (m, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 3 H) 7.36 - 7.46 (m, 2 H) 7.52 - 7.61 (m, 3 H)

実施例５−６６：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.31 - 2.58 (m, 6 H) 2.68 - 2.99 (m, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 4.33 - 4.56 (m, 1 H) 6.92 - 7.18 (m, 3 H) 7.30 - 7.38 (m, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 2 H)

実施例５−６７：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.51 - 2.65 (m, 2 H) 2.86 (dd, J=13.7, 8.1 Hz, 1 H) 2.95 (dd, J=13.7, 8.1 Hz, 1 H) 4.42 - 4.61 (m, 1 H) 6.89 - 6.99 (m, 1 H) 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.42 - 7.51 (m, 1 H) 7.62 (d, J=8.1 Hz, 3 H) 7.69 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 12.26 (br. s., 1 H) 13.40 (s, 1 H)

実施例５−６８：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.51 - 2.57 (m, 2 H) 2.90 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 4.34 - 4.52 (m, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.39 (dd, J=7.6, 1.77 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 3 H) 7.70 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=8.6 Hz, 1 H)

実施例５−６９：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.61 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 2.89 - 3.02 (m, 2 H) 4.53 - 4.71 (m, 1 H) 7.16 - 7.37 (m, 4 H) 7.39 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.45 - 7.57 (m, 3 H) 7.59 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.20 (d, 1 H)。

実施例５−７０：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.41 - 2.57 (m, 2 H) 2.73 - 2.96 (m, 2 H) 4.35 - 4.46 (m, 1 H) 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.35 - 7.44 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 4 H) 7.70 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 11.14 (s, 1 H) 12.29 (br. s., 1 H)。

実施例５−７１：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.58 (dd, J=6.8, 1.8 Hz, 2 H) 2.95 (dd, J=7.0, 3.4 Hz, 2 H) 4.53 - 4.66 (m, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 3 H) 7.36-7.43 (m, 2H), 7.49-7.57 (m, 3H) 7.59 (t, J=1.7 Hz, 1 H)。

実施例５−７２：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.60 - 2.71 (m, 2 H), 3.03 (dd, J=6.9, 4.7 Hz, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.23 - 7.38 (m, 3 H), 7.38 - 7.47 (m, 2 H), 7.50 - 7.64 (m, 5 H), 8.03 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.56 (br. s., 1 H)。

実施例５−７３：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.43 - 2.59 (m, 2 H), 2.82 - 2.95 (m, 2 H), 4.04 - 4.16 (m, 1 H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.34 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.59 (d, J=8.1 Hz, 3 H), 7.64 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 12.45 (br. s., 2 H)。

実施例６−１：(Ｒ)−３−(ビフェニル−４−イルメチル)−４−(２−カルボキシエチルアミノ)−４−オキソ酪酸の合成

(Ｒ)−３−(ビフェニル−４−イルメチル)−４−(３−メトキシ−３−オキソプロピルアミノ)−４−オキソ酪酸(２２.１mg、０.０６０mmol)のＴＨＦ(０.６mL)およびメタノール(０.１mL)中の溶液に、水性１Ｍ ＮａＯＨ(０.１２mL、０.１２mmol)を室温で添加する。３時間撹拌後、さらに水性１Ｍ ＮａＯＨ(０.１２mL、０.１２mmol)を添加する。反応混合物を３０分間撹拌し、０.５mLの水性１Ｍ ＨＣｌおよび０.５mLの塩水でクエンチする。混合物を２回酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮して、(Ｒ)−３−(ビフェニル−４−イルメチル)−４−(２−カルボキシエチルアミノ)−４−オキソ酪酸(１６.４mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.０４分(条件Ａ)；MS (m+1)=356.1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.13-2.31 (m, 3 H) 2.59 - 2.65 (m, 1 H) 2.81 - 2.90 (m, 2 H) 3.12 - 3.27 (m, 2 H) 7.26 (d, 2 H, J=8 Hz) 7.34 (t, 1 H, J=7.4 Hz) 7.45 (t, 2 H, J=7.7 Hz) 7.57 (d, 2 H, J=8.1 Hz) 7.63-7.65。

実施例７−１：(Ｒ)−３−ビフェニル−４−イルメチル−Ｎ−カルボキシメチル−スクシナミン酸の合成

(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ビフェニル−４−イルメチル)−４−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチルアミノ)−４−オキソブタノエート(４０mg、０.０８８mmol)およびＴＦＡ(０.５mL、６.４９mmol)のＤＣＭ(１.５mL)溶液を２時間室温で撹拌する。反応物を減圧下濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ(０.５mL)およびヘプタン(２mL)に懸濁し、漏斗に集めて、(Ｒ)−３−ビフェニル−４−イルメチル−Ｎ−カルボキシメチル−スクシナミン酸(９.６mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.２６分(条件Ａ)；MS (m+1)=342.0; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.39 (dd, J=16.67, 5.31 Hz, 1 H) 2.63 - 2.82 (m, 2 H) 2.98 - 3.14 (m, 2 H) 3.84および3.95 (AB, 2 H, J=17.8 Hz) 7.26 - 7.33 (m, 3 H) 7.40 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 7.56 (dd, J=19.96, 8.08 Hz, 4 H)。

次の化合物を、実施例７−１に記載する方法に準じる方法を使用して製造する：

実施例７−２：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.51-1.58 (m, 2 H) 2.12 - 2.21 (m, 3 H) 2.49- 2.65 (m, 2 H) 2.81 - 2.89 (m, 2 H) 2.94 - 3.08 (m, 2 H) 7.26 (d, 2 H, J=8.1 Hz) 7.32 - 7.36 (m, 1 H) 7.43-7.46 (m, 2 H) 7.57 (d, 2 H, J=8.0 Hz) 7.63-7.65 (m, 2H)。

実施例８−１：(Ｒ)−４−(２−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸の合成

撹拌している２−ビフェニル−４−イルメチル−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.２９mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液にＨＯＢｔ(４５mg、０.２９mmol)およびＥＤＣＩ(５６mg、０.２９mmol)を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌し、(２Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルトリフルオロアセテート(４７mg、０.２９mmol)およびトリエチルアミン(８９mg、０.８７mmol)を添加し、混合物を室温で５時間撹拌する。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下除去して、(２Ｒ,４Ｒ)−７−ビフェニル−４−イルメチル−２,４−ジメチル−６−オキソ−ノナン二酸９−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−エチルエステルを得る。
次に、(２Ｒ,４Ｒ)−７−ビフェニル−４−イルメチル−２,４−ジメチル−６−オキソ−ノナン二酸９−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−エチルエステルのＥｔＯＨ(４mL)溶液に水性１Ｍ ＮａＯＨ(４mL)を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。混合物を水性１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２−３に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。溶媒を減圧下除去し、残留物を１０−１００％ＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ)の勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製する。適切なフラクションの凍結乾燥により(Ｒ)−４−(２−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.１３分(条件Ｃ)；MS 398.2 (M+1); ¹H- NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.93 (m, 6H), 1.23 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 12.07 (s, 1H)。

実施例９−１：(Ｒ)−４−ビフェニル−４−イル−３−[(１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−酪酸の合成

(Ｒ)−３−[(１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−４−ビフェニル−４−イル−酪酸エチルエステルおよび(Ｒ)−３−[(２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−４−ビフェニル−４−イル−酪酸エチルエステル(１８０mg、０.３８３mmol)のＥｔＯＨ(１mL)およびＴＨＦ(１mL)中の混合物に、水性１Ｍ ＬｉＯＨ(２mL)を添加する。０.５時間撹拌後、反応混合物を水性１Ｍ ＨＣｌで酸性化する。混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃで室温で３時間および４０℃で２時間水素化する。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、(Ｒ)−４−ビフェニル−４−イル−３−[(１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−酪酸を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.１８分(条件Ｄ)；MS (m+1)=352; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.56 (dd, J=5.81, 15.92Hz, 1H), 2.67 (dd, J=7.58, 15.92Hz, 1H), 2.85-2.99 (m, 2H), 4.55-4.64 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 3H), 7.43 (dd, J=7.83, 7.83Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.08Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.07Hz, 2H), 9.28 (d, 8.84Hz, 1H), 12.28 (s, 1H)。

実施例１０−１：(Ｒ)−４−ビフェニル(bipheyl)−４−イル−３−(３−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−プロピオニルアミノ)−酪酸

(Ｒ)−４−ビフェニル−４−イル−３−{３−[１−(２−シアノ−エチル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル]−プロピオニルアミノ}−酪酸エチルエステル(１３７mg、０.２９７mmol)のＤＣＭ(８mL)溶液に、室温で、ＤＢＵ(１.５０７mL、１０.００mmol)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。反応物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、２％〜１０％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、(Ｒ)−４−ビフェニル(bipheyl)−４−イル−３−(３−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−プロピオニルアミノ)−酪酸エチルエステル(３７mg)を得る。得られたエステルのＥｔＯＨ(２mL)溶液に、室温で水性１Ｍ ＮａＯＨ(１mL、１.０mmol)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。反応物に１mLの水性１Ｍ ＨＣｌをｐＨ＝４になるまで添加し、混合物を逆相ＨＰＬＣ[３０％〜６０％アセトニトリル−Ｈ_２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)]で精製して、(Ｒ)−４−ビフェニル(bipheyl)−４−イル−３−(３−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−プロピオニルアミノ)−酪酸を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.２４分(条件Ｃ)；MS (m+1)=380; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.37 (dd, J=6.7, 2.1 Hz, 2 H), 2.53 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.69 - 2.82 (m, 2 H), 3.02 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 4.17 - 4.29 (m, 1 H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.34 (tt, J=7.3, 1.3 Hz, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 2 H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.64 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 2 H), 8.00 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 12.21 (br. s., 1 H), 15.92 (br. s., 1 H)。
キラルＨＰＬＣ保持時間＝５.６４分。カラム：Daicel CHIRALCEL OJ-H(４.６×１００mm)；流速＝１ml／分；溶離剤：ＥｔＯＨ(０.１％ＴＦＡ含有)／ヘプタン＝２／８。

実施例１１−１：(Ｒ)−４−(１−カルボキシ−３−(３’−クロロビフェニル−４−イル)プロパン−２−イルアミノ)−４−オキソ酪酸の合成

(Ｒ)−４−(１−(ビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソ酪酸(１１０mg、０.２６３mmol)のＴＨＦ(２mL)およびメタノール(０.２mL)中の溶液に、水性１Ｍ ＮａＯＨ溶液(１.０５３mL、１.０５３mmol)を室温で添加する。１時間撹拌後、反応物を０.１Ｍ 水性ＨＣｌでクエンチし、溶液をＤＣＭ(１５ml)で希釈し、１.５時間撹拌する。沈殿した固体を漏斗に回収し、水、ＤＣＭ、ヘプタン続いてＤＣＭの順番で洗浄し、減圧下乾燥させて、(Ｒ)−４−(１−カルボキシ−３−(３’−クロロビフェニル−４−イル)プロパン−２−イルアミノ)−４−オキソ酪酸(６６mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝０.８７分(条件Ｂ)；MS (m+1)=390.0; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.39-2.55 (m, 6 H) 2.86 (A of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_ax=7.6 Hz, 1 H) 2.92 (B of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_bx=6.2 Hz, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 7.30 - 7.34 (m, 3 H) 7.40 (t, J=7.4 Hz, 1 H) 7.51 - 7.56 (m, 3 H) 7.60 (t, J=1.8 Hz, 1 H)。

次の化合物を、実施例１１−１に記載する方法に準じる方法を使用して製造する：

実施例１１−２：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.76 - 1.83 (m, 2 H) 2.15 - 2.21 (m, 4 H) 2.49 (A of ABX, J_ab=15.7 Hz, J_ax=7.3 Hz, 1 H) 2.53 (B of ABX, J_ab=15.7 Hz, J_bx=6.1 Hz, 1 H) 2.83 (A of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_ax=8.3 Hz, 1 H) 2.93 (B of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_bx=5.8 Hz, 1 H) 4.46 - 4.53 (m, 1 H) 7.30 - 7.33 (m, 3 H) 7.39 (t,, J=7.8 Hz, 1 H) 7.51 - 7.55 (m, 3 H) 7.59 - 7.60 (m, 1 H)。

実施例１１−３：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.77 - 1.84 (m, 2 H) 2.16 - 2.23 (m ,4 H) 2.39 - 2.42 (m, 2 H) 2.49 (A of ABX, J_ab=15.6 Hz, J_ax=7.5 Hz, 1 H) 2.53 (B of ABX, J_ab=15.6 Hz, J_bx=6.1 Hz, 1 H) 2.83 (A of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_ax=6.1 Hz, 1 H) 2.91 (B of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_bx=6.3 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 4.46 - 4.53 (m, 1 H) 6.97 - 7.04 (m, 2 H) 7.26 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2 H)。

実施例１１−４：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.77 - 1.84 (m, 2 H) 2.16 - 2.24 (m, 4 H) 2.49 (A of ABX, J_ab=15.6 Hz, J_ax=7.5 Hz, 1 H) 2.54 (B of ABX, J_ab=15.6 Hz, J_bx=6.1 Hz, 1 H) 2.83 (A of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_ax=8.2 Hz, 1 H) 2.91 (B of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_bx=6.1 Hz, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.45 - 4.52 (m, 1 H) 7.03 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.24 - 7.28 (m, 3 H) 7.39 - 7.41 (m, 2 H)。

実施例１１−５：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.49 - 1.56 (m, 4 H) 2.13 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.23 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 2.45 - 2.56 (m, 2 H) 2.80 - 2.86 (m, 1 H) 2.91 - 2.96 (m, 1 H) 4.46 - 4.53 (m, 1 H) 7.31 - 7.33 (m, 3 H) 7.40 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.52 - 7.55 (m, 3 H) 7.59 (br t, J=1.8 Hz, 1 H)。

実施例１１−６：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.39 - 2.57 (m, 4 H) 2.80 (A of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_ax=8.1 Hz, 1 H) 2.89 (B of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_bx=6.1 Hz, 1 H) 3.04 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 4.40 - 4.47 (m, 1 H) 7.27 - 7.29 (m ,2 H) 7.32 - 7.35 (m, 1 H) 7.41 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 3 H) 7.59 - 7.60 (m, 1 H) 7.83 - 7.84 (m, 1 H) 8.28 (br d, J=7.1 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H)。

実施例１１−７：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.47 (A of ABX, J_ab=15.7 Hz, J_ax=7.7 HZ, 1 H) 2.54 (B of ABX, J_ab=15.7 Hz, Jbx=5.8 Hz, 1 H) 2.64 - 2.75 (m, 2 H) 2.80 (A of ABX, J_ab=13.7 Hz, J_ax=8.3 Hz, 1 H) 2.92 (B of ABX, J_ab=13.7 Hz, J_bx=5.9 Hz, 1 H) 3.17 - 3.21 (m, 2 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 3 H) 7.39 - 7.43 (m, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 3 H) 7.59 (br t, J=1.9 Hz, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 2 H) 8.29 - 8.32 (m, 1 H) 8.61 (d, J=4.6 Hz, 1 H)。

実施例１１−８：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.82 - 1.89 (m, 2 H) 2.29 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.56 (A of ABX, J_ab=16.4 Hz, J_ax=5.6 Hz, 1 H) 2.64 (B of ABX, J_ab=16.4 Hz, J_bx=5.1 Hz, 1 H) 2.95 (A of ABX, J_ab=13.8 Hz, J_ax=7.6 Hz, 1 H) 2.99 (B of ABX, J_ab=13.8 Hz, J_bx=7.2 Hz, 1 H) 3.30 (s, 3 H) 3.38 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.52 - 4.57 (m, 1 H) 6.59 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 4 H) 7.42 - 7.45 (m, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 2 H) 7.55 (br t, J=1.6 Hz, 1 H)。

実施例１１−９：¹H NMR (400 MHz, CD₃CN+D₂O) δ ppm 2.43 - 2.56 (m, 2 H) 2.71 - 2.91 (m, 4 H) 3.21 - 3.34 (m, 2 H) 4.39 - 4.46 (m, 1 H) 7.27 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.34 - 7.49 (m, 7 H) 7.55 - 7.56 (m, 1 H) 7.65 - 7.70 (m, 2 H)。

実施例１１−１０：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.38 - 2.41 (m, 2 H) 2.47 - 2.58 (m, 4 H) 2.85 - 2.90 (m, 1 H) 2.99 - 3.04 (m, 1 H) 4.48 - 4.55 (m, 1 H) 7.32 - 7.44 (m, 5 H) 7.53 - 7.56 (m, 1 H) 7.62 - 7.63 (m, 1 H)。

実施例１１−１１：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 2.44-2.52 (m, 2H), 2.83-2.85 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.29-4.38 (m, 1H), 7.28-7.30 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.40-7.43 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.62-7.65 (m, 3H), 7.71-7.72 (t, J=1.77 Hz, 1H), 9.42-9.45 (M, 1H), 12.32 (s, 1H)。

実施例１１−１２：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.54-2.59 (m, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.88-2.93 (m, 1H), 2.98-3.03 (m, 1H), 4.56-4.63 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.43-7.47 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.59-7.61 (m, 3H), 7.67-7.68 (t, J=2.02 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1.26 Hz, 1H), 9.17-9.19 (d, J=9.09 Hz, 1H), 9.50 (d, J=1.52 Hz, 1H), 12.34 (s, 1H), 14.14 (s, 1H)。

実施例１１−１３：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.46-2.60 (m, 2H), 2.84-2.96 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.62 (d, J=8.34 Hz, 3H), 7.69 (t, 1H)。

実施例１１−１４：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm) 2.75 - 2.99 (m, 1 H) 4.47 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.70 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 11.69 (s, 1 H) 12.04 - 12.58 (m, 1 H)。

実施例１１−１５：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.81 - 2.96 (m, 2 H) 4.42 - 4.55 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.34 Hz, 4 H) 7.69 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.60 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 12.29 (br. s., 1 H)。

実施例１１−１６：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.53 - 2.64 (m, 2 H) 2.84 - 2.93 (m, 2 H) 4.41 - 4.59 (m, 1 H) 7.00 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 3 H) 7.70 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.95 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 12.31 (br. s., 1 H)。

実施例１１−１７：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.46-2.60 (m, 2H), 2.83-2.98 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 6.61 (d, J=2.27 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.62 (d, J=8.34 Hz, 3H), 7.69 (t, 1H), 7.74 (d, J=2.02 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.84 Hz, 1H)。

実施例１１−１８：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.48-2.62 (m, 2H), 2.84-2.96 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 7.16 (d, J=3.54 Hz, 1H), 7.27 (d, J=3.79 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.63 (d, J=8.34 Hz, 3H), 7.70 (t, 1H), 8.59 (d, J=8.59 Hz, 1H)。

実施例１１−１９：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 2.54-2.67 (m, 2H), 2.88-2.92 (m, 1H), 2.99-3.05 (m, 1H), 4.53-4.62 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.43-7.47 (t, J=7.58 Hz, 1H), 7.60-7.62 (m, 3H), 7.68 (m, 1H), 7.86-7.87 (d, J=4.55 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.62-8.63 (d, J=4.80 Hz, 1H), 8.80-8.83 (d, J=9.09 Hz, 1H)。

実施例１１−２０：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 2.50-2.53 (m, 1H), 2.56-2.59 (t, J=6.32 Hz, 1H), 2.90-2.98 (m, 2H), 4.51-4.58 (m, 1H), 7.33-7.35 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.45-7.49 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 3H), 7.69-7.70 (t, J=1.77 Hz, 1H), 7.90-7.91 (dd, J=1.77 Hz, 5.05 Hz, 1H), 8.38-8.39 (m, 1H), 8.83-8.85 (dd, J=0.76 Hz, 5.05 Hz, 1H), 8.91-8.93 (d, J=8.34 Hz, 1H)。

実施例１１−２１：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 2.45-2.55 (m, 1H), 2.59-2.67 (m, 1H), 2.88-2.93 (m, 1H), 2.99-3.05 (m, 1H), 4.51-4.61 (m, 1H), 7.32-7.34 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.44-7.48 (t, J=7.58 Hz, 1H), 7.60-7.62 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.86-8.87 (d, J=4.04 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H)。

実施例１１−２２：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 2.49-2.53 (m, 2H), 2.90-2.92 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.42-4.51 (m, 1H), 6.72-6.73 (d, J=2.27 Hz, 2H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.45-7.49 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 3H), 7.70-7.71 (t, J=1.77 Hz, 1H), 8.27-8.29 (d, J=8.08 Hz, 1H), 11.96 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 12.75 (s, 1H)。

実施例１１−２３：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 2.44-2.55 (m, 2H), 2.79-2.89 (m, 2H), 4.29-4.38 (m, 1H), 7.27-7.29 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.45-7.49 (t, J=8.08 Hz, 1H), 7.62-7.64 (d, J=8.08 Hz, 3H), 7.70-7.71 (m, 1H), 8.85-8.87 (d, J=9.09 Hz, 1H), 12.30 (s, 1H)。

実施例１１−２４：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.46-2.60 (m, 2H), 2.84-2.96 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.34 Hz, 2H), 8.38 (d, broad, J=7.58 Hz, 1H)。

実施例１１−２５：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 2.54-2.59 (m, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.88-2.93 (m, 1H), 2.98-3.03 (m, 1H), 4.56-4.65 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1 H), 7.30-7.32 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.45-7.48 (m, 3H), 7.60-7.62 (d, J=8.34 Hz, 2H), 8.31-8.32 (d, J=1.26 Hz, 1H), 8.17-8.19 (d, J=9.09 Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.26 Hz, 1H), 12.32 (s, 1H), 14.10 (s, 1H)。

実施例１１−２６：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.52 - 2.62 (m, 2 H) 2.83 - 2.92 (m, 2 H) 4.47 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 7.11 - 7.21 (m, 1 H) 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.42 - 7.55 (m, 3 H) 7.64 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.80 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 11.68 (br. s., 1 H) 12.30 (br. s., 1 H)。

実施例１１−２７：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.51-2.57 (m, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.84-2.89 (dd, J=6.06 Hz, 1H), 2.96-3.01 (dd, J=7.83 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.54-4.63 (m, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.06-7.08 (dd, J=0.76 Hz, 1H), 7.22-7.24 (m, 3H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 8.33-8.34 (d, J=1.26 Hz, 1H), 9.16-9.18 (d, J=9.09 Hz, 1H), 9.49 (d, J=1.52 Hz, 1H), 12.31 (s, 1H), 14.13 (s, 1H)。

実施例１１−２８：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.52-2.60 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.81-2.95 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.50 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.08 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.15 (s, broad, 1H), 7.23-7.26 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.08 Hz, 2H), 8.39 (d, broad, J=7.07 Hz, 1H)。

実施例１１−２９：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.33 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.66 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 2.84 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.98 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=13.6, 6.6 Hz, 1 H) 4.64 - 4.76 (m, 1 H) 7.24 - 7.37 (m, 6 H) 7.40 - 7.45 (m, 1 H) 7.53 (s, 1 H)。

実施例１１−３０：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.40 - 2.51 (m, 2 H) 2.79 - 2.90 (m, 2 H) 4.29 - 4.38 (m, 1 H) 6.47 (d, J=15.7 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=15.7 Hz 1 H) 7.28 - 7.30 (m, 2 H) 7.39 - 7.41 (m, 1 H) 7.47 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.62 - 7.65 (m, 2 H) 7.70 - 7.71 (m, 1 H) 8.54 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.3 HZ, 2 H) 7.40 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 - 7.50 (m, 1 H) 7.62 - 7.65 (m, 3 H) 7.69 - 7.71 (m, 1 H) 8.54 (d, J=8.1 Hz, 1 H)

実施例１１−３１：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 2.43 - 2.49 (m, 1 H) 2.52 - 2.60 (m, 1 H) 2.84 (dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1 H) 4.39 - 4.58 (m, 1 H) 6.33 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.3 Hz, 3 H) 7.69 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=7.8 Hz, 1 H)。

実施例１１−３２：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.51 - 2.56 (m, 2 H) 2.89 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 4.33 - 4.57 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.60 - 7.66 (m, 3 H) 7.69 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.50 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 12.24 (br. s., 1 H)。

実施例１１−３３：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.52 - 2.60 (m, 2 H) 2.66 (s, 3 H) 2.93 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 4.43 - 4.63 (m, 1 H) 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.58 - 7.66 (m, 3 H) 7.69 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.98 (s, 2 H) 12.28 (br. s., 1 H)。

実施例１１−３４：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.15 (s, 3 H) 2.67 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 2.98 (dd, J=13.9, 8.3 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=14.1, 6.8 Hz, 1 H) 4.62 - 4.77 (m, 1 H) 5.57 (s, 1 H) 6.16 (s, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 3 H) 7.46 - 7.54 (m, 3 H) 7.56 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 8.55 (d, J=8.6 Hz, 1 H)。

実施例１１−３５：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.42 (s, 3 H) 2.63 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 2.99 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 4.59 - 4.73 (m, 1 H) 7.25 - 7.30 (m, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 3 H) 7.41 - 7.50 (m, 3 H) 7.53 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H)。

実施例１１−３６：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.51 - 2.61 (m, 2 H) 2.87 (dd, J=13.1, 5.6 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=13.4, 7.6 Hz, 1 H) 4.41 - 4.60 (m, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.45 (ddd, J=8.7, 4.2, 2.8 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 7.56 (dd, J=6.8, 2.5 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.59 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 12.26 (br. s., 1 H)。

実施例１１−３７：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.32 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.66 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 2.83 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.98 (dd, J=13.6, 7.8 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=14.7, 6.8 Hz, 1 H) 4.61 - 4.80 (m, 1 H) 7.13 (dd, J=18.9, 10.1 Hz, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 2 H) 7.37 - 7.45 (m, 3 H) 7.54 (s, 1 H)。

実施例１１−３８：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.15 (t, J=7.73 Hz, 3 H) 2.39 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 2.79 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 3.46 - 3.56 (m, 2 H) 3.91 - 4.01 (m, 2 H) 4.21 - 4.29 (m, 1 H) 7.14 - 7.17 (m, 1 H) 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.39 - 7.42 (m, 1 H) 7.48 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.61 - 7.64 (m, 3 H) 7.69 - 7.70 (m, 1 H) 7.84 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 12.23 (br s, 1 H)。

実施例１１−３９：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.39 - 2.56 (m, 6 H) 2.87 (A of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_ax=7.6 Hz, 1 H) 2.94 (B of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_bx=6.1 Hz, 1 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.31 - 7.35 (m, 3 H) 7.45 - 7.48 (m, 3 H)。

実施例１１−４０：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.24-2.37 (m, 4H), 2.73 (dd, 1H, J=7.83, 13.4 Hz), 2.88 (dd, 1H, J=7.33, 13.4 Hz), 3.93 (s, 1H), 4.26-4.36 (m, 1H), 5.35 (bs, 1H), 7.33 (d, 2H, J=8.08 Hz), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.48 (t, 1H, J=7.83 Hz), 7.63 (d, 3H, J=8.34 Hz), 7.70 (t, 1H, J=2.02 Hz), 7.73 (d, 1H, J=9.09 Hz), 12.26 (bs, 2H)。

実施例１１−４１：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.21-2.33 (m, 4H), 2.65-2.81 (m, 2H), 4.02 (d, 1H, J=4.04 Hz), 4.24-4.32 (m, 1H), 5.56 (bs, 1H), 7.27 (d, 2H, J=8.34 Hz), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.47 (t, 1H, J=7.83 Hz), 7.58 (d, 2H, J=8.34 Hz), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.69 (t, 1H, J=1.77 Hz), 7.96 (d, 1H, J=8.84 Hz), 12.03 (bs, 1H), 12.60 (bs, 1H)。

実施例１１−４２：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.22-2.37 (m, 4H), 2,74 (dd, 1H, J=8.34, 13.4 Hz), 2.86 (dd, 1H, J=6.82, 13.4 Hz), 3.34 (s, 3H), 3.62 (d, 1H, J=2.78 Hz), 4.34-4.44 (m, 1H), 7.31 (d, 2H, J=8.34 Hz), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.48 (t, 1H, J=7.83 Hz), 7.63 (d, 3H, J=8.34 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J=9.35 Hz)。

実施例１１−４３：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.17-2.37 (m, 4H), 2.64-2.81 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.77 (d, 1H, J=4.04 Hz), 4.25-4.34 (m, 1H), 7.25 (d, 2H, J=8.08 Hz), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.47 (t, 1H, J=7.83 Hz), 7.56-7.64 (m, 3H), 7.68 (t, 1H, J=1.77 Hz), 8.05 (d, 1H, J=8.84 Hz), 12.05 (bs, 1H), 12.89 (bs, 1H)。

実施例１１−４４：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.20-2.39 (m, 4H), 2.65-2.87 (m, 2H), 4.37-4.56 (m, 1H), 4.91 (d, 0.5H, J=2.78 Hz), 5.04 (d, 0.5H, J=3.03 Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.34 Hz), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.47 (t, 1H, J=7.83 Hz), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.69 (t, 1H, J=1.77 Hz), 8.27 (d, 1H, J=8.59 Hz), 12.05 (bs, 1H), 13.57 (bs, 1H)。

実施例１１−４５：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.10 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 2.17 - 2.37 (m, 4 H), 2.57 - 2.78 (m, 3 H), 4.19 - 4.31 (m, J=9.2, 9.2, 4.5, 4.3 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 3 H), 7.70 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 12.21 (br. s., 2 H)。

実施例１１−４６：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.45 (dd, J=6.6, 3.5 Hz, 1 H), 2.82 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 3.88 (dd, J=20.2, 15.2 Hz, 1 H), 4.03 (s, 1 H), 4.29 - 4.41 (m, 1 H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 7.48 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.70 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 11.65 - 13.45 (m, 1 H)。

実施例１１−４７／４８：(Ｒ)−３−[(Ｓ)−２−(カルボキシメチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸および(Ｒ)−３−[(Ｒ)−２−(カルボキシメチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸

(Ｒ)−３−[２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸エチルエステル(２９０mg、０.５０４mmol)のＴＨＦ(３ml)およびＭｅＯＨ(０.５ml)中の溶液に、室温で２Ｍ ＮａＯＨ(１.００９ml、２.０１７mmol)を添加する。反応物を室温で一夜撹拌する。混合物を濃縮乾固し、粗物質をＤＣＭ(３.００ml)に溶解し、それにＴＦＡ(３.８９ml、５０.４mmol)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。反応物をＨＰＬＣ精製のために濃縮する。逆相ＨＰＬＣ[１０分間かけて２５〜５０％ＡＣＮ−Ｈ_２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)、SunFire C18カラム]での精製により、(Ｒ)−３−[(Ｓ)−２−(カルボキシメチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸および(Ｒ)−３−[(Ｒ)−２−(カルボキシメチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸を得る。
(Ｒ)−３−[(Ｓ)−２−(カルボキシメチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.28 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 2.40 (dd, J=15.7, 8.3 Hz, 1 H), 2.51 - 2.56 (m, 1 H), 2.76 (dd, J=13.4, 8.1 Hz, 1 H), 2.87 (dd, J=13.4, 5.3 Hz, 1 H), 3.43 - 3.52 (m, 3 H), 3.67 (q, J=6.7 Hz, 1 H), 4.25 - 4.36 (m, 1 H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.48 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.59 - 7.65 (m, 3 H), 7.70 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=8.3 Hz, 1 H). HRMS: C₂₁H₂₃ClN₂O₅の計算値: 418.1295; 実測値: m/z 418.1307. LCMS (条件A): 419 (M+1)；保持時間＝０.９３分；(Ｒ)−３−[(Ｒ)−２−(カルボキシメチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.17 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.41 - 2.49 (m, 0 H), 2.51 - 2.57 (m, 1 H), 2.73 (dd, J=13.4, 9.1 Hz, 1 H), 2.91 (dd, J=13.4, 4.8 Hz, 1 H), 3.55 - 3.67 (m, 2 H), 3.67 - 3.74 (m, 1 H), 4.26 - 4.40 (m, 1 H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.39 - 7.44 (m, 0 H), 7.48 (t, J=7.8 Hz, 0 H), 7.59 - 7.65 (m, 3 H), 7.69 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=8.6 Hz, 1 H). HRMS: C₂₁H₂₃ClN₂O₅の計算値: 418.1295; 実測値: m/z 418.1305. LCMS (条件A): 419 (M+1)；保持時間＝０.９９分間。

次の化合物を、実施例１１−４７／４８に記載する方法に準じる方法を使用して製造する：

実施例１１−４９：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.39 - 2.50 (m, 2 H) 2.77 - 2.89 (m, 2 H) 3.61 - 3.71 (m, 2 H) 3.81 (s, 2 H) 4.26 - 4.35 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.3 HZ, 2 H) 7.40 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 - 7.50 (m, 1 H) 7.62 - 7.65 (m, 3 H) 7.69 - 7.70 (m, 1 H) 8.49 (d, J=7.3 Hz, 1 H)。

実施例１２−１：(Ｒ)−４−(１−カルボキシ−３−(３’−クロロビフェニル−４−イル)プロパン−２−イルアミノ)−４−オキソ酪酸の合成

(Ｒ)−４−(１−(２’,５’−ジクロロビフェニル−４−イル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソ酪酸(１０６mg、０.２３４mmol)のＴＨＦ(２ml)およびＭｅＯＨ(０.１ml)中の溶液に、１Ｍ 水性ＮａＯＨ溶液(１.４０６mL、１.４０６mmol)を室温で添加する。４.５時間撹拌後、反応物を０.１Ｍ 水性ＨＣｌ(３ml)でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。粗物質をＤＣＭで摩砕する。沈殿を漏斗上に集め、ＤＣＭで洗浄し、減圧下乾燥させて、(Ｒ)−４−(１−カルボキシ−３−(３’−クロロビフェニル−４−イル)プロパン−２−イルアミノ)−４−オキソ酪酸(６４.０mg)を白色固体として得る；ＨＰＬＣ保持時間＝１.２４分(条件Ａ)；MS (m+1)=424.07; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.38-2.42 (m, 2 H) 2.45 - 2.57 (m, 4 H) 2.87 (A of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_ax=7.6 Hz, 1 H) 2.95 (B of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_bx=6.1 Hz, 1 H) 4.44 - 4.51 (m, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 6 H) 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1 H)。

実施例１３−１：(Ｒ)−４−(１−(ビフェニル−４−イル)−３−カルボキシプロパン−２−イルカルバモイル)ピコリン酸の合成
実施例１３−２：(Ｒ)−２−(１−(ビフェニル−４−イル)−３−カルボキシプロパン−２−イルカルバモイル)イソニコチン酸の合成

(Ｒ)−エチル３−アミノ−４−(ビフェニル−４−イル)ブタノエートヒドロクロライド(２００mg、０.６２５mmol)、２,４−ピリジンジカルボン酸水和物(１５１mg、０.８１３mmol)、ＥＤＣＩ(１３２mg、０.６８８mmol)および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(９４mg、０.６８８mmol)のＤＭＦ(６ml)溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.１６４ml、０.９３８mmol)を添加する。反応混合物を３時間撹拌する。次いで、反応混合物をＨ_２Ｏで希釈する。沈殿した固体を漏斗に回収し、減圧下乾燥させる。粗物質のＴＨＦ(８ml)およびＭｅＯＨ(１ml)中の溶液に、１Ｍ 水性ＮａＯＨ(２.５ml、２.５mmol)を添加する。１時間撹拌後、反応物を５％クエン酸および塩水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物を２０％ＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ)から１００％ＭｅＣＮの勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｒ)−４−(１−(ビフェニル−４−イル)−３−カルボキシプロパン−２−イルカルバモイル)ピコリン酸および(Ｒ)−２−(１−(ビフェニル−４−イル)−３−カルボキシプロパン−２−イルカルバモイル)イソニコチン酸をそれぞれ白色固体として得る(実施例１３−１：３３mg；実施例１３−２：３６mg)。実施例１３−１、ＨＰＬＣ保持時間＝１.５０分(条件Ｄ)；MS (m+1)=405.1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.53 - 2.62 (m, 2 H) 2.88 - 2.97 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 7.31 - 7.35 (m, 3 H) 7.42 - 7.45 (m, 2 H) 7.57 - 7.64 (m, 4 H) 7.89 (dd, J=5, 1.6 Hz, 1 H) 8.83 (dd, J=5, 0.8 Hz, 1 H) 8.37 (dd, J=1.6, 0.8 Hz) 8.89 (d, J=8.3 Hz, 1 H)。実施例１３−２、ＨＰＬＣ保持時間＝１.２４分(条件Ａ)；MS (m+1)=405.1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.52 - 2.68 (m, 2 H) 2.91 (A of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_ax=6.1 Hz, 1 H) 3.01 (B of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_bx=8.1 Hz, 1 H) 4.56 - 4.65 (m, 1 H) 7.29 - 7.34 (m, 3 H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 7.55 - 7.64 (m, 4 H) 7.99 (dd, J=5, 1.6 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=1.6, 0.8 Hz, 1 H) 8.84 (dd, J=5, 0.8 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 12.26 (br s, 1 H) 13.87 (br s, 1 H)。

次の化合物を、実施例１３−１および１３−２に記載する方法に準じる方法を使用して製造する：

実施例１３−３：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.55 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 2.91 (A of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_ax=6.3 Hz, 1 H) 2.96 (B of ABX, J_ab=13.6 Hz, J_bx=7.6 Hz, 1 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 6.86 (br s, 2 H) 7.02 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 3 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 4 H) 8.39 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=4.8 Hz, 1 H)。

実施例１４−１：(Ｒ)−３−(３−カルボキシメチル−ウレイド)−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸の合成

中間体１６−１(９０mg、０.２５４mmol)およびエチルイソシアナートアセテート(３９.４mg、０.３０５mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液に、ピリジン(２.９３ｇ、３７.１mmol)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残留物を直接次工程に使用する。
次に、上記残留物をＥｔＯＨ(１mL)に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ(３mL、３mmol)を添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、残留物１０％ＭｅＣＮ／水〜１００％ＭｅＣＮ(＋０.１％ＴＦＡ)の勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製する。適当なフラクションの凍結乾燥により、表題化合物を得る；ＨＰＬＣ保持時間＝０.９８分(条件Ｃ)；MS 391.3 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 2.34 (d, J=7.33 Hz, 2H), 2.79 (d, J=6.57 Hz, 2H), 3.67 (d, J=5.56 Hz, 2H), 4.04-4.12 (m, 1H), 6.15 (t, J=5.81 Hz, 1H), 6.23 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.48 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.62-7.65 (m, 3H), 7.71 (t, J=1.77 Hz, 1H), 12.32 (s, br, 2H)。

実施例１５−１：(Ｒ)−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−３−[(２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−酪酸

出発物質のＭｅＯＨ(５ml)懸濁液に、室温でＮａＯＨ(２mL、６.００mmol)を添加し、混合物を反応が終了するまで撹拌する。反応混合物をｐＨ＜４に酸性化し、ＨＰＬＣ(１５％〜６０％アセトニトリル−Ｈ_２Ｏと０.１％ＴＦＡ)で精製して、(Ｒ)−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−３−[(２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−酪酸(８０mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝０.９５分(条件Ｂ)；MS (m+1)=386.1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d ppm 2.52 - 2.61 (m, 1 H), 2.61 - 2.72 (m, 1 H), 2.84 - 2.99 (m, 2 H), 4.51 - 4.64 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 3 H), 7.68 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 9.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 12.32 (br. s., 1 H)。

次の化合物を、実施例１５−１に記載する方法に準じる方法を使用して製造する：

実施例１５−２：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d ppm 2.52 - 2.72 (m, 2 H), 2.86 - 3.00 (m, 2 H), 4.52 - 4.65 (m, 1 H), 7.11 - 7.20 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.43 - 7.51 (m, 3 H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 9.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 12.29 (br. s., 1 H)。

実施例１５−３：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.52 - 2.60 (m, J=15.9, 5.8 Hz, 1 H), 2.67 (dd, J=15.9, 7.8 Hz, 1 H), 2.87 (dd, J=13.6, 5.8 Hz, 1 H), 2.95 (dd, J=13.6, 8.3 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 4.52 - 4.64 (m, 1 H), 7.00 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 3 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 9.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 12.28 (br. s., 1 H)。

実施例１６−１：Ｎ−[(Ｒ)−１−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イルメチル)−３−メタンスルホニルアミノ−３−オキソ−プロピル]−スクシナミン酸

[(Ｒ)−１−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イルメチル)−３−メタンスルホニルアミノ−３−オキソ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５０mg、０.３２１mmol)をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液で処理する。室温で１時間撹拌後、反応混合物を真空で濃縮する。この残留物のＤＣＭ(２mL)溶液にコハク酸無水物(４８.２mg、０.４８２mmol)およびトリエチルアミン(０.１１２mL、０.８０３mmol)を添加する。室温で２時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣ(SunFire C18、０.１％ＴＦＡのＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ溶液)で精製して、Ｎ−[(Ｒ)−１−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イルメチル)−３−メタンスルホニルアミノ−３−オキソ−プロピル]−スクシナミン酸(６３mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.３２分(条件Ａ)；MS (m+1)=467; ¹H NMR (400 Mz, DMSO-d₆) δ ppm 2.22-2.29 (m, 2 H), 2.32-2.54 (m, 4 H), 2.77 (d, 2 H, J=6.82 Hz), 3.17 (s, 3 H), 4.31 (dt, 1 H, J=7.33, 13.9 Hz), 7.28 (d, 2 H, J=8.08 Hz), 7.38-7.43 (m, 1 H), 7.48 (t, 1 H, J=7.83 Hz), 7.62 (d, 3 H, J=8.34 Hz), 7.70 (t, 1 H, J=2.02 Hz), 7.89 (d, 1 H, J=8.34 Hz), 11.70 (s, 1 H), 12.04 (s, 1 H)。

次の化合物を、実施例１６−１に記載する方法に準じる方法を使用して製造する：

実施例１６−２：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.96 (t, 3 H, J=7.33 Hz), 1.66 (dd, 2 H, J=7.33, 15.2 Hz), 2.25 (t, 2 H, J=7.07 Hz), 2.31-2.45 (m, 4 H), 2.76 (d, 2 H, J=6.82 Hz), 3.25-3.32 (m, 2 H), 4.30 (dd, 1 H, J=7.83, 14.7 Hz), 7.28 (d, 2 H, J=8.34 Hz), 7.38-7.43 (m, 1 H), 7.48 (t, 1 H, J=7.83 Hz), 7.63 (d, 3 H, J=8.08 Hz), 7.70 (t, 1 H, J=1.77 Hz), 7.89 (d, 1 H, J=8.34 Hz), 11.61 (s, 1 H), 12.04 (s, 1 H)。

実施例１６−３：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.24-2.31 (m, 2 H), 2.34-2.40 (m, 2 H), 2.44 (d, 2 H, J=6.82 Hz), 2.78 (d, 2 H, J=6.82 Hz), 4.26-4.36 (m, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 7.25-7.33 (m, 4 H), 7.34-7.43 (m, 4 H), 7.48 (t, 1 H, J=7.58 Hz), 7.63 (d, 3 H, J=8.34 Hz), 7.70 (t, 1 H, J=1.77 Hz), 7.92 (d, 1 H, J=8.34 Hz), 11.60 (s, 1 H), 12.05 (s, 1 H)。

実施例１６−４：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.19-2.29 (m, 4H), 2.36 (dd, 2H, J=6.57, 6.57 Hz), 2.72 (dd, 1H, J=7.83, 13.6 Hz), 2.81 (dd, 1H, J=5.31, 13.6 Hz), 4.17-4.27 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.28 (d, 3H, J=8.34 Hz), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.47 (t, 1H, J=7.83 Hz), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.69 (t, 1H, J=1.77 Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.34 Hz), 12.05 (s, 1H)。

実施例１６−５：Ｎ−[(Ｒ)−１−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イルメチル)−３−メタンスルホニルアミノ−３−オキソ−プロピル]−スクシナミン酸ブチルエステルの合成

Ｎ−[(Ｒ)−１−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イルメチル)−３−メタンスルホニルアミノ−３−オキソ−プロピル]−スクシナミン酸(５０mg、０.１０７mmol)のｎ−ブタノール(２mL)溶液に、塩化チオニル(９.３８μL、０.１２８mmol)を添加する。反応混合物を５０℃に温め、１時間撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(SunFire C18、０.１％ＴＦＡのＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ溶液)で精製して、Ｎ−[(Ｒ)−１−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イルメチル)−３−メタンスルホニルアミノ−３−オキソ−プロピル]−スクシナミン酸ブチルエステル(３２mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.５６分(条件Ａ)；MS (m+1)=523; ¹H NMR (400 Mz, DMSO-d₆) δ ppm 0.86 (t, 3H, J=7.33 Hz), 1.22-1.34 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 2H), 2.23-2.33 (m, 2H), 2.35-2.44 (m, 3H), 2.45-2.55 (m, 3H), 2.71-2.83 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.96 (t, 2H, J=6.57 Hz), 4.27-4.38 (m, 1H), 7.28 (d, 2H, J=8.08 Hz), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.48 (t, 1H J=7.83 Hz), 7.62 (d, 3H, J=8.34 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J=8.34 Hz), 11.71 (s, 1H)。

実施例１７：(Ｒ)−３−(２−アセチルオキサゾール−５−カルボキサミド)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)酪酸

(Ｒ)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−(プロプ−１−エン−２−イル)オキサゾール−５−カルボキサミド)酪酸(６０mg、０.１４mmol)のＤＣＭ(２mL)およびＭｅＯＨ(２mL)中の溶液に、−７８℃でオゾンを３０秒間バブリングする。３０秒後オゾンを排気し、酸素を１０分間バブリングする。酸素を１０分間バブリング後、−７８℃浴を除き、反応をポリマー支持トリフェニルホスフィンでクエンチし、反応物を室温で２時間撹拌する。２時間後反応物を濾過して、支持ポリマー上のトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、濾液を集め、減圧下濃縮する。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C18、Ｈ_２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ_３ＣＮ)で精製し、凍結乾燥して、(Ｒ)−３−(２−アセチルオキサゾール−５−カルボキサミド)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)酪酸(１３mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.６７分(条件Ｄ)；MS (m+1)=427.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.53 - 2.59 (m, 2 H) 2.60 (s, 3 H) 2.87 (dd, J=10.9, 3.3 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=10.9, 5.1 Hz, 1 H) 4.46 - 4.60 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.3 Hz, 3 H) 7.69 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.86 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 12.31 (br. s., 1 H)。

出発物質または中間体を次の方法で製造する：
中間体１：(Ｒ)−エチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−メトキシ−４−オキソブタンアミド)ブタノエート

(Ｒ)−エチル−４−(４−ブロモフェニル−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(２.０２ｇ、５.２３mmol)に、１,４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液(１３.１mL、５２.３mmol)を室温で添加する。１時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、(Ｒ)−３−アミノ−４−ブロモフェニル−４−イル−酪酸エチルエステルヒドロクロライドを得る。(Ｒ)−３−アミノ−４−ブロモフェニル−４−イル−酪酸エチルエステルヒドロクロライド溶液にコハク酸無水物(０.７０７ｇ、７.０６mmol)およびＤＩＰＥＡ(２.０６mL、１１.８mmol)のジクロロメタン(２０mL)を添加し、４時間撹拌する。反応物を０.１Ｍ 水性ＨＣｌでクエンチする。生成物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、(Ｒ)−４−(１−(４−ブロモフェニル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソ酪酸(２.２６ｇ)を得る。得られた残留物(２.２６ｇ)のトルエン(２５mL)およびＭｅＯＨ(２５mL)中の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ_２のヘキサン溶液(５.８５ml、１１.７０mmol)を、室温で窒素下少しずつ添加する。反応混合物を１.５時間撹拌し、ＡｃＯＨ(０.５mL；８.７８mmol)でクエンチし、溶液を１０分間撹拌する。溶液を濃縮し、得られた残留物を４０ｇシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００)で精製して、(Ｒ)−エチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−メトキシ−４−オキソブタンアミド)ブタノエート(１.９２ｇ)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.０４分(条件Ｂ)；MS (ES+)=400 (m+1), 402.0 (m+3; 100%); ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.40 - 2.53 (m, 4 H) 2.60 - 2.64 (m, 2 H) 2.79 (A of ABX, Jab=13.7 Hz, Jax=7.85 Hz, 1 H) 2.90 (B of ABX, Jab=13.7 Hz, Jbx=6.65 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.10 - 4.22 (m, 2 H) 4.39 - 4.47 (m, 1 H) 6.29 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.40 - 7.42 (m, 2 H)。

中間体２：(Ｒ)−エチル４−(ビフェニル−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート

(Ｒ)−エチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(１.５ｇ、３.８８mmol)、フェニルボロン酸(０.７１０ｇ、５.８２mmol)、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)_４(０.４４９ｇ、０.３８８mmol)および水性Ｎａ_２ＣＯ_３(３.８８mL、７.７７mmol)のトルエン(２５mL)中の混合物を、窒素下、９５℃で１４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、塩水でクエンチする。混合物を２回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜５０：５０)で精製して、(Ｒ)−エチル４−(ビフェニル−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(１.３０ｇ)を得る；ＨＰＬＣ保持時間＝１.６１分(条件Ｂ)；MS (ES+)=328.0 (m-tBu+2); 284.1 (m-Boc+2; 100%); ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.48 (A of ABX, Jab=16.1 Hz, Jax=5.9 Hz, 1 H) 2.53 (B of ABX, Jab=16.0 Hz, Jbx=5.3 Hz, 1 H) 2.83 - 3.00 (m, 2 H) 4.14 - 4.19 (m, 3 H) 5.06 (br s) 7.26 - 7.27 (m, 2 H) 7.31-7.35 (m, 2 H) 7.43 (t, J=7.6 Hz, 2H) 7.52 -7.58 (m, 4 H)。

次の中間体を中間体２について記載の方法に準じる方法を使用して製造する：

中間体３：(Ｒ)−４−(１−(ビフェニル−４−イル)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソ酪酸

(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ビフェニル−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(２６.４mg、０.０６４mmol)に１,４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液(０.３２１ml、１.２８３mmol)を室温で添加する。反応混合物を４５分間撹拌し、減圧下濃縮する。得られた残留物のジクロロメタン(０.４mL)溶液にコハク酸無水物(７.７０mg、０.０７７mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０１３mL、０.０７７mmol)を添加する。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、減圧下濃縮する。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ(SunFire C-18、Ｈ_２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ_３ＣＮ)で精製して、(Ｒ)−４−(１−(ビフェニル−４−イル)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソ酪酸(９.５mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.７０分(条件Ａ)；MS (ES+)=412.1 (m+1); 356.0 (m-tBu+2; 100%); ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 2.36 -2.51 (m, 4 H) 2.64 - 2.67 (m, 2 H) 2.87 (A of ABX, Jab=13.5 Hz, Jax=5.7 Hz, 1 H), 2.97 (Jab=13.5 Hz, Jbx=6.2 Hz, 1 H) 7.24-7.26 (m, 2 H) 7.31-7.35 (m, 1 H) 7.43 (t, J=7.75 Hz, 2 H) 7.53(d, J=8.0 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.6 HZ, 2 H)。

次の中間体を中間体３について記載の方法に準じる方法を使用して製造する：

中間体４：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ビフェニル−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート

(Ｒ)−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソ酪酸(１００mg、０.２９４mmol)、ＤＰＰＡ(０.０７６mL、０.３５３mmol)およびＥｔ_３Ｎ(０.０４９mL、０.３５３mmol)のトルエン(１.５mL)溶液を、１００℃で窒素下、２時間撹拌する。ｔＢｕＯＨ(０.２８１ml、２.９４mmol)を添加し、混合物を５時間同温度で還流する。反応物を室温に冷却し、溶媒を除去する。酢酸エチルを得られた残留物に添加し、有機層を５％水性クエン酸、Ｈ_２Ｏ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３および塩水で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物を４０ｇのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜５０：５０)で精製して、対応するイソシアネート(３５.７mg)を得る。得られたイソシアネートをｔＢｕＯＨ(０.３mL)に溶解し、溶液を８０℃で２０時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を１２ｇのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜７０：３０)で精製して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ビフェニル−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(２６.４mg、２２％)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.７４分(条件Ｂ)；MS (ES+)=356.0 (m-tBu+2) 300.0 (m-tBux2+3; 100%); ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.47 (s, 9 H) 2.36 (A of ABX, Jab=15.6 Hz, Jax=6.2 Hz, 1 H) 2.44 (B of ABX, Jab=15.5 Hz, Jbx=5.45 Hz) 2.82 - 2.97 (m, 2 H) 4.15 (br s) 5.09 (br d) 7.6-7.35 (m, 3H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 7.51-7.56 (m, 4 H)。

中間体５：(Ｒ)−エチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート

(Ｒ)−４−(４−ブロモフェニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)酪酸(９.９８ｇ、２７.９mmol)およびＮａＨＣＯ_３(４.６８ｇ、５５.７mmol)のＤＭＦ(４５mL)懸濁液に、ヨウ化エチル(６.７５mL、８４mmol)を室温で窒素下添加する。７１時間撹拌後、反応をＨ_２Ｏ(３００mL)でクエンチし、沈殿した固体を集め、Ｈ_２Ｏ(５００mL)で洗浄して、(Ｒ)−エチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(１０.２５ｇ、９４％)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.４８分(条件Ｂ)；MS (ES+)=329.9 (m-tBu+2); 286.0 (m-Boc+2; 100%); ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.40 (s, 9 H), 2.43 (A of ABX, Jab=15.8 Hz, Jax=5.7 Hz, 1 H) 2.50 (B of ABX, Jab=15.8 Hz, Jbx=5.4 Hz, 1 H) 2.74 - 2.90 (m, 2 H) 4.11 (br s) 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.04 (br d) 7.07 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.40-7.43 (m, 2 H)。

次の中間体を中間体５について記載の方法に準じる方法を使用して製造する：

中間体５−２：(Ｒ)−ベンジル４−(４−ブロモフェニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート

(Ｒ)−４−(４−ブロモフェニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)酪酸(５.０２ｇ、１４.０１mmol)およびＮａＨＣＯ_３(３.５３ｇ、４２.０mmol)のＤＭＦ(２０mL)懸濁液に臭化ベンジル(５.１０mL、４２mmol)を室温で窒素下添加する。４６時間撹拌後、反応物をＨ_２Ｏ(２００mL)で希釈し、沈殿した固体を集め、Ｈ_２Ｏ(５００mL)、ヘプタン(２００ml)で洗浄して、(Ｒ)−ベンジル４−(４−ブロモフェニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(５.６１ｇ、８９％)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.５６分(条件Ｂ)；MS (ES+)=392.1 (m-tBu+2); 348.1 (m-Boc+2; 100%); ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.39 (s, 9 H) 2.48 (A of ABX, Jab=15.9 Hz, Jax=5.6 Hz, 1 H) 2.54 (B of ABX, Jab=15.9 Hz, Jbx=5.3 Hz, 1 H) 2.72 - 2.88 (m, 2 H) 4.11 (br s, 1 H) 5.02 (br s, 1 H) 5.10 (A of AB, J=12.1 Hz, 1 H) 5.16 (A of AB, J=12.1 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.34-7.39 (m, 7 H)。

中間体６：(Ｒ)−３−(ビフェニル−４−イルメチル)−４−(３−メトキシ−３−オキソプロピルアミノ)−４−オキソ酪酸

(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ビフェニル−４−イルメチル)−４−(３−メトキシ−３−オキソプロピルアミノ)−４−オキソブタノエート(４０mg、０.０９４mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、ＴＦＡ(０.１５mL)を室温で添加する。混合物を２時間撹拌し、減圧下濃縮して、(Ｒ)−３−(ビフェニル−４−イルメチル)−４−(３−メトキシ−３−オキソプロピルアミノ)−４−オキソ酪酸(３３.５mg、９６％)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.２０分(条件Ａ)；MS (m+1)=370.1; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.21 - 2.29 (m, 1 H) 2.38 - 2.45 (m, 1 H) 2.62 - 2.66 (m, 1 H) 2.75 - 3.00 (m ,4 H) 3.29 - 3.37 (m, 1 H) 3.45 - 3.53 (m, 4 H) 6.12 (br s, 1 H) 7.23 (d, J=8 Hz, 2 H) 7.32 - 7.35 (m, 1 H) 7.41 -7.45 (m, 2 H) 7.53 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.56 - 7.59 (m, 2 H)。

中間体７：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ビフェニル−４−イルメチル)−４−(３−メトキシ−３−オキソプロピルアミノ)−４−オキソブタノエート

(Ｒ)−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソ酪酸(１４２mg、０.４１７mmol)、３−アミノ−プロピオン酸メチルエステルヒドロクロライド(７６mg、０.５４２mmol)、ＷＳＣヒドロクロライド(１２０mg、０.６２６mmol)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(８５mg、０.６２６mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.２１９ml、１.２５１mmol)のＤＭＦ(４mL)溶液を、室温で窒素下１３時間撹拌する。反応をＨ_２Ｏでクエンチする。生成物を酢酸エチルで抽出し水性１Ｍ ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物を１２ｇのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７０：３０〜０：１００)で精製して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ビフェニル−４−イルメチル)−４−(３−メトキシ−３−オキソプロピルアミノ)−４−オキソブタノエート(１６４mg、９１％)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.５９分(条件Ａ)；MS (ES+)=425.4 (m); 369.4 (m-tBu+1; 100%); ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.24 - 2.44 (m, 2 H) 2.67 -2.79 (m, 3 H) 2.89 -2.96 (m, 1 H) 3.28 - 3.36 (m, 1 H) 3.45 - 3.53 (m, 1 H) 7.23 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 7.33 (t, J=7.35 Hz, 1 H) 7.41 - 7.44 (m, 2 H) 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=7.4 Hz, 2 H)。

次の中間体を中間体７について記載の方法に準じる方法を使用して製造する：

中間体８：(Ｒ)−３−[(１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−４−ビフェニル−４−イル−酪酸エチルエステルおよび(Ｒ)−３−[(２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−４−ビフェニル−４−イル−酪酸エチルエステル

(Ｒ)−エチル４−(ビフェニル−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(１１７mg、０.３０５mmol)をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液(２mL)で処理する。０.５時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮する。得られた残留物およびＥｔ_３Ｎ(０.１０６mL、０.７６３mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、ベンジル−Ｈ−テトラゾール−５−カルボニルクロライド(１−および２−ベンジル異性体混合物、８２mg、０.３６６mmol、J. Med. Chem. 1986, 29, 538-549に従い製造)を添加する。１０分間撹拌後、Ｅｔ_３Ｎ(０.１０６mL、０.７６３mmol)酸クロライド(８２mg、０.３６６mmol)を添加する。０.５時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｒ)−３−[(１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−４−ビフェニル−４−イル−酪酸エチルエステルおよび(Ｒ)−３−[(２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル)−アミノ]−４−ビフェニル−４−イル−酪酸エチルエステルを得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.５１分(条件Ｄ)；MS=470.0 (m+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 (t, J=7.07, 7.07Hz, 3H), 2.57-2.70 (m, 2H), 3.00 (dd, J=7.58, 13.77Hz, 1H), 3.12 (dd, J=6.57, 13.77Hz, 1H), 4.12-4.23 (m, 2H), 4.71-4.80 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 7.27-7.45 (m, 9H), 7.52 (d, J=8.34Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.46Hz, 2H), 7.75 (d, J=7.33Hz, 1H)。

中間体９：(Ｒ)−４−ビフェニル−４−イル−３−{３−[１−(２−シアノ−エチル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル]−プロピオニルアミノ}−酪酸エチルエステル

(Ｒ)−４−ビフェニル−４−イル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸エチルエステル(４００mg、１.０４mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、室温で、ＴＦＡ(２.００９mL、２６.１mmol)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を減圧下濃縮する。得られたＴＦＡ塩のＤＣＭ溶液(１０mL)に、氷浴温度でコハク酸無水物(１２５mg、１.２５mmol)およびＴＥＡ(０.３６３mL、２.６１mmol)を添加する。反応物を室温で１６時間撹拌する。混合物を減圧下濃縮する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、２％〜５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、(Ｒ)−４−ビフェニル−４−イル−３−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−酪酸エチルエステル(２００mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.５３分(条件Ｃ)；MS=384 (m+1)。
次に、(Ｒ)−４−ビフェニル−４−イル−３−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−酪酸エチルエステル(２００mg、０.５２２mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、室温でＥＤＣ・ＨＣｌ(１２０mg、０.６２６mmol)およびＨＯＢＴ(９６mg、０.６２６mmol)を添加する。反応物を室温で１０分間撹拌し、３−アミノプロピオニトリル(０.０４６ml、０.６２６mmol)およびＴＥＡ(０.０８７ml、０.６２６mmol)を添加する。１時間後、０.５当量のＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢＴおよび３−アミノプロピオニトリルを添加し、１６時間撹拌する。反応混合物を塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、２％〜５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、(Ｒ)−４−ビフェニル−４−イル−３−[３−(２−シアノ−エチルカルバモイル)−プロピオニルアミノ]−酪酸エチルエステル(２１８mg、９６％収率)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝０.７７分(条件Ｅ)；MS=436 (m+1)。
次に、(Ｒ)−４−ビフェニル−４−イル−３−[３−(２−シアノ−エチルカルバモイル)−プロピオニルアミノ]−酪酸エチルエステル(２０４mg、０.４６８mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、室温でＰｈ_３Ｐ(３０７mg、１.１７mmol)を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌する。混合物に氷浴温度でＤＩＡＤ(０.２２８ml、１.１７１mmol)およびトリメチルシリルアジド(０.１５５ml、１.１７１mmol)を添加する。得られた混合物をゆっくり室温に温め、１６時間撹拌する。反応混合物を減圧下濃縮する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、１％〜３％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、(Ｒ)−４−ビフェニル−４−イル−３−{３−[１−(２−シアノ−エチル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル]−プロピオニルアミノ}−酪酸エチルエステル(１３７mg、６４％収率)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.６１分(条件Ｃ)；MS=461 (m+1)。

中間体１０：(Ｒ)−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソ酪酸

撹拌している(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((Ｓ)−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−３−(ビフェニル−４−イルメチル)−４−オキソブタノエート(１.２０ｇ、２.４０２mmol)のＴＨＦ(２０mL)および水(５mL)の溶媒混合物中の溶液に、水性Ｈ_２Ｏ_２(０.９６０mL、９.６１mmol)および水性ＬｉＯＨ(４.８０ml、４.８０mmol)の溶液を、５分間かけて０℃で添加する。１.５時間撹拌後、反応物を飽和水性Ｎａ_２ＳＯ_３(１０mL)で０℃でクエンチし、同温度で１０分間撹拌する。反応混合物を０.５時間かけて撹拌しながら環境温度に温める。次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ_３および塩水を混合物に添加する。生成物を酢酸エチルで抽出し、水性１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物を１２０ｇのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７５：２５〜０：１００)で精製して、(Ｒ)−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソ酪酸(７６５mg、９３％)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.６３分(条件Ｄ)；MS=338.6 (m-1); ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 2.41 (A of ABX, J_ab=16.67 Hz, J_ax=4.55 Hz, 1 H) 2.52 - 2.67 (B of ABX, Jab=16.75 Hz, Jbx=8.45 Hz, 1 H) 2.74 - 2.89 (m, 1 H) 3.06 - 3.22 (m, 2 H) 7.22 - 7.29 (m, 2 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.43 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.8 Hz, 2 H)。

中間体１１：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((Ｓ)−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−３−(ビフェニル−４−イルメチル)−４−オキソブタノエートの合成

撹拌している(Ｓ)−４−ベンジル−３−(３−(ビフェニル−４−イル)プロパノイル)オキサゾリジン−２−オン(中間体１２：５.０１ｇ、１３.００mmol)のＴＨＦ(１８０mL)溶液を−７３.８℃に冷却し、ナトリウムヘキサメチルジシリルアミドの１Ｍ ＴＨＦ溶液(１４.３０mL、１４.３０mmol)を５分間かけて添加する。３０分間後、ｔｅｒブロモ酢酸ｔ−ブチル(２.４９５mL、１６.９０mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を５分間かけて滴下する。溶液を−７４℃で１時間撹拌し、反応を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ(１００mL)でクエンチし、環境温度に温める。沈殿した固体を濾別し、酢酸エチル(５０mL)で洗浄する。有機相を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨ(７０mL)に懸濁して、濾過して固体(５.９ｇ)を所望の生成物と出発物質の混合物として得る。混合物を１２０ｇのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜５０：５０)で精製して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((Ｓ)−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−３−(ビフェニル−４−イルメチル)−４−オキソブタノエート(２.４０ｇ、３７％)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.７４分(条件Ｂ)；MS=499.4 (m+); 443.4 (m-tBu+1; 100%); ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 2.42 (dd, J=16.67, 4.04 Hz, 1 H) 2.71 (ddd, J=16.55, 13.26, 9.60 Hz, 2 H) 2.87 (dd, J=16.93, 10.86 Hz, 1 H) 3.04 (dd, J=13.14, 6.32 Hz, 1 H) 3.32 (dd, J=13.39, 3.03 Hz, 1 H) 3.92 (t, J=8.34 Hz, 1 H) 4.07 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 4.48 - 4.58 (m, 2 H) 7.20 - 7.30 (m, 3 H) 7.30 - 7.36 (m, 5 H) 7.42 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=7.8 Hz, 2 H)。

中間体１２：(Ｓ)−４−ベンジル−３−(３−(ビフェニル−４−イル)プロパノイル)オキサゾリジン−２−オン

ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉの１.６Ｍ溶液(１２.１mL、１９.３mmol)に、(Ｓ)−(−)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン(３.２６ｇ、１８.４mmol)の乾燥ＴＨＦ(８０mL)溶液を−７１.６℃で窒素下、１０分間かけて滴下する。溶液を添加中に−６０.５℃まで温め、１時間、ドライアイス／ＭｅＯＨ浴中で撹拌する。３−(ビフェニル−４−イル)プロパノイルクロライド(中間体１３：５.４６ｇ、２２.３１mmol)の乾燥ＴＨＦ(２０mL)溶液を−７２℃で５分間かけて滴下する。添加中、溶液を−５６.５℃に温める。１０分間、同温度で撹拌後、反応混合物を室温に温め、３時間撹拌を続ける。反応混合物を濾過し、回収した沈殿を２０mL(１０mL×２)のＭｅＯＨおよび１５０mLのＨ_２Ｏで洗浄して、所望の生成物(４.２６ｇ)を得る。母液中の生成物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物を８０mLのＭｅＯＨに懸濁し、懸濁液を濾過し、２０mLのＭｅＯＨ(１.７９ｇ)で洗浄する。２フラクションを混合して、(Ｓ)−４−ベンジル−３−(３−(ビフェニル−４−イル)プロパノイル)オキサゾリジン−２−オン(６.０５ｇ、２工程で８５％)を得る。保持時間＝１.７７分(条件Ａ)；MS (m+1)=387.3; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.77 (dd, J=13.39, 9.35 Hz, 1 H) 2.99 - 3.15 (m, 2 H) 3.20 - 3.43 (m, 3 H) 4.09 - 4.24 (m, 2 H), 4.68 (dddd, J=9.76, 6.73, 3.47, 3.28 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 7.23 - 7.37 (m, 6 H) 7.42 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=7.8 Hz, 2 H)。

中間体１３：３−(ビフェニル−４−イル)プロパノイルクロライド

３−(４−ビフェニリル)プロピオン酸(５ｇ、２２.１０mmol)およびＳＯＣｌ_２(４.０３ml、５５.２mmol)の混合物を、窒素下、８５℃で１.５時間還流する。反応混合物を減圧下濃縮して、３−(ビフェニル−４−イル)プロパノイルクロライド(５.４６ｇ)を得る。本物質をさらに精製せずに次工程に使用する。

中間体１４：(２Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルトリフルオロアセテート

撹拌している２−(トリフェニルホスファニリデン)−プロピオン酸エチルエステル(３.１１ｇ、８.５７mmol)の塩化メチレン(２０mL)溶液に、３,３−ジメチル−Ｎ−((Ｒ)−１−メチル−２−オキソ−エチル)−ブチラミド(J. Med. Chem. 41, 6 (1998)(１.３５ｇ、７.７９mmol)の塩化メチレン(２０mL)溶液を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残留物を１０−５０％ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、(Ｅ)−(Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−ペント−２−エン酸エチルエステルを得る。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃); δ ppm 1.22 (d, J=6.44 Hz, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.91 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 6.51 (d, broad, J=7.45 Hz, 1H)。
次に、(Ｅ)−(Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−ペント−２−エン酸エチルエステル(１.８３ｇ、７.１１mmol)の酢酸エチル(７５mL)溶液を、１０％Ｐｔ／Ｃ(１８３mg)で、１気圧で１８時間水素化する。触媒をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下除去する。残留物をキラルＨＰＬＣで精製して、(２Ｒ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルを得る；¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃); δ ppm 1.13 (t, 3H), 1.18 (m, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.81 (s, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.72 (m broad, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.33 (m broad, 1H)。
次に、(２Ｒ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル(１４２mg、０.５４８mmol)をトリフルオロ酢酸(５mL)に添加する。１０分間後、溶媒を減圧下除去する。塩化メチレンを添加し、溶媒を減圧下除去して、(２Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルトリフルオロアセテートを得る。この物質を直接続くカップリング反応に使用する。

中間体１５：２−ビフェニル−４−イルメチル−コハク酸１−メチルエステル

(トリフェニルホスファニリデン)−酢酸メチルエステル(２.２６ｇ、６.７７mmol)の塩化メチレン(２５mL)溶液にブロモ酢酸ｔ−ブチル(１.３２ｇ、６.７７mmol)を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残留物を８０−１００％ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、２−(トリフェニルホスファニリデン)−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステルを得る。MS 449.3 (M+1)。
次に、２−(トリフェニルホスファニリデン)−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル(７００mg、１.５６１mmol)およびビフェニル−４−カルボキシアルデヒド(２７８mg、１.４１９mmol)のトルエン(２０mL)中の混合物を４日間還流する。溶媒を減圧下除去し、残留物を０−３０％ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、２−[１−ビフェニル−４−イル−メト−(Ｚ)−イリデン]−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステルを油状物として得る；¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃); δ ppm 1.47 (s, 9H), 3.52 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.46 (t, 4H), 7.62 (t, 4H), 7.89 (s, 1H)。
２−[１−ビフェニル−４−イル−メト−(Ｚ)−イリデン]−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル(４１０mg、１.１６３mmol)の酢酸エチル(２０mL)溶液を、Ｐｔ／Ｃ(４０mg)で、１気圧で１８時間水素化する。触媒をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下除去して、２−ビフェニル−４−イルメチル−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離する。
次に、２−ビフェニル−４−イルメチル−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル(１６０mg、０.４５１mmol)をトリフルオロ酢酸(５mL)に添加する。１０分間後、溶媒を減圧下除去する。塩化メチレンを添加し、溶媒を減圧下除去して、２−ビフェニル−４−イルメチル−コハク酸１−メチルエステルを得る。この物質を直接続くカップリング反応に使用する。

中間体１６−１：(Ｒ)−エチル３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエートヒドロクロライドの合成

(Ｒ)−エチル３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート(３.３３ｇ、７.９７mmol)に、１,４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液(１９.９mL、１８.０mmol)を室温で添加する。０.５時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、(Ｒ)−エチル３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエートヒドロクロライド(２.９０ｇ)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝０.７０分(条件Ｂ)；MS (m+1)=318.26; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19 - 1.24 (m, 3 H) 2.73 - 2.78 (m, 1 H) 2.84 - 2.91 (m, 1 H) 3.05 - 3.11 (m, 1 H) 3.50 - 3.54 (m, 1 H) 3.92 (br s, 1 H) 4.14 - 4.17 (m, 2 H) 7.29 - 7.53 (m, 8 H) 8.73 (br. s., 3 H)。

次の中間体を中間体１６−１について記載の方法に準じる方法を使用して製造する：

中間体１６−７：(Ｒ)−ベンジル３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエートヒドロクロライド

(Ｒ)−ベンジル３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート(３.５６１ｇ、７.４２mmol)に、１,４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液(１８.５５mL、７４.２mmol)を室温で添加する。４時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、(Ｒ)−ベンジル３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエートヒドロクロライド(３.１１ｇ)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.０７分(条件Ｂ)；MS (m+1)=380.1; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.81 (A of ABX, J_ab=17.4 Hz, J_ax=4.5 Hz, 1 H) 2.93 (B of ABX, J_ab=17.4 Hz, J_bx=7.6 Hz, 1 H) 3.03 - 3.09 (m, 1 H) 3.50 (dd, J=4.9および13.5 Hz, 1 H) 3.98 (br s, 1 H) 5.09 (s, 2 H) 7.24 - 7.22 (m, 9 H) 7.35 - 7.38 (m, 1 H) 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.48 - 7.49 (m, 1 H) 8.78 (br s, 3 H)。

中間体１７−１：(Ｒ)−エチル３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエートの合成

(Ｒ)−エチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(４.８９ｇ、１２.６６mmol)、３−クロロフェニルボロン酸(２.９７ｇ、１８.９９mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４(１.４６３ｇ、１.２６６mmol)および２Ｍ 水性Ｎａ_２ＣＯ_３(１２.６６ml、２５.３mmol)の１,２−ジメトキシエタン(１００ml)中の混合物を、９５℃で窒素下３時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、塩水でクエンチする。２相を分離する。混合物を２回酢酸エチルで水性層から抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜７０：３０)で精製して、(Ｒ)−エチル３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート(３.３３ｇ)を得る；ＨＰＬＣ保持時間＝１.４４分(条件Ｂ)；MS (ES+)=318.26 (m-BOC+2; 100%); ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.41 (s, 9 H) 2.47 (A of ABX, J_ab=15.8 Hz, J_ax=5.9 Hz, 1 H) 2.52 (B of ABX, J_ab=15.8 Hz, J_bx=5.4 Hz, 1 H) 2.83 - 2.89 (m, 1 H) 2.95 - 3.00 (m, 1 H) 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.18 (br s, 1 H) 5.07 (br s, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 4 H) 7.43 - 7.51 (m, 3 H) 7.55 (br t, J=1.8 Hz, 1 H)。

次の中間体を中間体１７−１について記載の方法に準じる方法を使用して製造する：

中間体１７−２：(Ｒ)−ベンジル３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート

(Ｒ)−ベンジル４−(４−ブロモフェニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(２.００ｇ、４.４６mmol)、３−クロロフェニルボロン酸(１.０４６ｇ、６.６９mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)_４(０.５１５ｇ、０.４４６mmol)および水性Ｎａ_２ＣＯ_３(４.４６ml、８.９２mmol)のトルエン(３０ml)懸濁液を、窒素下、９５℃で１９時間撹拌する。反応混合物を環境温度に冷却し、塩水およびＥｔＯＡｃで希釈する。生成物を２回ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物を９０ｇシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜６５：３５)で精製して、(Ｒ)−ベンジル３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート(１.０３ｇ)を得る；ＨＰＬＣ保持時間＝１.７４分(条件Ｂ)；MS (ES+)=380.2 (m-BOC+2; 100%); ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 2.52 (A of ABX, J_ab=15.9 Hz, J_ax=5.8 Hz, 1 H) 2.58 (B of ABX, J_ab=15.9 Hz, J_bx=5.6 Hz, 1 H) 2.81 - 2.98 (m, 2 H) 4.19 (br s, 1 H) 5.07 (br d, 1 H) 5.12 (A of AB, J=12.3 Hz, 1 H) 5.17 (A of AB, J=12.3 Hz, 1 H) 7.20 - 7.22 (m, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 7 H) 7.42 - 7.47 (m, 3 H) 7.53 - 7.54 (m, 1 H)。

中間体１８：(Ｓ)−ベンジル１−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)ピロリジン−２−カルボキシレートの合成

(Ｓ)−ベンジルピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロライド(７００mg、２.９０mmol)およびＫ_２ＣＯ_３(１２０１mg、８.６９mmol)のＤＭＦ(７ml)懸濁液に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル(０.５３５ml、３.６２mmol)を添加する。７１時間撹拌後、水性Ｋ_２ＣＯ_３(１.５ｇのＫ_２ＣＯ_３／４０mlのＨ_２Ｏ)を反応混合物に添加する。生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および１回塩水で洗浄し、Ｋ_２ＣＯ_３で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(Ｓ)−ベンジル１−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)ピロリジン−２−カルボキシレート(４５８mg)を得る；ＨＰＬＣ保持時間＝１.３８分(条件Ｄ)；MS (m+1)=320.2; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.81 - 2.03 (m, 3 H) 2.13 - 2.14 (m, 1 H) 2.82 - 2.88 (m, 1 H) 3.13 - 3.17 (m, 1 H) 3.46 (A of AB, J=17.3 Hz, 1 H) 3.49 (B of AB, J=17.3 Hz, 1 H) 3.73 (dd, J=8.8および4.8 Hz, 1 H) 5.15 (A of AB, J=12.4 Hz, 1 H) 5.17 (B of AB, J=12.4 Hz, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 5 H)。

中間体１９：(Ｒ)−エチル３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(２’,５’−ジクロロビフェニル−４−イル)ブタノエートの合成

(Ｒ)−エチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(１.００５ｇ、２.６０mmol)、２,５−ジクロロフェニルボロン酸(０.７４５ｇ、３.９０mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)_４(０.３０１ｇ、０.２６０mmol)および２Ｍ 水性Ｎａ_２ＣＯ_３(２.６０ml、５.２０mmol)の１,２−ジメトキシエタン(２０ml)中の混合物を９５℃で窒素下３時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、塩水で希釈する。２相を分離する。生成物を水性層から２回酢酸エチルで抽出する(２×１００ml)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜７０：３０)で精製して、(Ｒ)−エチル３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(２’,５’−ジクロロビフェニル−４−イル)ブタノエート(１.０９ｇ)を得る；ＨＰＬＣ保持時間＝１.５０分(条件Ｂ)；MS (ES+)=352.00 (m-BOC+2; 100%); ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.41 (s, 9 H) 2.45 - 2.58 (m, 2 H) 2.85 - 3.00 (m, 2 H) 4.17 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 4.20 (br s, 1 H) 5.06 - 5.08 (m, 1 H) 7.23 - 7.28 (m, 3 H) 7.31 - 7.40 (m, 4 H)。

中間体２０：(Ｒ)−３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)酪酸ヒドロクロライドの合成

(Ｒ)−ベンジル３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエート(１５２mg、０.３１７mmol)および１Ｍ 水性ＮａＯＨ(１.５８３ml、１.５８３mmol)のＭｅＯＨ(０.３ml)およびＴＨＦ(３ml)の溶媒混合物中の溶液を２時間撹拌する。反応を１Ｍ 水性ＨＣｌ(２.５ml)でクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を得る。
粗物質に、１,４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液(１.５８３ml、６.３３mmol)を添加する。１時間撹拌後、沈殿した固体を回収し、減圧下乾燥させて、(Ｒ)−３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)酪酸ヒドロクロライド(６０.２mg)を白色固体として得る；ＨＰＬＣ保持時間＝０.５２分(条件Ｂ)；MS (m+1)=290.22; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.58 - 2.74 (m, 2 H) 2.99 - 3.11 (m, 2 H) 3.80 - 3.85 (m, 1 H) 7.34 - 7.45 (m, 4 H) 7.54 - 7.57 (m, 1 H) 7.62 - 7.65 (m, 3 H)。

中間体２１：１−(２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル)シクロペンタンカルボン酸および２−(１−(ベンジルオキシカルボニル)シクロペンチル)酢酸の混合物の合成

２−オキサスピロ[４.４]ノナン−１,３−ジオン(３ｇ、１９.４６mmol)およびベンジルアルコール(２.０２３ml、１９.４６mmol)のトルエン(２ml)溶液を１００℃で１９時間撹拌する。反応混合物を環境温度に冷却し、濃縮して、１−(２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル)シクロペンタンカルボン酸および２−(１−(ベンジルオキシカルボニル)シクロペンチル)酢酸(４.８９ｇ)の６：１混合物を得る；¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.60 - 1.78 (m, 6 H) 2.19 - 2.24 (m, 2 H) 2.75 (s, 2 H) 5.11 (s, 2 H, major isomer) 5.13 (s, 2 H, minor isomer) 7.30 - 7.37 (m, 5 H)。

中間体２２：ｔｅｒｔ−ブチル４−(ビフェニル−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエートの合成

４−(ビフェニル−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)酪酸(２５０mg、０.７０３mmol)、ｔＢｕＯＨ(０.１３５ml、１.４０７mmol)、ＥＤＣＩ(２７０mg、１.４０７mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(８６.０mg、０.７０４mmol)のＤＣＭ(７ml)溶液を、室温で窒素下６２時間撹拌する。反応を水でクエンチし、有機層を分離し、濃縮する。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(ビフェニル−４−イル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(１１０mg)を得る；ＨＰＬＣ保持時間＝１.７７分(条件Ｂ)；MS (ES+)=412.1 (m+1) 300.0 (m-tBux2+3; 100%); ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.47 (s, 9 H) 2.36 (A of ABX, J_ab=15.5 Hz, J_ax=6.2 Hz, 1 H) 2.44 (B of ABX, J_ab=15.5 Hz, J_bx=5.6 Hz) 2.82 - 2.94 (m, 2 H) 4.11 - 4.17 (m, 1 H) 5.08 - 5.10 (m, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 3H) 7.41 - 7.44 (m, 2 H) 7.51-7.58 (m, 4 H)。

中間体２３：エチル３−アミノ−４−(３’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル)ブタノエートの合成

亜鉛(４７９mg、７.３３mmol)および１,２−ジブロモエタン(０.０３２ml、０.３６６mmol)のＴＨＦ(８ml)懸濁液を７０℃で窒素下加熱し、数滴のブロモ酢酸エチルを添加する。２０分間撹拌後、２−(３’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル)アセトニトリル(３００mg、１.２２１mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液を一度に添加する。残ったブロモアセテートを５０分間かけて滴下する(ブロモ酢酸エチルの総量：４.８８mmol)。１５分間同温度で撹拌後、反応混合物を環境温度に冷却する。反応混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２５８８mg、１２.２２mmol)およびＡｃＯＨ(８ml)を添加する。反応混合物を１３時間撹拌し、濃縮して、粗物質を得る。粗物質をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ 水性Ｎａ_２ＣＯ_３をｐＨ１０になるまで添加する。生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＫ_２ＣＯ_３で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を得る。得られた残留物を２０％ＭｅＣＮ／水(０.１％ＮＨ_４ＯＨ)〜１００％ＭｅＣＮの勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、エチル３−アミノ−４−(３’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル)ブタノエート(１４８mg)をオレンジ色油状物として得る；ＨＰＬＣ保持時間＝０.８５分(条件Ｂ)；MS (m+1)=336.13; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.36 (A of ABX, J_ab=15.9 Hz, J_ax=8.8 Hz, 1 H) 2.52 (B of ABX, J_ab=15.9 Hz, J_bx=4.0 Hz, 1 H) 2.71 - 2.76 (m, 1 H) 2.82 - 2.87 (m, 1 H) 3.51 - 3.57 (m, 1 H) 4.15 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 7.24 - 7.39 (m, 5 H) 7.42 - 7.44 (m, 1 H) 7.54 - 7.55 (m, 1 H)。

中間体２４：２−(３’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル)アセトニトリルの合成

４−ブロモ−２−フルオロベンジルシアニド(３.５０ｇ、１６.３５mmol)、３−クロロベンゼンボロン酸(２.６８ｇ、１７.１７mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(０.１１０ｇ、０.４９１mmol)、Ｋ_２ＣＯ_３(５.６５ｇ、４０.９mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(５.８０ｇ、１７.９９mmol)の水(１４ml)懸濁液を、窒素下７０℃で１時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。２相を分離する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜７０：３０)で精製して、２−(３’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル)アセトニトリル(３.５２ｇ)を得る；ＨＰＬＣ保持時間＝１.１７分(条件Ｂ)；¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.81 (s, 2 H) 7.29 - 7.45 (m, 5 H) 7.50 - 7.55 (m, 2 H)。

中間体２５：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(４−ブロモフェニル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタノエート

４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソ酪酸(２.３８ｇ、１３.６４mmol)のＤＭＦ(３０mL)およびＤＣＭ(３０mL)中の溶液に(Ｒ)−エチル３−アミノ−４−(４−ブロモフェニル)ブタノエートヒドロクロライド(４ｇ、１２.４mmol)、ＨＡＴＵ(５.１９ｇ、１３.６４mmol)およびＴＥＡ(６.９１mL、４９.６mmol)を添加する。室温で２時間撹拌後、反応をＨ_２Ｏでクエンチし、粗物質をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(４−ブロモフェニル)−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イルアミノ)−４−オキソブタノエート(４.０ｇ)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.７０分(条件Ａ)；MS (m+1)=444.1。

中間体２６：(Ｒ)−３−アミノ−４−(５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−酪酸エチルエステル塩酸塩

(Ｒ)−エチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート、(３.１２ｇ、８.０８mmol)および５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸(２.２ｇ、１２.９３mmol)のトルエン(５２mL)溶液にＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(０.６６ｇ、０.８１mmol)および２Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３(８.１mL、１６.１６mmol)を添加する。９５℃で窒素下４時間撹拌後、溶液を環境温度に冷却し、氷水で急冷する。粗物質を酢酸エチルで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜５０：５０)で精製して、(Ｒ)−エチル３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(５’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)ブタノエート(２.８６ｇ)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.８０分(条件Ａ)；MS (m+1)=432.2; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.45 (s, 9 H) 2.45 - 2.65 (m, 2 H) 2.83 - 2.94 (m, 1 H) 2.94 - 3.09 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 4.20 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.24 - 4.33 (m, 1 H) 5.11 (br. s., 1 H) 6.90 - 6.96 (m, 1 H) 7.00 (dd, J=7.8, 3.3 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=9.2, 3.2 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=7.8 Hz, 2 H)。
(Ｒ)−エチル３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(５’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)ブタノエート、(２.８６ｇ、６.６２mmol)の１,４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液(３３.１ml、１３２mmol)中の溶液を室温で撹拌する。１時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、(Ｒ)−エチル３−アミノ−４−(５’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)ブタノエート塩酸塩(２.４４ｇ)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.４６分(条件Ａ)；MS (m+1)=332.3; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.15 (t, J=6.4 Hz, 3 H) 2.66 - 2.77 (m, 1 H) 2.78 - 2.91 (m, 1 H) 2.94 - 3.10 (m, 1 H) 3.42 - 3.53 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.83 - 3.96 (m, 1 H) 4.07 (q, J=6.8 Hz, 2 H) 6.77 - 6.84 (m, 1 H) 6.87 - 6.96 (m, 2 H) 7.23 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 8.64 (br. s., 2 H)

中間体２７：(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−エトキシ−２−オキソアセトアミド)ブタノエート

(Ｒ)−エチル３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエートヒドロクロライド(５００mg、１.５７mmol)のＤＭＦ(１１mL)溶液にＴＥＡ(０.２３mL、１.６５mmol)およびエチル２−クロロ−２−オキソアセテート(０.１８mL、１.５７mmol)を室温で添加する。１時間撹拌後、室温、反応をＨ_２Ｏでクエンチし、粗物質をＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７０：３０〜５０：５０)で精製して、(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−エトキシ−２−オキソアセトアミド)ブタノエート(５５０mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.８８分(条件Ａ)；MS (m+1)=418.3

中間体２８：(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド)ブタノエート

(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−エトキシ−２−オキソアセトアミド)ブタノエート(４５０mg、１.０８mmol)のＭｅＯＨ(２４mL)溶液に、５０％ｗｔ ヒドラジン(０.０６８ml、１.０８mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液を−２０℃で添加する。１８時間、室温で撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド)ブタノエート(４１２mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.７６分(条件Ａ)；MS (m+1)=404.1

中間体２９：(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−メトキシチアゾール−５−カルボキサミド)ブタノエート

２−メトキシチアゾール−５−カルボン酸(８０mg、０.５０mmol)および(Ｒ)−エチル３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエートヒドロクロライド(１６０mg、０.４５mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ＨＡＴＵ(２０７mg、０.５５mmol)およびＴＥＡ(２７６mg、２.７３mmol)を添加する。粗物質を室温で２時間撹拌する。粗物質を１Ｎ ＨＣｌで中和し、水およびＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−メトキシチアゾール−５−カルボキサミド)ブタノエート(１７０mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.９７分(条件Ｄ)；MS (m+1)=459.1. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.49 - 2.69 (m, 2 H) 2.93 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1 H) 3.10 (dd, J=13.5, 6.2 Hz, 1 H) 4.09 (s, 3 H) 4.00-4.15 (m, 2 H) 4.53 - 4.69 (m, 1 H) 6.78 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 3 H) 7.35 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.44 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 3 H) 7.55 (t, J=1.8 Hz, 1 H)。

中間体３０：(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−メトキシオキサゾール−５−カルボキサミド)ブタノエート

２−メトキシオキサゾール−５−カルボン酸、中間体１６、(９８mg、０.６９mmol)および(Ｒ)−エチル３−アミノ−４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)ブタノエートヒドロクロライド(２１０mg、０.５７mmol)のＤＭＦ(１０mL)およびＣＨ_２Ｃｌ_２(４mL)中の溶液に、ＨＡＴＵ(２７２mg、０.７２mmol)およびＴＥＡ(０.５０mL、３.５８mmol)を添加する。粗物質を室温で２時間撹拌する。粗物質を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を水で３回、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(Ｒ)−エチル４−(３’−クロロビフェニル−４−イル)−３−(２−メトキシオキサゾール−５−カルボキサミド)ブタノエート(１２２mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.８９分(条件Ａ)；MS (m+1)=443.2; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.52 - 2.66 (m, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.08 (dd, J=13.6, 6.3 Hz, 1 H), 4.12 (s, 3 H), 4.14 - 4.23 (m, 2 H), 4.60 - 4.71 (m, 1 H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 3 H), 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H), 7.55 (t, J=1.6 Hz, 1 H)。

中間体３１：６−(メチルスルホンアミド)ニコチン酸

氷浴で冷却している６−アミノニコチン酸メチル(１.０ｇ、６.５７mmol)のＴＥＡ(０.９６mL、６.９０mmol)を含むＣＨ_２Ｃｌ_２(５０mL)溶液に、ＭｓＣｌ(０.５４mL、６.９０mmol)をゆっくり添加する。粗物質を室温で２時間撹拌する。粗物質を濃縮する。粗物質をＭｅＯＨ(２０mL)に溶解し、粗物質に１Ｎ ＮａＯＨ(３０mL、３０mmol)を添加する。粗物質を室温で１８時間撹拌する。粗物質を１Ｎ ＨＣｌ(３２mL、３２mmol)でクエンチする。粗物質を濃縮してＭｅＯＨを除去し、幾分かの水も同様に除去される。粗物質をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ(３０mL)で塩基性化する。水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。水性層を濃ＨＣｌで、ｐＨ試験紙でｐＨ１になるまで酸性化する。粗物質をＥｔＯＡｃで希釈し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−(メチルスルホンアミド)ニコチン酸(４２１ｍｇ)を黄色固体として得る。ＨＰＬＣ保持時間＝０.４０分(条件Ｄ)；MS (m+1)=217.2。

中間体３２：２−メトキシオキサゾール−５−カルボン酸

エチル２−クロロオキサゾール−５−カルボキシレート(５１０mg、２.９０mmol)の無水ＭｅＣＮ(１０mL)および無水ＭｅＯＨ(１０mL)中の溶液にＮａＯＭｅ(６２８mg、１１.６２mmol)を添加する。粗物質を還流で２時間撹拌する。この粗物質にさらにＭｅＯＨを添加する。粗物質をさらに４時間還流する。粗物質を濃縮し、ＭｅＯＨ(１０mL)に再溶解する。この粗物質に１Ｎ ＮａＯＨ(１０ml)を添加する。粗物質を室温で３時間撹拌する。粗物質を濃ＨＣｌで、ｐＨ試験紙がｐＨ７となるまでクエンチする。粗物質を濃縮し、水で希釈する。水性層を濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−メトキシオキサゾール−５−カルボン酸(２９０mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝０.５８分(条件Ｄ)；MS (m+1)=144.0。

中間体３３：エチル５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート

エチル２−(ヒドロキシアミノ)−２−イミノアセテート(２ｇ、１５.１４mmol)のジオキサン(１５.００mL)溶液にＣＤＩ(２.７ｇ、１６.６５mmol)およびＤＢＵ(２.５ml、１６.６５mmol)を室温で添加する。１時間撹拌後、８０℃、反応を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、粗物質をＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、エチル５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート(２.４ｇ)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝０.７２分(条件Ｄ)；MS 159.1 (M+1)。

中間体３４：５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボン酸

粗エチル５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート(２.４ｇ、１５.１４mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液に、水性１Ｎ ＮａＯＨ(４mL、４mmol)を室温で添加する。５時間、室温で撹拌後、反応を１Ｎ ＨＣｌ(５mL、５mmol)でクエンチし、粗物質を減圧下濃縮してＭｅＯＨを除去する。粗物質をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボン酸(１.９ｇ)を得る。

中間体３５：２−オキソ−２,３−ジヒドロオキサゾール−４−カルボン酸

この中間体を：Okonya, J. F.; Hoffman, R. V.; Johnson, M. C.; J. Org. Chem. 2002, 67, 1102-1108に従い製造する。

中間体３６：３−ヒドロキシイソチアゾール−５−カルボン酸

メチル３−ヒドロキシイソチアゾール−５−カルボキシレート(３００mg、１.７３mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液に１Ｎ ＮａＯＨ(６mL、６mmol)を添加する。室温で２時間撹拌後、粗物質を減圧下濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、３−ヒドロキシイソチアゾール−５−カルボン酸(２５０mg)を得る。

中間体３７：エチル２−ビニルオキサゾール−５−カルボキシレート

トリブチル(ビニル)スタンナン(１.１mL、３.８３mmol)およびエチル２−クロロオキサゾール−５−カルボキシレート(５４６mg、３.１１mmol)のジオキサン(３７mL)溶液に、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_２Ｃｌ_２(２２２mg、０.３２mmol)を室温で添加する。１００℃で窒素下、４時間撹拌後、溶液を環境温度に冷却し、Ｈ_２Ｏでクエンチする。粗物質をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜８０：２０)で精製して、エチル２−ビニルオキサゾール−５−カルボキシレート(４７０mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝０.３９分(条件Ｂ)；MS (m+1)=168.2; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 4.38 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 5.88 (d, J=11.4 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=17.7 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=17.6, 11.2 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H)

中間体３８：エチル２−エチルオキサゾール−５−カルボキシレート

エチル２−ビニルオキサゾール−５−カルボキシレート(４７０mg、２.８１mmol)のＭｅＯＨ(７mL)溶液に、１０％ｗｔ Ｐｄ／Ｃ(１００mg、０.０９４mmol)を室温で添加する。室温で水素バルーン下１時間撹拌後、粗物質を濾過してＰｄ／Ｃを除去する。濾液を集め、濃縮して、エチル２−エチルオキサゾール−５−カルボキシレート(４７０mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.０９分(条件Ａ)；MS (m+1)=170.3; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.87 (q, J=7.7 Hz, 2 H) 4.35 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 7.71 (s, 1 H)

中間体３９：２−エチルオキサゾール−５−カルボン酸

２−エチルオキサゾール−５−カルボキシレート(４７０mg、２.８１mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ(６mL、６mmol)を添加する。室温で１８時間撹拌後、粗物質を減圧下濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、２−エチルオキサゾール−５−カルボン酸(２４４mg)を得る。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.36 (t, J=7.7 Hz, 3 H) 2.89 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 5.15 (br. s., 1 H) 7.69 (s, 1 H)

中間体４０：エチル２−ビニルチアゾール−５−カルボキシレート

トリブチル(ビニル)スタンナン(０.９２mL、３.１４mmol)およびエチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート(０.３８mL、２.５４mmol)のジオキサン(３３mL)溶液に、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_２Ｃｌ_２(１８２mg、０.２６mmol)を室温で添加する。１００℃で窒素下４時間撹拌後、溶液を環境温度に冷却し、Ｈ_２Ｏでクエンチする。粗物質をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜８０：２０)で精製して、エチル２−ビニルチアゾール−５−カルボキシレート(４１８mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝０.４５分(条件Ｂ)；MS (m+1)=184.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.71 (d, J=10.9 Hz, 1 H) 6.24 (d, J=17.4 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=17.4, 10.9 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H)

中間体４１：エチル２−エチルチアゾール−５−カルボキシレート

エチル２−ビニルチアゾール−５−カルボキシレート(４００mg、２.１８mmol)のＭｅＯＨ(７mL)溶液に、１０％ｗｔ Ｐｄ／Ｃ(２６７mg、０.２５mmol)を室温で添加する。室温で水素バルーン下１時間撹拌後、粗物質を濾過してＰｄ／Ｃを除去する。濾液を濃縮して、エチル２−エチルチアゾール−５−カルボキシレート(４０４mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝０.６０分(条件Ｂ)；MS (m+1)=186.3; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.35 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 1.39 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 3.07 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 4.35 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 8.22 (s, 1 H)

中間体４２：２−エチルチアゾール−５−カルボン酸

エチル２−エチルチアゾール−５−カルボキシレート(４００mg、２.１５９mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に１Ｎ ＮａＯＨ(６mL、６mmol)を添加する。室温で１８時間撹拌後、粗物質を減圧下濃縮してＭｅＯＨを除去する。粗物質をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、２−エチルチアゾール−５−カルボン酸(２８２.４mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝０.７８分(条件Ｄ)；MS (m+3)=160.4; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.40 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 3.07 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 5.08 (br. s., 1 H) 8.20 (s, 1 H)。

中間体４３：３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸

３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル(２８６mg、２.０mmol)のメタノール(７mL)溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ(４.０mL、４.０mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、４.０mLの１Ｎ ＨＣｌを残留物に添加する。得られた溶液を凍結乾燥して、生成物を得て、それをそのまま次反応に使用する。

中間体４４：５−メトキシカルボニルメチル−フラン−２−カルボン酸

５−メトキシカルボニルメチル−フラン−２−カルボン酸メチルエステル(２５０mg、１.２６mmol)のメタノール(５mL)溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ(２.７８mL、２.７８mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、２.７８mLの１Ｎ ＨＣｌを残留物に添加する。得られた溶液を凍結乾燥して、５−カルボキシメチル−フラン−２−カルボン酸を得る。
次に、上記二酸(２２０mg、１.２９mmol)のメタノール(８mL)溶液に、Amberlyst-15樹脂(５０mg)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。樹脂を濾過し、溶媒を減圧下除去して、生成物を得て、それをそのまま次反応に使用する。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.75 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 6.45 (d, J=3.54 Hz, 1H), 7.29 (d, J=3.54 Hz, 1H), 10.17 (s, broad, 1H)。

中間体４５：(Ｒ)−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−３−イソシアナート−酪酸エチルエステル

激しく撹拌している８％水性重炭酸ナトリウム(３mL)および塩化メチレン(３mL)の混合物に、０℃で、トリホスゲン(２８.１mg、０.０９５mmol)を添加し、混合物を０℃で５分間撹拌し、中間体１７−１(１００mg、０.２８４mmol)を添加し、撹拌をさらに１５分間続ける。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る。これをそのまま次反応に使用する。

中間体４６：２−(４−メトキシ−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニルクロライド

１Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸エチルエステルナトリウム塩(５００mg、３.０５mmol)のＤＭＦ(５ml)溶液に、室温で４−メトキシベンジルクロライド(７４７μl、５.４８mmol)およびＴＥＡ(１５００μl、１０.７６mmol)を添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌する。反応物に水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製する。精製残留物のＥｔＯＨ(２ml)溶液に、室温でＮａＯＨ(２ml、２.０００mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌する。１時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮してＥｔＯＨを除去し、ｐＨ＜５に酸性化後ＥｔＯＡＣで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、２−(４−メトキシ−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸を得る。
次に、２−(４−メトキシ−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸のトルエン(１５ml)中の混合物に、室温でＳＯＣｌ_２(１ml、１３.７０mmol)を添加し、混合物を８０℃で３時間加熱する。反応混合物を減圧下濃縮して、粗生成物を得て、それをさらに精製せずに使用する。

中間体４７：(Ｒ)−３−アミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸インダン−５−イルエステル

ｂｏｃ−(Ｒ)−３−アミノ−４−(４−ブロモ−フェニル)−酪酸(５００mg、１.３９６mmol)のＴＨＦ(１２ml)懸濁液に、室温で、５−インダノール(１８７mg、１.３９６mmol)およびＰｈ_３Ｐ(４０３mg、１.５３５mmol)を添加する。氷浴中の混合物にＤＩＡＤ(０.３２６ml、１.６７５mmol)を添加し、混合物を氷浴温度から室温で一夜撹拌する。反応物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー(５％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、４５０mgの固体を得る。得られた固体(２００mg、０.４２２mmol)のＤＭＦ(５ml)溶液に、室温で、３−クロロフェニルボロン酸(７９mg、０.５０６mmol)、リン酸三カリウム(１３４mg、０.６３２mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ_３)_４(４８.７mg、０.０４２mmol)を添加する。反応物を１００℃で一夜撹拌する。反応を塩水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(５％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製する。得られた残留物(１４３mg、０.２８３mmol)のＤＣＭ(１ml)溶液に、室温でＴＦＡ(１mL、１２.９８mmol)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を濃縮して、粗塩を得て、それをさらに精製せずに直接使用する。ＨＰＬＣ保持時間＝１.２７分(条件Ｂ)；MS (m+1)=406。

中間体４８：(Ｒ)−４−ビフェニル−４−イル−３−ウレイド−酪酸エチルエステル

(Ｒ)−３−アミノ−４−ビフェニル−４−イル−酪酸エチルエステル(２００mg、０.６２５mmol)のＴＨＦ(１０ml)懸濁液に、０℃で、クロロギ酸フェニル(０.０８７ml、０.６８８mmol)およびピリジン(０.１２６ml、１.５６３mmol)を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、室温に温める。ＬＣＭＳで、反応を完了するまでモニターする。反応物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物を得る。
次に、得られた残留物(０.２５２ｇ、０.６２５mmol)のＤＭＳＯ(１.５ml)溶液に、室温で水酸化アンモニウム(０.０２７ml、０.６８８mmol)を添加する。反応物を室温で撹拌する。３０分間後、ＬＣＭＳは少量の所望の生成物と大量の出発物質を示したため、さらに水酸化アンモニウムを添加し、反応物を室温で一夜、反応が完了するまで撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＨ_２Ｏ、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ、１Ｎ ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(２％〜６％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、(Ｒ)−４−ビフェニル−４−イル−３−ウレイド−酪酸エチルエステル(１６９mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.０４分(条件Ｂ)；MS (m+1)=327。

中間体４９：(Ｒ)−３−アミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−ヒドロキシ−酪酸メチルエステルヒドロクロライド

(Ｒ)−３−(４−ブロモ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(４.０ｇ、１１.６mmol)、３−クロロフェニルボロン酸(２.３６ｇ、１５.１１mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４(０.０６７ｇ、０.０５８mmol)および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水性溶液(８.０mL)を１,２−ジメトキシエタン(７０mL)中、２.５時間、Ｎ_２雰囲気下で還流する。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液＝１００：０〜０：１００)で精製して、(Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸(不純物含有)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.５６分(条件Ａ)：MS (m+1)=376。
これを１,２−ジメトキシエタン(４０mL)に溶解し、Ｅｔ_３Ｎ(１.４６mL、１０.５mmol)およびクロロギ酸エチル(１.００mL、１０.５mmol)を添加する。室温で０.５時間撹拌後、得られた沈殿を濾過により除去する。濾液にＮａＢＨ_４(０.４４ｇ、１１.６mmol)のＨ_２Ｏ(５mL)溶液をゆっくり添加する。２時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏおよび塩水で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００)で精製して、[(Ｒ)−２−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−ヒドロキシメチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.８ｇ)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.２６分(条件Ａ)：MS (m+1-Boc)=262. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.43 (s, 9 H), 2.90 (d, 2 H, J=7.33 Hz), 3.60 (dd, 1 H, J=5.05, 10.86 Hz), 3.72 (dd, 1 H, J=3.79, 11.12 Hz), 3.91 (bs, 1 H), 4.75 (bs, 1 H), 7.29-7.34 (m, 3 H), 7.37 (t, 1 H, J=7.83 Hz), 7.44-7.48 (m, 1 H), 7.51 (d, 2 H, J=8.08 Hz), 7.57 (t, 1 H, J=1.77 Hz)。

次に、[(Ｒ)−２−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−ヒドロキシメチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.０ｇ、５.５３mmol)のＤＣＭ(３０mL)溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(２.８１ｇ、６.６３mmol)を添加する。室温で２時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液および塩水で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００)で精製して、[(Ｒ)−２−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−ホルミル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０５ｇ)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.２７分(条件Ａ)：MS (m+1)=360。
これをＭｅＯＨ(２０mL)およびＡｃＯＨ(０.１９９mL、３.４７mmol)に溶解する。この溶液にＫＣＮ(０.２２６ｇ、３.４７mmol)のＨ_２Ｏ(４mL)溶液をゆっくり添加する。室温で一夜撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液、Ｈ_２Ｏおよび塩水で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。これをジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液(２０mL)およびＭｅＯＨ(１０mL)で室温で処理する。一夜撹拌後、反応混合物を濃縮する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＯＣｌ_２(０.２１１mL、２.８９mmol)で処理する。５０℃で５時間撹拌後、反応混合物を濃縮乾固する。残留物をＴＨＦ(１０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液(５mL)およびＢｏｃ_２Ｏ(０.６３１ｇ、２.８９mmol)で処理する。室温で２時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００)で精製して、(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(０.６１ｇ)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.０１、１.０６分(条件Ｂ)：MS (m+1-Boc)=320. 1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.40 (s, 9 H), 2.77-3.05 (m, 2 H), 3.63 (s, 0.7 H), 3.77 (s, 2.3 H), 4.11 (s, 0.8 H), 4.25-4.40 (m, 1.2 H), 4.78-4.95 (m, 1 H), 7.27-7.40 (m, 4 H), 7.42-7.58 (m, 4 H)。
(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(１１３mg、０.２６９mmol)をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液(２mL)で処理する。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮する。残留物を次工程にさらに精製せずに使用する。ＨＰＬＣ保持時間＝１.２２、１.２９分(条件Ａ)：MS (m+1)=320。

中間体５０：(Ｒ)−３−アミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メトキシ−酪酸メチルエステルヒドロクロライド

(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(６１０mg、１.４５mmol)のＣＨ_３ＣＮ(２０mL)溶液に、ヨードメタン(０.５４５mL、８.７２mmol)および酸化銀(１.３５ｇ、５.８１mmol)を添加する。室温で１６時間撹拌後、さらにヨードメタン(０.５４５mL、８.７２mmol)および酸化銀(１.３５ｇ、５.８１mmol)を添加し、３日間撹拌する。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００)で精製して、(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メトキシ−酪酸メチルエステル(５００mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.２０、１.２５分(条件Ｂ)：MS (m+1-Boc)=334. 1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.37, 1.41 (s, 9 H), 2.72-3.03 (m, 2 H), 3.43, 3.71 (s, 3H), 3.63-3.82 (m, 1 H), 4.27-4.41 (m, 1 H), 4.68-5.04 (m, 1 H), 7.28-7.40 (m, 4 H), 7.41-7.61 (m, 4 H)。
(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メトキシ−酪酸メチルエステル(２００mg、０.４６１mmol)をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液(３mL)で処理する。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮する。残留物を次工程にさらに精製せずに使用する。ＨＰＬＣ保持時間＝１.２６、１.３３分(条件Ａ)：MS (m+1)=334。

中間体５１：(Ｒ)−３−アミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メトキシ−酪酸エチルエステルヒドロクロライド

(Ｒ)−３−アミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メトキシ−酪酸メチルエステル(５００mg、１.１５mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ水性溶液(５mL)を添加する。室温で２時間撹拌後、反応混合物を２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残留物をＥｔＯＨ(５mL)に溶解し、ＳＯＣｌ_２(０.２５２mL、３.２６mmol)で処理する。５５℃で撹拌後、反応混合物を濃縮した。残留物をさらに精製せずに次工程に使用する。ＨＰＬＣ保持時間＝１.４９分(条件Ａ)：MS (m+1)=348.2

中間体５２：(Ｒ)−３−アミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−フルオロ−酪酸メチルエステルヒドロクロライド

(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(２２０mg、０.５２４mmol)の溶液にＤＡＳＴ(０.０８３mL、０.６２９mmol)を０℃で添加する。反応混合物を徐々に室温まで温め、１時間撹拌する。さらにＤＡＳＴ(０.０８３mL、０.６２９mmol)を添加し、室温で２時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液および塩水で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００)で精製して、(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−フルオロ−酪酸メチルエステル(６３mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.３６分(条件Ｂ)：MS (m+1-Boc)=322.1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.39 (s, 9 H), 2.84-2.95 (m, 2 H), 3.06 (bs, 0.5 H), 3.69 (s, 3 H), 4.43-4.61 (m, 1 H), 4.72-4.80 (m, 0.5 H), 5.00 (s, 0.5 H), 5.12 (s, 0.5 H), 7.28-7.34 (m, 3 H), 7.37 (t, 1 H, J=7.58 Hz), 7.42-7.47 (m, 1 H), 7.48-7.53 (m, 1 H), 7.55 (t, 1 H, J=2.02 Hz). 19F-NMR (377 MHz, CDCl₃) δ ppm -204.18。
(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−フルオロ−酪酸メチルエステル(６０mg、０.１４２mmol)をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液(１.５mL)で処理する。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮する。残留物を次工程にさらに精製せずに使用する。ＨＰＬＣ保持時間＝０.８８分(条件Ｂ)：MS (m+1)=322。

中間体５３−１：[(Ｒ)−１−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イルメチル)−３−メタンスルホニルアミノ−３−オキソ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸エチルエステル(２５０mg、０.５９８mmol)を２Ｍ ＮａＯＨ水性溶液(１mL)のＴＨＦ(１mL)およびＥｔＯＨ(２mL)中の溶液で処理する。１時間撹拌後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮する。この残留物のＤＭＦ(２mL)溶液に、メチルスルホンアミド(８５mg、０.８９７mmol)、ＥＤＣ(１７２mg、０.８９７mmol)、ＨＯＡｔ(９８mg、０.７１８mmol)およびＥｔ_３Ｎ(０.１２５mL、０.８９７mmol)を添加する。室温で一夜撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤：ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液＝１００：０〜０：１００)で精製して、[(Ｒ)−１−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イルメチル)−３−メタンスルホニルアミノ−３−オキソ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２４４mg)を得る。ＨＰＬＣ保持時間＝１.３０分(条件Ｂ)；MS (m+1)=467; ¹H NMR (400 Mz, DMSO-d₆) δ ppm 1.30 (s, 9 H), 2.41-2.48 (m, 2 H), 2.70-2.78 (m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 3.99-4.11 (m, 1 H), 7.28 (d, 2 H, J=8.34 Hz), 7.38-7.44 (m, 1 H), 7.48 (t, 1 H, J=7.83 Hz), 7.59-7.66 (m, 3 H), 7.69 (s, 1 H)。

次の化合物を、実施例５３−１に記載する方法に準じる方法を使用して製造する：

中間体５４−１：(Ｒ)−３−[２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸エチルエステル

２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ)−プロピオン酸ＴＦＡ塩(１９７mg、０.７１４mmol)のＴＨＦ(１０ml)懸濁液に、室温でＥＤＣＩ(２１９mg、１.１４２mmol)およびＨＯＢＴ(１６４mg、１.０７１mmol)を添加する。混合物を室温で１０分間撹拌し、(Ｒ)−３−アミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸エチルエステル(２０２mg、０.５７１mmol)のＴＨＦおよびＴＥＡ(０.１９９ml、１.４２８mmol)中の溶液を添加した。混合物を室温で撹拌する。逆相ＨＰＬＣ[X-Bridgeフェニルカラムで１０分間かけて、３０〜９０％ＡＣＮ−Ｈ_２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)]により、表題化合物(２９０mg、７１％収率)を得る。ＬＣＭＳ(条件Ｂ)：575 (M+1)；保持時間＝１.５２分間。

中間体５４−２：２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ)−プロピオン酸

Ｈ−ＤＬ−Ａｌａ−ＯＢｚｌ.ｐ−トシレート(２.８８ｇ、８.２０mmol)のＴＨＦ(８０ml)溶液に、室温でＴＥＡ(３.４３ml、２４.６０mmol)およびブロモ酢酸エチル(１.０９６ml、９.８４mmol)を添加した。反応を室温で一夜撹拌した。反応液中に幾分かの白色固体が存在した。精製のために反応混合物から白色固体を濾別し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、２〜４％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ)により表題化合物を油状物として得た(１.７ｇ、７８％収率)。ＬＣＭＳ(条件Ｂ)：266 (M+1)；保持時間＝０.７０分間。
次に、２−(エトキシカルボニルメチル−アミノ)−プロピオン酸ベンジルエステル(１.７ｇ、６.４１mmol)のＤＣＭ(８０ml)溶液に、０℃でＢＯＣ−無水物(２.２３２ml、９.６１mmol)およびＴＥＡ(２.６８ml、１９.２２mmol)を添加した。反応混合物をゆっくり室温に温め、一夜撹拌した。反応を塩水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、５〜１０％アセトン／ヘプタン)により、表題化合物を油状物として得た(１.６６ｇ、７１％収率)。ＬＣＭＳ(条件Ｂ)：366 (M+1)；保持時間＝１.１３分間。
次に、２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ)−プロピオン酸ベンジルエステルのＥｔＯＡｃ溶液を、Ｈ_２バルーン下、湿１０％Ｐｄ／Ｃの触媒により１時間水素化した。反応物から触媒を濾別し、濃縮して、次反応のための粗物質を得た。

中間体５５：(Ｒ)−３−アミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−酪酸エチルエステルトリフルオロアセテート

(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−酪酸エチルエステル(３００mg、０.７１８mmol)のＴＨＦ(１０ml)溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ(１Ｍ)(１.５７９ml、１.５７９mmol)を添加する。反応混合物を−７８℃で５０分間撹拌し、この混合物にヨウ化メチル(０.０５４ml、０.８６１mmol)を添加し、反応物をゆっくり室温に温め、一夜撹拌する。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を得る。逆相ＨＰＬＣ[SunFire C18による１０分間にわたる２０〜９０％ＡＣＮ−Ｈ_２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)]での精製により、(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−酪酸エチルエステルを得る。ＬＣＭＳ(条件Ｂ)：432 (M+1)；保持時間＝１.５５分間。(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−酪酸エチルエステル(２４０mg、０.５５６mmol)のＤＣＭ(２ml)溶液に、室温でＴＦＡ(１.０７０ml、１３.８９mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌した。１時間、反応物をそうして、混合物を濃縮して、(Ｒ)−３−アミノ−４−(３’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−酪酸エチルエステルトリフルオロアセテートを得る。ＬＣＭＳ(条件Ｂ)：332 (M+1)；保持時間＝１.００分。

本発明の化合物をが中性エンドペプチダーゼ(EC3.4.24.11)活性の阻害剤として有用であり、それ故に、中性エンドペプチダーゼ(EC3.4.24.11)活性に関連する疾患および状態、例えばここに記載する疾患の処置に有効であることを見ることができる。

本発明は例示の方法でのみ記載されており、本発明の範囲および精神を残しながら修飾し得ることは理解される。

Claims (19)

1. 式Ｉ’：
   

   

   〔式中、
   Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ_１−７アルキルまたはＮＲ^ａＲ^ｂであり；
   各Ｒ^２は独立してＣ_１−７アルキル、ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１−７アルカノイルアミノ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロＣ_１−７アルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、各Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立してＨまたはＣ_１−７アルキルであり；
   Ｒ^３はＡ^１−Ｃ(Ｏ)Ｘ^１またはＡ^２−Ｒ^４であり；
   Ｒ^４はＣ_６−１０アリールまたはヘテロアリールであり、これらは、単環でも二環でもよく、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−７アルキル、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ(Ｏ)Ｃ_１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル(akyl)、Ｃ_２−７アルケニル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−７アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ^４は場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−７アルキル、アミノ、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル(akyl)、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−７アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロシクリルであり；
   Ｒ^５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキルまたはハロ−Ｃ_１−７アルキル(akyl)であり；
   ＸおよびＸ^１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−７アルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＳ(Ｏ)_２−Ｃ_１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)_２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ_６−１０アリールであり、ここで、アルキルは場合によりＣ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ_１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)_２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
   Ｂ^１は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−であり；
   Ａ^１は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−７アルキレンであり；これは、場合によりハロ、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個のジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ_３−７シクロアルキルを形成してよく；または
   Ａ^１は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−７アルケニレンであるか；または
   Ａ^１は直鎖Ｃ_１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲ^ｃから選択されるヘテロ原子で置き換えられており；そしてＡ^１は場合によりハロおよびＣ_１−７アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各Ｒ^ｃは、独立してＨ、Ｃ_１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ_１−７アルキルまたは−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
   Ａ^１はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ_１−７アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈおよび−ＯＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
   Ａ^１はＣ_３−７シクロアルキルであり；
   Ａ^１は−Ｃ_１−４アルキレン−Ｃ_６−１０−アリール−、−Ｃ_１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ_１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ^１はいずれの方向でもよく；
   Ａ^２は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−７アルキレンであり；これは、場合によりハロ、Ｃ_１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
   ｎは０、１、２、３、４または５であり；
   ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５−１０環原子を含む単環または二環芳香環であり
   各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択を含む４−７環原子を含む単環の飽和もしくは部分的に飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子は独立してＯ、ＮおよびＳから選択される。〕
   の化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. 式Ｉ：
   

   

   〔式中、
   Ｒ^１はＨまたはＣ_１−７アルキルであり；
   各Ｒ^２は独立してＣ_１−７アルキル、ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１−７アルカノイルアミノ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロＣ_１−７アルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、各Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立してＨまたはＣ_１−７アルキルであり；
   Ｒ^３はＡ^１−Ｃ(Ｏ)Ｘ^１またはＡ^２−Ｒ^４であり；
   Ｒ^４はＣ_６−１０アリールまたはヘテロアリールであり、これらは、単環でも二環でもよく、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−７アルキル、アミノ、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル(akyl)、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−７アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ^４は場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−７アルキル、アミノ、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル(akyl)、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−７アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロシクリルであり；
   Ｒ^５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキルまたはハロ−Ｃ_１−７アルキル(akyl)であり；
   ＸおよびＸ^１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−７アルキル、ＮＲ^ａＲ^ｂまたは−Ｏ−Ｃ_６−１０アリールであり、ここで、アルキルは場合によりＣ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ_１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)_２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
   Ｂ^１は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−であり；
   Ａ^１は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−７アルキレンであり；これは、場合によりハロ、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個のジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ_３−７シクロアルキルを形成してよく；または
   Ａ^１はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ_１−７アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈおよび−ＯＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
   Ａ^１はＣ_３−７シクロアルキルであり；
   Ａ^１は−Ｃ_１−４アルキレン−Ｃ_６−１０−アリール−、−Ｃ_１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ_１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ^１はいずれの方向でもよく；
   Ａ^２は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−７アルキレンであり；これは、場合によりハロ、Ｃ_１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
   ｎは０、１、２、３、４または５であり；
   ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５−１０環原子を含む単環または二環芳香環であり
   各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択を含む４−７環原子を含む単環の飽和もしくは部分的に飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子は独立してＯ、ＮおよびＳから選択される。〕
   である、請求項１に記載のの化合物またはその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ^１がＨまたはＣ_１−７アルキルであり；
   各Ｒ^２が独立してＣ_１−７アルキル、ハロ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロＣ_１−７アルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_６−２０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、各Ｒ^ａおよびＲ^ｂが独立してＨまたはＣ_１−７アルキルであり；
   Ｒ^３がＡ^１−Ｃ(Ｏ)Ｘ^１またはＡ^２−Ｒ^４であり；
   Ｒ^４がＣ_６−２０アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は単環または二環であってよく、その各々は、場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル(akyl)、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−７アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
   Ｒ^５がＨであり；
   ＸおよびＸ^１が独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−７アルキルまたはＮＲ^ａＲ^ｂであり；
   Ｂ^１が−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−であり；
   Ａ^１が直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−７アルキレンであり；これは、場合によりハロ、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個のジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ_３−７シクロアルキルを形成してよく；または
   Ａ^１がフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ_１−７アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈおよび−ＯＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
   Ａ^２が結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−７アルキレンであり；これは、場合によりハロ、Ｃ_１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
   ｎが０、１、２、３、４または５であり；
   ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５−１０環原子を含む単環または二環芳香環であり、
   各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択を含む４−７環原子を含む単環の飽和もしくは部分的に飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子は独立してＯ、ＮおよびＳから選択される、
   請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
4. 式IIまたはIIＡ：
   

   

   を有する、請求項１、２または３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
5. 式IIIまたはIIIＡ：
   

   

   を有する、請求項１、２または３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
6. Ａ^１が場合により置換されていてよい直鎖または分枝鎖Ｃ_１−７アルキレンである、
   請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
7. Ａ^１がＣＨ_２ＣＨ_２である、
   請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
8. Ａ^１が場合により置換されていてよいフェニルまたはヘテロアリールである、
   請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
9. 式VIIまたはVIIＡ：
   

   

   を有する、請求項１、２または３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
10. Ａ^２が結合またはＣＨ_２またはＣＨ_２−ＣＨ_２である、
    請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
11. Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２が独立してハロ、Ｃ_１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルキルまたはハロ−Ｃ_１−７アルキルであり、ｎが０、１または２であり、ＸおよびＸ^１が独立してＯＨまたは−Ｏ−Ｃ_１−７アルキルである、
    請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
12. ｎが１または２であり；Ｒ^２がメタ−クロロまたはメタ−フルオロであり、残りの場合により存在するＲ^２記がハロ、Ｃ_１−７アルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシおよびＣ_１−７アルコキシである、
    請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
13. 請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
14. 請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシン受容体ブロッカー、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ摸倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカー、アルドステロンシンターゼ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤および５型ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ５)阻害剤から選択される１種以上の治療活性剤を含む、組合せ剤。
15. 中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性を処置を必要とする対象において阻害する方法であって：該対象に治療有効量の請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
16. 障害または疾患が高血圧、肺高血圧、収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、ネフローゼ(nephroic)症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎臓疾患(ＥＳＲＤ)、内皮機能不全、拡張期機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動(ＡＦ)、心線維症、心房粗動、有害血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(ＭＩ)、腎臓線維症、多嚢胞性腎臓疾患(ＰＫＤ)、肺動脈高血圧、腎不全、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症高カルシウム尿症、腹水、緑内障、月経障害、早産、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、癲癇、情動障害、鬱病、精神病状態、認知症、老人性錯乱、肥満および消化器障害、創傷治癒、敗血症性ショック、胃酸分泌機能不全、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、代謝症候群、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、男女の性機能不全から選択される、請求項１５に記載の方法。
17. 医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
18. 処置を必要とする対象における中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性と関連する障害または疾患を処置するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
19. 障害または疾患が高血圧、肺高血圧、収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、ネフローゼ(nephroic)症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎臓疾患(ＥＳＲＤ)、内皮機能不全、拡張期機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動(ＡＦ)、心線維症、心房粗動、有害血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(ＭＩ)、腎臓線維症、多嚢胞性腎臓疾患(ＰＫＤ)、肺動脈高血圧、腎不全、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症高カルシウム尿症、腹水、緑内障、月経障害、早産、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、癲癇、情動障害、鬱病、精神病状態、認知症、老人性錯乱、肥満および消化器障害、創傷治癒、敗血症性ショック、胃酸分泌機能不全、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、代謝症候群、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、男女の性機能不全から選択される、請求項１８に記載の使用。