JPS5865260A - ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸誘導体および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は鎮痛作用ｋｍする新しい化合物すなわち、３−
アミノ−ノーヒドロキシ−弘−フェニル酪酸計導体およ
びその薬学的に許容される地、併びにそれら全活性成分
とする新しいＭｇ（Ｊ山側に関する。

本発明者は、種々の新規化合物を合成し、エンケファリ
ン（ｅｎｋｅｐｂａｌ　ｉｎ　）　　の分解酵素である
エンケファリナーゼ（ｅｎｋｅｐｈａｌｌｎａｓｅ　）
に対する阻害活性の翁無紫基にしてそれら新化合物會ス
クリーニングし、エンケファリナーゼ阻害剤として活性
をもつ一般式（１）で表わされる幼規化合物が動物実験
で鎮痛効果を１するとと會確認し、本発明全完成させた
ものである。

ｍ５Ｍペプチドであるエンケファリンあるいはエンドル
フィン（ｅｎｄｎｒｐｈｌｎｅ　）　　は踊乳類の脳中
に存在し、々かでもエンケファリンは脳の神経終末の小
胞体に存在し、エンケファリンが存在する部位トｌｉ’
ｊＪ−の場ｂ［にエンケファリナーゼが存在することが
知られ、エンケファリンが神経伝達物質であるｈ］能性
が［Ｎａｔｕｒｅ　Ｊ　ｍ　、２７１ｒ巻、第、５．２
３〜ｊ２を負（ｌり、ｒＯ）に示唆されている。

−万、針麻酔はエンケファリン等の鎮痛ペプチドの遊離
を介して作用することが明らかとなり〔参考文献：昭和
医学雑誌第３２号、第ｊｆ３７〜ｊグ２負（ｌり７９）
〕、またモルヒネはその作用の一つとしてエンケファリ
ンを遊離する作用があることが報告さ扛ている〔参考文
献：　ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ第２３号、第６３−１０
頁（ｌり７り）〕。

これらのことよシエンケファリナーゼ阻害剤は単独で役
向しても鎮痛効果を奏することが期待され、特に脳中の
エンケファリン含量が少ないため慢性疼痛を訴える患渚
には投与すると著効を示すことが期待される。

また釧鎮桶やモルヒネ鎮痛を行う時に鎮痛作用を増強す
る補助薬として有用であることが期待さ扛る〔参考文献
：昭Ａ′ＩＪ医学雑誌第３り号、んｊグ３〜ｊ１０負（
ｌり７り）〕。

本発明者は上記の知見に基づき、本出願人の出願に係る
特願昭！！−１３／Ｊ’？３ｌ−細書に記載されたペス
クチン関連化合物とは別種の３−アミノーーーヒドロキ
ンーｌ−フェニルｆｌｌ＋１Ｎ（ＡＨＰＡと略す）綽導
体を新たに合成し、本発明を完成させたものである。

すなわち、本発明の要旨とするところは、次の一般式（
１） 〔式中、Ｒｔは水素原子又は水酸基であ’）　：　Ｒ１
は次式 ％式％ （こ＼でＸはα−アミノ酸分子からそのα位のアミノ基
及びカルボキシル基を除外した時に残るアミノ酸骨核で
あシ、Ｙ（ｄ前記α−アミノ酸と同種又は異種であるα
−アミノ酸分子からそのα位のアミン基及びカルｌキシ
ル基金除外した時に残るアミノ酸骨核であり、ｎはゼロ
またはｌ−λの整数であシ、Ｒ４は水素原子、または炭
素数ｌ〜７のアルカノイル基又は炭素数／−４のアルキ
ル基である）で示されるＮ−置換された又はされないア
ミノ酸残１基、ジペプチド残基又はトリペプチド残基で
おるか、あるいはＲ２は≠−アミノーλ−ヒドロキシブ
タノイル基又は３−了ミノー２−ヒドロキシー弘−フェ
ニルブタノイル基であ、ｊ）；Ｒｓは水酸基または低級
アルコキシ基であり、＊は立体配置のＩＬまたはＳｌま
たはこれらの組合わせを示す〕で表わされる３−ブミノ
ーコーヒドロキシーＵ−フェニル陥酸誘導体、およびそ
の薬学的に許容される塩にある。

一般式（１）の化合物は、３−了ミノー１−ヒドロキシ
ーｌ−フェニル酪ＭＣＡＨＰ＆）の誘導体と見られるも
のでアシ、その３位アミノ基に側鎖として結合した基Ｒ
２が次式 ％式％（２） で表示される場合において、この基Ｒ２のうちの基−Ｎ
Ｕ−Ｘ−００−の部分は、グリシン、アラニン、フェニ
ルアラニン、ロイシン、イソロイシン、アルギニン、等
の如きα−アミノ酸から導かれるものであわ、従って基
−Ｘ−はこれらアミノｒ唆の骨核部分となるものである
。これらアミノ酸はＤ体又は５体の何れでも少〕り侮る
。

また、基Ｒ，４ＮＨ−Ｙ　−００−の部分は、Ｒ４が水
系原子である場合には、グリシン、アラニン、フェニル
アラニン、チロシン、アルギニン、ロイシン、イソロイ
シン、ツルコンン（Ｎ−メチルグリシン）の如きα−ア
ミノ酸から導かれるものであシ、従って基−Ｙ−はこれ
らアミノ酸の骨核部分となるものである。これらアミノ
取もＤ体又は５体の何れでもあシイ４４る。几４　はメ
チルの如き低級アルキル基あるいは了セチル、プロピオ
ニルの如きアルカノイル基であることができる。なお、
ＩＬ２はＶ−了ミノーλ−ヒドロキシ酪酸（以下、ＨＡ
ＢＡ　　と略すこともある）父は３−アミノ−λ−ヒド
ロキシー≠−フェニル酪酸（ＪＭ下、Δ）］　Ｐ　Ａと
略すこともある）から導かれるアンル基でもあシ得る。

　　　　　□ 一般式（１）の化合物について、基Ｒ３が水酸基である
場合は、化合＃（１，＋の全体は遊離カルボン酸の形で
あｐ、［（、、がアルコキシ基の場合には、そのアルキ
ルエステル（カルボキシレート）の形である。Ｒ３はメ
トキン基、エトキシ基、等の炭素数／−１のアルコキシ
基であることができる。

次に一般式（１）で表わされる本発明化合物の製法につ
いて述べる。一般的には、本発明化合ｖｌ（１）は、一
般式（３）： （式中、Ｒ１は水素原子ま友は水酸基ｋ、Ｒは水酸基又
はカルボキシル基保護基ヲ、＊は立体装置のＲまたはＳ
またはその組合せを示す）で表わされるカルボン酸、す
なわち３−了ミノーλ−ヒドロキシー弘−フェニル酪酸
（ＡＨＰ＆　）又Ｆｉ３−アばノーλ−ヒドロキンーμ
−ｐ−ヒドロキシフェニル酪酸（以下ｐ−ヒドロキシ−
Ａ　Ｉ−Ｉ　Ｐ　＆と略）（それらの名柳の立体異性体
を含む）又はこれのカルボキシル保穫体の３位アミノ基
に対して一般式（４） ％式％（４） 〔式中、Ｘ、Ｙ、ｎは前述と同じ治崎：を示し、ＲＳ及
びＲ６はともに水素原子であるか、Ｒ１１がアルキル基
又は低級アルカノイル基（前記の）１１４　　と同じで
おシ鞠る）又はその他の７ミノ保護基でＲ，は水系原子
マ・おる〕で表わされるα−アミノ酸、ジペプチド又は
トリペプチド、若しくはＡＨＰ＆又はＨＡＢＡ又はこれ
らの保護誘導体をペプチド合成上の常法で縮合させ、更
に必☆ならば保診岸（Ｉｔ　。

Ｒｓ）ｋ常法で脱離することにより製造できる。

この縮合反応に際しては、脱水ｉ＋＋としてジシクロへ
キシルカルボジイミド（ＤＯＯ）　音用いるカルデジイ
ミド法文はＮ−ヒドロキンサクシイミドを用いる活性エ
ステル法などケ利用できる。

上記の方法で得られるカルぽン酸の形の一般式（１）の
化合物（Ｉｃ３＝ＯＨ）は、これを酸触媒の存在下に低
級アルノール、例えばメタノールを反応はせることによ
り、対し６のアルキルエステル形のもの（Ｒａ−アルコ
キシ基）にすることができる。

一般式（１）の化合物のうちで、Ｒ４がアルキル基又は
アルカノイル基である場合の化合物は、Ｒ４が水素であ
る化合物を常用のアルキル化剤で処理するアルキル化法
、あるいは了シル化剤て゛処理する通常の７ミノ基の了
シル化法を採用することによっても得ることができる。

例えば、この了シル化は、含水メタノール、含水ジオキ
サンのよう彦溶媒を用いて、水酸化ナトリウム等の無機
塩基又、　はトリエチルアミン等の有機塩基の存在下又
は非存在下にＲ４が水素である場合の一般式（１）の化
合物にアルカン酸無水物又は酸クロリドを反応させる方
法などによって鞠らｆ１７る。

一般式（３）の化合物と一般式（４）の化合物又はＡＨ
ＰＡ、又はＨＡＢＡ　　？ｒ縮合させる方法は、前述の
カルボジイミド法並びにヒドロキシコハク酸イミドエス
テル等の活性エヌテル法の他に、イミダゾール等の活性
アミド法、ヒドラジンなどの了シト法又はクロル炭酸エ
チル等の混合酸無水物法等の常法でも丈施できる。また
上記の縮合はジペプチド、トリペプチドを縮合させる場
合、フラグメント拳コンデーセ−ンＥ　ン（ｆｒａｇｒ
ｎｅｎｔ　ｃｎｎｄｅｎｓａ−１ｉｎｎ）を用いたが、
アミノ酸を１個づつ縮合させる。ステップワイズ・チェ
イン・エロンゲーション（ｓｔｅｐｗｉｓｅ　ｃｈａｉ
ｎ　ｅｌｏｎｇａｔｒｏｎ　）法でもｏＪ能で、？、シ
、その際の縮合方法も前述の常法がオリ用できる。了ミ
ノ基の保護基としてはベンジルオキシカルボニル基の他
、通常用いられる了ミノ保護基、カルｌキシルの保護基
はベンジル基の他、通常用いら扛るカルボン酸保護基な
どが用いられる。脱保再法は加水素分解、酸分Ｗｆ１ア
ルカリ分解などによるｉ！ｉ常の方法で行うことができ
る。

上記のようにして（４７らγしる縮合反応混合物を通常
の単離ネｒＩ製処理することによシ、目的物質を収得で
きる。一般式ｆｉ＋の化合物は分子内塩の状態、遊離酸
又は遊離塩基あるいはそのナトＩＪウム塩などの金楓塩
（カルボキシレート）、塩酸塩などの無機酸付加塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩等の塩の形に容易に常法で転化
することができる。

上記方法に用いる出発原料て″ある一般式（３）の化合
物は、公知の化合物である。Ａ　ＲＰ　Ａは特開昭ｊ２
−ｉＪｔｉｉｒ号公報、ｐ−ヒドロキシＡＨＰＡは特開
昭ｊブーツ２２弘♂号公報等にその調製法が詳述されて
いる。

第二の本発明の袈旨とするところは、一般式（１）の化
合物又はこれの薬学的に許容できる塩を有効成分として
含む鎮痛剤にある。

次に本発明の一般式（１）の化合物の優れた鎮痛効果１
に実験例によ１２明するが、供試化合物として用いた本
発明化合物（１１の例には、以下に示す化合物がある。

なお化合物名の俊の括弧（）内には略号を示す。

（１）（コＳ、ＪＩＬ）−Ｊ−Ｎ−グリシル了ミノーコ
ーヒドロキンー弘−フェニル酪酸 （Ｇｕｙ−ＡＲＰＡ　） （２）（コＳ　、ＪＲ）−ｊ−Ｎ−グリシルアミノ−λ
−ヒドロキシーμｍフェニル酪酸メチルエステル塩酸塩
（Ｇｌｙ−＋ＡＨＰＡ　　ＯＭｅ拳ＨＣ１＃　）（３）
　　（，２Ｓ、ｊｆＬ）−Ｊ−Ｎ−（Ｎ’−アセチルグ
リシル）了ミノーλ−ヒドロキシーｌ−フェニル酪酸メ
チルエステル （Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−ＡＨＰＡ、　　ＯＭｅ）（４）　
　（，２８、３Ｂ　）　−Ｊ−Ｎ−グリシルグリシル了
ミノーλ−ヒドロキシ−Ｖ−フェニル酪酸（ＧｌｙＧｌ
、Ｙ−Ａ、ＨＰＡ　） （５）　（，２Ｓ　、ＪＲ）−ｊ−Ｎ−グリシルグリン
ル了ミノーコーヒドロキシーグ−フェニル酪酸メチルエ
ステル塩酸塩 （Ｇｌｙ　Ｇｊｙ　−ＡＨＰＡ　　ＯＭｅ−１−１０，
６）（６）（ＪＳ　、　ＪＲ）　−ｊ−Ｎ−（Ｎ’−丁
セチルグリシルグリシル）アミノーコーヒドロキシーμ
−フェニル酪酸（Ｎ　−Ａｃ　−ＧＩ　Ｙ　Ｇｌ、ｙ　
−ＡＨＰ　Ａ　）（７）　　（ＪＳ、ＪＲ）−Ｊ　−Ｎ
−（Ｎ’−メｆルグリシル）アミノーコーヒドロキシー
Ｖ−フェニル酪酸（Ｓａｒ　−ＡＨＰＡ　） （８）（コ８　、ＪＲ）−３−Ｎ−８−ロイシル了ミノ
ーλ−ヒドロキシ−ｌ−フェニル酪酸（Ｌ　−Ｌｅｕ　
−ＡＨＰ　Ａ　） （９１（，２Ｓ、ＪＲ）−Ｊ−Ｎ−Ｒ−ロイシル了ミノ
−λ−ヒドロキシ−グーフェニル陥酸（Ｄ−Ｔ、ｅｕ　
　−Ａ、ＨＰＡ　） （＋１　　（２ｓ、ＪＲ）−ｊ−Ｎ−Ｒ−フェニル了う
ニル了ミｙ−ｓ−ヒＦロキン−ｌ−フェニル酪酸（Ｄ　
−Ｐｈｅ　−ＡＩ４Ｐ　ｌ’−）０１）　　（！Ｓ、３
ＦＬ）−Ｊ−Ｎ−［：ｐ’−アミ／−（２’８）−λ′
−ヒドロキシブタノイル〕アミノーコーヒドロキシーゲ
ーフェニル酪酸 （ＨＡ、ＢＡ−４１１Ｐ＆） （Ｊ２Ｊ　　（、！Ｓ、ＪＲ）−ｊ−Ｎ−〔（、，２’
Ｓ、ｊ’Ｒ）−了一丁ミノーλ′−ヒドロキシー弘′−
フェニルブタノイル〕７ミノーコーヒドロキシー弘−フ
ェニル酪酸 （んｉｉ　Ｐ　Ａ　−ＡＨＰ　Ａ　） （１：ｉ　　（２Ｓ　、　Ｊ　Ｒ＞　−３−Ｎ　−（Ｎ
’−アセチルグリシルグリシル）了ミノー２−ヒドロキ
シーｌ−フェニルｌ５ｃｌ＆ナトリウム塩 （Ｎ　−Ａｃ−Ｇｌｙ　Ｇｌｙ　−＆ｉ（Ｐ＆−Ｎａ　
　）１３４）　　（２８，ＪＹＬ）−３−Ｎ”Ｒ−アラ
ニルアミノ−２−ヒドロキシ−Ｖ−フェニル酪酸（Ｄ−
Ａｌａ−Ａ）ＩＰＡ） ０υ　（、！Ｓ、ＪＲ）−Ｊ−Ｎ−（Ｎ’−ホルミル−
Ｒ−了シエル）了ミノーコーヒドロキシーＶ−フェニル
酪酸ナトリウム塩 （Ｎ　−Ｆｏｒ　−Ｔ）　−Ａｌａ−ＡＨＰＡ・Ｎａ）
（至）　（２Ｒ，３８）−３−Ｎ−８−チロシルグリシ
ルグリシル７ミノーコーヒドロキシーグーフエ＝　ルＷ
ｉＷ　（Ｔｙｒ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ−（ＪＲ，３Ｓ）−Ａ
ＨＰＡ）Ｑ７１　　（２８，ＪＲ）　　３−Ｎ　−Ｒ，
−７エ＝ル了ラニル了ミノーコーヒドロキシ−ｇ−Ｐ−
ヒドロキシフエ＝　ルｆｆ３　ｅ　（Ｄ　−Ｐｈｅ−Ｐ
−０１−Ｉ−Ａ、ＨＰＡ）Ｑａｌ　　（２Ｒ，３Ｂ）−
３−Ｎ−几一ロインル了ばノース−ヒドロキシ−（Ｌｔ
−フェニル酪酸（Ｄ−Ｌｅｕ−（ＪＲ，ＪＲ，）−ＡＲ
ＰＡ）実験例１　エンケファリナーゼ阻害作用実験方法
　エンケファリナーゼのＩＩＱ　製ｒ、’ｌ：ラットの
線条体をホモジナイズし、ゴーレンスタイン（Ｇｏｒｅ
ｎｓｔｅｌｎ　）　　等の方法（Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎ
ｃｅ　、　　第２ｊ号、第２ＯＡｊ−２０７０負、ｌタ
ック）に準じて部分的に精製した。

試駿化合物はトリス塩酸緩絢液（ｐＬ］　　７゜７）と
１％トリトンｘｉｏｏの混合液に容積で／／１０量を溶
解し、さらにエンケファリナーゼを加え、ｊ分間インキ
ユペーンヨンした後、基質でおるメチオニン−エンケフ
ァリンを加え３７℃で１時間インキュベーションした後
、生成するＴｙｒ　−Ｇｌｙ−ＧＬｙメテオニンーエン
ケフプリンのフラグメント）を電気化学検出器伺尚速液
体クロマトグラフィーによシ分離定食′ｌＩ：竹ない、
ｌ０５０値を求めた。

結果は衣ｌ（第、２榴）゛に示す通シである。

実験例λ　モルヒネ鎮痛増強作用 実験方法 あらかじめウイヌターラットに０．１　■／埒のモルヒ
ネ金投与し、モルヒネ鎮痛有効ラットと無効ラットに分
類し、モルヒネ鎮痛増強作用に対してはモルヒネ鎮痛無
効ラットヲ用いた。

分類の方法は１１１」和医学雑誌第３り号、第ｊ３７〜
ｊ弘λ頁（ｌり７り）に準じた。この分類の後約−週間
以上経過した後、ｓ％アラビ了ゴム＋１％Ｔｗｅｅｎ　
Ｉ　Ｏ液に懸濁した。本発明の化合物をコＳＯ■／　ｋ
ｑ腹腹腔膜投与、次いでモルヒネＯ０ｊ１ｎｇ／梅を投
与し、鎮痛効果をｔａｉｌ　ｆｌｌｃｋ　　法によル検
足した。ｔａｌｌ　ｆｌｉｃｋ　　法による痛覚　値の
測定は次のようである。尾の先端よｐｔα位のところを
黒く塗シ、これに放射熱を適用して尾の逃避反射の潜伏
時間全測定した。コントロールの尾の逃避反射の潜伏時
間は平均約２．０秒となるように熱量を調節し、最高７
．０秒まで測定した。それ以上時間がかかる場合は尾の
皮膚の１Ｍ傷を防ぐため測定しなかった。各点における
尾逃避反射の潜伏時間は、ｊ＠の測定の平均１１０會と
り、ｉｓ分間隔で測定した。

なお、各動物における尾逃避反射の感状時間の変化ハ、
コントロール（０，２〜／陽モルヒネ単独処置）と検体
２ｊＯｍｉ７ｋｇ＋モルヒネｏＪｗｉ／ｋｇ投与の鎮痛
効果を比威した。

結果は表１（第３欄）に示す通シである。゛表　　　　
ｌ 火験例デ　酢酸ライジング法による鎮痛効果実験方法　
ｄ　（１、ｖ糸雄性マウス（ｊ週令）を１群ｌθ匹とし
て使用しｌこａ　ｏｊ％５％アラビアゴム％ニッコール
（Ｎ１ｋｋｏｌ　）　　Ｈｏｏ　乙。溶液に懸濁Ｉｎ；
ｆｆｉ供試化合物、Ｄ　−Ｐｔ＋ｅ　−ＡｌＩＰＡ　ｆ
　３０　、　／ｊθ及び２　Ｊ−Ｏｍｇ／　ｋｑ宛、皮
下投与ｌ−た。３０分後ｏ３刃酢酸水溶液０４ｍ１／１
０ｆｆ會腹「！Ｆ内投与し、そのｊ分抜から測定開始し
て、７５分間に起るマウスのライジング反応（げト酸の
注射にょシ評起さｊ、るマウスに部の捻転、伸展、等の
動運ｊ＋＋ｆ＋　；　ｌ−医薬開発基礎講座」第ｊ巻λ
ｇ３頁（ｌり７１年他人豊ｍｔ発行ン参照ンの回数全測
定した。供試化合ｗ會含まない０．ｊ％了ラう了ゴム・
７％ニッコールＨＯｏ　Ａ　Ｏ溶液を同様に投与した別
のマウスノ拝（コントロール群）について伶ら才した結
果と比較して抑制率全丼定した。有意差判定は５ｔｕｄ
ｅｎｔｓｔ　−ｔｅｓ　ｔ　　を用いた。

実績結果　結果は次の表λに示す通りである。

Ｄ　−Ｐｈｅ−ＡＨＰ　Ａは用址依存的にｍｉ敞シイジ
ング反応を抑制し、奉独で鎮痛幼芽が認めらｒｌ、た。

表　２　酢酸ライジングによる鎮痛効果（検体単独） オ＊＊：ｐ＜０−００１ 本発明に用いる化合物は、エンケファリナーゼ明害作用
を示し、モルヒネの鎮痛効果全豹を倍まで増強する。辿
冨の鎮痛試験においても鎮痛効果を示す。

本発明の一般式（１）の化合物の毒性’１ＧＩｙ−ＡＱ
Ｐ＆について評価した。すなわちＩＯＩ’ｌ、糸マウス
０７＆、ｊ週令、体重２０ｆ／、一群６匹）に供試化合
物を経口投与したところ、Ｇｊｙ−＆ＨＰＡでは２？／
ｋｑ７Ｃ全例生存し、木兄り］の化合物が低毒性である
ことを示している。

以上のことよシ、本発明の化合物は新しいタイプの鎮ｈ
Ｕａとして広（用いら力、ることを示している。

鎮痛剤としての一般式〔１）の化合物は、経口、注射ま
た側桁穿刺などによる髄腔内直接投与、方法も可能であ
り、各柚ｐＨ調整剤、安定化剤、賦形剤を添加してそれ
ぞれの形態の製剤とすることができる。一般式（１）の
化合物の投与量は体音、年令、症状等によシ異なるが、
成人では２０η／２１を１日１回ないしは数回に分けて
投与するのが望ましい。以下、実施例で、化合物の合成
側全詳細に述べるが、本発明に何んらこれらに限定さ扛
るものではない。

実施例ｉ　　（２８，ｊｆＬ）−ｊ−Ｎ−グリシルアミ
ノ−λ−ヒドロキシー弘−フェニル 酪酸の合成 Ｎ−ベンジルオキシカル７ｊ′！ニルグリシン／、２６
６ｆ　（６，０＋ｎＭ　　）と（，２Ｓ　、ＪＲ）−３
−了ミノーコーヒドロキシ＝グーフェニル酪酸ベンジル
エステル−ｐ−１ルエンヌルホン酸塩２．７！ｆ（ｔ、
ＯｍＭ　　）とをテトラヒドロフラン、２０ｇＩ／に加
え、これにＮ−メチルモルホリン０．４　Ａ　ｍｊ　（
１＝、ＯｍＭ　）及びｌ−ヒドロキンペンツトリアゾー
ルｒｌｌ■（Ａ、　ＯｍＭ　）　　を加えて水冷し、更
にジシクロへキシルカル汁ンジイミド１．３Ｊ、ｚｆ（
１４晶（）を刀Ｉえ、水冷下に１時間攪拌した。析出す
る尿素誘導体を戸去後、Ｐ故全減圧下に濃縮乾固した。

残渣を酔眼エチル３０ｔｒｌに溶解し１．ｌ規定塩酸１
ｏｔｎｔ、蒸溜水ｌＯ＃＋７！、ｌ規定苛性ソーダＩＯ
ｍ！、蒸溜水／　Ｏｍｇ　×２回で順次洗浄段、溶媒層
を熱水硫酸ソーダで乾燥した。硫酸ソーダをＦ去後減圧
下に濃３ 縮乾固し、酢酸エチル−エーテルよう結晶化してＣ２８
，３１Ｌ＞−３−Ｎ−ペンジルオキンヵル日ンニルグリ
シルアミノ−２−ヒドロキシ−グーフェニル酪酸ペンジ
ルエステルス、？ｏ１ｉＩ（ｓ、ｔｒにｍＭ：収率りｔ
％）を得た。

このλ、７　Ｗ　（ｊ、６７ｍＭ　）　　ｋジオキサン
２７−に溶解し、水９−、パラジウム黒３００ｔｎｇを
加え３気圧の水系で室温下１６時間ヵ１］水木分解を行
なった。触媒全戸去、Ｐ液を減圧下に濃縮乾固し更にメ
タノールよシ結晶化して（，２Ｓ、ＪＲ）−Ｊ−クリシ
ル了ミノーλ−ヒドロキシー弘−フェニルＩｉ［の結晶
／、　／　Ｊ　ｆ、　　（ｕ、ＩＩ　ＩｍＭ　：　　収
”４７１１．７％）を得た。融点２１０−コ１３℃（分
ｊ’／Ｆ）。

〔α）Ｄ　＋Ｊ、２．ｊ’　　（ｃ＝ｔ、ｏ　、　１Ｎ
ｒ−Ｉｏ、ｇ）、質量分析値はｍｊｅ　２ｊＪ（Ｍ＋／
）’ｉ与えた。

元素分析値（ＯｕＨｕＮ２０４　、分子量２！２．λ７
３として）実測値　　Ｏｊｌ、り５％、Ｈｊ、＠　７％
、Ｎ　／　０．Ｉｒり％Ｈ十與仙　　０　！　７．／　
７％、ｌ−１６，３り％、　Ｎ　／　／、／　０％実施
例、２　（コＳ、ＪＲ）−Ｊ−Ｎ−グリシル了ミノーコ
ーヒドロキシーグーフェニル 詳 酪酸メチルエステル塩酸塩の合成 実施例１で得られた（、２Ｓ　、ＪＲ）−ｊ−グリシル
アミノ−λ−ヒドロキシークーフェニル［１２オ□　ｚ
　ｍｇ　（２，０ｍＭ）を５％ＨＣｌ−メタノール２０
．１に溶解し室温に一夜放置した。これを減圧下に濃縮
乾固してｔ３０〜の組物質を得た。これをｊｔｔｔｌの
蒸溜水に溶解しＡｍｂｅｒ目ｔｅＸＴ−２のカラム（，
２ｏｏｔｒｔｌ）にかけて蒸溜水で展開精製し、溶離液
を濃縮乾固して４ｔ　ｒ　Ｊ　ｙｎｙの白色粉末＝（λ
Ｓ、３ｆＬ）−ｊ　−クリシルアミノーコーヒドロキシ
ー弘−フェニル酪酸メチルエステル塩酸塩を得た。収率
ざＯチ。融点１０１−／、２４℃（分解）〔α）　ｎ　
十ｊ、ｏ　”（ｃ　／、０　、　／　ＮＨＯ２）　、質
量分析値はｍｊｅ２１＝７（Ｍ＋／）を与えた。

元素分析値ＣＣ１５ＩＩＨｓＮ！０４　”　■Ｉｃｔ、
分子量３０２゜７６０として） 実測値　Ｃｊ　／、／　２％　Ｈｚ、！ｔ％　Ｈ７，０
３％計算値　Ｃｔ　／、１７％　Ｈ４，３３％　　Ｎり
、ηＪ実施例Ｊ　　（，２Ｓ、ＪＲ）−ｊ−Ｎ−（Ｎ’
−アセチルグリシル）アミノーーーヒドロキ シーμｍフェニル酪酸メチルエステル の合成 Ｎ１−１　０Ｈ ０ ０１１！−ＮＨ−００−ＯＨ３ 実施例λと同様にして得られた（、２Ｓ、ＪＲ）−３−
Ｎ−グリシル了ミノーコーヒドロキシーＶ−フェニル酪
酸メチルエステル塩酸ｔ′Ｉ７１＆　０　ｊ■（２，０
ｍＭ　）　　ｋ水ｔｏａｔに溶解し、了ンノ９−ライ？
ＯＧ≠ｏｏ＜酢酸型＞ｔＯ−のカラムに、かけ斐に蒸溜
水コＯ−で洗浄した。通過液及び水洗液全合併し減圧下
に濃縮乾固した後メタノール１０−及び無水１！ｒｌ′
：酸、２ｄを加え、室温下３０分攪拌した。反応液全減
圧濃縮後メタノールー水よシ結晶化し６１０ηの結晶を
得た（　／、６　ｊｍＭ　）。収率ｒ２．！％、融ａｉ
ｓｉ　５−ｔｔ’ｙ℃（分Ｓ）。

〔α）Ｄ　−３４４’　　Ｃｃｔ、ｏ、メタノール）、
ｌＸ量分析値（ＦＤ）はｍｊｅＪＯｆＣＭ）及び３３１
＋ （Ｍ＋Ｎａ）　　を与えた。

元素分析値（０１ｓＨｚｏ　Ｎ２０Ｂ　　、分子量−？
　０１Ｊ　ｊぶ　として） 実測値　Ｏｊ乙グ１％Ｈ４，乙Ｏ％　Ｎ♂、りｊ％計算
イ的　　　Ｏｊ乙≠３％　　Ｈ乙、ｊ弘％　　Ｎり、Ｏ
タ％実施例弘　（２８，３Ｒ＞−３−Ｎ−グリシルグリ
ンルアミノーλ−ヒドロキシ−弘− フェニル酪酸の合成 Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルグυシルグリシン八Ｊ　
３　？　（３，０＋ｎＭ　）　　と（ＪＳ、ＪＲ）−Ｊ
−アミノ−λ−ヒドロキンーグーフェニル酪酸ベンジル
エステル−ｐ−）ルエンスルホン酸塩２．２りｙ　（ｓ
、ｏｍＭ　）　’ｆｃ実施例１と同様に処理してλ、ｊ
　／　ｆ’　（１１，７♂ＶＭ　；　　タ弘％）の保護
体の粉床を得た。更に本物質を実施例１と同様に脱保護
処理を行ない、メタノールから再結晶し／、１♂Ｖ（３
，♂／　ｍＭ　、　７乙１．２％）の結晶全書た。融点
１１３〜ｔｉｒｌ”ｃｃ分椿）。〔α〕Ｈ−ｔｓ０（ｃ
　１．ＯＸ／　Ｎ　−Ｈ（Ｍ　）、質量分析値はｎｌ／
ｅ３１Ｏ（Ｍ＋ｌ）を与えた。

元素分析イｉｎ、’　（０１４Ｈｔｓ　Ｎ３０ｓ　、分
子量３０９．３２グ　として）実測値　ＯＫ３．９ｇ％
Ｈｌ、、３０％　Ｎ／Ｊ、２り％計算値　０　、ｔ　１
１．３４％Ｈ１，，／９％　Ｎ／３．ｊ１％実施例ｊ　
　（２８，ＪＲ）−Ｊ−Ｎ−グリンルグリシル了ミノー
２−ヒドロキシ−グー フェニル酪酸メチルエステル塩酸塩の 合成 実施例グで得た（　２８．３ｆＬ）−ｊ−Ｎ−グリシル
グリシルアミノ−λ−ヒドロキシーｌ−フェニル酪酸６
／９■（λ、ＯｍＭ　）　　から実施例λと同様の処理
によって（，２Ｓ　、ＪＲ）−３−Ｎ−グリシルグリシ
ル了ミノー２−ヒドロキン＝グーフェニル陥嘘メチルエ
ステル塩酸塩の白色粉末ｊざ３Ｉｎ？　（ｔ、６　Ｊ　
ｍＭ；収率ＩＩ％）を得た。融点ｉｏｔ〜ｌ１６℃（分
解）。〔α：］　Ｄ　＋　Ｉ　、２°（ｃｉ、ｏ。

ｔ　Ｎ　−ＨＯＡ　）　　質量分析値はｍ／ｅ　　３２
　ｕ　（Ｍ＋ｌ）を与えた。

元素分析値（ＯｚｉＨｇｔＮｓＯｓ　・ＨＯ！、分子量
ｊ　ｊ　９．１　／λとして） 実損１４＠、　　　　０　弘り、７４％　　Ｈ，ｇ、７
７％　　Ｎ／／、３３％剖算値　Ｏｊθ、０７％Ｈｊ、
／４％Ｎ／／、６１％実施例ｊ　　（２８，ＪＲ）−Ｊ
−Ｎ−（Ｎ’−７−にチルグリシルグリシル）−了ミノ
ーコ ーヒトロキシー弘−フェニルｕ　’ＩＲ（Ｄ　合成 実施例μで得た（２８．ＪＲ）−ｊ−Ｎ−グリシルグリ
シルアミン−λ−ヒドロキシーＦ　−７！ニル陥酸６１
りη（２，０ｍＭ）にメタノール１Ｏ−１無水酢酸コＷ
ｌｔを加え室温下２時間攪拌した。

反応液金波圧下に濃縮乾固した後残渣全メタノール！−
に溶解しセファデックスＬＨ２００カラム（１００ｍｌ
＞にかけメタノールで展開分画した。

目的物質を含む分画全減圧濃縮乾固した抜水から再結晶
しｊ　６　／　’Ｑ　（／　ｊ　ｒｎＭ　ｉ収率１０％
）の結晶を得た。融点ｉｉｕ〜／３２℃（分解）。

〔α〕Ｄ、　−ａ　７°（ｃ　１．ＯＸＯ，Ｉ　Ｎ　−
ＮａＯＨ）質ｌ・分析値（ＦＤ）はｍ／ｅ　３ｊ２（Ｍ
＋ｌ）＋及び３７μ（Ｍ＋Ｎａ）　　を与えた。

元素分析イＢ＋、　（Ｏｔａ　Ｈａｔ　Ｎｑ　Ｏｓ　、
分子１Ｉｔ３ｊｔ、３Ａｌとり、Ｃ）災′６ＡＱ　（ｉ
ｆｌ　　　０　ｊ　ＧＣｊ　５％　　ＨＡ、／３　％　
　Ｎｌ／、７２　％計算値　（ＪＪ４１．７０％Ｈ，ｔ
、０２％Ｎ／１．２６％実施例７　　（２８，ＪＲ）−
Ｊ−Ｎ−（Ｎ’−メチルクリシル）了ミノーコーヒドロ
キシ ー≠−フエ＝　ル酪ｍ　（８ａｒ　−ＡＨＰ＆　）の合
成 Ｎ−ベンジルオキシカルｙ＞”ニルーＮ−メｆルグリシ
ンｘ、、ｚ３ｒ（ｌＯｍＭ）と（，２Ｓ　、ＪＴＬ）３
−アミノーコーヒドロキシーグーフェニル酪酸ベンジル
エステル−ｐ−１ルエンヌルホン酸塩ｔ１．６ｇ　ｆ　
（／　ＯｍＭ　）を実施例１と同様に処理してｕ、３６
Ｙ、（ｌｒ、１９ｍＭ　　；　Ｊ’　１．９’％）の保
護体の粉床を得た。更に本物質を実施例１と同様に脱保
玲処理を行ない、メタノールから再結晶して１．９　ｆ
　（７，／　４Ａ　ｍＭ　ニア　１．４Ａ　％　）の結
晶を得た。

融点２≠Ｏ−ハｔ　ｕ　’Ｃ（分解）。〔α：］　、ｔ
＊　＋　７３゜（ｃ／、０、ｔ　Ｎ　−ｎｏ、ｐ　＞　
質量分析値はｍ　／　ｅ２≦７（Ｍ＋ｌ）　　全与えた
。

元素分析値（０１３１１１１＋　Ｎ２０４　、分子量２
ｔｔ、２９Ｆとして＞２メ！　１ｉｌｉｌｌ　イ１自　
　　ｏｔｙ、３３％　　Ｈｊ、１４５７％　　Ｎ　／　
　０．３７　％計　ｇ　　イｊｉｉ、　　　　　（−１
６ｆ　、Ａ　　４ｅ％　　ｌ−１ｔ、ｇ　　／、％　　
　Ｎ　／　　ｏ、ｓ　　、ｚ％実施例ざ　（，２Ｓ、Ｊ
Ｒ）−Ｊ−Ｎ−８−ロイシルアミノ−ノーヒドロキシ−
弘−フェ ニル酪酸の合成 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−８−ロイシン２．６　
！　ｆＩ（／　ＯｍＭ　　）と（２８，３Ｒ）−３−ア
ミノーコーヒドロキシー弘−フェニル酪酸ベンジルエヌ
テルーｐ−トルエンスルホン酸塩ａ、ｔ　ｒ　ｙｉ　Ｏ
ｔｎＭ　）を実施例１と同様に処理して、グ、ｔ！？（
り、／＋ｎＭ、　　タ１％）の保護体を得た。更に本物
蕉を実施例１と同様に脱保護処理を行ない結晶２．１１
３５／（７，１りｍＭ　　；　７１．り％）を得た。

融点２０７〜コｌＯ℃（分解）。〔α）　Ｄ　−３０（
ｃ　／、０．　／　Ｎ　−１１０７）　　　、ｉｎ分析
値はｍ／ｅ３０り（Ｍ＋ｌ）ｉ与えた。

元素分析値（Ｏｔａ　ＨＢ　Ｎ２０４　、分子−Ｂ３ｏ
ｚ、、１ｔｒｏとして）実測イ［θ　０　＆　、！、／
　ｊ％ｉ（７，♂３％　Ｎ　Ｌｌ’　７％ｉｔ算（［ａ
乙２．３２％Ｎ７．Ｊ’弘％　Ｎり、θｔ％実施例タ　
Ｃ２８、ＪＲ）−、？−Ｎ−Ｒ−ロイシル了ミノーコー
ヒドロキシ−ｑ−フェ ニル酪酸の合成 Ｎ　−ヘン、）ルオキシ力ルポニルーＲ−ロイシン／、
３３　？　（ｊｍＭ　）とＣ２８，３ｎ）−３−了ミノ
ーコーヒドロキシーμｍフェニル酪酸ベンジルエステル
−ｐ−トルエンスルホン酸塩λ、λりｖ（５ｍＭ　）　
ｋ実施例１と同様に処理してλ、３３ｖ（≠、３７　ｍ
Ｍ　ｒ　Ｊ’　７．’Ｉ％）の保護体を得た。更に実施
例１と同様に脱保護処理を行ない結晶／、／ｊｆ　（ｊ
、７ｊｍＭ　；　　７　ａ、Ａ％’）′ｆｒ：得た。

融点ｌざ弘〜１ｒＰｔｌ：（分解） 〔α〕Ｄ　＋≠００　（Ｃ１，０，／　Ｎ　−ＨＯ＃）
質量分析値はＩｎ／ｅ　３０り（（Ｍ＋／））　　を与
えた。

元素分析値（０１６ＨＢ４　Ｎ１０４　；分子ｆｋ３０
１．３１０とＩ、Ｃ＞実部１値　　ＯＡ　２．Ｏ３％　
Ｎ７．タコ％　Ｎに、７ｊ％計算佃　０６）、３２％Ｈ
７Ｊ弘％Ｎり、ｏｒ％災施例１０　　（２８，ＪＲ）−
Ｊ−Ｎ−Ｒ−７エニル了ラニル了ミノーコーヒドロキ シ−弘−フェニル酪酸の合成 Ｎ−ペンジルオキシ力ルデニルーＲ−フェニルアラニン
λ、タタ？　（／　ＯｍＭ　）と（コＳ、Ｊｌ’Ｌ）−
３−アミフーコーヒドロキシ−ｌ−フェニル酪酸ベンジ
ルエステル−ｐ−トルエンスルホン酸塩弘、！ＩＹＣＩ
ＯｍＭ　　）を実施例１と同様に処理して５３ｉｆＣり
Ｊ、７ｍＭ）の保護体の粉末を得た。

更に実施例１と同様に脱保護処理全行ない結晶Ｊ、ｒ　
Ｊ　ｆ　（１−２ｕ　ｒｎＭ　；　Ｉｒ　２−　ｕ％）
全書た。

融点ｔ’ｙｒ−ｔｒコ℃（分解） 〔α〕Ｄ　＋６３°　（ｃ　／、０．　　／　Ｎ　−Ｈ
Ｏ＃　）質量分析値はｍｙｅ　　ｊ　ｕ　ｊ　（’（Ｍ
＋／　）　　）ｆ与えた。

元素分析値（０１ｅ　１４ｇ２Ｎｌ　０４　、分子量Ｊ
４（，２，ｊりｒとして）実１ｆＡＩＪ　　（ｉ自、　
　　　　ｏ　　ｂ　　ｔ、３ｅ％　　Ｈ４Ｊ７％　　Ｎ
１．０１％計算値　０４７．４　ｊ％Ｈｊ、４’ｒ％　
Ｎ　、ｒ、　／　、Ｓ’％実施例／／　　（ＪＳ、ＪＲ
）−Ｊ−Ｎ−［：＠’−７ミノー（ｚ’５）−Ｊ〜ヒド
ロキシ− ブタノイル〕アミノーλ−ヒドロキ シ−μｍフェニル酪酸（Ｉ（ＡＬＢＡ−ＡＨＰ＆）の合
成 （Ｓ）−４−Ｎ−ベンジルオキシカル日？ニルーコーヒ
ドロキシ酪ｆｌ１２．１３　？　（／　ＯｍＭ　）　と
Ｃ２Ｂ、３ｆＬ”ｌ−３−７ミノーコーヒドロキシーグ
ーフエニル陥酸ベンジルエステル−ｐ−トルエンヌルホ
ン酸塩１１．ｊ♂ｆ（ｌＯｍＭ）を実施例１と同様に処
理してＦ、７ｊｒ（ターフ　２　ｍＭ　ｉ　　タへλ％
）の保護体の粉本を得た。更に実施例１と同様に脱保護
処理を行ない結晶λ、ハｔ　ｆ　（７，ｊ　ｔ　ｍＭ＋
７５．６％）を得た。

融点１ｏｒ−ｉ２ｔ℃（分解） 〔α片　−２００（Ｃ１，０，／　Ｎ　−ＨＣｌ＃）質
量分析値はｍ／ｅ　　コタ７（（Ｍ＋／））を与えた。

元素分析値（０１４Ｈ２ｏ　Ｎａ　Ｏｌｉ、分子量λり
＆、ｊｊ、ｔとして）実測値　Ｏｊｔ、２１％Ｈｔ、９
／、％Ｎ？、／／％計算値　Ｏｊｔ、７１％Ｈ４，１０
％　　Ｎ　９．４４　ｊ％実施例１２　　（２８，ＪＲ
）−ｊ−Ｎ−（（！８゜Ｊ’Ｒ）−Ｊ’−アミノ−λ′
−ヒドロキシーｖ′−フェニルブタノイル〕アミ ノ−！−ヒドロキンー弘−フェニル 酪酸（ＡＨＰＡ−ＡＨＰＡン　の合成 （−ｚＲｔＪＲｌ−Ｊ−Ｎ−ペンジルオキシヵルボニル
アミノーーーヒドロキン−≠−フェニル酪酸３．．２り
？　（／　ＯｍＭ　）とＣ２８，ＪＲ）−，３−アミノ
−２−ヒドロキン−弘−フェニル酪酸ベンジルエステル
−ｐ−１ルエンスルホン酸塩ｐ、ｔｌｒｒ（ｌＯｍＭ　
）Ｔｈ実施例１と同様に処理してｊＪｇ？（２，０２ｍ
Ｍ　；　　タｏ、２％）の保護体の粉末を得た。更に実
施例１と同様に脱保護処理全行ない結晶ｘ、ｔ　Ｊ　？
　（７−θｊ　ｒｎＭ　＋　７０．４％）全得た。

融点２２１−．２ｊｊ’Ｃ（分解）。

〔α〕Ｄ−ａ　／’（ｃ　ｔ、ｏ、　　／　Ｎ　−ＨＣ
Ｉ）質量分析値はｍ／’８．　　ｊ　７　Ｊ　（（Ｍ＋
／　）＋）’ｅ与えた。

元素分析価（０ａｎＨｉ４ＮｉＯｓ、分子量３７２．弘
、２４ｔとして）実測イ直　　０６グ、１１％　ＨＪ、
Ｊり％　Ｎ７．／Ｊ’％計算ｆｌｉ　　　　Ｏ＆Ｆ、ｊ
　０％　　Ｈ＆、ｊ　Ｏ％　　Ｎ　７．５２　％実施例
／Ｊ　　（，２Ｓ、ＪＲ）−Ｊ−Ｎ−（Ｎデーアセチル
グリシルグリシル）アミノ− コーヒドロキンーグーフェニル酪酸 Ｎａ　　ｊ詰の合成 実施例ｔで得た（、２Ｓ、ＪＲ）−Ｊ−Ｎ−（Ｎ’−７
セチルグリシルグリシル）了ミノーコーヒドロキシー弘
−フェニル酪酸／７ｊ■（０，３ｍＭ　）を蒸溜水よ−
に懸濁し／規足苛性ソーダ水溶液を刃口えつつｐＨ♂、
Ｏとし溶解させた。この溶液を了ンパーライトＸＴ−−
〇カラム（７０ｍｌ＞にかけ水で展開した。ｌｏｄずつ
分画し′ＮＩ層クロマトグラフィーによシ判定してフラ
クンヨンタ〜２ｏを合併、減圧＃縮の俊神結乾燥し／ｊ
７■の白色粉床（ｏ、グＪｍＭ；♂弘％）全書た。

融点２７２〜２７７℃（分解）。１０ｒｒｑ／ｖｄ！の
水溶液のｐＨは７．６゜ 〔α）Ｄ　−ａｓｏ　（ｃｌ、ｏ、０．ｉ　Ｎ　−Ｎａ
０Ｉ−１）蛮量分析値は 元素分析値（０１６Ｎ２１１　Ｎ−３０６Ｎ’　ａ　、
分子ｉｉＪ　７３．３１１３トシテ）実測１ａ　　　Ｏ
ｓＯ，ｙＡ％　Ｈｊ、ｊ　Ｆ％　Ｎ１０．９３％計算値
　Ｏｊ　／、ぐ７％Ｈｊ、グ（１）Ｘ　Ｎｔｔ、、２ｇ
％実施例１グ　（コ８．ＪＲ）−Ｊ−Ｎ−（Ｒ−アラニ
ル）了ミノーλ−ヒドロキシー グーフェニル酪酸の合成 Ｎ−ペンジルオキシ力ルゼニルーＲ−アラニンタ弘ｌ■
、（コ８．ＪＲ）−Ｊ−７ミノー２−ヒドロキシ−弘−
フェニル酪酸ベンジルエッチルーｐ−トルエンスルホン
酸塩へ♂７りｆ、Ｎ−メチルモルホリン０．ｔｌｔｌｉ
ｍｌ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリ了ゾール４２７■をテ
トラヒドロフランざｄに溶解し、ジシクロへキシルカル
７３？ジイミドタｊ？１１９會加え実施例１のごとぐ反
応処理を行なう、得られた粗保護体全シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（吸着剤マリンクロット００−７　
３Ｏｆ。

展開溶媒クロロホルム）で精製し純品／、ｌｌｆｆ得る
。本物質、は質量分析でｍ／ｅ４４り／（Ｍ＋／）を与
える。本物質の脱保護は実施例１と同様に行い得られた
脱保護体をメタノールから再結晶し７ｔざ■の無色針状
晶を得た。質量分析ｍ／ｅ　　Ｓ、２４７（Ｍ＋／） 融点２／ｊ−２３０℃（着色分′Ｓ）、〔α）Ｄ＝ｙｚ
、弘’（ｃ／、Ｏ，酢酸）元素分析イｊ’ｌ　（（１４
３ＨＩＨＮ２０４　＝　２　Ａ　ｌｒ、３３として）計
算値　Ｏｊ♂、６２％Ｈ＆、ざ３％　Ｎ１０．、ｔ２％
央測値　０　、ｔ　ｌ’、９４’％Ｈｌ、、３　！％Ｎ
　ｔ　Ｏ，２１，％実施例／ｊ　　（ＪＳ、ＪＲ）−Ｊ
−Ｎ−（Ｎ’−＊ルミルーＲ１−アラニル）了ミノーコ ーヒドロキシーｌ−フェニル酪酸ナ トリウムの合成 実施例／４（で得られた（、２８　、ＪＲ）−ｊ−Ｎ−
（几）−アラニルアミノ＝コーヒドロキシ−≠−フェニ
ル酪酸５３．３■をり♂％ギ酸Ｏ，グーに溶解しく氷淫
下無水酢酸θ、ｌ≠ｄｆ３０分間で滴下する。水冷Ｔｉ
ｓ分反応反応ｍ湖−ｒ：２日間反応させたが、目的物以
外に少量の原料の残存も確認した。この反応液を濃縮乾
固し、水／ｄを加え再溶解し、濃縮する操作を３回（シ
返す。この残漬にアセトン３ｄ１酢酸エチルｌｄを力１
］えスラリー洗滌してろ紙で、不溶の原料を炉去する。

ろ液を濃縮乾固し、ｇ７ηの無色粉末全得る。この物質
は質量分析でｍ／ｅ　２りｊ（Ｍ＋ｌ）を与える。これ
を水λｍＶＣ懸濁し、炭酸水素ナトリウムｌλ、ｊｍｙ
ｋ力［１えてｐｉ−Ｔ　　７．ざとする。この溶液全ｉ
ｓｏ■（Ｏ，ｒｉ）のＨｐ−，２０樹脂を詰めたカラム
に入れ、水、水：メタノール（ｌＯ：ｌ）、同（ｔ：ｌ
）、同（Ｊ：／）で１１垣に展開し、水メタノール（３
：ｌ）のフラクション全濃縮し、目的物２ｊ■を無色釧
状晶として得る。

融点ｉｒｚ℃〜ｉｒｙ”ｃｃ分解） 〔α〕Ｄ　＝十り／、２°　（ｃ／、Ｏ，Ｈ露０）元素
分析値（Ｏｔ＊Ｈ＋５Ｎ２０６Ｎａ　＝　３　／　７．
３　Ｊとして）計算値　０ｒ２Ｊり％　Ｈｊ　、７３％
　Ｎ１．１３％Ｎａ７．２Ｊ％ 実測値　Ｏｊ　２．．２６高　Ｈｊ、弘λ％　Ｎ♂６６
２％実施例／４　　（ＪＲ，ＪＲ）−Ｊ−Ｎ−（Ｒ−ロ
イシル）アミノ−λ−ヒドロキンー グーフェニル酪酸の合成 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｒ）−ロイシン２１
０η、（ＡＰＬ、ＪＲ）−３−７ミノー２−ヒドロ「・
キシーグーフェニル□輛酸ベンジルエステル・ｐトルエ
ンスルホンｆｌｉｌ塩３　Ｊ　０ｗｇＮ−メチルモルホ
リン０．Ｏｆ７ｍｌ、Ｎ−ヒドロキシペンゾトリアゾー
ルタとηをテトラヒドロフラン、２．７ａ／！に溶解し
ジシクロへキシルカルデジイミド１ｚｖｙｒｑを水冷下
刃Ｉえ、攪拌反応する。実施例１と同様に処理して得ら
れた保護体を酢酸エチルから再結晶し、ＪＦ／即の結晶
を得た。水晶は質量分析でｍ／ｅ　　＝３３２　（Ｍ＋
／　）ｉ与える。脱保護反応は実施例１のどとぐ実施し
、目的物ｔｏｙｖｑを得た。

融点λ２ｊ−コλり℃（分Ｍ） 〔α〕Ｄ＝−タ、０’　　（ｃ　　ｉ、ｏ、　　酢酸）
質量分析ｍ／ｅ＝３０２（Ｍ＋／　）６元素分析値（０
＋ａＨ２４Ｎ２０４　＝　３０　ｇ、グーとして）計Ｘ
　ｉ的、　　　　ｏ　ｔ、　２Ｊ　２％　　Ｈ７Ｊ　Ｇ
！％　　Ｎ　９．０　ｆ％災測値　ｏｔｉ、ｓｉ％Ｈｆ
ｆ、ＯＪ、９６　ＮＪ’　Ｑ３％実施例／７　　（λＢ
、３８）−’Ｊ−Ｎ（−８−テロシルーグリシルーグリ
ンル）了ミ ノー２−ヒドロキシー≠−フェニル 酪酸の合成 Ｓ−チロシル−グリシルグリシン（シグマ社）１００ｍ
ｇ（０，３４Ａｒｒｍｎｌｅ）　　ｋトリエチル−アミ
ノｏ、ｏざｔｒｌ、水０．２．２−に溶解し、これにｚ
−ｓ試薬（ペンジルグ、ｔ−ジメチルビリミジルーーー
チオールカーゼネイト）（アミノ保護基、ベンジルオキ
シカルｌニル基導入のだめの試ｆａ）ｏ、ｔｒｆ’　（
０，３７ｍｍｎＪ　）　ｋ　０．２２−のジオキサンに
溶解した溶液を加え、室温Ｔ’／（７時間反応せしめる
。

常法（Ｂｕｌｌｅｔｅｉｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、ｏｆＪａｐａｎ、Ｆｊ、ｌコ
ｔり（ｌり７３））に従い処理全行ない、得られた寒天
状固体にエタノールｌｄ１ベンゼン／’ｓｄｋ加え、上
澄と沈殿全デカンテーション（傾斜）によシ分離する。

上とはＮ、０−ビスベンジルオキシカルボニル−（５）
−チロシルグリシルグリシンＴ゛７０■、沈殿はＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−（５）−チロシルクリシルク
リシン７ｇ〜である。

後者に（，２Ｒ，３８）ＡＨＰ’Ａベンジルエステル−
ｐ−トルエンスルホン酸塩ＩＪｔａｇＮ−メチルモルホ
リン０．０２４ｔｍｔ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール２ｓｒｒｈｙ’ｃ加え、テトラヒドロフランλｄに
溶解する。水冷後ジシクロへキシルカルｌジイミドｇ／
■を刃口え、水冷下２日間反応させる。

実施例１と同様に処理し、保護体粉床ｉｉ’ｙ〜を得る
。本物債は質量分析でｍ／ｅ　　ｔり７（Ｍ＋／）を与
える。脱保護反応は実施例１と同様に力ｌ水素分解で行
ない、反応液を濃縮後、水、メタノール重合溶媒で沈殿
化し、３コηの無色固体として目的物を得た・ 融点／＆２〜１７１℃（融Ｍ）、 〔α）９−ｔ　３．ｏｏ　（ｃ　ｔ、ｏ、　酢酸）質量
分析でｍ／ｅ　　＝Ｆ７Ｊ（Ｍ＋／　）’（ｚ与える。

元累分析価（０２ｍＨ鵞１１Ｎ４０７−グ７２．ｊ！と
して）計３シＥイ＃、　　　　ｏｔ　ｌｒ、４ｔ　ｇ　
％　　Ｈｔ、　Ｐ　Ｊ−％　　Ｎｔ／、１６　％実損１
的　　　ｏｓｔ、ｏｉ、％　　Ｈ、ｔ、り６％　　Ｎ　
ｔ　　２．２Ｊ％笑施例／Ｉ　　Ｃ２Ｓ、ＪＲ”）−３
−Ｎ−ＣＢ、−フェニルアラニル〕了ミノーμｍｐ− ヒＦロキシフェニル酪酸の合成 Ｎ−ペンジルオキンカルボニルーＬＬ−フェニル’７ラ
ニ７１．（１９ｊｆとＣ２８，３ｎ）−３−７ｉノー２
−ヒドロキシ−Ｆ−ｐ−ヒドロキシフェニル酪酸ペンジ
ルエヌテルーｐ−トルエンスルホン酸−，３ｔざＶを実
施例１と同様に反応後、処理してコ、ｔ３２の保護体を
無色粉末として得た。この化合物を実施例１と同様に加
水系分解反応によシ脱保護を行なった。成析体は水−ジ
オキサン混合溶媒に難容のため、／　ＮＨＯＡ　Ｆ、Ｊ
　ｒｎｌ、でｐＨ１，ｊとして溶解し触媒１’去した。

この溶液ヲ濃アンモニア水０．３−で中和し、　ｐＨ７
とした後、約３−まで濃縮し、析出した沈殿をＰ取後、
水、エタノールエーテルで順に洗滌し、目的物／、Ｊ、
２Ｓ’を無色粉末として得る。

融点ｔ７！　〜ｔｌＯ℃（融解） 質量分析ｍ／＋！　Ｊ、ｔり（Ｍ＋／）元系分析値（Ｏ
ｔ、ＨａｔＮ２０５　＝　３　ｊ　ｔ、弘３として）実
り４１１イ［ＣＪ６３Ｊｊ　％　　Ｈｔ、ｓ　６Ｂ　　
　Ｎｑ、ａｔ　％計算値　０＆Ｊ、ＪＪ％Ｈ６−２０％
　Ｎ　７．ｌｒ　Ｊ％薄層クロマトグラフィー（酢酸−
〇−ブチルーｎブタノールー酢酸−水（４Ａ：弘：ｌ：
１））ＴＬＯプレート：メルクＡｒｔ！７／！Ｒｆ飴Ｏ
，ゲ７（単一スポット） ｔＪ 手続補正書（自発） 昭和５７年４・月２６０ 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５６　　年特許前筒’１６１．９９４号２、発明の
名称 ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸誘導体
および医薬組成物 ３、補正をする者 事件との関係　　　　　特「（出願人 住所　　東京部品用区上大崎３丁目１４番２３号名称　
　財団法人微生物化学研究会 ４、代理人 〒１０５　　住所　東京都港区西新橋１丁目１番１５号
物産ビル別館　電話（５９１）　０２６　］５補正の対
象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第１０負下から３行の「アルノール」を「
アルカノール」と補正する。

（２）同第１２Ｊ１行ノ「コンデ−」を「コンデン」と
補正する。

（３）同第１２頁３行の「せる。」を「せる」と補正す
る。

（４）　　同第１４）ｊ３行の「３Ｓ」を「３Ｒ」と補
正する。

（５）　　同第１６Ｊｊｌｏ行のｒ−Ｐ−Ｊを「−ｐ−
Ｊと補正する。

（６１同第１７負６行の［ＧＬｙ　Ｊをｒ　Ｇｌｙ　Ｊ
と補正する。

（７）同第１７真下から２行の「した。」を「した」と
補正する。

（８）　　同第１　ｇＪｊ２行の１痛覚」の次に「醪」
を挿入する。

（９）同第１９負表１の「エンケファナーゼ」を「エン
ケファリナーゼ」と補正する。

（１０）同第２２頁１０行の「２０岬／２ｇ」を「２０
Ｉｖ〜２９」と補正スル。

（１１）　　同第２２頁１３行の１本発明に」を１本発
明は」と補正する。

（１２）同第２３頁１行の式を次の通ｐ補正する。

「 ｃｏ−ＣＨ２−ＮＨ２ 」 （１３）　　同第２６頁２行の式を次の過少補正する。

［ 」 （１４）　　同ｔｉｇ２６頁７行の「カラムに、」を「
カラムに」と補正する。

（１５）　　同＠３４）４４行の「カルボニル」の次ニ
「アミノ」を挿入する。

（１６）　　同第３９頁２行のＩ’ＨｐＪを削除して「
ダイヤイオンＨＰＪを挿入する。

（１７）　　同第４０負下から６行のｒ’３−Ｎ（−８
−」を［３−Ｎ−（Ｓ−Ｊと補正する。

（１８）　　同第４１頁７行の［ｃｈｅｍｉｃａｌ　５
ｏｅｉｅｔｙＪを「Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ
　Ｊ　　と補正する。

（１９）　　同第４３負１行の「酸」の次に「塩」を挿
入する。

（２０）　　同第４３頁４行の「酸析」を「成績」と補
正する。

（２１）　　同第４３頁５行の１答」を「溶」と補正す
る。

（２２）同第４３頁５行のｒ　ｎ１ｕｃｔ：　Ｊを１１
Ｎ−１（ｅ／Ｊ　　と補正する。

４２９−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ　一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子又は水酸基であシ；Ｒ１は次式 ％式％ （こ＼でＸはα−アミノ酸分子からそのα位のアミノ基
   及びカルボキシル基音除外した時に残るアミノ酸骨核で
   あシ、Ｙは前記α−アミノ酸と同権又は真個であるα−
   丁ミノ酸分子からそのα位の７ミノ基及びカルボキンル
   基を除外し死時に残るアミノ酸骨核であシ、ｎはゼロま
   たは１〜コの整数であり、Ｒ４は水素原子、または炭素
   数ｌ〜７のアルカノイル基又は炭素数／−＆のアルキル
   基である）で示されるＮ−置換された又はされ彦い了ミ
   ノ酸残基、ジペプチド残、基又はトリペプチド残基であ
   るか、あるいはＩ（，２はｌ−了ミノーλ−ヒドロキシ
   ブタノイル基又は３−了ミノーλ−ヒドロキンーｌ−フ
   ェニルブタノイル基であシ；Ｒ・３は水酸基または低級
   アルコキシ基であシ、＊は立体配盆のＩｔまたはＳ、ま
   たはこれらの組合わせを示ス〕で表わされる３−アミノ
   ーコーヒドロキシー弘−フェニル酪酸誘導体、およびそ
   の薬学的に許容さｎる塩。 ノ　一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子又は水酸基であり　；　Ｒ１は
   次式 ％式％） （こ＼でＸはα−アミノ酸分子からそのα位の了ミノ基
   及びカルボキシル基を除外した時に残るアミノ酸骨核で
   あシ、Ｙは前記α−アミノ酸と同種又は異種であるα−
   ７ミノ酸分子からそのα位のアミノ基及びカルボキシル
   基を除外した時に残るアミノ酸骨核であシ、ｎはゼロま
   たはｌ−λの整数であシ、Ｒ４は水素原子、または炭素
   数ｌ〜７のアルカノイル基又は炭素数ｌ−弘のアルキル
   基である）で示されるＮ−を換さ扛た又はされないアミ
   ノ酸残基、ジペプチド残基又はトリペプチド残基である
   か、あるいはＲ２は≠−了ミノーコーヒドロキシプタノ
   イル基又は３−了ミノーλ−ヒドロキシーダーフェニル
   ブタノイル基であ’）　ｉ　Ｒｓは水酸基または低級ア
   ルコキシ基であυ、＊は立体配置のＲまたはＳｌまたは
   これらの組合わせを示ス〕で表わされる３−アミノ−λ
   −ヒドロキシー弘−フェニル酪酸訪導体、およびその薬
   学的に許容される塩を活性成分として含む鎮痛剤。