KR20120041703A - 네프릴리신 억제제로서의 치환된 아미노프로피온산 유도체 - Google Patents
네프릴리신 억제제로서의 치환된 아미노프로피온산 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20120041703A KR20120041703A KR1020117031124A KR20117031124A KR20120041703A KR 20120041703 A KR20120041703 A KR 20120041703A KR 1020117031124 A KR1020117031124 A KR 1020117031124A KR 20117031124 A KR20117031124 A KR 20117031124A KR 20120041703 A KR20120041703 A KR 20120041703A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- mmol
- halo
- heteroaryl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 276
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 148
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 91
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 182
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 79
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 60
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 59
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 58
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 claims description 53
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 claims description 53
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 43
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 31
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 25
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 25
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 24
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 21
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 20
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229940123338 Aldosterone synthase inhibitor Drugs 0.000 claims description 19
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 16
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 16
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 15
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 14
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 13
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 12
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 10
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 10
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 10
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 9
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 9
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 claims description 8
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010042957 Systolic hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 8
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 208000015658 resistant hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010020590 Hypercalciuria Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 6
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 6
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 6
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 6
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 claims description 5
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 claims description 5
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 claims description 5
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 5
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 5
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 5
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 claims description 4
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 claims description 4
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 4
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 230000004352 blood vessel remodeling Effects 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims description 2
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 claims 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 claims 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 255
- -1 neurothecin Chemical compound 0.000 description 155
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 154
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 139
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 126
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 123
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 116
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 104
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 104
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 99
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 85
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 82
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 76
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 76
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 76
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 67
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 58
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 58
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 46
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 34
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 22
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 21
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 21
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 19
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 18
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 18
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 18
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 16
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 16
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 16
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 15
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 0 C[C@](C(C(*)C(*)=O)(C1C2C1)*2C(*C(*)=O)=O)c(cc1)ccc1C1=CC=C*(*)C=C1 Chemical compound C[C@](C(C(*)C(*)=O)(C1C2C1)*2C(*C(*)=O)=O)c(cc1)ccc1C1=CC=C*(*)C=C1 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 7
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 6
- 208000029422 Hypernatremia Diseases 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- IJLXVKZHZSKGCV-HXUWFJFHSA-N ethyl (3r)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-(4-phenylphenyl)butanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 IJLXVKZHZSKGCV-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 6
- ATJIPYOLKOZXHT-UNTBIKODSA-N ethyl (3r)-3-amino-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C[C@@H](N)CC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 ATJIPYOLKOZXHT-UNTBIKODSA-N 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 6
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 6
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- OXWCIXHPQIEWAR-VZYDHVRKSA-N benzyl (3r)-3-amino-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)CC=1C=CC(=CC=1)C=1C=C(Cl)C=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OXWCIXHPQIEWAR-VZYDHVRKSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- ZHYTVLXQPWWRNQ-UNTBIKODSA-N ethyl (3r)-3-amino-4-(4-phenylphenyl)butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C[C@@H](N)CC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZHYTVLXQPWWRNQ-UNTBIKODSA-N 0.000 description 5
- ITJFHKXUPMPBRQ-CQSZACIVSA-N ethyl (3r)-4-(4-bromophenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(Br)C=C1 ITJFHKXUPMPBRQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JMGUHVFNUALJTQ-GOSISDBHSA-N (2r)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxo-2-[(4-phenylphenyl)methyl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JMGUHVFNUALJTQ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 4
- SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 4
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000558 Varicose Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- VSINIPHAMFRUGB-RUZDIDTESA-N benzyl (3r)-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC=1C=CC(=CC=1)C=1C=C(Cl)C=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VSINIPHAMFRUGB-RUZDIDTESA-N 0.000 description 4
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- CYJPUFDRGFJTHA-HXUWFJFHSA-N ethyl (3r)-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 CYJPUFDRGFJTHA-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 4
- WAXXIDGUJFFVEJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-oxo-2h-1,2,4-oxadiazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NOC(=O)N1 WAXXIDGUJFFVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N ethyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- IMAHZJHBPFYQHJ-MUMRKEEXSA-N methyl (2r)-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound C1=CC(CC([C@@H](O)C(=O)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 IMAHZJHBPFYQHJ-MUMRKEEXSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- AURCDNVRZVWERL-FZKQIMNGSA-N (3r)-3-[[(2r)-2-(carboxymethylamino)propanoyl]amino]-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](NCC(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 AURCDNVRZVWERL-FZKQIMNGSA-N 0.000 description 3
- AURCDNVRZVWERL-SCLBCKFNSA-N (3r)-3-[[(2s)-2-(carboxymethylamino)propanoyl]amino]-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NCC(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 AURCDNVRZVWERL-SCLBCKFNSA-N 0.000 description 3
- WCNOIKDBHGHJNH-GOSISDBHSA-N (3r)-4-[(3-methoxy-3-oxopropyl)amino]-4-oxo-3-[(4-phenylphenyl)methyl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(O)=O)C(=O)NCCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 WCNOIKDBHGHJNH-GOSISDBHSA-N 0.000 description 3
- UUWWNSNGCQHJNP-QHCPKHFHSA-N (4s)-4-benzyl-3-[3-(4-phenylphenyl)propanoyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C([C@@H]1CC=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1C(=O)CCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 UUWWNSNGCQHJNP-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRBODUBSOJFPRO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chlorophenyl)-2-fluorophenyl]acetonitrile Chemical compound C1=C(CC#N)C(F)=CC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 YRBODUBSOJFPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHQMHPHKZAACBP-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCC1=NC=C(C(O)=O)O1 HHQMHPHKZAACBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWRVZXDPEUUZOZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC=C(C(O)=O)O1 HWRVZXDPEUUZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- AUSPKFNAXZHVDL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylphenyl)propanoyl chloride Chemical compound C1=CC(CCC(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 AUSPKFNAXZHVDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYHJILPZUNKNHQ-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 SYHJILPZUNKNHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBGYPMPWJWNWEA-QGZVFWFLSA-N 4-[[(2r)-1-carboxy-3-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]propan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 ZBGYPMPWJWNWEA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- HEGXTFYLGZFTRG-LJQANCHMSA-N 4-[[(2r)-4-ethoxy-4-oxo-1-(4-phenylphenyl)butan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HEGXTFYLGZFTRG-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- NCLLBFUFTPPKAP-UHFFFAOYSA-N 6-(methanesulfonamido)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 NCLLBFUFTPPKAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 3
- 108010009911 Cytochrome P-450 CYP11B2 Proteins 0.000 description 3
- 102100024329 Cytochrome P450 11B2, mitochondrial Human genes 0.000 description 3
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 3
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LERAAPXPJPJVPJ-HNNXBMFYSA-N benzyl (2s)-1-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1CCC[C@H]1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LERAAPXPJPJVPJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- XWHKRDCOUZBTMM-LJQANCHMSA-N benzyl (3r)-4-(4-bromophenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC=1C=CC(Br)=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XWHKRDCOUZBTMM-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- ZCHWCKFKAWOZFC-MUUNZHRXSA-N butyl 4-[[(2r)-1-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-4-oxo-4-phenylmethoxybutan-2-yl]amino]-4-oxobutanoate Chemical compound C([C@H](NC(=O)CCC(=O)OCCCC)CC=1C=CC(=CC=1)C=1C=C(Cl)C=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZCHWCKFKAWOZFC-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 3
- KNOXEUQIVAABDY-ZJLYAJKPSA-N ethyl (2r,4r)-4-amino-2-methylpentanoate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)N KNOXEUQIVAABDY-ZJLYAJKPSA-N 0.000 description 3
- SRPPXQZATQTISM-QGZVFWFLSA-N ethyl (3r)-3-(carbamoylamino)-4-(4-phenylphenyl)butanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OCC)NC(N)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SRPPXQZATQTISM-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- BHDSPEAEPQSLJX-XMMPIXPASA-N ethyl (3r)-3-[(1-benzyltetrazole-5-carbonyl)amino]-4-(4-phenylphenyl)butanoate Chemical compound C([C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)C=1N(N=NN=1)CC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BHDSPEAEPQSLJX-XMMPIXPASA-N 0.000 description 3
- GQDBVTUQODNWKD-XMMPIXPASA-N ethyl (3r)-3-[(2-benzyltetrazole-5-carbonyl)amino]-4-(4-phenylphenyl)butanoate Chemical compound C([C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)C1=NN(CC=2C=CC=CC=2)N=N1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GQDBVTUQODNWKD-XMMPIXPASA-N 0.000 description 3
- SDHWTUNCCUSBLF-PKLMIRHRSA-N ethyl (3r)-3-amino-4-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)phenyl]butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C[C@@H](N)CC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC(F)=CC=C1OC SDHWTUNCCUSBLF-PKLMIRHRSA-N 0.000 description 3
- FSCYTPDBKYYOTQ-QGZVFWFLSA-N ethyl (3r)-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-3-[(2-hydrazinyl-2-oxoacetyl)amino]butanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)C(=O)NN)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 FSCYTPDBKYYOTQ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- RHKCNOBFNDEJTR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethenyl-1,3-oxazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(C=C)O1 RHKCNOBFNDEJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTYXJSMDLGQFMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethenyl-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(C=C)S1 DTYXJSMDLGQFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBUMKGUEMVLATG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(CC)S1 NBUMKGUEMVLATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- CJLUMNIQNBXJNR-HXUWFJFHSA-N methyl 4-[[(2r)-1-[4-(3-aminophenyl)phenyl]-4-ethoxy-4-oxobutan-2-yl]amino]-4-oxobutanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)CCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC(N)=C1 CJLUMNIQNBXJNR-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- GPXQRRTXTJAMCK-OAQYLSRUSA-N tert-butyl (3r)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-(4-phenylphenyl)butanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GPXQRRTXTJAMCK-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 3
- QXMOCFLPSHQUML-OAQYLSRUSA-N tert-butyl (3r)-4-[(3-methoxy-3-oxopropyl)amino]-4-oxo-3-[(4-phenylphenyl)methyl]butanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)NCCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QXMOCFLPSHQUML-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 3
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPXQRRTXTJAMCK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-(4-phenylphenyl)butanoate Chemical compound C1=CC(CC(CC(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GPXQRRTXTJAMCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDMJOFPCCQCLTE-LJQANCHMSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-4-(methanesulfonamido)-4-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)NS(C)(=O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 IDMJOFPCCQCLTE-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 2
- UXRRMUWTFXWATO-LSWWBPAMSA-N (2r)-4-[[2-(carboxymethyl)-3-(4-phenylphenyl)propanoyl]amino]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(CC(O)=O)C(=O)NC(C[C@@H](C)C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 UXRRMUWTFXWATO-LSWWBPAMSA-N 0.000 description 2
- GVPVWHMHGQCMLW-GOSISDBHSA-N (3r)-3-[(2-acetyl-1,3-oxazole-5-carbonyl)amino]-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]butanoic acid Chemical compound O1C(C(=O)C)=NC=C1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)CC1=CC=C(C=2C=C(Cl)C=CC=2)C=C1 GVPVWHMHGQCMLW-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- XMTDGBQWERKGDE-GOSISDBHSA-N (3r)-3-[[5-(carboxymethyl)furan-2-carbonyl]amino]-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]butanoic acid Chemical compound C([C@H](CC(=O)O)NC(=O)C=1OC(CC(O)=O)=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 XMTDGBQWERKGDE-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- PJHPWNGSPVVIER-XFULWGLBSA-N (3r)-3-amino-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C[C@H](CC(O)=O)N)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 PJHPWNGSPVVIER-XFULWGLBSA-N 0.000 description 2
- RMZNFEBJRAJZFT-QGZVFWFLSA-N (3r)-4-(2-carboxyethylamino)-4-oxo-3-[(4-phenylphenyl)methyl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(O)=O)C(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RMZNFEBJRAJZFT-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- GYXZKHKUVVKDHI-GFCCVEGCSA-N (3r)-4-(4-bromophenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 GYXZKHKUVVKDHI-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- ODAVAJWRCJUNAG-OAHLLOKOSA-N (3r)-4-(4-phenylphenyl)-3-(2h-tetrazole-5-carbonylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@H](CC(=O)O)NC(=O)C=1NN=NN=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ODAVAJWRCJUNAG-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- AGMDDGBZRAZZDC-OAHLLOKOSA-N (3r)-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-3-(2h-tetrazole-5-carbonylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@H](CC(=O)O)NC(=O)C1=NNN=N1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 AGMDDGBZRAZZDC-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- RVESTCFQMXYHLH-XMMPIXPASA-N (3r)-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-3-[(4-oxo-4-phenylmethoxybutanoyl)amino]butanoic acid Chemical compound C([C@H](CC(=O)O)NC(=O)CCC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 RVESTCFQMXYHLH-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 2
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQBWCDHMDUTOLJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-oxo-2-phenylmethoxyethyl)cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CC1(C(=O)O)CCCC1 OQBWCDHMDUTOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BORITGMVEKOYTA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-phenylmethoxycarbonylcyclopentyl)acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C1(CC(=O)O)CCCC1 BORITGMVEKOYTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDSZQQQVKUTSPK-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]tetrazole-5-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1N=C(C(Cl)=O)N=N1 IDSZQQQVKUTSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GILWHMFYKTWDRN-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]tetrazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1N=C(C(O)=O)N=N1 GILWHMFYKTWDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1CC)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOTUMHNTQPEYHA-HXUWFJFHSA-N 2-[5-[[(2r)-1-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-4-ethoxy-4-oxobutan-2-yl]carbamoyl]furan-2-yl]acetic acid Chemical compound C([C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)C=1OC(CC(O)=O)=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 QOTUMHNTQPEYHA-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- BGCWQZDNMNMDOD-LJQANCHMSA-N 2-[[(2r)-1-carboxy-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]carbamoyl]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](CC(=O)O)NC(=O)C=1N=CC=C(C=1)C(O)=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BGCWQZDNMNMDOD-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- BJGZHUDNXRHBKD-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCC1=NC=C(C(O)=O)S1 BJGZHUDNXRHBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAACXQWHUHGUFQ-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-(carboxymethyl)cyclopentanecarbonyl]amino]-4-(4-phenylphenyl)butanoic acid Chemical compound C1CCCC1(CC(O)=O)C(=O)NC(CC(=O)O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SAACXQWHUHGUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJMBQQBASUEMTK-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-1,2-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=NS1 DJMBQQBASUEMTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOHUMZKJXQSNPL-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)-2-methoxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=CC(C2N3C=NC=C3CC2)=C1 FOHUMZKJXQSNPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYUVTWITJPGHNR-CYBMUJFWSA-N 4-[[(2r)-1-(4-bromophenyl)-4-ethoxy-4-oxobutan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)N[C@@H](CC(=O)OCC)CC1=CC=C(Br)C=C1 JYUVTWITJPGHNR-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- PXXXIDKPNLGOEH-LJQANCHMSA-N 4-[[(2r)-1-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-4-ethoxy-4-oxobutan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 PXXXIDKPNLGOEH-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- XBIYMMZPQYOOJC-QGZVFWFLSA-N 4-[[(2r)-1-carboxy-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XBIYMMZPQYOOJC-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- LUPIIIGDIGDNTK-LJQANCHMSA-N 4-[[(2r)-1-carboxy-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]carbamoyl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](CC(=O)O)NC(=O)C=1C=C(N=CC=1)C(O)=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LUPIIIGDIGDNTK-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- HVTXAAMYGJZNNN-HXUWFJFHSA-N 4-[[(2r)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxo-1-(4-phenylphenyl)butan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HVTXAAMYGJZNNN-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- NSJVLOWAUSZMNM-LJQANCHMSA-N 4-[[(2r)-4-ethoxy-1-[4-(4-fluorophenyl)phenyl]-4-oxobutan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 NSJVLOWAUSZMNM-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- CBAWXZIEFZQFQV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-4-oxo-3-[(4-phenylphenyl)methyl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(CC(O)=O)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 CBAWXZIEFZQFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBZGGGSFWNQOLM-RGEXLXHISA-N 4-o-tert-butyl 1-o-methyl (2z)-2-[(4-phenylphenyl)methylidene]butanedioate Chemical compound C1=CC(\C=C(\CC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 UBZGGGSFWNQOLM-RGEXLXHISA-N 0.000 description 2
- AHMKQJSMANBIEK-UHFFFAOYSA-N 4-o-tert-butyl 1-o-methyl 2-[(4-phenylphenyl)methyl]butanedioate Chemical compound C1=CC(CC(CC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 AHMKQJSMANBIEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWZJXMRSPIFFAK-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-naphthalen-2-yl-1,3-benzoxazol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(OC(=N2)C=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)C2=C1 GWZJXMRSPIFFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVQKIDLSVHRBGZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-hydroxy-2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C(O)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YVQKIDLSVHRBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N Aliskiren Chemical compound COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 description 2
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 2
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 description 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTJVGMDQFOODBO-UNTBIKODSA-N FC(C(=O)O)(F)F.C(C)OC(C[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)N)=O Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.C(C)OC(C[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)N)=O WTJVGMDQFOODBO-UNTBIKODSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 2
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001123834 Homo sapiens Neprilysin Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002727 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000053067 Pyruvate Dehydrogenase Acetyl-Transferring Kinase Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 2
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- 101710159466 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001325 aldosterones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004601 aliskiren Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 2
- SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N bosentan hydrate Chemical compound O.COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- QGYKRMZPOOILBA-UHFFFAOYSA-N ethyl (2e)-2-amino-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(\N)=N\O QGYKRMZPOOILBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTEYIFGRSAHPFO-VCJQCBJBSA-N ethyl (2r)-3-amino-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-2-methylbutanoate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC(CC(N)[C@@H](C)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 OTEYIFGRSAHPFO-VCJQCBJBSA-N 0.000 description 2
- CFPXSLVSTYDBQC-NXEZZACHSA-N ethyl (2r,4r)-2-methyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C CFPXSLVSTYDBQC-NXEZZACHSA-N 0.000 description 2
- LWEJYHQBQXPGCT-JOCHJYFZSA-N ethyl (3r)-3-[[4-(2-cyanoethylamino)-4-oxobutanoyl]amino]-4-(4-phenylphenyl)butanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)CCC(=O)NCCC#N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LWEJYHQBQXPGCT-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 2
- PFPAJSXTFYUXRD-JOCHJYFZSA-N ethyl (3r)-3-[[6-(methanesulfonamido)pyridine-3-carbonyl]amino]-4-(4-phenylphenyl)butanoate Chemical compound C([C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)C=1C=NC(NS(C)(=O)=O)=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PFPAJSXTFYUXRD-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 2
- ZHSRREFHGDQVCS-GOSISDBHSA-N ethyl (3r)-4-[4-(2,5-dichlorophenyl)phenyl]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1Cl ZHSRREFHGDQVCS-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- NQHUCBPZLFEBLP-QGZVFWFLSA-N ethyl (3r)-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-3-(2h-tetrazole-5-carbonylamino)butanoate Chemical compound C([C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)C1=NNN=N1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 NQHUCBPZLFEBLP-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- GYJKXACKGOBWCW-LJQANCHMSA-N ethyl (3r)-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-3-[(2-ethoxy-2-oxoacetyl)amino]butanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 GYJKXACKGOBWCW-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- QFFZUBCTCJDTEU-LJQANCHMSA-N ethyl (3r)-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-3-[(2-methoxy-1,3-oxazole-5-carbonyl)amino]butanoate Chemical compound C([C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)C=1OC(OC)=NC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 QFFZUBCTCJDTEU-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- YYQNSBNBKWYAFV-LJQANCHMSA-N ethyl (3r)-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-3-[(2-methoxy-1,3-thiazole-5-carbonyl)amino]butanoate Chemical compound C([C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)C=1SC(OC)=NC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 YYQNSBNBKWYAFV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- SRXGTEGIOLPZJD-HXUWFJFHSA-N ethyl (3r)-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-3-[[2-(ethoxycarbonylamino)acetyl]amino]butanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)CNC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 SRXGTEGIOLPZJD-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- LZDUQPGMQLAKMH-GOSISDBHSA-N ethyl (3r)-4-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)phenyl]-3-(1,3-oxazole-5-carbonylamino)butanoate Chemical compound C([C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)C=1OC=NC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC(F)=CC=C1OC LZDUQPGMQLAKMH-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- URWZZNWXYUZAAU-AAXQSMANSA-N ethyl (e,4r)-2-methyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pent-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C)=C\[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C URWZZNWXYUZAAU-AAXQSMANSA-N 0.000 description 2
- YXBIDMVRWRQDNB-HXUWFJFHSA-N ethyl 2-[[(2r)-4-ethoxy-4-oxo-1-(4-phenylphenyl)butan-2-yl]amino]-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound C([C@H](CC(=O)OCC)NC=1OC=C(N=1)C(=O)OCC)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXBIDMVRWRQDNB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- ZFLDTEIDAGWEEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-1,3-oxazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(Cl)O1 ZFLDTEIDAGWEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWFKCUZQXHNKW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-1,3-oxazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(CC)O1 CIWFKCUZQXHNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBYJTXFFERREKC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-4-[4-(3-chlorophenyl)-2-fluorophenyl]butanoate Chemical compound C1=C(F)C(CC(N)CC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 VBYJTXFFERREKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N indan-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2CCCC2=C1 PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PADVHHHSRRDNCX-MUMRKEEXSA-N methyl (2r)-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-2-fluoro-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound C1=CC(CC([C@@H](F)C(=O)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 PADVHHHSRRDNCX-MUMRKEEXSA-N 0.000 description 2
- AAVSJYJXWQZMPY-GFOWMXPYSA-N methyl (2r)-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-2-methoxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound C1=CC(CC([C@@H](OC)C(=O)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 AAVSJYJXWQZMPY-GFOWMXPYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 2
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTRMOJIRMFXZJV-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenyl]-1-phenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1CC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)NC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O FTRMOJIRMFXZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 description 2
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000007793 ph indicator Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 108020000494 protein-tyrosine phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- OLNDLIFMAMHVQQ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carboxylic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C1CCCN1 OLNDLIFMAMHVQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N succinic semialdehyde Chemical compound OC(=O)CCC=O UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIVCIBMLQRUEMA-MRXNPFEDSA-N tert-butyl 4-[[(2r)-1-(4-bromophenyl)-4-ethoxy-4-oxobutan-2-yl]amino]-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC(=O)N[C@@H](CC(=O)OCC)CC1=CC=C(Br)C=C1 OIVCIBMLQRUEMA-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N torcetrapib Chemical compound COC(=O)N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 230000002883 vasorelaxation effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-OFLPRAFFSA-N (2R)-2-[[oxo-(4-propan-2-ylcyclohexyl)methyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1CC(C(C)C)CCC1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-OFLPRAFFSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical class CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- ULNOXUAEIPUJMK-LLVKDONJSA-N (2r)-3-(4-bromophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 ULNOXUAEIPUJMK-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- VHSPKQAESIGBIC-HSZRJFAPSA-N (2r)-3-[3-(4-chloro-3-ethylphenoxy)-n-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]methyl]anilino]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol Chemical compound C1=C(Cl)C(CC)=CC(OC=2C=C(C=CC=2)N(C[C@@H](O)C(F)(F)F)CC=2C=C(OC(F)(F)C(F)F)C=CC=2)=C1 VHSPKQAESIGBIC-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- WSWGLYZGZAEGAU-PIJUOVFKSA-N (2r)-3-amino-4-(4-bromophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](C(O)=O)C(N)CC1=CC=C(Br)C=C1 WSWGLYZGZAEGAU-PIJUOVFKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- MVTZRJHEQPXHNU-MRXNPFEDSA-N (3r)-3-(carboxymethylcarbamoylamino)-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(O)=O)NC(=O)NCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 MVTZRJHEQPXHNU-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- JZPSPJKNLFZTJU-OAQYLSRUSA-N (3r)-3-[(4-butoxy-4-oxobutanoyl)amino]-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CCC(=O)OCCCC)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 JZPSPJKNLFZTJU-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- VHQKWXMOLRKAQN-OAHLLOKOSA-N (3r)-3-amino-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(O)=O)N)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 VHQKWXMOLRKAQN-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- SVRCOWOXFYGFEP-QGZVFWFLSA-N (3r)-4-(4-phenylphenyl)-3-[3-(2h-tetrazol-5-yl)propanoylamino]butanoic acid Chemical compound C([C@H](CC(=O)O)NC(=O)CCC=1NN=NN=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SVRCOWOXFYGFEP-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- KYWLZZYEVYDWMN-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methyl 5-(2-chloro-4-cyanophenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1COC(=O)C1(C=2C(=CC(=CC=2)C#N)Cl)N2C=NC=C2CC1 KYWLZZYEVYDWMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVJMLYUFVDMUHP-XIFFEERXSA-N (4S)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid O5-[3-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)propyl] ester O3-methyl ester Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)OCCCN2CCC(CC2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SVJMLYUFVDMUHP-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4,4,6,6-tetramethylcyclohexen-1-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C=2CC(C)(C)CC(C)(C)C=2\C=C\[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)=C1 VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- OJOFMLDBXPDXLQ-VIFPVBQESA-N (4s)-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=CC=C1 OJOFMLDBXPDXLQ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CCQKIRUMTHHPSX-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1B(O)O CCQKIRUMTHHPSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N (bis(trifluoroacetoxy)iodo)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OI(OC(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(O)=O XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical group C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KANAPVJGZDNSCZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole 1-oxide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)N=CC2=C1 KANAPVJGZDNSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical group C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCGMEWVZBGQOFN-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CO1 QCGMEWVZBGQOFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHDKBHLTKNUCCW-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole 1-oxide Chemical compound O=S1C=CN=C1 IHDKBHLTKNUCCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYZVUSAIFXIGNC-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyridin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CN1CC1=CC=CC=C1 MYZVUSAIFXIGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFVWRHROLYEPEV-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n'-dimethyl-2h-pyridin-1-ium-1,1-diamine Chemical compound CN[N+]1(NC)CC=CC=C1 PFVWRHROLYEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDMVPJZBYSWOOP-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C(C(O)=O)NN=1 YDMVPJZBYSWOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUDHKAUDTLLLHI-HSZRJFAPSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-5-yl (3r)-3-amino-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]butanoate Chemical compound C([C@H](CC(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)N)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 FUDHKAUDTLLLHI-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- IWWLVWWEZSOTJH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-(4-methylbenzoyl)oxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O)C=C1 IWWLVWWEZSOTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLASQEZPJFNZQC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CC#N QLASQEZPJFNZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEKKUSQTLFZFAK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CN(C(C)C(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C LEKKUSQTLFZFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(morpholin-4-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCOCC1 XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTLHGAMHSFLXHN-GOSISDBHSA-N 2-[[(2r)-1-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-4-ethoxy-4-oxobutan-2-yl]carbamoylamino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)NCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 WTLHGAMHSFLXHN-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- UDVVSNKCOWXHSG-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methoxy]quinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=CC=CC2=NC(CC)=CC=1OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 UDVVSNKCOWXHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPOIOYVYNLHLX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC=C(C(O)=O)S1 GXPOIOYVYNLHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKKSYPZFBKQAZ-UHFFFAOYSA-N 2-oxaspiro[4.4]nonane-1,3-dione Chemical compound O=C1OC(=O)CC11CCCC1 HOKKSYPZFBKQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHYQBDHOMXIQON-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-1,3-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=COC(=O)N1 XHYQBDHOMXIQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBDOZFSAVZBGES-UHFFFAOYSA-N 2-prop-1-en-2-yl-1,3-oxazole Chemical compound CC(=C)C1=NC=CO1 YBDOZFSAVZBGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEABVXXNAKRQDN-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxyethyl 5-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C1(C(=O)OCCOC(C)C)N2C=NC=C2CC1 JEABVXXNAKRQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-oxazine Chemical compound C1OC=CN=C1 YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKGVYIIHQNCQEW-SSDOTTSWSA-N 3,3-dimethyl-n-[(2r)-1-oxopropan-2-yl]butanamide Chemical compound O=C[C@@H](C)NC(=O)CC(C)(C)C FKGVYIIHQNCQEW-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical compound O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVFHRQWYCXYYMU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MVFHRQWYCXYYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HERUSWCLUTWCGC-UHFFFAOYSA-N 3-(6,8-dihydro-5h-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(C2C3=CN=CN3CCO2)=C1 HERUSWCLUTWCGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIPRKYKMVQPYPG-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2H-pyran-2-one Chemical compound OC1=CC=COC1=O LIPRKYKMVQPYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHRZMJHRBQEGBC-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-(4-phenylphenyl)butanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(CC(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SHRZMJHRBQEGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- LDFMMHMGNAUDKJ-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-(2-oxo-2-phenylmethoxyethyl)cyclopentanecarbonyl]amino]-4-(4-phenylphenyl)butanoic acid Chemical compound C1CCCC1(CC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC(CC(=O)O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LDFMMHMGNAUDKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHXSUIRWRXBBU-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(7-methylidene-5,6-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)benzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2C(=C)C1 ODHXSUIRWRXBBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRBOPJCIZALTNX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-methylpyridin-4-one Chemical compound CN1C=CC(=O)C(O)=C1 KRBOPJCIZALTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEYIMQVTPXPUHA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyran-4-one Chemical compound OC1=COC=CC1=O VEYIMQVTPXPUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- VOCWBIGTEMMVGZ-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NO1 VOCWBIGTEMMVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YTZVYOZNYIUOKR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromo-4-chloro-2-iodopyridin-1-ium-1-yl)oxy-2H-benzotriazole Chemical compound IC1=C(Br)C(Cl)=CC=[N+]1OC1=CC=CC2=C1N=NN2 YTZVYOZNYIUOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDBVUEYHEAZKDU-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)-2-methylbenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(C)=CC(C2N3C=NC=C3CC2)=C1 ZDBVUEYHEAZKDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USUZGMWDZDXMDG-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)-3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CC1 USUZGMWDZDXMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQBBLIGVEXCCQK-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)-3-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CC1 LQBBLIGVEXCCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBKOSKERWKUFE-UHFFFAOYSA-N 4-(6,8-dihydro-5h-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-2,6-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=C(C#N)C(F)=CC(C2C3=CN=CN3CCO2)=C1 OVBKOSKERWKUFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRAPQNJRVWOVLI-UHFFFAOYSA-N 4-(6,8-dihydro-5h-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-2-fluorobenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(F)=CC(C2C3=CN=CN3CCO2)=C1 ZRAPQNJRVWOVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTZISKBKPUGQE-UHFFFAOYSA-N 4-(6,8-dihydro-5h-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-2-methoxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=CC(C2C3=CN=CN3CCO2)=C1 FGTZISKBKPUGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUCBDKOTZIZORD-UHFFFAOYSA-N 4-(6,8-dihydro-5h-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-yl)benzene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(C#N)=CC=C1C1C2=CN=CN2CCO1 UUCBDKOTZIZORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKYOGKSUQQEDO-UHFFFAOYSA-N 4-(6,8-dihydro-5h-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1C2=CN=CN2CCO1 IJKYOGKSUQQEDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGWHUPMJHQNKCN-UHFFFAOYSA-N 4-(6,8-dihydro-5h-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C#N)=CC=C1C1C2=CN=CN2CCO1 VGWHUPMJHQNKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMGUHVFNUALJTQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxo-2-[(4-phenylphenyl)methyl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JMGUHVFNUALJTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCOCFIOYWNCGBM-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC(O)=O PCOCFIOYWNCGBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWEGTYKCAKPQRH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(CCCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 XWEGTYKCAKPQRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTKORIAVEUHZOW-UHFFFAOYSA-N 4-[8-(4-cyanophenyl)-5,6-dihydroimidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-yl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C2=CN=CN2CCO1 YTKORIAVEUHZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGBHFJQNKNMQSJ-QGZVFWFLSA-N 4-[[(2r)-1-[4-(2,5-dichlorophenyl)phenyl]-4-ethoxy-4-oxobutan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1Cl RGBHFJQNKNMQSJ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- GJYKRWNBOWJPRD-QGZVFWFLSA-N 4-[[(2r)-1-[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]-4-ethoxy-4-oxobutan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1F GJYKRWNBOWJPRD-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- WDRVLNOLZXXIIS-MRXNPFEDSA-N 4-[[(2r)-1-carboxy-3-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)phenyl]propan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C1=CC=C(C[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CCC(O)=O)C=C1 WDRVLNOLZXXIIS-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ISMFUVRIBXUYET-GOSISDBHSA-N 4-[[(2r)-4-ethoxy-1-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)phenyl]-4-oxobutan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC(F)=CC=C1OC ISMFUVRIBXUYET-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQIXBQWMHLUOB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-methoxy-2-phenylbenzene Chemical group COC1=CC=C(F)C=C1C1=CC=CC=C1 GKQIXBQWMHLUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical class OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NWOPHJSSBMABBD-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonate;(1-oxo-1-phenylmethoxypropan-2-yl)azanium Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NWOPHJSSBMABBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUBQKZSNQWWEV-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UGUBQKZSNQWWEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLEIZYMPRFJHCX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-2-oxoethyl)furan-2-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(C(O)=O)O1 WLEIZYMPRFJHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJRCFBYGNECBE-UHFFFAOYSA-N 5-(carboxymethyl)furan-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(C(O)=O)O1 QPJRCFBYGNECBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUTCHGUUOVSZOZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methylphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 AUTCHGUUOVSZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- PCAZCAZVHLGDBA-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(2-indol-1-ylethoxy)phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC(C=C1)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2C=C1 PCAZCAZVHLGDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLAZBMGSXRIEF-UHFFFAOYSA-N 5-naphthalen-2-ylsulfonyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ITLAZBMGSXRIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QINVTJSYBMDSPK-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-2h-1,2,4-oxadiazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NOC(=O)N1 QINVTJSYBMDSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBTCJDBMZHYTBL-LJQANCHMSA-N 6-[[(2r)-4-ethoxy-4-oxo-1-(4-phenylphenyl)butan-2-yl]carbamoyl]pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)C=1N=CN=C(C=1)C(O)=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QBTCJDBMZHYTBL-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- PLKNJJDFDXATPA-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]-6,8-dihydro-5h-imidazo[5,1-c][1,4]oxazine Chemical compound O1CCN2C=NC=C2C1C(C=C1)=CC=C1C1=NN=NN1 PLKNJJDFDXATPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyoctyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCCCCCCO YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Chemical class C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 241001553178 Arachis glabrata Species 0.000 description 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006218 Arndt-Eistert homologation reaction Methods 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZGLDTKSAPDVNU-DIMJTDRSSA-N C/C=[O]/C(CC(C1)([C@@H]1c(cc1)ccc1-c1cc(F)ccc1OC)N)=O Chemical compound C/C=[O]/C(CC(C1)([C@@H]1c(cc1)ccc1-c1cc(F)ccc1OC)N)=O SZGLDTKSAPDVNU-DIMJTDRSSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAOZQZPGQWXJOW-ZBHICJROSA-N C1[C@@H]2C=CCC12 Chemical compound C1[C@@H]2C=CCC12 BAOZQZPGQWXJOW-ZBHICJROSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N CC1CCCC1 Chemical compound CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLTBEXSROMIBPB-HSZRJFAPSA-N CCCCC(C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c1cccc(Cl)c1)NC(c1cnc(OC)[s]1)=C)=O Chemical compound CCCCC(C[C@@H](Cc(cc1)ccc1-c1cccc(Cl)c1)NC(c1cnc(OC)[s]1)=C)=O MLTBEXSROMIBPB-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- IOIFDQGQRNVROG-UHFFFAOYSA-N CCCCNC(=O)N=C Chemical compound CCCCNC(=O)N=C IOIFDQGQRNVROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJCIQVKAPPFPDF-UHFFFAOYSA-N CNCC(C=C1)=CC=C1OC.N#CC1=CC(Cl)=C(C(CC2)(C(O)=O)N3C2=CN=C3)C=C1 Chemical compound CNCC(C=C1)=CC=C1OC.N#CC1=CC(Cl)=C(C(CC2)(C(O)=O)N3C2=CN=C3)C=C1 AJCIQVKAPPFPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWTVYHXRWGMFPO-UHFFFAOYSA-N COC(Cc1ccc(C(O)=O)[nH]1)=O Chemical compound COC(Cc1ccc(C(O)=O)[nH]1)=O RWTVYHXRWGMFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010064945 D-4F peptide Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N Dinitrochlorobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010017464 Fructose-Bisphosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000027487 Fructose-Bisphosphatase Human genes 0.000 description 1
- 229940122904 Glucagon receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100032882 Glucagon-like peptide 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- NMWQEPCLNXHPDX-UHFFFAOYSA-N Glybuzole Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NMWQEPCLNXHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSCCNJWTJUGNQ-UHFFFAOYSA-N Glyclopyramide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCC1 HNSCCNJWTJUGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 102000002254 Glycogen Synthase Kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010014905 Glycogen Synthase Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001091388 Homo sapiens Kallikrein-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000684208 Homo sapiens Prolyl endopeptidase FAP Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096915 Imidazoline receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical class CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N NCc1ccccc1 Chemical compound NCc1ccccc1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 1
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 1
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IERDPZTZIONHSM-UHFFFAOYSA-N O=C1OCCN1[ClH]P(=O)[ClH]N1C(OCC1)=O Chemical compound O=C1OCCN1[ClH]P(=O)[ClH]N1C(OCC1)=O IERDPZTZIONHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000801593 Pida Species 0.000 description 1
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N Pyran-4-one Chemical class O=C1C=COC=C1 CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N Pyranone Natural products CC1=C(O)C(=O)C(O)CO1 VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005478 Saprisartan Substances 0.000 description 1
- DUEWVPTZCSAMNB-UHFFFAOYSA-N Saprisartan Chemical compound NC(=O)C=1N(CC=2C=C3C(Br)=C(OC3=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)NS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(CC)=NC=1C1CC1 DUEWVPTZCSAMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 206010053649 Vascular rupture Diseases 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000400 angiotensin II type 1 receptor blocker Substances 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- PHFDAOXXIZOUIX-UHFFFAOYSA-N anipamil Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C(CCCCCCCCCCCC)(C#N)CCCN(C)CCC1=CC=CC(OC)=C1 PHFDAOXXIZOUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011530 anipamil Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005966 aza-Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N benazeprilat Chemical compound C([C@H](N[C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 229960004067 benazeprilat Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-pyrrolidin-1-ium-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- OIHQJDZLPNHCRJ-JOCHJYFZSA-N benzyl (3r)-3-amino-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]butanoate Chemical compound C([C@H](N)CC=1C=CC(=CC=1)C=1C=C(Cl)C=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OIHQJDZLPNHCRJ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- ZPEMWIMIFOMGER-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CN(C(=O)OC(C)(C)C)C(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZPEMWIMIFOMGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUDKXDWBIZGKCY-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CNC(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LUDKXDWBIZGKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 150000004074 biphenyls Chemical class 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- ZXPNHQOWDWPUEH-UHFFFAOYSA-N boric acid;sulfuric acid Chemical compound OB(O)O.OS(O)(=O)=O ZXPNHQOWDWPUEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- PIJXRNNCIJAUOX-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(O)=O PIJXRNNCIJAUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- ICYFMPBAQQQPTE-UHFFFAOYSA-N butyl 5-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxylate Chemical compound C1CC2=CN=CN2C1(C(=O)OCCCC)C1=CC=C(C#N)C=C1OC ICYFMPBAQQQPTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- QEVLNUAVAONTEW-UZYHXJQGSA-L calcium;(2s)-4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-benzyl-4-oxobutanoate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1.C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 QEVLNUAVAONTEW-UZYHXJQGSA-L 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N carbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003362 carbutamide Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M cerivastatin sodium Chemical compound [Na+].COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N chloromethanone Chemical compound Cl[C]=O DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125881 cholesteryl ester transfer protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003181 co-melting Methods 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229950003040 dalvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- VOKIYPFBJJQKCT-MVFUPKDGSA-N ethyl (2r)-3-amino-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-2-methoxybutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CC(N)[C@@H](OC)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 VOKIYPFBJJQKCT-MVFUPKDGSA-N 0.000 description 1
- XCMLEMSDZXCRPJ-UJONTBEJSA-N ethyl (2r)-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-2-methyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound C1=CC(CC([C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 XCMLEMSDZXCRPJ-UJONTBEJSA-N 0.000 description 1
- PQVYWRJEMTZSHQ-RFVHGSKJSA-N ethyl (3r)-3-amino-4-(4-bromophenyl)butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C[C@H](N)CC1=CC=C(Br)C=C1 PQVYWRJEMTZSHQ-RFVHGSKJSA-N 0.000 description 1
- RHGOBDZJTCOSIE-QGZVFWFLSA-N ethyl (3r)-3-amino-4-(4-phenylphenyl)butanoate Chemical compound C1=CC(C[C@@H](N)CC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RHGOBDZJTCOSIE-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- WVQANHXDOGUYDY-XFULWGLBSA-N ethyl (3r)-3-amino-4-[4-(2,5-dichlorophenyl)phenyl]butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C[C@@H](N)CC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1Cl WVQANHXDOGUYDY-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- NAGSIBVXLHWYSK-QGZVFWFLSA-N ethyl (3r)-3-amino-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]butanoate Chemical compound C1=CC(C[C@@H](N)CC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 NAGSIBVXLHWYSK-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- JZHDFHFYNNMIHQ-XFULWGLBSA-N ethyl (3r)-3-amino-4-[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C[C@@H](N)CC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1F JZHDFHFYNNMIHQ-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- MNOFIQDTSIRJOI-GOSISDBHSA-N ethyl (3r)-4-(4-phenylphenyl)-3-[[2-(2h-tetrazol-5-yl)acetyl]amino]butanoate Chemical compound C([C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)CC=1NN=NN=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MNOFIQDTSIRJOI-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- DEPOCACRUISGEF-QGZVFWFLSA-N ethyl (3r)-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-3-[(2-oxo-3h-1,3,4-oxadiazole-5-carbonyl)amino]butanoate Chemical compound C([C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)C=1OC(=O)NN=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 DEPOCACRUISGEF-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- OYPHPAQTKQXYJQ-GOSISDBHSA-N ethyl (3r)-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-3-[(2-oxo-3h-1,3-oxazole-5-carbonyl)amino]butanoate Chemical compound C([C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)C=1OC(=O)NC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 OYPHPAQTKQXYJQ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- PHPZXJPOPIKIJL-GOSISDBHSA-N ethyl (3r)-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-3-[(2-oxo-3h-1,3-thiazole-5-carbonyl)amino]butanoate Chemical compound C([C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)C=1SC(=O)NC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 PHPZXJPOPIKIJL-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- JZCBBXDONDPJFX-GOSISDBHSA-N ethyl (3r)-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-3-[(3-oxo-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]butanoate Chemical compound C([C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)C=1ON=C(O)C=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 JZCBBXDONDPJFX-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- GKMIBVMWZZEHLV-GBAXHLBXSA-N ethyl (3r)-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-3-[2-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoylamino]butanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)C(C)N(CC(=O)OCC)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 GKMIBVMWZZEHLV-GBAXHLBXSA-N 0.000 description 1
- QYAYIOBPBPJXII-OAQYLSRUSA-N ethyl (3r)-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-3-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]carbamoylamino]butanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)NCC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 QYAYIOBPBPJXII-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- YLSRDLYYYKQTEH-OAQYLSRUSA-N ethyl (3r)-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-3-[[5-(2-methoxy-2-oxoethyl)furan-2-carbonyl]amino]butanoate Chemical compound C([C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)C=1OC(CC(=O)OC)=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 YLSRDLYYYKQTEH-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- YSRDDGDUSKSGSY-GOSISDBHSA-N ethyl (3r)-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-3-isocyanatobutanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OCC)N=C=O)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 YSRDDGDUSKSGSY-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- FLXQGNNYIWFQSF-LJQANCHMSA-N ethyl (3r)-4-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)phenyl]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC(F)=CC=C1OC FLXQGNNYIWFQSF-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- KTYIFXLNIMPSKI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(Br)S1 KTYIFXLNIMPSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUVOZUPPHBRJJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanatoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=C=O DUVOZUPPHBRJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDUYZCSZENDSPG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2h-tetrazole-5-carboxylate;sodium Chemical compound [Na].CCOC(=O)C1=NN=NN1 WDUYZCSZENDSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- YONOBYIBNBCDSJ-UHFFFAOYSA-N forasartan Chemical compound N1=C(CCCC)N=C(CCCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)N=C1 YONOBYIBNBCDSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229950005232 glybuzole Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- NFRPNQDSKJJQGV-UHFFFAOYSA-N glyhexamide Chemical compound C=1C=C2CCCC2=CC=1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 NFRPNQDSKJJQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008290 glyhexamide Drugs 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004440 glymidine Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950000177 hibenzate Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000055383 human KLK7 Human genes 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XPGRZDJXVKFLHQ-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 3-aminopropanoate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CCN XPGRZDJXVKFLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000004155 insulin signaling pathway Effects 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- MJIVRKPEXXHNJT-UHFFFAOYSA-N lutidinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C(O)=O)=C1 MJIVRKPEXXHNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- PWVLQDKTVJZUBG-NPSJIHRQSA-N methyl (2r)-3-amino-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-2-fluorobutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CC(N)[C@@H](F)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 PWVLQDKTVJZUBG-NPSJIHRQSA-N 0.000 description 1
- UZNGJDGLZJFLRI-NPSJIHRQSA-N methyl (2r)-3-amino-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-2-hydroxybutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CC(N)[C@@H](O)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 UZNGJDGLZJFLRI-NPSJIHRQSA-N 0.000 description 1
- KYDXZDOHQGPIAJ-ZYMOGRSISA-N methyl (2r)-3-amino-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-2-methoxybutanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)[C@@H](OC)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 KYDXZDOHQGPIAJ-ZYMOGRSISA-N 0.000 description 1
- AFBDUDDKFAYOLX-KOUJAAPTSA-N methyl (2r)-3-amino-4-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-2-methoxybutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CC(N)[C@@H](OC)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 AFBDUDDKFAYOLX-KOUJAAPTSA-N 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBFWUUBQSXVHHZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(=O)NO1 BBFWUUBQSXVHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVHGUBSIXQWFG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-1,2-thiazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(=O)NS1 JIVHGUBSIXQWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAPCHMMHHQRSNY-JOCHJYFZSA-N methyl 4-[[(2r)-1-[4-(3-acetamidophenyl)phenyl]-4-ethoxy-4-oxobutan-2-yl]amino]-4-oxobutanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)CCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC(NC(C)=O)=C1 DAPCHMMHHQRSNY-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- ZQTRPTVCUARPJD-LJQANCHMSA-N methyl 4-[[(2r)-4-ethoxy-1-[4-(3-nitrophenyl)phenyl]-4-oxobutan-2-yl]amino]-4-oxobutanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OCC)NC(=O)CCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZQTRPTVCUARPJD-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- YWTRYDAONUXRNP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-methoxy-2-oxoethyl)furan-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(C(=O)OC)O1 YWTRYDAONUXRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWPCYMRQLYDCNF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[4-cyano-2-(trifluoromethoxy)phenyl]-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole-5-carboxylate Chemical compound C1CC2=CN=CN2C1(C(=O)OC)C1=CC=C(C#N)C=C1OC(F)(F)F YWPCYMRQLYDCNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JACPDLJUQLKABC-UHFFFAOYSA-N methyl 6-aminopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)N=C1 JACPDLJUQLKABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- KNPNGMXRGITFLE-UHFFFAOYSA-N methylperoxy(phenyl)borinic acid Chemical compound COOB(O)C1=CC=CC=C1 KNPNGMXRGITFLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 description 1
- WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N mitiglinide Chemical compound C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002644 neurohormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229950010800 niguldipine Drugs 0.000 description 1
- VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N niludipine Chemical compound CCCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCOCCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000109 niludipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- ZVTQYRVARPYRRE-UHFFFAOYSA-N oxadiazol-4-one Chemical class O=C1CON=N1 ZVTQYRVARPYRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005880 oxathiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005961 oxazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- ATGAWOHQWWULNK-UHFFFAOYSA-I pentapotassium;[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O ATGAWOHQWWULNK-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- AFOGBLYPWJJVAL-UHFFFAOYSA-N phenbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AFOGBLYPWJJVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008557 phenbutamide Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930029653 phosphoenolpyruvate Natural products 0.000 description 1
- DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N phosphoenolpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)OP(O)(O)=O DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- XIEOKRXVAACBHI-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=NC=N1 XIEOKRXVAACBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000017619 regulation of gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950006241 saprisartan Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 description 1
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 description 1
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 229960004084 temocapril Drugs 0.000 description 1
- FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N temocapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C[C@H](SC1)C=1SC=CC=1)=O)CC1=CC=CC=C1 FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N 0.000 description 1
- WJVIJAZMNWGCSC-SXOMAYOGSA-N tert-butyl (3r)-4-[(4s)-4-benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-4-oxo-3-[(4-phenylphenyl)methyl]butanoate Chemical compound C([C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1C(OC[C@@H]1CC=1C=CC=CC=1)=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 WJVIJAZMNWGCSC-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 1
- AJGZTDQFITUOSU-JOCHJYFZSA-N tert-butyl (3r)-4-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]-4-oxo-3-[(4-phenylphenyl)methyl]butanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)NCC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 AJGZTDQFITUOSU-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMDQPNNEVMBTMY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[1-(2-oxo-2-phenylmethoxyethyl)cyclopentanecarbonyl]amino]-4-(4-phenylphenyl)butanoate Chemical compound C1CCCC1(CC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC(CC(=O)OC(C)(C)C)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QMDQPNNEVMBTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAOHVNXIASUJOZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-amino-4-(4-phenylphenyl)butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CC(N)CC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PAOHVNXIASUJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPEYRWBLJIVNBY-GOSISDBHSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-3-hydroxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C[C@H](CO)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 HPEYRWBLJIVNBY-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- YNQYDAGVPKYCFD-GOSISDBHSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-3-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=O)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 YNQYDAGVPKYCFD-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- ZVQXQPNJHRNGID-UHFFFAOYSA-N tetramethylsuccinonitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C(C)(C)C#N ZVQXQPNJHRNGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083085 thiazide derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000012443 tonicity enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 229950004514 torcetrapib Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N triazol-4-one Chemical compound O=C1C=NN=N1 FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D317/34—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/49—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
Abstract
Description
심방 나트륨이뇨 인자 (ANF)라고도 일컬어지는 내인성 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP)는 포유동물에서 이뇨, 나트륨이뇨 및 혈관이완 기능을 갖는다. 천연 ANF 펩티드는, 특히, 또한 예를 들어 엔케팔린의 대사 불활성화의 원인이 되는 효소 중성 엔도펩티다제 (NEP) EC 3.4.24.11에 상응하는 것으로 인식되는 분해 효소에 의해 대사적으로 불활성화된다.
중성 엔도펩티다제 (EC 3.4.24.11; 엔케팔리나제; 아트리오펩티다제; NEP)는 소수성 잔기의 아미노 측쇄 상에서 다양한 펩티드 기질을 절단하는 아연-함유 메탈로프로테아제이다 (문헌 [Pharmacol Rev, Vol. 45, p. 87 (1993)] 참조). 이 효소에 대한 기질에는, 이들로 한정되지는 않지만, 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP, 또한 ANF로도 공지됨), 뇌 나트륨이뇨 펩티드 (BNP), met- 및 leu-엔케팔린, 브라디키닌, 뉴로키닌 A, 엔도텔린-1 및 물질 P가 포함된다. ANP는 강력한 혈관이완 및 나트륨이뇨제이다 (문헌 [J Hypertens, Vol. 19, p. 1923 (2001)] 참조). 정상 대상체에서 ANP의 주입은 나트륨 분획 배설, 소변 유속 및 사구체 여과율의 증가를 비롯한 나트륨이뇨 작용 및 이뇨 작용의 재현가능한 현저한 향상을 유발한다 (문헌 [J Clin Pharmacol, Vol. 27, p. 927 (1987)] 참조). 그러나, ANP는 순환 반감기가 짧고, 신장 피질 막에서 NEP는 상기 펩티드의 분해를 유발하는 주요 효소인 것으로 밝혀진 바 있다 (문헌 [Peptides, Vol. 9, p. 173 (1988)] 참조). 따라서, NEP의 억제제 (중성 엔도펩티다제 억제제, NEPi)가 ANP의 혈장 수준을 증가시켜, 나트륨이뇨 효과 및 이뇨 효과를 유도할 것으로 예상된다.
이 효소는 소수성 아모니산 잔기의 아미노 측쇄 상의 펩티드 결합을 절단하는 등, 여러 생물활성 올리고펩티드의 분해와 관련이 있다. 대사된 펩티드에는 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP), 봄베신, 브라디키닌, 칼시토닌 유전자-관련 펩티드, 엔도텔린, 엔케팔린, 네우로텐신, 물질 P 및 혈관활성 장 펩티드가 포함된다. 이들 펩티드 중 몇몇는 강력한 혈관확장 및 신경호르몬 기능, 이뇨 및 나트륨이뇨 활성을 갖거나, 또는 행동 효과를 매개한다.
발명의 개요:
본 발명의 목적은 중성 엔도펩티다제 억제제, 예를 들어 포유동물에서의 ANF-분해 효소의 억제제로서 유용한 신규한 화합물을 제공하여, 덜 활성인 대사물로의 그의 분해를 억제함으로써 포유동물에서의 ANF의 이뇨, 나트륨이뇨 및 혈관확장 특성을 지속시키고 강화시키는 것이다.
따라서 본 발명의 화합물은 중성 엔도펩티다제 (NEP) EC 3.4.24.11의 억제에 반응을 보이는 상태 및 장애를 치료하는데 특히 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 중성 엔도펩티다제 EC.3.4.24.11을 억제함으로써, 생물활성 펩티드의 생물학적 효과를 강화시킬 수 있다. 따라서, 특히 화합물은 고혈압, 폐고혈압, 단리성 수축기 고혈압, 저항성 고혈압, 말초 혈관 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 협심증, 신기능부전 (당뇨병성 또는 비-당뇨병성), 신부전 (부종 및 염 저류 포함), 당뇨병성 신장병증, 비-당뇨병성 신장병증, 신증후군, 사구체신염, 경피증, 사구체 경화증, 원발성 신질환의 단백뇨, 신혈관성 고혈압, 당뇨병성 망막병증 및 말기 신질환 (ESRD), 내피 기능장애, 이완기 기능장애, 비후성 심근병증, 당뇨병성 심근병증, 심실상성 및 심실성 부정맥, 심방 세동 (AF), 심장 섬유증, 심방 조동, 유해한 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색 (MI), 신장 섬유증, 다낭성 신장 질환 (PKD), 폐 동맥 고혈압, 신부전 (부종 및 염 저류 포함), 주기적 부종, 메니에르병, 고알도스테론증 (원발성 및 속발성) 및 고칼슘뇨증, 복수를 비롯한 수많은 장애를 치료하는데 유용성을 갖는다. 또한, ANF의 효과를 강화시키는 그의 능력으로 인해, 상기 화합물은 녹내장을 치료하는데 있어서 유용성을 갖는다. 중성 엔도펩티다제 E.C.3.4.24.11을 억제하는 그의 능력으로 인한 추가의 결과로서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 월경 장애, 조기 진통, 자간전증, 자궁내막증, 및 생식 장애 (특히 남성 및 여성 불임, 다낭성 난소 증후군, 착상 실패)의 치료를 비롯한 다른 치료 영역에서 활성을 가질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 천식, 폐쇄성 수면 무호흡, 염증, 백혈병, 통증, 간질, 정동 장애, 예컨대 우울증 및 정신병적 상태, 예컨대 치매 및 노인성 혼란, 비만 및 위장 장애 (특히 설사 및 과민성 장 증후군), 상처 치유 (특히 당뇨병 및 정맥 궤양 및 욕창), 패혈성 쇼크, 위산 분비의 조절, 고레닌혈증의 치료, 낭성 섬유증, 재협착, 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 합병증 및 아테롬성동맥경화증, 남성 및 여성 성 기능장애를 치료할 것이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 심혈관 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명은 본원에서 기재하는 바와 같은 화합물, 그의 사용 방법 및 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물의 예에는, 화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 실시예의 화합물이 포함된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며,
<화학식 I'>
상기 식에서,
R1은 H, C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, 할로겐, -SH, -S-C1-7알킬 또는 NRaRb이고;
R2는 각 경우에, 독립적으로 C1-7알킬, 할로, NO2, CN, C1-7알카노일아미노, C3-7시클로알킬, 히드록시, C1-7알콕시, 할로C1-7알킬, -NRaRb, C6-10아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-7알킬이고;
R3은 A1-C(O)X1 또는 A2-R4이고;
R4는 C6-10아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 히드록시, 히드록시C1-7알킬, 니트로, -NRaRb, -C(O)C1-7알킬, C(O)-O-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C2-7알케닐, C6-10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1-7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R4는 옥소, 히드록시, 히드록시C1-7알킬, 아미노, C(O)-O-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1-7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴이고;
R5는 H, 할로, 히드록시, C1-7알콕시, 할로, C1-7알킬 또는 할로-C1-7알킬이고;
X 및 X1은 독립적으로 OH, -O-C1-7알킬, -NRaRb, -NHS(O)2-C1-7알킬, -NHS(O)2-벤질 또는 -O-C6-10아릴이고; 여기서 알킬은 C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C(O)NH2, C(O)NH-C1-6알킬 및 C(O)N(C1-6알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
B1은 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고;
A1은 결합이거나 또는 선형 또는 분지형 C1-7알킬렌이고; 이는 할로, C3-7시클로알킬, C1-7알콕시, 히드록시 및 O-아세테이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 2개의 같은자리 알킬은 임의로 조합되어 C3-7시클로알킬을 형성할 수 있거나; 또는
A1은 선형 또는 분지형 C1-7알케닐렌이거나; 또는
A1은 1개 이상의 탄소 원자(들)가 O, NRC로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 선형 C1-4 알킬렌이고; A1은 할로 및 C1-7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 Rc는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-7알킬, -C(O)-O-C1-7알킬 또는 -CH2C(O)OH이거나; 또는
A1은 페닐 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, 할로, -NRaRb, -OCH2CO2H 및 -OCH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
A1은 C3-7시클로알킬이고;
A1은 -C1-4알킬렌-C6-10-아릴-, -C1-4알킬렌-헤테로아릴- 또는 -C1-4알킬렌-헤테로시클릴-이고, 여기서 A1은 어느 한 방향으로 존재할 수 있고;
A2는 결합이거나 또는 선형 또는 분지형 C1-7 알킬렌이고; 이는 할로, C1-7알콕시, 히드록시, O-아세테이트 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
여기서 각각의 헤테로아릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5-10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리이고,
각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1-5개의 헤테로원자로부터 선택된 4-7개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭의 포화 또는 부분 포화이지만 비-방향족인 모이어티이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각각의 헤테로원자는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며,
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 H 또는 C1-7알킬이고;
R2는 각 경우에, 독립적으로 C1-7알킬, 할로, NO2, CN, C1-7알카노일아미노, C3-7시클로알킬, 히드록시, C1-7알콕시, 할로C1-7알킬, -NRaRb, C6-10아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-7알킬이고;
R3은 A1-C(O)X1 또는 A2-R4이고;
R4는 C6-10아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 히드록시, 히드록시C1-7알킬, 아미노, C(O)-O-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1-7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R4는 옥소, 히드록시, 히드록시C1-7알킬, 아미노, C(O)-O-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1-7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴이고;
R5는 H, 할로, 히드록시, C1-7알콕시, 할로, C1-7알킬 또는 할로-C1-7알킬이고;
X 및 X1은 독립적으로 OH, -O-C1-7알킬, NRaRb 또는 -O-C6-10아릴이고; 여기서 알킬은 C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C(O)NH2, C(O)NH-C1-6알킬 및 C(O)N(C1-6알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
B1은 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고;
A1은 결합이거나 또는 선형 또는 분지형 C1-7알킬렌이고; 이는 할로, C3-7시클로알킬, C1-7알콕시, 히드록시 및 O-아세테이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 2개의 같은자리 알킬은 임의로 조합되어 C3-7시클로알킬을 형성할 수 있거나; 또는
A1은 페닐 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, 할로, -NRaRb, -OCH2CO2H 및 -OCH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
A1은 C3-7시클로알킬이고;
A1은 -C1-4알킬렌-C6-10-아릴-, -C1-4알킬렌-헤테로아릴- 또는 -C1-4알킬렌-헤테로시클릴-이고, 여기서 A1은 어느 한 방향으로 존재할 수 있고;
A2는 결합이거나 또는 선형 또는 분지형 C1-7 알킬렌이고; 이는 할로, C1-7알콕시, 히드록시, O-아세테이트 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
여기서 각각의 헤테로아릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5-10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리이고,
각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1-5개의 헤테로원자로부터 선택된 4-7개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭의 포화 또는 부분 포화이지만 비-방향족인 모이어티이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각각의 헤테로원자는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 대상체에서 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 (NEP)의 억제에 반응을 보이는 장애 또는 질환을 치료하는, 대상체에서 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 (NEP)의 억제에 반응을 보이는 장애 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 고혈압, 폐고혈압, 단리성 수축기 고혈압, 저항성 고혈압, 말초 혈관 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 협심증, 신기능부전 (당뇨병성 또는 비-당뇨병성), 신부전 (부종 및 염 저류 포함), 당뇨병성 신장병증, 비-당뇨병성 신장병증, 신증후군, 사구체신염, 경피증, 사구체 경화증, 원발성 신질환의 단백뇨, 신혈관성 고혈압, 당뇨병성 망막병증 및 말기 신질환 (ESRD), 내피 기능장애, 이완기 기능장애, 비후성 심근병증, 당뇨병성 심근병증, 심실상성 및 심실성 부정맥, 심방 세동 (AF), 심장 섬유증, 심방 조동, 유해한 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색 (MI), 신장 섬유증, 다낭성 신장 질환 (PKD), 폐 동맥 고혈압, 신부전 (부종 및 염 저류 포함), 주기적 부종, 메니에르병, 고알도스테론증 (원발성 및 속발성) 및 고칼슘뇨증, 복수, 녹내장, 월경 장애, 조기 진통, 자간전증, 자궁내막증, 및 생식 장애 (특히 남성 및 여성 불임, 다낭성 난소 증후군, 착상 실패), 천식, 폐쇄성 수면 무호흡, 염증, 백혈병, 통증, 간질, 정동 장애, 예컨대 우울증 및 정신병적 상태, 예컨대 치매 및 노인성 혼란, 비만 및 위장 장애 (특히 설사 및 과민성 장 증후군), 상처 치유 (특히 당뇨병 및 정맥 궤양 및 욕창), 패혈성 쇼크, 위산 분비 기능장애, 고레닌혈증, 낭성 섬유증, 재협착, 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 합병증 및 아테롬성동맥경화증, 남성 및 여성 성 기능장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I' 및 I-VIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물, 및 1종 이상의 치료 활성제의 제약 조합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11을 억제하는, 대상체에서 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11을 억제하는 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명:
본 발명의 화합물
화학식 I 또는 I'의 화합물에 대한 이하의 언급은 화학식 IA 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물에도 동일하게 적용된다.
본 발명의 실시양태에 대한 이하의 언급은 실시양태가 존재하는 한, 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 화학식 IA 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물에도 동일하게 적용된다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 개시된다. 각 실시양태에 명시된 특징을 다른 구체화된 특징과 조합하여 추가의 실시양태를 제공할 수 있음이 인식될 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서
R1은 H 또는 C1-7알킬이고;
R2는 각 경우에, 독립적으로 C1-7알킬, 할로, C3-7시클로알킬, 히드록시, C1-7알콕시, 할로C1-7알킬, -NRaRb, C6-10아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-7알킬이고;
R3은 A1-C(O)X1 또는 A2-R4이고;
R4는 C6-10아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 히드록시, C1-7알콕시, 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬 C6-10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1-7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R5는 H이고;
X 및 X1은 독립적으로 OH, -O-C1-7알킬 또는 NRaRb이고;
B1은 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고;
A1은 선형 또는 분지형 C1-7알킬렌이고; 이는 할로, C3-7시클로알킬, C1-7알콕시, 히드록시 및 O-아세테이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 2개의 같은자리 알킬은 임의로 조합되어 C3-7시클로알킬을 형성할 수 있거나; 또는
A1은 페닐 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, 할로, -NRaRb, -OCH2CO2H 및 -OCH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
A2는 결합이거나 또는 선형 또는 분지형 C1-7 알킬렌이고; 이는 할로, C1-7알콕시, 히드록시, O-아세테이트 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
여기서 각각의 헤테로아릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5-10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리이고,
각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1-5개의 헤테로원자로부터 선택된 4-7개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭의 포화 또는 부분 포화이지만 비-방향족인 모이어티이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각각의 헤테로원자는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된다.
화학식 I 또는 I'의 특정 화합물은 비페닐 기와 관련된 탄소에서 입체화학이 (R)인 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며,
<화학식 IA>
상기 식에서, X, R1, R2, B1, R3 및 n은 상기 화학식 I 또는 I'의 정의를 갖는다.
한 실시양태에서, 본 발명은 n이 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R2가 할로이고, 메타 위치에 부착되고, 다른 임의의 R2 기가 독립적으로 C1-7알킬, NO2, CN, 할로, C3-7시클로알킬, 히드록시, C1-7알콕시, 할로-C1-7알킬, NRbRc, C6-10아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴인 화학식 I 또는 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 실시양태는 하기 화학식 IB 및 IC의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 설명되며,
<화학식 IB>
<화학식 IC>
상기 식에서, X, R1, R2, B1, R3은 상기 화학식 I 또는 I'의 정의를 갖고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고 R2a는 할로이다.
화학식 I 또는 I'의 특정 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며,
<화학식 II>
상기 식에서, X, X1, A1, R1, R2 및 n은 상기 화학식 I 또는 I'의 정의를 갖는다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 비페닐 기와 관련된 탄소의 입체화학이 (R)인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 이러한 실시양태는 하기 화학식 IIA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 설명되며,
<화학식 IIA>
상기 식에서, X, X1, A1, R1, R2 및 n은 상기 화학식 I 또는 I'의 정의를 갖는다.
화학식 I, I' 또는 II의 특정 화합물은 하기 화학식 IIB 또는 IIC의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며,
<화학식 IIB>
<화학식 IIC>
상기 식에서, X, X1, A1, R1, R2는 상기 화학식 I 또는 I'의 정의를 갖고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고 R2a는 할로이다.
화학식 I 또는 I'의 특정 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며,
<화학식 III>
상기 식에서, X, X1, A1, R1, R2 및 n은 상기 화학식 I 또는 I'의 정의를 갖는다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 비페닐 기와 관련된 탄소의 입체화학이 (R)인 화학식 III의 화합물에 관한 것이다. 이러한 실시양태는 하기 화학식 IIIA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 설명되며,
<화학식 IIIA>
상기 식에서, X, X1, A1, R1, R2 및 n은 상기 화학식 I 또는 I'의 정의를 갖는다.
화학식 III의 특정 화합물은 하기 화학식 IIIB 또는 IIIC의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며,
<화학식 IIIB>
<화학식 IIIC>
상기 식에서, X, X1, A1, R1, R2는 상기 화학식 I 또는 I'의 정의를 갖고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고 R2a는 할로이다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 A1이 할로, C1-7알콕시, 히드록시, O-아세테이트 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 C1-7알킬렌이고, 여기서 2개의 같은자리 알킬은 임의로 조합되어 C3-7시클로알킬을 형성할 수 있는 화학식 I', I 내지 IC, II 내지 IIC 및 III 내지 IIIC 또는 본원에서 기재하는 임의의 부류 및 하위부류 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
추가 실시양태는 A1이 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-이거나, 또는 A1이 하기 화학식을 갖는 화학식 I', I 내지 IC, II 내지 IIC 및 III 내지 IIIC 또는 본원에서 기재하는 임의의 부류 및 하위부류 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며,
상기 식에서, Rc1, Rc2, Rd1, Rd2, Re1, Re2, Re3 및 Re4는 독립적으로 H, 할로, C3-7시클로알킬 또는 C1-7알킬이고; 달리 Rc1 및 Rc2 또는 Rd1 및 Rd2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3 - 7시클로알킬을 형성할 수 있다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, A1은 다음 중 하나이다:
또 다른 추가 실시양태는 A1이 하기 화학식을 갖는 화학식 I', I 내지 IC, II 내지 IIC 및 III 내지 IIIC 또는 본원에서 기재하는 임의의 부류 및 하위부류 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며,
상기 식에서, Rf1, Rf2, Rf3 및 Rf4는 독립적으로 H, 할로, O-아세테이트 또는 C1-7알킬이다. 추가 실시양태에서, A1은 다음 중 하나이다:
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 A1이 C3-7시클로알킬인 화학식 I', I 내지 IC, II 내지 IIC 및 III 내지 IIIC 또는 본원에서 기재하는 임의의 부류 및 하위부류 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태의 예는 A1이 다음 중에서 선택된 화학식 I', I 내지 IC, II 내지 IIC 및 III 내지 IIIC 중 어느 하나의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 A1이 선형 또는 분지형 C2-7알케닐렌인 화학식 I', I 내지 IC, II 내지 IIC 및 III 내지 IIIC 또는 본원에서 기재하는 임의의 부류 및 하위부류 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. C2-7알케닐렌의 예는 트랜스 CH=CH이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 A1이 1개 이상의 탄소 원자(들)가 O, NRC로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 선형 C1-4 알킬렌이고; A1이 할로 및 C1-7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; Rc가 각 경우에 독립적으로 H, C1-7알킬, -C(O)OC1-7알킬 또는 CH2C(O)OH인 화학식 I', I 내지 IC, II 내지 IIC 및 III 내지 IIIC 또는 본원에서 기재하는 임의의 부류 및 하위부류 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 하나의 추가 실시양태는 A1이 다음 중 하나인 화학식 I', I 내지 IC, II 내지 IIC 및 III 내지 IIIC의 화합물을 포함한다:
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 A1이 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 치환기는 화학식 I 또는 I'에서 정의된 바와 같은 것인 화학식 I', I 내지 IC, II 내지 IIC 및 III 내지 IIIC 또는 본원에서 기재하는 임의의 부류 및 하위부류 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
상기 실시양태의 특정 화합물은 A1이 5-원 고리 헤테로아릴인 화학식 I', I 내지 IC, II 내지 IIC 및 III 내지 IIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이러한 실시양태는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 설명되며,
<화학식 IV>
상기 식에서, X, X1, B1, R1, R2 및 n은 상기 화학식 I 또는 I'의 정의를 갖고, Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 N, NH, S, O 또는 CH이고, 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 5-원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
이러한 실시양태의 한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IVA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것으로,
<화학식 IVA>
상기 식에서 X, X1, B1, R1, R2, Y1, Y2, Y3 및 n은 상기 화학식 I, I' 또는 IV의 정의를 갖는다.
이러한 실시양태의 한 측면에서, Y1, Y2 및 Y3은 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 옥사졸, 티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸 및 트리아졸로부터 선택된 5-원 헤테로아릴 고리를 형성한다. 하나의 추가 실시양태는 5-원 헤테로아릴이 다음 중 하나인 화학식 IV 또는 VIA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
추가 실시양태에서, 본 발명은 n이 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R2가 메타 위치의 할로이고, 다른 임의의 R2 기가 독립적으로 C1-7알킬, NO2, CN, 할로, C3-7시클로알킬, 히드록시, C1-7알콕시, 할로-C1-7알킬, NRbRc, C6-10아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴인 화학식 IV 또는 IVA에 관한 것이다.
상기 실시양태의 또 다른 측면에서, 본 발명은 A1이 질소 원자에서 아미드 B1에 부착된 5-원 고리 헤테로아릴인 화학식 I', I 내지 IC, II 내지 IIC 및 III 내지 IIIC의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 실시양태는 하기 화학식 V 또는 VA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 설명되며,
<화학식 V>
<화학식 VA>
상기 식에서, X, X1, B1, R1, R2 및 n은 상기 화학식 I 또는 I'의 정의를 갖고, 각각의 Y4는 독립적으로 N, S, O 또는 CH이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 n이 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R2가 메타 위치의 할로이고, 다른 임의의 R2 기가 독립적으로 C1-7알킬, NO2, CN, 할로, C3-7시클로알킬, 히드록시, C1-7알콕시, 할로-C1-7알킬, NRbRc, C6-10아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴인 화학식 V 또는 VA의 화합물에 관한 것이다.
상기 실시양태의 또 다른 측면에서, 본 발명은 A1이 페닐 또는 6-원 고리 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴이 C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, 할로, NRaRb, -OCH2CO2H 또는 -OCH2C(O)NH2로 임의로 치환되는 것인 화학식 I', I 내지 IC, II 내지 IIC 및 III 내지 IIIC 또는 본원에서 기재하는 임의의 부류 및 하위부류 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태의 한 측면은 A1이 아미드 B1 및 C(O)X1 모이어티에 파라 배열로 연결된 화학식 I', I 내지 IC, II 내지 IIC 및 III 내지 IIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면은 A1이 아미드 B1 및 C(O)X1 모이어티에 메타 배열로 연결된 화학식 I', I 내지 IC, II 내지 IIC 및 III 내지 IIIC 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함한다. 이러한 실시양태의 화합물에는 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 포함되며,
<화학식 VI>
상기 식에서, X, X1, B1, R1, R2 및 n은 상기 화학식 I 또는 I'의 정의를 갖고, W1, W2, W3 및 W4는 독립적으로 N 또는 CRe이고, 여기서 각각의 Re는 독립적으로 H, C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, 할로, -NRaRb, -OCH2CO2H 또는 -OCH2C(O)NH2이다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, A1은 페닐, 피리딘 또는 피리미딘이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것으로,
<화학식 VIA>
상기 식에서, X, X1, B1, R1, R2, W1, W2, W3 및 W4 및 n은 상기 화학식 I, I' 또는 VI의 정의를 갖는다.
하나의 추가 실시양태는 A1이 다음 중 하나인 화학식 VI 또는 VIA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
추가 실시양태에서, 본 발명은 n이 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R2가 메타 위치의 할로이고, 다른 임의의 R2 기가 독립적으로 C1-7알킬, NO2, CN, 할로, C3-7시클로알킬, 히드록시, C1-7알콕시, 할로-C1-7알킬, NRbRc, C6-10아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴인 화학식 VI 또는 VIA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
이전 실시양태의 한 측면에서, 본 발명은 B1이 -C(O)NH-인 화학식 I', I 내지 IC, IV 내지 IVC, V 내지 VC 및 VI 내지 VIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, B1은 -NHC(O)-이다.
상기 실시양태의 특정 화합물은 A1이 -C1-4알킬렌-C6-10-아릴-, -C1-4알킬렌-헤테로아릴- 또는 -C1-4알킬렌-헤테로시클릴-, -C6-10아릴-C1-4-알킬렌-, -헤테로아릴-C1-4알킬렌 또는 -헤테로시클릴-C1-4알킬렌-인 화학식 I', I 내지 IC, II 내지 IIC 및 III 내지 IIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, A1은 -C1-4알킬렌-C6-10-아릴-, -C1-4알킬렌-헤테로아릴- 또는 -C1-4알킬렌-헤테로시클릴-이고, 여기서 알킬렌 부분은 B1 아미드 기에 부착되고, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 모이어티는 C(O)X1에 부착된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, A1은 -CH2-페닐- 또는 -페닐-CH2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, A1은 -CH2-헤테로아릴 또는 -헤테로아릴-CH2-이다. 추가 실시양태에서, A1은 -CH2-헤테로시클릴 또는 -헤테로시클릴-CH2-이다. A1의 대표적인 예는 다음과 같다:
화학식 I 또는 I'의 특정 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며,
<화학식 VII>
상기 식에서 X, A2, R1, R2, R4 및 n은 상기 화학식 I 또는 I'의 정의를 갖는다. 추가 실시양태는 하기 화학식 VIIA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며:
<화학식 VIIA>
상기 식에서 X, A2, R1, R2, R4 및 n은 상기 화학식 I 또는 I'의 정의를 갖는다.
화학식 VII 또는 VIIA의 특정 화합물은 하기 화학식 VIIB 또는 VIIC 또는 그의 제약상 허용되는 염을 가지며,
<화학식 VIIB>
<화학식 VIIC>
상기 식에서 X, A2, R1, R2, R4는 상기 화학식 I 또는 I'의 정의를 갖고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고 R2a는 할로이다.
이러한 실시양태의 추가 측면은 A2가 (CH2)p이고 p가 0, 1, 2, 3인 화학식 VII 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, p는 0이고, 따라서 A2는 결합이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서 A2는 CH2 또는 CH2-CH2이다.
이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 본 발명은 R4가 임의로 치환된 C6-10아릴인 화학식 VII 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 아릴의 대표적인 예는 벤조이미다졸론, 벤조이소티아졸론 또는 페닐이다. 이러한 실시양태의 하나의 추가 측면에서, R4는 페닐이다. 페닐 고리 상의 치환기에는, 예를 들어 할로 (예를 들어 F, Cl), 히드록시, 할로-C1-7알킬 (예를 들어 CF3), -NHS(O)2-C1-7알킬, 헤테로아릴, C1-7알콕시 또는 C1-7알킬이 포함된다.
이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 본 발명은 R4가 임의로 치환된 비시클릭 헤테로아릴인 화학식 VII 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 본 발명은 R4가 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 화학식 VII 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, R4는 피라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 옥소-피라닐 (예를 들어 피라논, 임의로 치환된 피란-4-온, 피란-2-온, 예컨대 3-히드록시-피란-4-온, 3-히드록시-피란-2-온) 및 옥소-피리디닐 (예를 들어 피리디논, 임의로 치환된 피리딘-4-온 또는 피리딘-2-온, 예컨대 3-히드록시-1-메틸-피리딘-4-온 또는 1-벤질-피리딘-2-온) 또는 피리미디논 (즉 옥소-피리미디닐)로 이루어진 군으로부터 선택된 6-원 고리 헤테로아릴이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R4는 옥사졸, 피롤, 피라졸, 이소옥사졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사디아졸 (예를 들어 1-옥사-3,4-디아졸, 1-옥사-2,4-디아졸), 옥사디아졸론 (예를 들어 옥사디아졸-2-온), 티아졸, 이소티아졸, 티오펜, 이미다졸 및 티아디아졸로 이루어진 군으로부터 선택된 5-원 고리 헤테로아릴이다. R4의 다른 대표적인 예는 옥사졸론, 티아졸론, 옥사디아졸론, 트리아졸론, 옥사졸론, 이미다졸론, 피라졸론이다. 추가 실시양태에서, C6-10아릴 및 헤테로아릴에 대한 임의의 치환기는 히드록시, C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로, 할로-C1-7알킬 또는 벤질로부터 선택된다.
상기 실시양태의 또 다른 측면에서, 본 발명은 R4가 비시클릭 헤테로아릴인 화학식 VII 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 추가 실시양태는, R4가 인돌, 벤조티아졸 또는 벤즈이미다졸인 화학식 VII 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. R4의 대표적인 예는 다음과 같다:
상기 실시양태의 또 다른 측면에서, 본 발명은 R4가 모노시클릭 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 질소, 황 및 산소로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, 헤테로시클릴은 옥소, 히드록시, C1-7알콕시, 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1-7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 VII 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 하나의 특정 측면에서, R4는 피롤리딘 또는 이미다졸리딘이고, 여기서 헤테로시클릴은 탄소 또는 질소를 통해 카르보닐 (C(O)-A2) 모이어티에 연결될 수 있으며, 헤테로시클릴은 옥소에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 H인 화학식 I', I 내지 IC, II 내지 IIC, III 내지 IIIC, IV, IVA, V, VA, VI, VIA 및 VII 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 각각의 R2가 독립적으로 할로, C1-7알킬, C1-7알콕시, 히드록시, 할로-C1-7알킬이고, n이 0, 1 또는 2인 화학식 I', I 내지 IC, II 내지 IIC, III 내지 IIIC, IV, IVA, V, VA, VI, VIA 및 VII 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 추가 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, R2는 메타 위치의 할로이고, 다른 임의의 R2 기는 독립적으로 할로, C1-7알킬, C1-7알콕시, 히드록시 또는 할로알킬이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 n이 1 또는 2이고, R2가 메타-클로로 또는 메타-플루오로이고, 다른 임의의 R2 기가 할로, C1-7알킬, C1-7알콕시, 히드록시 또는 할로알킬인 화학식 I', I 내지 IC, II 내지 IIC, III 내지 IIIC, IV, IVA, V, VA, VI, VIA 및 VII 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 X 및 X1이 독립적으로 OH 또는 -O-C1-7알킬 (예를 들어 -O-에틸, -O-메틸 또는 -O-n-부틸)인 화학식 I', I 내지 IC, II 내지 IIC, III 내지 IIIC, IV, IVA, V, VA, VI, VIA 및 VII 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 하나의 특정 측면에서, X 및 X1은 OH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X 및 X1은 독립적으로 -O-C1-7알킬이고, 여기서 알킬은 C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C(O)NH2, C(O)NH-C1-6알킬 또는 C(O)N(C1-6알킬)2로 치환된다. X 또는 X1의 대표적인 예는 -O-CH2-C(O)N(CH3)2, -O-CH2-CH2-모르폴린, -O-CH2-디옥솔론 또는 -O-벤질이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X 및 X1은 -O-C6-10아릴이다. -O-C6-10아릴의 대표적인 예는 -O-(2,3-디히드로-1H-인덴)이다.
또 다른 실시양태에서, X, X1, B1, A1, A2, R2, R1 및 R4 기는 하기 실시예 섹션에서 X, X1, A1, A2, B1, R2, R1 및 R4 기에 의해 정의되는 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 개별 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염들을 하기 실시예 섹션에서 열거하였다.
정의
본 명세서를 이해하기 위한 목적으로, 달리 명시되지 않는 한 하기 정의가 적용될 것이고, 적절할 경우, 단수형으로 사용된 용어는 또한 복수형도 포함할 것이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는, 완전 포화 분지형 또는 비분지형 (또는 직쇄 또는 선형) 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 바람직하게는, 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하고, 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 대표적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸이 포함된다. 용어 "C1-7알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소를 지칭한다. 더욱이, 용어 알케닐은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬"을 둘 다 포함한다. 용어 "알킬렌"은 2가 알킬 라디칼을 지칭하며, 알킬은 앞서 정의한 바와 같다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 탄화수소를 지칭한다. 용어 "C2-7알케닐"은 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 탄화수소를 지칭한다. 알케닐의 대표적인 예는 비닐, 프로프-1-에닐, 알릴, 부테닐, 이소프로페닐 또는 이소부테닐이다. 용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 라디칼을 지칭하며, 알케닐은 앞서 정의한 바와 같다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬"은 본원에서 정의한 바와 같은 1개 이상의 할로 기에 의해 치환된, 본원에서 정의한 바와 같은 알킬을 지칭한다. 바람직하게는, 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 폴리할로알킬, 예를 들어 퍼할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬 기 내에 1개의 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 바람직하게는, 폴리할로알킬은 12개 이하, 또는 10개, 또는 8개, 또는 6개, 또는 4개, 또는 3개, 또는 2개의 할로 기를 함유한다. 할로알킬의 대표적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필이다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 지칭한다. 용어 "할로-C1-7알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 할로 기에 의해 치환된 탄화수소를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 본원에 정의되어 있다. 알콕시의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등이 포함되나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 알콕시기는 약 1 내지 7개, 보다 바람직하게는 약 1 내지 4개의 탄소를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "시클로알킬"은 3-12개의 탄소 원자, 바람직하게는 3-8, 또는 3-7개의 탄소 원자의 포화 또는 불포화되었지만 비-방향족인 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 비시클릭 및 트리시클릭 시클로알킬 시스템의 경우, 모든 고리는 비-방향족이다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소 기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐이 포함된다. 예시적인 비시클릭 탄화수소 기에는 보르닐, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 비시클로[2.2.2]옥틸이 포함된다. 예시적인 트리시클릭 탄화수소 기에는 아다만틸이 포함된다. 용어 "C3-7시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "시클로알킬알킬"은 시클로알킬로 치환된 알킬를 지칭한다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 용어 "아릴"은 또한 방향족 고리가 시클로알킬 고리에 융합된 기를 지칭하고, 여기서 부착 라디칼은 방향족 고리 상이거나 또는 융합된 시클로알킬 고리 상이다. 아릴의 대표적인 예는 페닐, 나프틸, 헥사히드로인딜, 인다닐 또는 테트라히드로나프틸이다. 용어 "C6-10 아릴"은 고리 부분에 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기를 지칭한다.
용어 "아릴알킬"은 아릴로 치환된 알킬이다. 아릴알킬의 대표적인 예는 벤질 또는 페닐-CH2CH2-이다. 상기 용어는 또한 치환된 아릴알킬 모이어티를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5-10개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴을 포함하며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 O, N 또는 S로부터 선택되고, S 및 N은 다양한 산화 상태로 산화될 수 있다. 비시클릭 헤테로아릴 시스템의 경우, 이 시스템은 완전히 방향족이다 (즉 모든 고리가 방향족임).
전형적인 모노시클릭 헤테로아릴 기에는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사-2,3-디아졸릴, 옥사-2,4-디아졸릴, 옥사-2,5-디아졸릴, 옥사-3,4-디아졸릴, 티아-2,3-디아졸릴, 티아-2,4-디아졸릴, 티아-2,5-디아졸릴, 티아-3,4-디아졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4-, 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴, 시클로지방족, 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기를 지칭하며, 이때 부착 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로방향족 고리 상이거나 또는 융합된 아릴 고리 상이다. 비시클릭 헤테로아릴의 대표적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퓨리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴낙살리닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 푸로[3,2-b]-피라닐, 5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 피라지노[2,3-d]피리다지닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사피닐, 벤족사지닐, 1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-d]피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-d]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[4,3-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피리도[2,3-b]피라지닐, 피리도[3,4-b]피라지닐, 피리미도[5,4-d]피리미디닐, 피라지노[2,3-b]피라지닐 또는 피리미도[4,5-d]피리미디닐이다.
헤테로아릴 모이어티가 히드록시로 치환된 경우, 본 발명은 또한 그의 옥소 호변이성질체와도 관련된다. 예를 들어, 히드록시로 치환된 옥사디아졸에는 또한 옥소-옥사디아졸 (또는 옥사디아졸론이라고도 공지됨)이 포함된다. 호변이성질체화는 다음과 같이 표현된다:
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭이며 O, S 및 N로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 비-방향족 (부분 불포화) 고리를 지칭하고, 여기서 N 및 S는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있다. 비시클릭 및 트리시클릭 헤테로시클릴 고리계의 경우, 비-방향족 고리계는 완전하지 않거나 또는 부분적으로 불포화된 고리계인 것으로 정의된다. 따라서 비시클릭 및 트리시클릭 헤테로시클릴 고리계에는 융합된 고리 중 하나가 방향족이지만, 다른 것(들)은 비-방향족인 헤테로시클릴 고리계가 포함된다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴 모이어티는 5-7개의 고리 원자를 함유하고, O, S 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 모노시클릭 고리를 나타낸다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합되거나 가교된 고리 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리도 포함할 수 있다. 헤테로사이클의 예에는 디히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 피페라지닐, 피롤리딘, 디히드로피라닐, 옥사티올라닐, 디티올란, 옥사티아닐, 티오모르폴리노, 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 옥세파닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 아제피닐, 옥사피닐, 옥사아제파닐, 옥사티아닐, 티에파닐, 아제파닐, 디옥세파닐 및 디아제파닐이 포함된다.
용어 "히드록시알킬"은 알킬 기가 1 개 이상의 히드록시로 치환된, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소 및 요오드를 포함한다. 용어 "퍼할로겐화"는 일반적으로 모든 수소가 할로겐 원자로 대체된 모이어티를 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외에 임의의 원소의 원자를 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황이다.
본 발명의 일부 화합물의 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함한다는 것에 주목할 것이다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 비대칭으로부터 생성되는 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)가 본 발명이 범주 내에 포함된다는 것이 이해되어야 한다. 이러한 이성질체는 고전적 분리 기술에 의해 및 입체화학적 제어 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 또한, 본원에서 논의된 구조 및 다른 화합물 및 또한 모이어티는 그의 모든 호변이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 배위가 다른, 상이한 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 주어진 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"란 서로 중첩되지 않는 거울 상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 가지나, 서로 거울 상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 배위가 밝혀지지 않은 분할된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하기 때문에, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 가능한 이성질체들을 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 통상의 기술을 사용하여 분할할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 또한, 모든 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-배위에서 적어도 50%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상이성질체 과잉률, 또는 적어도 99%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같이 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다.
임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체를 공지된 방법, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기에 의해 얻어진 그의 부분입체이성질체 염의 분리에 의해 광학 대장체로 분할하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킬 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티를 사용하여, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분할할 수 있다. 또한, 라세미 생성물은 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분할할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하되 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 의미한다. 다수의 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 무기 산 및 유기 산을 사용하여 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있고, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산에는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 염이 유도될 수 있는 유기 산에는, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등이 포함된다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기에는, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등이 포함되고, 특히 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 바람직하다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기에는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민 (자연 발생의 치환된 아민 포함), 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 특히 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민이 포함된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 유리 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적으로, 이러한 반응은 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 비-수성 매질, 예를 들어 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 실시가능한 경우에 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]; 및 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 기재된 임의의 화학식은 또한, 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태의 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원의 화학식 중 임의의 것에서 "H"로 표시되는 임의의 수소는 모든 동위원소 형태의 수소 (예를 들어 1H, 2H 또는 D, 3H)를 나타내는 것으로 의도되고; 본원의 화학식 중 임의의 것에서 "C"로 표시되는 임의의 탄소는 모든 동위원소 형태의 탄소 (예를 들어 11C, 13C, 14C)를 나타내는 것으로 의도되고; "N"으로 표시되는 임의의 질소는 모든 동위원소 형태의 질소 (예를 들어 14N, 15N)를 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명에 포함되는 동위원소의 다른 예에는 산소, 황, 인, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예컨대 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I가 포함된다. 본 발명은, 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 13C, 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 존재하는 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원의 화학식 중의 원자는 천연에서 풍부하게 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 1개 이상의 수소 원자는 2H로 풍부할 수 있거나/있고, 1개 이상의 탄소 원자는 11C, 13C 또는 14C로 풍부할 수 있거나/있고; 1개 이상의 질소는 14N로 풍부할 수 있다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 이용), 반응 속도 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 이용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 전산화 단층촬영술 (SPECT), 또는 환자에 대한 방사성 치료에서 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물이 PET 또는 SPECT 연구에서 특히 바람직할 수 있다. 일반적으로, 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기에 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여 제조할 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)가 풍부하면 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소 또는 치료 지수의 개선으로부터 특정한 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여, 중수소는 화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물의 치환기로 간주된다는 것을 이해하여야 한다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "동위원소 농축 계수"는 동위원소 존재비 및 특정 동위원소의 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우, 이러한 화합물은 각 지정된 중수소 원자에 대하여 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5%의 중수소 혼입), 적어도 4000 (60%의 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5%의 중수소 혼입), 적어도 5000 (75%의 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5%의 중수소 혼입), 적어도 6000 (90%의 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95%의 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97%의 중수소 혼입), 적어도 6600 (99%의 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5%의 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
동위원소가 풍부한 화학식 I' 또는 I 내지 VIIC의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지되어 있는 통상의 기술에 의하거나, 또는 하기하는 실시예 및 제조예에서 기재한 것과 유사한 과정에 의해 종전에 사용한 동위원소가 풍부하지 않은 시약 대신 적절한 동위원소가 풍부한 시약을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물은 적합한 공결정 형성자와 함께 공결정을 형성할 수 있다. 이들 공결정은 공지된 공결정 형성 절차에 의해 화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물로부터 제조할 수 있다. 이같은 절차로는, 분쇄, 가열, 동시-승화, 동시-용융, 또는 화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물을 용액 중에서 결정화 조건하에 공결정 형성자와 접촉시키고 그로 인해 형성된 공결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공결정 형성자에는 WO 2004/078163에 기재되어 있는 것이 포함된다. 따라서, 본 발명은 추가로 화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 공결정을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 바와 같이 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료, 이러한 유사 물질 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용불가능한 경우를 제외하고, 치료 또는 제약 조성물에서의 사용이 고려된다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 저속화 또는 지연, 또는 질환의 방지 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적인 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11에 의해 매개되거나 또는 (ii) 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 관련되거나, 또는 (iii) 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11의 비정상적인 활성을 특징으로 하는 상태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 방지 및/또는 개선시키는데 효과적이거나; 또는 (2) 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11의 활성을 감소 또는 억제시키는데 효과적이거나; 또는 (3) 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11의 발현을 감소 또는 억제시키는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적인 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 세포, 또는 조직, 또는 비-세포성 생물학적 물질, 또는 배지에 투여하는 경우에 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제시키는데 효과적이거나; 또는 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제시키는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 상기 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해를 지칭하거나, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 적어도 하나의 임상적 증상의 발생의 둔화 또는 정지 또는 감소)를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 인식할 수 없는 것을 비롯한 적어도 하나의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화) 또는 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 이들 둘 다에서 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행을 방지하거나 지연시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 단수 용어 및 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥) 사용된 유사한 용어들은, 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형을 둘 다 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
용어 "고혈압"은 혈관 내의 혈압이 신체 전체를 순환할 때에 정상보다 높은 질병을 가리킨다. 지속된 기간 동안 수축기압이 150 mmHg를 초과하거나 이완기압이 90 mmHg를 초과할 때, 신체에 손상이 가해진다. 예를 들어, 과도한 수축기압은 혈관을 어디서든 파열시킬 수 있고, 뇌에서 혈관 파열이 발생할 경우에 뇌졸중이 초래된다. 또한, 고혈압은 혈관의 비후화 및 협소화를 일으킬 수 있고, 이는 궁극적으로 아테롬성동맥경화증을 유발할 수 있다.
고혈압과 관련된 제2형 당뇨병을 비롯한 용어 "제2형 당뇨병"은 췌장이 췌장 베타-세포 기능의 손상으로 인해 충분한 인슐린을 분비하지 못하고/거나 생산된 인슐린에 대해 무감각한 (인슐린 저항성인) 질환을 지칭한다. 전형적으로, 공복 혈장 혈당은 126 mg/dL 미만인데, 당뇨병 전기란 예를 들어 다음 상태 중 하나를 특징으로 하는 상태이다: 공복 혈당 장애 (110-125 mg/dL) 및 내당능 장애 (공복 혈당 수준이 126 mg/dL 미만이고, 식후 혈당 수준이 140 mg/dL 내지 199 mg/dL). 제2형 당뇨병은 고혈압과 연관될 수 있거나 연관되지 않을 수 있다. 당뇨병은, 예를 들어 아프리카계 미국인, 라틴계/히스패닉계 미국인, 미국 원주민, 아시아계 미국인 및 태평양 섬 지역민들에서 빈번하게 발생한다. 인슐린 저항성의 마커로는 HbA1C, HOMA IR, 콜라겐 단편을 측정하는 것, 소변 중 TGF-β, PAI-1 및 프로레닌이 포함된다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며 청구되는 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 유리 형태, 그의 염 또는 그의 전구약물 유도체로 수득하였다.
염기성 기 및 산성 기 둘 다가 동일 분자 중에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 개념적으로, 전구약물은 2가지 비-배타적 카테고리인 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 1개 이상의 보호기를 함유하여 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 불활성이거나 또는 낮은 활성을 가지며, 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 둘 다 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다. 담체 전구약물은 수송 모이어티를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국부 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 있어서, 약물 모이어티와 수송 모이어티 사이의 연결이 공유 결합이고, 전구약물이 불활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 모이어티가 허용가능하게 비-독성인 것이 바람직하다. 수송 모이어티가 흡수 향상을 목적으로 하는 전구약물의 경우, 전형적으로 수송 모이어티의 방출이 빨라야 한다. 다른 경우에는, 서방성 모이어티, 예를 들어 특정 중합체 또는 여타 모이어티, 예컨대 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. 담체 전구약물은, 예를 들어 하기 특성들 중의 한 가지 이상을 개선시키기 위해 사용될 수 있다: 증가된 친유성, 증가된 약리학적 효과 기간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제 상의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 못한 감각수용성 또는 물리화학적 특성의 억제). 예를 들어, 친유성은 (a) 친유성 카르복실산 (예를 들어, 적어도 하나의 친유성 모이어티를 갖는 카르복실산)을 갖는 히드록실 기, 또는 (b) 친유성 알콜 (예를 들어, 적어도 하나의 친유성 모이어티를 갖는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜)을 갖는 카르복실산 기의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다.
예시적인 전구약물은, 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르, 티올의 S-아실 유도체, 및 알콜 또는 페놀의 O-아실 유도체이고, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 생리학적 조건 하에서의 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 및 당업계에서 통상적으로 사용되는 것 등이 바람직하다. 또한, 아민은 생체내에서 에스테라제에 의해 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 또한, 산성 NH 기, 예컨대 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸 기로 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시기는 에스테르 및 에테르로서 차폐된다. EP 039,051 (Sloan 및 Little)에는 만니히-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제조법 및 용도가 개시되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수도 있다.
일반적 합성 측면
본 발명의 화합물은 하기 반응식, 실시예에 기재된 방법 및 당업계에 인지된 기술을 이용하여 합성할 수 있다. 본원에 기재된 모든 화합물이 화합물로서 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물은 하기 반응식 1-4에 기재된 방법 중 적어도 하나에 따라 합성될 수 있다.
문맥에서 달리 나타내지 않는 한, 본원의 범주 내에서, 본 발명의 화합물의 목적하는 특정한 최종 생성물의 구성성분이 아닌 단지 용이하게 제거가능한 기를 "보호기"로 명시한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999]에 기술되어 있다.
적어도 하나의 염-형성기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 히드록시드, 카르보네이트 또는 탄산수소염, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 화합물을 처리함으로써 형성될 수 있으며, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 단지 약간 초과하는 양의 염-형성제를 사용한다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득하였다. 산성 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시기 및 유리 아미노기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은 산 부가염과 같은 염을, 예를 들어 약염기를 사용하여 등전점으로 중화시키거나 또는 이온 교환체로 처리함으로써 형성될 수 있다.
염은 통상의 방식으로 유리 화합물로 전환될 수 있고, 금속 및 암모늄 염은 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환될 수 있고, 산 부가염은 예를 들어 적합한 염기성 작용제로 처리함으로써 전환될 수 있다.
본 발명에 따라 수득할 수 있는 이성질체의 혼합물은 공지된 방식 그 자체로 개별 이성질체로 분리될 수 있으며, 부분입체이성질체는 예를 들어, 다상 용매 혼합물 사이로의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리, 또는 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는 예를 들어, 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용한 염의 형성 및 이와 같이 수득가능한 부분입체이성질체 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어 분별 결정화에 의해, 또는 광학 활성 칼럼 물질 상의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 방법 등에 의해 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
하기 기재는 일반적으로 본원에서 이전 및 이후에 언급된 모든 공정에 대해 적용한다.
상기 언급된 모든 공정 단계는 구체적으로 언급된 것을 비롯한 그 자체로 공지된 반응 조건 하에, 용매 또는 희석제 (예를 들어, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이를 용해시키는 용매 또는 희석제 포함)의 부재하에 또는 통상적으로는 존재하에, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 예컨대 반응 및/또는 반응물의 본질에 따른 양이온 교환체 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재하에, 감소된 온도, 통상의 온도 또는 승온에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃ (예를 들어, 대략 -80℃ 내지 대략 150℃ 포함)의 온도 범위에서, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃에서, 실온에서, -20℃ 내지 40℃에서, 또는 환류 온도에서, 대기압하에 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우 압력하에 및/또는 불활성 분위기 하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은 예를 들어 "추가의 공정 단계" 하에서 기재한 방법과 유사하게, 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.
선택될 수 있는 임의의 특정 반응에 적합한 용매로는 구체적으로 언급된 용매, 또는 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메틸시클로헥산 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액이 포함된다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 수화물 형태, 또는 예를 들어 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있는 그의 결정 형태로 얻어질 수 있다. 다양한 결정질 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은 또한, 임의의 공정 단계에서 중간체로 수득될 수 있는 화합물을 출발 물질로 사용하여 나머지 공정 단계를 수행하는 공정의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건하에서 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 공정의 형태, 또는 본 발명에 따른 방법에 의해 수득될 수 있는 화합물이 공정 조건하에서 생성되고 계내에서 추가로 가공되는 공정의 형태에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 이용 가능하거나, 당업자에게 공지되어 있는 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])으로 생성할 수 있다.
화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물은 하기 섹션에 기재되어 있는 절차로 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 II의 화합물은 중간체 A 내지 C를 가수분해하여 제조할 수 있고, 여기서 X, X1, A1, R1, R2 및 n은 상기 화학식 I 또는 I'의 정의를 갖고; P1 및 P2는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시벤질 또는 벤질로부터 선택된 적절한 보호기이다.
본 발명의 화학식 III의 화합물은 중간체 D, E 또는 F를 가수분해하여 제조할 수 있고, 여기서 X, X1, A1, R1, R2 및 n은 상기 화학식 I 또는 I'의 정의를 갖고; P1 및 P2는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시벤질 또는 벤질로부터 선택된 적절한 보호기일 수 있다.
본 발명의 화학식 VII의 화합물은 중간체 G를 가수분해하여 제조할 수 있고, 여기서 A2, R1, R2, R4 및 n은 상기 화학식 I 또는 I'의 정의를 갖고; P1은, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시벤질 또는 벤질로부터 선택된 적절한 보호기일 수 있다.
중간체 A 내지 G의 가수분해에는, 이들로 한정되는 것은 아니지만 NaOH, KOH 또는 LiOH로부터 선택된 염기, 또는 이들로 한정되는 것은 아니지만 TFA 또는 HCl로부터 선택된 산을 이용한 표준 방법을 적용할 수 있다. P1 또는 P2가 벤질 또는 메톡시벤질일 경우, 바람직한 탈보호 방법은 수소하에 탄소상 팔라듐 (이것으로 한정되는 것은 아님)과 같은 촉매의 존재하에서의 수소화이다.
중간체 A, B, C 또는 G는 하기 중간체 H 또는 I (여기서 X, P1, R1, R2 및 n은 종전에 기재한 바와 같음)
를 하기 중간체 J, K 또는 L (여기서 X1, A1, A2, R4 및 P2는 종전에 기재한 바와 같음)과 축합시키는 것을 포함하는 하기의 단계를 이용하여 제조할 수 있다:
공지의 축합 방법을 적용할 수 있으며, 그러한 방법으로는 중간체 J, K 또는 L을 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약을 이용하여 이들의 상응하는 산 할라이드로 전환시키거나, 또는 중간체 J, K 또는 L을 ClC(O)O-이소부틸 또는 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드와 같은 시약을 이용하여 혼합 무수물로 전환시킨 후, 산 할라이드 또는 혼합 무수물을 염기, 예컨대 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민, DIPEA, 또는 N-메틸모르폴린) 또는 피리딘 유도체 (예를 들어, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 또는 4-피롤리디노피리딘)의 존재 또는 부재하에서 중간체 H 또는 I와 반응시키는 것이 포함되지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 별법적으로, 중간체 J, K, 또는 L을 시약, 예컨대 1-히드록시벤아조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 또는 펜타플루오로페놀의 존재 또는 부재하에서 커플링 시약, 예컨대 DCC, EDCI, PyBOP 또는 BOP을 이용하여 H 또는 I와 커플링시킬 수 있다.
R4가 테트라졸인 중간체 G는 반응식 1에 따라 합성할 수 있고:
<반응식 1>
여기서 A2, R1, R2, R4, P1, P2 및 n은 상기에 앞서 정의한 바와 같다.
단계 1a에서, 중간체 I를 시약, 예컨대 1-히드록시벤아조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 또는 펜타플루오로페놀의 존재 또는 부재하에 DCC, EDCI, PyBOP 또는 BOP로부터 선택된, 그러나 이들로 한정되는 것은 아닌 표준 커플링 시약을 이용하여 적절한 카르복실산과 반응시킨 후; 단계 1c에서 NaOH, KOH 또는 LiOH로부터 선택된 염기 (그러나 이들로 한정되는 것은 아님) 또는 TFA 또는 HCl로부터 선택된 산 (그러나 이들로 한정되는 것은 아님)을 이용하여 P2 보호기를 제거하거나, 또는 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐 (그러나 이것으로 한정되는 것은 아님)을 수소하에 이용하여 수소화한다. 별법적으로, 중간체 I를 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된 염기 (그러나 이들로 한정되는 것은 아님)의 존재 하에 적절한 무수물과 반응시킨 후 (단계 1b); 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 1513]에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 카르복실산을 테트라졸로 전환시킨다 (단계 1d).
중간체 D, E 또는 F는 하기 중간체 M (여기서 X, P1, R1, R2 및 n은 상기에서 정의한 바와 같음)
을 하기 중간체 Q 또는 S (여기서 X1, A1 및 P2는 상기에서 정의한 바와 같음)와 축합시키는 것을 포함하는 하기의 단계를 이용하여 제조할 수 있다:
공지의 축합 방법을 적용할 수 있으며, 그러한 방법으로는 중간체 M 또는 N을 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약을 이용하여 산 할라이드로 전환시키거나, 또는 중간체 M 또는 N을 ClC(O)O-이소부틸 또는 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드와 같은 시약을 이용하여 혼합 무수물로 전환시킨 후, 산 클로라이드 또는 혼합 무수물을 염기, 예컨대 3급 아민 (예를 들어 트리에틸아민, DIPEA 또는 N-메틸모르폴린) 또는 피리딘 유도체 (예를 들어 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 또는 4-피롤리디노피리딘의 존재 또는 부재하에서 중간체 Q 또는 S와 반응시키는 것이 포함되지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 별법적으로, 중간체 M 또는 N을 시약, 예컨대 1-히드록시벤아조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 또는 펜타플루오로페놀의 존재 또는 부재하에서 시약, 예컨대 DCC, EDCI, PyBOP 또는 BOP을 이용하여 중간체 Q 또는 S와 커플링시킬 수 있다.
중간체 M 또는 N은 하기 반응식 2에서 기재한 일반적인 절차에 따라 제조할 수 있고:
<반응식 2>
여기서 R1, R2, X 및 n은 상기에서 정의한 바와 같고, m = 0 또는 1이고; P1은, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, tert-부틸, 메톡시메틸, tert-부틸디메틸실릴, 테트라히드로푸라닐, 벤질, 알릴 또는 페닐로부터 선택된 보호기이고; R5는 예를 들어 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 벤질 또는 페닐이고; R6 및 R7은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 벤질 또는 페닐이다. Y는, 이들로 한정되는 것은 아니지만 클로로, 브로모, 요오도, 벤조트리아졸옥시, 피리디늄, N,N-디메틸아미노피리디늄, 펜타플루오로페녹시, 페녹시, 4-클로로페녹시, -OCO2Me, -OCO2Et, tert-부톡시카르보닐 또는 -OCC(O)O-이소부틸로부터 선택된다.
단계 (2a)에서, 상응하는 산 할라이드를 제조하기 위해, 예컨대 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드를 이용하는 표준 방법을 적용할 수 있거나; 또는 혼합 무수물 또는 아실 피리디늄 양이온을 제조하기 위해, 예컨대 피리딘 유도체 (예를 들어 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 4-피롤리디노피리딘)의 존재 또는 부재하에서 피발로일 클로라이드와 함께 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민, DIPEA, N-메틸모르폴린)을 이용하거나, 피리딘 유도체 (예를 들어 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 4-피롤리디노피리딘)의 존재 또는 부재하에서 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드와 함께 3급 아민 (예를 들어 트리에틸아민, DIPEA, N-메틸모르폴린)을 이용하거나, 또는 피리딘 유도체 (예를 들어 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 4-피롤리디노피리딘)의 존재 또는 부재하에서 ClC(O)O-i-Bu와 함께 3급 아민 (예를 들어 트리에틸아민, DIPEA, N-메틸모르폴린)을 이용하는 표준 방법을 적용할 수 있거나; 또는 활성화된 에스테르를 제조하기 위해, 예컨대 커플링 시약 (예를 들어 DCC, EDCI) 또는 BOP의 존재하에서 1-히드록시벤아조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 또는 펜타플루오로페놀을 이용하는 표준 방법을 적용할 수 있다.
단계 (2b)에서는, N-아실옥사졸리디논 (m = 0)을 제조하기 위해 표준 방법을 이용할 수 있다. 이러한 화학을 설명하는 예가 문헌 [Aldrichchimica Acta 1997, Vol. 30, pp. 3 - 12] 및 그의 참고문헌에 요약되어 있거나; 또는 N-아실옥사지나논 (m = 1)을 제조하기 위한 표준 방법을 이용할 수 있다. 이러한 화학을 설명하는 예는 문헌 [Organic and Biomolecular Chemistry 2006, Vol. 4, No. 14, pp. 2753 - 2768]에 요약되어 있다. 단계 (2c)에서, 알킬화를 위한 표준 방법을 이용할 수 있다. 설명예는 문헌 [Chemical Reviews 1996, 96(2), 835 - 876] 및 그의 참고문헌에 요약되어 있다. 단계 (2d)에서, N-아실옥사졸리디논 또는 N-아실옥사지나논을 절단하기 위한 표준 방법을 사용할 수 있다. 이러한 화학을 설명하는 예는 문헌 [Aldrichchimica Acta 1997, Vo. 30, pp. 3 - 12] 및 그의 참고문헌에 요약되어 있다.
중간체 H 또는 I는 반응식 3 및 4에서 기재한 하기의 일반적인 절차에 따라 제조할 수 있고,
<반응식 3>
상기 식에서, R1, R2, X 및 n은 상기에서 정의한 바와 같고, P3은, 이들로 한정되는 것은 아니지만, tert-부틸, 벤질, 트리페닐포스피닐, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 아세틸 또는 트리플루오로아세틸로부터 선택된 보호기이다.
단계 (3a)에서, 아민 부분의 도입을 위한 표준 방법을 이용할 수 있고, 예컨대: 티오닐 클로라이드 (또는 ClCO2R8), NaN3 (또는 TMSN3) 및 R9OH (여기서 R8 및 R9는 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 알릴, 벤질 또는 4-메톡시벤질임)를 이용함으로써 상응하는 아실 아지드로 동시 처리하거나, 또는 상응하는 아실 아지드를 통해 단계적으로 처리하거나; 또는 DPPA 및 R9OH (여기서 R9는 상기에서 정의한 바와 같음)를 이용하여 상응하는 아실 아지드로 동시 처리하거나 또는 상응하는 아실 아지드를 통해 단계적으로 처리하거나; 또는 상응하는 카르복스아미드로의 전환을 위한 표준 방법을 이용한 후, NH3 등가물로 처리하고, LTA 또는 초원자가 요오드 시약 (예를 들어 PIDA, PIFA, PhI(OH)OTs, PhIO) 및 R9OH (여기서 R9는 상기에서 정의한 바와 같음)를 이용하여 동시 처리하거나 또는 단계적으로 처리하거나; 또는 상응하는 카르복스아미드로의 전환을 위한 표준 방법을 이용하고, Br2 및 MOH (여기서 M은 본원에서 정의한 바와 같음, 예를 들어 Na, K, Ba 또는 Ca)를 이용하여 동시 처리하거나 또는 단계적으로 처리하거나; 또는 상응하는 카르복스아미드로의 전환을 위한 표준 방법을 이용하고, MOZ 또는 NaBrO2 (여기서 Z은 본원에서 정의한 바와 같음, 예를 들어 Cl 또는 Br)로 처리하거나; 또는 상응하는 카르복스아미드로의 전환을 위한 표준 방법을 이용하고, Pb(OAc)4 및 R9OH (여기서 R9는 상기에서 정의한 바와 같음)로 처리하거나; 또는 상응하는 히드록삼산으로의 전환을 위한 표준 방법을 이용한 후, H2NOH 또는 H2NOTMS로 처리하고, 염기 (예를 들어 피리딘, Na2CO3aq, 트리에틸아민, DIPEA)의 존재 또는 부재하에서 Ac2O, Boc2O, R10COCl, R10SO2Cl, R10PO2Cl (여기서 R10은 본원에서 정의한 바와 같음, 예를 들어 Me, Et, tBu 또는 페닐), 티오닐 클로라이드, EDCI, DCC, 또는 1-클로로-2,4-디니트로벤젠으로 처리하고, 염기 (예를 들어 DBU, ZOH, DIPEA) (여기서 R9 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같음)의 존재하에서 R9OH로 처리한다.
단계 (3b)에서, P3 보호기를 제거하기 위한 표준 방법을 적용할 수 있고, 예컨대 NaOH, KOH, 또는 LiOH를 이용한 염기 가수분해, TFA 또는 HCl를 이용한 산 가수분해, 또는 수소하에서 탄소상 팔라듐을 이용한 수소화를 적용할 수 있다.
반응식 4는 중간체 H 또는 I의 대안적 합성법을 기술하며:
<반응식 4>
여기서 LG는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, Cl, Br, I, OMs, OTs 또는 OTf로부터 선택된 이탈기이다.
단계 (4a)에서, 아른트-아이스테르트(Arndt-Eistert) 동족체화를 위한 표준 방법을 이용할 수 있다. 이러한 화학을 설명하는 예는 문헌 ["Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2nd Edition", John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005)]에 직접적으로 또는 비슷하게 요약되어 있다.
단계 (4b)에서, 알킬화를 위한 표준 방법을 이용할 수 있고, 예컨대 염기 LDA, NHMDS, LHMDS 또는 KHMDS의 존재하에서 R1LG를 이용할 수 있다.
단계 (4c)에서, 카르복실기를 보호하기 위한 표준 방법을 이용할 수 있고, 예컨대 TMSCHN2 (메틸 에스테르의 경우), P1LG/염기 (예를 들어 K2CO3, NaHCO3, Cs2CO3 또는 K3PO4), 티오닐 클로라이드 (또는 옥살릴 클로라이드)/R9OH, DCC (또는 EDCI)/DMAP/R9OH, BOP/R9OK (또는 R9ONa), (R9O)2CHNMe2, CDI/DBU/R9OH (여기서 R9는 상기에서 정의한 바와 동일한 의미를 가짐), 또는 이소부틸렌/H2SO4 (tert-부틸 에스테르의 경우)를 사용할 수 있다.
단계 (4d)에서, 스즈끼(Suzuki) 커플링 반응을 위한 표준 방법을 이용할 수 있고, 예컨대 팔라듐 (또는 니켈) 종 [예를 들어 Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2/포스핀 (예를 들어 PPh3, dppf, PCy3, P(tBu)3, XPhos), Pd/C, Pd2(dba)3/포스핀 (예를 들어 PPh3, dppf, PCy3, P(tBu)3, XPhos), Ni(COD)2/포스핀 (또는 dppe, dppb, PCy3), Ni(dppf)Cl2], 염기 (예를 들어 KF, CsF, K3PO4, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOH, KOH, NaO-t-Bu, KO-t-Bu), 및 (R2)n-PhB(OH)2 [또는 (R2)n-PhBF3K]를 이용할 수 있다.
단계 (4e)에서, P3 보호기를 제거하기 위한 표준 방법을 적용할 수 있고, 예컨대 NaOH, KOH, 또는 LiOH를 이용한 염기 가수분해, TFA 또는 HCl을 이용한 산 가수분해, 또는 수소하에 탄소상 팔라듐을 이용한 수소화를 이용할 수 있다.
별법적으로, 중간체 H 또는 I는, 문헌 [Tetrahedron Letters, 2008, Vol. 49, No. 33, pp. 4977-4980]에 직접적으로 또는 비슷하게 요약되어 있는 합성 루트를 따르고, 수득된 보론산을 문헌 [Organic Letters, 2002, Vol. 4, No. 22, pp. 3803 - 3805]에 요약되어 있는 방법에 의해 치환된 비페닐로 전환시켜 제조할 수 있다.
별법적으로, 중간체 H 또는 I는, 문헌 [Tetrahedron: Asymmetry, 2006, Vol. 17, No. 2, pp. 205-209]에 직접적으로 또는 비슷하게 요약되어 있는 합성 루트에 따라 제조할 수 있다.
별법적으로, 중간체 H 또는 I는, 만니히(Mannich) 반응의 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 화학을 설명하는 예는 문헌 ["Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2nd Edition", John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005)]에 직접적으로 또는 비슷하게 요약되어 있다.
별법적으로, 중간체 H 또는 I는 에놀레이트 첨가법으로 제조할 수 있다. 이러한 화학을 설명하는 예는 문헌 ["Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2nd Edition", John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005)]에 직접적으로 또는 비슷하게 요약되어 있다.
별법적으로, 중간체 H 또는 I는 아자-마이클(aza-Michael) 반응의 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 화학을 설명하는 예는 문헌 ["Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2nd Edition", John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005)]에 직접적으로 또는 비슷하게 요약되어 있다.
별법적으로, 중간체 H 또는 I는 문헌 [Synlett, 2006, No. 4, pp. 539-542]에 직접적으로 또는 비슷하게 요약되어 있는 합성 루트에 따라 제조할 수 있다.
중간체 J, K 및 L의 합성법이 또한 2010년 4월 16일자로 출원된 출원 도켓 번호 PAT053600-US-USP3의 US 특허 출원에 기재되어 있고, 이 출원은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 또한 본원의 방법의 임의의 변형을 포함하며, 여기서 그의 임의의 단계에서 얻을 수 있는 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 대장체 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 일반적으로 그 자체로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장내 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제를 비롯한 고체 형태, 또는 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 비롯한 액체 형태로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약학적 작업에 의해 처리될 수 있고/거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 다음과 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다.
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 및 정제의 경우에
c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 및 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용성 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구용 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
주사가능한 특정 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 아주반트를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물들은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75%, 또는 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물과 담체를 포함한다. 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는 분무가능한 제제 (예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위함)를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히 피부에 적용하는데 적절할 것이다. 따라서, 이들은 당업계에 널리 공지된 국소 제제 (미용 제제 포함)로 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비내 적용에 적합할 수 있다. 이는 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 연무기로부터, 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 형태로부터 건조 분말의 형태 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자)로 전달된다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 제공하는데, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 수분이 없거나 낮은 성분 및 낮은 수분 또는 낮은 습기 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려져 있는 물질을 이용하여 무수 조성물을 포장하는 것이 바람직하다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 이러한 작용제 (본원에서 "안정화제"로 지칭됨)는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물은 유익한 약리 특성, 예를 들어 다음 섹션에서 제공되는 시험관내 및 생체내 시험에서 나타난 바와 같은, 예를 들어 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 조절 특성을 나타내며, 이에 따라 요법에 제안된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 심혈관 장애, 예컨대 고혈압, 폐고혈압, 단리성 수축기 고혈압, 저항성 고혈압, 말초 혈관 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 협심증, 신기능부전, 신부전 (부종 및 염 저류 포함), 당뇨병성 신장병증, 비당뇨병성 신장병증, 주기적 부종, 메니에르병, 고알도스테론증 (원발성 및 속발성) 및 고칼슘뇨증, 복수, 녹내장, 월경 장애, 조기 진통, 자간전증, 자궁내막증, 및 생식 장애 (특히 남성 및 여성 불임, 다낭성 난소 증후군, 착상 실패), 천식, 폐쇄성 수면 무호흡, 염증, 백혈병, 통증, 간질, 정동 장애, 예컨대 우울증 및 정신병적 상태, 예컨대 치매 및 노인성 혼란, 비만 및 위장 장애 (특히 설사 및 과민성 장 증후군), 상처 치유 (특히 당뇨병 및 정맥 궤양 및 욕창), 패혈성 쇼크, 위산 분비의 조절, 고레닌혈증의 치료, 낭성 섬유증, 재협착, 제2형 당뇨병, 당뇨병성 합병증 및 아테롬성동맥경화증, 남성 및 여성 성 기능장애로부터 선택된 적응증을 치료하는데 유용할 수 있다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11의 억제에 의해 개선되는 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택되고, 적합하게는 고혈압, 폐고혈압, 단리성 수축기 고혈압, 저항성 고혈압, 말초 혈관 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 협심증, 신기능부전, 신부전 (부종 및 염 저류 포함), 당뇨병성 신장병증, 비-당뇨병성 신장병증, 제2형 당뇨병 및 당뇨병성 합병증으로부터 선택되며, 가장 적합하게는 심혈관 장애, 예컨대 고혈압, 부종을 비롯한 신기능 부전, 및 울혈성 심부전으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I', I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV, IVA, V, VA, VI, VIA 및 VII 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11의 억제에 의해 개선되는 질환의 치료 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택되고, 적합하게는 고혈압, 폐고혈압, 단리성 수축기 고혈압, 저항성 고혈압, 말초 혈관 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 협심증, 신기능부전, 신부전 (부종 및 염 저류 포함), 당뇨병성 신장병증, 비-당뇨병성 신장병증, 제2형 당뇨병, 및 당뇨병성 합병증으로부터 선택되며, 가장 적합하게는 심혈관 장애, 예컨대 고혈압, 부종을 비롯한 신기능 부전 및 울혈성 심부전으로부터 선택된다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상체에 대해 활성 성분(들) 약 1 내지 1000 mg, 또는 활성 성분 약 1 내지 500 mg, 약 1 내지 250 mg, 약 1 내지 150 mg, 약 0.5 내지 100 mg 또는 약 1 내지 50 mg의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 제약 조성물 또는 그의 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는 데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은, 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 제제를 사용한 시험관내 및 생체내 시험에서 입증될 수 있다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 바람직하게는 수용액의 형태로 시험관내에서 적용될 수 있고, 경장, 비경구, 유리하게는 정맥내 경로를 통해, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 생체내에서 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 500 mg/kg, 또는 약 1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 시험관내 및 생체내 방법에 따라 및/또는 당업계에 널리 기술되어 있는 시험관내 및 생체내 방법에 따라 평가할 수 있다. 문헌 [A fluorescence lifetime-based assay for protease inhibitor profiling on human kallikrein 7 Doering K, Meder G, Hinnenberger M, Woelcke J, Mayr LM, Hassiepen U Biomol Screen. 2009 Jan; 14(1):1-9]을 참조한다.
특히, 재조합 인간 중성 엔도펩티다제 (NEP, EC 3.4.24.11)의 시험관내 억제는 다음과 같이 결정할 수 있다:
재조합 인간 중성 엔도펩티다제 (곤충 세포에서 발현시키고 표준 방법을 이용하여 정제한 것, 최종 농도 7 pM)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 1 시간 동안 실온에서 150 mM NaCl 및 0.05% (w/v) CHAPS를 함유하는 10 mM 인산나트륨 완충제 (pH 7.4) 중에서 사전 인큐베이션시킨다. 효소 반응은 합성 펩티드 기질 Cys(PT14)-Arg-Arg-Leu-Trp-OH를 최종 농도 0.7 μM로 첨가하는 것에 의해 개시된다. 기질 가수분해는 문헌 [Doering et al., (2009)]에 기재되어 있는 바와 같이 FLT 판독기에 의해 측정되는 PT14의 형광 수명 (FLT)을 증가시킨다. 효소 활성에 대한 화합물의 효과는 실온에서의 1 시간 (t = 60 분) 인큐베이션 후에 결정한다. 억제제의 부재하에서 측정된 FLT 값의 50% 감소를 나타내는 억제제 농도에 상응하는 IC50 값은 비-선형 회귀 분석 소프트웨어를 사용하여 억제 백분율 vs. 억제제 농도의 플롯으로부터 계산한다.
(상기한 바와 같은) 시험 검정을 이용할 경우, 본 발명의 화합물은 이하에서 제공하는 바와 같이 표 1에 따른 억제 효능을 나타내었다.
본 발명의 화합물은 적어도 1종의 다른 치료제와 동시에, 또는 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 별도로 투여되거나, 또는 동일한 제약 조성물로 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 조합 제제로서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한, 화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 관련된 질환 또는 상태를 치료하는 것이다. 조합 제제로서 제공되는 제품은 화학식 I' 및 I 내지 VIIC의 화합물 및 다른 치료제(들)을 동일한 제약 조성물 내에 함께 포함하는 조성물, 또는 화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 다른 치료제(들)을 개별 형태, 예를 들어 키트 형태로 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상술한 바와 같이, 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 적어도 하나가 화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 2개 이상의 개별 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 따로 보관하기 위한 수단, 예컨대 용기, 나누어진 병, 또는 나누어진 호일 포켓을 포함한다. 그러한 키트의 예는 블리스터 팩으로, 이는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용된다.
본 발명의 키트는 다양한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 별도의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 별도의 조성물을 서로 적정하기 위해 사용될 수 있다. 편의를 도모하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 다른 치료제는 함께, (i) 의사에게 조합 생성물의 방출 전에 (예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사 지시 하에서); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법이 이루어질 수 있다.
따라서, 본 발명은 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 관련된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된 것이다. 본 발명은 또한 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 관련된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여하기 위해 제조된 것이다.
본 발명은 또한 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 관련된 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된 것이다. 본 발명은 또한 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 관련된 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여하기 위해 제조된 것이다. 본 발명은 또한 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 관련된 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 관련된 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 관련된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어 24시간 내에) 또 다른 치료제로 치료받은 적이 있다. 본 발명은 또한 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 관련된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어 24시간 내에) 화학식 I' 및 I 내지 VIIC 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료받은 적이 있다.
한 실시양태에서, 다른 치료제는 HMG-Co-A 리덕타제 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB, 안지오텐신 II 수용체 길항제), 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 칼슘 채널 차단제 (CCB), 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 이뇨제, ApoA-I 모방체, 항당뇨병제, 비만-감소제, 알도스테론 수용체 차단제, 엔도텔린 수용체 차단제, 알도스테론 신타제 억제제 (ASI), CETP 억제제 또는 포스포디에스테라제 유형 5 (PDE5) 억제제로부터 선택된다.
용어 제2 작용제 또는 치료제"와 함께"란, 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I' 또는 I-VIIC의 화합물 또는 본원에서 다르게 기술한 화합물)과 제2 작용제 또는 치료제와의 병용 투여, 먼저 본 발명의 화합물의 투여에 이은 제2 작용제 또는 치료제의 투여, 및 먼저 제2 작용제 또는 치료제의 투여에 이은 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다.
용어 "제2 작용제"는 본원에서 기재하는 질환 또는 장애의 증상, 예를 들어 중성 엔도펩티다제의 억제에 반응을 보이는 장애 또는 질환, 예컨대 고혈압, 폐고혈압, 단리성 수축기 고혈압, 저항성 고혈압, 말초 혈관 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 협심증, 신기능부전 (당뇨병성 또는 비-당뇨병성), 신부전 (부종 및 염 저류 포함), 당뇨병성 신장병증, 비-당뇨병성 신장병증, 신증후군, 사구체신염, 경피증, 사구체 경화증, 원발성 신질환의 단백뇨, 신혈관성 고혈압, 당뇨병성 망막병증 및 말기 신질환 (ESRD), 내피 기능장애, 이완기 기능장애, 비후성 심근병증, 당뇨병성 심근병증, 심실상성 및 심실성 부정맥, 심방 세동 (AF), 심장 섬유증, 심방 조동, 유해한 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색 (MI), 신장 섬유증, 다낭성 신장 질환 (PKD), 폐 동맥 고혈압, 신부전 (부종 및 염 저류 포함), 주기적 부종, 메니에르병, 고알도스테론증 (원발성 및 속발성) 및 고칼슘뇨증, 복수, 녹내장, 월경 장애, 조기 진통, 자간전증, 자궁내막증, 및 생식 장애 (특히 남성 및 여성 불임, 다낭성 난소 증후군, 착상 실패), 천식, 폐쇄성 수면 무호흡, 염증, 백혈병, 통증, 간질, 정동 장애, 예컨대 우울증 및 정신병적 상태, 예컨대 치매 및 노인성 혼란, 비만 및 위장 장애 (특히 설사 및 과민성 장 증후군), 상처 치유 (특히 당뇨병 및 정맥 궤양 및 욕창), 패혈성 쇼크, 위산 분비 기능장애, 고레닌혈증, 낭성 섬유증, 재협착, 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 합병증 및 아테롬성동맥경화증, 남성 및 여성 성 기능장애의 증상을 치료하거나, 방지하거나, 또는 감소시키는 것으로 당업계에 공지되어 있는 임의의 작용제를 포함한다.
제2 작용제의 예에는 HMG-Co-A 리덕타제 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 칼슘 채널 차단제 (CCB), 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 이뇨제, ApoA-I 모방체, 항당뇨병제, 비만-감소제, 알도스테론 수용체 차단제, 엔도텔린 수용체 차단제, 알도스테론 신타제 억제제 (ASI) 및 CETP 억제제가 포함된다.
용어 "HMG-Co-A 리덕타제 억제제" (또한 베타-히드록시-베타-메틸글루타릴-co-효소-A 리덕타제 억제제로 지칭됨)는 혈중 콜레스테롤을 비롯한 지질 수준을 낮추는데 사용될 수 있는 활성제를 포함한다. 그 예는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 콤팩틴, 달바스타틴, 디히드로콤팩틴, 플루인도스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 메바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 심바스타틴 및 벨로스타틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "ACE-억제제" (또한 안지오텐신 전환 효소 억제제로 지칭됨)는 안지오텐신 I의 안지오텐신 II로의 효소적 분해를 방해하는 분자를 포함한다. 상기 화합물은 혈압 조절 및 울혈성 심부전 치료에 사용될 수 있다. 그 예는 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴라트, 카프토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에나프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 및 트란돌라프릴, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "엔도텔린 길항제"는 보센탄 (EP 526708A 참조), 테조센탄 (WO 96/19459 참조), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "레닌 억제제"는 디테키렌 (화학 명칭: [1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-프롤릴-L-페닐알라닐-N-[2-히드록시-5-메틸-1-(2-메틸프로필)-4-[[[2-메틸-1-[[(2-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]카르보닐]헥실]-N-알파-메틸-L-히스티딘아미드); 테를라키렌 (화학 명칭: [R-(R*,S*)]-N-(4-모르폴리닐카르보닐)-L-페닐알라닐-N-[1-(시클로헥실메틸)-2-히드록시-3-(1-메틸에톡시)-3-옥소프로필]-S-메틸-L-시스테인아미드); 알리스키렌 (화학 명칭: (2S,4S,5S,7S)-5-아미노-N-(2-카르바모일-2,2-디메틸에틸)-4-히드록시-7-{[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]메틸}-8-메틸-2-(프로판-2-일)노난아미드) 및 잔키렌 (화학 명칭: [1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(시클로헥실메틸)-2,3-디히드록시-5-메틸헥실]-알파-[[2-[[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]메틸]-1-옥소-3-페닐프로필]-아미노]-4-티아졸프로판아미드), 또는 그의 히드로클로라이드 염, 또는 스피델(Speedel)에 의해 개발된 것으로서 SPP630, SPP635 및 SPP800 또는 하기 화학식 A 및 B의 RO 66-1132 및 RO 66-1168
또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
구체적으로 정의되지 않는다면, "알리스키렌"이란 용어는 그의 유리 염기 및 염 둘 모두, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 가장 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염으로 이해될 것이다.
안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 안지오텐신 II 수용체의 AT1-수용체 아형에 결합하지만 상기 수용체의 활성화는 야기하지 않는 활성 성분으로 이해된다. AT1 수용체 억제의 결과로서, 이들 길항제는, 예를 들어 항고혈압제로서 또는 울혈성 심부전을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
AT1 수용체 길항제 부류에는 다양한 구조적 특징을 갖는 화합물이 포함되며, 비-펩티드성인 것이 본질적으로 바람직하다. 예를 들어, 발사르탄, 로사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 사프리사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 하기 화학식의 E-1477로 명명된 화합물
하기 화학식의 SC-52458로 명명된 화합물
하기 화학식의 ZD-8731로 명명된 화합물
또는 각 경우의 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 언급할 수 있다.
바람직한 AT1-수용체 길항제는 시판되는 작용제이고, 가장 바람직한 것은 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
용어 "칼슘 채널 차단제 (CCB)"는 디히드로피리딘 (DHP) 및 비-DHP (예를 들어, 딜티아젬-유형 및 베라파밀-유형 CCB)를 포함한다. 그 예는 암로디핀, 펠로디핀, 리오시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 니발디핀을 포함하고, 플루나리진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베라파밀, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 비-DHP 표본이 바람직하다. CCB는 항-고혈압, 항-협심증 또는 항-부정맥 약물로서 사용될 수 있다.
용어 "이뇨제"은 티아지드 유도체 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드 및 클로로탈리돈)를 포함한다.
용어 "항당뇨병제"는 췌장 β-세포로부터 인슐린의 분비를 촉진하는 인슐린 분비 증진제를 포함한다. 그 예는 비구아니드 유도체 (예를 들어, 메트포르민), 술포닐우레아 (SU) (예를 들어, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 4-클로로-N-[(1-피롤리디닐아미노)카르보닐]-벤젠술폰아미드 (글리코피라미드), 글리벤클라미드 (글리부리드), 글리클라지드, 1-부틸-3-메타닐릴우레아, 카르부타미드, 글리보르누리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리속세피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사미드, 글리미딘, 글리피나미드, 펜부타미드 및 톨릴시클라미드), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가의 예에는 페닐알라닌 유도체 (예를 들어, 하기 화학식의 나테글리니드 [N-(트랜스-4-이소프로필시클로헥실카르보닐)-D-페닐알라닌] (EP 196222 및 EP 526171 참조)
레파글리니드 [(S)-2-에톡시-4-{2-[[3-메틸-1-[2-(1-피페리디닐)페닐]부틸]아미노]-2-옥소에틸}벤조산] (EP 589874, EP 147850 A2, 특히 페이지 61의 실시예 11, 및 EP 207331 A1 참조); 칼슘 (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌리닐카르보닐)-프로피오네이트 2수화물 (예를 들어, 미티글리니드 (EP 507534 참조)); 및 글리메피리드 (EP 31058 참조)를 포함한다. 추가의 예에는 DPP-IV 억제제, GLP-1 및 GLP-1 효능제가 포함된다.
DPP-IV는 GLP-1의 불활성화를 담당한다. 보다 구체적으로, DPP-IV는 GLP-1 수용체 길항제를 생성하고, 이에 따라 GLP-1에 대한 생리학적 반응을 단축시킨다. GLP-1은 췌장 인슐린 분비의 주요 자극인자이며, 글루코스 처리에 직접적인 유익한 효과를 갖는다.
DPP-IV 억제제는 펩티드성 또는 바람직하게는 비-펩티드성일 수 있다. DPP-IV 억제제는 각 경우에서, 예를 들어 WO 98/19998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241 및 WO 95/15309 (각 경우에서, 특히 화합물 청구항)에 일반적으로 및 구체적으로 개시되어 있고, 작업 실시예의 최종 생성물, 최종 생성물의 대상 물질, 제약 제제 및 청구범위는 본원에서 상기 공개공보를 참고로 하는 본 출원에 포함된다. 각각 WO 98/19998의 실시예 3 및 WO 00/34241의 실시예 1에 구체적으로 개시된 화합물이 바람직하다.
GLP-1은, 예를 들어 문헌 [W.E. Schmidt et al., in Diabetologia, 28, 1985, 704-707] 및 US 5,705,483에 기재되어 있는 인슐린분비자극 단백질이다.
용어 "GLP-1 효능제"는 특히 US 5,120,712, US 5,118666, US 5,512,549, WO 91/11457 및 문헌 [C. Orskov et al., in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826]에 개시되어 있는 GLP-1(7-36)NH2의 변이체 및 유사체를 포함한다. 추가의 예는 GLP-1(7-37) (이때, 상기 화합물에서 Arg36의 카르복시-말단 아미드 관능기는 GLP-1(7-36)NH2 분자의 37번째 위치에서 Gly로 대체됨) 및 그의 변이체 및 유사체, 예를 들어 GLN9-GLP-1(7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37), 아세틸 LYS9-GLP-1(7-37), LYS18-GLP-1(7-37) 및, 특히 GLP-1(7-37)OH, VAL8-GLP-1(7-37), GLY8-GLP-1(7-37), THR8-GLP-1(7-37), MET8-GLP-1(7-37) 및 4-이미다조프로피오닐-GLP-1을 포함한다. 또한, 문헌 [Greig et al., in Diabetologia 1999, 42, 45-50]에 기술된 GLP 효능제 유사체인 엑센딘-4가 특히 바람직하다.
또한, 정의 "항당뇨병제"에는 인슐린 저항성을 감소시키는 손상된 인슐린 수용체 기능을 복구하여 결론적으로 인슐린 감수성을 개선하는 인슐린 감수성 증진제가 포함된다. 그 예는 저혈당 티아졸리딘디온 유도체 (예를 들어, 글리타존, (S)-((3,4-디히드로-2-(페닐-메틸)-2H-1-벤조피란-6-일)메틸-티아졸리딘-2,4-디온 (엔글리타존), 5-{[4-(3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-옥소프로필)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (다르글리타존), 5-{[4-(1-메틸-시클로헥실)메톡시)-페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (시글리타존), 5-{[4-(2-(1-인돌릴)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (DRF2189), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-에톡시)]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (BM-13.1246), 5-(2-나프틸술포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 (AY-31637), 비스{4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페닐}메탄 (YM268), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-2-히드록시에톡시]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (AD-5075), 5-[4-(1-페닐-1-시클로프로판카르보닐아미노)-벤질]-티아졸리딘-2,4-디온 (DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-디히드로인돌-1-일)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로-페닐])-2-프로피닐]-5-페닐술포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로페닐])-2-프로피닐]-5-(4-플루오로페닐-술포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-{[4-(2-(메틸-2-피리디닐-아미노)-에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (로시글리타존), 5-{[4-(2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시)페닐]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온 (피오글리타존), 5-{[4-((3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (트로글리타존), 5-[6-(2-플루오로-벤질옥시)나프탈렌-2-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온 (MCC555), 5-{[2-(2-나프틸)-벤족사졸-5-일]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온 (T-174) 및 5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)벤즈아미드 (KRP297))를 포함한다.
추가로 항당뇨병제는 인슐린 신호전달 경로 조절자, 예컨대 단백질 티로신 포스파타제 (PTPase)의 억제제, 항당뇨 비-소분자 모방체 화합물 및 글루타민-프룩토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제 (GFAT)의 억제제; 이상조절된 간 글루코스 생산에 영향을 미치는 화합물, 예컨대 글루코스-6-포스파타제 (G6Pase)의 억제제, 프룩토스-1,6-비스포스파타제 (F-1,6-Bpase)의 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 (GP)의 억제제, 글루카곤 수용체 길항제, 및 포스포에놀피루베이트 카르복시키나제 (PEPCK)의 억제제; 피루베이트 데히드로게나제 키나제 (PDHK) 억제제; 위 배출 억제제; 인슐린; GSK-3의 억제제; 레티노이드 X 수용체 (RXR) 효능제; 베타-3 AR의 효능제; 커플링되지 않은 단백질 (UCP)의 효능제; 비-글리타존 유형 PPARγ 효능제; 이중 PPARα/PPARγ 효능제; 항당뇨성 바나듐 함유 화합물; 인크레틴 호르몬, 예컨대 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 GLP-1 효능제; 베타-세포 이미다졸린 수용체 길항제; 미글리톨; α2-아드레날린성 길항제; 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "비만-감소제"는 리파제 억제제 (예를 들어, 오를리스타트) 및 식욕 억제제 (예를 들어, 시부트라민 및 펜테르민)를 포함한다.
알도스테론 신타제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 알도스테론의 생산을 억제하는 특성을 갖는 활성 성분으로 이해된다. 알도스테론 신타제 (CYP11B2)는 부신 피질에서 알도스테론 생성의 최종 단계, 즉 11-데옥시코르티코스테론을 알도스테론으로 전환시키는 단계에 대해 촉매 작용하는 미토콘드리아 시토크롬 P450 효소이다. 소위 알도스테론 신타제 억제제에 의한 알도스테론 생산의 억제는 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전, 심방 세동 또는 신부전의 치료에 성공적인 변형인 것으로 알려져 있다. 이러한 알도스테론 신타제 억제 활성은 표준 검정법 (예를 들어, US 2007/0049616)에 따라 당업자에 의해 쉽게 측정된다.
알도스테론 신타제 억제제의 부류는 스테로이드성 및 비-스테로이드성 알도스테론 신타제 억제제를 둘 다 포함하고, 후자가 가장 바람직하다.
시판되는 알도스테론 신타제 억제제 또는 보건 당국이 승인한 알도스테론 신타제 억제제가 바람직하다.
알도스테론 신타제 억제제의 부류는 구조적 특징이 상이한 화합물을 포함한다. 예를 들어, 비-스테로이드성 아로마타제 억제제인 아나스트로졸, 파드로졸 (그의 (+)-거울상이성질체를 포함함) 및 또한 스테로이드성 아로마타제 억제제인 엑세메스탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 적용가능한 각각의 경우에는 이들의 제약상 허용되는 염을 언급할 수 있다.
가장 바람직한 비-스테로이드성 알도스테론 신타제 억제제는 하기 화학식의 파드로졸의 히드로클로라이드의 (+)-거울상이성질체 (US 특허 4617307 및 4889861)
또는 사용가능한 경우, 그의 제약상 허용되는 염이다.
바람직한 스테로이드성 알도스테론 길항제는 하기 화학식의 에플레레논 (EP 122232 A 참조)
또는 스피로놀락톤; 또는, 각 경우에, 사용가능한 경우, 그의 제약상 허용되는 염이다.
상기 조합물에 유용한 알도스테론 신타제 억제제는 예를 들어 US2007/0049616, 특히 화합물 청구항에 일반적이고 구체적으로 개시되어 있는 화합물 및 유사체이고, 작업 실시예의 최종 생성물, 최종 생성물의 주요 대상체, 제약 제제 및 청구항은 본원에서 상기 공개공보를 참고로 하는 본 출원에 포함된다. 본 발명에서 사용하는데 적합한 바람직한 알도스테론 신타제 억제제에는, 비제한적으로 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-메틸벤조니트릴; 5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 (4-메톡시벤질)메틸아미드; 4'-플루오로-6-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)비페닐-3-카르보니트릴; 5-(4-시아노-2-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 부틸 에스테르; 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-2-메톡시벤조니트릴; 5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 4-플루오로벤질 에스테르; 5-(4-시아노-2-트리플루오로메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르; 5-(4-시아노-2-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 2-이소프로폭시에틸 에스테르; 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-2-메틸벤조니트릴; 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로벤조니트릴; 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-2-메톡시벤조니트릴; 3-플루오로-4-(7-메틸렌-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)벤조니트릴; 시스-3-플루오로-4-[7-(4-플루오로-벤질)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘-5-일]벤조니트릴; 4'-플루오로-6-(9-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)비페닐-3-카르보니트릴; 4'-플루오로-6-(9-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)비페닐-3-카르보니트릴 또는 각 경우에, 그의 (R) 또는 (S) 거울상이성질체; 또는 사용가능하다면, 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
용어 알도스테론 신타제 억제제는 또한 WO2008/076860, WO2008/076336, WO2008/076862, WO2008/027284, WO2004/046145, WO2004/014914, WO2001/076574에 개시되어 있는 화합물 및 유사체를 포함한다.
또한, 알도스테론 신타제 억제제는 미국 특허 출원 US2007/0225232, US2007/0208035, US2008/0318978, US2008/0076794, US2009/0012068, US20090048241 및 PCT 출원 WO2006/005726, WO2006/128853, WO2006128851, WO2006/128852, WO2007065942, WO2007/116099, WO2007/116908, WO2008/119744 및 유럽 특허 출원 EP 1886695에 개시되어 있는 화합물 및 유사체를 포함한다. 본 발명에서 사용하는데 적합한 바람직한 알도스테론 신타제 억제제에는, 비제한적으로 스피델에 의해 개발된 8-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진; 4-(5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-8-일)-2-플루오로벤조니트릴; 4-(5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-8-일)-2,6-디플루오로벤조니트릴; 4-(5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-8-일)-2-메톡시벤조니트릴; 3-(5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-8-일)벤조니트릴; 4-(5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-8-일)프탈로니트릴; 4-(8-(4-시아노페닐)-5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-8-일)벤조니트릴; 4-(5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-8-일)벤조니트릴; 4-(5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-8-일)나프탈렌-1-카르보니트릴; 8-[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진, 또는 각 경우에, 그의 (R) 또는 (S) 거울상이성질체; 또는 사용가능하다면, 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
용어 "엔도텔린 수용체 차단제"는 보센탄을 포함한다.
용어 "CETP 억제제"는, HDL에서 LDL 및 VLDL으로의 다양한 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세리드의 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP) 매개 수송을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 CETP 억제 활성은 표준 검정 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,140,343)에 따라 당업자에 의해 쉽게 측정된다. 예로는, 미국 특허 번호 6,140,343 및 미국 특허 번호 6,197,786에 개시되어 있는 화합물 (예를 들어, [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (토르세트라피브); 미국 특허 번호 6,723,752에 개시되어 있는 화합물 (예를 들어, (2R)-3-{[3-(4-클로로-3-에틸-페녹시)-페닐]-[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메틸]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올); 미국 특허 출원 연속 번호 10/807,838에 개시되어 있는 화합물; 미국 특허 번호 5,512,548에 개시되어 있는 폴리펩티드 유도체; 문헌 [J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996)], 및 [Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996)]에 각각 개시되어 있는 콜레스테릴 에스테르의 로세노놀락톤 유도체 및 포스페이트-함유 유사체가 포함된다. 또한, CETP 억제제에는 WO2000/017165, WO2005/095409 및 WO2005/097806에 개시되어 있는 것들이 포함된다.
바람직한 PDE5 억제제는 실데나필이다.
특히 관심 대상인 제2 작용제로는 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 항당뇨병제, 예컨대 DPPIV 억제제 및 알도스테론 신타제 억제제가 포함된다.
본 발명의 예시:
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 시판되는 것이거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])으로 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에서 나타낸 바와 같이 당업자에게 공지된 유기 합성 방법으로 제조될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하도록 의도되고, 이에 대해 제한으로서 해석되지 않는다. 온도는 섭씨온도로 나타냈다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발을 감압 하에, 바람직하게는 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20 내지 133 mbar) 사이에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR로 확인하였다. 사용된 약어는 당업계에 통상적인 것들이다. 실시예 5-1 내지 15-3의 화합물들은 NEP에 대해 약 0.01 nM 내지 약 10,000 nM 범위의 IC50 값을 갖는 것으로 나타났다.
체류 시간을 측정하기 위한 조건은 다음과 같았다:
HPLC 조건 A:
칼럼: 이너트실(INERTSIL) C8-3, 40℃에서 3 ㎛ x 33 mm x 3.0 mm
유량: 2 ml/분
이동상: A) 5 mM 수성 HCOONH4, B) MeOH/CH3CN (1/1, v/v)
구배: 2 분 내 5% A→95% B의 선형 구배
검출: DAD-UV, 200-400 nm
HPLC 조건 B:
칼럼: 이너트실 C8-3, 40℃에서 3 ㎛ x 33 mm x 3.0 mm
유량: 2 ml/분
이동상: A) 5 mM 수성 HCOONH4, B) MeOH/CH3CN (1/1, v/v)
구배: 2 분 내 40% A→95% B의 선형 구배
검출: DAD-UV, 200-400 nm
HPLC 조건 C:
칼럼: 이너트실 C8-3, 40℃에서 3 ㎛ x 33 mm x 3.0 mm
유량: 2 ml/분
이동상: A) (5 mM NH4 +HCOO-)/물, B) MeOH/CH3CN (1/1, v/v)
구배: 2분 내 5%→95% B의 선형 구배
검출: DAD-UV, 200-400 nm
HPLC 조건 D:
칼럼: 이너트실 C8-3, 40℃에서 3 ㎛ x 33 mm x 3.0 mm
유량: 2 ml/분
이동상: A) 0.1% 수성 포름산, B) MeOH/CH3CN (1/1, v/v)
구배: 2 분 내 5% B→95% B의 선형 구배
검출: DAD-UV, 200-400 nm
HPLC 조건 E:
칼럼: 이너트실 C8-3, 40℃에서 3 ㎛ x 33 mm x 3.0 mm
유량: 2 ml/분
이동상: A) 메탄올/아세토니트릴 (1/1, v/v), B) 5 mM 수성 HCOONH4
구배: 2 분 내 40% B→95% A의 선형 구배
검출: UV, 214 nm
관련 입체화학은 2차원 NMR을 이용하여 결정하였다. 반응 조건하에서, 비스페닐-메틸 기와 관련된 입체중심이 라세미화될 것으로는 예상되지 않는다. 따라서, 절대 입체화학은 관련 입체화학 및 비스페닐-메틸 기와 관련된 입체중심의 절대 입체화학을 기초로 결정하였다.
실시예 1-1: (R)-4-(1-(비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산의 합성
(R)-에틸-4-(비페닐-4-일)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (230.1 mg, 0.600 mmol)에 1,4-디옥산 중의 HCl 용액 (3.00 mL, 12.00 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 (R)-3-아미노-4-비페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 수득하였다. 디클로로메탄 (4 mL) 중의 (R)-3-아미노-4-비페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 숙신산 무수물 (72.1 mg, 0.720 mmol) 및 DIPEA (0.126 mL, 0.720 mmol) 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% 수성 시트르산으로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 CN-변형된 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/EtOAc = 100:0→0:100) 및 RP-HPLC (선파이어(SunFire) C18, H2O(0.1% TFA)/CH3CN)에 의해 정제하여, (R)-4-(1-(비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (148.2 mg)을 수득하였다.
실시예 1-2: (R)-4-(1-(3'-클로로비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산의 합성
디클로로메탄 (5 mL) 중의 (R)-에틸 3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드 (400 mg, 1.13 mmol), 숙신산 무수물 (136 mg, 1.36 mmol) 및 DIPEA (0.237 mL, 1.36 mmol) 용액을 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 M 수성 HCl로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 20% MeCN/물 (0.1% TFA)→100% MeCN 구배를 이용한 정제용 HPLC로 정제하여, (R)-4-(1-(3'-클로로비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (255 mg)을 수득하였다.
키랄 HPLC 체류 시간 = 3.59 분. 칼럼: 다이셀(Daicel) 키랄팩 AD-H (4.6x100 mm); 유량 = 1 ml/분; 용리액: EtOH (0.1% TFA 함유)/헵탄 = 4/6.
다음 화합물을 실시예 1-2에서 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
실시예 1-11: (R)-4-(1-(2',5'-디클로로비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산의 합성
(R)-에틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(2',5'-디클로로비페닐-4-일)부타노에이트 (1.09 g, 2.33 mmol)에 1,4-디옥산 중의 4 M HCl 용액 (5.81 mL, 23.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 (R)-에틸 3-아미노-4-(2',5'-디클로로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드를 수득하였다. 다음으로, 디클로로메탄 (15 mL) 중의 생성물, 숙신산 무수물 (280 mg, 2.80 mmol) 및 DIPEA (0.489 mL, 2.80 mmol)의 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 M 수성 HCl로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 20% MeCN/물 (0.1% TFA)→100% MeCN 구배를 이용한 정제용 HPLC로 정제하여, (R)-4-(1-(2',5'-디클로로비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (553 mg)을 백색 고체로서 수득하였다;
다음 화합물을 실시예 1-11에서 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
실시예 1-17: (R)-4-(1-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산의 합성
디클로로메탄 (4 mL) 중의 (R)-에틸 3-아미노-4-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드 (293 mg, 0.777 mmol), 숙신산 무수물 (93 mg, 0.932 mmol) 및 DIPEA (0.204 mL, 1.165 mmol) 용액을 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 M 수성 HCl로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 20% MeCN/물 (0.1% TFA)→100% MeCN 구배를 이용한 정제용 HPLC로 정제하여, (R)-4-(1-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (294 mg)을 수득하였다.
다음 화합물을 실시예 1-17에서 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
실시예 2-1: (R)-3-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-4-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-부티르산 에틸 에스테르의 합성
톨루엔 (1 mL) 중의 (R)-4-(1-(4-브로모페닐)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (50 mg, 0.129 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (27.2 mg, 0.194 mmol), Pd(Ph3P)4 (14.96 mg, 0.013 mmol) 및 수성 Na2CO3 (0.129 mL, 0.259 mmol) 혼합물을 질소하에 95℃에서 교반하였다. 13 시간 동안 교반한 후, 용액을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 수성 1 M HCl로 켄칭시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물 RP-HPLC (선파이어 C18, H2O(0.1% TFA)/CH3CN)에 의해 정제한 다음 동결건조시켜, (R)-3-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-4-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-부티르산 에틸 에스테르 (29.2 mg)를 수득하였다.
다음 화합물을 실시예 2-1에서 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
실시예 2-21: (R)-4-(4-에톡시-1-(5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)-4-옥소부탄-2-일
아미
노)-4-
옥소부탄산의
합성
톨루엔 (1 mL) 및 EtOH (0.1 mL) 중의 (R)-tert-부틸 4-(1-(4-브로모페닐)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부타노에이트, 중간체 9 (100 mg, 0.23 mmol) 및 5-플루오로-2-메톡시페닐보론산 (57.6 mg, 0.34 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (26.1 mg, 0.023 mmol) 및 Na2CO3 (47.9 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 95℃에서 질소하에 18 시간 동안 교반한 후, 용액을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 수성 1 M HCl로 켄칭시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/EtOAc = 100:0→30:70)에 의해 정제하여, (R)-tert-부틸 4-(4-에톡시-1-(5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부타노에이트 (65 mg)를 수득하였다.
1,4-디옥산 중의 4 M HCl (671 ㎕, 2.68 mmol) 중의 (R)-tert-부틸 4-(4-에톡시-1-(5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부타노에이트 (65 mg, 0.13 mmol) 용액을 실온에서 교반하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 RP-HPLC (선파이어 C18, H2O(0.1% TFA)/CH3CN)에 의해 정제한 다음 동결건조시켜, (R)-4-(4-에톡시-1-(5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (23 mg)을 수득하였다.
다음 화합물을 실시예 2-21에서 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
실시예 3-1: (R)-6-(1-(비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일카르바모일)피리미딘-4-
카르복실산의
합성
(R)-에틸-4-(비페닐-4-일)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (300 mg, 0.782 mmol)에 1,4-디옥산 중의 4 M HCl 용액 (3.92 mL, 15.65 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 (R)-3-아미노-4-비페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 수득하였다.
다음으로, DMF (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 피리미딘-4,6-디카르복실산 (325 mg, 1.935 mmol), (R)-3-아미노-4-비페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (250 mg, 0.774 mmol), WSC 히드로클로라이드 (148 mg, 0.774 mmol) 및 HOAt (105 mg, 0.774 mmol)의 현탁액에 DIPEA (0.135 mL, 0.774 mmol)를 첨가하였다. 14 시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O로 켄칭시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다.
수득한 잔류물을 RP-HPLC (선파이어 C18, H2O(0.1% TFA)/CH3CN)에 의해 정제한 다음 동결건조시켜, (R)-6-(1-(비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일카르바모일)피리미딘-4-카르복실산 (84.8 mg)을 수득하였다.
다음 화합물을 실시예 3-1에서 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
실시예 3-9: (R)-벤질 3-(4-부톡시-4-옥소부탄아미도)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트의 합성
DMF (2 ml) 중의 (R)-벤질 3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드 (150 mg, 0.360 mmol), 4-부톡시-4-옥소부탄산 (107 mg, 0.540 mmol, 88% 순도), EDCI (104 mg, 0.540 mmol), DIPEA (0.094 ml, 0.540 mmol) 및 HOAt (73.6 mg, 0.540 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 침전된 고체를 깔대기 상에서 수집하고, H2O로 세척하고, 감압하에 건조시켜, 조 물질을 수득하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 100:0→0:100)에 의해 정제하여, (R)-벤질 3-(4-부톡시-4-옥소부탄아미도)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 (178.9 mg)를 수득하였다;
다음 화합물을 실시예 3-8에서 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
실시예 3-20: (R)-에틸 4-(3'-아미노비페닐-4-일)-3-(4-메톡시-4-옥소부탄아미도)부타노에이트의 합성
EtOH (2 ml) 중의 (R)-에틸 3-(4-메톡시-4-옥소부탄아미도)-4-(3'-니트로비페닐-4-일)부타노에이트 (123 mg, 0.278 mmol) 및 Pd/C (59.2 mg, 0.028 mmol)의 현탁액을 수소하에 실온에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용액을 농축시켜 (R)-에틸 4-(3'-아미노비페닐-4-일)-3-(4-메톡시-4-옥소부탄아미도)부타노에이트 (105 mg)를 수득하였다;
다음 화합물을 실시예 3-20에서 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
실시예 3-23: (S)-벤질 1-(2-((R)-1-(비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-2-카르복실레이트 트리플루오로아세트산 염의 합성
DCM (3 ml) 중의 (S)-벤질 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.626 mmol) 및 트리에틸실란 (0.250 ml, 1.565 mmol)의 용액에, TFA (0.965 ml, 12.52 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 24 시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축시켜 조 물질을 수득하였다.
DMF (4 ml) 중의 조 물질, (R)-에틸 3-아미노-4-(비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드 (266 mg, 0.832 mmol), WSC.HCl (0.180 g, 0.939 mmol) 및 HOAt (128 mg, 0.939 mmol)의 현탁액에, DIPEA (0.328 ml, 1.878 mmol)를 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O 및 EtOAc로 희석하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질에 대해 칼럼 크로마토그래피를 2회 수행하였다 (헵탄/EtOAc = 100:0→0:100). 이어서, 수득한 생성물을 20% MeCN/물 (0.1% TFA)→100% MeCN의 구배를 이용한 정제용 HPLC로 정제하여, (S)-벤질 1-(2-((R)-1-(비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-2-카르복실레이트 트리플루오로아세트산 염 (28.5 mg)을 미황색 고체로서 수득하였다;
실시예 3-24: (R)-에틸 4-(3'-아세트아미도비페닐-4-일)-3-(4-메톡시-4-옥소부탄아미도)부타노에이트의 합성
DCM (1.7 ml) 중의 (R)-에틸 4-(3'-아미노비페닐-4-일)-3-(4-메톡시-4-옥소부탄아미도)부타노에이트 (70.5 mg, 0.171 mmol), Et3N (0.027 ml, 0.205 mmol) 및 Ac2O (0.019 ml, 0.205 mmol) 용액을 실온에서 65 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 생성물을 상 분리기 내에서 DCM으로 추출하고 농축시켜, 조 물질 (98 mg)을 수득하였다. 조 물질을 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH = 10:1)에 의해 정제하여, (R)-에틸 4-(3'-아세트아미도비페닐-4-일)-3-(4-메톡시-4-옥소부탄아미도)부타노에이트 (71.5 mg)를 수득하였다;
실시예 3-25: (R)-3-(4-부톡시-4-옥소부탄아미도)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부탄산의 합성
EtOAc (3 ml) 중의 (R)-벤질 3-(4-부톡시-4-옥소부탄아미도)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 (178.9 mg, 0.334 mmol) 및 Pd/C (71.0 mg, 0.033 mmol)의 현탁액을 수소하에 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜, 조 물질을 수득하였다. 생성된 잔류물을 20% MeCN/물 (0.1% TFA)→100% MeCN의 구배를 이용한 정제용 HPLC로 정제하여, (R)-3-(4-부톡시-4-옥소부탄아미도)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부탄산 (90.7 mg)을 백색 고체로서 수득하였다;
키랄 HPLC 체류 시간 = 4.33 분. 칼럼: 다이셀 키랄팩 IA (4.6x100 mm); 유량 = 1 ml/분; 용리액: EtOH (0.1% TFA 함유)/헵탄 = 10 분 내 10/90→70/30 (선형 구배).
다음 화합물을 실시예 3-24에서 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
실시예
3-29: (R)-3-(4-(
벤질옥시
)-4-
옥소부탄아미도
)-4-(3'-
클로로비페닐
-4-일)부탄산의 합성
실온에서 1 시간 동안 교반한 DMF (1 ml) 중의 숙신산 모노-벤질 에스테르 (71.1 mg, 0.342 mmol), EDCI (65.5 mg, 0.342 mmol) 및 HOAt (46.5 mg, 0.342 mmol) 용액을 DMF (2 ml) 및 물 (2 ml) 혼합 용매 중의 (R)-3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부탄산 (66 mg, 0.228 mmol) 및 DIPEA (0.080 ml, 0.456 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, H2O로 희석하였다. 생성물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조 물질을 수득하였다. 생성된 잔류물을 20% MeCN/물 (0.1% TFA)→100% MeCN의 구배를 이용한 정제용 HPLC로 정제하여, (R)-3-(4-(벤질옥시)-4-옥소부탄아미도)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부탄산 (42.4 mg)을 백색 고체로서 수득하였다;
실시예 3-30: 4-(비페닐-4-일)-3-(1-(카르복시메틸)시클로펜탄카르복스아미도)부탄산의 합성
tert-부틸 4-(비페닐-4-일)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (110 mg, 0.267 mmol)에 1,4-디옥산 중의 4 M HCl 용액 (0.668 ml, 2.67 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켜, 조 물질 3-아미노-4-비페닐-4-일-부티르산 tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드를 수득하였다.
다음으로, 미리 1.5 시간 동안 교반한 DMF (1 ml) 중의 EDCI (51.2 mg, 0.267 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (36.4 mg, 0.267 mmol) 및 1-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)시클로펜탄카르복실산 및 2-(1-(벤질옥시카르보닐)시클로펜틸)아세트산의 6:1 혼합물 (65.6 mg, 0.214 mmol)의 용액에 조 물질 3-아미노-4-비페닐-4-일-부티르산 tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드 및 DIPEA (0.093 ml, 0.535 mmol)를 첨가하였다. 2.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 100:0→0:100)에 의해 정제하여, 조 물질 tert-부틸 3-(1-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)시클로펜탄카르복스아미도)-4-(비페닐-4-일)부타노에이트 (38 mg)를 수득하였다.
다음으로, DCM (0.7 ml) 중의 조 물질 tert-부틸 3-(1-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)시클로펜탄카르복스아미도)-4-(비페닐-4-일)부타노에이트 (38 mg)의 용액에 TFA (0.263 ml, 3.42 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 조 물질 3-(1-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)시클로펜탄카르복스아미도)-4-(비페닐-4-일)부탄산 (39 mg)을 수득하였다.
다음으로, EtOH (1 ml) 중의 조 물질 (39 mg) 및 Pd/C (16.6 mg, 7.8 μmol)의 현탁액을 수소하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜, 조 물질을 수득하였다. 생성된 잔류물을 20% MeCN/물 (0.1% TFA)→100% MeCN의 구배를 이용한 정제용 HPLC로 정제하여, 4-(비페닐-4-일)-3-(1-(카르복시메틸)시클로펜탄카르복스아미도)부탄산 (12.7 mg)을 수득하였다;
실시예 3-31: (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)부타노에이트의 합성
디옥산 (3 mL) 중의 (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-메톡시옥사졸-5-카르복스아미도)부타노에이트, 중간체 14 (103 mg, 0.23 mmol)의 용액에 디옥산 중의 HCl의 4 N 용액 (0.29 mL, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 조 물질을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 농축시키고, 물 및 EtOAc 중에서 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질 50%를 RP-HPLC (선파이어 C18, H2O(0.1% TFA)/CH3CN)를 통해 정제하여, (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)부타노에이트 (38 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 3-32: (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-옥소-2,3-디히드로티아졸-5-카르복스아미도)부타노에이트의 합성
디옥산 (5 mL) 중의 (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-메톡시티아졸-5-카르복스아미도)부타노에이트, 중간체 13 (170 mg, 0.37 mmol)의 용액에 디옥산 중의 4 M HCl 용액 (0.5 mL, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 조 물질을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 농축시켰다. 조 물질의 일부를 RP-HPLC (선파이어 C18, H2O(0.1% TFA)/CH3CN)를 통해 정제하여, (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-옥소-2,3-디히드로티아졸-5-카르복스아미도)부타노에이트 (95 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 3-33: (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미도)부타노에이트의 합성
THF (8.5 mL) 중의 (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-히드라지닐-2-옥소아세트아미도)부타노에이트, 중간체 12 (289 mg, 0.72 mmol)의 용액에 CDI (139 mg, 0.86 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 18 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 H2O 및 1 M HCl로 켄칭시키고, 조 물질을 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 RP-HPLC (선파이어 C18, H2O(0.1% TFA)/CH3CN)에 의해 정제한 다음 동결건조시켜, (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미도)부타노에이트 (100 mg)를 수득하였다.
실시예 3-34: (R)-3-(3-카르복시메틸-우레이도)-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산 에틸 에스테르의 합성
DMF (1 mL) 중의 t-부틸 2-아미노아세테이트 (19.08 mg, 0.145 mmol) 및 DIEA (18.8 mg, 0.145 mmol)의 용액에 중간체 45 (50 mg, 0.145 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여, (R)-3-(3-tert-부톡시카르보닐메틸-우레이도)-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산 에틸 에스테르를 수득하였다.
다음으로, 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중의 상기 디에스테르 (70 mg, 0.147 mmol)의 용액에 TFA (4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 35% MeCN/물→100% MeCN (+0.1% TFA) 구배를 이용한 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
실시예 4-1: (R)-4-비페닐-4-일-3-(2-1H-테트라졸-5-일-아세틸아미노)-부티르산 에틸 에스테르의 합성
DCM (3 mL) 중의 (R)-4-비페닐-4-일-3-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.261 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 (R)-3-아미노-4-비페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다.
다음으로, DCM (10 mL) 중의 (R)-3-아미노-4-비페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르 트리플루오로아세트산 염 (0.074 g, 0.261 mmol)의 현탁액에 실온에서 1H-테트라졸-5-아세트산 (0.050 g, 0.392 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 빙조 온도에서 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 (0.100 g, 0.392 mmol)를 첨가한 후 DIPEA (0.137 ml, 0.783 mmol)를 재빨리 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3, 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, (R)-4-비페닐-4-일-3-(2-1H-테트라졸-5-일-아세틸아미노)-부티르산 에틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 4-2: (R)-에틸 4-(비페닐-4-일)-3-(6-(메틸술폰아미도)니코틴아미도)부타노에이트의 합성
CH2Cl2 (2 mL) 및 DMF (2 mL) 중의 (R)-에틸 3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드 (103 mg, 0.32 mmol) 및 6-(메틸술폰아미도)니코틴산, 중간체 15 (84 mg, 0.39 mmol)의 용액에 TEA (0.18 mL, 1.29 mmol) 및 HATU (159 mg, 0.42 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 조 물질을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 포화 NaHCO3으로 켄칭시키고, EtOAc 중에서 희석하였다. 유기층을 물, 염수로 6회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 RP-HPLC (선파이어 C18, H2O(0.1% TFA)/CH3CN)를 통해 정제하여, (R)-에틸 4-(비페닐-4-일)-3-(6-(메틸술폰아미도)니코틴아미도)부타노에이트를 백색 고체 (4.1 mg)로서 수득하였다.
다음 화합물을 실시예 4-2에서 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
실시예 4-13: (R)-에틸 4-(5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)-3-(옥사졸-5-카르복스아미도)부타노에이트의 합성
DMF (1.5 mL) 및 DCM (1.5 mL) 중의 옥사졸-5-카르복실산 (70 mg, 0.61 mmol)의 용액에 (R)-에틸 3-아미노-4-(5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드, 중간체 10 (150 mg, 0.41 mmol), HATU (233 mg, 0.61 mmol), 및 TEA (284 ㎕, 2.04 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O로 켄칭시키고, 조 물질을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 RP-HPLC (선파이어 C18, H2O(0.1% TFA)/CH3CN)에 의해 정제한 다음 동결건조시켜, (R)-에틸 4-(5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)-3-(옥사졸-5-카르복스아미도)부타노에이트 (157 mg)를 수득하였다.
다음 화합물을 실시예 4-13에서 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
실시예 4-15: 5-[(R)-1-(3'-클로로-비페닐-4-일메틸)-2-에톡시카르보닐-에틸카르바모일]-1H-피라졸-3-카르복실산의 합성
DMF (3 mL) 중의 중간체 17-1 (130 mg, 0.367 mmol), 1H-피라졸-3,5-디카르복실산 (74.5 mg, 0.477 mmol), EDCI (91 mg, 0.477 mmol) 및 HOBt (64.5 mg, 0.477 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (149 mg, 0.203 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 임의의 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 10% MeCN/물→100% MeCN (+0.1% TFA)의 구배를 이용한 HPLC에 의해 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
다음 화합물을 실시예 4-15에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 4-17: (R)-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-3-[(3-히드록시-이속사졸-5-카르보닐)-아미노]-부티르산 에틸 에스테르
DMF (2 mL) 중의 중간체 16-1 (40.6 mg, 0.315 mmol) 및 HATU (144 mg, 0.378 mmol)의 용액에 피리딘 (74.7 mg, 0.76 mL, 0.944 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 중간체 17-1을 첨가하고, 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 임의의 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 10% MeCN/물→100% MeCN (+0.1% TFA)의 구배를 이용한 HPLC에 의해 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
다음 화합물을 실시예 4-17에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 4-20: (R)-3-[(5-카르복시메틸-푸란-2-카르보닐)-아미노]-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산 에틸 에스테르 및
실시예 4-21: (R)-3-[(5-카르복시메틸-푸란-2-카르보닐)-아미노]-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산
중간체 16-1 및 중간체 44를 이용하여 실시예 4-15와 유사하게 반응을 수행하여 (R)-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-3-[(5-메톡시카르보닐메틸-푸란-2-카르보닐)-아미노]-부티르산 에틸 에스테르를 수득하였다. HPLC 체류 시간 1.38 분 (조건 C).
다음으로, EtOH (5 mL) 중의 상기 디에스테르 (235 mg, 0.486 mmol)의 용액에 1 N NaOH (0.486 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 물 (4 mL)을 첨가하였다. 용액을 1 N HCl로 산성화하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 10% MeCN/물→100% MeCN (+0.1% TFA)의 구배를 이용한 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. (R)-3-[(5-카르복시메틸-푸란-2-카르보닐)-아미노]-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산 에틸 에스테르.
(R)-3-[(5-카르복시메틸-푸란-2-카르보닐)-아미노]-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산.
실시예 4-22: (R)-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-3-[(2H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-부티르산 에틸 에스테르
DCM 중의 중간체 16-1의 용액 (8 ml)에 실온에서 2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-카르보닐 클로라이드를 첨가한 후 TEA (0.293 ml, 2.100 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 반응물을 염수로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (15%→40% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하였다. TFA 중의 수득한 잔류물 (5 ml, 64.9 mmol)을 80℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압하에 농축시켜 (R)-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-3-[(2H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-부티르산 에틸 에스테르를 수득하였다.
다음 화합물을 실시예 4-22에서 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
실시예 4-25: 2-((R)-1-비페닐-4-일메틸-2-에톡시카르보닐-에틸아미노)-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
EtOH (5 ml) 중의 (R)-4-비페닐-4-일-3-우레이도-부티르산 에틸 에스테르 (169 mg, 0.518 mmol)의 현탁액에 빙조에서 에틸 브로모피루베이트 (0.098 ml, 0.777 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 천천히 실온으로 가온시키고, 환류하에 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 H2O에 녹였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 2-((R)-1-비페닐-4-일메틸-2-에톡시카르보닐-에틸아미노)-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 4-26: (R,E)-에틸 4-(4-(벤질옥시)-1-(3'-클로로비페닐-4-일)-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부트-2-에노에이트의 합성
(R)-벤질 3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 (87.6 mg, 0.183 mmol)에 1,4-디옥산 중의 HCl 용액 (0.456 mL, 1.825 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 (R)-벤질 3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드를 수득하였다. DMF (1.8 ml) 중의 (R)-벤질 3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드, 푸마르산 모노에틸 에스테르 (33.4 mg, 0.220 mmol), EDCI (63.3 mg, 0.330 mmol), DIPEA (0.058 ml, 0.330 mmol) 및 HOAt (44.9 mg, 0.330 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 NH4OH, 1 M HClaq 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조 물질을 수득하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 100:0→0:100)에 의해 정제하여, (R,E)-에틸 4-(4-(벤질옥시)-1-(3'-클로로비페닐-4-일)-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부트-2-에노에이트 (72.9 mg)를 수득하였다;
실시예 4-27: (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-(에톡시카르보닐아미노)아세트아미도)
부타노에이트의
합성
DMF (2.5 ml) 중의 (R)-에틸 3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드 (173 mg, 0.488 mmol), 2-(에톡시카르보닐아미노)아세트산 (86 mg, 0.488 mmol), EDCI (140 mg, 0.732 mmol), DIPEA (0.128 ml, 0.732 mmol) 및 HOAt (100 mg, 0.732 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 침전된 고체를 깔대기 상에서 수집하고, H2O로 세척하고, 감압하에 증발시켜, 조 물질을 수득하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 100:0→0:100)에 의해 정제하여, (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-(에톡시카르보닐아미노)아세트아미도)부타노에이트 (161 mg)를 수득하였다;
다음 화합물을 실시예 4-27에서 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
실시예 5-1: (R)-4-(비페닐-4-일)-3-(3-카르복시프로판아미도)부탄산의 합성
THF (1.6 mL) 및 메탄올 (0.2 mL) 중의 (R)-4-(1-(비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (61.2 mg, 0.160 mmol)의 용액에 수성 1 M NaOH 용액 (0.638 mL, 0.638 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 45 분 동안 교반한 후, 반응물을 수성 0.1 M HCl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, (R)-4-(비페닐-4-일)-3-(3-카르복시프로판아미도)부탄산 (54.9 mg)을 수득하였다.
다음 화합물을 실시예 5-1에서 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
실시예 5-37: (R)-4-(1-카르복시-3-(5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)프로판-2-일아미노)-4-옥소부탄산의 합성
MeOH (2 mL) 중의 (R)-4-(4-에톡시-1-(5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (83 mg, 0.192 mmol)의 용액에 1 N NaOH (4 mL, 4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 조 물질을 감압하에 농축시켜 MeOH를 제거하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 RP-HPLC (선파이어 C18, H2O(0.1% TFA)/CH3CN)에 의해 정제한 다음 동결건조시켜, (R)-4-(1-카르복시-3-(5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)프로판-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (58 mg)을 수득하였다.
다음 화합물을 실시예 5-37에서 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
실시예 6-1: (R)-3-(비페닐-4-일메틸)-4-(2-카르복시에틸아미노)-4-옥소부탄산의 합성
THF (0.6 mL) 및 메탄올 (0.1 mL) 중의 (R)-3-(비페닐-4-일메틸)-4-(3-메톡시-3-옥소프로필아미노)-4-옥소부탄산 (22.1 mg, 0.060 mmol)의 용액에, 수성 1 M NaOH (0.12 mL, 0.12 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 추가의 수성 1 M NaOH (0.12 mL, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 수성 1 M HCl 0.5 mL 및 염수 0.5 mL로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 감압하에 농축시켜, (R)-3-(비페닐-4-일메틸)-4-(2-카르복시에틸아미노)-4-옥소부탄산 (16.4 mg)을 수득하였다.
실시예 7-1: (R)-3-비페닐-4-일메틸-N-카르복시메틸-숙신암산의 합성
DCM (1.5 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(비페닐-4-일메틸)-4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸아미노)-4-옥소부타노에이트 (40 mg, 0.088 mmol) 및 TFA (0.5 mL, 6.49 mmol) 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 DCM (0.5 mL) 및 헵탄 (2 mL) 중에 현탁시키고, 깔대기 상에서 수집하여, (R)-3-비페닐-4-일메틸-N-카르복시메틸-숙신암산 (9.6 mg)을 수득하였다.
다음 화합물을 실시예 7-1에서 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
실시예 8-1: (R)-4-(2-비페닐-4-일메틸-3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산의 합성
DMF (10 mL) 중의 2-비페닐-4-일메틸-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.29 mmol)의 교반 용액에 HOBt (45 mg, 0.29 mmol) 및 EDCI (56 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, (2R,4R)-4-아미노-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (47 mg, 0.29 mmol) 및 트리에틸아민 (89 mg, 0.87 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여, (2R,4R)-7-비페닐-4-일메틸-2,4-디메틸-6-옥소-노난디온산 9-tert-부틸 에스테르 1-에틸 에스테르를 수득하였다.
다음으로, (2R,4R)-7-비페닐-4-일메틸-2,4-디메틸-6-옥소-노난디온산 9-tert-부틸 에스테르 1-에틸 에스테르 EtOH (4 mL)의 용액에 수성 1 M NaOH (4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 1 M HCl로 pH 2-3으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 10-100% MeCN/물 (0.1% TFA)의 구배를 이용한 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 동결건조시켜 (R)-4-(2-비페닐-4-일메틸-3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산을 수득하였다.
실시예 9-1: (R)-4-비페닐-4-일-3-[(1H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-부티르산의 합성
EtOH (1 mL) 및 THF (1 mL) 중의 (R)-3-[(1-벤질-1H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-4-비페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르 및 (R)-3-[(2-벤질-2H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-4-비페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르 (180 mg, 0.383 mmol)의 혼합물에 수성 1 M LiOH (2 mL)를 첨가하였다. 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 1 M HCl로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 10% Pd/C를 이용하여 실온에서 3 시간 및 40℃에서 2 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여, (R)-4-비페닐-4-일-3-[(1H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-부티르산을 수득하였다.
실시예 10-1: (R)-4-비페닐-4-일-3-(3-1H-테트라졸-5-일-프로피오닐아미노)-부티르산
DCM (8 mL) 중의 (R)-4-비페닐-4-일-3-{3-[1-(2-시아노-에틸)-1H-테트라졸-5-일]-프로피오닐아미노}-부티르산 에틸 에스테르 (137 mg, 0.297 mmol)의 용액에 실온에서 DBU (1.507 mL, 10.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 2%→10% EtOH/DCM)에 의해 정제하여, (R)-4-비페닐-4-일-3-(3-1H-테트라졸-5-일-프로피오닐아미노)-부티르산 에틸 에스테르 (37 mg)를 수득하였다. EtOH (2 mL) 중의 수득한 에스테르에 실온에서 수성 1 M NaOH (1 mL, 1.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물에 수성 1 M HCl 1 mL를 pH=4까지 첨가하고, 혼합물을 역상 HPLC [30%→60% 아세토니트릴-H2O (0.1% TFA)]에 의해 정제하여, (R)-4-비페닐-4-일-3-(3-1H-테트라졸-5-일-프로피오닐아미노)-부티르산을 수득하였다.
키랄 HPLC 체류 시간 = 5.64 분. 칼럼: 다이셀 키랄셀 OJ-H (4.6x100 mm); 유량 = 1 ml/분; 용리액: EtOH (0.1% TFA 함유)/헵탄 = 2/8.
실시예 11-1: (R)-4-(1-카르복시-3-(3'-클로로비페닐-4-일)프로판-2-일아미노)-4-옥소부탄산의 합성
THF (2 mL) 및 메탄올 (0.2 mL) 중의 (R)-4-(1-(비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (110 mg, 0.263 mmol)의 용액에, 수성 1 M NaOH 용액 (1.053 mL, 1.053 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 0.1 M 수성 HCl로 켄칭시키고, 용액을 DCM (15 ml)으로 희석하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 깔대기 상에서 수집하고, 물, DCM, 헵탄에 이은 DCM의 순서로 세척하고, 감압하에 건조시켜, (R)-4-(1-카르복시-3-(3'-클로로비페닐-4-일)프로판-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (66 mg)을 수득하였다.
다음 화합물을 실시예 11-1에서 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
실시예 11-47/48: (R)-3-[(S)-2-(카르복시메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산 및 (R)-3-[(R)-2-(카르복시메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산
THF (3 ml) 및 MeOH (0.5 ml) 중의 (R)-3-[2-(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산 에틸 에스테르 (290 mg, 0.504 mmol)의 용액에 실온에서 2 M NaOH (1.009 ml, 2.017 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 건고상태로 농축시키고, 조 물질을 DCM (3.00 ml)에 녹이고, 여기에 TFA (3.89 ml, 50.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. HPLC 정제를 위해 반응물을 농축시켰다. 역상 HPLC [선파이어 C18 칼럼을 이용하여 10 분에 걸쳐 25→50% ACN-H2O (0.1% TFA)]를 행하여 (R)-3-[(S)-2-(카르복시메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산 및 (R)-3-[(R)-2-(카르복시메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산을 수득하였다.
(R)-3-[(S)-2-(카르복시메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산:
(R)-3-[(R)-2-(카르복시메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산:
다음 화합물을 실시예 11-47/48에서 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
실시예 12-1: (R)-4-(1-카르복시-3-(3'-클로로비페닐-4-일)프로판-2-일아미노)-4-옥소부탄산의 합성
THF (2 ml) 및 MeOH (0.1 ml) 중의 (R)-4-(1-(2',5'-디클로로비페닐-4-일)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (106 mg, 0.234 mmol)의 용액에, 1 M 수성 NaOH 용액 (1.406 mL, 1.406 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 4.5 시간 동안 교반한 후, 반응물을 0.1 M 수성 HCl (3 ml)로 켄칭시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM 중에서 연화처리하였다. 침전물을 깔대기 상에서 수집하고, DCM으로 세척하고, 감압하에 건조시켜, (R)-4-(1-카르복시-3-(3'-클로로비페닐-4-일)프로판-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (64.0 mg)을 백색 고체로서 수득하였다;
실시예 13-1: (R)-4-(1-(비페닐-4-일)-3-카르복시프로판-2-일카르바모일)피콜린산의 합성
실시예 13-2: (R)-2-(1-(비페닐-4-일)-3-카르복시프로판-2-일카르바모일)이소니코틴산의 합성
DMF (6 ml) 중의 (R)-에틸 3-아미노-4-(비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드 (200 mg, 0.625 mmol), 2,4-피리딘디카르복실산 수화물 (151 mg, 0.813 mmol), EDCI (132 mg, 0.688 mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (94 mg, 0.688 mmol)의 용액에, DIPEA (0.164 ml, 0.938 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O로 희석하였다. 침전된 고체를 깔대기 상에서 수집하고, 감압하에 건조시켰다. THF (8 ml) 및 MeOH (1 ml) 중의 조 물질의 용액에, 1 M 수성 NaOH (2.5 ml, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 5% 시트르산 및 염수로 켄칭시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 20% MeCN/물 (0.1% TFA)→100% MeCN의 구배를 이용한 정제용 HPLC로 정제하여, (R)-4-(1-(비페닐-4-일)-3-카르복시프로판-2-일카르바모일)피콜린산 및 (R)-2-(1-(비페닐-4-일)-3-카르복시프로판-2-일카르바모일)이소니코틴산을 각각 백색 고체로서 수득하였다 (실시예 13-1: 33 mg; 실시예 13-2: 36 mg).
다음 화합물을 실시예 13-1 및 13-2에서 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
실시예 14-1: (R)-3-(3-카르복시메틸-우레이도)-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산의 합성
DMF (3 mL) 중의 중간체 16-1 (90 mg, 0.254 mmol) 및 에틸 이소시아네이토아세테이트 (39.4 mg, 0.305 mmol)의 용액에 피리딘 (2.93 g, 37.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
다음으로, 상기 잔류물을 EtOH (1 mL)에 용해시키고, 1 N NaOH (3 mL, 3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 1 N HCl로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물, 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 10% MeCN/물→100% MeCN (+0.1% TFA)의 구배를 이용한 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
실시예 15-1: (R)-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-3-[(2H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-부티르산
MeOH (5 ml) 중의 출발 물질의 현탁액에 실온에서 NaOH (2 mL, 6.00 mmol)를 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 4 미만으로 산성화하고, HPLC (15%→60% 아세토니트릴-H2O (0.1% TFA 함유))에 의해 정제하여, (R)-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-3-[(2H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-부티르산 (80 mg)을 수득하였다.
다음 화합물을 실시예 15-1에서 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
실시예 16-1: N-[(R)-1-(3'-클로로-비페닐-4-일메틸)-3-메탄술포닐아미노-3-옥소-프로필]-숙신암산
[(R)-1-(3'-클로로-비페닐-4-일메틸)-3-메탄술포닐아미노-3-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (150 mg, 0.321 mmol)를 디옥산 중의 4 M HCl로 처리하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. DCM (2 mL) 중의 이 잔류물에 숙신산 무수물 (48.2 mg, 0.482 mmol) 및 트리에틸아민 (0.112 mL, 0.803 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 M HCl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (선파이어 C18, H2O 중의 0.1% TFA/CH3CN)에 의해 정제하여, N-[(R)-1-(3'-클로로-비페닐-4-일메틸)-3-메탄술포닐아미노-3-옥소-프로필]-숙신암산 (63 mg)을 수득하였다.
다음 화합물을 실시예 16-1에서 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
실시예 16-5: N-[(R)-1-(3'-클로로-비페닐-4-일메틸)-3-메탄술포닐아미노-3-옥소-프로필]-숙신암산 부틸 에스테르의 합성
n-부탄올 (2 mL) 중의 N-[(R)-1-(3'-클로로-비페닐-4-일메틸)-3-메탄술포닐아미노-3-옥소-프로필]-숙신암산 (50 mg, 0.107 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (9.38 ㎕, 0.128 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC (선파이어 C18, H2O 중의 0.1% TFA/CH3CN)에 의해 정제하여, N-[(R)-1-(3'-클로로-비페닐-4-일메틸)-3-메탄술포닐아미노-3-옥소-프로필]-숙신암산 부틸 에스테르 (32 mg)를 수득하였다.
실시예 17: (R)-3-(2-아세틸옥사졸-5-카르복스아미도)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부탄산
DCM (2 mL) 및 MeOH (2 mL) 중의 (R)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-(프로프-1-엔-2-일)옥사졸-5-카르복스아미도)부탄산 (60 mg, 0.14 mmol)의 용액에 -78℃에서 30 초 동안 오존 버블링하였다. 30 초 후에 오존을 제거하고, 10 분 동안 산소 버블링하였다. 10 분 동안 산소 버블링한 후, -78℃ 조를 제거하고, 반응물을 중합체 지지된 트리페닐포스핀으로 켄칭시키고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 2 시간 후, 반응물을 여과하여 지지된 중합체 상의 트리페닐포스핀옥시드를 제거하고, 여과물을 수집하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 RP-HPLC (선파이어 C18, H2O(0.1% TFA)/CH3CN)에 의해 정제한 다음 동결건조시켜, (R)-3-(2-아세틸옥사졸-5-카르복스아미도)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부탄산 (13 mg)을 수득하였다.
출발 물질 또는 중간체를 다음과 같은 방식으로 제조하였다:
중간체 1: (R)-에틸 4-(4-브로모페닐)-3-(4-메톡시-4-옥소부탄아미도)부타노에이트
(R)-에틸-4-(4-브로모페닐-4-일)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (2.02 g, 5.23 mmol)에 1,4-디옥산 중의 4 M HCl 용액 (13.1 mL, 52.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 (R)-3-아미노-4-브로모페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 수득하였다. (R)-3-아미노-4-브로모페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르 히드로클로라이드의 용액에 디클로로메탄 (20 mL) 중의 숙신산 무수물 (0.707 g, 7.06 mmol) 및 DIPEA (2.06 mL, 11.8 mmol)를 첨가하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0.1 M 수성 HCl로 켄칭시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, (R)-4-(1-(4-브로모페닐)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (2.26 g)을 수득하였다. 톨루엔 (25 mL) 및 MeOH (25 mL) 중의 수득한 잔류물 (2.26 g)의 용액에, 핵산 중의 TMSCHN2 (5.85 ml, 11.70 mmol)를 실온에서 질소하에 일부씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 다음, AcOH (0.5 mL; 8.78 mmol)로 켄칭시키고, 용액을 10 분 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 수득한 잔류물을 40 g 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/EtOAc = 100:0→0:100)에 의해 정제하여, (R)-에틸 4-(4-브로모페닐)-3-(4-메톡시-4-옥소부탄아미도)부타노에이트 (1.92 g)를 수득하였다.
중간체 2: (R)-에틸 4-(비페닐-4-일)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트
톨루엔 (25 mL) 중의 (R)-에틸 4-(4-브로모페닐)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (1.5 g, 3.88 mmol), 페닐보론산 (0.710 g, 5.82 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.449 g, 0.388 mmol) 및 수성 Na2CO3 (3.88 mL, 7.77 mmol)의 혼합물을 95℃에서 질소하에 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 100:0→50:50)에 의해 정제하여, (R)-에틸 4-(비페닐-4-일)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (1.30 g)를 수득하였다;
다음 중간체를 중간체 2에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
중간체 3: (R)-4-(1-(비페닐-4-일)-4-tert-부톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산
(R)-tert-부틸 4-(비페닐-4-일)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (26.4 mg, 0.064 mmol)에 1,4-디옥산 중의 4 M HCl (0.321 ml, 1.283 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 분 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중의 수득한 잔류물의 용액 (0.4 mL)에 숙신산 무수물 (7.70 mg, 0.077 mmol) 및 DIPEA (0.013 mL, 0.077 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 RP-HPLC (선파이어 C-18, H2O(0.1% TFA)/CH3CN)에 의해 정제하여, (R)-4-(1-(비페닐-4-일)-4-tert-부톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부탄산 (9.5 mg)을 수득하였다.
다음 중간체를 중간체 3에서 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
중간체 4: (R)-tert-부틸 4-(비페닐-4-일)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트
톨루엔 (1.5 mL) 중의 (R)-2-(비페닐-4-일메틸)-4-tert-부톡시-4-옥소부탄산 (100 mg, 0.294 mmol), DPPA (0.076 mL, 0.353 mmol) 및 Et3N (0.049 mL, 0.353 mmol)의 용액을 100℃에서 질소하에 2 시간 동안 교반하였다. tBuOH (0.281 ml, 2.94 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 5 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트를 수득한 잔류물에 첨가하고, 유기층을 5% 수성 시트르산, H2O, 포화 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 40 g의 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 100:0→50:50)에 의해 정제하여, 상응하는 이소시아네이트 (35.7 mg)를 수득하였다. 수득한 이소시아네이트를 tBuOH (0.3 mL)에 용해시키고, 용액을 80℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 12 g의 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 100:0→70:30)에 의해 정제하여, (R)-tert-부틸 4-(비페닐-4-일)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (26.4 mg, 22%)를 수득하였다.
중간체 5: (R)-에틸 4-(4-브로모페닐)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트
DMF (45 mL) 중의 (R)-4-(4-브로모페닐)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부탄산 (9.98 g, 27.9 mmol) 및 NaHCO3 (4.68 g, 55.7 mmol)의 현탁액에 에틸 요오다이드 (6.75 mL, 84 mmol)를 실온에서 질소하에 첨가하였다. 71 시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O (300 mL)로 켄칭시킨 다음, 침전된 고체를 수집하고, H2O (500 mL)로 세척하여, (R)-에틸 4-(4-브로모페닐)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (10.25 g, 94%)를 수득하였다.
다음 중간체를 중간체 5에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
중간체 5-2: (R)-벤질 4-(4-브로모페닐)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트
DMF (20 mL) 중의 (R)-4-(4-브로모페닐)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부탄산 (5.02 g, 14.01 mmol) 및 NaHCO3 (3.53 g, 42.0 mmol)의 현탁액에 벤질 브로마이드 (5.10 mL, 42 mmol)를 실온에서 질소하에 첨가하였다. 46 시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O (200 mL)로 희석시킨 다음, 침전된 고체를 수집하고, H2O (500 mL)에 이어 헵탄 (200 ml)으로 세척하여, (R)-벤질 4-(4-브로모페닐)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (5.61 g, 89%)를 수득하였다.
중간체 6: (R)-3-(비페닐-4-일메틸)-4-(3-메톡시-3-옥소프로필아미노)-4-옥소부탄산
DCM (0.5 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(비페닐-4-일메틸)-4-(3-메톡시-3-옥소프로필아미노)-4-옥소부타노에이트 (40 mg, 0.094 mmol)의 용액에, TFA (0.15 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켜 (R)-3-(비페닐-4-일메틸)-4-(3-메톡시-3-옥소프로필아미노)-4-옥소부탄산 (33.5 mg, 96%)을 수득하였다.
중간체 7: (R)-tert-부틸 3-(비페닐-4-일메틸)-4-(3-메톡시-3-옥소프로필아미노)-4-옥소부타노에이트
DMF (4 mL) 중의 (R)-2-(비페닐-4-일메틸)-4-tert-부톡시-4-옥소부탄산 (142 mg, 0.417 mmol), 3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (76 mg, 0.542 mmol), WSC 히드로클로라이드 (120 mg, 0.626 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (85 mg, 0.626 mmol) 및 DIPEA (0.219 ml, 1.251 mmol)의 용액을 실온에서 질소하에 13 시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 켄칭시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성 1 M HCl에 이어 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 12 g의 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 70:30→0:100)에 의해 정제하여, (R)-tert-부틸 3-(비페닐-4-일메틸)-4-(3-메톡시-3-옥소프로필아미노)-4-옥소부타노에이트 (164 mg, 91%)를 수득하였다.
다음 중간체를 중간체 7에서 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
중간체 8: (R)-3-[(1-벤질-1H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-4-비페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르 및 (R)-3-[(2-벤질-2H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-4-비페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르
(R)-에틸 4-(비페닐-4-일)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (117 mg, 0.305 mmol)를 4 M HCl 디옥산 용액 (2 mL)으로 처리하였다. 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. DCM (3 mL) 중의 수득한 잔류물 및 Et3N (0.106 mL, 0.763 mmol)의 용액에 벤질-H-테트라졸-5-카르보닐 클로라이드 (1 및 2-벤질 이성질체의 혼합물, 82 mg, 0.366 mmol, 문헌 [J.Med.Chem. 1986, 29, 538-549]에 따라 제조함)를 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, Et3N (0.106 mL, 0.763 mmol) 및 산 클로라이드 (82 mg, 0.366 mmol)를 첨가하였다. 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (R)-3-[(1-벤질-1H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-4-비페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르 및 (R)-3-[(2-벤질-2H-테트라졸-5-카르보닐)-아미노]-4-비페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르를 수득하였다.
중간체 9: (R)-4-비페닐-4-일-3-{3-[1-(2-시아노-에틸)-1H-테트라졸-5-일]-프로피오닐아미노}-부티르산 에틸 에스테르
DCM (10 mL) 중의 (R)-4-비페닐-4-일-3-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 에틸 에스테르 (400 mg, 1.04 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (2.009 mL, 26.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. DCM (10 mL) 중의 수득한 TFA 염에 빙조 온도에서 숙신산 무수물 (125 mg, 1.25 mmol)을 첨가한 후 TEA (0.363 mL, 2.61 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 2%→5% EtOH/DCM)에 의해 정제하여, (R)-4-비페닐-4-일-3-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-부티르산 에틸 에스테르 (200 mg)를 수득하였다.
다음으로, THF (10 mL) 중의 (R)-4-비페닐-4-일-3-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-부티르산 에틸 에스테르 (200 mg, 0.522 mmol)의 용액에 실온에서 EDC HCl (120 mg, 0.626 mmol) 및 HOBT (96 mg, 0.626 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 3-아미노프로피오니트릴 (0.046 ml, 0.626 mmol) 및 TEA (0.087 ml, 0.626 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, 0.5 당량의 EDC HCl, HOBT, 및 3-아미노프로피오니트릴을 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 켄칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 2%→5% EtOH/DCM)에 의해 정제하여, (R)-4-비페닐-4-일-3-[3-(2-시아노-에틸카르바모일)-프로피오닐아미노]-부티르산 에틸 에스테르 (218 mg, 96% 수율)를 수득하였다.
다음으로, THF (10 mL) 중의 (R)-4-비페닐-4-일-3-[3-(2-시아노-에틸카르바모일)-프로피오닐아미노]-부티르산 에틸 에스테르 (204 mg, 0.468 mmol)의 용액에 실온에서 Ph3P (307 mg, 1.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 빙조 온도에서 DIAD (0.228 ml, 1.171 mmol) 및 트리메틸실릴 아지드 (0.155 ml, 1.171 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 1%→3% EtOH/DCM)에 의해 정제하여, (R)-4-비페닐-4-일-3-{3-[1-(2-시아노-에틸)-1H-테트라졸-5-일]-프로피오닐아미노}-부티르산 에틸 에스테르 (137 mg, 64% 수율)를 수득하였다.
중간체 10: (R)-2-(비페닐-4-일메틸)-4-tert-부톡시-4-옥소부탄산
THF (20 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합 용매 중의 (R)-tert-부틸 4-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-(비페닐-4-일메틸)-4-옥소부타노에이트 (1.20 g, 2.402 mmol)의 교반 용액에, 수성 H2O2 (0.960 mL, 9.61 mmol) 및 수성 LiOH (4.80 ml, 4.80 mmol) 용액을 0℃에서 5 분 동안 첨가하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 Na2SO3 (10 mL)으로 0℃에서 켄칭시키고, 동일한 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 0.5 시간 동안 교반하면서 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3 및 염수를 혼합물에 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성 1 M HCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 120 g의 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 75:25→0:100)에 의해 정제하여, (R)-2-(비페닐-4-일메틸)-4-tert-부톡시-4-옥소부탄산 (765 mg, 93%)을 수득하였다.
중간체 11: (R)-tert-부틸 4-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-(비페닐-4-일메틸)-4-옥소부타노에이트의 합성
THF (180 mL) 중의 (S)-4-벤질-3-(3-(비페닐-4-일)프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (중간체 12: 5.01 g, 13.00 mmol)의 교반 용액을 -73.8℃로 냉각시키고, 나트륨 헥사메틸디실릴아미드의 1 M THF 용액 (14.30 mL, 14.30 mmol)을 5 분 동안 첨가하였다. 30 분 후, THF (20 mL) 중의 tert-부틸 브로모아세테이트의 용액 (2.495 mL, 16.90 mmol)을 5 분 동안 적가하였다. 용액을 -74℃에서 1 시간 동안 교반하고, 반응물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭시키고, 주위 온도로 가온시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 MeOH (70 mL) 중에 현탁시킨 다음, 여과하여 목적하는 생성물 및 출발 물질의 혼합물로서 고체 (5.9 g)를 수집하였다. 혼합물을 120 g의 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 90:10→50:50)에 의해 정제하여, (R)-tert-부틸 4-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-(비페닐-4-일메틸)-4-옥소부타노에이트 (2.40 g, 37%)를 수득하였다.
중간체 12: (S)-4-벤질-3-(3-(비페닐-4-일)프로파노일)옥사졸리딘-2-온
헥산 중의 n-BuLi의 1.6 M 용액 (12.1 mL, 19.3 mmol)에 무수 THF (80 mL) 중의 (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논 (3.26 g, 18.4 mmol) 용액을 -71.6℃에서 질소하에 10 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가하는 동안 용액을 -60.5℃로 가온시키고, 무수 빙/MeOH 조 내에서 1 시간 동안 교반하였다. 무수 THF (20 mL) 중의 3-(비페닐-4-일)프로파노일 클로라이드 (중간체 13: 5.46 g, 22.31 mmol)를 -72℃에서 5 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가하는 동안 용액을 -56.5℃로 가온시켰다. 동일한 온도에서 10 분 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수집된 침전물을 MeOH 20 mL (10 mL x 2)에 이어 H2O 150 mL로 세척하여, 목적하는 생성물 (4.26 g)을 수득하였다. 모액 중의 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 MeOH 80 mL 중에 현탁시키고, 현탁액을 여과하고, MeOH (1.79 g) 20 mL로 세척하였다. 2 개의 분획을 혼합하여 (S)-4-벤질-3-(3-(비페닐-4-일)프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (6.05 g, 2 단계에서 85%)을 수득하였다.
중간체 13: 3-(비페닐-4-일)프로파노일 클로라이드
3-(4-비페닐릴)프로피온산 (5 g, 22.10 mmol) 및 SOCl2 (4.03 ml, 55.2 mmol)의 혼합물을 질소하에 85℃에서 1.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜, 3-(비페닐-4-일)프로파노일 클로라이드 (5.46 g)를 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
중간체 14: (2R,4R)-4-아미노-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중의 2-(트리페닐포스파닐리덴)-프로피온산 에틸 에스테르 (3.11 g, 8.57 mmol)의 교반 용액에 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중의 3,3-디메틸-N-((R)-1-메틸-2-옥소-에틸)-부티르아미드 (문헌 [J. Med. Chem. 41, 6 (1998)]) (1.35 g, 7.79 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 10-50% 헵탄/EtOAc의 구배를 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (E)-(R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-펜트-2-엔산 에틸 에스테르를 수득하였다.
다음으로, 에틸 아세테이트 (75 mL) 중의 (E)-(R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-펜트-2-엔산 에틸 에스테르 (1.83 g, 7.11 mmol)의 용액을 10% Pt/C (183 mg) 상에서 1 atm 하에 18 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 키랄 HPLC에 의해 정제하여, (2R,4R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르를 수득하였다.
다음으로, (2R,4R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (142 mg, 0.548 mmol)를 트리플루오로아세트산 (5 mL)에 첨가하였다. 10 분 후에 용매를 감압하에 제거하였다. 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하여 (2R,4R)-4-아미노-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. 이 물질을 후속 커플링 반응에서 바로 사용하였다.
중간체 15: 2-비페닐-4-일메틸-숙신산 1-메틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 (25 mL) 중의 (트리페닐포스파닐리덴)-아세트산 메틸 에스테르 (2.26 g, 6.77 mmol)의 용액에 t-부틸 브로모아세테이트 (1.32 g, 6.77 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 80-100% 헵탄/EtOAc의 구배를 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(트리페닐포스파닐리덴)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르를 수득하였다.
다음으로, 톨루엔 (20 mL) 중의 2-(트리페닐포스파닐리덴)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 (700 mg, 1.561 mmol) 및 비페닐-4-카르복스알데히드 (278 mg, 1.419 mmol)의 혼합물을 4 일 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 0-30% 헵탄/EtOAc의 구배를 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-[1-비페닐-4-일-메트-(Z)-일리덴]-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르를 오일로서 수득하였다.
에틸 아세테이트 (20 mL) 중의 2-[1-비페닐-4-일-메트-(Z)-일리덴]-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 (410 mg, 1.163 mmol)의 용액을 Pt/C (40 mg) 상에서 1 atm 하에 18 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여, 2-비페닐-4-일메틸-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르를 수득하였다. 거울상이성질체를 키랄 HPLC로 분리시켰다.
다음으로, 2-비페닐-4-일메틸-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 (160 mg, 0.451 mmol)를 트리플루오로아세트산 (5 mL)에 첨가하였다. 10 분 후에 용매를 감압하에 제거하였다. 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하여, 2-비페닐-4-일메틸-숙신산 1-메틸 에스테르를 수득하였다. 이 물질을 후속 커플링 반응에 바로 사용하였다.
중간체 16-1: (R)-에틸 3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드의 합성
(R)-에틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 (3.33 g, 7.97 mmol)에 1,4-디옥산 중의 4 M HCl 용액 (19.9 mL, 18.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 (R)-에틸 3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드 (2.90 g)를 수득하였다.
다음 중간체를 중간체 16-1에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
중간체 16-7: (R)-벤질 3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드
(R)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 (3.561 g, 7.42 mmol)에 1,4-디옥산 중의 4 M HCl 용액 (18.55 mL, 74.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 (R)-벤질 3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드 (3.11 g)를 수득하였다.
중간체 17-1: (R)-에틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트의 합성
1,2-디메톡시에탄 (100 ml) 중의 (R)-에틸 4-(4-브로모페닐)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (4.89 g, 12.66 mmol), 3-클로로페닐보론산 (2.97 g, 18.99 mmol), Pd(PPh3)4 (1.463 g, 1.266 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3 (12.66 ml, 25.3 mmol)의 혼합물을 95℃에서 질소하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수로 켄칭시켰다. 2 개의 상을 분리시켰다. 수성층으로부터 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 100:0→70:30)에 의해 정제하여, (R)-에틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 (3.33 g)를 수득하였다;
다음 중간체를 중간체 17-1에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
중간체 17-2: (R)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트
톨루엔 (30 ml) 중의 (R)-벤질 4-(4-브로모페닐)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (2.00 g, 4.46 mmol), 3-클로로페닐보론산 (1.046 g, 6.69 mmol), Pd(PPh3)4 (0.515 g, 0.446 mmol) 및 Na2CO3aq (4.46 ml, 8.92 mmol)의 현탁액을 질소하에 95℃에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 염수 및 EtOAc로 희석하였다. 생성물을 EtOAc로 2회 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 90 g 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/EtOAc = 100:0→65:35)에 의해 정제하여, (R)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 (1.03 g)를 수득하였다;
중간체 18: (S)-벤질 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성
DMF (7 ml) 중의 (S)-벤질 피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (700 mg, 2.90 mmol) 및 K2CO3 (1201 mg, 8.69 mmol)의 현탁액에, t-부틸 브로모아세테이트 (0.535 ml, 3.62 mmol)를 첨가하였다. 71 시간 동안 교반한 후, 수성 K2CO3 (K2CO3 1.5 g/H2O 40 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 염수로 1회 세척하고, K2CO3 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, (S)-벤질 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-2-카르복실레이트 (458 mg)를 수득하였다;
중간체 19: (R)-에틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(2',5'-디클로로비페닐-4-일)부타노에이트의 합성
1,2-디메톡시에탄 (20 ml) 중의 (R)-에틸 4-(4-브로모페닐)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (1.005 g, 2.60 mmol), 2,5-디클로로페닐보론산 (0.745 g, 3.90 mmol), Pd(PPh3)4 (0.301 g, 0.260 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3 (2.60 ml, 5.20 mmol)의 혼합물을 95℃에서 질소하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수로 희석하였다. 2 개의 상을 분리시켰다. 수성층으로부터 생성물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다 (2 x 100 ml). 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 100:0→70:30)에 의해 정제하여, (R)-에틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(2',5'-디클로로비페닐-4-일)부타노에이트 (1.09 g)를 수득하였다;
중간체 20: (R)-3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부탄산 히드로클로라이드의 합성
MeOH (0.3 ml) 및 THF (3 ml)의 혼합 용매 중의 (R)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 (152 mg, 0.317 mmol) 및 1 M 수성 NaOH (1.583 ml, 1.583 mmol)의 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 M 수성 HCl (2.5 ml)로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조 물질을 수득하였다.
조 물질에, 1,4-디옥산 중의 4 M HCl 용액 (1.583 ml, 6.33 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 침전된 고체를 수집하고, 감압하에 건조시켜, (R)-3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부탄산 히드로클로라이드 (60.2 mg)를 백색 고체로서 수득하였다;
중간체 21: 1-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)시클로펜탄카르복실산 및 2-(1-(벤질옥시카르보닐)시클로펜틸)아세트산 혼합물의 합성
톨루엔 (2 ml) 중의 2-옥사스피로[4.4]노난-1,3-디온 (3 g, 19.46 mmol) 및 벤질 알콜 (2.023 ml, 19.46 mmol) 용액을 100℃에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 농축시켜, 1-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)시클로펜탄카르복실산 및 2-(1-(벤질옥시카르보닐)시클로펜틸)아세트산 (4.89 g)의 6:1 혼합물을 수득하였다;
중간체 22: tert-부틸 4-(비페닐-4-일)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트의 합성
DCM (7 ml) 중의 4-(비페닐-4-일)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부탄산 (250 mg, 0.703 mmol), tBuOH (0.135 ml, 1.407 mmol), EDCI (270 mg, 1.407 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (86.0 mg, 0.704 mmol)의 용액을 실온에서 질소하에 62 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 유기층을 분리하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(비페닐-4-일)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (110 mg)를 수득하였다;
중간체 23: 에틸 3-아미노-4-(3'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일)부타노에이트의 합성
THF (8 ml) 중의 아연 (479 mg, 7.33 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (0.032 ml, 0.366 mmol)의 현탁액을 70℃에서 질소하에 가열한 다음, 몇 방울의 에틸 브로모아세테이트를 첨가하였다. 20 분 동안 교반한 후, THF (2 ml) 중의 2-(3'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일)아세토니트릴 (300 mg, 1.221 mmol) 용액을 한번에 첨가하였다. 남은 브로모아세테이트를 50 분에 걸쳐 적가하였다 (에틸 브로모아세테이트의 총량: 4.88 mmol). 15 분 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물에, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2588 mg, 12.22 mmol) 및 AcOH (8 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 13 시간 동안 교반하고, 농축시켜, 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc로 희석하고, 2 M 수성 Na2CO3을 pH가 10이 되도록 첨가하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 K2CO3 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조 물질을 수득하였다. 생성된 잔류물을 20% MeCN/물 (0.1% NH4OH)→100% MeCN의 구배를 이용한 정제용 HPLC로 정제하여, 에틸 3-아미노-4-(3'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일)부타노에이트 (148 mg)를 오렌지색 오일로서 수득하였다;
중간체 24: 2-(3'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일)아세토니트릴의 합성
물 (14 ml) 중의 4-브로모-2-플루오로벤질 시아나이드 (3.50 g, 16.35 mmol), 3-클로로벤젠보론산 (2.68 g, 17.17 mmol), Pd(OAc)2 (0.110 g, 0.491 mmol), K2CO3 (5.65 g, 40.9 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (5.80 g, 17.99 mmol)의 현탁액을 질소하에 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 2 개의 상을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 100:0→70:30)에 의해 정제하여, 2-(3'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일)아세토니트릴 (3.52 g)을 수득하였다;
중간체 25: (R)-tert-부틸 4-(1-(4-브로모페닐)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부타노에이트
DMF (30 mL) 및 DCM (30 mL) 중의 4-tert-부톡시-4-옥소부탄산 (2.38 g, 13.64 mmol)의 용액에 (R)-에틸 3-아미노-4-(4-브로모페닐)부타노에이트 히드로클로라이드 (4 g, 12.4 mmol), HATU (5.19 g, 13.64 mmol), 및 TEA (6.91 mL, 49.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O로 켄칭시키고, 조 물질을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, (R)-tert-부틸 4-(1-(4-브로모페닐)-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일아미노)-4-옥소부타노에이트 (4.0 g)를 수득하였다.
중간체 26: (R)-3-아미노-4-(5'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-4-일)-부티르산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 염
톨루엔 (52 mL) 중의 (R)-에틸 4-(4-브로모페닐)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부타노에이트 (3.12 g, 8.08 mmol), 및 5-플루오로-2-메톡시페닐보론산 (2.2 g, 12.93 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf)?CH2Cl2 부가물 (0.66 g, 0.81 mmol) 및 2 M aq. Na2CO3 (8.1 mL, 16.16 mmol)을 첨가하였다. 95℃에서 질소하에 4 시간 동안 교반한 후, 용액을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 빙수로 켄칭시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/EtOAc = 100:0→50:50)에 의해 정제하여, (R)-에틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)부타노에이트 (2.86 g)를 수득하였다.
1,4-디옥산 중의 4 M HCl (33.1 ml, 132 mmol) 중의 (R)-에틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)부타노에이트 (2.86 g, 6.62 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 (R)-에틸 3-아미노-4-(5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드 염 (2.44 g)을 수득하였다.
중간체 27: (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)부타노에이트
DMF (11 mL) 중의 (R)-에틸 3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드 (500 mg, 1.57 mmol)의 용액에 TEA (0.23 mL, 1.65 mmol) 및 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (0.18 mL, 1.57 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 H2O로 켄칭시키고, 조 물질을 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/EtOAc = 70:30→50:50)에 의해 정제하여, (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)부타노에이트 (550 mg)를 수득하였다.
중간체 28: (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-히드라지닐-2-옥소아세트아미도)부타노에이트
MeOH (24 mL) 중의 (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)부타노에이트 (450 mg, 1.08 mmol)의 용액에 MeOH (10 mL) 중의 50중량% 히드라진 (0.068 ml, 1.08 mmol)을 -20℃에서 첨가하였다. 18 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-히드라지닐-2-옥소아세트아미도)부타노에이트 (412 mg)를 수득하였다.
중간체 29: (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-메톡시티아졸-5-카르복스아미도)부타노에이트
DMF (5 mL) 중의 2-메톡시티아졸-5-카르복실산 (80 mg, 0.50 mmol) 및 (R)-에틸 3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드 (160 mg, 0.45 mmol)의 용액에 HATU (207 mg, 0.55 mmol) 및 TEA (276 mg, 2.73 mmol)를 첨가하였다. 조 물질을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 1 N HCl로 중화시키고, 물 및 EtOAc 중에서 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 30% EtOAc/헵탄→70% EtOAc/헵탄을 이용한 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여, (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-메톡시티아졸-5-카르복스아미도)부타노에이트 (170 mg)를 수득하였다.
중간체 30: (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-메톡시옥사졸-5-카르복스아미도)부타노에이트
DMF (10 mL) 및 CH2Cl2 (4 mL) 중의 2-메톡시옥사졸-5-카르복실산, 중간체 16 (98 mg, 0.69 mmol) 및 (R)-에틸 3-아미노-4-(3'-클로로비페닐-4-일)부타노에이트 히드로클로라이드 (210 mg, 0.57 mmol)의 용액에 HATU (272 mg, 0.72 mmol) 및 TEA (0.50 mL, 3.58 mmol)를 첨가하였다. 조 물질을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 물로 켄칭시키고, EtOAc 중에서 희석하였다. 유기층을 물로 3회 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 30% EtOAc/헵탄→70% EtOAc/헵탄을 이용한 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여, (R)-에틸 4-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-메톡시옥사졸-5-카르복스아미도)부타노에이트 (122 mg)를 수득하였다.
중간체 31: 6-(메틸술폰아미도)니코틴산
CH2Cl2 (50 mL) 중의 메틸 6-아미노니코티네이트 (1.0 g, 6.57 mmol) 및 빙조에서 냉각시킨 TEA (0.96 mL, 6.90 mmol)의 용액에 MsCl (0.54 mL, 6.90 mmol)을 천천히 첨가하였다. 조 물질을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 조 물질을 농축시켰다. 조 물질을 MeOH (20 mL)에 용해시키고, 조 물질에 1 N NaOH (30 mL, 30 mmol)를 첨가하였다. 조 물질을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 1 N HCl (32 mL, 32 mmol)로 켄칭시켰다. 조 물질을 농축시켜 MeOH를 제거하고, 또한 물도 일부 제거하였다. 조 물질을 CH2Cl2 중에서 희석시키고, 1 N NaOH (30 mL)로 염기성화하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 수성층을 진한 HCl로 산성화하여 PH 지시약 종이를 통해 PH가 1이 되게 하였다. 조 물질을 EtOAc 중에서 희석시키고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 6-(메틸술폰아미도)니코틴산 (421 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 32: 2-메톡시옥사졸-5-카르복실산
무수 MeCN (10 mL) 및 무수 MeOH (10 mL) 중의 에틸 2-클로로옥사졸-5-카르복실레이트 (510 mg, 2.90 mmol)의 용액에 NaOMe (628 mg, 11.62 mmol)를 첨가하였다. 조 물질을 환류하에 2 시간 동안 교반하였다. 이 조 물질에 추가의 MeOH를 첨가하였다. 조 물질을 다시 4 시간 동안 환류시켰다. 조 물질을 농축시키고, MeOH (10 mL)에 재용해시켰다. 이 조 물질에 1 N NaOH (10 ml)를 첨가하였다. 조 물질을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 진한 HCl로 켄칭시키고, PH 지시약 종이를 통해 PH를 7로 조정하였다. 조 물질을 농축시키고, 수중에서 희석하였다. 수성층을 진한 HCl로 산성화하고, EtOAc 중에서 희석하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 2-메톡시옥사졸-5-카르복실산 (290 mg)을 수득하였다.
중간체 33: 에틸 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트
디옥산 (15.00 mL) 중의 에틸 2-(히드록시아미노)-2-이미노아세테이트 (2 g, 15.14 mmol)의 용액에 CDI (2.7 g, 16.65 mmol) 및 DBU (2.5 ml, 16.65 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 1 시간 동안 80℃에서 교반한 후, 반응물을 1 N HCl로 켄칭시키고, 조 물질을 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 에틸 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (2.4 g)를 수득하였다.
중간체 34: 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실산
MeOH (2 mL) 중의 조 물질 에틸 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (2.4 g, 15.14 mmol)의 용액에 수성 1 N NaOH (4 mL, 4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 5 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 1 N HCl (5 mL, 5 mmol)로 켄칭시키고, 조 물질을 감압하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 조 물질을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실산 (1.9 g)을 수득하였다.
중간체 35: 2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-4-카르복실산
이 중간체는 문헌 [Okonya, J. F.; Hoffman, R. V.; Johnson, M. C.; J. Org. Chem. 2002, 67, 1102-1108]에 따라 제조하였다.
중간체 36: 3-히드록시이소티아졸-5-카르복실산
MeOH (2 mL) 중의 메틸 3-히드록시이소티아졸-5-카르복실레이트 (300 mg, 1.73 mmol)의 용액에 1 N NaOH (6 mL, 6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 조 물질을 감압하에 농축시켜 MeOH를 제거하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 3-히드록시이소티아졸-5-카르복실산 (250 mg)을 수득하였다.
중간체 37: 에틸 2-비닐옥사졸-5-카르복실레이트
디옥산 (37 mL) 중의 트리부틸(비닐)스탄난 (1.1 mL, 3.83 mmol) 및 에틸 2-클로로옥사졸-5-카르복실레이트 (546 mg, 3.11 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (222 mg, 0.32 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 100℃에서 질소하에 4 시간 동안 교반한 후, 용액을 주위 온도로 냉각시킨 다음, H2O로 켄칭시켰다. 조 물질을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/EtOAc = 90:10→80:20)에 의해 정제하여, 에틸 2-비닐옥사졸-5-카르복실레이트 (470 mg)를 수득하였다.
중간체 38: 에틸 2-에틸옥사졸-5-카르복실레이트
MeOH (7 mL) 중의 에틸 2-비닐옥사졸-5-카르복실레이트 (470 mg, 2.81 mmol)의 용액에 10 중량%의 Pd/C (100 mg, 0.094 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 수소 벌룬하에 1 시간 동안 교반한 후, 조 물질을 여과하여 Pd/C를 제거하였다. 여과물을 수집하고 농축시켜 에틸 2-에틸옥사졸-5-카르복실레이트 (470 mg)를 수득하였다.
중간체 39: 2-에틸옥사졸-5-카르복실산
MeOH (10 mL) 중의 2-에틸옥사졸-5-카르복실레이트 (470 mg, 2.81 mmol)의 용액에 1 N NaOH (6 mL, 6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 조 물질을 감압하에 농축시켜 MeOH를 제거하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 2-에틸옥사졸-5-카르복실산 (244 mg)을 수득하였다.
중간체 40: 에틸 2-비닐티아졸-5-카르복실레이트
디옥산 (33 mL) 중의 트리부틸(비닐)스탄난 (0.92 mL, 3.14 mmol) 및 에틸 2-브로모티아졸-5-카르복실레이트 (0.38 mL, 2.54 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (182 mg, 0.26 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 100℃에서 질소하에 4 시간 동안 교반한 후, 용액을 주위 온도로 냉각시킨 다음, H2O로 켄칭시켰다. 조 물질을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/EtOAc = 90:10→80:20)에 의해 정제하여 에틸 2-비닐티아졸-5-카르복실레이트 (418 mg)를 수득하였다.
중간체 41: 에틸 2-에틸티아졸-5-카르복실레이트
MeOH (7 mL) 중의 에틸 2-비닐티아졸-5-카르복실레이트 (400 mg, 2.18 mmol)의 용액에 10중량%의 Pd/C (267 mg, 0.25 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 수소 벌룬하에 1 시간 동안 교반한 후, 조 물질을 여과하여 Pd/C를 제거하였다. 여과물을 농축시켜 에틸 2-에틸티아졸-5-카르복실레이트 (404 mg)를 수득하였다.
중간체 42: 2-에틸티아졸-5-카르복실산
MeOH (10 mL) 중의 에틸 2-에틸티아졸-5-카르복실레이트 (400 mg, 2.159 mmol)의 용액에 1 N NaOH (6 mL, 6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 조 물질을 감압하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 조 물질을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 2-에틸티아졸-5-카르복실산 (282.4 mg)을 수득하였다.
중간체 43: 3-히드록시-이속사졸-5-카르복실산
메탄올 (7 mL) 중의 3-히드록시-이속사졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (286 mg, 2.0 mmol)의 용액에 1 N NaOH (4.0 mL, 4.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 1 N HCl 4.0 mL를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 용액을 동결건조시켜 생성물을 수득하였고, 이것을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
중간체 44: 5-메톡시카르보닐메틸-푸란-2-카르복실산
메탄올 (5 mL) 중의 5-메톡시카르보닐메틸-푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르 (250 mg, 1.26 mmol)의 용액에 1 N NaOH (2.78 mL, 2.78 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 1 N HCl 2.78 mL를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 용액을 동결건조시켜 5-카르복시메틸-푸란-2-카르복실산을 수득하였다.
다음으로, 메탄올 (8 mL) 중의 상기 이산 (220 mg, 1.29 mmol) 용액에 앰버리스트(Amberlyst)-15 수지 (50 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 생성물을 수득하였고, 이것을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
중간체 45: (R)-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-3-이소시아네이토-부티르산 에틸 에스테르
강하게 교반한 8% 수성 중탄산나트륨 (3 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (3 mL)의 혼합물에 0℃에서 트리포스겐 (28.1 mg, 0.095 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반한 다음, 중간체 17-1 (100 mg, 0.284 mmol)을 첨가하고, 추가로 15 분 동안 교반을 계속하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
중간체 46: 2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-카르보닐 클로라이드
DMF (5 ml) 중의 1H-테트라졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 나트륨 염 (500 mg, 3.05 mmol)의 용액에 실온에서 4-메톡시벤질 클로라이드 (747 ㎕, 5.48 mmol) 및 TEA (1500 ㎕, 10.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (10%→30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하였다. EtOH (2 ml) 중의 정제된 잔류물의 용액에 실온에서 NaOH (2 ml, 2.000 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜 EtOH를 제거하고, EtOAc로 추출한 후, pH 5 미만으로 산성화하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-카르복실산을 수득하였다.
다음으로, 톨루엔 (15 ml) 중의 2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-카르복실산의 혼합물에 실온에서 SOCl2 (1 ml, 13.70 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 추가 정제없이 사용하였다.
중간체 47: (R)-3-아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산 인단-5-일 에스테르
THF (12 ml) 중의 boc-(R)-3-아미노-4-(4-브로모-페닐)-부탄산 (500 mg, 1.396 mmol)의 현탁액에 실온에서 5-인단올 (187 mg, 1.396 mmol) 및 Ph3P (403 mg, 1.535 mmol)를 첨가하였다. 빙조에서 상기 혼합물에 DIAD (0.326 ml, 1.675 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 빙조로부터 실온으로 밤새 교반시켰다. 반응물을 감압하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (5%→20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여, 450 mg의 고체를 수득하였다. DMF (5 ml) 중의 수득한 고체 (200 mg, 0.422 mmol)의 용액에 실온에서 3-클로로페닐보론산 (79 mg, 0.506 mmol), 제3인산칼륨 (134 mg, 0.632 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (48.7 mg, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 염수로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (5%→30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하였다. DCM (1 ml) 중의 수득한 잔류물 (143 mg, 0.283 mmol)에 실온에서 TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 물질인 염을 수득하였고, 이것을 추가 정제없이 바로 사용하였다.
중간체 48: (R)-4-비페닐-4-일-3-우레이도-부티르산 에틸 에스테르
THF (10 ml) 중의 (R)-3-아미노-4-비페닐-4-일-부티르산 에틸 에스테르 (200 mg, 0.625 mmol)의 현탁액에 0℃에서 페닐 클로로포르메이트 (0.087 ml, 0.688 mmol) 및 피리딘 (0.126 ml, 1.563 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시켰다. 반응이 완료될 때까지 LCMS로 반응을 모니터링하였다. 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 1 N HCl, H2O, sat. aq. NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다.
다음으로, DMSO (1.5 ml) 중의 수득한 잔류물 (0.252 g, 0.625 mmol)의 용액에 실온에서 수산화암모늄 (0.027 ml, 0.688 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 30 분 간의 LCMS는 소량의 목적하는 생성물이 다량의 출발 물질과 함께 존재함을 나타내었고, 따라서 수산화암모늄을 더 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O, 1 N HCl, H2O, 1 N NaOH 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (2%→6% EtOH/DCM)에 의해 정제하여, (R)-4-비페닐-4-일-3-우레이도-부티르산 에틸 에스테르 (169 mg)를 수득하였다.
중간체 49: (R)-3-아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-히드록시-부티르산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
(R)-3-(4-브로모-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (4.0 g, 11.6 mmol), 3-클로로페닐보론산 (2.36 g, 15.11 mmol), Pd(PPh3)4 (0.067 g, 0.058 mmol) 및 2 M Na2CO3 수용액 (8.0 mL)을 1,2-디메톡시에탄 (70 mL) 중에서 2.5 시간 동안 N2 분위기하에 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 M HCl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM/DCM 중 10% MeOH = 100:0→0:100)에 의해 정제하여, (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-프로피온산 (불순물 함유)을 수득하였다.
이를 1,2-디메톡시에탄 (40 mL)에 용해시키고, Et3N (1.46 mL, 10.5 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (1.00 mL, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 이 여과물에 H2O (5 mL) 중의 NaBH4 (0.44 g, 11.6 mmol)를 천천히 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액; 헵탄/EtOAc = 100:0→0:100)에 의해 정제하여, [(R)-2-(3'-클로로-비페닐-4-일)-1-히드록시메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.8 g)를 수득하였다.
다음으로, DCM (30 mL) 중의 [(R)-2-(3'-클로로-비페닐-4-일)-1-히드록시메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.0 g, 5.53 mmol)의 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난 (2.81 g, 6.63 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액; 헵탄/EtOAc = 100:0→0:100)에 의해 정제하여, [(R)-2-(3'-클로로-비페닐-4-일)-1-포르밀-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.05 g)를 수득하였다.
이것을 MeOH (20 mL) 및 AcOH (0.199 mL, 3.47 mmol)에 용해시켰다. 이 용액에 H2O (4 mL) 중의 KCN (0.226 g, 3.47 mmol)을 천천히 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이를 디옥산 (20 mL) 및 MeOH (10 mL) 중의 4 M HCl로 실온에서 처리하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, SOCl2 (0.211 mL, 2.89 mmol)로 처리하였다. 50℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 건고상태로 농축시켰다. 잔류물을 THF (10 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (5 mL) 및 Boc2O (0.631 g, 2.89 mmol)로 처리하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액; 헵탄/EtOAc = 100:0→0:100)에 의해 정제하여, (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-히드록시-부티르산 메틸 에스테르 (0.61 g)를 수득하였다.
(R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-히드록시-부티르산 메틸 에스테르 (113 mg, 0.269 mmol)를 디옥산 중의 4 M HCl (2 mL)로 처리하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
중간체 50: (R)-3-아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메톡시-부티르산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
CH3CN (20 mL) 중의 (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-히드록시-부티르산 메틸 에스테르 (610 mg, 1.45 mmol)의 용액에 요오도메탄 (0.545 mL, 8.72 mmol) 및 산화은 (1.35 g, 5.81 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 추가의 요오도메탄 (0.545 mL, 8.72 mmol) 및 산화은 (1.35 g, 5.81 mmol)을 첨가하고, 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액; 헵탄/EtOAc = 100:0→0:100)에 의해 정제하여, (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메톡시-부티르산 메틸 에스테르 (500 mg)를 수득하였다.
(R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메톡시-부티르산 메틸 에스테르 (200 mg, 0.461 mmol)를 디옥산 중의 4 M HCl (3 mL)로 처리하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
중간체 51: (R)-3-아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메톡시-부티르산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
MeOH (5 mL) 중의 (R)-3-아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메톡시-부티르산 메틸 에스테르 (500 mg, 1.15 mmol)의 용액에 2 M NaOH 수용액 (5 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2 M HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (5 mL)에 용해시키고, SOCl2 (0.252 mL, 3.26 mmol)로 처리하였다. 55℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
중간체 52: (R)-3-아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-플루오로-부티르산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
(R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-히드록시-부티르산 메틸 에스테르 (220 mg, 0.524 mmol)의 용액에 DAST (0.083 mL, 0.629 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 추가의 DAST (0.083 mL, 0.629 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액; 헵탄/EtOAc = 100:0→0:100)에 의해 정제하여, (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-플루오로-부티르산 메틸 에스테르 (63 mg)를 수득하였다.
(R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-플루오로-부티르산 메틸 에스테르 (60 mg, 0.142 mmol)를 디옥산 중의 4 M HCl (1.5 mL)로 처리하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
중간체 53-1: [(R)-1-(3'-클로로-비페닐-4-일메틸)-3-메탄술포닐아미노-3-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.598 mmol)를 THF (1 mL) 및 EtOH (2 mL) 중의 2 M NaOH 수용액 (1 mL)으로 처리하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1 M HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. DMF 중의 이 잔류물의 용액 (2 mL)에 메틸술폰아미드 (85 mg, 0.897 mmol), EDC (172 mg, 0.897 mmol), HOAt (98 mg, 0.718 mmol), 및 Et3N (0.125 mL, 0.897 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 M HCl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: DCM/DCM 중 10% MeOH = 100:0→0:100)에 의해 정제하여, [(R)-1-(3'-클로로-비페닐-4-일메틸)-3-메탄술포닐아미노-3-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (244 mg)를 수득하였다.
다음 화합물을 실시예 53-1에서 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
중간체 54-1: (R)-3-[2-(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산 에틸 에스테르
THF (10 ml) 중의 2-(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-프로피온산 TFA 염 (197 mg, 0.714 mmol)의 현탁액에 실온에서 EDCI (219 mg, 1.142 mmol) 및 HOBT (164 mg, 1.071 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, THF 및 TEA (0.199 ml, 1.428 mmol) 중의 (R)-3-아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산 에틸 에스테르 (202 mg, 0.571 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 역상 HPLC [엑스-브릿지(X-Bridge) 페닐 칼럼에 의해 10 분에 걸쳐 30→90% ACN-H2O (0.1% TFA)]에 의해 표제 화합물 (290 mg, 71% 수율)을 수득하였다.
중간체 54-2: 2-(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-프로피온산
THF (80 ml) 중의 H-DL-Ala-OBzl.p-토실레이트 (2.88 g, 8.20 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (3.43 ml, 24.60 mmol)를 첨가한 후, 에틸 브로모아세테이트 (1.096 ml, 9.84 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물 중에 백색 고체가 일부 존재하였다. 반응 혼합물에서 백색 고체를 여과해내고, 정제를 위해 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 2→4% EtOH/DCM)에 의해 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (1.7 g, 78% 수율).
다음으로, DCM (80 ml) 중의 2-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-프로피온산 벤질 에스테르 (1.7 g, 6.41 mmol)의 용액에 0℃에서 BOC-무수물 (2.232 ml, 9.61 mmol)을 첨가한 후, TEA (2.68 ml, 19.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응물을 염수로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조 물질을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 5→10% 아세톤/헵탄)에 의해 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (1.66 g, 71% 수율).
다음으로, EtOAc 중의 2-(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-프로피온산 벤질 에스테르의 용액을 촉매 10% Pd/C (습윤)을 이용하여 1 시간 동안 H2 벌룬하에 수소화시켰다. 반응물에서 촉매를 여과해내고 농축시켜, 다음 반응을 위한 조 물질을 수득하였다.
중간체 55: (R)-3-아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-부티르산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
THF (10 ml) 중의 (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-부티르산 에틸 에스테르 (300 mg, 0.718 mmol)의 용액에 -78℃에서 LiHMDS/THF (1 M) (1.579 ml, 1.579 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 50 분 동안 교반한 다음, 이 혼합물에 메틸 요오드 (0.054 ml, 0.861 mmol)를 첨가하고, 반응물을 천천히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응물을 sat. NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조 물질을 수득하였다. 역상 HPLC [선파이어 C18에 의해 10 분에 걸쳐 20→90% ACN-H2O (0.1% TFA)]에 의해 (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-부티르산 에틸 에스테르를 수득하였다. DCM (2 ml) 중의 (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-부티르산 에틸 에스테르 (240 mg, 0.556 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (1.070 ml, 13.89 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 시간 동안 반응을 행하여 혼합물을 농축시켜, (R)-3-아미노-4-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-부티르산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
본 발명의 화합물이 중성 엔도펩티다제 (EC 3.4.24.11) 활성의 억제제로서 유용하여, 중성 엔도펩티다제 (EC 3.4.24.11) 활성과 관련이 있는 질환 및 상태, 예컨대 본원에서 개시한 질환을 치료하는데 유용함을 관찰할 수 있다.
본 발명은 단지 예를 들어 기재되어 있을 뿐, 본 발명의 범주 및 취지 내에서 변형이 가해질 수 있음을 이해할 것이다.
Claims (19)
- 하기 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I'>
상기 식에서,
R1은 H, C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, 할로겐, -SH, -S-C1-7알킬 또는 NRaRb이고;
R2는 각 경우에, 독립적으로 C1-7알킬, 할로, NO2, CN, C1-7알카노일아미노, C3-7시클로알킬, 히드록시, C1-7알콕시, 할로C1-7알킬, -NRaRb, C6-10아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-7알킬이고;
R3은 A1-C(O)X1 또는 A2-R4이고;
R4는 C6-10아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 히드록시, 히드록시C1-7알킬, 니트로, -NRaRb, -C(O)C1-7알킬, C(O)-O-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C2-7알케닐, C6-10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1-7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R4는 옥소, 히드록시, 히드록시C1-7알킬, 아미노, C(O)-O-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1-7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴이고;
R5는 H, 할로, 히드록시, C1-7알콕시, 할로, C1-7알킬 또는 할로-C1-7알킬이고;
X 및 X1은 독립적으로 OH, -O-C1-7알킬, -NRaRb, -NHS(O)2-C1-7알킬, -NHS(O)2-벤질 또는 -O-C6-10아릴이고; 여기서 알킬은 C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C(O)NH2, C(O)NH-C1-6알킬 및 C(O)N(C1-6알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
B1은 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고;
A1은 결합이거나 또는 선형 또는 분지형 C1-7알킬렌이고; 이는 할로, C3-7시클로알킬, C1-7알콕시, 히드록시 및 O-아세테이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 2개의 같은자리 알킬은 임의로 조합되어 C3-7시클로알킬을 형성할 수 있거나; 또는
A1은 선형 또는 분지형 C1-7알케닐렌이거나; 또는
A1은 1개 이상의 탄소 원자(들)가 O, NRC로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 선형 C1-4 알킬렌이고; A1은 할로 및 C1-7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 Rc는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-7알킬, -C(O)-O-C1-7알킬 또는 -CH2C(O)OH이거나; 또는
A1은 페닐 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, 할로, -NRaRb, -OCH2CO2H 및 -OCH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
A1은 C3-7시클로알킬이고;
A1은 -C1-4알킬렌-C6-10-아릴-, -C1-4알킬렌-헤테로아릴- 또는 -C1-4알킬렌-헤테로시클릴-이고, 여기서 A1은 어느 한 방향으로 존재할 수 있고;
A2는 결합이거나 또는 선형 또는 분지형 C1-7 알킬렌이고; 이는 할로, C1-7알콕시, 히드록시, O-아세테이트 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
여기서 각각의 헤테로아릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5-10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리이고,
각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1-5개의 헤테로원자로부터 선택된 4-7개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭의 포화 또는 부분 포화이지만 비-방향족인 모이어티이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각각의 헤테로원자는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1이 H 또는 C1-7알킬이고;
R2가 각 경우에, 독립적으로 C1-7알킬, 할로, NO2, CN, C1-7알카노일아미노, C3-7시클로알킬, 히드록시, C1-7알콕시, 할로C1-7알킬, -NRaRb, C6-10아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-7알킬이고;
R3이 A1-C(O)X1 또는 A2-R4이고;
R4가 C6-10아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 히드록시, 히드록시C1-7알킬, 아미노, C(O)-O-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1-7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R4가 옥소, 히드록시, 히드록시C1-7알킬, 아미노, C(O)-O-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1-7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴이고;
R5가 H, 할로, 히드록시, C1-7알콕시, 할로, C1-7알킬 또는 할로-C1-7알킬이고;
X 및 X1이 독립적으로 OH, -O-C1-7알킬, NRaRb 또는 -O-C6-10아릴이고; 여기서 알킬은 C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C(O)NH2, C(O)NH-C1-6알킬 및 C(O)N(C1-6알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
B1이 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고;
A1이 결합이거나 또는 선형 또는 분지형 C1-7알킬렌이고; 이는 할로, C3-7시클로알킬, C1-7알콕시, 히드록시 및 O-아세테이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 2개의 같은자리 알킬은 임의로 조합되어 C3-7시클로알킬을 형성할 수 있거나; 또는
A1이 페닐 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, 할로, -NRaRb, -OCH2CO2H 및 -OCH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
A1이 C3-7시클로알킬이고;
A1이 -C1-4알킬렌-C6-10-아릴-, -C1-4알킬렌-헤테로아릴- 또는 -C1-4알킬렌-헤테로시클릴-이고, 여기서 A1은 어느 한 방향으로 존재할 수 있고;
A2가 결합이거나 또는 선형 또는 분지형 C1-7 알킬렌이고; 이는 할로, C1-7알콕시, 히드록시, O-아세테이트 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n이 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
여기서 각각의 헤테로아릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5-10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리이고,
각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1-5개의 헤테로원자로부터 선택된 4-7개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭의 포화 또는 부분 포화이지만 비-방향족인 모이어티이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각각의 헤테로원자는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된다. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1이 H 또는 C1-7알킬이고;
R2가 각 경우에, 독립적으로 C1-7알킬, 할로, C3-7시클로알킬, 히드록시, C1-7알콕시, 할로C1-7알킬, -NRaRb, C6-20아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-7알킬이고;
R3이 A1-C(O)X1 또는 A2-R4이고;
R4가 C6-20아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있으며, 이들 각각은 히드록시, C1-7알콕시, 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, -NHSO2-C1-7알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R5가 H이고;
X 및 X1이 독립적으로 OH, -O-C1-7알킬 또는 NRaRb이고;
B1이 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고;
A1이 선형 또는 분지형 C1-7알킬렌이고; 이는 할로, C3-7시클로알킬, C1-7알콕시, 히드록시 및 O-아세테이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 2개의 같은자리 알킬은 임의로 조합되어 C3-7시클로알킬을 형성할 수 있거나; 또는
A1이 페닐 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, 할로, -NRaRb, -OCH2CO2H 및 -OCH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
A2가 결합이거나 또는 선형 또는 분지형 C1-7 알킬렌이고; 이는 할로, C1-7알콕시, 히드록시, O-아세테이트 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n이 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
여기서 각각의 헤테로아릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5-10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리이고,
각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1-5개의 헤테로원자로부터 선택된 4-7개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭의 포화 또는 부분 포화이지만 비-방향족인 모이어티이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 각각의 헤테로원자는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 것인,
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-7 알킬렌인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 CH2CH2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제9항에 있어서, A2가 결합이거나 또는 CH2 또는 CH2-CH2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H이고, R2가 독립적으로 할로, C1-7알콕시, 히드록시, C1-7알킬 또는 할로-C1-7알킬이며, n이 0, 1 또는 2이고, X 및 X1이 독립적으로 OH 또는 -O-C1-7알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1 또는 2이고; R2가 메타-클로로 또는 메타-플루오로이고, 다른 임의의 R2 기가 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, 히드록시 및 C1-7알콕시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 HMG-Co-A 리덕타제 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 칼슘 채널 차단제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 이뇨제, ApoA-I 모방체, 항당뇨병제, 비만-감소제, 알도스테론 수용체 차단제, 엔도텔린 수용체 차단제, 알도스테론 신타제 억제제, CETP 억제제 및 유형 5의 포스포디에스테라제 (PDE5) 억제제로부터 선택된 1종 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물.
- 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성을 억제하는 것을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성을 억제하는 방법.
- 제15항에 있어서, 장애 또는 질환이 고혈압, 폐고혈압, 단리성 수축기 고혈압, 저항성 고혈압, 말초 혈관 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 협심증, 신기능부전, 신부전, 당뇨병성 신장병증, 비-당뇨병성 신장병증, 신증후군, 사구체신염, 경피증, 사구체 경화증, 원발성 신질환의 단백뇨, 신혈관성 고혈압, 당뇨병성 망막병증 및 말기 신질환 (ESRD), 내피 기능장애, 이완기 기능장애, 비후성 심근병증, 당뇨병성 심근병증, 심실상성 및 심실성 부정맥, 심방 세동 (AF), 심장 섬유증, 심방 조동, 유해한 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색 (MI), 신장 섬유증, 다낭성 신장 질환 (PKD), 폐 동맥 고혈압, 신부전, 주기적 부종, 메니에르병, 고알도스테론증 고칼슘뇨증, 복수, 녹내장, 월경 장애, 조기 진통, 자간전증, 자궁내막증, 및 생식 장애, 천식, 폐쇄성 수면 무호흡, 염증, 백혈병, 통증, 간질, 정동 장애, 우울증, 정신병적 상태, 치매, 노인성 혼란, 비만 및 위장 장애, 상처 치유, 패혈성 쇼크, 위산 분비 기능장애, 고레닌혈증, 낭성 섬유증, 재협착, 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 합병증, 아테롬성동맥경화증, 남성 및 여성 성 기능장애로부터 선택된 것인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 관련된 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 관련된 장애 또는 질환을 치료하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
- 제18항에 있어서, 장애 또는 질환이 고혈압, 폐고혈압, 단리성 수축기 고혈압, 저항성 고혈압, 말초 혈관 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 협심증, 신기능부전, 신부전, 당뇨병성 신장병증, 비-당뇨병성 신장병증, 신증후군, 사구체신염, 경피증, 사구체 경화증, 원발성 신질환의 단백뇨, 신혈관성 고혈압, 당뇨병성 망막병증 및 말기 신질환 (ESRD), 내피 기능장애, 이완기 기능장애, 비후성 심근병증, 당뇨병성 심근병증, 심실상성 및 심실성 부정맥, 심방 세동 (AF), 심장 섬유증, 심방 조동, 유해한 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색 (MI), 신장 섬유증, 다낭성 신장 질환 (PKD), 폐 동맥 고혈압, 신부전, 주기적 부종, 메니에르병, 고알도스테론증 고칼슘뇨증, 복수, 녹내장, 월경 장애, 조기 진통, 자간전증, 자궁내막증, 및 생식 장애, 천식, 폐쇄성 수면 무호흡, 염증, 백혈병, 통증, 간질, 정동 장애, 우울증, 정신병적 상태, 치매, 노인성 혼란, 비만 및 위장 장애, 상처 치유, 패혈성 쇼크, 위산 분비 기능장애, 고레닌혈증, 낭성 섬유증, 재협착, 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 합병증, 아테롬성동맥경화증, 남성 및 여성 성 기능장애로부터 선택된 것인 용도.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18175609P | 2009-05-28 | 2009-05-28 | |
US61/181,756 | 2009-05-28 | ||
US26314509P | 2009-11-20 | 2009-11-20 | |
US61/263,145 | 2009-11-20 | ||
US32494310P | 2010-04-16 | 2010-04-16 | |
US61/324,943 | 2010-04-16 | ||
PCT/EP2010/057247 WO2010136493A1 (en) | 2009-05-28 | 2010-05-26 | Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20120041703A true KR20120041703A (ko) | 2012-05-02 |
KR101442897B1 KR101442897B1 (ko) | 2014-09-23 |
Family
ID=42313042
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020117031124A KR101442897B1 (ko) | 2009-05-28 | 2010-05-26 | 네프릴리신 억제제로서의 치환된 아미노프로피온산 유도체 |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8394853B2 (ko) |
EP (3) | EP2594557B1 (ko) |
JP (1) | JP5420761B2 (ko) |
KR (1) | KR101442897B1 (ko) |
CN (2) | CN103896796B (ko) |
AR (1) | AR076707A1 (ko) |
AU (1) | AU2010251967B9 (ko) |
BR (1) | BRPI1011657A2 (ko) |
CA (1) | CA2763572C (ko) |
CL (1) | CL2011002990A1 (ko) |
CO (1) | CO6470847A2 (ko) |
CR (1) | CR20110616A (ko) |
CU (1) | CU24051B1 (ko) |
DK (1) | DK2435409T3 (ko) |
EA (1) | EA019511B1 (ko) |
EC (1) | ECSP11011560A (ko) |
ES (3) | ES2602826T3 (ko) |
GT (1) | GT201100303A (ko) |
HN (1) | HN2011003097A (ko) |
HR (1) | HRP20141050T1 (ko) |
IL (1) | IL216367A0 (ko) |
JO (1) | JO2962B1 (ko) |
MA (1) | MA33636B1 (ko) |
ME (1) | ME01923B (ko) |
MX (1) | MX2011012628A (ko) |
MY (1) | MY156270A (ko) |
NZ (1) | NZ596304A (ko) |
PE (1) | PE20120330A1 (ko) |
PL (1) | PL2435409T3 (ko) |
PT (1) | PT2435409E (ko) |
RS (1) | RS53664B1 (ko) |
SG (1) | SG176009A1 (ko) |
SI (1) | SI2435409T1 (ko) |
SM (1) | SMT201400175B (ko) |
TW (1) | TWI445530B (ko) |
UY (1) | UY32662A (ko) |
WO (1) | WO2010136493A1 (ko) |
ZA (1) | ZA201108222B (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20160071384A (ko) * | 2013-09-17 | 2016-06-21 | 벡투스 바이오시스템즈 리미티드 | 고혈압 및/또는 섬유증 치료용 조성물 |
Families Citing this family (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MA33364B1 (fr) | 2009-05-28 | 2012-06-01 | Novartis Ag | Dérivés aminobutyriques substitués en tant qu'inhibiteurs de néprilysine |
ES2602826T3 (es) | 2009-05-28 | 2017-02-22 | Novartis Ag | Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina |
JO2967B1 (en) * | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
AR079967A1 (es) | 2010-01-26 | 2012-02-29 | Sanofi Aventis | Derivados de acido 3-heteroaroilamino-propionico sustituidos con oxigeno y su uso como productos farmaceuticos |
WO2011092284A1 (en) * | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Euroscreen S.A. | Novel amino acid derivatives and their use as gpr43 receptor modulators |
US8993631B2 (en) | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
US8673974B2 (en) * | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
ME02295B (me) | 2010-12-15 | 2016-02-20 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibitori neprilizina |
NZ611528A (en) | 2010-12-15 | 2015-06-26 | Theravance Biopharma R & D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
US8669370B2 (en) * | 2011-01-26 | 2014-03-11 | Sanofi | Substituted 3-heteroaroylamino-propionic acid derivatives and their use as pharmaceuticals |
CA2825737C (en) | 2011-02-17 | 2018-11-13 | Theravance, Inc. | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
ES2564275T3 (es) | 2011-02-17 | 2016-03-21 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina |
CN103582630B (zh) | 2011-05-31 | 2016-08-17 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 脑啡肽酶抑制剂 |
CA2835281A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
ES2653215T3 (es) | 2011-05-31 | 2018-02-06 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Inhibidores de neprilisina |
TWI589576B (zh) * | 2011-07-15 | 2017-07-01 | 諾華公司 | 氮雜-雙環二芳基醚之鹽類及製造彼等或其前驅物之方法 |
MX339433B (es) * | 2011-07-26 | 2016-05-26 | Sanofi Sa | Derivados de acido 3 - tiazoloamino - propionico sustituidos y su uso como sustancias farmaceuticas. |
WO2013014204A2 (en) * | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Sanofi | 3-heteroaroylamino-propionic acid derivatives and their use as pharmaceuticals |
JP6254088B2 (ja) | 2011-10-17 | 2017-12-27 | バイオセリックス, インコーポレイテッド | 置換ビアリールアルキルアミド |
TWI560172B (en) | 2011-11-02 | 2016-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
WO2013113776A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Basf Se | Fungicidal pyrimidine compounds |
IN2014DN07220A (ko) | 2012-02-03 | 2015-04-24 | Basf Se | |
WO2013113716A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Basf Se | Fungicidal pyrimidine compounds |
WO2013113788A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Basf Se | Fungicidal pyrimidine compounds |
AU2013214353A1 (en) | 2012-02-03 | 2014-08-21 | Basf Se | Fungicidal pyrimidine compounds |
WO2013113773A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Basf Se | Fungicidal pyrimidine compounds |
WO2013113720A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Basf Se | Fungicidal pyrimidine compounds |
AR089955A1 (es) * | 2012-02-15 | 2014-10-01 | Theravance Inc | Proceso para preparar compuestos de acido 4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico |
TW201336839A (zh) | 2012-02-15 | 2013-09-16 | Theravance Inc | (2s,4r)-5-聯苯-4-基-2-羥甲基-2-甲基-4-[(1h-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸5-甲基-2-酮基-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲酯之結晶型 |
CA2871292A1 (en) * | 2012-05-31 | 2013-12-05 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Nitric oxide donor neprilysin inhibitors |
RS55967B1 (sr) * | 2012-06-08 | 2017-09-29 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibitori neprilizina |
EP2858650B1 (en) | 2012-06-08 | 2018-11-14 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Neprilysin inhibitors |
BR112015002821B1 (pt) * | 2012-08-08 | 2022-10-18 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Compostos inibidores de neprilisina e composição farmacêutica |
WO2014053533A1 (en) * | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Sanofi | Use of substituted 3-heteroaroylamino-propionic acid derivatives as pharmaceuticals for prevention/treatment of atrial fibrillation |
UY35144A (es) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca |
AP2015008621A0 (en) * | 2013-02-14 | 2015-07-31 | Novartis Ag | Substituted bisphenyl butanoic nep 'neutral endopeptidase' inhibitors |
WO2014126972A1 (en) | 2013-02-14 | 2014-08-21 | Novartis Ag | Substituted bisphenyl butanoic acid derivatives as nep inhibitors with improved in vivo efficacy |
RS56300B1 (sr) | 2013-03-05 | 2017-12-29 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibitori neprilizina |
UY35670A (es) | 2013-07-25 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Polipéptidos cíclicos para el tratamiento de insuficiencia cardíaca |
JP2016527249A (ja) | 2013-07-25 | 2016-09-08 | ノバルティス アーゲー | 合成アペリンポリペプチドのバイオコンジュゲート |
US9815796B2 (en) | 2013-12-23 | 2017-11-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrimidone carboxamide compounds as PDE2 inhibitors |
ES2718239T3 (es) | 2014-01-30 | 2019-06-28 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibidores de neprilisina |
SG11201606057PA (en) | 2014-01-30 | 2016-08-30 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors |
WO2015189862A1 (en) * | 2014-06-10 | 2015-12-17 | Council Of Scientific & Industrial Research | Chiral amines, a process for preparation and use thereof |
WO2016086798A1 (zh) * | 2014-12-03 | 2016-06-09 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | Nep抑制剂结晶型游离酸、钙盐多晶型及其制备方法和应用 |
KR20170103970A (ko) | 2015-01-23 | 2017-09-13 | 노파르티스 아게 | 개선된 반감기를 갖는 합성 아펠린 지방산 접합체 |
CN104557600B (zh) * | 2015-01-26 | 2016-05-04 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 沙库比曲的制备方法 |
ES2923002T3 (es) | 2015-02-11 | 2022-09-22 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Acido (2S,4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-4-(etoxioxailamino)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico como inhibidor de la neprilisina |
TW201632493A (zh) * | 2015-02-13 | 2016-09-16 | 諾華公司 | 新穎方法 |
RS61325B1 (sr) | 2015-02-19 | 2021-02-26 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | (2r,4r)-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksi-4-[(5-metiloksazol-2-karbonil)amino]pentanska kiselina |
WO2016149218A1 (en) * | 2015-03-13 | 2016-09-22 | Indiana University Research And Technology Corporation | TARGETING cGMP-RELATED PHOSPHODIESTERASES TO REDUCE CYST FORMATION IN CYSTIC KIDNEY DISEASE, AND RELATED MATERIALS AND METHODS |
WO2016145614A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
WO2016154081A1 (en) | 2015-03-26 | 2016-09-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
EP3291817B1 (en) | 2015-05-05 | 2019-10-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl-pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
WO2016183741A1 (en) | 2015-05-15 | 2016-11-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrimidinone amide compounds as pde2 inhibitors |
WO2016191935A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 6-alkyl dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
WO2016192083A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
WO2016209749A1 (en) | 2015-06-25 | 2016-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo/imidazolo bicyclic compounds as pde2 inhibitors |
WO2017000276A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic heterocyclic compounds as pde2 inhibitors |
WO2017000277A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted triazolo bicycliccompounds as pde2 inhibitors |
AR107165A1 (es) | 2015-12-23 | 2018-03-28 | Chiesi Farm Spa | Inhibidores de quinasa |
HUE055546T2 (hu) * | 2016-03-08 | 2021-12-28 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Kristályos (2S,4R)-5-(5'-klór-2-fluor-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-(etoximetil)-4-(3-hidroxi izoxazol-5-karboxamido)-2-metilpentánsav és alkalmazásaik |
CN106831473B (zh) * | 2017-02-22 | 2019-07-16 | 江西瑞雅药业有限公司 | 3-酰胺基-4-(2’-烷氧基-4-联苯基)丁酸衍生物及其制备方法、药物组合物 |
FR3072379B1 (fr) * | 2017-10-18 | 2020-08-07 | Pharmasynthese | Nouveaux derives de la strombine et leur utilisation en cosmetique |
UY38072A (es) * | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
WO2019154665A1 (en) * | 2018-02-07 | 2019-08-15 | Basf Se | New pyridine carboxamides |
UY38485A (es) | 2018-11-27 | 2020-06-30 | Novartis Ag | Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación |
CN113166101A (zh) | 2018-11-27 | 2021-07-23 | 诺华股份有限公司 | 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂的环状五聚体化合物 |
JP2022509184A (ja) | 2018-11-27 | 2022-01-20 | ノバルティス アーゲー | 代謝性障害の処置のためのプロタンパク質コンバターゼスブチリシン/ケキシン9型(pcsk9)阻害剤としての環状ペプチド |
TW202333563A (zh) | 2021-11-12 | 2023-09-01 | 瑞士商諾華公司 | 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物 |
CN115806501A (zh) * | 2022-12-13 | 2023-03-17 | 中国药科大学 | N-草酰-d-苯丙氨酸类化合物及其酯类前药、制法、药物组合物和应用 |
Family Cites Families (140)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1194593B (it) * | 1978-11-25 | 1988-09-22 | Nippon Kayaku Kk | Procedimento per la produzione di acidi treo-3-ammino-2-idrossibutanoilamminoacetici nonche' di loro intermedi |
DE2951135A1 (de) | 1979-12-19 | 1981-06-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
EP0038046B1 (en) | 1980-04-11 | 1984-02-29 | The Wellcome Foundation Limited | Pharmaceutical amides, and preparation, formulations and use thereof |
PT72878B (en) | 1980-04-24 | 1983-03-29 | Merck & Co Inc | Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents |
US4610816A (en) | 1980-12-18 | 1986-09-09 | Schering Corporation | Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases |
US4721726A (en) | 1980-12-18 | 1988-01-26 | Schering Corporation | Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases |
JPS5865260A (ja) | 1981-10-13 | 1983-04-18 | Microbial Chem Res Found | 3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フエニル酪酸誘導体および医薬組成物 |
FR2518088B1 (fr) | 1981-12-16 | 1987-11-27 | Roques Bernard | Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique |
DE3376649D1 (en) | 1982-06-17 | 1988-06-23 | Schering Corp | Substituted dipeptides, methods for their production, pharmaceutical compositions containing them, method for making such pharmaceutical compositions |
US4617307A (en) | 1984-06-20 | 1986-10-14 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors |
US4889861A (en) | 1982-12-21 | 1989-12-26 | Ciba-Geigy Corp. | Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors |
DK31784A (da) | 1983-01-28 | 1984-07-29 | Schering Corp | Phosphorholdige amidforbindelser, farmaceutiske kompositioner indeholdende disse, og fremgangsmaader til forbindelsernes fremstilling |
US4559332A (en) | 1983-04-13 | 1985-12-17 | Ciba Geigy Corporation | 20-Spiroxanes and analogues having an open ring E, processes for their manufacture, and pharmaceutical preparations thereof |
EP0136883B1 (en) | 1983-10-03 | 1987-11-25 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Enkephalinase inhibitors |
CN1008092B (zh) * | 1983-10-03 | 1990-05-23 | E·R·斯奎布父子公司 | 脑啡肽酶抑制剂的制备方法 |
DE3347565A1 (de) | 1983-12-30 | 1985-07-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
JPS60248659A (ja) | 1984-05-25 | 1985-12-09 | Microbial Chem Res Found | 3−〔n−(メルカプトアシル)〕アミノ−4−アリ−ル酪酸誘導体及びそれを有効成分とする鎮痛剤 |
JPS6354321A (ja) | 1985-03-27 | 1988-03-08 | Ajinomoto Co Inc | 血糖降下剤 |
US4743587A (en) | 1985-09-10 | 1988-05-10 | G. D. Searle & Co. | Hydroxamic acid based collagenase inhibitors |
FR2597865B1 (fr) | 1986-04-29 | 1990-11-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives d'un acide benzyl alkyl carboxylique substitue par un radical 4-pyridinyl aminocarbonyle, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
US5120712A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-09 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
US5118666A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-02 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
FR2605004B1 (fr) | 1986-09-25 | 1989-01-13 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et composition pharmaceutiques les contenant |
KR880007441A (ko) * | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
FR2609289B1 (fr) | 1987-01-06 | 1991-03-29 | Bellon Labor Sa Roger | Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes |
CA1337400C (en) | 1987-06-08 | 1995-10-24 | Norma G. Delaney | Inhibitors of neutral endopeptidase |
EP0429537A4 (en) | 1988-08-18 | 1991-08-21 | California Biotechnology, Inc. | Atrial natriuretic peptide clearance inhibitors |
FR2651229B1 (fr) | 1989-08-24 | 1991-12-13 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leur application therapeutique. |
WO1991009840A1 (en) | 1989-12-22 | 1991-07-11 | Schering Corporation | Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
CA2073856C (en) | 1990-01-24 | 2002-12-03 | Douglas I. Buckley | Glp-1 analogs useful for diabetes treatment |
US5449682A (en) * | 1990-02-13 | 1995-09-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element |
US5223516A (en) | 1990-03-22 | 1993-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3,3,3-trifluoro-2-mercaptomethyl-N-tetrazolyl substituted propanamides and method of using same |
US5200426A (en) | 1990-08-14 | 1993-04-06 | Board Of Regents, The University Of Texas | Inhibitors of neutral endopeptidase/CALLA as chemotherapeutic agents |
JPH04149166A (ja) * | 1990-10-12 | 1992-05-22 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規ケト酸アミド誘導体 |
CA2058797A1 (en) * | 1991-02-01 | 1992-08-02 | Michael John Broadhurst | Amino acid derivatives |
AU654331B2 (en) | 1991-03-30 | 1994-11-03 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Succinic acid compounds |
US5294632A (en) | 1991-05-01 | 1994-03-15 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives |
RU2086544C1 (ru) | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина |
SG43036A1 (en) | 1991-06-21 | 1997-10-17 | Thomae Gmbh Dr K | (S) (+) -2-ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl- 1-buthyl]aminocarbony methyl] - benzoic a cid |
GB9114006D0 (en) | 1991-06-28 | 1991-08-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New propionamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
ES2100291T3 (es) | 1991-07-30 | 1997-06-16 | Ajinomoto Kk | Cristales de n-(trans-4-isopropilciclohexilcarbonil)-d-fenilalanina y metodos para prepararlos. |
EP0533130A1 (de) | 1991-09-19 | 1993-03-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2-Hydroxymethylpyridine, die entsprechenden Pyridin-N-oxide und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung |
ZA927211B (en) | 1991-09-27 | 1993-03-24 | Merrell Dow Pharma | Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE. |
US5250522A (en) | 1992-10-09 | 1993-10-05 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono/biaryl substituted amino acid derivatives |
US5273990A (en) | 1992-09-03 | 1993-12-28 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono substituted tetrazole derivatives |
WO1993011782A1 (en) | 1991-12-19 | 1993-06-24 | Southwest Foundation For Biomedical Research | Cetp inhibitor polypeptide, antibodies against the synthetic polypeptide and prophylactic and therapeutic anti-atherosclerosis treatments |
US5217996A (en) * | 1992-01-22 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides |
JPH06234630A (ja) | 1992-12-17 | 1994-08-23 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤 |
WO1994020457A1 (en) | 1993-03-02 | 1994-09-15 | G.D. Searle & Co. | N-acyl beta amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
JP3576193B2 (ja) | 1993-12-03 | 2004-10-13 | 第一製薬株式会社 | ビフェニルメチル置換バレリルアミド誘導体 |
IL111785A0 (en) | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
US5705483A (en) | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
US5517996A (en) | 1994-04-21 | 1996-05-21 | Hitachi Medical Corporation | Ultrasonic diagnostic apparatus |
IT1270261B (it) | 1994-06-21 | 1997-04-29 | Zambon Spa | Derivati peptidici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi |
US5512549A (en) | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
ES2145929T3 (es) | 1994-11-04 | 2000-07-16 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Nuevo derivado de 1,3-dialquil-urea que tiene un grupo hidroxilo. |
EP0798291B1 (en) | 1994-12-14 | 2002-09-11 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel 1,3-dialkylurea derivatives |
TW313568B (ko) | 1994-12-20 | 1997-08-21 | Hoffmann La Roche | |
FR2729668A1 (fr) * | 1995-01-23 | 1996-07-26 | Adir | Nouveaux derives de mercaptoalcanoyldipeptides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5550119A (en) | 1995-03-02 | 1996-08-27 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono substituted tetrazole derivatives as ECE inhibitors |
US5710171A (en) | 1995-05-24 | 1998-01-20 | Merck & Co., Inc. | Bisphenyl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
DE19616486C5 (de) | 1996-04-25 | 2016-06-30 | Royalty Pharma Collection Trust | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
GB9609794D0 (en) * | 1996-05-10 | 1996-07-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
IL118657A0 (en) | 1996-06-14 | 1996-10-16 | Arad Dorit | Inhibitors for picornavirus proteases |
WO1998009940A1 (en) | 1996-09-04 | 1998-03-12 | Warner-Lambert Company | Biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases |
FR2755135B1 (fr) | 1996-10-25 | 2002-12-27 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives d'(alpha-aminophosphino)peptides, leur procede de preparation et les compositions qui les contiennent |
TW492957B (en) | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
WO1998053817A1 (en) | 1997-05-29 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors |
HRP980443A2 (en) * | 1997-08-18 | 1999-10-31 | Carl P. Decicco | Novel inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis |
WO1999026923A1 (en) | 1997-11-20 | 1999-06-03 | Merck & Co., Inc. | Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives |
WO1999026922A1 (en) | 1997-11-21 | 1999-06-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors |
ES2221227T3 (es) | 1997-11-24 | 2004-12-16 | MERCK & CO., INC. | Derivados sustituidos de beta-alanina como inhibidores de la adhesion celular. |
MY153569A (en) | 1998-01-20 | 2015-02-27 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion |
US6169103B1 (en) | 1998-03-03 | 2001-01-02 | Warner-Lambert | Fluorine-substituted biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases |
US6197786B1 (en) | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
GT199900147A (es) | 1998-09-17 | 1999-09-06 | 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas. | |
CO5150173A1 (es) | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
JP4070357B2 (ja) | 1999-06-03 | 2008-04-02 | 花王株式会社 | 皮膚外用剤 |
GB2354440A (en) | 1999-07-20 | 2001-03-28 | Merck & Co Inc | Aryl amides as cell adhesion inhibitors |
US6521607B1 (en) | 1999-09-23 | 2003-02-18 | Pharmacia Corporation | (R)-chiral halogenated substituted N-phenoxy N-phenyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
US6509330B2 (en) | 2000-02-17 | 2003-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydroxamic acid containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibotors |
JP2003530343A (ja) | 2000-04-12 | 2003-10-14 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | アルドステロンシンターゼインヒビター単体またはat1−レセプターアンタゴニストとの組み合わせの新規医薬使用 |
US7569724B2 (en) | 2000-09-29 | 2009-08-04 | Topotarget Uk Limited | Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as HDAC inhibitors |
JP4149166B2 (ja) | 2002-01-08 | 2008-09-10 | 東京エレクトロン株式会社 | 処理システム及び処理方法 |
MXPA04006917A (es) | 2002-01-17 | 2004-12-06 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que comprenden inhibidores de valsartan y endopeptidasa neutra. |
WO2004078163A2 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
JP4233353B2 (ja) | 2002-02-27 | 2009-03-04 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
US20040063761A1 (en) | 2002-08-06 | 2004-04-01 | Kuduk Scott D. | 2-(biarylalkyl)amino-3-(fluoroalkanoylamino)pyridine derivatives |
EP1537114B8 (en) | 2002-08-07 | 2007-10-03 | Novartis AG | Organic compounds as agents for the treatment of aldosterone mediated conditions |
JP2006508970A (ja) | 2002-11-18 | 2006-03-16 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | イミダゾ[1,5a]ピリジン誘導体およびアルデステロンにより仲介される疾患の処置方法 |
US20040142379A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-07-22 | Carlsberg Research Laboratory | Affinity fishing for ligands and proteins receptors |
EP1622886A2 (en) | 2003-04-30 | 2006-02-08 | The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC | Substituted amino carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b |
CN1566065A (zh) * | 2003-06-27 | 2005-01-19 | 中国医学科学院药物研究所 | α位杂原子取代的γ芳基丁本酮酸衍生物及其制法和其药物组合物与用途 |
JP2007500707A (ja) | 2003-07-29 | 2007-01-18 | リブ−エックス ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | ビアリールヘテロ環状のアミン、アミドおよび硫黄−含有化合物、並びに該化合物の製造方法および使用方法 |
US7501538B2 (en) | 2003-08-08 | 2009-03-10 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use |
BRPI0508966A (pt) | 2004-03-26 | 2007-08-21 | Lilly Co Eli | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
UA90269C2 (ru) | 2004-04-02 | 2010-04-26 | Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн | Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения |
AR049126A1 (es) | 2004-05-28 | 2006-06-28 | Speedel Experimenta Ag | Derivados de 5, 6, 7, 8 - tetrahidroimidazo[1,5a]piridina con actividad inhibitoria de la aldosterona sintasa, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de medicamentos para el tratamiento del hiperaldosterismo y del sindrome de cushing. |
EP1749006A2 (en) | 2004-05-28 | 2007-02-07 | Speedel Experimenta AG | Heterocyclic compounds and their use as aldosterone synthase inhibitors |
ATE490241T1 (de) | 2004-05-28 | 2010-12-15 | Novartis Ag | Heterocyclische verbindungen und deren verwendung als aldosteronsynthaseinhibitoren |
TW200611897A (en) | 2004-07-09 | 2006-04-16 | Speedel Experimenta Ag | Organic compounds |
EP1778214A4 (en) | 2004-07-27 | 2010-04-14 | Glaxosmithkline Llc | NEW BIPHENYL COMPOUNDS AND THEIR USE |
CA2588776A1 (en) | 2004-11-18 | 2006-05-26 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Substituted amino carboxylic acids |
WO2006069096A1 (en) | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Pharmacyclics, Inc. | Silanol derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
MY146830A (en) | 2005-02-11 | 2012-09-28 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
BRPI0608581A2 (pt) * | 2005-03-14 | 2010-01-19 | Transtech Pharma Inc | derivados de benzazol, composiÇÕes e mÉtodos de uso como inibidores de b-secretase |
TW200716636A (en) | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Heterocyclic spiro-compounds |
TW200716634A (en) | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Heterocyclic spiro-compounds |
TW200716105A (en) | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Imidazole compounds |
GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
WO2007045663A2 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Novartis Ag | Combination of an ati receptor antagonist and a np inhibitor fro treating ia hypertension and heartfailure |
US20080261958A1 (en) | 2005-11-08 | 2008-10-23 | Randy Lee Webb | Combination of Organic Compounds |
AR057882A1 (es) | 2005-11-09 | 2007-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra |
AR056888A1 (es) | 2005-12-09 | 2007-10-31 | Speedel Experimenta Ag | Derivados de heterociclil imidazol |
CN101415803B (zh) | 2006-04-04 | 2012-10-24 | 大阳日酸株式会社 | 甲烷分离方法、甲烷分离装置以及甲烷利用系统 |
TW200808813A (en) | 2006-04-12 | 2008-02-16 | Speedel Experimenta Ag | Imidazo compounds |
TW200808812A (en) | 2006-04-12 | 2008-02-16 | Speedel Experimenta Ag | Imidazo compounds |
US20100016379A1 (en) | 2006-05-15 | 2010-01-21 | Irm Llc | Terephthalamate Compounds and Compositions, and Their Use as HIV Integrase Inhibitors |
EP1886695A1 (en) | 2006-06-27 | 2008-02-13 | Speedel Experimenta AG | Pharmaceutical combination of an aldosterone synthase inhibitor and a glucocorticoid receptor antagonist or a cortisol synthesis inhibitor or a corticotropin releasing factor antagonist |
AU2007290695A1 (en) | 2006-08-25 | 2008-03-06 | Novartis Ag | Fused imidazole derivatives for the treatment of disorders mediated by aldosterone synthase and/or 11-beta-hydroxylase and/or aromatase |
EP1903027A1 (en) | 2006-09-13 | 2008-03-26 | Novartis AG | Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors |
BRPI0720383A2 (pt) | 2006-12-18 | 2015-06-16 | Novartis Ag | Derivados de 4-imidazolil-1,2,3,4-tetraidroquinolila e seu emprego como inibidores de aldosterona/11-beta-hidroxilase |
US8436035B2 (en) | 2006-12-18 | 2013-05-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN101578272A (zh) | 2006-12-18 | 2009-11-11 | 诺瓦提斯公司 | 1-取代的咪唑衍生物和它们作为醛固酮合酶抑制剂的用途 |
MY151993A (en) | 2007-01-12 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Process for preparing 5-biphenyl-4-amino-2-methyl pentanoic acid |
TW200838501A (en) * | 2007-02-02 | 2008-10-01 | Theravance Inc | Dual-acting antihypertensive agents |
EP2134720B1 (en) | 2007-03-29 | 2010-10-13 | Novartis AG | Heterocyclic spiro-compounds |
TWI448284B (zh) | 2007-04-24 | 2014-08-11 | Theravance Inc | 雙效抗高血壓劑 |
CA2723671C (en) | 2007-05-10 | 2018-06-19 | R & D Biopharmaceuticals Gmbh | Tubulysine derivatives |
TWI406850B (zh) | 2007-06-05 | 2013-09-01 | Theravance Inc | 雙效苯并咪唑抗高血壓劑 |
JP2010538071A (ja) * | 2007-09-07 | 2010-12-09 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 二重作用性降圧剤 |
PT2295035T (pt) | 2007-11-06 | 2016-08-22 | Novartis Ag | Composições farmacêuticas de dupla acção com base em superestruturas de antagonista/bloqueador de receptores de angiotensina (arb) com inibidor da endopeptidase neutra (nep) |
CN101896470B (zh) | 2007-12-11 | 2013-04-10 | 施万制药 | 双重作用的苯并咪唑衍生物和其作为抗高血压药剂的用途 |
EP2070928A1 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-17 | NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.r.l. | 7-azaindol-3-ylacrylamides active as kinase inhibitors |
AR070176A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-17 | Novartis Ag | Procesos de sintesis de inhibidores de nep, compuestos intermediarios y uso de los mismos en la sintesis |
EP2334651A2 (en) | 2008-07-24 | 2011-06-22 | Theravance, Inc. | Dual-acting antihypertensive agents |
ES2602826T3 (es) | 2009-05-28 | 2017-02-22 | Novartis Ag | Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina |
MA33364B1 (fr) | 2009-05-28 | 2012-06-01 | Novartis Ag | Dérivés aminobutyriques substitués en tant qu'inhibiteurs de néprilysine |
RU2534619C2 (ru) | 2009-09-23 | 2014-11-27 | Чжэцзян Цзючжоу Фармасьютикл Ко., Лтд. | Способ получения n-ацилбифенилаланина |
JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
-
2010
- 2010-05-26 ES ES13151792.2T patent/ES2602826T3/es active Active
- 2010-05-26 ES ES10720165.9T patent/ES2523734T3/es active Active
- 2010-05-26 UY UY0001032662A patent/UY32662A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-05-26 PL PL10720165T patent/PL2435409T3/pl unknown
- 2010-05-26 PE PE2011002004A patent/PE20120330A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-05-26 AU AU2010251967A patent/AU2010251967B9/en not_active Ceased
- 2010-05-26 AR ARP100101809A patent/AR076707A1/es unknown
- 2010-05-26 EP EP13151795.5A patent/EP2594557B1/en active Active
- 2010-05-26 NZ NZ596304A patent/NZ596304A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-05-26 MY MYPI2011005493A patent/MY156270A/en unknown
- 2010-05-26 CN CN201410129040.6A patent/CN103896796B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-26 JP JP2012512359A patent/JP5420761B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-26 EP EP13151792.2A patent/EP2594556B1/en active Active
- 2010-05-26 SG SG2011083094A patent/SG176009A1/en unknown
- 2010-05-26 EP EP10720165.9A patent/EP2435409B1/en active Active
- 2010-05-26 EA EA201101671A patent/EA019511B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-05-26 KR KR1020117031124A patent/KR101442897B1/ko active IP Right Grant
- 2010-05-26 MX MX2011012628A patent/MX2011012628A/es active IP Right Grant
- 2010-05-26 DK DK10720165.9T patent/DK2435409T3/da active
- 2010-05-26 CN CN201080032688.1A patent/CN102574801B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-26 ME MEP-2014-140A patent/ME01923B/me unknown
- 2010-05-26 RS RS20140576A patent/RS53664B1/en unknown
- 2010-05-26 SI SI201030778T patent/SI2435409T1/sl unknown
- 2010-05-26 WO PCT/EP2010/057247 patent/WO2010136493A1/en active Application Filing
- 2010-05-26 PT PT107201659T patent/PT2435409E/pt unknown
- 2010-05-26 ES ES13151795.5T patent/ES2602902T3/es active Active
- 2010-05-26 BR BRPI1011657-5A patent/BRPI1011657A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-05-26 CA CA2763572A patent/CA2763572C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-27 JO JO2010175A patent/JO2962B1/en active
- 2010-05-27 TW TW099117081A patent/TWI445530B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-05-27 US US12/788,766 patent/US8394853B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-11-09 ZA ZA2011/08222A patent/ZA201108222B/en unknown
- 2011-11-14 IL IL216367A patent/IL216367A0/en unknown
- 2011-11-22 CR CR20110616A patent/CR20110616A/es unknown
- 2011-11-24 HN HN2011003097A patent/HN2011003097A/es unknown
- 2011-11-25 CU CU2011000217A patent/CU24051B1/es active IP Right Grant
- 2011-11-25 CL CL2011002990A patent/CL2011002990A1/es unknown
- 2011-11-28 GT GT201100303A patent/GT201100303A/es unknown
- 2011-11-30 CO CO11165101A patent/CO6470847A2/es active IP Right Grant
- 2011-12-16 MA MA34458A patent/MA33636B1/fr unknown
- 2011-12-28 EC EC2011011560A patent/ECSP11011560A/es unknown
-
2012
- 2012-11-29 US US13/688,630 patent/US8822534B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-06-17 US US14/306,429 patent/US20140296240A1/en not_active Abandoned
- 2014-10-30 HR HRP20141050AT patent/HRP20141050T1/hr unknown
- 2014-11-13 SM SM201400175T patent/SMT201400175B/xx unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20160071384A (ko) * | 2013-09-17 | 2016-06-21 | 벡투스 바이오시스템즈 리미티드 | 고혈압 및/또는 섬유증 치료용 조성물 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101442897B1 (ko) | 네프릴리신 억제제로서의 치환된 아미노프로피온산 유도체 | |
US9603819B2 (en) | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors | |
EP2735561B1 (en) | Substituted carbamoylmethoxyacetic acid derivatives as novel NEP inhibitors | |
AU2011331294B2 (en) | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors | |
US8877815B2 (en) | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180903 Year of fee payment: 5 |