MXPA04006917A - Composiciones farmaceuticas que comprenden inhibidores de valsartan y endopeptidasa neutra. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas que comprenden inhibidores de valsartan y endopeptidasa neutra.

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Abstract

La invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una combinacion de (i) el antagonista AT 1 valsartan o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y (ii) un inhibidor NEP (endopeptidasa neutra) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y opcionalmente un portador farmaceuticamente aceptable y a un metodo para el tratamiento o prevencion de una condicion o enfermedad seleccionada del grupo que consiste de hipertension, falla cardiaca tal como falla cardiaca congestiva (aguda o cronica) disfuncion ventricular izquierda y cardiomiopatia hipertrofica, miopatia cardiaca diabetica, arritmias superventricular y ventricular, fibrilacion auricular, agitacion auricular, remodelacion vascular danina, infarto al miocardio y sus secuelas, ateroesclerosis, angina (ya sea estable o inestable), insuficiencia renal (diabetica y no diabetica), falla cardiaca, angina de pecho, diabetes aldosteronismo secundario, hipertension pulmonar primaria y secundaria, condiciones de falla renal, tales como nefropatia diabetica, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis glormerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, y tambien hipertension vascular renal, retinopatia diabetica, la administracion de otros trastornos vasculares, tales como migrana, enfermedad vascular periferica, enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminar, disfuncion cognitiva (tal como la enfermedad de Alzheimer), glaucoma y choque, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente efectiva de la composicion farmaceutica a un mamifero en la necesidad del mismo.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDE^ INHIBIDORES DE VALSARTAN Y E N POP EPTI PASA NEUTRA La angiotensina II actúa con receptores específicos sobre la superficie de la célula objetivo. Ha sido posible identificar subtipos de receptor que son denominados por ejemplo receptores AT 1 y AT 2. En tiempos recientes se han hecho grandes esfuerzos para identificar substancias que se unen al receptor AT 1. Dichos ingredientes activos por lo general se denominan antagonistas de angiotensina II. Debido a la inhibición del receptor AT 1 dichos antagonistas pueden ser utilizados por ejemplo, como antihipertensivos o para el tratamiento de falla cardiaca congestiva, entre otras indicaciones. Los antagonistas de angiotensina II por lo tanto se entienden como aquellos ingredientes activos que se unen al subtipo del receptor AT 1. Los inhibidores del sistema de angiotensina de renina son fármacos bien conocidos que bajan la presión sanguínea y ejercen acciones benéficas en hipertensión y falla cardiaca congestiva como se describe por ejemplo, en N. Eng. J. Med. 316, 23 (1987) p. 1429-1435. Un gran número de inhibidores de péptido y no péptido del sistema de angiotensina de renina son conocidos, el más ampliamente estudiado siendo los inhibidores ACE, los cuales incluyen los fármacos captopril, enalapril, lisinopril, benazpril, y espirapril. Aunque un modo de acción principal de los inhibidores A-CE — inv-oJ-UG-r-a — l-a — -re-v-endón — de — la — foTTTva~cTóñ" de"l péptido vasoconstrictor Ang II, se ha reportado en Hipertensión, 16, 4, (1990) p. 363-370 que ACE divide un variedad de substratos de péptido, incluyendo los péptidos vasoactivos de bradiquinina y sustancia P. La prevención de la degradación de bradiquinina a través de los inhibidores ACE ha sido demostrada, y la actividad de los inhibidores de ACE en algunas condiciones ha sido reportada en Circ. Res. 66, 1 (1990) p. 242-248 para ser mediada a través de elevación de niveles de bradiquinina en lugar de la inhibición de la formación Ang II. Consecuentemente, no se puede suponer que el efecto de un inhibidor ACE sea debido solamente a la prevención de la formación de angiotensina y subsiguiente inhibición del sistema de angiotensina de renina. La endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11; enquefalinasa; atriopeptidasa ; NEP) es una metaloproteasa que contiene zinc que divide un variedad de substratos de péptido en el lado terminal amino de aminoácidos aromáticos. Ver Biochem. J., 241, (1987) p. 234-247. Los substratos para esta enzima incluye, pero no se limitan a, factores natriuréticos auriculares (ANF, también conocido como ANP), péptido natriurético de cerebro (BNP) encefalina met y leu, bradiquinina, neuroquinina A, y sustancia P. Los ANPs son una familia de péptidos vasodilatadores, diuréticos y antihipertensivos que han sido el tema de muchos reportes recientes en la literatura, por ejemplo Annu. Rev. Pharm. Tox., 29, (1989) p. 23-54. Una forma, ANF 99-126, es una hormona — de — pép t ido — en — c irc u I acrón — cpre s~e~ tit era de I corazó"ñ duTalrfe- condiciones de distensión cardiaca. La función de ANF es mantener la homeostasis de sal y agua así como regular la presión sanguínea. ANF es rápidamente inactivada en la circulación a través de por lo menos dos procesos: una depuración mediada por un receptor reportada en Am. J. Physiol., 256 (1989) p. R469-R475 y una inactivación enzimática a través de NEP reportada en Biochem. J., 243 (1987) p. 1831-187. Se ha demostrado previamente que los inhibidores de NEP aumentan la potencia de respuestas ANF hipertensivas, diuréticas, natriuréticas y plasma a la inyección farmacológica de ANF en animales experimentales. La potenciación de ANF a través de dos inhibidores NRP específicos se reporta a través de Sybertz y otros en J. Pharmacol. Exp. Ther. 250, 2(1989) p. 624-631 y en Hipertensión, 15, 2 (1990) p. 152-161, mientras la potenciación de ANF a través de NEP en general se describe en la Patente de E.U.A. No. 4,749,688. En la Patente de E.U.A. No. 4,740,499 Olins describe el uso de tiorfán y quelatorfan para aumentar la potencia de péptidos auriculares. Además, los inhibidores de NEP disminuyen la presión sanguínea y ejercen efectos similares a ANF tales como diuresis y excreción de 3', 5'- monofosfato guanosina (cGMP) cíclica incrementada en algunas formas de hipertensión experimental. La acción antihipertensiva de los inhibidores NEP es mediada a través de ANF debido a que los anticuerpos a ANF neutralizan la reducción en la presión sanguínea. La enfermedad vascular hipertensiva prolongada y no controlada finalmente se dirige hacTá ¡Tña variedad de cambios patológicos en los órganos objetivos tales como el corazón y el riñon. La hipertensión sostenida puede dirigirse también a la existencia incrementada de un ataque. Por lo tanto, existe una fuerte necesidad de evaluar la eficiencia de la terapia hipertensiva, una examinación de puntos extremos cardiovasculares, mas allá de aquellos que disminuyen la presión sanguínea, para adicionalmente obtener un entendimiento profundo de los beneficios del tratamiento combinado. La naturaleza de las enfermedades vasculares hipertensivas es multifactorial. Bajo ciertas circunstancias, los fármacos con diferentes mecanismos de acción han sido combinados. Sin embargo, solamente considerando cualquier combinación de fármacos que tienen diferente modo de acción, no necesariamente se dirige hacia combinaciones con efectos ventajosos. Por consiguiente, existe una necesidad para una terapia de combinación más eficaz que tiene menos efectos laterales nocivos. En un aspecto la presente invención se refiere a combinaciones farmacéuticas que comprenden valsarían o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, opcionalmente en presencia de un portador farmacéuticamente aceptable y composiciones farmacéuticas que las comprenden. En otra modalidad la presente invención se refiere a métodos para tratar condiciones cardiacas y renales relacionadas a través de la ^ dm i"ñi s"tTacl"ori de la c o m p~osl c i Ó ñ farmacéutica que comprende valsarían más un inhibidor NEP o se relaciona con el uso de una composición farmacéutica que comprende valsarían o sales farmacéuticamenle aceptables del mismo y un inhibidor de endopepíidasa neutra (NEP) o sales farmacéuíicameníe aceptables del mismo. En otra modalidad de la invención, la presente invención se refiere a una composición farmacéuíica que comprende valsarían o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un inhibidor de endopepíidasa neuíra (NEP) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un diurético, especialmente hidrocloroíiazida. Valsarían es el antagonista del receptor AT 1 (S)-N-(1 -carboxi-2-melil-prop-1 - il)-N-pentanoil-N-[2;(1 H-íelrazol-5-il)bifenil-4-il-meíilamina de la fórmula (I) y se describe en EP 0443983 A y Patente de E.U.A. No. 5,399,578, las descripciones de las cuales se incorporan aquí en su totalidad como establecidas en la présenle. Un inhibidor NEP útil en dicha combinación es un compuesto de la fórmula (II) (II) R, O FL O HS— CH2-C rH C ti — NH- — C rH (CH2)n — C ii— R, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo en donde: R2 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, trif luorometilo, fenilo, fenilo substituido, -(CH2)i a 4_-fenilo, o fenilo substituido con R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, fenilo substituido, -(CH2)i a 4"-fenilo, o fenilo substituido con es hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, o NH2; n es un entero de 1 a 15; y el término fenilo substituido se refiere a un substituyente seleccionado de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio inferior de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, Cl, Br, o F. Los inhibidores de endopeptidasa neutra selectivos preferidos de la fórmula II incluyen compuestos en donde: R2 es bencilo; R3 es hidrógeno; n es un entero de 1 a 9; y R es hidroxi. Los inhibidores de endopeptidasa neutra selectivos aún más prefenclos de la G?G?t???GeG?? se reportan en la literatura como SQ 28,603 el cual es el compuesto de la fórmula II en donde: R2 es bencilo; R3 es hidrógeno; n es uno; y R1 es hidroxi. La preparación de inhibidores de endopeptidasa neutra selectivos de la fórmula II en donde R2 es diferente de trif luorometilo se describen por Delaney y otros, Patente de E.U.A. No. 4,722,810. La preparación de los inhibidores de endopeptidasa neutra selectivos de la fórmula II en donde R2 es trif luorometilo se describen por Delaney en la Patente de E.U.A. No. 5,223,516. Los inhibidores de NEP dentro del alcance de la presente invención incluyen compuestos descritos en la Patente de E.U.A. No. 4,610,816, incorporada aquí por referencia, incluyendo en particular N-[N-[1 (S)-carboxil-3-fenilpropil]-(S)-fenilalanil]-(S)-isoserina y N-[N-[((1 S)-carboxi-2-fenil)etil]-(S)-fenilalanil]-p-alanina; compuestos descritos en la Patente de E.U.A. No. 4,929,641, en particular N-[2-(S)-mercaptometil-3-(2-metilfenil)-propionil]metionina; SQ 28603 (N[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil-p-alanina, descrita en la solicitud de patente Sudafricana No. 84/0670; UK 69578 ácido (cis-4-[[[1-[2-carboxi-3-(2-metoxietoxi)propil]-ciclopentil]carbonil]amino]-ciclohexancarboxílico y su enantiómero(s) activo; tiorfan y sus enantiómeros, retro-tiorfan ; fosforamidón; y SQ 29072 (ácido 7-[[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-heptanoico). También adecuado para el uso de cualesquiera formas He pro^farmacoTTe- Gs¾ inhibidores de NEP listados anteriormente, por ejemplo, compuestos en los cuales uno o más grupos de ácido carboxílico son estratificados. Los inhibidores de NEP dentro del alcance de la presente invención también incluyen los compuestos descritos en la Patente de E.U.A. No. 5,217,996, particularmente, éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico y ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-met¡lbutanoico o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; los compuestos descritos en EP 0342850, particularmente ácido (S)-cis-4-[1 -[2-(5-indaniloxicarbonil)-3-(2-metoxietoxi)propil]-1-ciclopentancarboxamida]-2-ciclohexancarboxílico; los compuestos descritos en GB 02218983, particularmente ácido 3-(1 -[6-endo-hidroximetilbiciclo[2.2.1 ]heptan-2-exo-carbamoil]ciclopentil)-2-(2-metoxietil)propanoico; los compuestos descritos en WO 92/14706, particularmente éster metílico N-(1 -(3-(N-4-butoxicarbonil-(S)- propilamino)-2(S)-butoxi-carbonilpropil)ciclopentancarbonil)-0-bencil- (S)-serina; los compuestos descritos en EP 00343911; los compuestos descritos en 00361365, particularmente ácido 4-[[2- ( Merca ptometi I )- 1 -???-3-fen i Ip ropi l]am¡ no] benzoico; los compuestos descritos en WO 90/09374, particularmente ácido 3-[1-(cis-4- carboxicarbonil-cis-3-butilciclohexil-r-1-carbamoil)ciclopentil]-2S-(2- metoxietoximetil)propanoico; los compuestos descritos en JP 07157459, particularmente N-((2S)-2-(4-bifenilmetil)-4-carboxi~5^ fenoxivaleril)glicina; los compuestos descritos en WO 94/15908 particularmente N-(1-(N-hidroxicarbamoilmetil)-1-ciclopentancarbonil)-L-fenilalanina; los compuestos descritos en la Patente de E.U.A. No. 5,273,990 particularmente ácido ( S )- (2- bife n i I -4-il)-1 -(1 H-tetrazol-5-il)etilamino) metilfosfórico; los compuestos descritos en la Patente de E.U.A. No. 5,249,632 particularmente (S)-5-(N-(2-(fosfonometilamino)-3-(4-bifenil)-propionil)-2-aminoetil)-tetrazol; los compuestos descritos en la Patente de E.U.A. No. 5,250,522 particularmente, ß-Alanina, 3-[1 , 1 '- b i f e n i I] -4 - i I - N -[difenoxifosfonil)metil]-L-ananilo; los compuestos descritos en EP 00636621, particularmente N-(2-carboxi-4-tienil)-3-mercapto-2-bencilpropanamida; los compuestos descritos en WO 93/09101, particularmente ácido 2-(2-mercaptometil-3-fenilpropionamido)tiazol-4-ilcarboxílico; los compuestos descritos en EP 00590442 particularmente ((L)-(1-(2,2-dimet¡l-1 ,3-dioxolan-4-il)-metoxi)carbonil)-2-feniletil)-L-fenilalanil)- -alanina, N-[N-[(L)-[(2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il)-metoxi]carbonil]-2-fen¡letil]-L-fenilalanil]-(R)-alanina, éster etílico de N-[2-acetiltiometil-3-(2-metil-fenil)- pro ionil]-metionina, N-[2-mercaptometil)propanoil]-(S)-isoserina, N- (S)-[3-mercapto-2-(2-metilfenil)propionil]-(S)-2-metoxi-(R)-alanina, N-[1-[[1-(S)benciloxicarbonil-3-fenilpropil]amino]ciclopentilcarbonil]- (S)-isoserina; N-[1 -[[1 - (S)-carbonil-3-fenilpropil]amino]- ciclopentilcarbonil]-(S)-isoserina; 1 , 1 '-[ditiobis-[2(S)-(2-metilbencil)- 1-oxo-3,1-propanodiil]]-bis-(S)-isoserina, 1,1'-[diotiobis-[2-(S)-(2- metilbencil)-1-oxo-3,1-propanodiil]]-bis-(S)-metionina, N-(3-fenil-2- (mercaptometil)-propionil)-(S)-4-(metilrnercapto)metionina, ácido N-[2-acetiltiometil-3-fe ni l-pro pión il]-3-aminobenzo ico, ácido N-[2-mercaptometil-3-fenil-prop¡onil]-3-am¡nobenzoico, N-[1-(2-carboxi-4-fenilbutil)-ciclopentancarbon¡l]-(S)-isoserina, éster etílico de N-[1-(acetiltiometil)ciclopentan-carbonilo-(S)-metion¡na, 3(S)-[2-(acetiltiomet¡l)-3-fenil-propionil]amino-s-caprolactam; y los compuestos descritos en WO 93/10773 particularmente éster etílico de N-(2-acetíltiometil-3-(2-metilfenil)propionil)-metionina. Un diurético es, por ejemplo, un derivado de tiazida seleccionado del grupo que consiste de clorotiazida, hidroclorotiazida, y clorotalidón. El más preferido es hídroclorotiazida. Los compuestos que van a ser combinados pueden estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables. Si estos compuestos tienen, por ejemplo, por lo menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácido. Las sales de adición de ácido correspondientes también se pueden formar teniendo, si se desea, un centro básico presente adicionalmente. Los compuestos que tienen por lo menos un grupo ácido (por ejemplo, COOH) también pueden formar sales con bases. Las sales internas correspondientes pueden además ser formadas, si un compuesto comprende por ejemplo, ambos, un grupo carboxi y uno amino. Con respecto a éster etílico de ácido N-(3-carbox¡-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico, las sales preferidas incluyen la sal de sodio descrila en la Patente de E.U.A.
No. 5,217,996, la sal de trietanolamina y la sal tr¡s(hidroximet¡l)am¡nometano. La preparación de la sal de trietanolamina y de la sal tris(hidroximetil)aminometano pueden ser llevada a cabo como sigue: Trietanolamina - A éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil )-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico (349 mg, 0.848 mmoles) se agregan 5 mi de éter etílico y 0.113 mi (0.848 mmoles) de trietanolamina en 1 mi de acetato de etilo. El sólido se recolectó y se secó fundiendo a 69-71°C.
Tris-(hidroximetil)aminometano - Para éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-am¡no-2R-metilbutanolco (3.2 g, 7.78 mmoles) se agregaron 32 mi de acetato de etilo y 940 mg (7.78 mmoles) de tris(hidroximetil)aminometano. La suspensión se diluyó con 45 mi de acetato de etilo y se llevó a reflujo durante la noche (aproximadamente 20 horas). La reacción se enfrió a 0°C, se filtró, y el sólido se lavó con acetato de etilo y se secó fundiendo a 114-115°C. L as s a fes ele élffer eTíTico d e "ácido Ñ - (3-carbox i-1-oxopropil)- (4S)-p-fen¡lfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutano¡co formadas con trietanolamina y tr¡s(hidroximetil)aminometano son novedosas y pueden ser utilizadas como inhibidores NEP. Otra modalidad de la presente invención son dichas nuevas sales, su uso como inhibidores 5 NEP, especialmente para prevenir y tratar condiciones y enfermedades asociadas con la inhibición en NEP, composición farmacéutica que comprende estas sales y su combinación con valsartan, especialmente para el tratamiento de condiciones y enfermedades como se describe para las combinaciones de la 10 presente invención anteriormente mencionadas y a continuación. Sorprendentemente se ha encontrado que, una combinación de valsartan y un inhibidor NEP logra un mejor efecto terapéutico que la administración de valsartan, inhibidores ACE o inhibidores NEP solos y promueve menos angioedema que la que se ve cuando se 15 administra un inhibidor de vasopeptidasa solo. Una mejor eficacia también puede ser documentada como una duración de acción prolongada. La duración de la acción puede ser monitoreada ya sea como el tiempo para regresar a la línea de base antes de la siguiente dosis o como el área bajo la cual la curva (AUC) y se expresa como 20 el producto del cambio en la presión sanguínea en milímetros de mercurio (cambio en mmHg) y la duración del efecto (minutos, horas o días). Los beneficios adicionales son que las dosis más bajas de fármacos individuales pueden ser combinadas de acuerdo con la ~2'5 presente invención puecTeñ- ser utilizada s para " re dUciTl a~~a os if i ca c i ó n , por ejemplo, de que las dosificaciones no necesitan por lo general ser más pequeñas sino también aplicadas menos frecuentemente, o pueden ser utilizadas para disminuir la incidencia de efectos laterales. La administración combinadas de valsartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor NEP o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo da como resultado una repuesta importante en un mayor porcentaje de pacientes tratados, es decir, una velocidad más alta de respuesta que resulta, con respecto a la etiología subyacente de la condición. Esto es de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que van a ser tratados. Se puede mostrar que la terapia de combinación con valsartan y un inhibidor NEP da como resultado una terapia antihipertensiva más efectiva (ya sea para un tipo de hipertensión maligna, esencia, reno-vascular, diabética, sistólica aislada u otra secundaria) a través de una eficacia mejorada así como una tasa de respuesta más alta. La combinación también es útil en el tratamiento o prevención de falla cardiaca tal como falla cardiaca congestiva, disfunción ventricular izquierda, y cardiomiopatía hipertrópica, miopatía cardiaca diabética, arritmias ventriculares y superventriculares, fibrilación auricular, o remodelación vascular dañina (aguda o crónica). Adicionalmente se puede mostrar que una terapia con valsartan e inhibidor de NEP prueba ser benéfica en el tratamiento y prevención de infarto al miocardio y sus secuelas. Una combinación de valsartan más inhibidor de NEP ta m bTéñ ~es~~ u ?GG érT~e rt7a~t a m i e n fo~ de ateroesclerosis, angina (ya sea estable o inestable), e insuficiencia renal (diabética y no diabética). Además, la terapia de combinación que utiliza valsarían y un inhibidor de NEP puede mejorar la disfunción endotelial, por lo tanto proveyendo beneficio en 5 enfermedades en las cuales la función endotelial normal es interrumpida tal como falla cardiaca, angina pectoris y diabetes. Además, la combinación de la presente invención puede ser utilizada para el tratamiento o prevención de aldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, condiciones de falla 10 renal, tales como nefropatía diabética, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis glormerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, y también hipertensión vascular renal, retinopatía diabética, la administración de otros trastornos vasculares, tales como migraña, enfermedad vascular periférica, enfermedad de 15 Raynaud, hiperplasia luminar, disfunción cognitiva (tal como la enfermedad de Alzheimer), glaucoma y choque. La estructura de los agentes activos identificados a través de nombres comerciales o genéricos o números de códigos puede ser tomada de la edición actual del compendio estándar "El Indice 20 Merck" o de las bases de datos, por ejemplo Life Cycle Patents International (por ejemplo, Publicaciones Mundiales IMS). El contenido correspondiente ahí se incorpora aquí por referencia. Cualquier persona con experiencia en la técnica es completamente capaz de identificar los agentes activos y, en base a estas ~2~5 referencl s~¡ á¥i mismo Fa b'ílTfa Ta ??¾t? ¾~¾GGd?? y prueba a"e indicaciones y propiedades farmacéuticas en modelos de prueba estándares, ambos ¡n vitro e ¡n vivo. El objeto de los inhibidores de NEP referidos en, por ejemplo, las solicitudes de Patentes de E.U.A., EP, GB, JP o WO se incorporan aquí por referencia, especialmente las correspondiente a inhibidores NEP y sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas de los mismos, que se reclaman o se describen en los ejemplos elaborados. La persona con experiencia en la técnica pertinente está completamente habilitada para seleccionar un modelo de prueba relevante para probar la eficacia de una combinación de la presente invención anteriormente mencionada o mencionada a continuación que indica indicaciones terapéuticas. Los estudios representativos se llevaron a cabo con una combinación de valsartan y éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico, por ejemplo, aplicando la siguiente metodología: La eficacia de los fármacos se evaluó en varios modelos de animales incluyendo desoxicorticoesterona - sal de rata (DOCA-sal) y rata espontáneamente hipertensiva (SHR), ya sea mantenida en una dieta de sal normal o con carga de sal (4.8% de sal en comida de rata o 1% de NaCI como agua para beber). El modelo de prueba DOCA-sal utiliza ya sea un protocolo de estudio agudo o crónico. Un procedimiento de estudio agudo involucra la eVaTOacioTi- cTe- los etec os de varra-s — s obstan das — de prueba durante un período experimental dé seis floras Dtírrzando-ratas con catéteres residentes en la arteria femoral y venosa. El Procedimiento del Estudio Agudo evalúa las substancias de prueba para su habilidad para reducir la presión sanguínea durante la fase establecida de hipertensión DOCA-sal. En contraste, el Procedimiento del Estudio Crónico evalúa la habilidad de las substancias de prueba o retraso en el surgimiento en la presión sanguínea durante la fase de desarrollo de hipertensión DOCA-sal. Por lo tanto, la presión sanguínea será monitoreada en el procedimiento del estudio crónico a través de medios de un radiotransmisor. El radiotransmisor es quirúrgicamente implantado dentro de la aorta abdominal de las ratas, antes de la iniciación del tratamiento DOCA-sal y de esta manera, antes de la inducción de la hipertensión. La presión sanguínea es crónicamente monitoreada durante períodos de hasta 6 semanas (aproximadamente una semana antas de la administración de DOCA-sal y durante 5 semanas después). Las ratas se anestesiaron con 2-3% de isoflurano en inhalación de oxígeno seguido por sodio Amital (amobarbital) 100 mg/kg, ip. El nivel de anestesia se evaluó a través de un patrón de aspiración rítmico estable.
Procedimiento del Estudio Agudo: Las ratas experimentaron una nefrectomía unilateral en el rn m ehTó~ d el "a- imptaTrt ac ró n TJ e D T? — S e-r-e e-e rtó- e-l-p e I o-e n-e-l -f-l an c o- izquierdo y en la parte posterior del cuello y se restregó con torundas de alcohol estéril y povidona/yodo. Durante la cirugía las ratas se colocaron en una almohadilla de calentamiento para mantener la temperatura del cuerpo a 37 grados C. Se hizo una incisión de 20 mm a través de la piel y del músculo subyacente para exponer el riñon izquierdo. El riñon se liberó del tejido circundante, se exteriorizó y se ataron de manera segura dos ligaduras (3-0 de seda) alrededor de la arteria renal y vena próxima a su unión con la aorta. La arteria renal y la vena después se bisectaron y el riñon se removió. Las heridas del músculo y la piel se cerraron con sutura de seda 4-0 y clips de heridas de acero inoxidable, respectivamente. Al mismo tiempo, se hizo una incisión de 5 mm en la parte trasera del cuello y se implantó subcutáneamente un comprimido de liberación en tres semanas (Innovative Research Of America, Sarasota, Florida) conteniendo acetato de desoxicorticoesterona (100 mg/kg). Después se cerró la herida con clips de acero inoxidable y ambas heridas se trataron con privodona/yodo; a las ratas se les dio una inyección intramuscular post-cirugía de penicilina de procaina G (100,000 U) y buprenorfina (0.05 - 0.1 mg/kg) s.c. Las ratas inmediatamente se colocaron en 1% de NaCI + 0.2% de agua para beber KCI; este tratamiento continuó por tres semanas tiempo en el cual los animales se volvieron hipertensi vos y disponibles para la experimentación. Cuarenta y ocho horas antes de la experimentación, los animales se anestesiaron con isoflurano y se implantaron catéteres en la arteria femoral y la vena para la medición de presión arterial, recolección de sangre, y administración de los compuestos de prueba. Las ratas se dejaron recuperar durante 48 horas mientras se ataron en una jaula casera Plexiglás, la cual también sirve como cámara experimental.
Procedimiento del Estudio Crónico Este procedimiento es el mismo que el anterior excepto que las ratas se implantaron con un radiotransmisor, 7-10 días antes de la nefrectomía unilateral e iniciación de DOCA y sal. Además, las ratas no experimentaron cirugía para la colocación de los catéteres de arteria femoral y venosa. Los radiotransmisores se implantaron como se describe en M.K. Bazil, C. Krulan y R.L. Webb. Monitoreo telemétrico de parámetros cardiovasculares en ratas espontáneamente hipertensivas conscientes. J. Cardiovasc. Pharmacol. 22:897-905, 1993. Los protocolos después se fijaron en la computadora para la medición de la presión sanguínea, ritmo cardiaco, etc. a puntos de tiempo predeterminados. Los datos de la línea de base se recolectaron a varios puntos de tiempo y sobre varios intervalos de tiempo. Por ejemplo, los valores de la línea de base o pre-dosis usualmente consisten de la colección de datos y promedio sobre 3 períodos de tiempo consecutivos de 24 horas antes de la administración del fármaco. La presión sanguínea, ritmo cardiaco y actividad se determinan a varios puntos de tiempo preseleccionados aTT e~s~; — crtrra-n+e^ —-después de la administración del fármaco. Todas las mediciones se llevan a cabo en animales irreprimidos y ecuánimes. El tiempo de estudio máximo, determinado a través de la vida de la batería, podría ser tan largo como nueve meses. Para los estudios de esta duración, las ratas se dosificaron oralmente (1-3 mg/kg de vehículo), no más de dos veces al día, o el fármaco de administró a través del agua para beber o se mezcló con la comida. Para estudios de una duración más corta, es decir, de hasta 8 semanas, los fármacos se dieron a través de minibombas osmóticas subcutáneamente implantadas. Las minibombas osmóticas se seleccionan en base a la velocidad y tiempo del suministro del fármaco. La escala de la dosificación de valsarían de 1 a 10 mg/kg/día y éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico en la escala de 10 a 50 mg/kg/día. Adicionalmente, se utilizó SHR para estudiar los efectos de valsarían en combinación con éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico. Los antecedentes de hipertensión de SHR se modificaron ya sea a través de carga de sal crónica en un esfuerzo para suprimir el sistema de angiotensina de renina (RAS) o reducción de sal crónica para activar RAS en SHR. Estas manipulaciones llevarán a cabo una evaluación más extensiva de la eficiencia de las varíes substancias de prueba. Los experimentos que se llevaron a cabo en ratas espontáneamente h i pertensiv ~s (SHR) se- ~s-u mirri -s+ra-re n — me-d+a-n-te — J-a co nic Eac s-,.
Germantown, Nueva York (Tac:N(SHR)fB~Ry Se iTfTprarrt) att dispositivos radiotelemétrico (Data Sciences International, Inc., St. Paul. Minnesota) dentro de la aorta abdominal inferior de todos los a animales de prueba entre las edades de 14 a 16 semanas de edad. Todas las SHR se dejaron recuperar del procedimiento de la implantación quirúrgica durante por lo menos 2 semanas antes de la iniciación de los experimentos. Los parámetros cardiovasculares continuamente se monitorearon a través del radiotransmisor y se transmitieron a un receptor, en donde las señales digitalizadas después se recolectaron y se almacenaron utilizando un sistema de adquisición de datos computarizado. La presión sanguínea (presión media arterial, sistólica y diastólica) y ritmo cardiaco se monitorearon en un movimiento libre, consciente y ecuánime de las SG HR en sus jaulas caseras. La presión sanguínea arterial y el ritmo cardiaco se midieron cada 10 minutos durante 10 segundos y se registraron. Los datos reportados para cada rata representan los valores medios promedio durante un período de 24 horas y se construyeron de muestras de 144-10 minutos recolectadas cada día. Los valores de la línea de base para la presión sanguínea y ritmo cardiaco consisten del promedio de tres lecturas consecutivas de 24 horas tomadas antes de la iniciación de los tratamientos de fármacos. Todas las ratas individualmente se alojaron en un cuarto con temperatura y humedad controlada y se mantuvieron en un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas. Ajenia s de Tosr paT áme+r o-s- e-a r-d i T??T S-G-U-I a-r-e^ 1 as. determinaciones semanales del peso del cuero también se registraron para todas las ratas. Los tratamientos se administraron en el agua para beber, a través de cebadura oral diariamente o en minibombas osmóticas como se manifestó anteriormente. Si se administró a través del agua para beber, el consumo de agua se midió cinco veces por semana. Las dosis de valsartan y éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico para ratas individuales después se calcularon en base al consumo de agua para cada rata, la concentración de la substancia de fármaco en el agua para beber, y pesos del cuerpo individuales. Todas las soluciones del fármaco en el agua para beber se hicieron frescas cada tres a cuatro días. Las dosificaciones típicas de valsartan en el agua para beber estuvieron en la escala de 3 a 30 mg/kg/día mientras que la dosificación de éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico en altamente dependiente del agente específico utilizado. En la mayoría de las situaciones, una dosis diaria no excederá de 50 mg/kg/día cuando se administra como la monoterapia. En combinación, se utilizan dosificaciones más bajas de cada agente y por consiguiente, el valsartan es dado en la escala de 1 a 30 mg/kg/día y el éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico en dosis por debajo de 50 mg/kg/día. Sin embargo, en casos en donde la velocidad de respuesta se incrementa con el tratamiento de combinación, las "do sTFTc ac i o nes ~so ?~? cí ervficas ~sT a qüe lias nJTil'ízacl"as n monoterapia. Cuando los fármacos se administran a través de cebadura oral, la dosis de los rangos de valsarían de 1 a 50 mg/kg/día y éster etílico de ácido N-(3-carbox¡-1 -oxoprop¡l)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4- amino-2R-metilbutanoico no exceden de 100 mg/kg/día. Una vez la terminación de los estudios crónicos, las ratas SHR o DOCA se anestesiaron y el corazón fue rápidamente removido. Después de la separación y remoción de los apéndices auriculares, el ventrículo izquierdo, y el ventrículo izquierdo más el derecho (total) se pesaron y se registraron. La masa ventricular izquierda y ventricular total después se normalizaron al peso del cuerpo y se registraron. Todos los valores reportados para la presión sanguínea y la masa cardiaca representan le media de grupo ± sem (error estándar de la media). La función y estructura vascular se evaluaron después del tratamiento para evaluar los efectos benéficos de la combinación. Las SHR se estudiaron de acuerdo con los métodos descritos por Intentan HD, Thibault, G. Li JS, Schiffrin EL, Circulation 1999, 100 (22): 2267-2275. Similarmente, la metodología para evaluar la función vascular en ratas DOCA-sal se describe en Intentan HD, Park JB, Schiffrin, EL, Hipertensión, 1999, 34(4 Parte 2); 907-913. Los resultados disponibles indican un efecto terapéutico inesperado de una combinación de acuerdo con la invención. En un aspecto es el objeto de esta invención proporcionar una composición de c^ml^macTórr feTap'é rtrca-; — por — ejemplo, — pa-r-a — el tratamiento o prevención de una condición o enfermedad seleccionada del grupo que consiste de hipertensión, falla cardiaca tal como falla cardiaca congestiva (aguda y crónica), disfunción ventricular izquierda y cardiomiopatía hipertrópica, miopatía cardiaca diabética, arritmias ventriculares y superventriculares, fibrilación auricular, agitación auricular, remodelación vascular dañina, infarto al miocardio, y sus secuelas, ateroesclerosis, angina (ya sea estable o inestable), insuficiencia renal (diabética y no diabética), falla cardiaca, angina pectoris, diabetes, aldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, condiciones de falla renal, tales como nefropatía diabética, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis glormerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, y también hipertensión vascular renal, retinopatía diabética, la administración de otros trastornos vasculares, tales como migraña, enfermedad vascular periférica, enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción cognitiva (tal como la enfermedad de Alzheimer), glaucoma y choque, cuya composición comprende (i) el antagonista AT 1 valsartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) un inhibidor NEP o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. Un ingrediente activo adicional puede ser un diurético, especialmente hidroclorotiazida. En esta composición, los componentes (i) e (ii) pueden ser obtenidos y administrados juntos, uno después del otro o separadamente en una forma de dosis unitaria combinada o en dos formas de dosis unitarias separadas. Ca forma d¾ crcrsTS — tm+tera — también puede ser una combinación fija. Un aspecto adicional de la presente invención es un método para el tratamiento o prevención de una condición o enfermedad seleccionada del grupo que consiste de hipertensión, falla cardiaca tal como falla cardiaca congestiva (aguda y crónica), disfunción ventricular izquierda y cardiomiopatía hipertrópica, miopatía cardiaca diabética, arritmias ventriculares y superventriculares, fibrilación auricular, agitación auricular, remodelación vascular dañina, infarto al miocardio, y sus secuelas, ateroesclerosis, angina (ya sea estable o inestable), insuficiencia renal (diabética y no diabética), falla cardiaca, angina pectoris, diabetes, aldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, condiciones de falla renal, tales como nefropatía diabética, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis glormerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, y también hipertensión vascular renal, retinopatía diabética, la administración de otros trastornos vasculares, tales como migraña, enfermedad vascular periférica, enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción cognitiva (tal como la enfermedad de Alzheimer), glaucoma y choque, comprendiendo la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de la combinación de (i) el antagonista AT 1 valsarían o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) un inhibidor de NEP o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmáceTTfica merrfe~a~c~e~p t atrle — a— tm— m-a-m+f e-r-o— en — la — ne-cesld a.d_ de dicho tratamiento. Una cantidad terapéuticamente efectiva de cada uno de los componentes de la combinación de la presente invención puede ser administrada simultáneamente o secuencialmente y en cualquier orden. El ingrediente activo correspondiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también puede ser utilizado en forma de un hidrato o incluir otros solventes utilizados para la cristalización. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden ser preparadas en una forma conocida per se y son aquellas adecuadas para administración oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluyendo al hombre, que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto farmacológicamente activo, solo o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para aplicación enteral o parenteral. Las formulaciones orales típicas incluyen tabletas, cápsulas, jarabes, elíxires y suspensiones. Las formulaciones inyectables típicas incluyen soluciones y suspensiones. Los portadores farmacéuticamente aceptables típicos para uso en las formulaciones descritas anteriormente se ejemplificaron a través de: azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones tales como almidón de maíz, almidón de tapioca, y almidón de papa; celulosa y derivados tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y metil celulosaT~fc~sf¾~ o~s de calcio-tales como fosfato dicálcico y fosfato tricálcico; sulfato de sodio; sulfato de calcio; polivinilpirrolidona; alcohol polivinílico; ácido esteárico; aceites vegetales tales como aceite de cacahuate, semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de olivo y aceite de maíz; agentes tensioactivos catiónicos aniónicos; polímeros de glicol etilénico; betaciclodextrina; alcoholes grasos; y sólidos de cereal hidrolizados, así como otros llenadores, aglutinantes, reguladores de pH, conservadores, antioxidantes, lubricantes, agentes saborizantes no tóxicos compatibles, y los similares comúnmente utilizados en formulaciones farmacéuticas. La invención también se refiere a la combinación de composiciones farmacéuticas separadas en la forma de equipos. Es decir un equipo combinando dos unidades separadas; una composición farmacéutica de valsartan y una composición farmacéutica del inhibidor de NEP. La forma de equipo es particularmente ventajosa cuando los componentes separados deben ser administrados en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, la formulación de valsartan parenteral y la formulación de NEP oral) o se administran a diferentes intervalos de dosificación. Estas preparaciones farmacéuticas son para administración enteral, tal como oral, y también rectal o parenteral, a homeotermias, con preparaciones que comprenden el compuesto farmacológicamente activo ya sea solo o junto con substancias a cr i Ita r e sca rní a c é i t- a s- h-a b+t u a-l e^-. -P G-r- ej-e m-p-l-?t— l a s— p-r-e-p-a r-ac on e-s farmacéuticas consisten efe a'proxim aclamen te 07T% á 9D~%~T preferiblemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 80%, de compuestos activos. Las preparaciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral son, por ejemplo, en formas de dosis unitarias, tales como tabletas recubiertas, tabletas, cápsulas o supositorios y también ampollas. Estas se preparan en una forma conocida per se, por ejemplo, utilizando procesos convencionales de mezclado, granulación, revestimiento, solubilización y liofilización. De esta manera, las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden ser obtenidas combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, si se desea granulando una mezcla la cual ha sido obtenida, y, si se requiere o es necesario, procesando la mezcla o granulación en tabletas o núcleos de tabletas después de haber agregado substancias auxiliares adecuadas. La dosificación del compuesto activo puede depender de una variedad de factores, tales como modo de administración, especies homeotermias, edad, y/o condición individual. Las dosificaciones preferidas para los ingredientes activos de la combinación farmacéutica de la presente invención con dosificaciones terapéuticamente efectivas, especialmente aquellas que están comercialmente disponibles. Normalmente, en el caso de administración oral, una dosis diaria aproximada de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 360 tng — se va — a — e st-im a- - — or — eje m p+o , — a-r-a — un — p a cié nte — de aproximadamente 75 kg de peso. El valsartan se suministra en la forma de forma unitaria de dosificación adecuada, por ejemplo, una cápsula o tableta, y comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva, por ejemplo de aproximadamente 20 a aproximadamente 230 mg de valsartan el cual puede ser aplicado a los pacientes. La aplicación del ingrediente activo puede ocurrir hasta tres veces al día, iniciando por ejemplo con una dosis diaria de 20 o 40 mg de valsartan, incrementando a través de 80 mg diariamente y adicionalmente hasta 160 mg diariamente hasta 320 mg diariamente. Preferiblemente, valsartan se aplica una vez al día o dos veces al día en pacientes con falla cardiaca con una dosis de 80 mg o 160 mg, respectivamente, cada uno. Las dosis correspondientes pueden ser tomadas, por ejemplo, en la mañana, a medio día o en la tarde. La administración preferida es q.d. o b.i.d. en falla cardiaca. En el caso de inhibidores NEP, las formas unitarias de dosificación son, por ejemplo, tabletas o cápsulas comprendiendo por ejemplo de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 800 mg, preferiblemente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 700 mg, aún más preferiblemente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg y de preferencia de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, administrados una vez al día. En el caso de diuréticos, las formas unitarias de dosificación, por ejemplo, tabletas o cápsulas comprendiendo, por ejemplo, de a p roxlmadalri eñf _5 "mg" ~a"~a~pTO >ri a da m efi te ^ de aproximadamente 6.25 mg a aproximadamente 25 mg. Una dosis diaria de 6.25 mg, 12.5 mg, o 25 mg de hidroclorotiazida es preferiblemente administrada una vez al día. Las dosis anteriores abarcan una cantidad terapéuticamente efectiva de los ingredientes activos de la presente invención. Los siguientes ejemplos ¡lustran la invención anteriormente descrita; sin embargo, no se pretende restringir el alcance de esta invención en ninguna forma.
FORMULACION EJEMPLO 1 Tabletas recubiertas con película Removido durante el procesamiento.
La tableta recubierta con película se fabrico, por~ejeniplü, cwve-sigue: Una mezcla de valsartan, celulosa microcristalina, crospovidona, parte del sílice anhidro coloidal/dióxido de silicón coloidal/Aerosile 200, dióxido de silicón y estearato de magnesio se premezcló en una mezclador de difusión y después filtró a través de un molino de filtrado. La mezcla resultante se volvió a premezclar en un mezclador de difusión, se compactó en un compactador de rodillo y después se filtró a través de un molino de filtrado. A la mezcla resultante, se agregó el resto del sílice anhidro coloidal/dióxido de silicón coloidal/Aerosile 200 y la mezcla final se hizo en un mezclador de difusión. La mezcla completa se comprimió en un máquina de para tabletas rotatoria y las tabletas se recubrieron con una película utilizando Diolack rojo pálido en un sartén perforado.
EJEMPLO DE F ?^????G¾???G?~? Tabletas recubiertas con película La tableta recubierta con película se fabricó, por ejemplo, como cribió en el Ejemplo de Formulación 1.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 3 Tabletas recubiertas con película *' La composición del agente de coloración Opadry® café OOF16711 se tabuló por abajo. '"> Se removió durante el procesamiento.
Ingrediente % aproximado de la composición Óxido de hierro, negro (C.l. No.77499, E 172) 0.50 Oxido de hierro, negro (C.l. No.77499, E 172) 0.50 Óxido de hierro, rojo (C.l. No.77491, E 172) 0.50 Oxido de hierro, amarillo (C.l. No.77492, E 172) 0.50 Macrogolum (Ph, Eur) 4.00 Dióxido de titanio (C.l. No.77891, E 171) 14.00 Hipromelosa (Ph, Eur) 80.00 La tableta recubierta con película se fabricó por ejemplo como escribe en el Ejemplo de Formulación 1.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 4 Cápsulas tra~ á~5ieta se fabricó por ejemplo, como sigue: Granulación /Secado Valsarían y celulosa microcristalina se rociaron-en gránulos en un granulador de cama fluidiza con una solución granulada que consiste de providota y lauril sulfato de sodio disuelto en agua purificada. El granulado obtenido se secó en un secador de cama fluidiza. Molido/Mezclado Los gránulos secos se molieron junto con crospovidona y estearato de magnesio. La masa después se mezcló en un mezclador de tipo tornillo cónico durante aproximadamente 10 minutos. Encapsulación Las cápsulas de gelatina dura vacias se llenaron con gránulos a granel mezclados bajo condiciones de temperatura y humedad controladas. Las cápsulas llenas se desempolvaron, se inspeccionaron visualmente, se verificó el peso y se cuantif icaron a través del departamento de aseguramiento de Calidad.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 5 Cápsulas La formulación se fabricó por ejemplo, como se describe en el Ejemplo de Formulación 4.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 6 Cápsula de Gelatina Dura 10 EJEMPLO DE FORMULACIÓN 7 Una cápsula de gelatina dura, comprendiendo como ingrediente activo, por ejemplo (S)-N-(1 -carboxi-2-metilpropil-1 -il)-N-pentanoil-N- 15 ]2'( 1 H-tetrazol-5-il )bifenil-4-il-metil]amina, puede ser formulada, por ejemplo, como sigue: Composición: ( 1 ) valsartan 80.00 mg (2) celulosa microcristalina 110.0 mg 20 (3) polividona K30 45.2 mg (4) lauril sulfato de sodio 1.2 mg (5) crospovidona 26.0 mg (6) estearato de magnesio 2.6 mg ^e los coTTrpnresros (?) y (4) en agua. Los componentes (5) y (6) se agregaron al granulado seco y la mezcla se rellenó en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1. Todas las publicaciones y patentes mencionadas en la presente se incorporan aquí por referencia en su totalidad como si se establecieran completamente aquí.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende (i) el antagonista AT 1 valsarían o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) un inhibidor de NEP (endopeptidasa neutra) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de NEP se seleccionan del grupo que consiste de SQ 28,603, N-[N-[1 (S)-carboxil-3-fenilpropil]-(S)-fenilalanil]-(S)-isoserina, N-[N-[((1 S)-carboxi-2-fenil)etil]-(S)-fenilalanil]-p-alanina, N-[2-(S)-mercaptometil-3-(2-metilfenil)-propionil]metionina, ácido (cis-4-[[[1 -[2-carboxi-3-(2-meto ietoxi)propil]-ciclopentil]carbonil]amino]-ciclohexancarboxílico, tiorfan, retro-tiorfan, fosforamidón , SQ 29072, éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico, ácido (S)-cis-4-[1 - [2-(5-indaniloxicarbonil)-3-(2-metoxietoxi)propil]-1-ciclopentancarboxamida]-1-ciclohexan-carboxílico, ácido 3-(1-[6-endo-h¡droximetilbiciclo[2,2,1]heptan-2-exo-carbamoil]ciclopentil)-2-(2-metoxietil)propanoico; éster metílico de N-( 1 - (3-(N-t-butoxicarbonil-(S)-propilamino)-2(S)-bu toxica rbonil pro pil)ciclopentancarbonil)-0-bencil-(S)-seri na, ácido 4-[[2- (Mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]amin o] benzoico, ácido 3-[1 -(cis-4-carbox¡carbon¡l-c¡s-3-butilc¡clohexil-r-1-carbamo¡l)ciclopentil]-2S- (2-metoxietoximetil)propanoico, N-((2S)-2-(4-bifenilmetil)-4-carboxi- 5-fenox¡valeril)gl¡cina, N-(1-(N-hidroxicarbamoilmetil)-1-ciclopentancarbon¡l)-L-fen¡lalanina, ácido (S)-(2-bifenil-4-il)-1-(1H-tetrazol-5-il)etilamino) metilfosfónico, (S)-5-(N-(2- (fosfonometilamino)-3-(4-b¡fenil)-propionil)-2-am¡noetil)tetrazol, ß-Alanina, 3-[1 , 1 '-bifenil]-4-M-N-[difenoxifosfonil)metil]-L-alanilo, N-(2-carboxi-4-t¡en¡l)-3-mercapto-2-bencilpropanamida, ácido 2-(2-mercaptometil-3-fenilpropionamido)tiazol-4-ilcarboxílico, (L)-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metoxi)carbonil)-2-feniletil)-L-fenilalanil)-p-alanina, N-[N-[(L)-[(2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il)-metoxi]carbonil]-2-feniletil]-L-fenilalanil]-(R)-alanina,N-[N-[(L)-1-carboxi-2-feniletil]-L-fenilalanil]-(R)-alanina, éster etílico de N-[2-acetiltiometil-3-(2-metil-fenil)-propionil]-metionina, N-[2-mercaptometil)-3-(2-metilfenil)propionil]metionina, N-[2-(S)-mercaptometil-3-(2-metilfenil)propanoil}-(S)-isoserina, N-(S)-[3-mercapto-2-(2-metilfenil)propionil]-(S)-2-metoxi-(R)-alanina, N-[1-[[1-(S)benciloxicarbonil-3-fenilpropil]amino]ciclopentilcarbonil]-(S)-isoserina, N-[1-[[1-(S)-carbonil-3-fenilpropil]amino]-ciclopentilcarbonil]-(S)-isoserina, 1,1'-[ditiobis-[2(S)-(2-metilbencil)- 1-oxo-3,1-propanodiil]]-bis-(S)-isoserina, 1,1'-[diotiobis-[2-(S)-(2-metilbencil)- -oxo-3,1 - pro pan odiil]]-bis-(S)-metionina, N-(3-fenil-2- (mercaptometil)-propionil)-(S)-4-(metilrnercapto)metioriina, ácido N- [2-acetiltiometil-3-fenil-propioníl]-3-aminobenzoico, N-[1-(2-carboxi-4-fenilbutil)-ciclopentancarbonil]-(S)-isoserina, éster etílico de N-[1- (acetiltiometil)ciclopentan-carbonilo-(S)-metionina, 3(S)-[2-^acetiltiometil)-3-fenil-propionil]amino-8-caprolactam y éster etílico de N-(2-acetilt¡ometil-3-(2-met¡lfenil)propionil)-metionina, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el inhibidor de NEP es éster etílico de 5 ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R- metilbutanoico es trietanolamina o sal de tris(hidroximetil)aminoetano del mismo o ácido N-(3-carboxi-1 - oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende además un diurético.
5. Un equipo que comprende en contenedores separados en un paquete individual, las composiciones farmacéuticas que comprende en un contenedor una composición farmacéutica que comprende un 15 inhibidor NEP y en un segundo contenedor una composición farmacéutica que comprende valsarían.
6. Un método para el tratamiento o prevención de una condición o enfermedad seleccionada del grupo que consiste de hipertensión, falla cardiaca tal como falla cardiaca congestiva (aguda 20 y crónica), disfunción ventricular izquierda y cardiomiopatía hipertrópica, miopatía cardiaca diabética, arritmias ventriculares y superventriculares, fibrilación auricular, agitación auricular, remodelación vascular dañina, infarto al miocardio, y sus secuelas, ateroesclerosis, angina (ya sea estable o inestable), insuficiencia ~23 renal (ciTab~eTica y no diabéTica), falla cardiaca , angina de pecho, tfia~betes, aldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, condiciones de falla renal, tales como nefropatía diabética, glomerulonef ritis, escleroderma, esclerosis glormerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, y también hipertensión 5 vascular renal, retinopatía diabética, la administración de otros trastornos vasculares, tales como migraña, enfermedad vascular periférica, enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción cognitiva (tal como la enfermedad de Alzheimer), glaucoma y choque, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva 10 de la combinación de (i) el antagonista AT 1 valsarían o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) un inhibidor de NEP o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable a un mamífero en la necesidad de dicho tratamiento. 15
7. Un método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el inhibidor de NEP se selecciona del grupo que consiste de SQ 28,603, N-[N-[1 (S)-carboxil-3-fenilpropil]-(S)-fenilalanil]-(S)-isoser¡na, N-[N- [((1 S)-carboxi-2-fenil)etil]-(S)-fenilalanil]-p-alanina, N-[2-(S)- mercaptometil-3-(2-metilfenil)-propionil]metionina, ácido (cis-4-[[[1- 20 [2-carboxi-3-(2-metoxietoxi)propil]-ciclopentil]carbonil]amino]- ciclohexancarboxílico, tiorfan, retro-tiorfan, fosforamidón , SQ 29072, éster etílico de ácido N-(ácído-3-carbox¡-1 -oxopropil)-(4S)-p- fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico, ácido (S)-cis-4-[1-[2-(5- indanilox¡carbonil)-3-(2-metoxietoxi)propil]-1-ciclopentan- ácido 3-(1-[6-endo- hiaroximetiibiciciol ,2,l [heptan-2-exo-carbamoil]c¡clopentil)-2-(2-metoxietil)propanoico; éster metílico de N-( 1 -(3-(N-t-butoxicarbonil-(S)-propilam¡no)-2(S)-butoxi-carbonilpropil)ciclopentancarbon¡l)-0-bencil-(S)-serina, ácido 4-[[2-(Mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]amino]benzoico, ácido 3-[1-(cis-4-carboxicarbonil-cis-3-butilciclohexil-r-1-carbamoil)ciclopentil]-2S-(2-metoxietoximetil) propanoico, N-((2S)-2-(4-bifenilmetil)-4-carboxi-5-fenoxivaleril) glicina, N-(1-(N-hidroxicarbamoilmetil)-1-ciclopentancarbonil)-L-fenilalanina, ácido (S)-(2-bifenil-4-il)-1-(1H-tetrazol-5-il)etilamino) metilfosfónico, (S)-5-(N-(2-(fosfonometilamino)-3-(4-bifenil)-propionil)-2-aminoetil)tetrazol, ß-Alanina, 3-[1,1'-bifenil]-4-il-N-[difenoxifosfonil)metil]-L-ananilo, N-(2-carboxi-4-tienil)-3-mercapto-2-bencilpropanamida, ácido 2-(2-mercaptometil-3-fenilpropionamido)tiazol-4-ilcarboxílico, (L)-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metoxi)carbonil)-2-feniletil)-L-fenilalanil)- -alanina, N-[N-[(L)-[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-4-il)-metoxi]carbonil]-2-feniletil]-L-fenilalanil]-(R)-alanina,N-[N-[(L)-1-carboxi-2-feniletil]-L-fenilalanil]-(R)-alanina, éster etílico de N-[2-acetiltiometil-3-(2-metil-fenil)-propionil]-metionina, N-[2-mercaptometil)-3-(2-metilfenil)propionil] metionina, N-[2-(S)-mer capto metil-3-(2-metil fe nil)propanoil }-(S)-isoserina, N-(S)-[3-mercapto-2-(2-metilfenil)prop¡onil]-(S)-2-metoxi-(R)-alanina, N-[1 -[[1 - (S)benciloxicarbonil-3-fen¡lpropil]amino]-ciclopentilcarbonil]-(S)-isoserina, N-[1-[[1-(S)-carbonil-3-fenilpropil]-amino]-ciclopentilcarbonil]-(S)-isoserina, 1,1'-[ditiobis-[2(S)-(2-m tl Tb ene ÍT l^ox o 371~P r o p a n ó dllT7- & ¡^("S") - isose r ina, ,1 '-[di otiobis - f2rTS7rr2-met¡lbencil)-1 - oxo-3, 1 -propanodiil]]-bis-(S)-metion¡na, N-(3-fenil-2-(mercaptometil)-propion¡l)-(S)-4-(metilmercapto)nriet¡on¡na, ácido N-[2-acetiltiometil-3-fenil-propionil]-3-aminobenzoico, ácido N-[2-mercaptometil-3-fenil-propionil]-3-aminobenzoico, N-[1-(2-carboxi-4-fenilbutil)-ciclopentancarbonil]-(S)-isoserina, éster etílico de N-[1-(acetiltiometil)ciclopentan-carbonilo-(S)-metionina, 3(S)-[2-(acetiltiomet¡l)-3-fenil-propionil]amino-e-caprolactam y éster etílico de N-(2-acetiltiometil-3-(2-metilfenil)propionil)-metionina, y en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el inhibidor de NEP es éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico es una trietanolamina o sal de tris(hidroximetil)aminometano del mismo o ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Una sal de trietanolamina de éster metílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico.
10. Una sal de tris(hidroximetil)aminometano de éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico.
11. Una composición farmacéutica que comprende la sal de acuerdo con la reivindicación 9.
12. Una composición farmacéutica que comprende la sal de acuerd"o co cia remTra-KTáclorn ??7
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Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2579716A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and at1-receptor antagonists
SI2033629T1 (sl) * 2004-12-24 2013-01-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Trden farmacevtski sestavek, ki obsega valsartan
MY146830A (en) * 2005-02-11 2012-09-28 Novartis Ag Combination of organic compounds
WO2007045663A2 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Novartis Ag Combination of an ati receptor antagonist and a np inhibitor fro treating ia hypertension and heartfailure
WO2007051007A2 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Novartis Ag Combination of antihypertensives with cholesterol-lowering agent
AR057882A1 (es) 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
WO2007106708A2 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Novartis Ag Combinations of the angiotensin ii antagonist valsartan and the nep inhibitor daglutril
CZ300801B6 (cs) * 2006-06-07 2009-08-12 Helvetia Pharma A.S. Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách
JP5715339B2 (ja) 2007-01-12 2015-05-07 ノバルティス アーゲー ５−ビフェニル−４−アミノ−２−メチルペンタン酸の製造方法
GB0708507D0 (en) 2007-05-02 2007-06-13 Queen Mary & Westfield College Substituted phosphonates and their use
DK2295035T3 (en) 2007-11-06 2016-08-29 Novartis Ag Double acting pharmaceutical compositions based on superstructures of angiotensin receptor antagonists / blockers (arb) and neutral endopeptidase (nep) inhibitors
CN101774941A (zh) 2009-01-13 2010-07-14 浙江九洲药业股份有限公司 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法
ME01923B (me) 2009-05-28 2015-05-20 Novartis Ag Supstituisani derivati aminopropionske kiseline kao inhibitori neprilizina
MX2011012627A (es) 2009-05-28 2011-12-14 Novartis Ag Derivados aminobutiricos sustituidos como inhibidores de nepralisina.
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
PL2609075T3 (pl) 2010-08-23 2016-09-30 Sposób wytwarzania związków pośrednich do produkcji inhibitorów NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
WO2014029848A1 (en) * 2012-08-24 2014-02-27 Novartis Ag Nep inhibitors for treating diseases characterized by atrial enlargement or remodeling
TR201808541T4 (tr) 2013-02-14 2018-07-23 Novartis Ag Nep (nötr endopeptidaz) inhibitörleri olarak ikame edilmiş bisfenil butanoik fosfonik asit türevleri.
MX2015010434A (es) 2013-02-14 2015-10-05 Novartis Ag Derivados de acido bisfenil-butanoico sustituido como inhibidores de la endopeptidasa neutra (nep), con una mayor eficacia in vivo.
CN104230865B (zh) * 2013-06-13 2018-01-09 上海翰森生物医药科技有限公司 联芳基取代的4‑氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途
WO2015028941A1 (en) 2013-08-26 2015-03-05 Novartis Ag New use
EP3038653A1 (en) 2013-08-26 2016-07-06 Novartis AG New use
WO2016029828A1 (zh) * 2014-08-27 2016-03-03 上海翰森生物医药科技有限公司 AHU-377结晶型游离酸、半钙盐、α﹣苯乙胺盐及其制备方法和应用
WO2016037098A1 (en) * 2014-09-04 2016-03-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated sacubitril
WO2016037552A1 (zh) * 2014-09-09 2016-03-17 上海翰森生物医药科技有限公司 结晶型ARB-NEPi复合物及其制备方法和应用
CN105503760A (zh) * 2014-10-10 2016-04-20 上海翰森生物医药科技有限公司 结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物及其制备方法和应用
PL3218351T3 (pl) 2014-11-14 2019-12-31 Zentiva K.S. Sposób wytwarzania, wyodrębniania i oczyszczania farmaceutycznie dopuszczalnych postaci AHU-377
WO2016086798A1 (zh) * 2014-12-03 2016-06-09 上海翰森生物医药科技有限公司 Nep抑制剂结晶型游离酸、钙盐多晶型及其制备方法和应用
ES2706948T3 (es) * 2014-12-08 2019-04-01 Crystal Pharmatech Co Ltd Formas cristalinas de complejo supramolecular trisódico que comprende valsartán y AHU-377 y procedimientos de las mismas
CN105693543B (zh) * 2014-12-15 2018-08-10 四川海思科制药有限公司 沙库比曲类衍生物、其药物组合物、制备方法及用途
CN104826115A (zh) * 2015-04-19 2015-08-12 浙江巨泰药业有限公司 一种抗心衰药物组合物及其制备方法
CN106138069A (zh) * 2015-04-21 2016-11-23 刘春丽 作为治疗来自非角化复层上皮组织的不适的局部药剂的1-二仲丁基膦酰基戊烷
PT3294283T (pt) 2015-05-11 2023-06-07 Novartis Ag Regime de dosagem de sacubitril-valsartan para tratar a insuficiência cardíaca
WO2016193883A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Novartis Ag Sacubitril and valsartan for treating metabolic disease
WO2017006254A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Novartis Ag Drug combination comprising an angiotensin ii receptor antagonist, a neutral endopeptidase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist
WO2017012600A1 (en) 2015-07-20 2017-01-26 Zentiva, K.S. A pharmaceutical composition containing valsartan and sacubitril and methods for preparation and stabilization thereof
WO2017020841A1 (zh) * 2015-08-03 2017-02-09 深圳信立泰药业股份有限公司 一种含有lcz696的药物组合物及其制备方法
JP6598985B2 (ja) 2015-08-28 2019-10-30 ノバルティス アーゲー 新規の使用
WO2017036420A1 (zh) * 2015-09-06 2017-03-09 常州方楠医药技术有限公司 含沙库比曲和缬沙坦的药用组合物及其制备方法
CN105348209B (zh) 2015-12-09 2017-12-26 浙江天宇药业股份有限公司 一种抗心衰药lcz696的制备方法
EP3386945A1 (en) 2015-12-11 2018-10-17 Zentiva, K.S. Solid forms of (2r,4s)-5-(biphenyl-4-yl)-4-[(3-carboxypropionyl)amino]-2- -methylpentanoic acid ethyl ester, its salts and a preparation method
US10722471B2 (en) 2016-02-03 2020-07-28 Novartis Ag Galenic formulations of organic compounds
KR20180103940A (ko) 2016-02-03 2018-09-19 노파르티스 아게 유기 화합물의 갈레닉(Galenic) 제제
EP3524250A4 (en) 2016-10-08 2020-05-20 Wuhan LL Science And Technology Development Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION
WO2018211479A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Lupin Limited Stabilized compositions of angiotensin ii inhibitors and neutral endopeptidase inhibitors and process for preparation thereof
US11382866B2 (en) 2017-07-06 2022-07-12 Mankind Pharma Ltd. Fixed dose pharmaceutical composition of valsartan and sacubitril
WO2019020706A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Synthon B.V. PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SACUBITRIL AND VALSARTAN
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
CN110237071B (zh) 2018-03-09 2022-03-22 武汉朗来科技发展有限公司 药物制剂及其应用
WO2020039386A1 (en) 2018-08-23 2020-02-27 Novartis Ag New pharmaceutical use for the treatment of heart failure
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
KR20200020746A (ko) 2020-02-07 2020-02-26 보령제약 주식회사 하이브리드 화합물 및 그 제조방법
WO2021158084A1 (ko) * 2020-02-07 2021-08-12 보령제약 주식회사 하이브리드 화합물 및 그 제조방법
KR20210101164A (ko) 2020-02-07 2021-08-18 보령제약 주식회사 하이브리드 화합물 및 그 제조방법
KR20210120560A (ko) 2020-03-27 2021-10-07 주식회사 유영제약 고함량의 주성분을 포함하는 정제 및 그 제조방법
KR20220091767A (ko) 2020-12-24 2022-07-01 주식회사 보령 사쿠비트릴 발사르탄 하이브리드 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물
KR20240099022A (ko) 2022-12-20 2024-06-28 주식회사 티에치팜 나트륨 포도당 운반체-2 저해제 및 안지오텐신 ⅱ 수용체 차단제를 함유하는 경구용 약학 제제
KR20240099023A (ko) 2022-12-20 2024-06-28 주식회사 티에치팜 나트륨 포도당 운반체-2 저해제 및 안지오텐신 ⅱ 수용체 차단제를 함유하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992013564A1 (en) * 1991-02-06 1992-08-20 Schering Corporation Combination of an angiotensin ii antagonist or renin inhibitor with a neutral endopeptidase inhibitor
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
CA2168066A1 (en) * 1995-02-08 1996-08-09 James R. Powell Treatment of hypertension and congestive heart failure
JP2003533440A (ja) * 2000-04-03 2003-11-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 隔離心収縮期高血圧症を処置するバソペプチダーゼ抑制剤
KR100659644B1 (ko) * 2000-06-22 2006-12-21 노파르티스 아게 고형 발사르탄 약제학적 조성물
DE60135560D1 (de) * 2000-07-19 2008-10-09 Novartis Ag Valsartan salze
US6777443B2 (en) * 2001-05-15 2004-08-17 Novartis Ag Dipeptide derivatives

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Publication number Publication date
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