MX2007009663A

MX2007009663A - Combinacion de compuestos organicos

Info

Publication number: MX2007009663A
Application number: MXMX/A/2007/009663A
Authority: MX
Inventors: Michael Ksander Gary; Lee Webb Randy
Original assignee: Michael Ksander Gary; Novartis Ag; Novartis Pharma Gmbh; Lee Webb Randy
Priority date: 2005-02-11
Filing date: 2007-08-09
Publication date: 2008-10-03

Abstract

La presente invención se refiere a una combinación que comprende:(i) un inhibidor de renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;(ii) un inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;y opcionalmente por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste:(a) un diurético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;y (b) un bloqueador del receptor de angiotensina II (ARB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;para la prevención, demora de establecimiento, y/o tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de la angiotensina II y/o de la endopeptidasa neutra, cuyo método comprende administrar a un animal de sangre caliente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de la presente invención.

Description

COMBINACION DE COMPUESTOS ORGANICOS Descripción de la Invención En un aspecto, la presente invención se refiere a una combinación, tal como una combinación farmacéutica, que comprende: (i) un inhibidor de renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) un inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de: (a) un diurético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un bloqueador del receptor de angíotensina II (ARB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para la prevención, demora de establecimiento y/o tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de la angíotensina II y/o de la endopeptidasa neutra, cuyo método comprende administrar a un animal de sangre caliente, incluyendo el hombre, que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación que comprende: (i) un inhibidor de renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (¡i) un inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de: (a) un diurético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un bloqueador del receptor de angiotensina II (ARB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las enfermedades y condiciones mediadas por la actividad de la angiotensina II y/o de la endopeptidasa neutra incluyen, pero no se limitan a, hipertensión (ya sea maligna, esencial, reno-vascular, diabética, sistólica aislada, u otro tipo de hipertensión secundaria), insuficiencia cardíaca, tal como insuficiencia cardíaca congestiva y diastólicas (aguda y crónica), disfunción de ventrículo izquierdo, disfunción endotelial, disfunción diastólica, cariomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular (AF), fibrosis cardíaca, temblor auricular, remodelación vascular perjudicial, estabilización de placa, infarto de miocardio (MI) y sus secuelas, ateroesclerosis, incluyendo arteriopatía coronaria (CAD), angina de pecho (ya sea inestable o estable), insuficiencia renal (diabética y no diabética), fibrosis renal, enfermedad de riñon poliquístico (PKD), diabetes tipo 2, síndrome metabólico, aldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, condiciones de insuficiencia renal, tal como síndrome nefrótico, nefropatía diabética, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética y enfermedad renal en etapa final (ESRD), el manejo de otros trastornos vasculares, tal como migraña, vasculopatía periférica (PVD), enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción cognoscitiva (tal como Alzheimer), glaucoma, y enfermedad cerebrovascular, tal como embolia o ataque trombótico. La vasculopatía hipertensiva prolongada e incontrolada conduce finalmente a una variedad de cambios patológicos en los organismos objetivos, tal como el corazón y el riñon. Además, la hipertensión sostenida puede conducir a una mayor presentación de embolia. Por consiguiente, ha habido una fuerte necesidad de evaluar la eficacia de la terapia anti-hipertensiva mediante un examen de puntos finales cardiovasculares adicionales, más allá de aquéllos de una buena disminución de la presión, para obtener un panorama adicional sobre los beneficios del tratamiento con agentes anti-hipertensivos. La naturaleza de las vasculopatías hipertensivas es multifactorial, y bajo ciertas circunstancias, se han combinado agentes terapéuticos con diferentes mecanismos de acción. Sin embargo, el solamente considerar cualquier combinación de fármacos que tengan un modo de acción diferente no necesariamente conduce a combinaciones de fármacos con efectos convenientes. De conformidad con lo anterior, existe una urgente necesidad de identificar terapias más eficaces, en particular terapias de combinación, que tengan menos efectos secundarios perjudiciales para el tratamiento, por ejemplo, de enfermedades cardiovasculares y renales, como se describen anteriormente en la presente. La enzima natural renina, liberada desde los ríñones, disocia el angiotensinógeno de la circulación para formar el decapéptido denominado como angiotensina I. A su vez, ésta es disociada por la enzima convertidora de angiotensina (ACE) en los pulmones, los ríñones, y otros órganos, para formar el octapéptido denominado como angiotensina II. A través de su interacción con receptores específicos sobre la superficie de las células objetivas, el octapéptido aumenta la presión sanguínea tanto directamente mediante vasoconstricción arterial, como indirectamente mediante la liberación desde las glándulas adrenales de la hormona de retención de ion de sodio aldosterona, junto con un aumento en el volumen del fluido extracelular. Ha sido posible identificar subtipos del receptor que se denominan, por ejemplo, como receptores ??? y AT2. Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina provocan una reducción en la formación de la angiotensina I. Como un resultado, se produce una cantidad más pequeña de angiotensina II. La concentración reducida de esta hormona peptídica activa es la causa directa, por ejemplo del efecto anti-hipertensivo de los inhibidores de renina. De acuerdo con lo anterior, se pueden emplear inhibidores de renina, o sales de los mismos, por ejemplo, como anti-hipertensivos, o para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva. Por otra parte, en los tiempos recientes, se han hecho grandes esfuerzos por identificar sustancias que antagonicen al receptor ATV Estos ingredientes activos con frecuencia son denominados como antagonistas de angiotensina II o bloqueadores de angiotensina II (ARBs). Como un resultado de la inhibición de la actividad del receptor ???, también se pueden emplear estos antagonistas, por ejemplo, como anti-hipertensivos, o para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva, entre otras indicaciones. Por consiguiente, se entiende que los bloqueadores de angiotensina II son los agentes activos que se enlazan con el subtipo del receptor AT pero no dan como resultado la activación del receptor. Otras evaluaciones han revelado que los inhibidores de renina y los bloqueadores de angiotensina II también se pueden emplear para un rango mucho más amplio de indicaciones terapéuticas. La endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11; encefalinasa; auriculopeptidasa; NEP; Biochem. J., 241, páginas 237-247, 1987) es una metaloproteasa que contiene zinc, que disocia una variedad de sustratos peptídicos sobre el lado amino-terminal de los aminoácidos aromáticos. Los sustratos para esta enzima incluyen, pero no se limitan a, factores natriuréticos auriculares (ANF, también conocidos como ANP), péptido natriurético cerebral (BNP), encefalina met y leu, bradiquinina, neuroquinina A, y sustancia P. Los factores natriuréticos auriculares son una familia de péptidos vasodilatadores, diuréticos, y anti-hipertensivos, que han sido el objeto de muchos reportes recientes en la literatura, por ejemplo, Annu. Rev. Pharm. Tox. 29, 23-54, 1989. Una forma, ANF 99-126, es una hormona peptídica circulante que se libera desde el corazón durante las condiciones de distensión cardíaca. La función del factor natriurético auricular es mantener la homeostasis de sal y agua, así como regular la presión sanguínea. El factor natriurético auricular se inactiva rápidamente en la circulación mediante cuando menos dos procesos: mediante una liberación mediada por el receptor, como se reporta en Am. J. Physiol. 256, R469-R475, 1989, y mediante una inactivación enzimática por medio de NEP, como se describe en Biochem. J., 243, 183-187, 1987. Previamente se ha demostrado que los inhibidores de NEP potencian las respuestas del factor natriurético auricular hipotensivas, diuréticas, natriuréticas, y de plasma, a la inyección farmacológica del factor natriurético auricular en animales experimentales. La potenciación del factor natriurético auricular mediante dos inhibidores de NEP específicos, es reportada por Sybertz y colaboradores, en J. Pharmacol. Exp. Ther. 250, 2, 624-631, 1989, y en Hypertension, 15, 2, 152-161, 1990, mientras que la potenciación del factor natriurético auricular mediante NEP en general, se dio a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,749,688. En la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,740,499, Olins dio a conocer el uso de tiorfano y quelatorfano para potenciar los péptidos auriculares. Más aún, los inhibidores de NEP reducen la presión sanguínea y ejercen efectos tipo factor natriurético auricular, tal como diuresis y una mayor excreción de 3',5'-monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) en algunas formas de hipertensión experimental. La acción anti-hipertensiva de los inhibidores de NEP es mediada a través del factor natriurético auricular, debido a que los anticuerpos para el factor natriurético auricular neutralizarán la reducción en la presión sanguínea. Más adelante se enlistan algunas de las definiciones de diferentes términos adicionales utilizados en la presente para describir ciertos aspectos de la presente invención. Sin embargo, las definiciones utilizadas en la presente son las que se conocen en general en la materia, por ejemplo, hipertensión, insuficiencia cardíaca, y ateroesclerosis, y se aplican a los términos como se utilizan a través de toda la memoria descriptiva, a menos que sean limitados de otra manera en casos específicos. El término "prevención" se refiere a la administración profiláctica a pacientes sanos, para prevenir el desarrollo de las condiciones mencionadas en la presente. Más aún, el término "prevención" significa la administración profiláctica a los pacientes que estén en una etapa previa a las condiciones que se vayan a tratar. El término "demora de establecimiento de", como se utiliza en la presente, se refiere a la administración a los pacientes que estén en una etapa previa de la condición que se vaya a tratar, en donde se diagnostique a los pacientes con una pre-forma de la condición correspondiente. Se entiende que el término "tratamiento" es el manejo y cuidado de un paciente para el propósito de combatir la enfermedad, condición, o trastorno. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un fármaco o de un agente terapéutico que provocará la respuesta biológica o médica deseada de un tejido, sistema, o un animal (incluyendo el hombre), que esté siendo buscada por un investigador o clínico. El término "sinérgico", como se utiliza en la presente, significa que el efecto logrado con los métodos, combinaciones, y composiciones farmacéuticas de la presente invención, es mayor que la suma de los efectos que resultan de los métodos y composiciones individuales que comprendan a los ingredientes activos de esta invención por separado. Los términos "animal de sangre caliente" o "paciente" se utilizan de una manera intercambiable en la presente, e incluyen, pero no se limitan a, seres humanos, perros, gatos, caballos, cerdos, vacas, monos, conejos, ratones, y animales de laboratorio. Los mamíferos preferidos son los seres humanos. EL término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal no tóxica comúnmente utilizada en la industria farmacéutica, la cual se puede preparar de acuerdo con los métodos bien conocidos en este campo. El término "diabetes tipo 2", incluyendo la diabetes tipo 2 asociada con hipertensión, se refiere a una enfermedad en la que el páncreas no secreta suficiente insulina debido a un deterioro de la función de las células-beta pancreáticas, y/o en donde hay insensibilidad a la insulina producida (resistencia a la insulina). Típicamente, la glucosa en plasma en ayunas es menor a 126 miligramos/decilitro, mientras que la pre-diabetes es, por ejemplo, una condición que se caracteriza por una de las siguientes condiciones: glucosa en ayunas deteriorada (110 a 125 miligramos/decilitro) y tolerancia a la glucosa deteriorada (niveles de glucosa en ayunas menores a 126 miligramos/decilitro, y nivel de glucosa post-prandial de entre 140 miligramos/decilitro y 149 miligramos/decilitro). La diabetes mellitus tipo 2 puede estar asociada con y sin hipertensión. La diabetes mellitus se presenta con frecuencia, por ejemplo, en los afro-americanos, latino-hispano-americanos, americanos nativos, asiático-americano, e isleños del Pacífico. Los marcadores de la resistencia a la insulina incluyen HbA1C, HOMA IR, fragmentos de colágeno de medición, TGF-ß en orina, PAI-1, y pro-renina. El término "hipertensión" se refiere a una condición en donde la presión de la sangre adentro de los vasos sanguíneos es más alta que lo normal a medida que circula a través del cuerpo. Cuando la presión sistólica excede de 150 mmHg, o la presión diastólica excede de 90 mmHg durante un período de tiempo prolongado, se hace daño al cuerpo. Por ejemplo, una presión sistólica excesiva puede romper los vasos sanguíneos en cualquier parte, y cuando se presenta adentro del cerebro, resulta una embolia. La hipertensión también puede causar un engrosamiento y estrechamiento de los vasos sanguíneos, lo cual finalmente podría conducir a la ateroesclerosis. El término "hipertensión severa" se refiere a la hipertensión caracterizada por una presión sanguínea sistólica de =180 mmHg, y una presión sanguínea diastólica de = 110 mmHg. El término "hipertensión pulmonar" (PH) se refiere a un trastorno de vasos sanguíneos del pulmón, en donde la presión en la arteria pulmonar se eleva arriba del nivel normal de =25/10 (en especial hipertensión pulmonar primaria y secundaria), por ejemplo, debido a que los vasos pequeños que suministran sangre a los pulmones se constriñen o se aprietan. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, la hipertensión pulmonar se puede dividir en cinco categorías: hipertensión arterial pulmonar (PAH), una hipertensión pulmonar que se presenta en ausencia de una causa conocida y que es referida como hipertensión pulmonar primaria, mientras que la hipertensión pulmonar secundaria es causada por una condición seleccionada, por ejemplo, a partir de enfisema; bronquitis; enférmedades vasculares de colágeno, tal como escleroderma, síndrome de Crest o lupus eritematoso sistémico (SLE); hipertensión pulmonar asociada con trastornos del sistema respiratorio; hipertensión pulmonar debida a enfermedad trombótica o embólica crónica; hipertensión pulmonar debida a trastornos que afecten directamente a los vasos sanguíneos pulmonares; e hipertensión venosa pulmonar (PVH). El término "hipertensión maligna" normalmente se define como una presión sanguínea muy alta con hinchamiento del nervio óptico detrás del ojo, denominado papiledema (retinopatía hipertensiva de Keith-Wagner IV). Esto también incluye a la HTN maligna de la niñez. El término "hipertensión sistólica aislada" se refiere a la hipertensión caracterizada por una presión sanguínea de =140 mmHg, y una presión sanguínea diastólica de <90 mmHg. El término "hipertensión dislipidémica familiar" se caracteriza por trastornos dislipidémicos mixtos. Los biomarcadores incluyen LDL, HDL, glutationa y homocisteína LPa.

El término "hipertensión renovascular" (estenosis arterial renal) se refiere a una condición en donde el estrechamiento de la arteria renal es significativo, lo cual conduce a un aumento de la presión sanguínea, resultante de las señales enviadas por los ríñones. Los biomarcadores incluyen renina, PRA, y pro-renina. El término "disfunción endotelial" con o sin hipertensión, se refiere a una condición en donde está deteriorada la dilatación normal de los vasos sanguíneos debido a una falta de vasodilatadores derivados del endotelio. Los biomarcadores incluyen CRP, IL6, ET1 , BIG-ET1 , VCAM, e ICAM. La sobrevivencia de los biomarcadores después de infarto de miocardio incluyen BNP y los factores pro-colágeno. El término "disfunción diastólica" se refiere a las propiedades mecánicas anormales del músculo cardíaco (miocardio), e incluye una distensibilidad diastólica anormal del ventrículo izquierdo (LV), un llenado deteriorado, y una relajación lenta o demorada, independientemente de si la fracción de expulsión es normal o está deprimida, y de si el paciente es asintomático o sintomático. La disfunción diastólica asintomática se utiliza para referirse a un paciente asintomático con una fracción de expulsión normal y un patrón de eco-Doppler anormal del llenado del ventrículo izquierdo, que se ve con frecuencia, por ejemplo, en los pacientes con cardiopatía hipertensiva. Por consiguiente, un paciente asintomático con hipertrofia hipertensiva del ventrículo izquierdo y un ecocardiograma que muestra una fracción de expulsión normal y un llenado anormal del ventrículo izquierdo, se puede decir que tiene disfunción diastólica. Si este paciente exhibiera síntomas de intolerancia al esfuerzo y dispnea, en especial si hubiera evidencia de congestión venosa y edema pulmonar, sería más apropiado utilizar el término "insuficiencia cardíaca diastólica". Esta terminología es paralela a la utilizada en los pacientes asintomáticos y sintomáticos son disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, y facilita el uso de una estructura patofisiológica, de diagnóstico, y terapéutica que incluya a todos los pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo, ya sea que tengan síntomas o no (William H. Gaasch y Michael R. Zile, Annu. Rev. Med. 55:373-94, 2004; Gerard P. Aurigemma, William H. Gaasch, N. Engl. J. Med. 351:1097-105, 2004. El término "fibrosis cardíaca" se define como la acumulación anormalmente alta de colágeno y otras proteínas de matriz extracelular, debido a la mayor producción o a la degradación reducida de estas proteínas. Los biomarcadores incluyen BNP, factores pro-colágeno, LVH, AVE AGE, y CAGE. El término "vasculopatía periférica" (PVD) se refiere al daño o a la disfunción de los vasos sanguíneos periféricos. Existen dos tipos de vasculopatías periféricas: arteriopatía periférica (PAD), que se refiere a las arterias periféricas enfermas y a los trastornos de venas periféricas, que se pueden medir mediante un índice braquial del tobillo. La arteriopatía periférica es una condición que endurece y estrecha progresivamente las arterias debido a una acumulación gradual de placa, y se refiere a las condiciones que afectan a los vasos sanguíneos, tal como las arterias, venas, y capilares, del cuerpo afuera del corazón. Esto también es conocido como trastorno venoso periférico. El término "ateroesclerosis" viene de las palabras griegas atero (que significa pasta) y esclerosis (dureza). Es el nombre del proceso en donde se acumulan depósitos de sustancias grasas, colesterol, productos de desecho celular, calcio y otras sustancias, en el revestimiento interno de una arteria. Esta acumulación se llama placa. Normalmente afecta a las arterias de tamaño grande y mediano. Con frecuencia se presenta algún endurecimiento de las arterias cuando las personas envejecen. Las placas pueden crecer hasta hacerse suficientemente grandes para reducir de una manera significativa el flujo sanguíneo a través de una arteria. Pero la mayor parte del daño se presenta cuando llegan a ser frágiles y se rompen. Las placas que se rompen hacen que se formen coágulos de sangre, que pueden bloquear el flujo sanguíneo o romperse y viajar hasta otra parte del cuerpo. Si esto sucede y bloquea un vaso sanguíneo que alimente al corazón, provoca un ataque cardíaco. Si bloquea un vaso sanguíneo que alimente al cerebro, provoca una embolia. Y si se reduce el suministro de sangre hacia los brazos o piernas, puede provocar dificultad para caminar, y eventualmente gangrena. El término "arteriopatía coronaria" (CAD) también se refiere a una condición que endurece y estrecha progresivamente las arterias debido a una acumulación gradual de placa, y se refiere a las condiciones que afectan a los vasos sanguíneos tal como las arterias adentro del corazón. La arteriopatía coronaria es una forma peculiar de ateroesclerosis que se presenta en las tres arterias pequeñas que suministran al músculo cardíaco con sangre rica en oxígeno. Los biomarcadores incluyen CPK y Troponina. El término "enfermedades cerebrovasculares" comprende las condiciones de embolia, tal como ataque embólico y trombótico; trombosis de vasos grandes y enfermedad de vasos pequeños; y embolia hemorrágica. El término "ataque embólico" se refiere a una condición caracterizada por la formación de coágulos de sangre, por ejemplo en el corazón, cuando los coágulos viajan a través de toda la corriente sanguínea y hacia el cerebro. Esto puede conducir a un bloqueo de los pequeños vasos sanguíneos y provocar una embolia. El término "ataque trombótico" se refiere a una condición en donde está deteriorado el flujo de sangre debido a un bloqueo de una o más de las arterias que suministran sangre al cerebro. Este proceso normalmente conduce a trombosis, causando embolias trombóticas. Los biomarcadores incluyen PAI 1, TPA, y la función de las plaquetas. El término "síndrome metabólico" (Síndrome X) se refiere a una condición global caracterizada por tres o más de los siguientes criterios: 1. Obesidad abdominal: circunferencia de la cintura >102 centímetros en los hombres, y >88 centímetros en las mujeres; 2. Hipertrigliceridemia: >150 miligramos/decilitro (1.695 milimoles/litro); 3. Colesterol HDL bajo: <40 miligramos/decilitro (1.036 milimoles/litro) en los hombres, y <50 miligramos/decilitro (1.295 milimoles/litro) en las mujeres; 4. Presión sanguínea alta: 130/85 mmHg; y 5. Alta glucosa en ayunas 110 miligramos/-decilitro (>6.1 milimoles/litro). El síndrome metabólico también se puede caracterizar por tres o más de los siguientes criterios: triglicéridos >150 miligramos/decilitro, presión sanguínea sistólica (BP) >.130 mmHg, o presión sanguínea diastólica >85 mmHg, o un tratamiento anti-hipertensivo, colesterol de lipoproteína de alta densidad <40 miligramos/decilitro, azúcar en sangre en ayunas (FBS) > 110 miligramos/decilitro, y un índice de masa corporal (BMI) >28.8 kilogramos/m2. El síndrome metabólico también se puede caracterizar por diabetes, tolerancia deteriorada a la glucosa, glucosa en ayunas deteriorada, o resistencia a la insulina más dos o más de las siguientes anormalidades: 1. Presión sanguínea alta: 160/90 mmHg; 2. Hiperlipidemia: concentración de triglicéridos >.150 mililitros/decilitro (1.695 milimoles/litro), y/o colesterol HDL <35 miligramos/decilitro (0.9 milimoles/litro) en los hombres, y <39 miligramos/decilitro (1.0 milimoles/litro) en las mujeres; 3. Obesidad central: proporción de la cintura a la cadena de 0.90 en los hombres y 0.85 en las mujeres, y/o índice de masa corporal >30 kilogramos/m2; y 4. Microalbuminuria: índice de excreción de albúmina urinaria =20 microgramos/minuto, o una proporción de la albúmina a la creatinina =20 miligramos/gramo. Los biomarcadores incluyen proteinuria, TGF-ß, TNF-a, y adiponectina. Los biomarcadores incluyen LDL, HDL, y todos los marcadores de disfunción endotelial. El término "fibrilación auricular" (AF) se refiere a un tipo de latido cardíaco irregular o encarrerado, que puede hacer que se recolecte la sangre en el corazón y forme potencialmente un coágulo, que puede recorrer hasta el cerebro y puede causar una embolia. El término "insuficiencia renal", por ejemplo, insuficiéncia renal crónica, se caracteriza, por ejemplo, por proteinuria y/o ligera elevación de la concentración de creatinina en plasma (106-177 milimoles/litro, correspondientes a 1.2-2.0 miligramos/decilitro). El término "glomerulonefritis" se refiere a una condición que puede estar asociada con el síndrome nefrótico, una presión sanguínea alta, y una función renal reducida, glomerulonefritis focal, segmental, nefropatía de cambio mínimo, lupus nefritis, GN post-estreptococal, y nefropatía de IgA. El término "síndrome nefrótico" se refiere a una compilación de condiciones que incluyen proteinuria masiva, edema, e irregularidades del sistema nervioso central (CNS). Los biomarcadores incluyen excreción de proteína urinaria. El término "estabilización de placa" significa que se hace que una placa sea menos peligrosa mediante la prevención de, el adelgazamiento/la ruptura de la tapa fibrosa, la pérdida de células de músculo liso, y la acumulación de células inflamatorias. El término "fibrosis renal" se refiere a una acumulación anormal de colágeno y otras proteínas de matriz extracelular, que conduce a la pérdida de la función renal. Los biomarcadores incluyen fragmentos de colágeno y TGF-ß en orina. El término "enfermedad renal en etapa final" (ESRD) se refiere a la pérdida de la función renal hasta el grado en que se necesita diálisis o reemplazo renal. Los biomarcadores incluyen el índice de filtración glomerular y la eliminación de creatinina. El término "enfermedad de riñon poliquístico" (PKD) se refiere a un trastorno genético caracterizado por el crecimiento de numerosos quistes en el riñon. Los quistes de la enfermedad de riñon poliquístico pueden reducir lentamente mucha de la masa de los ríñones, reduciendo la función de los ríñones, y conduciendo a insuficiencia renal. La enfermedad de riñon poliquístico se puede clasificar como dos formas heredadas principales de enfermedad de riñon poliquístico que son PKD dominante autosomal y PKD recesivo autosomal, mientras que la enfermedad de riñon poliquístico no heredada se puede denominar como enfermedad de riñón quístico adquirida. Los biomarcadores incluyen reducción de los quistes renales mediante tomare imágenes no invasiva. El término "combinación" de un inhibidor de renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un inhibidor de endopeptidasa neutra, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente cunado menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en un diurético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un bloqueador de angiotensina II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, significa que los componentes se pueden administrar juntos como una composición farmacéutica o como parte de la misma forma de dosificación unitaria. Una combinación también incluye la administración de un inhibidor de renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de endopeptidasa neutra, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente por lo menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en un diurético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un bloqueador de angiotensina II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno por separado pero como parte del mismo régimen terapéutico. Los componentes, si se administran por separado, no necesariamente se tienen que administrar esencialmente al mismo tiempo, aunque puede hacerse así si se desea. Por lo tanto, una combinación también se refiere, por ejemplo, a la administración de un inhibidor de renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de endopeptidasa neutra, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente por lo menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en un diurético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un bloqueador de angiotensina II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como dosificaciones o formas de dosificación separadas, pero al mismo tiempo. Una combinación también incluye la administración separada en diferentes tiempos y en cualquier orden. Los inhibidores de renina a los que se aplica la presente invención, son cualquiera de aquéllos que tengan una actividad inhibidora de renina in vivo, y por consiguiente, que tengan utilidad farmacéutica, por ejemplo, como agentes terapéuticos para la prevención, demora de establecimiento, y/o tratamiento de hipertensión (ya sea maligna, esencial, reno-vascular, diabética, sistólica aislada, u otro tipo de hipertensión secundaria), insuficiencia cardíaca, tal como insuficiencia cardíaca congestiva y diastólicas (aguda y crónica), disfunción de ventrículo izquierdo, disfunción endotelial, disfunción diastólica, cariomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular (AF), fibrosis cardíaca, temblor auricular, remodelación vascular perjudicial, estabilización de placa, infarto de miocardio (MI) y sus secuelas, ateroesclerosis, incluyendo arteriopatía coronaria (CAD), angina de pecho (ya sea inestable o estable), insuficiencia renal (diabética y no diabética), fibrosis renal, enfermedad de riñon poliquístico (PKD), diabetes tipo 2, síndrome metabólico, aldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, condiciones de insuficiencia renal, tal como síndrome nefrótico, nefropatía diabética, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética y enfermedad renal en etapa final (ESRD), el manejo de otros trastornos vasculares, tal como migraña, vasculopatía periférica (PVD), enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción cognoscitiva (tal como Alzheimer), glaucoma, y enfermedad cerebrovascular, tal como embolia o ataque trombótico. En particular, la presente invención se refiere a los inhibidores de renina dados a conocer en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,559,111; 6,197,959, y 6,376,672, cuyo contenido total se incorpora a la presente como referencia. Los inhibidores de renina adecuados incluyen compuestos que tengan diferentes características estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en ditequireno (nombre químico: [1S-[1 R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-dimetil-etoxi)-carbonil]-L-prolil-l-L-fenil-alanil-N-[2-hidroxi-5-metil-1 -(2-meti l-pro pil )-4-[[[2-metil-1 -[[(2-piridinil-metil)-amino]-carbonil]-butil]-amino]-carbonil]-hexil]-N-alfa-metil-L-histidin-amida); terlaquireno (nombre químico: [R-(R*,S*)]-N-(4-morfolinil-carbonil)-L-fenil-alanil-N-[1 - (c¡clohexil-metil)-2-hidroxi-3-(1 -metil-etoxi)-3-oxopropil]-S-metil-L-ciste¡nam¡da); y zanquireno (nombre químico: [1 S-[1 R*[R*(R*)]-2S*,3R*]]-N-[1-(ciclohexil-metil)-2,3-dihidroxi-5-metil-hexil]-alfa-[[2-[[(4-metil-1 -piperazinil)-sulfonil]-metil]-1 -???-3-fenil-propil]-amino]-4-tiazol-propanamida), de preferencia, en cada caso, su sal de clorhidrato. El inhibidor de renina preferido de la presente invención incluye RO 66-1132 y RO 66-1168 de las Fórmulas (I) y (II): respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En particular, la presente invención se refiere a un inhibidor de renina que es un derivado de amida del ácido d-amino-Y-h¡droxi-u)-ar¡l-alcanoico de la Fórmula: en donde R es halógeno, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, HO(0)C-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-0-(0)C-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, H2N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-HN-C(0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2-N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como un alquilo, Ri puede ser lineal o ramificado, y de preferencia comprende 1 a 6 átomos de carbono, en especial 1 ó 4 átomos de carbono. Los ejemplos son metilo, etilo, propilo normal e isopropilo, butilo normal, isobutilo y butilo terciario, pentilo, y hexilo. Como un haloalquilo, puede ser lineal o ramificado, y de preferencia comprende de 1 a 4 átomos de carbono, en especial 1 ó 2 átomos de carbono. Los ejemplos son fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, cloro-metilo, dicloro-metilo, tricloro-metilo, 2-cloro-etilo, y 2,2,2-trifluoro-etilo. Como un alcoxi, y R2 pueden ser lineales o ramificados, y de preferencia comprenden de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos son metoxi, etoxi, propiloxi normal e isopropiloxi, butiloxi normal, isobutiloxi y butiloxi terciario, pentiloxi, y hexiloxi. Como un alcoxi-alquilo, R, puede ser lineal o ramificado. El grupo alcoxi de preferencia comprende de 1 a 4, y en especial 1 ó 2 átomos de carbono, y el grupo alquilo de preferencia comprende de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos son metoxi-metilo, 2-metoxi-etilo, 3-metoxi-propilo, 4-metoxi-butilo, 5-metoxi-pentilo, 6-metoxi-hexilo, etoxi-metilo, 2-etoxi-etilo, 3-etoxi-propilo, 4-etoxi-butilo, 5-etoxi-pentilo, 6-etoxi-hexilo, propiloxi-metilo, butiloxi-metilo, 2-propiloxi-etilo, y 2-butiloxi-etilo. Como un alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, puede ser lineal o ramificado. El grupo alcoxi de preferencia comprende de 1 a 4, y en especial 1 ó 2 átomos de carbono, y el grupo alquiloxi de preferencia comprende de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos son metoxi-metiloxi, 2-metoxi-etiloxi, 3-metoxi-propiloxi, 4-metoxi-butiloxi, 5-metoxi-pentiloxi, 6-metoxi-hexiloxi , etoxi-metiloxi, 2-etoxi-etiloxi , 3-propiloxi, 4-etoxi-butiloxi, 5-etoxi-pentiloxi, 6-etoxi-hexiloxi, propiloxi-metiloxi, butiloxi-metiloxi, 2-propiloxi-etiloxi, y 2- butiloxi-etiloxilo. En una modalidad preferida, Ri es metoxi- ó etoxi-alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, y R2 es de preferencia metoxi ó etoxilo. Se prefieren en particular los compuestos de la Fórmula (ni), en donde R-i es 3-metoxi-propiloxi, y R2 es metoxi. Como un alquilo ramificado, R3 y R4 de preferencia comprenden de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos son isopropilo, isobutilo y butilo terciario, y los isómeros ramificados de pentilo y hexilo. En una modalidad preferida, R3 y R4 en los compuestos de la Fórmula (III), son en cada caso isopropilo. Como un cicloalquilo, R5 puede comprender de preferencia de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, prefiriéndose en especial 3 ó 5. Algunos ejemplos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y ciclo-octilo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, tal como alquilo, halógeno, oxo, hidroxi, alcoxi, amino, alquil-amino, dialquil-amino, tiol, tioalquilo, nitro, ciano, heterociclilo, y similares. Como un alquilo, R5 puede ser lineal o ramificado en la forma de alquilo, y de preferencia comprende de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo se enlistan anteriormente en la presente. Se prefieren metilo, etilo, propilo normal e isopropilo, butilo normal, isobutilo y butilo terciario. Como un hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R6 puede ser lineal o ramificado, y de preferencia comprende de 2 a 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos son 2-h¡droxi-etilo, 2-hidroxi-propllo, 3-hidroxi-propilo, 2-, 3-, ó 4-hidroxi-butilo, hidroxi-pentilo, e hldroxi-hexilo. Como un alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5 puede ser lineal o ramificado. El grupo alcoxi de preferencia comprende de 1 a 4 átomos de carbono, y el grupo alquilo de preferencia comprende de 2 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son 2-metoxi-etilo, 2-metoxi-propilo, 3-metoxi-propilo, 2-, 3-, ó 4-metoxi-butilo, 2-etoxi-etilo, 2-etox¡-propilo, 3-etoxi-propilo, y 2-, 3-, ó 4-etoxi-butilo. Como un alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5 puede ser lineal o ramificado. El grupo alcanoiloxi de preferencia comprende de 1 a 4 átomos de carbono, y el grupo alquilo de preferencia de 2 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son formiloximetilo, formiloxietilo, acetiloxietilo, propioniloxietilo, y butiroiloxietilo. Como un aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5 puede ser lineal o ramificado, y de preferencia comprende de 2 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son 2-amino-etilo, 2- ó 3-amino-propilo, y 2-, 3-, ó 4-amino-butilo. Como alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5 puede ser lineal o ramificado. El grupo alquil-amino de preferencia comprende grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y el grupo alquilo de preferencia tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son 2-metil-amino-etilo, 2-dimetil-amino-etilo, 2-etil-amino-etilo, 2-etil-amino-etilo, 3-metil-amino-propilo, 3-d i metí l-am i no-pro pilo, 4-metil-amino-butilo, y 4-dimetil-amino-butilo. Como un HO(0)C-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5 puede ser lineal o ramificado, y el grupo alquilo de preferencia comprende de 2 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, y carboxi-butilo. Como un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-0-(0)C-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5 puede ser lineal o ramificado, y los grupos alquilo de preferencia comprenden, independientemente unos de otros, de 1 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son metoxi-carbonil-metilo, 2-metoxi-carbonil-etilo, 3-metoxi-carbonil-propilo, 4-metoxi-carbonil-butilo, etoxi-carbonil-metilo, 2-etoxi-carbonil-etilo, 3-etoxi-carbonil-propilo, y 4-etoxi-carbonil-butilo. Como un H2N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5 puede ser lineal o ramificado, y el grupo alquilo de preferencia comprende de 2 a 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos son carbamido-metilo, 2-carbamido-etilo, 2-carbamido-2,2-dimetil-etilo, 2- ó 3-carbamido-propilo, 2-, 3-, ó 4-carbamido-butilo, 3-carbamido-2-metil-propilo, 3-carbamido-1 ,2-dimetil-propilo, 3-carbamido-3-etil-propilo, 3-carbamido-2,2-dimetil-propilo, 2-, 3-, 4-, ó 5-carbamido-pentilo, 4-carbamido-3,3- ó -2,2-dimetil-butilo. De preferencia, R5 es 2-carbamido-2,2-dimetil-etilo.

De conformidad con lo anterior, se prefieren los derivados de amida del ácido ó-amino-Y-hidroxi-oj-aril-alcanoico de la Fórmula (III), que tienen la fórmula: en donde R! es 3-metoxi-propiloxi; R2 es metoxi; y R3 y R4 son isopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; química definidos como 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxoprop¡l)-2,2-di(1 -metil-etil)-4-hidroxi-5-amino-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-octanamida, también conocida como alisquireno. El término "alisquireno", si no se define de una manera específica, se debe entender tanto como la base libre como una sal de la misma, en especial una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, más preferiblemente una sal de hemi-fumarato de la misma. Un inhibidor de endopeptidasa neutra adecuado que se puede emplear en la combinación de la presente invención es, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula: en donde: R2 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, trifluoro-metilo, fenilo opcionalmente sustituido, ó -(CH2)i-4-(fenilo opcionalmente sustituido); R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, -(CH2)i-4(fenilo opcionalmente sustituido); Ri es hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, ó NH2; n es un entero de 1 a 15; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término "fenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, Cl, Br, ó F. Los inhibidores de endopeptidasa neutra selectivos preferidos de la Fórmula (V) incluyen a los compuestos en donde: R2 es fenilo; R3 es hidrógeno; n es un entero de 1 a 9; Ri es hidroxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además se prefiere un inhibidor de endopeptidasa neutra selectivo de la Fórmula (V), que se reporta en la literatura como SQ 28,603, en donde: R2 es bencilo; R3 es hidrógeno; n es 1 ; y Ri es hidroxilo. La preparación de los inhibidores de endopeptidasa neutra selectivos de la Fórmula (V), en donde R2 es diferente de trifluoro-metilo, es dada a conocer por Delaney y colaboradores, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,722,810. La preparación de los inhibidores de endopeptidasa neutra selectivos de la Fórmula (VI), en donde R2 es trifluoro-metilo, es dada a conocer por Delaney y colaboradores en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,223,516. Los inhibidores de endopeptidasa neutra adicionales dentro del alcance de la presente invención incluyen a los compuestos dados a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,610,816, incorporada a la presente como referencia, incluyendo en particular N-[N-[1 (S)-carboxi-3-fenil-propil]-(S)-fenil-alanil]-(S)-isoserina y N-[N-[((1 S)-carboxi-2-fenil)-etil]-(S)-fenil-alanil]- -alanina; los compuestos dados a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,929,641, en particular N-[2(S)-mercapto-metil-3-(2-metil-fenil)-propionil]-metionina; SQ 28,603 N-[2-(mercapto-metil)-1 -oxo-3-fenil-propil]- -alanina), dada a conocer en la Solicitud de Patente Sudafricana 84/0670; Patente del Reino Unido No. UK 69578 (ácido cis-4-[[[1 -[2-carboxi-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-ciclopentil]-carbonil]-amino]-ciclohexan-carboxílico) y sus enantiómeros activos; tiorfano y sus enantiómeros; retro-tiorfano; fosforamidona; y SQ 29.072 (7-[[2-(mercapto-metil)-1 -???-3-fenil-propil]-amino]-heptanoico). También son adecuadas para utilizarse cualesquiera formas de profármacos de los inhibidores de endopeptidasa neutra anteriormente enlistados, por ejemplo los compuestos en donde uno o más grupos de ácido carboxílico se esterifican. Los inhibidores de endopeptidasa neutra dentro del alcance de la presente invención también incluye a los compuestos dados a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,217,996, en particular el etil-éster del ácido N-(3-carbox¡-1 -oxopropil )-(4S)-p-f en ¡l-feni l-metilo )-4-am i no-(2R)-metil-butanoico, y ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; los compuestos dados a conocer en la Patente Europea Número EP 00342850, en particular el ácido (S)-cis-4-[1 -[2-(5-indaniloxi-carbonil)-3-(2-m etoxi -etox i )- p ro p i I]- 1 -ciclo pentan-carboxa mido]- 1 -ciclo hexan-carboxílico; los compuestos dados a conocer en la Patente Británica Número GB 02218983, en particular el ácido 3-(1-[6-endo-hidroxi-metil-biciclo[2,2,1 ]-heptan-2-exo-carbamoil]-ciclopentil)-2-(2-metox¡-etil)-propanoico; los compuestos dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 92/14706, en particular el metil-éster de N-(1 -(3-(N-terbutoxi-carbonil-(S)-propil-amino)-2(S)-terbutoxi-carbonil-propil)-ciclopentan-carbonil)- 0-bencil-(S)-serina; los compuestos dados a conocer en la Patente Europea Número EP 00343911; los compuestos dados a conocer en la Patente Japonesa Número JP 06234754; los compuestos dados a conocer en la Patente Europea Número EP 00361365, en particular el ácido 4-[[2-(mercapto-metil)-1 -oxo-3-fenil-propil]-amino]-benzoico; los compuestos dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 90/09374, en particular el ácido 3-[1 -(cis-4-carboxi-carbonil-cis-3-butil-ciclohexil-r-1 -carbamoil)-ciclopentil]-2S-(2-metoxi-etoxi-metil)-propanoico; los compuestos dados a conocer en la Patente Japonesa Número JP 07157459, en particular N-((2S)-2-(4-bifenil-metil)-4-carboxi-5-fenoxi-valeril)-glicina; los compuestos dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 94/15908, en particular la N-(1 -(N-hidroxi-carbamoil-metil)-l -ciclopentan-carbonil)-L-fenil-alanina; los compuestos dados a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,273,990, en particular el ácido (S)-(2-bifenil-4-il)-1-(1 H-tetrazol-5-il)-etil-amino)-metil-fosfónico; los compuestos dados a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,294,632, en particular el (S)-5-(N-(2-(fosfono-metil-amino)-3-(4-bifenil)-propionil)-2-amino-etil)-tetrazol; los compuestos dados a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,250,522, en particular ß-alanina, 3-[1 , 1 '-bifenil]-4-il-N-(difenoxi-fosfin¡l)-metil]-L-alanilo; los compuestos dados a conocer en la Patente Europea Número EP 00636621, en particular N-(2- carboxi-4-tienil)-3-mercapto-2-benc¡l-propanamida; los compuestos dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 93/09101, en particular el ácido 2-(2-mercapto-metil-3-fenil-propionamido)-tiazol-4-ilcarboxílico; los compuestos dados a conocer en la Patente Europea Número EP 00590442, en particular ((L)-(1-((2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-metoxi)-carbonil)-2-fenil-etil)-L-fenil-alanil)-3-alanina, N-[N-[(L)-[1 -[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-metoxi]-carbonil]-2-fenil-etil]-L-fenil-alanil]-(R)-alanina, N-[N-[(L)-1 -carboxi-2-fenil-etil]-L-fenil-alanil]-(R)-alanina, etil-éster de N-[2-acetil-tiometil-3-(2-metil-fenil)-prop¡onil]-metionina, N-[2-mercapto-metil-3-(2-metil-fenil)-propionil]-metionina, N-[2(S)-mercapto-metil-3-(2-metil-fen¡l)-propanoil]-(S)-isoserina, N-(S)-[3-mercapto-2-(2-metil-fenil)-propionil]-(S)-2-metoxi-(R)-alanina, N-[1 -[[1 (S)-benciloxi-carbonil-3-fenil-propil]-amino]-ciclopentil-carbonil]-(S)-isoserina, N-[1 -[[1 (S)-carbonil-3-fenil-propil]-amino]-ciclopentil-carbonil]-(S)-isoserina, 1,1'-[ditiobis-[2(S)-(2-met¡l-bencil)-1 -oxo-3, 1 -propandiil]]-bis-(S)-isoserina, ,1 '-[ditiobis-[2(S)-(2-metil-bencil)-1 -oxo-3, 1 -propandiil]]-bis-(S)-metionina, N-(3-fenil-2-(mercapto-metil)-propionil)-(S)-4-(metil-mercapto)-metionina, ácido N-[2-acetil-tiometil-3-fen i l-propionil]-3-a mi no-benzoico, ácido N-[2-mercapto-metil-3-fenil-propionil]-3-ami no-benzoico, N-[1 -(2-carboxi-4-fenil-butil)-ciclopentan-carbonil]-(S)-isoserina, etil-éster de N-[1-(acetil-tiometil)-ciclopentan-carbonil]-(S)-metionina, 3(S)-[2-(acetil-tiometil)-3-fenil-propionil]-amino-e-caprolactama; y los compuestos dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 93/10773, en particular el etil-éster de N-(2-acetil-tiometil-3-(2-metil-fenil)-propionil)-metionina. Los inhibidores de endopeptidasa neutra especialmente adecuados incluyen al etil-éster del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, y el ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico de las Fórmulas: respectivamente, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las sales preferidas del compuesto de la Fórmula (VI) incluyen, pero no se limitan a, una sal sódica dada a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,217,996; y la trietanolamina o una sal de tris-(hidroxi-metil)-amino-metano, dada a conocér en la Publicación Internacional Número WO 03/059345. El asunto objeto relacionado con los inhibidores de endopeptidasa neutra referidos anteriormente en la presente, por ejemplo en las patentes de los Estados Unidos de Norteamérica y en las solicitudes de patente de EP, GB, JP, ó WO, se incorpora a la presente como referencia, en especial el asunto objeto correspondiente a los inhibidores de endopeptidasa neutra, y las sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas de los mismos, que se dan a conocer en la presente. Un diurético es, por ejemplo, un derivado de tiazida seleccionado a partir del grupo que consiste en clorotiazida, hidroclorotiazida, metil-clorotiazida, y clorotalidona. El diurético más preferido es hidroclorotiazida. Un diurético adicional es un diurético de dispersión de potasio, tal como amilorida o triameterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Los bloqueadores del receptor de angiotensina II adecuados que se pueden emplear en la combinación de la presente invención incluyen a los antagonistas del receptor AT1 que tienen diferentes características estructurales, y se prefieren aquéllos con las estructuras no peptídicas. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en valsartan (Patente Europea Número EP 443983); losartan (Patente Europea Número EP 253310), candesartan (Patente Europea Número EP 459136), eprosartan (Patente Europea Número EP 403159), irbesartan (Patente Europea Número EP 454511), olmesartan (Patente Europea Número EP 503785), tasosartan (Patente Europea Número EP 539086), telmisartan (Patente Europea Número EP 522314), el compuesto con la designación E-4177 de la Fórmula: el compuesto con la designación SC-52458 de la siguiente Fórmula: y el compuesto con la designación del compuesto ZD-8731 de la Fórmula: o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los antagonistas del receptor AT^ preferidos son los agentes que han llegado al mercado, y se prefiere más el valsartan, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De preferencia, una combinación de acuerdo con la presente invención comprende un inhibidor de renina, por ejemplo alisquireno, en especial en la forma de la sal de hemi-fumarato del mismo, y un inhibidor de endopeptidasa neutra, por ejemplo etil-éster el ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; ó el ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-met¡l-butanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También se prefiere una combinación de acuerdo con la presente invención, la cual comprende un inhibidor de renina, por ejemplo alisquireno, en especial en la forma de la sal de hemi-fumarato del mismo, un inhibidor de endopeptidasa neutra, por ejemplo el etil-éster del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fen¡l-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; ó el ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un diurético, por ejemplo hidroclorotiazida. También se prefiere una combinación de acuerdo con la presente invención, la cual comprende un inhibidor de renina, por ejemplo alisquireno, en especial en la forma de la sal de hemi-fumarato del mismo, un inhibidor de endopeptidasa neutra, por ejemplo, el etil-éster del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o el ácido N-(3-carboxi- 1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un bloqueador de angiotensina II, por ejemplo valsartan, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se prefiere una combinación de acuerdo con la presente invención, la cual comprende un inhibidor de renina, por ejemplo alisquireno, en especial en la forma de la sal de hemi-fumarato del mismo, un inhibidor de endopeptidasa neutra, por ejemplo el etil-éster del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; ó el ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o una sal farmacéutica-mente aceptable del mismo; un diurético, por ejemplo hidroclorotiazida, y un bloqueador de angiotensina II, por ejemplo valsartan, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como se indica anteriormente en la presente, los compuestos que se vayan a combinar pueden estar presentes como sus sales farmacéuticamente aceptables. Si estos compuestos tienen, por ejemplo, cuando menos un centro básico, tal como un grupo amino, pueden formar sales de adición de ácido del mismo. De una manera similar, los compuestos que tengan cuando menos un grupo ácido (por ejemplo, COOH), pueden formar sales con bases. Adicionalmente, se pueden formar las sales internas correspondientes, si un compuesto comprende, por ejemplo, tanto un grupo carboxi como un grupo amino. Los ingredientes activos correspondientes o las sales farmacéuticamente aceptables, también se pueden utilizar en la forma de un solvato, tal como un hidrato, o incluyendo a otros solventes utilizados, por ejemplo, en su cristalización. Además, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden: (i) un inhibidor de renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) un inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de: (a) un diurético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un bloqueador del receptor de angiotensina II (ARB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se da a conocer anteriormente en la presente, un inhibidor de renina, en particular alisquireno, de preferencia en la forma de la sal de hemi-fumarato del mismo, y un inhibidor de endopeptidasa neutra, por ejemplo el etil-éster del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o el ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente por lo menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en un diurético, por ejemplo hidroclorotiazida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un bloqueador de angiotensina II, por ejemplo valsartan, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se pueden co-administrar como una composición farmacéutica. Los componentes se pueden administrar juntos en cualquier forma de dosificación convencional, usualmente también junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquéllas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, transdérmica, y parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre. Para la administración oral, la composición farmacéutica que comprende un inhibidor de renina, en particular alisquireno, de preferencia en la forma de la sal de hemi-fumarato del mismo, y un inhibidor de endopeptidasa neutra, por ejemplo el etil-éster del ácido N-(3-carboxi-2-oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o el ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente por lo menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en un diurético, por ejemplo hidroclorotiazida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un bloqueador de angiotensina II, por ejemplo valsarían, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, microemulsiones, paquetes de dosis unitaria, y similares. Se prefieren las tabletas y las cápsulas de gelatina que comprendan al ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes, y edulcorantes. Las composiciones inyectables son de preferencia soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan convenientemente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tal como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y contienen de aproximadamente el 0.1 al 90 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 al 80 por ciento del ingrediente activo. La dosificación de los ingredientes activos puede depender de una variedad de factores, tal como el modo de administración, la especie homeotérmica, la edad, y/o la condición individual. Las dosificaciones preferidas de los ingredientes activos de las combinaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, son las dosificaciones terapéuticamente efectivas, en especial aquéllas que están comercialmente disponibles. Normalmente, en el caso de la administración oral, se debe estimar una dosis diaria aproximada de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 360 miligramos, por ejemplo, para un paciente de un peso de aproximadamente 75 kilogramos. Por ejemplo, las dosis de alisquireno que se vayan a administrar a animales de sangre caliente, incluyendo el hombre, de un peso corporal de aproximadamente 75 kilogramos, en especial las dosis efectivas para la inhibición de la actividad de la renina, por ejemplo para reducir la presión sanguínea, son de aproximadamente 3 miligramos a aproximadamente 3 gramos, de preferencia de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 1 gramo, por ejemplo de 20 a 200 miligramos/persona/día, divididos de preferencia en 1 a 4 dosis individuales, las cuales, por ejemplo, pueden ser del mismo tamaño. Usualmente, los niños reciben aproximadamente la mitad de la dosis para adultos. La dosis necesaria para cada individuo se puede monitorear, por ejemplo, midiendo la concentración en suero del ingrediente activo, y ajustando hasta un nivel óptimo. Las dosis individuales comprenden, por ejemplo, 75 miligramos, 150 miligramos, ó 300 miligramos por paciente adulto. En el caso de los inhibidores de la endopeptidasa neutra, las formas unitarias de dosificación preferidas son, por ejemplo, tabletas o cápsulas que comprendan, por ejemplo, de aproximadamente 20 miligramos a aproximadamente 800 miligramos, de preferencia de aproximadamente 50 miligramos a aproximadamente 700 miligramos, todavía más preferiblemente de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 600 miligramos, y de una manera muy preferible de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 300 miligramos, administrados una vez al día. En el caso de los diuréticos, las formas unitarias de dosificación preferidas son, por ejemplo, tabletas o cápsulas que comprendan, por ejemplo, de aproximadamente 5 miligramos a aproximadamente 50 miligramos, de preferencia de aproximadamente 6.25 miligramos a aproximadamente 25 miligramos. De preferencia se administra una dosis diaria de 6.25 miligramos, 12.5 miligramos, ó 25 miligramos de hidroclorotiazida una vez al día. Los bloqueadores del receptor de angiotensina II, por ejemplo valsarían, se suministran en una forma unitaria de dosificación adecuada, por ejemplo una cápsula o tableta, y comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de un bloqueador del receptor de angiotensina II, por ejemplo de aproximadamente 20 a aproximadamente 320 miligramos de valsartan, que se pueden aplicar a los pacientes. La aplicación del ingrediente activo puede hacerse hasta tres veces al día, empezando, por ejemplo, con una dosis diaria de 20 miligramos ó de 40 miligramos de un bloqueador del receptor de angiotensina II, por ejemplo valsartan, aumentando por 80 miligramos diariamente, y además hasta 160 miligramos diariamente, y finalmente hasta 320 miligramos diariamente. De preferencia, un bloqueador del receptor de angiotensina, II, por ejemplo valsartan, se aplica una vez al día o dos veces al día, con una dosis de 80 miligramos ó de 160 miligramos, respectivamente, cada una. Se pueden tomar las dosis correspondientes, por ejemplo, en la mañana, al medio día, o en la tarde. Las dosis anteriores abarcan una cantidad terapéuticamente efectiva de los ingredientes activos de la presente invención. Debido a que la presente invención tiene un aspecto que se refiere a métodos para la prevención, demora de establecimiento, y/o tratamiento, con una combinación de los compuestos que se pueden administrar por separado, la invención también se refiere a la combinación de composiciones farmacéuticas separadas en una forma de estuche terapéutico. El estuche terapéutico puede comprender, por ejemplo, dos ó tres composiciones farmacéuticas separadas: (1) una composición que comprenda un inhibidor de renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; (2) una composición que comprenda un inhibidor de endopeptidasa neutra, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y (3) opcionalmente por lo menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en un diurético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un bloqueador de angiotensina II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las cantidades de (1), (2), y (3) son tales que, cuando se coadministran por separado, se alcanza un efecto terapéutico benéfico. El estuche terapéutico comprende un recipiente para contener a las composiciones separadas, tal como una botella dividida o un paquete de lámina dividido, en donde cada compartimiento contenga una pluralidad de formas de dosificación (por ejemplo, tabletas) comprendiendo, por ejemplo, (1), (2), ó (3). De una manera alternativa, en lugar de separar las formas de dosificación que contengan al ingrediente activo, el estuche terapéutico puede contener compartimientos separados, cada uno de los cuales contenga una dosificación entera, la cual a su vez comprenda formas de dosificación separadas. Un ejemplo de este tipo de estuche terapéutico es un paquete de ampolla, en donde cada ampolla individual contiene dos ó tres (o más) tabletas, comprendiendo una (o más) tableta(s) una composición farmacéutica (1), y comprendiendo la segunda (o más) tableta(s), una composición farmacéutica (2), y opcionalmente comprendiendo la tercera (o más) tableta(s), una composición farmacéutica (3). Típicamente, el estuche terapéutico comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de estuche terapéutico es particularmente conveniente cuando los componentes separados se administran de preferencia en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral), se administran a diferentes intervalos de dosificación, o cuando se desea la titulación de los componentes individuales de la combinación por parte del médico que prescriba. En el caso de la presente invención, un estuche terapéutico puede comprender, por ejemplo: (1) una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un inhibidor de renina, en particular alisquireno, de preferencia en la forma de la sal de hemi-fumarato del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación; (2) una composición que comprende un inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP), por ejemplo etil-éster del ácido N-(3-carboxi--1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o el ácido N-(carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)- 4-am¡no-(2R)-metil-butano¡co, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en una cantidad tal que, en seguida de la administración, se logra un efecto terapéutico benéfico, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación; y (3) opcionalmente por lo menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en un diurético, por ejemplo hidroclorotiazida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un bloqueador de angiotensina II, por ejemplo valsarían, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una tercera forma de dosificación; y (4) un recipiente para contener a las primera, segunda, y opcionalmente tercera formas de dosificación. La presente invención se refiere además a un método para la prevención, demora de establecimiento, y/o tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de la angiotensina II y/o la endopeptidasa neutra, cuyo método comprende administrar a un animal de sangre caliente, incluyendo el hombre, que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica, la cual comprende: (i) un inhibidor de renina, por ejemplo alisquireno, en especial en la forma de la sal de hemi-fumarato del mismo; (ii) un inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP), por ejemplo etil-éster del ácido N-(3-carboxi— 1 -oxopropil)-(4S)-p- fenil-fen¡l-met¡l)-4-amino-(2R)-met¡l-butanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o el ácido N-(3-carboxi--1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenii-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente por lo menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en: (a) un diurético, por ejemplo hidroclorotiazida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un bloqueador del receptor de angiotensina II (ARB), por ejemplo valsarían, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De una manera sorprendente, se ha descubierto que, una combinación de un inhibidor de renina, por ejemplo alisquireno, en especial en la forma de la sal de hemi-fumarato del mismo, y un inhibidor de endopeptidasa neutra, por ejemplo etil-éster del ácido N-(3-carboxi--1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o ácido N-(3-carboxi--1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente por lo menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en un diurético, por ejemplo hidroclorotiazida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un bloqueador de angiotensina II, por ejemplo valsarían, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, logra un mayor efecto terapéutico que la administración de un inhibidor de renina, un inhibidor de endopeptidasa neutra, un diurético, y un bloqueador de angiotensina II solos. También se puede documentar una mayor eficacia como una duración de acción prolongada. La duración de acción se puede monitorear ya sea como el tiempo para regresar hasta la línea base antes de la siguiente dosis, o como el área debajo de la curva (AUC), y se expresa como el producto del cambio en la presión sanguínea en milímetros de mercurio (cambio en mmHg), y la duración del efecto (minutos, horas, ó días). Otros beneficios son que se pueden utilizar dosis más bajas de los fármacos individuales que se vayan a combinar de acuerdo con la presente invención, para reducir la dosificación, por ejemplo, que las dosificaciones no necesitan ser solamente con frecuencia más pequeñas, sino que también se aplican con menos frecuencia, o se pueden utilizar para disminuir la incidencia de los efectos secundarios. La administración combinada de un inhibidor de renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de endopeptidasa neutra, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente por lo menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en un diurético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un bloqueador de angiotensina II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, da como resultado una respuesta significativa en un mayor porcentaje de pacientes tratados, es decir, resulta un mayor índice de respondentes, independientemente de la etiología subyacente de la condición. Esto está de acuerdo con los deseos y los requerimientos de los pacientes que se van a tratar. Se puede demostrar que la terapia de combinación con un inhibidor de renina, por ejemplo alisquireno, en especial en la forma de la sal de hemi-fumarato del mismo, y un inhibidor de endopeptidasa neutra, por ejemplo etil-éster del ácido N-(3-carboxi--1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o ácido N-(3-carboxi— 1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente por lo menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en un diurético, por ejemplo hidroclorotiazida, y un bloqueador de angiotensina II, por ejemplo valsarían, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, da como resultado una terapia anti-hipertensiva más efectiva (ya sea para hipertensión maligna, esencial, reno-vascular, diabética, sistólica aislada, u otro tipo de hipertensión secundaria), a través de una mejor eficacia, así como un mayor índice de respuesta. La combinación también es útil en la prevención, demora de establecimiento, y/o tratamiento de insuficiencia cardíaca, tal como insuficiencia cardíaca congestiva (aguda y crónica), disfunción del ventrículo izquierdo, disfunción diastólica, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular (AF), temblor auricular, remodelación vascular perjudicial, o estabilización de placa. Además, se puede demostrar que una terapia con un inhibidor de renina y un inhibidor de endopeptidasa neutra, opcionalmente combinados con un diurético, por ejemplo hidroclorotiazida, es benéfica en el tratamiento y en la prevención de infarto de miocardio y sus secuelas. Una combinación de la presente invención también es útil en el tratamiento de ateroesclerosis, incluyendo arteriopatía coronaria (CAD), angina de pecho (ya sea estable o inestable), insuficiencia renal (diabética y no diabética), fibrosis renal, enfermedad de riñon poliquístico (PKD), y síndrome metabólico. En adición, la terapia de combinación utilizando una combinación de la presente invención puede mejorar la disfunción endotelial, proporcionando de esta manera un beneficio en las enfermedades en las que se altere la función endotelial normal, tal como insuficiencia cardíaca, angina de pecho, y diabetes tipo 2. Adicionalmente, una combinación de la presente invención se puede utilizar para la prevención, demora de establecimiento, y/o tratamiento de aldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, condiciones de insuficiencia renal, tal como síndrome nefrótico, nefropatía diabética, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética y enfermedad renal en etapa final (ESRD), el manejo de otros trastornos vasculares, tal como migraña, vasculopatía periférica (PVD), enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción cognoscitiva (tal como Alzheimer), glaucoma, y enfermedad cerebrovascular, tal como ataque embólico o trombótico. La estructura de los agentes activos identificados por nombres genéricos o nombres comerciales o números de código, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Life Cycle Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). El contenido correspondiente de los mismos se incorpora a la presente como referencia. Cualquier persona experta en la materia está absolutamente capacitada para identificar los agentes activos, y, basándose en estas referencias, de la misma manera está capacitada para fabricar y probar las indicaciones farmacéuticas y las propiedades en modelos de prueba estándar, tanto ¡n vitro como in vivo. La invención se refiere además al uso de una combinación de acuerdo con la presente invención, para la fabricación de un medicamento para la prevención, demora de establecimiento, y/o tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de la angiotensina II y/o de la éndopeptidasa neutra. De conformidad con lo anterior, otra modalidad de la presente invención se refiere al uso de una combinación de acuerdo con la invención, para la fabricación de un medicamento para la prevención, demora de establecimiento, y/o tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de la angiotensina II y/o de la endopeptidasa neutra, en especial una enfermedad o condición seleccionada a partir del grupo que consiste en hipertensión (ya sea maligna, esencial, reno-vascular, diabética, sistólica aislada, u otro tipo de hipertensión secundaria), insuficiencia cardíaca, tal como insuficiencia cardíaca congestiva y diastólicas (aguda y crónica), disfunción del ventrículo izquierdo o endotelial, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular (AF), fibrosis cardíaca, temblor auricular, remodelación vascular perjudicial, estabilización de placa, infarto de miocardio (MI) y sus secuelas, ateroesclerosis, incluyendo arteriopatía coronaria (CAD), angina de pecho (ya sea inestable o estable), insuficiencia renal (diabética y no diabética), fibrosis renal, enfermedad de riñon poliquístico (PKD), diabetes tipo 2, síndrome metabólico, aldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, condiciones de insuficiencia renal, tal como síndrome nefrótico, nefropatía diabética, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética y enfermedad renal en etapa final (ESRD), el manejo de otros trastornos vasculares, tal como migraña, vasculopatía periférica (PVD), enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción cognoscitiva (tal como Alzheimer), glaucoma, y enfermedad cerebrovascular, tal como embolia o ataque trombótico. En especial, una combinación de acuerdo con la presente invención, se puede emplear, por ejemplo, para la prevención, demora de establecimiento, y/o tratamiento de enfermedades y condiciones seleccionadas a partir del grupo especificado anteriormente, y también de enfermedades, malestares, condiciones, o síntomas relacionados con, o encontrados o asociados con las mismas. De preferencia, una combinación de acuerdo con la presente invención se puede emplear para el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, ateroesclerosis, disfunción endoteliai, e insuficiencia renal. En particular, lo más sorprendente es el descubrimiento experimental de que una combinación de la presente invención da como resultado un efecto terapéutico benéfico, en especial sinérgico, pero también da beneficios resultantes del tratamiento combinado, tal como una sorprendente prolongación de eficacia, una variedad más amplia de tratamiento terapéuticos, y efectos benéficos sorprendentes sobre las enfermedades y condiciones especificadas anteriormente en la presente o más adelante en la presente. Las actividades farmacéuticas efectuadas por la administración de un inhibidor de renina, un inhibidor de endopeptidasa neutra, un diurético, o un bloqueador de angiotensina II, respectivamente, o por la administración de una combinación de agentes terapéuticos utilizados de acuerdo con la presente invención, se pueden demostrar, por ejemplo, mediante el empleo de modelos farmacológicos correspondientes bien conocidos en la técnica pertinente. Una persona experta en este campo está absolutamente capacitada para seleccionar un modelo de prueba relevante para probar las indicaciones terapéuticas y efectos benéficos indicados anteriormente en la presente y más adelante en la presente. Una combinación de acuerdo con la presente invención, que comprende un inhibidor de renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar por diferentes vías de administración. Cada agente se puede probar sobre un amplio intervalo de dosificaciones, para determinar el nivel óptimo del fármaco para cada agente terapéutico en la combinación específica, con el fin de provocar la máxima respuesta. Para estos estudios, se prefiere utilizar grupos de tratamiento consistentes en cuando menos seis animales por grupo. Cada estudio se lleva a cabo mejor de una manera en que los efectos del grupo de tratamiento de combinación se determinen al mismo tiempo en que se evalúen los componentes individuales. Aunque se pueden observar los efectos del fármaco con una administración aguda, es posible observar las respuestas en un establecimiento crónico. El estudio a largo plazo es de una duración suficiente para permitir el desarrollo completo de respuestas de compensación, y por lo tanto, el efecto observado tendrá más probabilidades de ilustrar las respuestas reales del sistema de prueba que represente los efectos sostenidos o persistentes. Se pueden llevar a cabo estudios representativos con una combinación de alisquireno y un inhibidor de endopeptidasa neutra, por ejemplo etil-éster del ácido N-(3-carbox¡-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, y opcionalmente por lo menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en un diurético, por ejemplo hidroclorotiazida, y un bloqueador de angiotensina II, por ejemplo valsarían, por ejemplo aplicando la siguiente metodología: Se evalúa la eficacia del fármaco en diferentes modelos animales, incluyendo la rata de sal de acetato de desoxicorticosterona (sal-DOCA), la rata sensible a sal DahI (DS), y resistente a la sal (DR), y la rata espontáneamente hipertensa (SHR), ya sea mantenidas con una dieta de sal normal, o con carga de sal (sal del 4 al 8 por ciento en alimento para ratas, o NaCI al 1 por ciento como el agua para beber). El modelo de prueba de sal-DOCA utiliza un protocolo de estudio ya sea agudo o bien crónico. Un procedimiento de estudio agudo involucra la evaluación de los efectos de diferentes sustancias de prueba durante un período experimental de 6 horas, utilizando ratas con catéteres arteriales femorales y venosos alojados internamente. El Procedimiento de Estudio Agudo evalúa las sustancias de prueba para determinar su capacidad para reducir la presión sanguínea durante la fase establecida de hipertensión con sal-DOCA. En contraste, el Procedimiento de Estudio Crónico evalúa la capacidad de las sustancias de prueba para prevenir o demorar la elevación en la presión sanguínea durante la fase de desarrollo de la hipertensión con sal-DOCA. Por consiguiente, se monitoreará la presión sanguínea en el procedimiento de estudio crónico por medio de un radiotransmisor. El radiotransmisor se implanta quirúrgicamente en la aorta abdominal de las ratas, antes de iniciar el tratamiento con sal-DOCA, y por lo tanto, antes de la inducción de hipertensión. La presión sanguínea se monitorea crónicamente durante períodos de hasta 6 semanas (aproximadamente 1 semana antes de la administración de sal DOCA, y durante 5 semanas después). Las ratas se anestesian con un inhalante de isofluorano al 2-3 por ciento en oxígeno, seguido por Amytal-sódio (amobarbital) en 100 miligramos/kilogramo, intraperitonealmente. El nivel de anestesia se evalúa por un patrón de respiración rítmica continua. Procedimiento de Estudio Agudo: Las ratas se someten a una nefrectomía unilateral en el momento de la implantación de DOCA. Se sujeta el pelo sobre el flanco izquierdo y la parte posterior del cuello, y se frota con cotonetes con alcohol estéril y povidona-yodo. Durante la cirugía, las ratas se colocan sobre un cojín de calentamiento para mantener la temperatura del cuerpo a 37°C.

Se hace una incisión de 20 milímetros a través de la piel y del músculo subyacente para exponer el riñon izquierdo. El riñon se libera del tejido circundante, se exterioriza, y se amarran dos ligaduras (seda 3-0) seguramente alrededor de la arteria renal y de la vena proximal a su unión con la aorta. Entonces se cortan la arteria renal y la vena, y se elimina el riñon. Las heridas de músculo y piel se cierran con sutura de seda 4-0 y sujetadores de heridas de acero inoxidable, respectivamente. Al mismo tiempo, se hace una incisión de 15 milímetros sobre la parte posterior el cuello, y se implanta subcutáneamente un gránulo de liberación de 3 semanas (Innovative Research of America, Sarasota, Florida), conteniendo acetato de desoxicorticosterona (100 miligramos/kilogramo). Luego se cierra la herida con sujetadores de acero inoxidable, y ambas heridas se tratan con povidona-yodo; a las ratas se les da una inyección intramuscular post-quirúrgica de procaina-penicilina G (100,000 Unidades) y buprenorfina (de 0.05 a 0.1 miligramos/kilogramo) subcutáneamente. Las ratas se colocan inmediatamente con agua para beber con NaCI al 1 por ciento + KCI al 0.2 por ciento; este tratamiento continúa durante cuando menos 3 semanas, en cuyo tiempo, los animales han llegado a ser hipertensos, y están disponibles para la experimentación. Cuarenta y ocho horas antes de la experimentación, los animales se anestesian con isofluorano, y se implantan catéteres en la arteria y vena femorales para medir la presión arterial, la recolección de sangre, y la administración de los compuestos de prueba. Se permite a las ratas recuperarse durante 48 horas mientras se colocan en una jaula-hogar de Plexiglás, la cual también sirve como la cámara experimental. Procedimiento de Estudio Crónico: Este procedimiento es el mismo que el anterior, excepto que las ratas se implantan con un radiotransmisor, de 7 a 10 días antes de la nefrectomía unilateral y del inicio de DOCA y sal. En adición, las ratas no se someten a cirugía para la colocación de los catéteres arterial y venoso femorales. Los radiotransmisores se implantan como es descrito por M. K. Bazil, C. Krulan y R. L. Webb, en J. Cardiovasc. Pharmacol. 22:897-905, 1993. Entonces se establecen los protocolos en la computadora para la medición de la presión sanguínea, el ritmo cardíaco, etcétera, en puntos del tiempo previamente determinados. Los datos de la línea base se recopilan en diferentes puntos del tiempo y sobre varios intervalos de tiempo. Por ejemplo, los valores de la línea base o antes de la dosis normalmente consisten en la recopilación de datos y el promedio sobre tres períodos de tiempo consecutivos de 24 horas antes de la administración del fármaco. La presión sanguínea, el ritmo cardíaco, y la actividad se determinan en diferentes puntos del tiempo previamente seleccionados, antes, durante, y después de la administración del fármaco. Todas las mediciones se llevan a cabo en animales no restringidos y no alterados. El máximo tiempo de estudio, determinado por la vida en batería, podría ser tan largo como de 9 meses. Para los estudios de esta duración, las ratas se dosifican oralmente (de 1 a 3 mililitros/kilogramo de vehículo), no más de dos veces al día, o se administra el fármaco en el agua para beber o mezclado con el alimento. Para los estudios de una duración más corta, es decir, hasta 8 semanas, los fármacos se dan por medio de minibombas osmóticas subcutáneamente implantadas. Las minibombas osmóticas se seleccionan basándose en la velocidad de suministro de fármaco y en el tiempo. Las dosificaciones de alisquireno están en el intervalo de 1 a 10 miligramos/kilogramo/día, y el etil-éster del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico está en el intervalo de 10 a 50 miligramos/kilogramo/día. También se puede utilizar la rata sensible a sal Dahl (DSS) y resistente a la sal (DSR) para el estudio de las combinaciones de acuerdo con la presente invención. La rata DSR se utiliza comúnmente como un control normotenso para estos estudios. Para el estudio de diferentes combinaciones, un protocolo típico se define como sigue: Las ratas sensibles a sal Dahl (DSS) son de 6 semanas de edad al llegar a nuestras instalaciones de animales. Se implantan radiotransmisores en las ratas sensibles a sal Dahl a las 7 semanas de edad. Todos los animales se ponen a dieta alta en sal (8 por ciento) cuando tienen entre 7 y 8 semanas de edad. El tratamiento con fármaco se inicia a las 9 semanas de edad, y se continúa durante 3 semanas. Los fármacos se administran una vez al día mediante intubación oral, pero también se pueden dar por otras vías (por ejemplo, intraperitoneal, intravenosa, o subcutánea). Las ratas sensibles a sal Dahl se seleccionan aleatoriamente para recibir uno de los diferentes tratamientos especificados anteriormente. Los fármacos se administran mediante intubación oral, una vez al día en la mañana durante 3 semanas. La presión sanguínea (media, sistólica, y diastólica) y el ritmo cardíaco se monitorean continuamente, 24 horas al día por toda la duración del estudio, empleando procedimientos radiotelemétricos. Todos los valores ilustran respuestas promedio de 24 horas para cada animal, pero también se puede llevar a cabo un resumen de datos utilizando otros intervalos de tiempo, por ejemplo, un promedio por horas. Los pesos corporales se registran a intervalos semanales. Al terminar el estudio, todas las ratas se sacrifican, y los corazones se eliminan, se seccionan, y se pesan. La masa cardíaca se determina como la proporción del peso del ventrículo izquierdo al peso corporal para cada animal dentro de un grupo de tratamiento. Se pueden remover otros tejidos, incluyendo, pero no restringiéndose a, el riñon, en el sacrificio, para la determinación de los marcadores bioquímicos, con el fin de evaluar la extensión» de daño del tejido (histología, inmunohistoquímica, etcétera), y para la perfilador) de la expresión genética. Adicionalmente, se utilizan SHR para estudiar los efectos del alisquireno en combinación con el etil-éster del ácido N-(3-carbox¡-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico. El fondo hipertensivo de las SHR se modifica ya sea mediante carga de sal crónica en un esfuerzo por suprimir el sistema de renina-angiotensina (RAS), o bien un agotamiento de sal crónico para activar el sistema de renina-angiotensina en las SHR. Estas manipulaciones se llevarán a cabo para evaluar más extensamente la eficacia de las diferentes sustancias de prueba. Los experimentos llevados a cabo en ratas espontáneamente hipertensas (SHR) son suministrados por Taconic Farms, Germantown, Nueva York (Tac:N(SHR)fBR). Se implanta un dispositivo radiotelemétrico (Data Science International Inc., St. Paul, Minnesota) en la aorta abdominal inferior de todos los animales de prueba, entre las edades de 14 y 16 semanas. Todas las SHR se dejan recuperarse del procedimiento quirúrgico de implantación durante cuando menos dos semanas antes de iniciarse los experimentos. Los parámetros cardiovasculares se monitorean continuamente por medio del radiotransmisor, y se transmiten a un receptor, en donde entonces se recolecta la señal digitalizada y se almacena utilizando un sistema de adquisición de datos computarizado. Se monitorean la presión sanguínea (presión arterial media, sistólica y diastólica) y el ritmo cardíaco en las SHR conscientes, con movimiento libre, y sin alterarse, en sus jaulas-hogar. La presión sanguínea arterial y el ritmo cardíaco se miden cada 10 minutos durante 10 segundos, y se registran. Los datos reportados para cada rata representan los valores medios promediados durante un período de 24 horas, y se forman de las 144 muestras de 10 minutos recolectadas cada día. Los valores de la línea base para la presión sanguínea y el ritmo cardíaco consisten en el promedio de tres lecturas consecutivas de 24 horas tomadas antes de iniciarse los tratamientos con fármaco. Todas las ratas se alojan individualmente en una habitación con temperatura y humedad controladas, y se mantienen con un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas. En adición a los parámetros cardiovasculares, también se registran determinaciones semanales del peso corporal en todas las ratas. Los tratamientos se administran en el agua para beber, por medio de intubación oral diaria, o en minibombas osmóticas como se mencionó anteriormente. Si se dan en el agua para beber, se mide el consumo de agua cinco veces por semana. Entonces se calculan las dosis de alisquireno y el etil-éster del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico para las ratas individuales, basándose en el consumo de agua para cada rata, la concentración de sustancia de fármaco en el agua para beber, y los pesos corporales individuales. Todas las soluciones de fármaco en el agua para beber se rellenan cada 3 a 4 días. Las dosificaciones típicas para el alisquireno en el agua para beber están en el intervalo de 3 a 30 miligramos/kilogramo/día, mientras que la dosificación del etil-éster del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico depende mucho de los agentes terapéuticos utilizados. En la mayoría de las situaciones, una dosis diaria no excederá de 50 miligramos/kilogramo/día cuando se administre como la monoterapia. En combinación, se utilizan dosificaciones de cada agente, y de una manera correspondiente, el alisquireno se da en el intervalo de 1 a 30 miligramos/kilogramo/día, y el etil-éster del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico en dosificaciones debajo de 50 miligramos/kilogramo/día. Sin embargo, en los casos en donde se aumente el índice de respuesta con el tratamiento de combinación, las dosificaciones son idénticas a las utilizadas como monoterapia. Cuando los fármacos se administran mediante intubación oral, la dosis de alisquireno está en el intervalo de 1 a 50 miligramos/kilogramo/día, y el etil-éster del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico no excede de 100 miligramos/kilogramo/-día. A la terminación de los estudios crónicos, las ratas espontáneamente hipertensas o las ratas de sal DOCA se anestesian, y se les elimina rápidamente el corazón. Después de la separación y remoción de los apéndices auriculares, se pesan y se registran el ventrículo izquierdo y el ventrículo izquierdo más el derecho (total). Entonces se normaliza la masa ventricular izquierda y ventricular total al peso corporal, y se reporta. Todos los valores reportados para la presión sanguínea y la masa cardíaca representan el promedio del grupo +. error estándar del promedio. Se evalúa la función y estructura vascular después del tratamiento, con el fin de evaluar los efectos benéficos de la combinación. Las ratas espontáneamente hipertensas se estudian de acuerdo con los métodos descritos por Intengan HD, Thibault G. Li JS, Schiffrin EL, Circulation 100 (22):2267-2275, 1999. De una manera similar, la metodología para evaluar la función vascular en ratas de sal DOCA se describe en Intengan HD, Park, JB, Schiffrin, EL, Hypertension 34 (4 Part 2):907-913, 1999.

La descripción anterior da a conocer completamente la invención, incluyendo sus modalidades preferidas. Las modificaciones y mejoras de las modalidades específicamente dadas a conocer en la presente están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin mayor elaboración, se cree que un experto en la materia, utilizando la descripción anterior, puede utilizar la presente invención hasta su grado más completo. Por consiguiente, los ejemplos de la presente deben interpretarse como meramente ilustrativos de ciertos aspectos de la presente invención, y no como una limitación del alcance de la presente invención de ninguna manera.

Ejemplo 1 : Composición de tabletas no recubiertas de 150 miligramos de alisquireno (base libre) en miligramos/unidad. Tableta Forma de Forma de Forma de compactada dosificación dosificación dosificación) con rodillo 1 2 3 Componente Hemi-fumarato 165.750 165.750 165.750 165.750 de alisquireno Celulosa 220.650 84.750 72.250 107.250 microcristalina Polivinilpirrolido - - 12.000 12.000 na K30 Crospovidona 84.00 45.000 44.000 48.200 Aerosil 200 4.800 1.500 1.500 1.800 Estearato de 4.800 3.000 4.500 5.000 magnesio Peso total 480.000 300.000 300.000 340.000 Composición de tabletas no recubiertas de 150 milig de alisquireno (base libre), en porcentaje en peso.

Composición de tabletas no recubiertas de 150 miligramos de alisquireno (base libre), en miligramos/unidad (divididos en la fase interna/externa).

Composición de tabletas no recubiertas de 150 miligramos de alisquireno (base libre), en porcentaje en peso (dividido en la fase interna/externa).

Ejemplo 2: Composición de tabletas recubiertas de alisquireno (forma de dosificación 3) en miligramos/unidad.

Las formas de dosificación 1, 2, y 3, se pueden preparar, por ejemplo, como sigue: 1) mezclar el ingrediente activo y los aditivos, y granular estos componentes con un líquido de granulación; 2) secar un granulado resultante; 3) mezclar el granulado secado con los excipientes de la fase externa; 4) comprimir una mezcla resultante para formar una dosificación oral sólida como una tableta de núcleo; y 5) opcionalmente recubrir una tableta de núcleo resultante para dar una tableta recubierta de película.

El líquido de granulación puede ser etanol, una mezcla de etanol y agua, una mezcla de etano, agua e isopropanol, o una solución de polivinil-pirrolidonas (PVP) en las mezclas anteriormente mencionadas. Una mezcla preferida de etanol y agua está en el intervalo de aproximadamente 50/50 a aproximadamente 99/1 (por ciento en peso/peso), más preferiblemente es de aproximadamente 94/6 (por ciento en peso/peso). Una mezcla preferida de etanol, agua, e isopropanol, está en el intervalo de aproximadamente 45/45/5 a aproximadamente 98/1/1 (por ciento en peso/peso/peso), de una manera muy preferible de aproximadamente 88.5/5.5/6.0 a aproximadamente 91.5/4.5/4.0 (por ciento en peso/peso/peso). Una concentración preferida de polivinil-pirrolidona en las mezclas anteriormente mencionadas, está en el intervalo de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 30 por ciento en peso, de preferencia de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 25 por ciento, y muy preferiblemente de aproximadamente el 16 a aproximadamente el 22 por ciento. Se dirige la atención a los numerosos métodos conocidos para granular, secar, y mezclar empleados en la materia, por ejemplo granulación por pulverización en un lecho fluidizado, granulación húmeda en una mezcladora de alto esfuerzo cortante, granulación de fusión, secado en una secadora de lecho fluidizado, mezcla en una mezcladora de caída libre o de volteo, compresión en tabletas en una sola perforadora o en una prensa giratoria de tabletas.

La fabricación del granulado se puede llevar a cabo en equipo convencional adecuado para los procesos de granulación orgánicos. La fabricación de la mezcla final y la compresión de las tabletas también se pueden llevar a cabo en equipo convencional.

Por ejemplo, el paso (1) se puede llevar a cabo mediante un granulador de alto esfuerzo cortante, por ejemplo Collette Gral; el paso (2) se puede conducir en una secadora de lecho fluido; el paso (3) se puede llevar a cabo mediante una mezcladora de caída libre (por ejemplo, mezcladora de recipiente, mezcladora de volteo); y el paso (4) se puede llevar a cabo utilizando un método de compresión seca, por ejemplo una prensa giratoria de tabletas.

Ejemplo 3 (Tabletas recubiertas de película): ' Se elimina durante el procesamiento. Las tabletas recubiertas con película se pueden fabricar, por ejemplo, como sigue: Una mezcla de valsarían, celulosa microcristalina, crospovidona, parte de la sílice anhidra coloidal/dióxido de silicio coloidal/Aerosil 200, el dióxido de silicio y el estearato de magnesio, se mezclan previamente en una mezcladora de difusión, y después se tamizan a través de un molino de cernido. La mezcla resultante se pre-mezcla nuevamente en una mezcladora de difusión, se compacta en un compactador de rodillo, y luego se tamiza a través de un molino de cernido. A la mezcla resultante, se le agrega el resto de la sílice anhidra coloidal/dióxido de silicio coloidal/Aerosil 200, y se hace la mezcla final en una mezcladora de difusión. Toda la mezcla se comprime en una máquina formadora de tabletas giratoria, y las tabletas se recubren con una película mediante la utilización de rojo pálido Diolack en una bandeja perforada.

Ejemplo 4 (Tabletas recubiertas de película): Las tabletas recubiertas con película se fabrican, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 3. Ejemplo 5 (Tabletas recubiertas de película): 'La composición del agente colorante café Opadry® OOF16711 se tabula en seguida. ++)Se elimina durante el procesamiento.

Composición Opadry®: Las tabletas recubiertas con película se fabrican, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 3. Ejemplo 6 (Cápsulas): Las cápsulas se pueden fabricar, por ejemplo, como sigue: Granulación/Secado: El valsartan y la celulosa microcristalina se granulan por pulverización en un granulador de lecho fluidizado con una solución de granulación consistente en povidona y lauril-sulfato de sodio disueltos en agua purificada. El granulado obtenido se seca en una secadora de lecho fluidizado. Molienda/Mezcla: El gránulo seco se muele junto con la crospovidona y el estearato de magnesio. Luego la masa se mezcla en una mezcladora de tipo tornillo cónica durante aproximadamente 10 minutos. Encapsulación : Las cápsulas de gelatina dura vacías se rellenan con los gránulos a granel mezclados bajo condiciones controladas de temperatura y humedad. Las cápsulas llenadas se desempolvan, se inspeccionan visualmente, se les verifica el peso, y se ponen en cuarentena hasta ser verificadas por el departamento de garantía de calidad. Ejemplo 7 (Cápsulas): Las cápsulas se fabrican, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 6. Ejemplo 8 (Cápsulas de gelatina dura): Ejemplo 9 (Cápsulas de gelatina dura): Los componentes (1) y (2) se granulan con una solución de los componentes (3) y (4) en agua. Los componentes (5) y (6) se agregan al granulado seco, y la mezcla se rellena en cápsulas de gelatina dura tamaño 1. Todas las publicaciones y patentes mencionadas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad, como si se estipularan absolutamente en la presente.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una combinación que comprende: (i) un inhibidor de renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) un inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de: (a) un diurético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un bloqueador del receptor de angiotensina II (ARB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una combinación de conformidad con la reivindicación 1, en donde se selecciona un inhibidor de renina a partir del grupo que consiste en RO 66-1132, RO 66-1168, y un compuesto de la Fórmula: en donde Ri es halógeno, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R son independientemente alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, HO(0)C-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-0-(0)C-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, H2N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-HN-C(0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2-N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Una combinación de conformidad con la reivindicación 2, en donde un inhibidor de renina es un compuesto de la Fórmula (III) que tiene la Fórmula: en donde R1 es 3-metoxi-propiloxi, R2 es metoxi; y R3 y R4 son isopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Una combinación de conformidad con la reivindicación 3, en donde el compuesto de la Fórmula (IV) está en la forma de la sal de hemi-fumarato del mismo.

5. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde un inhibidor de endopeptidasa neutra se seleccionado del grupo que consiste de SQ 28,603, N-[N-[1 (S)-carboxil-3-fenil-propil]-(S)-fenil-alanil]-(S)-isoserina, N-[N-[((1S)-carboxi-2-fenil)-etil]-(S)-fenil-alanil]- -alanina, N-[2(S)-mercapto-metil-3-(2-metil-fenil)-propionil]-metionina, (ácido cis-4-[[[1 -[2-carboxi-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-ciclopentil]-carbonil]-amino]-ciclohexan-carboxílico), tiorfano, retro-tiorfano, fosforamidona, SQ 29,072, etil-éster del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, ácido (S)-cis-4-[1 - [2-(5-indaniloxi-carbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-1 -ci el o pe n ta n-carbo xa m id o]- 1 -ciclohexan-carboxílico, ácido 3-(1 -[6-endo-hidroxi-metil-biciclo[2,2,1 ]-heptan-2-exo-carbamoil]-ciclopentil)-2-(2-metoxi-etil)-propanoico, metil-éster de N -(1-(3-(N -terbutoxi-carbon i l-(S)-propi l-amino)-2(S )-terbu toxica rbonil-propil)-ciclopentan-carbonil)-0-bencil-(S)-seri na, ácido 4-[[2-( merca pto-meti I )- 1 -???-3-f en il-propil]-amino]-benzoico, ácido 3-[1 -(cis-4-carboxi-carbonil-cis-3-butil-ciclohexil-1 -carbamoil)-ciclopentil]-2S-(2-metoxi-etoxi-metil)-propanoico, N-((2S)-2-(4-bifenil-metil)-4-carboxi-5-fenoxi-valeril)-glicina, N-(1-N-hidroxi-carbamoil-metil)-1 -ciclo pen ta n-carbo ni l)-L-fenil-al aniña, ácido (S)- (2-bifenil-4-M)-1 -(1 H-tetrazol-5-il)-et¡l-amino)-metil-fosfónico, (S)-5-(N-(2-(fosfono-met¡l-amino)-3-(4-bifenil)-prop¡onil)-2-am¡no-etil)-tetrazol, ß-alanina, 3-[1 ,1 '-bifenil]-4-il-N-[difenoxi-fosfinil)-metil]-L-atanilo, N-(2-carboxi-4-tienil)-3-mercapto-2-bencil-propanamida, ácido 2-(2-mercapto-metil-3-fenil-propionamido)-tiazol-4-ilcarboxílico, (L)-(1 -((2,2-dimetil-l ,3-dioxolan-4-il)-metoxi)-carbonil)-2-fenil-etil)-L-fenil-alanil)-3-alanina, N-[N-[(L)-[1 -[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-metoxi]-carbonil]-2-fenil-etil]-L-fenil-alanil]-(R)-alanina, N-[N-[(L)-1 -carboxi-2-fenil-etil]-L-fenil-alanil]-(R)-alan¡na, etil-éster de N-[2-acetil-tiometil-3-(2-metil-fenil)-propionil]-metionina, N-[2-mercapto-metil-3-(2-metil-fenil)-propionil]-metionina, N-[2(S)-mercapto-metil-3-(2-metil-fenil)-propanoil]-(S)-isoserina, N-(S)-[3-mercapto-2-(2-metil-fenil)-propionil]-(S)-2-metoxi-(R)-alanina, N-[1 -[[1 (S)-benciloxi-carbonil-3-fenil-propil]-amino]-ciclopentil-carbonil]-(S)-isoserina, N-[1 - [[1 (S)-carbonil-3-fenil-propil]-amino]-ciclopentil-carbonil]-(S)-isoserina, 1 ,1 '-[ditiobis-[2(S)-(2-metil-bencil)-1 -oxo-3, 1 -propandiil]-bis-(S)-isoserina, 1 ,1 '-[ditiobis-[2(S)-(2-metil-bencil)-1 -oxo-3,1-propandiil]]-bis-(S)-metionina, N -(3-fenil-2-( merca pto-metil)-propionil)-(S)-4-(metil-mercapto)-metionina, ácido N-[2-acetil-tiometil-3-fenil-propionil]-3-amino-benzoico, ácido N-[2-mercapto-metil-3-fenil-propionil]-3-amino-benzoico, N-[1 -(2-carboxi-4-fenil-butil)-ciclopentan-carbonil]-(S)-isoserina, etil-éster de N-[1 -(acetil-tiometil)-ciclopenten-carbon¡l]-(S)-metionina, 3(S)-[2-(acetil-tiometil)-3-fenil-propionil]-amino-e-caprolactama, y etil- éster de N-(2-acetil-tiometil-3-(2-metil-fenil)-propionil)-metionina, 0 en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

6. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde un inhibidor de endopeptidasa neutro es el etil-éster del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o el ácido N-(3-carboxi- 1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el diurético es hidroclorotiazida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

8. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el receptor de angiotensina II es valsarían, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Una composición farmacéutica, la cual comprende: (i) un inhibidor de renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (¡i) un inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de: (a) un diurético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un bloqueador del receptor de angiotensina II (ARB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, en donde un inhibidor de renina se seleccionado del grupo que consiste de RO 66-1132, RO 66-1168, y un compuesto de la Fórmula: en donde R-¡ es halógeno, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono- amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, HO(0)C-alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-0-(0)C-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, H2N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-HN-C(0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2-N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, en donde un inhibidor de renina es un compuesto de la Fórmula (III) que tiene la Fórmula: en donde R-\ es 3-metoxi-propiloxi, R2 es metoxi; y R3 y R4 son isopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 , en donde el compuesto de la Fórmula (IV) está en la forma de su sal de hemi-fumarato.

13. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en donde un inhibidor de endopeptidasa neutra se seleccionado del grupo que consiste de SQ 28,603, N-[N-[1 (S)-carboxil-3-fenil-propil]-(S)-fenil-alanil]-(S)-isoserina, N-[N-[((1 S)-carboxi-2-fenil)-etil]-(S)-fenil-alanil]-p- al aniña, N-[2(S)-mercapto-metil-3-(2-metil-fenil)-pro ionil]-metionina, (ácido cis-4-[[[1 -[2-carboxi-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-ciclopentil]-carbonil]-amino]-ciclohexan-carboxílico), tiorfano, retro-tiorfano, fosforamidona, SQ 29,072, etil-éster del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, ácido (S)-cis-4-[1 -[2-(5-indaniloxi-carbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-1 -ciclopentan-carboxamido]-1 -ciclón exan-carboxílico, ácido 3-(1 -[6-endo-hidroxi-metil-biciclo[2,2,1 ]-heptan-2-exo-carbamoil]-ciclopentil)-2-(2-metoxi-etil)-propanoico, metil-éster de N-(1 -(3-(N-terbutoxi-carbonil-(S)-propil-amino)-2(S)-terbutoxi-carbonil-propil)-ciclopentan-carbonil)-O-bencil-(S)-serina, ácido 4-[[2-(mercapto-metil)-1 -oxo-3-fenil-propil]-amino]-benzoico, ácido 3-[1 -(cis-4- carboxi-carbo ni l-cis-3-buti l-ciclo hexil-1 -carbamoil)-ciclopentil]-2S-(2-metoxi-etoxi-metil)-propanoico, N-((2S)-2-(4-bifenil-metil)-4-carboxi-5-fenoxi-valeril)-glicina, N-(1 - N-hidroxi-carbamoil-metil)-1 -ciclopentan-carbonil)-L-fenil-alanina, ácido (S)-(2-bifenil-4-il)-1-(1 H-tetrazol-5-il)-etil-amino)-metil-fosfónico, (S)-5-(N-(2-(fosfono-metil-amino)-3-(4-bifenil)-propionil)-2-amino-etil)-tetrazol, ß-alanina, 3-[1,1'-bifenil]-4-il-N-[difenoxi-fosfinil)-metil]-L-alanilo, N-(2-carboxi-4-tienil)-3-mercapto-2-bencil-propanamida, ácido 2-(2-mercapto-metil-3-fenil-propionamido)-tiazol-4-ilcarboxilico, (L)-(1 -((2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-metoxi)-carbonil)-2-fenil-etil)-L-fenil-alanil)-3-alanina, N-[N-[(L)-[1 -[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-metoxi]-carbonil]-2-fenil-etil]-L-fenil-alanil]-(R)-alanina, N-[N-[(L)-1- carboxi-2-fenil-etil]-L-fen¡l-alanil]-(R)-alanina, etil-éster de N-[2-acetil-tiometil-3-(2-metil-fenil)-propionil]-metionina, N-[2-mercapto-metil-3-(2-metil-fenil)-propionil]-metionina, N-[2(S)-mercapto-met¡l-3-(2-met¡l-fen¡l)-propano¡l]-(S)-isoser¡na, N-(S)-[3-mercapto-2-(2-met¡l-fen¡l)-propionil]-(S)-2-metoxi-(R)-alanina, N-[1 -[[1 (S)-benciloxi-carbonil-3-fenil-propil]-amino]-c¡clopent¡l-carbonil]-(S)-isoserina, N-[1 -[[1 (S)-carbonil-3-fenil-prop¡l]-am¡no]-c¡clopent¡l-carbonil]-(S)-isoserina, 1 ,1 '-[ditiobis-[2(S)-(2-met¡l-bencil)-1 -oxo-3, 1 -propandül]-b¡s-(S)-isoser¡na, 1 , 1 '-[ditiobis-[2(S)-(2-metil-bencil)-1 -oxo-3, 1 -propandiil]]-bis-(S)-met¡onina, N-(3-fenil-2-(mercapto-metil)-propionil)-(S)-4-(metil-mercapto)-metionina, ácido N-[2-acetil-tiometil-3-f en i l-propionil]-3-a mi no-benzoico, ácido N-[2-mercapto-metil-3-fenil-propionil]-3-amino-benzoico, N-[1 -(2-carboxi-4-fenil-butil)-ciclopentan-carbonil]-(S)-isoserina, etil-éster de N-[1 -(acetil-tiometil)-ciclopenten-carbonil]-(S)-metionina, 3(S)-[2-(acetil-tiometil)-3-fenil-propionil]-amino-e-caprolactama, y etil-éster de N-(2-acetil-tiometil-3-(2-metil-fenil)-propionil)-metionina, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

14. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en donde un inhibidor de endopeptidasa neutro es el etil-éster del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o el ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil- butanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, en donde el diurético es hidroclorotiazida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

16. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15, en donde el receptor de angiotensina II es valsartan, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16, para la prevención, demora de establecimiento, y/o tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de la angiotensina II y/o de la endopeptidasa neutra.

18. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, en donde una enfermedad o una condición mediada por la actividad de la angiotensina II y/o de la endopeptidasa neutra, se seleccionado del grupo que consiste de hipertensión, insuficiencia cardíaca, disfunción del ventrículo izquierdo, disfunción endotelial, disfunción diastólica, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular, fibrosis cardíaca, temblor auricular, remodelación vascular perjudicial, estabilización de placa, infarto de miocardio y sus secuelas, ateroesclerosis, angina de pecho, insuficiencia renal, fibrosis renal, enfermedad de riñon poliquístico, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, aldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, síndrome nefrótico, nefropatía diabética, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética, enfermedad renal en etapa final, migraña, vasculopatía periférica, enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción, glaucoma, y enfermedad cerebrovascular.

19. Un método para la prevención, demora de establecimiento, y/o tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de la angiotensina II y/o de la endopeptidasa neutra, cuyo método comprende administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación que comprende: (i) un inhibidor de renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) un inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de: (a) un diurético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un bloqueador del receptor de angiotensina II (ARB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. Un método de conformidad con la reivindicación 19, en donde una enfermedad o una condición mediada por la actividad de la angiotensina II y/o de la endopeptidasa neutra, se seleccionado del grupo que consiste de hipertensión, insuficiencia cardíaca, disfunción del ventrículo izquierdo, disfunción endotelial, disfunción diastólica, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular, fibrosis cardíaca, temblor auricular, remodelación vascular perjudicial, estabilización de placa, infarto de miocardio y sus secuelas, ateroesclerosis, angina de pecho, insuficiencia renal, fibrosis renal, enfermedad de riñon poliquístico, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, aldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, síndrome nefrótico, nefropatía diabética, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis glomerular, proteinuna de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética, enfermedad renal en etapa final, migraña, vasculopatía periférica, enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción, glaucoma, y enfermedad cerebrovascular.

21. Un método de conformidad con la reivindicación 20, en donde un inhibidor de renina se seleccionado del grupo que consiste de RO 66-1132, RO 66-1168, y un compuesto de la Fórmula: en donde R! es halógeno, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alqulloxi de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, HO(0)C-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-0-(0)C-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, H2N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-HN-C(0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2-N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. Un método de conformidad con la reivindicación 21, en donde un inhibidor de renina es un compuesto de la Fórmula (III) que tiene la Fórmula: en donde Ri es 3-metoxi-propiloxi, R2 es metoxi; y R3 y R4 son isopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

23. Un método de conformidad con la reivindicación 22, en donde el compuesto de la Fórmula (IV) está en la forma de su sal de hemi-fumarato.

24. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, en donde un inhibidor de endopeptidasa neutra se seleccionado del grupo que consiste de SQ 28,603, N-[N-[1 (S)-carboxil-3-fenil-propil]-(S)-fenil-alanil]-(S)-isoserina, N-[N-[((1S)-carboxi-2-fenil)-etil]-(S)-fenil-alanil]- -alanina, N-[2(S)-mercapto-metil-3-(2-metil-fenil)-propionil]-metionina, (ácido cis-4-[[[1 - [2-carboxi-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-ciclopentil]-carbonil]-amino]-ciclohexan-carboxílico), tiorfano, retro-tiorfano, fosforamidona, SQ 29,072, etil-éster del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fen¡l-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, ácido (S)-cis-4-[1 -[2-(5-indaniloxi-carbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-1 -ciclopentan-carboxamido]-1 -ciclohexan-carboxílico, ácido 3-(1 -[6-endo-hidroxi-metil-biciclo[2,2, 1 ]-heptan-2-exo-carbamoil]-ciclopentil)-2-(2-metoxi-etil)-propanoico, metil-éster de N-(1 -(3-(N-terbutoxi-carbonil-(S)-propil-amino)-2(S)-terbutoxi-carbonil-propil)-ciclopentan-carbonil)-0-bencil-(S)-serina, ácido 4-[[2-(mercapto-metil)-1-oxo-3-fenil-propil]-amino]-benzoico, ácido 3-[1 -(cis-4-carboxi-carbonil-cis-3-butil-ciclohexil-1 -carbamoil)-c¡clopentil]-2S-(2-metoxi-etoxi-metil)-propanoico, N-((2S)-2-(4-bifenil-metil)-4-carboxi-5-fenoxi-valeril)-glicina, N-(1-N-hidrox¡-carbamoil-metil)-1 -ciclopentan-carbonil)-L-fenil-alanina, ácido (S)-(2-bifenil-4-¡l)-1-(1 H-tetrazol-5-il)-etil-amino)-metil-fosfónico, (S)-5-(N-(2-(fosfono-metil-amino)-3-(4-bifenil)-propionil)-2-amino-etil)-tetrazol, ß-al aniña, 3-[1 ,1 '-bifenil]-4-il-N-[difenox¡-fosfin¡l)-metil]-L-alanilo, N-(2-carboxi-4-tienil)-3-mercapto-2-bencil-propanamida, ácido 2-(2-mercapto-metil-3-fenil-propionamido)-tiazol-4-ilcarboxílico, (L)-(1 -((2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-metoxi)-carbonil)-2-fenil-etil)-L-fenil-alanil)- -alanina, N-[N-[(L)-[1-[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-metoxi]-carbonil]-2-fenil-etil]-L-fenil-alanil]-(R)-alanina, N-[N-[(L)-1 -carboxi-2-fenil-etil]-L-fenil-alanil]-(R)-alanina, etil-éster de N-[2-acetil-tiometil-3-(2-metil-fenil)-propionil]-metionina, N-[2-mercapto-metil-3-(2-metil-fenil)-propionil]-metionina, N-[2(S)-mercapto-metil-3-(2-metiI-fenil)-propanoil]-(S)-isoserina, N -(S)-[3-merca pto-2-(2-metil -fen impropio ni l]-(S)-2-metoxi-(R)-al aniña, N-[1 -[[1 (S)-benciloxi-carbonil-3-fenil-propil]-am¡no]-ciclopentil-carbonil]-(S)-isoser¡na, N-[1 -[[1 (S)-carbonil-3-fenil-propil]-amino]-ciclopentil-carbonil]-(S)- isoserina, 1 , 1 '-[dit¡ob¡s-[2(S)-(2-metil-bencil)-1 -oxo-3, 1 -propandiil]-b¡s-(S)-¡soserina, 1,1'-[ditiobis-[2(S)-(2-metil-bencil)-1 -oxo-3,1 -propand ¡i l]]-b¡s-(S)-metion ¡na, N-(3-fen¡l-2-(mercapto-metil)-prop¡onil)-(S)-4-(met¡l-mercapto)-met¡on¡na, ácido N-[2-acetil-ti o metí l-3-fen i I -pro pión i l]-3-a mi no- benzoico, ácido N-[2-mercapto-metil-3-fen i l-pro pió nil]-3-am i no-benzoico, N-[1 -(2-carboxi-4-fenil-butil)-ciclopentan-carbonil]-(S)-isoserina, etil-éster de N-[1 -(acetil-tiometil)-ciclopenten-carbonil]-(S)-metionina, 3(S)-[2-(acetil-tiometil)-3-fenil-propionil]-amino-e-caprolactama, y etil-éster de N-(2-acetil-tiometil-3-(2-metil-fenil)-propionil)-metionina, 0 en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

25. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, en donde un inhibidor de endopeptidasa neutro es el etil-éster del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o el ácido N-(3-carboxi- 1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

26. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25, en donde el diurético es hidroclorotiazida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

27. Un método de acuerdo con cualquier de las reivindicaciones 19 a 26, en donde el receptor de angiotensina II es valsarían, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

28. El uso de una combinación que comprende: (i) un inhibidor de renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) un inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de: (a) un diurético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un bloqueador del receptor de angiotensina II (ARB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y y un vehículo farmacéuticamente aceptable; para la fabricación de un medicamento para la prevención, demora de establecimiento, y/o tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de la angiotensina II y/o de la endopeptidasa neutra.

29. El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde una enfermedad o una condición mediada por la actividad de la angiotensina II y/o de la endopeptidasa neutra, se seleccionado del grupo que consiste de hipertensión, insuficiencia cardíaca, disfunción del ventrículo izquierdo, disfunción endotelial, disfunción diastólica, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular, fibrosis cardíaca, temblor auricular, remodelación vascular perjudicial, estabilización de placa, infarto de miocardio y sus secuelas, ateroesclerosis, angina de pecho, insuficiencia renal, fibrosis renal, enfermedad de riñon poliquístico, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, aldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, síndrome nefrótico, nefropatía diabética, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética, enfermedad renal en etapa final, migraña, vasculopatía periférica, enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción, glaucoma, y enfermedad cerebrovascular.

30. El uso de conformidad con la reivindicación 29, en donde un inhibidor de renina se seleccionado del grupo que consiste de RO 66-1132, RO 66-1166, y un compuesto de la Fórmula: en donde Ri es halógeno, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, HO(0)C-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-0-(0)C-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, H2N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-HN-C(0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2-N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

31. El uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde un inhibidor de renina es un compuesto de la Fórmula (III) que tiene la Fórmula: en donde Ri es 3-metoxi-propiloxi, R2 es metoxi; y R3 y R4 son isopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

32. El uso de conformidad con la reivindicación 31, en donde el compuesto de la Fórmula (IV) está en la forma de su sal de hemi-fumarato.

33. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 32, en donde un inhibidor de endopeptidasa neutra se seleccionado del grupo que consiste de SQ 28,603, N-[N-[1 (S)-carboxil-3-fenil-propil]-(S)-fenil-alanil]-(S)-isoserina, N-[N-[((1S)-carboxi-2-fenil)-etil]-(S)-fen¡l-alanil]- -alanina, N-[2(S)-mercapto-metil-3-(2-metil-fenil)-propionil]-metionina, (ácido cis-4-[[[1 -[2-carboxi-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-ciclopentil]-carbonil]-amino]-ciclohexan-carboxílico), tiorfano, retro-tiorfano, fosforamidona, SQ 29,072, etil-éster del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, ácido (S)-cis-4-[1-[2-(5-indaniloxi-carbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-1 -ciclopentan-carboxamido]-1 -ciclohexan-carboxílico, ácido 3-(1 -[6-endo-hidroxi-metil-biciclo[2,2,1 ]-heptan-2-exo-carbamoil]-ciclopentil)-2-(2-metoxi-etil)-propanoico, metil-éster de N-(1-(3-(N-terbutoxi-carbonil-(S)-propil-amino)-2(S)-terbutoxi-carbon¡l-propil)-ciclopentan-carbonil)-0-bencil-(S)-serina, ácido 4-[[2-(mercapto-metil)-1 -oxo-3-fenil-propil]-amino]-benzoico, ácido 3-[1 -(cis-4-carboxi -carbón il-cis-3-buti l-ciclo hexi 1-1 -carbamoil)-ciclopentil]-2S-(2-metoxi-etoxi-metil)-propanoico, N-((2S)-2-(4-bifenil-metil)-4-carboxi-5-fenoxi-valeril)-glicina, N-(1 -N-hidroxi-carbamoil-metil)-1 -ciclopentan-carbonil)-L-fenil-alanina, ácido (S)-(2-bifenil-4-il)-1 -(1 H-tetrazol-5-il)-etil-amino)-metil-fosfónico, (S)- 5-(N-(2-(fosfono-metil-amino)-3-(4-bifenil)-propionM)-2-amino-etil)-tetrazol, ß-al aniña, 3-[1 , 1 '-bifenil]-4-il-N-[difenoxi-fosfinil)-metil]-L-alan¡lo, N-(2-carboxi-4-tienil)-3-mercapto-2-bencil-propanamida, ácido 2-(2-mercapto-metil-3-fenil-propionamido)-tiazol-4-ilcarboxílico, (L)-(1 -((2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-metoxi)-carbonil)-2-fenil-etil)-L-fenil-alanil)- -alanina, N-[N-[(L)-[1 -[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-metoxi]-carbonil]-2-fenil-etil]-L-fen ¡ I -al an¡l]-(R)-al aniña, N-[N-[(L)-1 -carboxi-2-fen¡l-etil]-L-fenil-alanil]-(R)-alanina, etil-éster de N-[2-acetil-tiometil-3-(2-metil-fenil)-propionil]-metionina, N-[2-mercapto-metil-3-(2-metil-fenil)-propion¡l]-metionina, N-[2(S)-mercapto-metil-3-(2-metil-fenil)-propanoil]-(S)-isoserina, N-(S)-[3-mercapto-2-(2-metil-fenil)-propionil]-(S)-2-metoxi-(R)-alanina, N-[1 -[[1 (S)-benciloxi-carbonil-3-fenil-propil]-amino]-ciclopentil-carbonil]-(S)-isoserina, N-[1 -[[1 (S)-carbonil-3-fenil-propil]-amino]-c¡clopentil-carbonil]-(S)-isoserina, 1 , 1 '-[ditiobis-[2(S)-(2-metil-bencil)-1 -oxo-3, 1 -propandiil]-bis-(S)-isoserina, 1 , 1 '-[ditiobis-[2(S)-(2-metil-bencil)-1 -oxo-3,1 -propandiil]]-bis-(S)-metionina, N-(3-fenil-2-(mercapío-metil)-propionil)-(S)-4-(metil-mercapto)-metionina, ácido N-[2-acetil-tiometil-3-fenil-propionil]-3-amino-benzoico, ácido N-[2-mercapto-metil-3-fen i l-pro pió ni l]-3-am i no-benzoico, N-[1 -(2-carboxi-4-fenil-butil)-ciclopentan-carbonil]-(S)-isoserina, etil-éster de N-[1 -(acetil-tiometil)-ciclopenten-carbon¡l]-(S)-metionina, 3(S)-[2-(acetil-tiometil)-3-fenil-propionil]-amino-e-caprolactama, y etil-éster de N-(2-acetil-tiomet¡l-3-(2-metil-fenil)-propionil)-metionina, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

34. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 32, y en donde un inhibidor de endopeptidasa neutro es el etil-éster del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o el ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

35. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 34, en donde el diurético es hidroclorotiazida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

36. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 35, en donde el receptor de angiotensina II es valsarían, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.