BRPI0306907B1 - composição farmacêutica, que compreende valsartan e inibidor de nep ou seus sais - Google Patents

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Abstract

"composições farmacêuticas que compreendem valsartan e inibidores de nep". a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma combinação (i) do antagonista de at 1 valsartan ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (ii) de um inibidor de nep ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável e a um processo para o tratamento ou para a prevenção de uma condição ou doença selecionada do grupo que consiste na hipertensão, da falência cardíaca tal como a falência cardíaca congestiva (aguda e crônica), da disfunção do ventrículo esquerdo e da cardiomiopatia hipertrófica, da miopatia cardíaca diabética, das arritmias supra-ventriculares e ventriculares, da fibrilação atrial, vibração atrial, do remodelamento vascular detrimental, do enfarte do miocárdio e de suas seqüelas, da aterosclerose, da angina (seja instável ou estável), da insuficiência renal (diabética e não-diabética), da falência cardíaca, da angina pectoris, da diabete, do aldoesteronismo secundário, da hipertensão pulmonar primária e secundária, das condições de falência renal, tais como a nefropatia diabética, a glomerulonefrite, o escleroderma, a esclerose glomerular, a proteinúria da doença renal primária e ainda da hipertensão vascular renal, da retinopatia diabética, do controle de outros distúrbios vasculares, tais como a enxaqueca, a doença vascular periférica, a doença de raynaud, a hiperplasia luminal, a disfunção cognitiva (tal como alzheimer), o glaucoma e o derrame, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica a um mamífero que necessita de tal tratamento.

Description

(54) Título: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, QUE COMPREENDE VALSARTAN E INIBIDOR DE NEP OU SEUS SAIS (51) Int-CI.: A61K 31/41; A61K 31/192; A61K 31/216; A61P 9/12; A61P 9/10; (...).
(30) Prioridade Unionista: 17/01/2002 US 60/349,660.
(73) Titular(es): NOVARTIS AG.
(72) Inventorfes): RANDY LEE WEBB; GARY MICHAEL KSANDER.
(86) Pedido PCT: PCT EP2003000415 de 16/0V2003 (87) Publicação PCT: WO 2003/059345 de 24/07/2003 (85) Data do Início da Fase Nacional: 14/07/2004 (57) Resumo: COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE COMPREENDEM VALSARTAN E INIBIDORES DE NEP. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma combinação (I) do antagonista de AT 1 valsartan ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (ii) de um inibidor de NEP ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável e a um processo para o tratamento ou para a prevenção de uma condição ou doença selecionada do grupo que consiste na hipertensão, da falência cardíaca tal como a falência cardíaca congestiva (aguda e crônica), da disfunção do ventrículo esquerdo e da cardiomiopatia hipertrófica, da miopatia cardíaca diabética, das arritmias supra-ventriculares e ventriculares, da fibrilação atrial, vibração atrial, do remodelamento vascular detrimental, do enfarte do miocárdio e de suas seqüelas, da aterosclerose, da angina (seja instável ou estável), da insuficiência renal (diabética e não-diabética), da falência cardíaca, da angina pectoris, da diabete, do aldoesteronismo secundário, da hipertensão pulmonar primária e secundária, das condições de falência renal, tais como a nefropatia diabética, a glomerulonefrite, o escleroderma, a esclerose glomerular, a proteinúria da doença renal primária e ainda da hipertensão vascular renal, da retinopatia diabética, do controle de outros distúrbios vasculares, tais como (...).
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, QUE COMPREENDE VALSARTAN E INIBIDOR DE NEP OU SEUS SAIS.
A presente invenção se refere a angiotensina II que interage 5 com receptores específicos na superfície da célula alvo. Foi possível identificar subtipos de receptores que são denominados, por exemplo, receptores AT 1 e AT 2. Recentemente, grandes esforços foram feitos para identificar substâncias que se ligam ao receptor AT 1. Tais ingredientes ativos são frequentemente denominados antagonistas da angiotensina II.
Devido à inibição do receptor AT 1, tais antagonistas podem ser utilizados, por exemplo, como anti-hipertensivos ou para o tratamento da falência cardíaca congestiva, entre outras indicações. É portanto entendido que os antagonistas da angiotensina II sejam os ingredientes ativos que se ligam ao subtipo de receptor AT 1.
Os inibidores do sistema da angiotensina renina são drogas bem-conhecidas que diminuem a pressão sanguínea e exercem ações benéficas na hipertensão e na falência cardíaca congestiva como descrito, por exemplo, em N. Eng. J. Med. 316, 23 (1987) p. 1429-1435. É conhecido um grande número de inibidores peptídicos e não-peptídicos do sistema da angiotensina renina, os mais amplamente estudados sendo os inibidores ACE, que incluem as drogas captopril, enalapril, lisinopril, benazepril e espirapril. Embora um modo principal de ação dos inibidores ACE envolva a prevenção da formação do peptídeo vasoconstritor Ang II, foi relatado em Hypertension, 16, 4 (1990) p. 363-370 que ACE cliva uma variedade de substratos peptídicos, incluindo os peptídeos vasoativos bradicina e a substância P. A prevenção da degradação da bradicina por inibidores ACE foi demonstrada e foi relatado que a atividade dos inibidores ACE em algumas condições em Circ. Res., 66, 1 (1990) p. 242-248 é mediada pela elevação dos níveis de bradicina ao invés da inibição da formação de Ang II.
Consequentemente, não pode ser presumido que o efeito de um inibidor ACE é causado unicamente pela prevenção da formação da angiotensina e pela a subsequente inibição do sistema da angiotensina renina.
Petição 870180065335, de 27/07/2018, pág. 15/59
Figure BRPI0306907B1_D0001
• · • ·
Figure BRPI0306907B1_D0002
A endopeptidase neutra (EC 3.4.24.11; encefalinase; atriopeptidase; NEP) é uma metaloprotease que contém zinco que cliva uma variedade de substratos peptídicos no lado amino terminal de aminoácidos aromáticos. Ver Biochem. J., 241, (1987) p. 237-247. Os substratos para esta enzi5 ma incluem, mas não estão limitados aos fatores natriuréticos atriais (ANF, também conhecidos como ANP), ao peptídeo natriurético cerebral (BNP), à encefalina met e leu, à bradicina, à neurocina A e à substância P.
Os ANPs são uma família de peptídeos vasodilatadores, diuréticos e anti-hipertensivos que foram o objetivo de muitos relatórios recentes na literatura, por exemplo, Annu. Rev. Pharm. Tox, 29, (1989) p. 23-54. Uma forma, o ANF 99-126, é um hormônio peptídico circulante que é liberado do coração durante condições de distensão cardíaca. A função do ANF é manter a homeostase do sal e da água assim como regular a pressão sangüínea. O ANF é rapidamente inativado na circulação por pelo menos dois pro15 cessos; uma eliminação mediada por receptor relatada em Am. J. Physiol., 256 (1989) p. R469-R475 e uma inativação enzimática através de NEP relatada em Biochem. J., 243 (1987) p. 183-187. Foi demonstrado anteriormente que os inibidores de NEP potencializam as respostas hipotensivas, diuréticas, natriuréticas e de plasma de ANF à injeção farmacológica de ANF em animais experimentais. A potencialização de ANF por dois inibidores de NEP específicos é relatada por Sybertz e outros em J. Pharmacol. Exp. Ther. 250, 2 (1989) p. 624-631 e em Hypertension, 15, 2 (1990) p. 152-161, embora a potencialização do ANF por NEP em geral foi descrita na Patente U.S. Ns 4.749.688. Na Patente U.S. N° 4.740.499 Olins descreve o uso de tiorfano e quelatorfano para potencializar peptídeos atriais. Além disso, os inibidores de NEP diminuem a pressão sangüínea e exercem efeitos similares aos do ANF tais como a diurese e a maior excreção do 3’,5’-monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) em algumas formas de hipertensão experimental. A ação anti-hipertensiva dos inibidores NEP é mediada através de
ANF porque os anticorpos para ANF neutralizarão a redução da pressão sangüínea.
Uma doença vascular hipertensiva prolongada e descontrolada
Figure BRPI0306907B1_D0003
leva em última análise a uma variedade de alterações patológicas em órgãos alvo tais como no coração e nos rins. A hipertensão mantida pode levar também a uma maior ocorrência de derrame. Portanto, há uma grande necessidade de avaliar a eficiência da terapia anti-hipertensiva, de um exame de pontos finais cardiovasculares adicionais, além dos que diminuem a pressão sangüínea, para chegar a um entendimento adicional dos benefícios do tratamento combinado.
A natureza das doenças vasculares hipertensivas é multifatorial. Sob certas circunstâncias, foram combinadas drogas com mecanismos dife10 rentes de ação. Entretanto, apenas considerando qualquer combinação de drogas que possuem modos de ação diferentes não necessariamente leva a combinações com efeitos vantajosos. Conseqüentemente, há uma necessidade de uma terapia de combinação mais eficiente que possua menos efeitos colaterais deletérios.
Em um aspecto, a presente invenção refere-se a combinações farmacêuticas que compreendem valsartan ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e um inibidor da endopeptidase neutra (NEP) ou sais farmaceuticamente eficientes do mesmo, opcionalmente na presença de um veículo farmaceuticamente aceitável e de composições farmacêuticas que compreende os mesmos.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a métodos de tratamento de condições relacionadas cardíacas e renais através da administração da composição farmacêutica que compreende valsartan e um inibidor de NEP ou refere-se ao uso de uma composição farmacêutica que compreende valsartan ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e um inibidor da endopeptidase neutra (NEP) ou sais farmaceuticamente eficientes do mesmo.
Em uma outra modalidade da invenção, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende valsartan ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e um inibidor da endopeptidase neutra (NEP) ou sais farmaceuticamente eficientes do mesmo e um diurético, especialmente hidroclorotiazida.
Figure BRPI0306907B1_D0004
Figure BRPI0306907B1_D0005
O valsartan é o antagonista do receptor AT 1 (S)-N-(1-carbóxi-2metil-prop-1-il)-N-pentanoil-N-[2;(1H-tetrazol-5-il) bifenil-4-il-metil] amina da fórmula (I) e é descrito na EP 0443983 A e na Patente U.S. N° 5.399.578, 5 cujas descrições
CH, CH, \3 z 3
O HC
II 1
CH3 /CH2 /C^
CH, CH, N H
OH
CH;
HN^^N \ / N=N (D são incorporadas aqui em sua totalidade como se fossem apresentadas aqui.
Um inibidor de NEP útil na dita combinação é um composto da fórmula (II)
HS—CH^CHO R, O ii r ii
-C—NH-CH-(CH2)-—C—R, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em que:
R2 é alquila de 1 até 7 carbonos, trifluorometila, fenila, fenila substituída, -(CH2)i até4-fenila ou -(CH2)i até4-fenila substituída;
R3 é hidrogênio, alquila de 1 até 7 carbonos, fenila, fenila substituída, -(CH2)i até4-fenila ou -(CH2)! até4-fenila substituída;
Ri é hidróxi, alcóxi de 1 até 7 carbonos ou NH2; n é um número inteiro de 1 até 15; e
Figure BRPI0306907B1_D0006
• · · · • · «Μ » ···· · · · · · • · · ·*·· · · ο termo fenila substituída refere-se a um substituto selecionado de alquila inferior de 1 até 4 carbonos, alcóxi inferior de 1 até 4 carbonos, alquiltio inferior de 1 até 4 carbonos, hidróxi, Cl, Br ou F.
Os inibidores seletivos da endopeptidase neutra preferidos da 5 fórmula II incluem compostos em que:
R2 é benzila:
R3 é hidrogênio:
n é um número inteiro de 1 até 9; e
R1 é hidróxi.
Os inibidores seletivos da endopeptidase neutra ainda mais preferidos da fórmula II são relatados na literatura como SQ 28.603 que é o composto da fórmula II em que:
R2 é benzila;
R3 é hidrogênio;
n é um; e
R-ι é hidróxi.
A preparação dos inibidores seletivos da endopeptidase neutra da fórmula II em que R2 é outro sem ser trifluorometila é descrita por Delaney e outros na Patente U.S. N° 4.722.810. A preparação dos inibidores se20 letivos da endopeptidase neutra da fórmula II em que R2 é trifluorometila é descrita por Delaney e outros na Patente U.S. N2 5.223.516.
Os inibidores de NEP dentro do âmbito da presente invenção incluem os compostos descritos na Patente U.S. N2 4.610.816, incorporada aqui como referência, incluindo em particular N-[N-[1(S)-carboxil-325 fenilpropil]-(S)-fenilalanil]-(S)-isoserina e N-[N-[((1S)-carbóxi-2-fenil) etil]-(S)fenilalanil]-p-alanina; os composto descritos na Patente U.S. N2 4.929.641, em particular N-[2-(S)-mercaptometil-3-(2-metilfenil)-propionil] metionina; SQ 28603 (N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-p-alanina), descrita no Pedido de Patente Sul Africano 84/0670; UK 69578 (ácido cis-4-[[[1-[2-carbóxi-330 (2-metoxietóxi) propilj-ciclopentil] carbonil] amino]-ciclohexanocarboxílico) e seu(s) enanciômero(s) ativo(s); tiorfano e seus enanciômeros; retro-tiorfano; fosforamidon; e SQ29072 (ácido 7-[[2-(mercaptomeetil)-1-oxo-3-fenilpropil]
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·-· ·· • · · · · • ··· · · · • · · ··· · ·· ···· amino]-heptanóico). São também adequadas para uso quaisquer formas de pró-drogas dos inibidores de NEP listados acima, por exemplo, compostos em que um ou mais grupos do ácido carboxílico são esterificados.
Os inibidores de NEP dentro do âmbito da presente invenção incluem os compostos descritos na Patente U.S. N° 5.217.996, particularmente, o éster etílico do ácido N-(3-carbóxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico e o ácido N-(3-carbóxi-1-oxopropil)-(4S)-pfenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico ou em cada caso um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; os compostos descritos na EP 00342850, particularmente o ácido (S)-cis-4-[1-[2-(5-indaniloxicarbonil)-3-(2-metoxietóxi)propil]-1 -ciclopentanocarboxamido]-1 -ciclohexanocarboxílico; os compostos descritos na GB 02218983, particularmente o ácido 3-(1-[6-endohidroximetilbiciclo[2,2,1]heptano-2-exo-carbamoil]ciclopentil)-2-(2metoxietil)propanóico; os compostos descritos na WO 92/14706, particularmente o éster metílico de N-(1-(3-(N-t-butoxicarbonil-(S)-prolilamino)-2(S)-tbutoxicarbonilpropil)ciclopentanocarbonil)-O-benzil-(S)-serina; os compostos descritos na EP 00343911; os compostos descritos na JP 06234754; os compostos descritos na EP 00361365, particularmente o ácido 4-[[2(Mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]amino]benzóico; os compostos descritos na WO 90/09374, particularmente o ácido 3-[1-(Cis-4-carboxicarbonil-cis-3butilciclohexil-r-1-carboamoil)ciclopentil]-2S-(2-metoxietoximetil)propanóico; os compostos descritos na JP 07157459, particularmente a N-((2S)-2-(4bifenilmetil)-4-carbóxi-5-fenoxivaleril)glicina; os compostos descritos na WO 94/15908 particularmente a N-(1-(N-hidroxicarbamoilmetil)-1-ciclopentanocarbonil)-L-fenilalanina; os compostos descritos na Patente U.S. Ne 5.273.990 particularmente o ácido (S)-(2-bifenil-4-il)-1-(1H-tetrazol-5-il)etilamino) metilfosfônico; os compostos descritos na Patente U.S. NQ 5.294.632 particularmente o (S)-5-(N-(2-(fosfonometilamino)-3-(4-bifenil)propionil)-2aminoetil)tetrazol; os compostos descritos na Patente U.S. Ns 5.250.522, particularmente a β-Alanina, 3-[1,r-bifenil]-4-il-N-[difenoxifosfinil)metil]-L-alanila; os compostos descritos na EP 00636621, particularmente a N-(2-carbóxi-4-tienil)-3-mercapto-2-benzilpropanamida; os compostos descritos na WO
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93/09101, particularmente o ácido 2-(2-mercaptometil-3-fenilpropionamido)tiazol-4-ilcarboxílico; os compostos descritos na EP 00590442 particularmente a ((L)-(1 -((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metóxi)carbonil)-2-feniletil)-L-fenilalanil)-p-alanina, a N-[N-[(L)-[1-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metóxi]carbonil]-2feniletil]-L-fenilalanil]-(R)-alanina, a N-[N-[(L)-1 -carbóxi-2-feniletil]-L-fenilalanil]-(R)-alanina, o éster etílico de N-[2-acetiltiometil-3-(2-metil-fenil)propionil]metionina, a N-[2-mercaptometil-3-(2-metilfenil)propioil]-metionina, a N-[2(S)mercaptometil-3-(2-metilfenil)propanoil]-(S)-isoserina, a N-(S)-[3-mercapto-2(2-metilfenil)propionil]-(S)-2-metóxi-(R)-alanina, a N-[1 -[[1 (S)-benziloxicarbonil-3-fenilpropil] amino] ciclopentilcarbonil]-(S)-isoserina, a N-[1-[[1(S)-carbonil-3-fenilpropil]amino]-ciclopentilcarbonil]-(S)-isoserina, a 1,1’-[ditiobis-[2(S)(2-metilbenzil)-1 -oxo-3,1-propanodiil]]-bis-(S)-isoserina, a 1,1 ’-[ditiobis-[2(S)(2-metilbenzil)-1 -oxo-3,1 -propanediil]]-bis-(S)-metionina, a N-(3-fenil-2-(mercaptometil)-propionil)-(S)-4-(metilmercapto)metionina, o ácido N-[2-acetiltiometil-3-fenil-propionil]-3-aminobenzóico, o ácido N-[2-mercaptometil-3-fenilpropionil]-3-aminobenzóico, a N-[1 -(2-carbóxi-4-fenilbutil)-ciclopentanocarbonil]-(S)-isoserina, o éster etílico de N-[1-(acetiltiometil)ciclopentano-carbonil](S)-metionina, o 3(S)-[2-(acetiltiometil)-3-fenil-propionil]amino-e-caprolactam; e os compostos descritos na WO 93/10773 particularmente o éster etílico de N-(2-acetiltiometil-3-(2-metilfenil)propionil)-metionina.
Um diurético é, por exemplo, um derivado de tiazida selecionado do grupo que consiste em clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida e clorotalidona. O mais preferido é a hidroclorotiazida.
Os compostos que serão combinados podem estar presentes na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Se estes compostos possuírem, por exemplo, pelo menos um centro básico, podem formar sais de adição ácidos. Também podem ser formados os sais de adição ácidos correspondentes, se desejado, que possuem centro básico adicionalmente presente. Os compostos que possuem pelo menos um grupo ácido (por exemplo, COOH) podem também formar sais com bases. Podem ser ainda formados os sais internos correspondentes, se um composto compreender, por exemplo, tanto um grupo carbóxi quanto um amino.
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• · ··· · ·· • ·· · ···· • · · · · · ·· ·· ··
Em relação ao éster etílico do ácido N-(3-carbóxi-1-oxopropil)(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico, os sais preferidos incluem o sal de sódio descritos na Patente U.S. Ns 5.217.996, o sal de trietanolamina e o sal de tris(hidroximetil)aminometano. A preparação do sal de trieta5 nolamina e o sal de tris(hidroximetil)aminometano pode ser realizada como a seguir:
Trietanolamina - Ao éster etílico do ácido N-(3-carbóxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico (349 mg, 0,848 mmol) são adicionados 5 ml_ de éter metílico e 0,113 ml_ (0,848 mmol) de trietano10 lamina em 1 mL de acetato de etila. O sólido foi coletado e fundido a seco a 69-71 °C.
Figure BRPI0306907B1_D0011
Tris(hidroximetil) aminometano - Ao éster etílico do ácido N-(3carbóxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico (3,2 g (7,78 mmoles)) são adicionados 32 mL de acetato de etila e 940 mg (7,78 mmoles) de tris(hidroximetil) aminometano. A suspensão é diluída com 45 mL de acetato de etila e submetida ao refluxo durante a noite (~20 h). A reação é resfriada até 0°C, filtrada, o sólido é lavado com acetato de etila e fundido a seco a 114-115°C.
Os sais do éster etílico do ácido N-(3-carbóxi-1-oxopropil)-(4S)20 p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico formado com trietanolamina e tris(hidroximetil) aminometano são novos e podem ser utilizados como inibidores de NEP. Uma outra modalidade da presente invenção são os ditos sais novos, seu uso como inibidores de NEP, especialmente para a preven-
Figure BRPI0306907B1_D0012
Figure BRPI0306907B1_D0013
ção e para o tratamento de condições e doenças associadas com a inibição de NEP, composição farmacêutica que compreende estes sais e sua combinação com valsartan, especialmente para o tratamento de condições e doenças que são descritas para as combinações da presente invenção anteriormente aqui ou posteriormente aqui.
Foi descoberto de forma surpreendente que, uma combinação de valsartan e um inibidor de NEP atinge maior efeito terapêutico que o da administração de valsartan, inibidores ACE ou inibidores de NEP isoladamente e promove menos angioedema do que é observado com a administração de um inibidor da vasopeptidase isoladamente. Pode também ser documentada uma eficiência maior como uma duração prolongada da ação. A duração da ação pode ser monitorada como o tempo de retorno até a linha de base antes da próxima dose ou como a área sob a curva (AUC) e é expressa como o produto da alteração na pressão sangüínea em milímetros de mercúrio (alteração em mmHg) e a duração do efeito (minutos, horas ou dias).
Os benefícios adicionais são que doses menores das drogas individuais que serão combinadas de acordo com a presente invenção podem ser utilizadas para reduzir a dosagem, por exemplo, que as dosagens não somente precisam freqüentemente ser menores, mas são também aplicadas menos freqüentemente ou podem ser utilizadas para diminuir a incidência dos efeitos colaterais. A administração combinada de valsartan ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um inibidor de NEP ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo resulta em uma resposta significativa em uma porcentagem maior de pacientes tratados, isto é, resulta uma taxa maior de indivíduos que respondem, independentemente da etiologia subjacente do estado de saúde. Isto está de acordo com os desejos e os requerimentos dos pacientes que serão tratados.
Pode ser mostrado que a terapia de combinação com valsartan e um inibidor de NEP resulta em uma terapia anti-hipertensiva mais eficiente (seja para o tipo maligno, essencial, reno-vascular, diabético, sistólico isolado ou outro secundário de hipertensão) através da eficiência maior assim
Figure BRPI0306907B1_D0014
como uma taxa maior de indivíduos que respondem. A combinação é também útil no tratamento ou na prevenção da falência cardíaca tais como na falência cardíaca congestiva (aguda e crônica), na disfunção do ventrículo esquerdo e na cardiomiopatia hipertrófica, na miopatia cardíaca diabética, nas arritmias supraventriculares e ventriculares, na fibrilação atrial, na pulsação atrial rápida ou no remodelamento vascular detrimental. Pode ser ainda mostrado que uma terapia com valsartan e um inibidor de NEP prova ser benéfica no tratamento e na prevenção do enfarte do miocárdio e suas seqüelas. Uma combinação de valsartan com um inibidor de NEP é também útil no tratamento da aterosclerose, da angina (seja estável ou instável) e na insuficiência renal (diabética e não-diabética). Além disso, a terapia de combinação utilizando o valsartan e um inibidor de NEP pode melhorar a disfunção endotelial, fornecendo assim vantagens nas doenças em que a função endotelial normal é interrompida tal como na falência cardíaca, na angina pectoris e na diabetes. Além disso, a combinação da presente invenção pode ser utilizada para o tratamento ou para a prevenção de aldoesteronismo secundário, da hipertensão pulmonar primária ou secundária, de condições de falência renal, tais como nefropatia diabética, glomerulonefrite, escleroderma, esclerose glomerular, proteinúria da doença renal primária e ainda a hipertensão vascular renal, a retinopatia diabética, o controle de outros distúrbios vasculares, tais como enxaqueca, doença vascular periférica, doença de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunção cognitiva (tal como Alzheimer), glaucoma e derrame.
A estrutura dos agentes ativos identificados como genéricos ou por nomes comerciais ou N- de código pode ser tirada da edição atual do compêndio padronizado The Merck Index ou de bancos de dados, por exemplo, Life Cycle Patents International (por exemplo, IMS World Publications). O conteúdo correspondente dos mesmos é incorporado aqui como referência. Qualquer versado na técnica é completamente capacitado para identificar os agentes ativos e, com base nestas referências, similarmente capacitados para produzir e testar as indicações e as propriedades farmacêuticas em modelos de teste padronizados, tanto in vitro quanto in vivo.
Figure BRPI0306907B1_D0015
O assunto de objetivo de inibidores de NEP referidos aqui, por exemplo, nas Patentes U.S., EP, GB, JP ou pedidos de patente WO é incorporado aqui como referência, especialmente correspondendo aos inibidores de NEP e sais farmaceuticamente aceitáveis e composições farmacêuticas dos mesmos, que são reivindicados ou descritos nos exemplos de trabalho.
O versado na técnica pertinente é completamente capacitado para selecionar um modelo de teste relevante para provar a eficiência de uma combinação da presente invenção nas indicações terapêuticas indicadas anteriormente e posteriormente aqui.
Os estudos representativos são realizados com uma combinação de valsartan e o éster etílico do ácido N-(3-carbóxi-1-oxopropil)-(4S)-pfenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico, por exemplo, aplicando a metodologia a seguir: A eficiência da droga é avaliada em vários modelos de animais incluindo o de rato com o sal de acetato de desoxicorticoesterona (sal de DOCA) e o de rato espontaneamente hipertenso (SHR), mantido sob uma dieta normal de sal ou com carga de sal (4-8% de sal na ração para ratos ou 1 % de NaCI como na água de consumo).
O modelo de teste com sal de DOCA utiliza um protocolo de estudo agudo ou crônico. Um procedimento de estudo agudo envolve a avalia20 ção dos efeitos de várias substâncias de teste ao longo de um período experimental de seis horas utilizando ratos com cateteres arteriais e venosos femorais permanentes. O Procedimento de Estudo Agudo avalia as substâncias de teste em relação à sua capacidade de reduzir a pressão sangüínea durante a fase estabelecida de hipertensão com sal de DOCA. Em contraste, o Procedimento de Estudo Crônico avalia a capacidade de substâncias de teste de prevenir ou retardar o aumento na pressão sangüínea durante a fase de desenvolvimento da hipertensão com sal de DOCA. Portanto, a pressão sangüínea será monitorada no procedimento de estudo crônico através de um radiotransmissor. O radiotransmissor é implantado cirurgica30 mente na aorta abdominal de ratos, antes do início do tratamento com sal de DOCA e conseqüentemente, antes da indução da hipertensão. A pressão sangüínea é monitorada de forma crônica durante períodos de até 6 sema• · ♦ · · · · · · • ···· · · · ·· *· · ···· • · · · · · · nas (aproximadamente uma semana antes da administração do sal de DOCA e durante 5 semanas posteriores).
Os ratos são anestesiados com 2-3% de isoflurano no inalador de oxigênio seguido por sódio Amital (amobarbital) 100 mg/kg, ip. O nível de anestesia é avaliado através de um padrão de respiração rítmica constante. Procedimento de estudo agudo:
Os ratos sofrem uma nefrectomia unilateral no momento da implantação de DOCA. O pelo é preso no flanco esquerdo e na parte posterior do pescoço e é esfregado com esfregões com álcool esterilizado e povidona/iodo. Durante a cirurgia os ratos são colocados em uma almofada de aquecimento para manter a temperatura do corpo a 37°C.
É feita uma incisão de 20 mm através da pele e subjacente ao músculo para expor o rim esquerdo. O rim é liberado do tecido circundante, exteriorizado e duas ligaduras (seda 3-0) são presas de forma segura ao redor da artéria renal e da veia proximal à junção com a aorta. A artéria e a veia renais são então cortadas e o rim é removido. Os ferimentos no músculo e na pele são fechados com uma sutura de seda 4-0 e grampos para ferimentos de aço inoxidável, respectivamente. Ao mesmo tempo, é feita uma incisão de 15 mm na parte posterior do pescoço e um pélete de liberação durante 3 semanas (Innovative Research of America, Sarasota, Flórida) contendo acetato de desoxicorticoesterona (100 mg/kg) é implantada de forma subcutânea. A ferida é então fechada com grampos de aço inoxidável e ambas as feridas são tratadas com povidona/iodo; os ratos recebem uma injeção intramuscular pós-cirúrgica de procaína penicilina G (100.000 U) e buprenorfina (0,05 - 0,1 mg/kg) s.c.. Os ratos são imediatamente colocados sob água de consumo com 1% de NaCI + 0,2% de KCI; este tratamento continua durante pelo menos 3 semanas em cujo período os animais se tornam hipertensos e disponíveis para o experimento.
Quarenta e oito horas antes do experimento, os animais são anestesiados com isoflurano e cateteres são implantados na artéria e na veia femorais para medir a pressão arterial, coletar sangue e administrar os compostos de teste. Foi permitido que os ratos se recuperassem durante 48
Figure BRPI0306907B1_D0016
• ·
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horas enquanto eram mantidos em um terrário Plexiglas, que também serve como a câmara experimental.
Procedimento de estudo crônico:
Este procedimento é o mesmo que o anterior exceto pelo fato de que os ratos recebem implantes de um radiotransmissor, 7-10 dias antes da nefrectomia unilateral e do início de DOCA e de sal. Em adição, os ratos não sofrem cirurgia para a colocação de cateteres arteriais e venosos femorais.
Os radiotransmissores são implantados como descrito em Μ. K. Bazil, C. Krulan e R. L. Webb. Telemetric monitoring of cardiovascular parameters in conscious spontaneously hypertensive rats. J. Cardiovasc. Pharmacol. 22: 897-905, 1993.
Os protocolos são então ajustados no computador para a medida da pressão sangüínea, da taxa de batimentos cardíacos, etc, em pontos de tempo predeterminados. Os dados da linha de base são coletados em vários pontos de tempo e ao longo de vários intervalos de tempo. Por exemplo, os valores da linha de base ou pré-doses consistem geralmente da coleta de dados e da média ao longo de 3 períodos de tempo consecutivos de 24 h antes da administração da droga.
A pressão sangüínea, a taxa e a atividade cardíacas são determinadas em vários pontos de tempo pré-selecionados antes, durante e depois da administração da droga. Todas as medidas são realizadas em animais não-contidos e não-perturbados. O tempo máximo do estudo, determinado pela vida da bateria, poderia ser tão longo quanto nove meses. Para os estudos desta duração, os ratos recebem doses orais (1-3 mL/kg de veículo), não mais que duas vezes ao dia ou a droga é administrada através da água de consumo ou misturada com o alimento. Para os estudos com uma duração mais curta, isto é, até 8 semanas, as drogas são fornecidas através de minibombas osmóticas implantadas de forma subcutânea. As minibombas osmóticas são selecionadas com base na taxa e no tempo de distribuição da droga. As dosagens de valsartan variam de 1 até 10 mg/kg/dia e do éster etílico do ácido N-(3-carbóxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico variam de 10 até 50 mg/kg/dia.
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Adicionalmente, são utilizados SHR para estudar os efeitos do valsartan e combinação com o éster etílico do ácido N-(3-carbóxi-1oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico. O valor básico de hipertensão do SHR é modificado através da carga crônica de sal em um esforço para suprimir o sistema de angiotensina renina (RAS) ou da eliminação crônica de sal para ativar o RAS no SHR. Estas manipulações serão realizadas para avaliar mais extensamente a eficiência das várias substâncias de teste. Os experimentos realizados em ratos espontaneamente hipertensos (SHR) são fornecidos por Taconic Farms, Germantown, Nova York (Tac:N(SHR)fBR). Um dispositivo radiotelemétrico (Data Sciences International, inc., St. Paul, Minnesota) é implantado na aorta abdominal inferior de todos os animais de teste entre as idades de 14 até 16 semanas de idade. É permitido que todos os SHR se recuperem do procedimento de implantação cirúrgica durante pelo menos 2 semanas antes do início dos experimentos. Os parâmetros cardiovasculares são continuamente monitorados através do radiotransmissor e transmitidos para um receptor onde o sinal digitalizado é então coletado e armazenado utilizando um sistema de aquisição de dados computadorizado. A pressão sangüínea (pressão sistólica e diastólica arterial média) e a taxa de batimentos cardíacos são monitoradas em SHR conscientes, com mobilidade livre e não-perturbados em seus terrários. A pressão sangüínea arterial e a taxa de batimentos cardíacos são medidas a cada 10 minutos durante 10 segundos e são registradas. Os dados relatados para cada rato representam os valores médios calculados ao longo de um período de 24 horas e são constituídos das 144 amostras a cada 10 minutos coletadas a cada dia. Os valores da linha de base para a pressão sangüínea e para a taxa de batimentos cardíacos consistem na média de três leituras consecutivas de 24 horas tiradas antes do início dos tratamentos com drogas. Todos os ratos são individualmente mantidos em temperatura e umidade controladas e são mantidos em um ciclo de 12 horas de luz e escuridão.
Em adição aos parâmetros cardiovasculares, são também registradas as determinações semanais de peso corporal em todos os ratos. Os
Figure BRPI0306907B1_D0019
• · ··· ·· ·· tratamentos são administrados na água de consumo, através de garagem oral diariamente ou em minibombas osmóticas como citado anteriormente. Se fornecidos na água de consumo, o consumo da água é medido cinco vezes por semana. As doses de valsartan e do éster etílico do ácido N-(3carbóxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico para ratos individuais são então calculadas com base no consumo de água para cada rato, na concentração da substância da droga na água de consumo e nos pesos corporais individuais. Todas as soluções de drogas na água de consumo são trocadas a cada três horas até quatro dias. As dosagens típicas para valsartan na água de consumo variam de 3 até 30 mg/kg/dia enquanto que a dosagem do éster etílico do ácido N-(3-carbóxi-1-oxopropil)(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico é altamente dependente do agente específico utilizado. Na maior parte das situações, uma dose diária não excederá 50 mg/kg/dia quando administrada como a monoterapia. Em combinação, são utilizadas dosagens menores de cada agente e de forma correspondente, o valsartan é fornecido na faixa de 1 até 30 mg/kg/dia e o éster etílico do ácido N-(3-carbóxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4amino-2R-metilbutanóico em dosagens abaixo de 50 mg/kg/dia. Entretanto, nos casos em que a taxa de resposta é maior com o tratamento de combinação, as dosagens são idênticas às utilizadas como monoterapia.
Quando as drogas são administradas através de garagem oral, a dose de valsartan varia de 1 até 50 mg/kg/dia e do éster etílico do ácido N(3-carbóxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico não excede 100 mg/kg/dia.
Após completar os estudos crônicos, os SHR ou os ratos com sal de DOCA são anestesiados e o coração é rapidamente removido. Após a separação e a remoção dos apêndices atriais, o ventrículo esquerdo e o ventrículo esquerdo com o direito (total) são pesados e registrados. A massa do ventrículo esquerdo e a ventricular total são então normalizadas em relação ao peso corporal e relatadas. Todos os valores relatados para a pressão sangüínea e para a massa cardíaca representam a média do grupo + sem.
A função e a estrutura vasculares são avaliadas após o trata-
Figure BRPI0306907B1_D0020
mento para avaliar os efeitos benéficos da combinação. Os SHR são estudados de acordo com os métodos descritos por Intengan HD, Thibault G, Li JS, Schiffrin EL, Circulation 1999, 100 (22): 2267-2275. Similarmente, a metodologia para a avaliação da função vascular nos ratos com sal de DOCA é descrita em Intengan HD, Park JB, Schiffrin, EL, Hypertension, 1999, 34 (4 Parte 2): 907-913.
Os resultados disponíveis indicam um efeito terapêutico inesperado de uma combinação de acordo com a invenção.
Em um aspecto, é o objetivo desta invenção fornecer uma com10 posição de combinação farmacêutica, por exemplo, para o tratamento ou para a prevenção de uma condição ou de uma doença selecionada do grupo que consiste em hipertensão, falência cardíaca tal como a falência cardíaca congestiva (aguda e crônica), da disfunção do ventrículo esquerdo e da cardiomiopatia hipertrófica, da miopatia cardíaca diabética, das arritmias supra15 ventriculares e ventriculares, da fibrilação atrial, da palpitação atrial, do remodelamento vascular detrimental, do enfarte do miocárdio e de suas seqüelas, da aterosclerose, da angina (seja instável ou estável), da insuficiência renal (diabética e não-diabética), da falência cardíaca, da angina pectoris, da diabetes, do aldoesteronismo secundário, da hipertensão pulmonar primária e secundária, das condições de falência renal, tais como a nefropatia diabética, a glomerulonefrite, o escleroderma, a esclerose glomerular, a proteinúria da doença renal primária e ainda da hipertensão vascular renal, da retinopatia diabética, do controle de outras doenças vasculares, tais como a enxaqueca, a doença vascular periférica, a doença de Raynaud, a hiper25 plasia luminal, a disfunção cognitiva (tal como Alzheimer), o glaucoma e o derrame, cuja composição compreende (i) os antagonistas de AT 1 valsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (ii) um inibidor de NEP ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável. Um ingrediente ativo adicional pode ser um diurético, es30 pecialmente hidroclorotiazida.
Nesta composição, os componentes (i) e (ii) podem ser obtidos e administrados juntos, um após o outro ou separadamente em uma forma de /I
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Figure BRPI0306907B1_D0022
·♦ ·· • · · • · · ·· · · · • · · ·« ·· dosagem unitária combinada ou em duas formas de dosagem unitária separadas. A forma de dosagem unitária também pode ser uma combinação fixa.
Um aspecto adicional da presente invenção é um método para o tratamento ou para a prevenção de uma condição ou doença selecionada do grupo que consiste em hipertensão, em falência cardíaca tal como a falência cardíaca congestiva (aguda e crônica), da disfunção do ventrículo esquerdo e da cardiomiopatia hipertrófica, da miopatia cardíaca diabética, das arritmias supraventriculares e ventriculares, da fibrilação atrial, da palpitação atrial, do remodelamento vascular detrimental, do enfarte do miocárdio e de suas seqüelas, da aterosclerose, da angina (seja instável ou estável), da insuficiência renal (diabética e não-diabética), da falência cardíaca, da angina pectoris, da diabete, do aldoesteronismo secundário, da hipertensão pulmonar primária e secundária, das condições de falência renal, tais como a nefropatia diabética, a glomerulonefrite, o escleroderma, a esclerose glome15 rular, a proteinúria da doença renal primária e ainda da hipertensão vascular renal, da retinopatia diabética, do controle de outras doenças vasculares, tais como a enxaqueca, a doença vascular periférica, a doença de Raynaud, a hiperplasia luminal, a disfunção cognitiva (tal como Alzheimer), o glaucoma e o derrame cerebral, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da combinação (i) dos antagonistas de AT 1 valsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (ii) de um inibidor de NEP ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável a um mamífero que necessita de tal tratamento.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada um dos com25 ponentes da combinação da presente invenção pode ser administrada simultaneamente ou seqüencialmente e em qualquer ordem.
O ingrediente ativo correspondente ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo também pode ser utilizado na forma de um hidrato ou incluir outros solventes utilizados para a cristalização.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser preparadas de uma maneira conhecida per se e são as adequadas para a administração entérica, tal como oral ou retal e parenteral aos mamí-
Figure BRPI0306907B1_D0023
Figure BRPI0306907B1_D0024
·* •· ·· • · • · • ··· • · · » · · • · » · · · • · · · • ·· · · ·· ·»·· feros (animais de sangue quente), incluindo o ser humano, que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto farmacologicamente ativo, isoladamente ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, especialmente adequados para a aplicação en5 térica ou parenteral. As formulações orais típicas incluem comprimidos, cápsulas, xaropes, elixires e suspensões. As formulações injetáveis típicas incluem soluções e suspensões.
Os veículos farmaceuticamente aceitáveis típicos para uso nas formulações descritas anteriormente são exemplificados por: açúcares tais como a lactose, a sacarose, o manitol e o sorbitol; amidos tais como o amido de milho, o amido da tapioca e o amido da batata; celulose e derivados tais como carboximetilcelulose de sódio, etil celulose e metil celulose; fosfatos de cálcio tais como o fosfato dicálcico e o fosfato tricálcico; sulfato de sódio; sulfato de cálcio; polivinilpirrolidona; álcool polivinílico; ácido esteárico; este15 aratos de metais alcalinos terrosos tais como o estearato de magnésio e o estearato de cálcio; ácido esteárico; óleos vegetais tais como o óleo de amendoim, o óleo de semente de algodão, o óleo de gergelim, o azeite e o óleo de milho; tensoativos não-iônicos, catiônicos e aniônicos; polímeros de etileno glicol; betaciclodextrina; álcoois graxos; e sólidos de cereais hidroli20 sados, assim como outros recheios, aglutinantes, desintegrantes, tampões, conservantes, antioxidantes, lubrificantes, agentes aromatizantes compatíveis não tóxicos e similares comumente utilizados nas formulações farmacêuticas.
A invenção também refere-se à combinação de composições farmacêuticas separadas na forma de kit. Este é um kit que combina duas unidades separadas; uma composição farmacêutica de valsartan e uma composição farmacêutica de inibidor de NEP. A forma de kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados devem ser administrados em formas de dosagem diferentes (por exemplo, a formulação de val30 sartan parenteral e a formulação de NEP oral) ou são administrados em intervalos de dosagem diferentes.
Estas preparações farmacêuticas são para a administração enté-
Figure BRPI0306907B1_D0025
Figure BRPI0306907B1_D0026
• *· • · • * • · · · • · ··· • · · · · • · · · · ·· ·· ·· ···· rica, tal como oral e ainda retal ou parenteral a animais homeotérmicos, com as preparações compreendendo o composto farmacologicamente ativo isoladamente ou junto com substâncias auxiliares farmacêuticas costumeiras. Por exemplo, as preparações farmacêuticas consistem em aproximadamente 0,1% até 90%, preferencialmente de aproximadamente 1% até aproximadamente 80%, dos compostos ativos.
As preparações farmacêuticas para a administração entérica e parenteral estão, por exemplo, em formas de dosagem unitária, tal como comprimidos revestidos, comprimidos, cápsulas ou supositórios e também ampolas. Estas são preparadas de uma maneira que é conhecida per se, por exemplo, utilizando processos convencionais de mistura, granulação, revestimento, solubilização ou liofilízação. Assim, as preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas através da combinação dos compostos ativos com excipientes sólidos, se desejado granulando uma mistura que foi obtida e, se requerido ou necessário, processando a mistura ou o granulado em comprimidos ou núcleos de comprimidos revestidos após terem sido adicionadas as substâncias auxiliares adequadas.
A dosagem do composto ativo pode depender de uma variedade de fatores, tais como o modo de administração, as espécies homeotérmicas, a idade e/ou a condição do indivíduo.
As dosagens preferidas para os ingredientes ativos da combinação farmacêutica de acordo com a presente invenção são dosagens terapeuticamente eficientes, especialmente as que são disponíveis comercialmente.
Normalmente, no caso da administração oral, uma dose diária aproximada de aproximadamente 1 mg até aproximadamente 360 mg deve ser estimada, por exemplo, para um paciente de aproximadamente 75 kg em peso.
O valsartan é fornecido na forma de uma unidade de dosagem adequada, por exemplo, uma cápsula ou comprimido e que compreende uma quantidade terapeuticamente eficiente, por exemplo, de aproximadamente 20 até aproximadamente 320 mg, de valsartan que pode ser aplicada
Figure BRPI0306907B1_D0027
Figure BRPI0306907B1_D0028
Figure BRPI0306907B1_D0029
aos pacientes. A aplicação do ingrediente ativo pode ocorrer até três vezes por dia, começando, por exemplo, com uma dose diária de 20 mg ou de 40 mg de valsartan, aumentando através de 80 mg diários e adicionalmente para 160 mg diários até 320 mg diários. Preferencialmente, o valsartan é aplicado uma vez ao dia ou duas vezes ao dia em pacientes com falência cardíaca com uma dose de 80 mg ou 160 mg, cada, respectivamente. As doses correspondentes podem ser tomadas, por exemplo, de manhã, ao meio-dia ou à noite. É preferida a administração q.d. ou b.i.d. na falência cardíaca.
No caso de inibidores de NEP, as formas de unidades de dosagem preferidas são, por exemplo, comprimidos ou cápsulas que compreendem, por exemplo, de aproximadamente 20 mg até aproximadamente 800 mg, preferencialmente de aproximadamente 50 mg até aproximadamente 700 mg, ainda mais preferencialmente de aproximadamente 100 mg até aproximadamente 600 mg e ainda mais preferencialmente de aproximadamente 100 mg até aproximadamente 300 mg, administrados uma vez ao dia.
No caso de diuréticos, as formas de unidades de dosagem preferidas são, por exemplo, comprimidos ou cápsulas que compreendem, por exemplo, de aproximadamente 5 mg até aproximadamente 50 mg, preferen20 cialmente de aproximadamente 6,25 mg até aproximadamente 25 mg. Uma dosagem diária de 6,25 mg, 12,5 mg ou 25 mg de hidroclorotiazida é preferencialmente administrada uma vez ao dia.
As doses acima abrangem uma quantidade terapeuticamente eficaz dos ingredientes ativos da presente invenção.
Os exemplos a seguir ilustram a invenção descrita anteriormente; entretanto, não é pretendido que restrinjam o âmbito desta invenção de forma alguma.
Figure BRPI0306907B1_D0030
Exemplo de Formulação 1: Comprimidos Revestidos com Filme:
Componentes Composição Por Unidade (mg) Padrões
Granulação
Valsartan [= ingrediente ativo] 80,00
Celulose microcristalina/Avicel PH 102 54,00 NF, Ph. Eur
Crospovidona 20,00 NF, Ph. Eur
Sílica anidra coloidal/dióxido de silício coloidal/Aerosil 200 0,75 Ph. Eur/NF
Estearato de magnésio 2,5 NF, Ph. Eur
Mesclagem
Sílica anidra coloidal/dióxido de silício co- loidal/Aerosil 200 0,75 Ph. Eur/NF
Estearato de magnésio 2,00 NF, Ph. Eur
Revestimento
Água purificada -
DIOLACK vermelho pálido 00F34899 7,00
Massa total do comprimido 167,00
*) Removida durante o processo.
O comprimido revestido com filme é fabricado, por exemplo, como a seguir:
Uma mistura de valsartan, celulose microcristalina, crospovidona, parte da sílica anidra coloidal/dióxido de silício coloidal/Aerosile 200, dióxido de silício e estearato de magnésio é pré-misturada em um misturador de difusão e então peneirada através de um crivo. A mistura resultante é novamente pré-misturada em um misturador de difusão, compactada em um compactador rolante e então peneirada através de um crivo. À mistura resultante, o resto da sílica anidra coloidal/dióxido de silício coloidal/Aerosile 200 é adicionado e a mescla final é produzido em um misturador de difusão. A mistura toda é comprimida em uma máquina de produção de comprimidos rotatória e os comprimidos são revestidos com um filme utilizando Diolack vermelho pálido em uma cuba perfurada.
Figure BRPI0306907B1_D0031
Exemplo de Formulação 2: Comprimidos revestidos com filme:
Componentes Composição Por Unidade (mg) Padrões
Granulação
Valsartan [= ingrediente ativo] 160,00
Celulose microcristalina/Avicel PH 102 108,00 NF, Ph. Eur
Crospovidona 40,00 NF, Ph. Eur
Sílica anidra coloidal/dióxido de silício coloidal/Aerosil 200 1,50 Ph. Eur/NF
Estearato de magnésio 5,00 NF, Ph. Eur
Mesclagem
Sílica anidra coloidal/dióxido de silício coloidal/Aerosil 200 1,50 Ph. Eur/NF
Estearato de magnésio 4,00 NF, Ph. Eur
Revestimento
Opadry Marrom Claro 00F33172 10,00
Massa total do comprimido 330,00
O comprimido revestido com filme é fabricado, por exemplo, como é descrito no Exemplo de Formulação 1.
Figure BRPI0306907B1_D0032
Exemplo de Formulação 3: Comprimidos Revestidos com Filme:
Componentes Composição Por Unidade (mg) Padrões
Núcleo: Fase interna
Valsartan [= ingrediente ativo] 40,00
Sílica, anidro coloidal (Dióxido de silício coloidal) [= Agente de deslizamento] 1,00 Ph. Eur, USP/NF
Estearato de magnésio [= Lubrificante] 2,00 USP/NF
Crospovidona [Agente de desintegração] 20,00 Ph. Eur
Celulose microcristalina [= Agente de ligação] 124,00 USP/NF
Fase externa
Sílica, anidra coloidal (Dióxido de silício coloidal) [= Agente de deslizamento] 1,00 Ph. Eur, USP/NF
Estearato de magnésio [= Lubrificante] 2,00 USP/NF
Revestimento de filme
Opadry® marrom OOF 16711*> 9,40
Água purificada*** -
Massa total do comprimido 199,44
*) A composição do agente de coloração Opadry® marrom
OOF16711 é tabelada abaixo.
**) Removida durante o processo
Composição do Opadry®
Ingrediente % Aproximada da Composição
Óxido de ferro, preto (C.l. No. 77499, E 172) 0,50
Óxido de ferro, marrom (C.l. No. 77499, E 172 0,50
Óxido de ferro, vermelho (C.l. No. 77491, E 172) 0,50
Óxido de ferro, amarelo (C.l. No. 77492, E 172) 0,50
Macrogolum (Ph. Eur) 4,00
Dióxido de titânio (C.l. No. 77891, E 171) 14,00
Hipromelose (Ph. Eur) 80,00
O comprimido revestido com filme é fabricado, por exemplo, como é descrito no Exemplo de Formulação 1.
Figure BRPI0306907B1_D0033
Exemplo de Formulação 4:
Cápsulas:
Componentes Composição Por Unidade (mg)
Valsartan [=ingrediente ativo] 80,00
Celulose Microcristalina 25,10
Crospovidona 13,00
Povidona 12,50
Estearato de magnésio 1,30
Lauril sulfato de sódio 0,60
Revestimento
Óxido de ferro, vermelho (C.l. No. 77491, EC No. E 172) 0,123
Óxido de ferro, amarelo (C.l. No. 77492, EC No. E 172) 0,123
Óxido de ferro, preto (C.l. No. 77499, EC No. E 172) 0,245
Dióxido de Titânio 1,540
Gelatina 74,969
Massa total do comprimido 209,50
O comprimido é fabricado, por exemplo, como a seguir:
Granulação/Secaqem
O valsartan e a celulose microcristalina são granulados por borrifação em um granulador de leito fluidizado com uma solução de granulação que consiste em povidona e lauril sulfato de sódio dissolvidas em água purificada. O granulado obtido é seco em uma secadora de leito fluidizado. Moaqem/Mesclaqem
O granulado seco é moído junto com crospovidona e estearato de magnésio. A massa é então misturada em um misturador do tipo rosca cônica durante aproximadamente 10 minutos.
Encapsulamento
As cápsulas de gelatina dura vazias são preenchidas com os grânulos de volume misturado sob condições controladas de temperatura e umidade. As cápsulas preenchidas têm o pó fino eliminado, inspecionadas visualmente, têm o peso verificado e são mantidas em quarentena pelo de-
Figure BRPI0306907B1_D0034
partamento de garantia da qualidade. Exemplo de Formulação 5:
Cápsulas:
Componentes Composição Por Unidade (mg)
Valsartan [=ingrediente ativo] 160,00
Celulose microcristalina 50,20
Crospovidona 26,00
Povidona 25,00
Estearato de Magnésio 2,60
Lauril sulfato de sódio 1,20
Revestimento
Óxido de ferro, vermelho (C.l. No. 77491, EC No. E 172) 0,123
Óxido de ferro, amarelo (C.l. No. 77492, EC No. E 172) 0,123
Óxido de ferro, preto (C.l. No. 77499, EC No. E 172) 0,245
Dióxido de titânio 1,540
Gelatina 74,969
Massa total do comprimido 342,00
A formulação é fabricada, por exemplo, como é descrito no
Exemplo de Formulação 4. Exemplo de Formulação 6:
Cápsula de Gelatina Dura:
Componentes Composição Por Unidade (mg)
Valsartan [=ingrediente ativo] 80,00
Lauril sulfato de sódio 0,60
Estearato de magnésio 1,30
Povidona 12,50
Crospovidona 13,00
Celulose microcristalina 21,10
Massa total do comprimido 130,00
Figure BRPI0306907B1_D0035
Exemplo de Formulação 7:
Uma cápsula de gelatina dura, que compreende como o ingrediente ativo, por exemplo, (S)-N-(1-carbóxi-2-metilprop-1-il)-N-pentanoil-N[2’(1H-tetrazol-5-il) bifenil-4-il-metil]amina, pode ser formulada, por exemplo, como a seguir:
Composição:
(1) valsartan 80,0 mg
(2) celulose microcristalina 110,0 mg
(3) polividona K30 45,2 mg
(4) lauril sulfato de sódio 1,2 mg
(5) crospovidona 26,0 mg
(6) estearato de magnésio 2,6 mg
Os componentes (1) e (2) são granulados com uma solução dos
componentes (3) e (4) em água. Os componentes (5) e (6) são adicionados 15 ao granulado seco e a mistura é preenchida em cápsulas de gelatina dura de tamanho 1.
Todas as publicações e patentes mencionadas aqui são incorporadas como referência em sua totalidade com se fossem apresentadas completamente aqui.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende:
    (i) o antagonista de AT 1 valsartan, ou um sal 5 farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) éster etílico do ácido N-(3-carbóxi-1-oxopropil)-(4S)-pfenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
    10 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o sal do éster etílico do ácido N-(3-carbóxi-1oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico é um sal de trietanolamina ou de tris(hidroximetil) aminometano do mesmo.
    Petição 870180065335, de 27/07/2018, pág. 16/59
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