PL212318B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca walsartan oraz inhibitor obojetnej endopeptydazy (NEP) oraz zestaw zawierajacy te kompozycje - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca walsartan oraz inhibitor obojetnej endopeptydazy (NEP) oraz zestaw zawierajacy te kompozycje

Info

Publication number
PL212318B1
PL212318B1 PL369773A PL36977303A PL212318B1 PL 212318 B1 PL212318 B1 PL 212318B1 PL 369773 A PL369773 A PL 369773A PL 36977303 A PL36977303 A PL 36977303A PL 212318 B1 PL212318 B1 PL 212318B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
valsartan
diabetic
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
disease
Prior art date
Application number
PL369773A
Other languages
English (en)
Other versions
PL369773A1 (pl
Inventor
Randy Lee Webb
Gary Michael Ksander
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23373410&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL212318(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL369773A1 publication Critical patent/PL369773A1/pl
Publication of PL212318B1 publication Critical patent/PL212318B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej obejmującej (i) antagonistę receptora AT-1 angiotensyny II: walsartan oraz (ii) inhibitor obojętnej endopeptydazy (NEP), a także zestawu zawierającego tę kompozycję.
Angiotensyna II oddziałuje ze specyficznymi receptorami na powierzchni komórek docelowych. Możliwe było zidentyfikowanie podtypów receptorów, które określono mianem np. receptory AT-1 i AT-2. Ostatnio, wiele wysiłku włożono w zidentyfikowanie substancji, które wiążą się z receptorem AT-1. Takie substancje aktywne są często określane terminem antagonistów angiotensyny II. Z uwagi na hamowanie receptora AT-1, takie związki - antagoniści mogą być wykorzystywane, pomiędzy innymi wskazaniami, jako leki przeciwnadciśnieniowe lub w leczeniu zastoinowej niewydolności serca. Tak więc związki będące antagonistami angiotensyny II są uznawane za składniki aktywne, które wiążą się z receptorami podtypu AT-1.
Inhibitory układu renina-angiotensyna są dobrze znanymi lekami, które obniżają ciśnienie krwi i wywierają dobroczynny wpływ w chorobie nadciśnieniowej i zastoinowej niewydolności serca, jak to opisano np. w N. Eng. J. Med. 316, 23 (1987) strony 1429-1435. Znanych jest wiele peptydowych i nie-peptydowych inhibitorów układu renina-angiotensyna, najczęściej badanymi związkami są inhibitory ACE, która to grupa obejmuje leki takie jak kaptopril, enalapril, lizynopril, benazepril i spirapril. Chociaż główny sposób działania inhibitorów ACE obejmuje zapobieganie tworzeniu się zwężającego naczynia peptydu Ang II, doniesienia literaturowe: Hypertension, 16, 4 (1990) strony 363-370 wskazują, że ACE rozkłada wiele substancji peptydowych, w tym naczyniowo czynne peptydy: bradykininę i substancję P. Wykazano zapobieganie degradacji bradykininy przez inhibitory ACE, i jak opisano to w pracy opublikowanej w Circ. Res., 66, 1, (1990) strony 242-248, aktywność inhibitorów ACE w pewnych warunkach jest mediowana raczej poprzez podniesienie poziomu bradykininy niż hamowanie tworzenia Ang II. W rezultacie, nie można przypuszczać, że efekt działania inhibitora ACE jest związany wyłącznie z zapobieganiem tworzenia się angiotensyny i następczym inhibitowaniem układu renina-angiotensyna.
Obojętna endopeptydaza (EC 3.4.24.11; enkefalinaza, atripeptydaza, NEP) jest zawierającą cynk metaloproteinazą, która rozkłada wiele substancji peptydowych od strony aminowych grup końcowych aromatycznych aminokwasów. Por. Biochem. J. 241, (1987) strony 237-247. Substraty tego enzymu obejmują, ale nie są ograniczone do natriuretycznych czynników przedsionkowych (ANF, znanych również jako ANP), mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP), met- i leu-enkefalin, bradykininy, neurokininy A i substancji P.
Związki grupy ANP są rodziną peptydów rozszerzających naczynia, działających moczopędnie i przeciwnadciś nieniowo, które ostatnio był y przedmiotem doniesień literaturowych, na przykł ad Annu. Rev. Pharm. Tox., 29 (1989) strony 23-54. Jeden ze związków ANF 99-126, jest krążącym hormonem peptydowym, który jest uwalniany z serca podczas rozstrzeni serca. Działanie ANF polega na utrzymywaniu homeostazy soli i wody jak również regulowaniu ciśnienia krwi. ANF jest gwałtownie inaktywowany w obiegu w wyniku przynajmniej dwóch procesów: mediowanego przez receptor klirensu opisanego w Am. J. Physiol. 256 (1989) strony R469-R475 i enzymatycznej inaktywacji przez NEP opisanego w Biochem. J. 243 (1987) strony 183-187. Wcześniej wykazano, że inhibitory NEP wzmagają działanie podciśnieniowe, diuretyczne, powodujące wydalanie sodu z moczem i odpowiedzi plazmowe ANF w przypadku wstrzyknięć ANF, w eksperymentach prowadzonych na zwierzętach. Wzmaganie działania ANF pod wpływem dwóch specyficznych inhibitorów NEP opisał Sybertz i in. w J. Pharmacol. Exp. Ther. 250, 2 (1989), strony 624-631 i w Hypertension, 15, 2 (1990), strony 152-161; podczas gdy wzmaganie działania ANF ogólnie pod wpływem NEP ujawniono w opisie patentowym US 4,749,688. W opisie patentowym US 4,740,499 Olins ujawnił wykorzystanie tiorfanu i kelatorfanu do wzmagania działania peptydów przedsionkowych. Ponadto inhibitory NEP obniżają ciśnienie krwi i wywołują efekty podobne do działania ANF takie jak działanie diuretyczne, oraz zwiększają wydzielanie cyklicznego 3',5'-fosforanu guanozyny (cGMP) w pewnych formach eksperymentalnie wywoływanego nadciśnienia. Działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitora NEP jest mediowane poprzez ANF, ponieważ przeciwciała dla ANF neutralizują zmniejszenie ciśnienia krwi.
Przedłużająca się i niekontrolowana choroba nadciśnienia naczyniowego ostatecznie prowadzi do różnorodnych zmian patologicznych w organach docelowych, takich jak serce czy nerki. Przewlekłe nadciśnienie może również prowadzić do zwiększonego ryzyka udaru. Dlatego też istnieje zdecydowana potrzeba oceny skuteczności terapii przeciwnadciśnieniowej, zbadania dodatkowych sercowoPL 212 318 B1
-naczyniowych efektów poza takimi jak obniżenie ciśnienia krwi, aby dogłębniej poznać korzyści płynące z połączonej terapii.
Natura choroby nadciśnieniowej naczyń jest wieloczynnikowa. W pewnych okolicznościach, łączono leki o różnym mechanizmie działania. Jednakże, proste rozważenie dowolnej kombinacji leków charakteryzujących się różnym mechanizmem działania niekoniecznie prowadzi do otrzymania połączenia o korzystnych efektach. Tak więc, istnieje zapotrzebowanie na bardziej skuteczną terapię łączoną, która charakteryzowałaby się mniej szkodliwymi działaniami niepożądanymi.
W publikacji WO 01/74348 ujawniono zastosowanie inhibitora wazopeptydazy pojedynczo lub w połączeniu z innym środkiem przeciwnadciśnieniowym i/lub środkiem umoż liwiającym zmniejszenie częstotliwości lub ostrości udaru i/lub choroby wieńcowej, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia izolowanego nadciśnienia skurczowego. Wśród kombinacji ujawnionych w tym dokumencie nie ujawniono kombinacji zawierających walsartan.
Z kolei w opisie EP 0 498 361 A2 ujawniono w sposób bardzo ogólny kombinacje inhibitora receptora AT-1 angiotensyny II lub inhibitora reniny z inhibitorem obojętnej endopeptydazy (NEP), które to kombinacje są stosowane w nadciśnieniu tętniczym i niewydolności serca. W przytaczanym zgłoszeniu patentowym pośród antagonistów angiotensyny II nie ujawniono walsartanu a lista inhibitorów obojętnej endopeptydazy jest niezwykle długa i obejmuje przez odniesienie inhibitory wymienione w 3 innych dokumentach patentowych.
W zgłoszeniu patentowym EP 0 726 072 A2 ujawniono kombinację receptora AT-1 angiotensyny II (irbesartan) oraz inhibitora obojętnej endopeptydazy (NEP), przeznaczoną do zastosowania w leczeniu nadciś nienia tę tniczego oraz niewydolnoś ci serca. Co wię cej, wyniki badań przedstawione w dokumencie EP 0 726 072 A2 (tabela 1 na stronie 10) nie wskazują nawet na niewielkie obniżenie średniego ciśnienia tętniczego przy zastosowaniu kompozycji farmaceutycznej zawierającej irbesartan (BMS186295) oraz inhibitor obojętnej endopeptydazy (SQ28603), pomimo faktu, że monoterapia irbesartanem skutkowała znaczącym obniżeniem średniego ciśnienia tętniczego.
Ponadto, w publikacji autorstwa Nicka C. Trippodo i in. „Repression of Angiotensin II and Potentation of Bradykinin Contribute to the Synergistic Effects of Dual Metalloprotease Inhibition in Heart Failure w Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics; JPET 272; 619-627, 1995 na podstawie badań przeprowadzonych u szczurów stwierdzono, że inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP) wykazują synergizm zarówno z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę I (ACE), jak i z antagonistami receptora AT-1, obniż ają c znaczą co ciś nienie skurczowe krwi w lewej komorze serca. Badania przeprowadzono m.in. z użyciem kombinacji związku o symbolu SR 47436 (BMS-186295) jako antagonisty receptora AT-1 oraz związku o symbolu SQ-28603 jako inhibitora NEP. Jednakże, ponieważ występowanie efektu synergicznego nie może być w uzasadniony sposób ekstrapolowane na całe grupy różnych strukturalnie związków jedynie na podstawie kilku przykładów doświadczalnych, brak jakiejkolwiek wzmianki we wspomnianej publikacji odnośnie konkretnej kombinacji walsartanu z inhibitorem NEP jednoznacznie wskazuje, że ogólne stwierdzenia zawarte w tej publikacji nie zostały poparte dostatecznym materiałem badawczym, a zatem w znacznym zakresie pozostały na poziomie rozważań teoretycznych.
W zgł oszeniu EP 0443983 A oraz w opisie patentowym US 5,399,578 ujawniono (S)-N-(1-karboksylo-2-metylo-prop-1-ylo)-N-pentanoilo-N-[2'(1H-tetrazol-5-ilo)bifenylo-4-ylo-metylo]aminę (międzynarodowa nazwa niezastrzeżona: walsartan), stanowiącą antagonistę receptora AT-1.
Do znanych inhibitorów obojętnej endopeptydazy (NEP) zaliczają się m.in. związki ujawnione w opisie patentowym US 4,610,816, a w szczególności N-[N-[1(S)-karboksylo-3-fenylopropylo]-(S)-fenyloalanylo]-(S)-izoseryna i N-[N-[((1 S)-karboksylo-2-fenylo)etylo]-(S)-fenoloalanylo]-e-alanina; związki ujawnione w opisie patentowym US 4,929,641, a w szczególności N-[2(S)-merkaptometylo-3-(2-metylofenylo)propionylo]metionina; związek o symbolu SQ 28603 (N-[2-(merkaptometylo)-1-okso-3-fenylopropylo]-e-alanina), ujawniony w południowoafrykańskim zgłoszeniu patentowym 84/0670; kwas (cis-4-[[[1-[2-karboksy-3-(2-metoksyetoksy)propylo]cyklopentylo]karbonylo]amino]cykloheksanokarboksylowy) i jego aktywne enancjomer(y) ujawniony(e) w dokumencie UK 69578; tiorfan i enancjomery tego związku; retro-tiorfan; fosforamidon; i związek o symbolu SQ 29072 [kwas (7-[[2-(merkaptometylo)-1-okso-3-fenylopropylo]amino]heptanowy)]; związki ujawnione w opisie patentowym US
5,217,996, a zwłaszcza ester etylowy kwasu N-(3-karboksy-1-oksopropylo)-(4S)-p-fenylofenylometylo)-4-amino-2R-metylobutanowego i kwas N-(3-karboksy-1-oksopropylo)-(4S)-p-fenylofenylometylo)-4-amino-2R-metylobutanowy; związki ujawnione w dokumencie EP 00342850, a zwłaszcza kwas (S)-cis-4-[1-[2-(5-indanyloksykarbonylo)-3-(2-metoksyetoksy)propylo]-1-cyklopentanokarboksamido]-1-cy4
PL 212 318 B1 kloheksanokarboksylowy; związki ujawnione w dokumencie GB 02218983, a zwłaszcza kwas 3-(1-[6-endo-hydroksymetylobicyklo[2,2,1]heptano-2-ekso-karbamoilo]cyklopentylo)-2-(2-metoksyetylo)propionowy; związki ujawnione w dokumencie WO 92/14706, a zwłaszcza ester metylowy N-(1-(3-(N-t-butoksykarbonylo-(S)-proliloamino)-2(S)-t-butoksy-karbonylopropylo)cyklopentanokarbonylo)-O-benzylo-(S)-seryny; związki ujawnione w dokumencie EP 00343911; związki ujawnione w dokumencie JP 06234754; związki ujawnione dokumencie EP 00361365, a zwłaszcza kwas 4-[[2-(merkaptometylo)-1-okso-3-fenylopropylo]amino]benzoesowy; związki ujawnione w dokumencie WO 90/09374, a zwłaszcza kwas 3-[1-(Cis-4-karboksykarbonylo-cis-3-butylocykloheksylo-r-1-karbamoilo)cyklopentylo]-2S-(2-metoksyetoksymetylo)propionowy; związki ujawnione w dokumencie JP 07157459, a zwłaszcza N-((2S)-2-(4-bifenylometylo)-4-karboksy-5-fenoksywalerylo)glicyna; związki ujawnione w dokumencie WO 94/15908, a zwłaszcza N-(1-(N-hydroksykarbamoilometylo)-1-cyklopentanokarbonylo)-L-fenyloalaninę; związki ujawnione w opisie patentowym US 5,273,990, a zwłaszcza kwas (S)-(2-bifenylo-4-ylo)-1-(1H-tetrazol-5-ilo)etyloamino)metylofosfonowy; związki ujawnione w opisie patentowym US 5,294,632, a zwłaszcza (S)-5-(N-(2-(fosfonometyloamino)-3-(4-bifenylo)propionylo)-2-aminoetylo)tetrazol; związki ujawnione w opisie patentowym US 5,250,522, a zwłaszcza 3-[1,1'-bifenylo]-4-ylo-N-[difenoksyfosfinylo)metylo]-L-alanylo-e-alaninę; związki ujawnione w dokumencie EP 00636621, a zwłaszcza N-(2-karboksy-4-tienylo)-3-merkapto-2-benzylopropanamid; związki ujawnione w dokumencie WO 93/09101, a zwłaszcza kwas 2-(2-merkaptometylo-3-fenylopropionoamido)tiazol-4-ilokarboksylowy; związki ujawnione w dokumencie EP 00590442, a zwłaszcza ((L)-(1-((2,2-dimetylo1,3-dioksolano-4-ylo)metoksy)karbonylo)-2-fenyloetylo)-L-fenyloalanylo)-e-alanina, ester etylowy N-[N-[(L)-[1-[(2,2-dimetylo-1,3-dioksolano-4-ylo)-metoksy]karbonylo]-2-fenyloetylo]-L-fenyloalanylo]-(R)-alaniny, N-[N-[(L)-1-karboksy-2-fenyloetylo]-L-fenyloalanylo]-(R)-alanina, ester etylowy N-[2-acetylotiometylo-3-(2-metylofenylo)propionylo]metioniny, N-[2-merkaptometylo-3-(2-metylofenylo)propionylo]metionina, N-[2(S)-merkaptometylo-3-(2-metylofenylo)propanoilo]-(S)-izoseryna, N-(S)-[3-merkapto-2-(2-metylofenylo)propionylo]-(S)-2-metoksy-(R)-alanina, N-[1-[[1(S)-benzyloksykarbonylo-3-fenylopropylo]amino]cyklopentylokarbonylo]-(S)-izoseryna, N-[1-[[1(S)-karbonylo-3-fenylopropylo]amino]-cyklopentylokarbonylo]-(S)-izoseryna, 1,1'-[ditiobis-[2(S)-(2-metylobenzylo)-1-okso-3,1-propanodiylo]]-bis(S)-izoseryna, 1,1'-[ditiobis-[2(S)-(2-metylobenzylo)-1-okso-3,1-propanodiylo]]-bis-(S)-metionina, N-(3-fenylo-2-(merkaptometylo)propionylo)-(S)-4-(metylomerkapto)metionina, kwas N-[2-acetylotiometylo-3-fenylo-propionylo]-3-aminobenzoesowy, kwas N-[2-merkaptometylo-3-fenylopropionylo]-3-aminobenzoesowy, N-[1-(2-karboksy-4-fenylobutylo)-cyklopentanokarbonylo]-(S)-izoseryna, ester etylowy N-[1-(acetylotiometylo)cyklopentano-karbonylo]-(S)-metioniny, 3(S)-[2-(acetylotiometylo)-3-fenylopropionylo]amino-3-kaprolaktam; oraz związki ujawnione w dokumencie WO 93/10773, a zwłaszcza ester etylowy N-(2-acetylotiometylo-3-(2-metylofenylo)propionylo)metioniny.
Przygotowanie selektywnych inhibitorów obojętnej endopeptydazy nie zawierających grupy trifluorometylowej opisał Delaney i in. w opisie patentowym US 4,722,810. Przygotowanie wybranych selektywnych inhibitorów obojętnej endopeptydazy zawierających grupę trifluorometylową opisał Delaney i in. w opisie patentowym US 5,223,516.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca:
(i) antagonistę receptora AT-1 angiotensyny II - walsartan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz (ii) inhibitor obojętnej endopeptydazy (NEP) - ester etylowy kwasu N-(3-karboksy-1-oksopropylo)-(4S)-p-fenylofenylometylo)-4-amino-2R-metylobutanowego albo kwas N-(3-karboksy-1-oksopropylo)-(4S)-p-fenylofenylometylo)-4-amino-2R-metylobutanowy albo jego farmaceutycznie dopuszczaln ą sól, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji kompozycji farmaceutycznej według wynalazku ester etylowy kwasu N-(3-karboksy-1-oksopropylo)-(4S)-p-fenylofenylometylo)-4-amino-2R-metylo-butanowego występuje w postaci soli trietanoloaminowej lub tris(hydroksy-metylo)aminometanowej. W innym korzystnym wariancie realizacji kompozycja farmaceutyczna według wynalazku dodatkowo zawiera diuretyk.
Przedmiotem wynalazku jest również zestaw obejmujący oddzielne pojemniki w jednym opakowaniu kompozycji farmaceutycznej, cechujący się tym, że zawiera w jednym pojemniku kompozycję farmaceutyczną zawierającą ester etylowy kwasu N-(3-karboksy-1-oksopropylo)-(4S)-p-fenylofenylometylo)-4-amino-2R-metylobutanowego albo kwas N-(3-karboksy-1-oksopropylo)-(4S)-p-fenylofenyloPL 212 318 B1 metylo)-4-amino-2R-metylobutanowy, zaś w drugim pojemniku kompozycję farmaceutyczną zawierającą walsartan.
Kompozycja według wynalazku znajduje zastosowanie w leczeniu stanów chorobowych serca i nerek.
Do preferowanych diuretyków do zastosowania w kompozycji według wynalazku należą pochodne z grupy tiazydów wybrane spośród następujących związków: chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd, metyloklotiazyd, i chlortalidon. Najbardziej preferowanym diuretykiem jest hydrochlorotiazyd.
Związki czynne przeznaczone do połączenia w kompozycji według wynalazku mogą mieć postać farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Jeśli związki te posiadają na przykład przynajmniej jedno centrum zasadowe mogą utworzyć sole w połączeniu z kwasami. Jeśli jest to pożądane, odpowiednie sole powstające w połączeniu z kwasami mogą powstawać również, jeśli w związku znajduje się dodatkowa grupa (centrum) zasadowa. Związki posiadające przynajmniej jedną grupę kwasową (na przykład grupę COOH) mogą tworzyć sole z zasadami. Ponadto mogą powstawać odpowiednie sole wewnętrzne, jeśli związek zawiera na przykład zarówno grupy karboksylowe, jak i aminowe.
Jeśli chodzi o ester etylowy kwasu N-(3-karboksy-1-oksopropylo)-(4S)-p-fenylofenylometylo)-4-amino-2R-metylobutanowy, preferowane sole obejmują sole sodowe ujawnione w opisie patentowym US 5,217,996, sole trietanoloaminowe i tris(hydroksymetylo)aminometanowe. Przygotowanie soli trietanoloaminowych i tris(hydroksymetylo)aminometanowych można przeprowadzić w podany poniżej sposób:
Trietanoloamina: do estru etylowego kwasu N-(3-karboksy-1-oksopropylo)-(4S)-p-fenylofenylometylo)-4-amino-2R-metylobutanowego (349 mg, 0,848 mmola) dodaje się 5 ml eteru etylowego i 0,113 ml (0,848 mmola) trietanoloaminy w 1 ml octanu etylu. Zebrano stałą substancję , która po wysuszeniu charakteryzowała się temperaturą topnienia wynoszącą od 69 do 71°C.
Tris(hydroksymetylo)aminometan: do estru etylowego kwasu N-(3-karboksy-1-oksopropylo)-(4S)-p-fenylofenylometylo)-4-amino-2R-metylobutanowy (3,2 g (7,78 mmola)) dodaje się 32 ml octanu etylu i 940 mg (7,78 mmola) tris(hydroksymetylo)aminometanu. Zawiesinę rozcieńcza się 45 ml octanu etylu i utrzymuje w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc (około 20 godzin). Reakcję schładza się do temperatury 0°C, odsącza się produkt, przemywa substancję stałą octanem etylu, substancja stała po wysuszeniu charakteryzowała się temperaturą topnienia wynoszącą od 114 do 115°C.
Sole trietanoloaminowych i tris(hydroksymetylo)aminometanowe estru etylowego kwasu N-(3-karboksy-1-oksopropylo)-(4S)-p-fenylofenylometylo)-4-amino-2R-metylobutanowego są nowymi związkami i mogą być wykorzystywane jako inhibitory NEP.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że połączenia walsartanu i inhibitorów NEP wykazują lepszy efekt terapeutyczny niż podawanie samego walsartanu, inhibitora ACE lub inhibitora NEP i dają mniejszy efekt obrzęku naczynioworuchowego niż obserwowany dla podawania tylko inhibitora wazopeptydazy. Większa skuteczność może być także udokumentowana poprzez dłuższy okres działania. Czas działania może być monitorowany albo jako czas powrotu do linii podstawowej przed podaniem następnej dawki lub jako pole pod krzywą stężeń (AUC) i jest wyrażany jako iloczyn zmiany ciśnienia krwi wyrażonego w milimetrach słupa rtęci (zmian w mm Hg) i czasu trwania efektu (minuty, godziny czy dni).
Dalsze korzyści to możliwość wykorzystywania niższych dawek poszczególnych leków, jakie tworzą połączenie opisywane w poniższym wynalazku tak, aby zmniejszyć dawkę, na przykład dawka
PL 212 318 B1 może często być nie tylko mniejsza, ale także podawana rzadziej lub może być wykorzystywana do zmniejszenia występowania działań niepożądanych. Połączone podawanie walsartanu lub dopuszczalnej farmaceutycznie soli tej substancji i inhibitora NEP lub dopuszczalnej farmaceutycznie soli tej substancji skutkuje istotną odpowiedzią kliniczną w przypadku znacznego procentu leczonych pacjentów, to jest większą odpowiedzią badanych, bez względu na leżącą u podłoża etiologię stanu chorobowego. Jest to zgodne z oczekiwaniami i wymaganiami pacjentów, którzy są poddawani terapii.
Można wykazać, że terapia łączona, wykorzystująca walsartan i inhibitor NEP skutkuje bardziej efektywnym leczeniem przeciwnadciśnieniowym (czy to w przypadku złośliwego, samoistnego (pierwotnego), nerkowo-naczyniowego, cukrzycowego, izolowanego skurczowego, lub innych wtórnych typów nadciśnienia) poprzez poprawę skuteczności jak również większą odpowiedź badanych. Połączenie jest również użyteczne w leczeniu i zapobieganiu niewydolności serca w przypadkach (zarówno ostrych jak i przewlekłych) takich, jak zastoinowa niewydolność serca, niewydolność lewokomorowa serca i kardiomiopatia przerostowa, cukrzycowa sercowa miopatia, nadkomorowa i komorowa arytmia, migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków lub szkodliwa przebudowa naczyń. Można także wykazać, że terapia walsartanem i inhibitorem NEP okazuje się korzystna w leczeniu przebytego zawału serca i zapobieganiu następstwom tej choroby. Połączenie walsartanu i inhibitora NEP jest także użyteczne w leczeniu miażdżycy tętnic, dusznicy bolesnej (zarówno stabilnej, jak i niestabilnej), niewydolności nerek (cukrzycowej i nie-cukrzycowej). Ponadto, terapia łączona wykorzystująca walsartan i inhibitor NEP może poprawić stan w przypadku zaburzeń śródbłonkowych, w ten sposób przynosząc korzyści terapeutyczne w chorobach, w których normalne funkcje śródbłonkowe są przerwane, takich jak niewydolność serca, dusznica bolesna i cukrzyca. Ponadto, terapia łączona opisywana w poniższym wynalazku może być użyteczna do leczenia lub zapobiegania wtórnemu hiperaldosteronizmowi, pierwotnemu i wtórnemu nadciśnieniu płucnemu, chorobom związanym z niewydolnością nerek, takim jak nefropatia cukrzycowa, zapalenie kłębuszków nerkowych, twardzina skóry, stwardnienie kłębuszków nerkowych, białkomocz lub pierwotne choroby nerek, a także nadciśnienie nerkowo-naczyniowe, retinopatia cukrzycowa, leczenie innych zaburzeń naczyniowych takich jak migrena, choroby naczyń obwodowych, choroba Raynaud'a, światłozależny rozrost komórek, zaburzenia kognitywne (takie jak choroba Alzheimera), jaskra i udar.
Struktura składników aktywnych zgodna z nazwami rodzajowymi lub handlowymi, lub też numerami kodowymi może być przyjęta zgodnie z bieżącym wydaniem standardowego kompendium „The Merck Index lub z baz danych, np. Life Cycle Patents International (np. IMS World Publications). Dowolna osoba, biegła w dziedzinie jest całkowicie zdolna do wybrania składników aktywnych i na podstawie tych danych literaturowych, analogicznie wytworzyć i zbadać wskazania farmaceutyczne i właściwości w standardowych modelach badawczych, zarówno in vitro jak i in vivo.
Specjalista w dziedzinie wynalazku jest w pełni zdolny do wybrania odpowiedniego modelu badawczego, aby wykazać skuteczność połączenia opisywanego w prezentowanym wynalazku w wymienionych powyżej i wymienionych poniżej wskazaniach terapeutycznych.
Reprezentatywne badania przeprowadzono dla połączenia obejmującego walsartan i ester etylowy kwasu N-(3-karboksy-1-oksopropylo)-(4S)-p-fenylofenylometylo)-4-amino-2R-metylobutanowego, np. stosując poniżej przedstawioną metodologię:
Skuteczność leku oceniano wykorzystując różne modele zwierzęce w tym szczury, którym podawano sól: octan dezoksykortykosteronu (DOCA) i szczury spontanicznie nadciśnieniowe - SHR; zarówno dla zwierząt utrzymywanych na diecie o normalnej zawartości soli lub przy podawaniu soli (4-8% soli w karmie szczura lub 1% w NaCI w wodzie pitnej).
W modelu badawczym wykorzystano szczury, którym podawano sól DOCA. Wykorzystano protokół badawczy dotyczący wpływu badanych substancji na zwierzęta w eksperymencie ostrym i przewlekłym. Procedury badania ostrego wpływu obejmują ocenę efektów różnych badanych substancji w okresie sześ ciu godzin trwania eksperymentu, prowadzono z wykorzystaniem szczurów z zał o ż onymi na stałe cewnikami na tętnicach i żyłach udowych. Procedura badania wpływu ostrego pozwala na ocenę badanych substancji pod kątem ich zdolności do obniżania ciśnienia krwi w czasie fazy ustalonego nadciśnienia związanego z podawaniem soli DOCA. Przeciwnie do tego, procedura badania wpływu przewlekłego pozwala na ocenę zdolności badanych substancji w zakresie zapobiegania lub opóźniania wzrostu ciśnienia krwi w czasie fazy rozwoju nadciśnienia związanego z podawaniem soli DOCA. Dlatego też, w procedurze badania wpływu przewlekłego ciśnienie krwi monitorowano z wykorzystaniem nadajnika radiowego. Nadajnik radiowy chirurgicznie implantowano w aorcie brzusznej szczura przed zapoczątkowaniem podawania soli DOCA, tj. przed wywołaniem nadciśnienia. CiśniePL 212 318 B1 nie krwi monitorowano przez czas do 6 tygodni (około jeden tydzień przed rozpoczęciem podawania soli DOCA i przez pięć tygodni po rozpoczęciu podawania wymienionej soli).
Szczurom podawano znieczulenie ogólne, 2 - 3% izofluranu w inhalowanym tlenie, a następnie podawano dootrzewnowo amytal sodowy w ilości 100 mg/kg. Poziom znieczulenia oceniano przez rytmiczność oddychania.
Badanie wpływu ostrego
Szczury poddawano jednostronnemu wycięciu nerki w czasie implantacji DOCA. Sierść obcinano na lewym boku i na tylnej części szyi, następnie oczyszczano skórę sterylnym wacikiem nasączonym alkoholem i kompleksem powidonu z jodem. Podczas operacji szczury umieszczano na podgrzewanej płytce tak, aby temperatura ich ciała wynosiła 37°C.
Wykonywane nacięcie o długości 20 mm poprzez skórę i znajdujące się pod skórą mięśnie tak, aby odsłonić lewą nerkę. Nerkę uwalniano z otaczających ją tkanek, wyłaniano i zakładano dwa podwiązania zabezpieczające (3-0 jedwabne) na tętnicy i żyle nerkowej blisko ich połączenia z aortą. Tętnica i żyła były następnie odcinane, a nerka usuwana. Rany w mięśniach i na skórze zamykano, odpowiednio szwem jedwabnym 4 - 0 i zaciskami ze stali nierdzewnej. W tym samym czasie wykonywano nacięcie o długości 15 mm na tylnej części szyi zwierzęcia i podskórnie implantowano tabletkę uwalniającą substancję czynną w czasie 3 tygodni (Innovative Research of America, Sarasota, Florida), zawierającą octan dezoksykortykosteronu (100 mg/kg). Ranę następnie zamykano zaciskami ze stali nierdzewnej, obydwie rany poddawano działaniu kompleksu powidonu z jodem; szczurom podawano po zabiegu chirurgicznym domięśniowe zastrzyki z penicyliny prokainowej (100 000 U) i buprenorfiny (0,05 - 0,1 mg/kg) podskórnie. Następnie, natychmiast po zabiegu, podawano szczurom wodę do picia zawierającą 1% NaCI i 0,2% KCI, ten sposób postępowania kontynuowano przez przynajmniej 3 tygodnie, po tym okresie zwierzęta cierpiały na nadciśnienie i były dostępne do eksperymentu.
Czterdzieści osiem godzin przed eksperymentem zwierzęta znieczulano izofluranem implantowano cewniki w tętnicy i żyle udowej wykorzystywane do pomiaru ciśnienia w naczyniu, pobierania krwi, i podawania badanych związków. Szczury umieszczano w pleksiglasowej klatce, która była wykorzystywana również jako komora badawcza i były pozostawiane na 48 godzin, aby wróciły do normalnego stanu.
Badanie wpływu
Poniższa procedura jest taka sama jak opisana powyżej, z wyjątkiem tego, że szczurom wszczepiano nadajnik radiowy 7 do 10 dni przed jednostronnym wycięciem nerki i rozpoczęciem podawania soli DOCA. Dodatkowo szczury poddawano zabiegowi chirurgicznemu, w czasie którego implantowano cewniki w tętnicy i żyle udowej. Nadajniki radiowe implantowano zgodnie z opisem przedstawionym w pracy M.K. Bazil, C. Krulan i R.L. Webb, „Telemetric monitoring of cardiovascular parameters in conscious spontaneously hypersensitive rats, J. Cardiovasc. Pharmacol., 22: 897 905, 1993.
Następnie uruchamiano oba protokoły badawcze na komputerze, tak, aby mierzyć ciśnienie krwi, częstość akcji serca itp. we wcześniej określonych momentach badania. Dane linii podstawowej zbierano w różnych okresach czasu i w różnych odstępach czasu. Na przykład, linia podstawowa dla wartości przed podaniem dawki zwykle składała się z danych zebranych i uśrednionych w ciągu trzech, kolejnych okresów 24 godzinnych, przed podaniem leku.
Ciśnienie krwi, częstość akcji serca i aktywność ustalano w różnych, wcześniej wybranych, monetach badania, przed, podczas i po podaniu leku. Wszystkie badania prowadzono na zwierzętach nieograniczanych, których zachowań nie zakłócano. Maksymalny okres prowadzenia badania, ograniczony czasem pracy baterii, mógł wynosić dziewięć miesięcy. Dla badań trwających wymieniony okres czasu szczurom podawano doustnie (1-3 ml/kg zaróbki) nie więcej niż dwa razy dziennie lub też podawano lek w wodzie pitnej lub zmieszany z jedzeniem. Dawki walsartanu były w zakresie od 1 do 10 mg/kg/dzień a dawki estru etylowego kwasu N-(3-karboksy-1-oksopropylo)-(4S)-p-fenylofenylometylo)-4-amino-2R-metylobutanowego wynosiły od 10 do 50 mg/kg/dzień.
Dodatkowo do badania efektu walsartanu w połączeniu z estrem etylowym kwasu N-(3-karboksy-1-oksopropylo)-(4S)-p-fenylofenylometylo)-4-amino-2R-metylobutanowego wykorzystywano szczury SHR. Nadciśnienie szczurów modyfikowano albo przez przewlekłe podawanie soli mające na celu stłumić aktywność układu renina-angiotensyna (RAS) lub przewlekły ubytek soli mający na celu zaktywowanie układu renina-angiotensyna (RAS) u szczurów SHR. Opisane powyżej działania przeprowadzono, aby ocenić w szerszym zakresie skuteczność różnych badanych substancji. Eksperymenty przeprowadzono na szczurach spontanicznie nadciśnieniowych SHR dostarczonych przez Ta8
PL 212 318 B1 conic Farms, Germantown, New York (Tac:N(SHR)fBR). Nadajniki radiowe (Data Sciences International, Inc. St. Paul, Minnesota) implantowano do niższej tętnicy brzusznej badanych zwierząt między 14 i 16 tygodniem ż ycia. Wszystkie szczury SHR pozostawiano, aby wróci ł y do normalnego stanu po zabiegu chirurgicznym - implantacji nadajnika, przez okres przynajmniej dwóch tygodni przed rozpoczęciem eksperymentów. Parametry sercowo-naczyniowe monitorowano w sposób ciągły przez nadajnik radiowy i przekazywano do odbiornika, gdzie cyfrowy sygnał był rejestrowany i zapamiętywany z wykorzystaniem skomputeryzowanego systemu do zbierania danych. Ciś nienie krwi (ś rednie ciś nienie tętnicze, ciśnienie skurczowe i rozkurczowe) częstość akcji serca monitorowano u przytomnych, poruszających się swobodnie szczurów SHR umieszczonych w swoich klatkach mieszkalnych, przy czym zachowań szczurów nie zakłócano. Ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca mierzono co 10 minut przez 10 sekund, a uzyskane wartości rejestrowano. Dane przekazywano i przedstawiano w postaci ś redniej wartoś ci za okres 24 godzin i uzyskiwano na podstawie 144 pomiarów w próbkach wykonanych co 10 minut zebranych każdego dnia. Wartości linii podstawowej zarówno, jeśli chodzi o ciś nienie krwi jak i częstość akcji serca skł adają się z ś redniej z trzech kolejnych wartoś ci z 24 godzin uzyskanych przed rozpoczęciem leczenia. Wszystkie szczury były umieszczone w pojedynczych klatkach, w pomieszczeniu o kontrolowanej temperaturze i wilgotności, w którym utrzymywano 12 godzinny cykl dnia i nocy.
Dodatkowo poza parametrami sercowo-naczyniowymi, rejestrowana wyznaczaną w cyklu cotygodniowym masę ciała wszystkich badanych zwierząt. Leki podawano w wodzie pitnej, spożycie wody pitnej mierzono pięć razy w tygodniu. Dawki walsartanu i estru etylowego kwasu N-(3-karboksy-1-oksopropylo)-(4S)-p-fenylofenylometylo)-4-amino-2R-metylobutanowego podawane poszczególnym szczurom następnie przeliczano na podstawie zużytej wody pitnej przez poszczególne zwierzęta, stężenia substancji w wodzie pitnej i masy ciała poszczególnych zwierząt. Wszystkie roztwory podawanych leków w wodzie pitnej były przygotowywane od nowa, co każde trzy - cztery dni. Typowe dawki walsartanu w wodzie pitnej wynosiły od 3 do 30 mg/kg/dzień, dawka estru etylowego kwasu N-(3-karboksy-1-oksopropylo)-(4S)-p-fenylofenylometylo)-4-amino-2R-metylobutanowego silnie zależała od wykorzystywanego specyficznego środka. W większości sytuacji dawka dzienna nie przekraczała 50 mg/kg/dzień, jeśli substancję podawano w terapii wykorzystującej tylko jeden preparat. W połączeniu, odpowiednio wykorzystywano niż sze dawki i odpowiednio, walsartan podawano w dawce mieszczącej się w zakresie od 1 do 30 mg/kg/dzień, a dawka estru etylowego kwasu N-(3-karboksy-1-oksopropylo)-(4S)-p-fenylofenylometylo)-4-amino-2R-metylobutanowego była niższa niż 50 mg/kg/dzień. Jednakże w przypadkach, w których szybkość odpowiedzi jest zwiększona w terapii łączonej, dawki były identyczne jak te wykorzystywane w terapii pojedynczej.
Jeśli leki podawano przez zagłębnik doustny dawka walsartanu wahała się od 1 do 50 mg/kg/dzień a dawka estru etylowego kwasu N-(3-karboksy-1-oksopropylo)-(4S)-p-fenylofenylometylo)-4-amino-2R-metylobutanowego nie przekraczała 100 mg/kg/dzień.
Po zakończeniu badań wpływu przewlekłego szczury, którym podawano sól DOCA i szczury SHR były znieczulane, a następnie gwałtownie usuwano im serce. Po oddzieleniu i usunięciu przedsionkowych przydatków, ważono i odnotowywano masę lewej komory oraz lewej i prawej komory (łącznie). Masa lewej komory i całkowita masa obu komór jest normalizowana w stosunku do masy ciała i rejestrowana. Wszystkie wartości przedstawiano w postaci ciśnienia krwi i masy serca średnie w grupie ± SEM (odchylenie standardowe od wartoś ci ś redniej).
Funkcje naczyniowe i struktura naczyń są oceniane po leczeniu, aby określić korzystny efekt połączenia. Szczury SHR są badane zgodnie ze sposobem opisanym przez Integan H.D., Thibauld G., Li J.S., Schiffrina E.L., w Circulation 1999, 100 (22): 2267 - 2275. Podobnie metodologia wykorzystywana do oceny funkcji naczyniowych u szczurów, którym podawano sól DOCA została opisana przez Integana H.D., Park J.B., Schiffrina E.L., w Hypertension, 1999, 34 (4 część 2): 907 - 913.
Dostępne wyniki wskazują na nieoczekiwany terapeutyczny efekt kompozycji według wynalazku.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku oraz zestaw według wynalazku jest przeznaczony do leczenia lub zapobiegania stanom lub chorobom wybranym spośród poniższej grupy obejmującej nadciśnienie, niewydolność serca taką jak (ostra lub przewlekła), zastoinową niewydolność serca, dysfunkcję lewej komory serca i kardiomiopatię przerostową, cukrzycową sercową miopatię, nadkomorową i komorową arytmię, migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków lub szkodliwą przebudowę naczyń, przebyty zawał serca i następstwa tej choroby, miażdżycę tętnic, dusznicę bolesną (zarówno stabilną, jak i niestabilną), niewydolność nerek (cukrzycową i nie-cukrzycową), niewydolność serca, dusznicę bolesną i cukrzycę, wtórny hyperaldosteronizm, pierwotne i wtórne nadciPL 212 318 B1 śnienie płucne, choroby związane z niewydolnością nerek, takie jak nefropatia cukrzycowa, zapalenie kłębuszków nerkowych, twardzina skóry, stwardnienie kłębuszków nerkowych, białkomocz lub pierwotne choroby nerek, a także nadciśnienie nerkowo-naczyniowe, retinopatia cukrzycowa, leczenie innych zaburzeń naczyniowych takich jak migrena, choroby naczyń obwodowych, choroba Raynaud'a, światłozależny rozrost komórek, zaburzenia kognitywne (takie jak choroba Alzheimer'a), jaskra i udar.
W zestawie według wynalazku składniki (i) i (ii) mogą być zawarte i podawane łącznie, kolejno jeden po drugim lub w szczególności w postaci jednej połączonej dawki jednostkowej lub w dwóch oddzielnych postaciach dawki jednostkowej. Dawki jednostkowe mogą mieć postać kombinacji ustalonej.
Terapeutycznie skuteczna ilość każdego ze składników połączenia opisywanego w prezentowanym wynalazku może być podawana jednocześnie lub następczo, lub też w dowolnym porządku.
Odpowiednia ilość składnika aktywnego lub dopuszczalnej farmaceutycznie soli tej substancji może być również wykorzystywana w formie hydratu lub obejmować inne rozpuszczalniki wykorzystywane do krystalizacji.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być przygotowywane w sposób znany w dziedzinie i mogą mieć postać preparatów odpowiednich do podawania dojelitowego, takich jak przeznaczone do podawania doustnego lub doodbytniczego, oraz do podawania pozajelitowego ssakom (zwierzętom ciepłokrwistym), w tym człowiekowi. Preparaty te obejmują terapeutycznie skuteczną ilość farmakologicznie aktywnego składnika, samodzielnie lub w połączeniu z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, a zwłaszcza odpowiednim do podawania dojelitowego lub pozajelitowego. Typowo preparaty przeznaczone do podawania doustnego mają postać tabletek, kapsułek, syropów, eliksirów lub zawiesin. Typowo preparaty przeznaczone do wstrzyknięć mają postać roztworów lub zawiesin.
Przykłady typowych, farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, które mogą być wykorzystywane w preparatach opisanych powyżej to cukry, na przykład laktoza, sacharoza, mannitol lub sorbitol, skrobie takie, jak skrobia kukurydziana, skrobia tapioki i skrobia ziemniaczana; celuloza i pochodne celulozy takie jak karboksymetyloceluloza, etyloceluloza i metyloceluloza; fosforany wapnia takie jak fosforan dwuwapniowy i fosforan trójwapniowy, siarczan sodowy, siarczan wapniowy, poliwinylopirolidon, poli(alkohol winylowy), kwas stearynowy, stearyniany metali ziem alkalicznych, takie, jak stearynian magnezu i stearynian wapnia, kwas stearynowy, oleje roślinne takie, jak olej arachidowy, olej bawełniany, olej sezamowy, oliwa i olej kukurydziany; niejonowe, kationowe i anionowe substancje powierzchniowo aktywne, polimery glikolu etylenowego, beta-cyklodekstryny, alkohole tłuszczowe i stał e hydrolizowane zboż a, jak również inne nietoksyczne, zgodne wypeł niacze, substancje wiążące, substancje rozsadzające, bufory, substancje konserwujące, przeciwutleniacze, substancje smarujące, substancje nadające smak oraz inne środki pomocnicze popularnie wykorzystywane w preparatach farmaceutycznych.
Jak wspomniano powyżej, wynalazek dotyczy także połączenia oddzielnych preparatów farmaceutycznych w postać zestawu. Jest to zestaw obejmujący dwa oddzielne elementy: kompozycję farmaceutyczną zawierającą walsartan i kompozycję farmaceutyczną zawierającą inhibitor NEP. Zestaw jest szczególnie korzystny, jeśli poszczególne składniki muszą być podawane w różnych postaciach (np. przeznaczony do podawania pozajelitowego preparat walsartanu i przeznaczony do podawania doustnego preparat inhibitora NEP) lub jeśli składniki są podawane w różnych odstępach czasu.
Wymienione preparaty farmaceutyczne są przeznaczone do podawania dojelitowego, takiego, jak doustnego i także do doodbytniczego lub pozajelitowego podawania osobnikom stałocieplnym, z preparatami zawierają cymi farmakologicznie aktywne skł adniki zarówno same, jak i w połączeniu ze zwyczajowo wykorzystywanymi substancjami pomocniczymi. Przykładowo, preparaty farmaceutyczne zawierają od około 0,1% do 90% składników aktywnych, przy czym preferowana zawartość składników aktywnych to od około 1% do 80%.
Preparaty farmaceutyczne przeznaczone do dojelitowego jak i pozajelitowego podawania są na przykład w dawkach jednostkowych takich, jak powlekane tabletki, tabletki, kapsułki lub czopki, a także ampułki. Postacie te są przygotowywane w sposób znany w dziedzinie, na przykład wykorzystując tradycyjne mieszanie, granulowanie, powlekanie, procesy roztwarzania lub liofilizacji. Tak więc, preparaty farmaceutyczne przeznaczone do podawania doustnego mogą być otrzymywane przez łączenie składników aktywnych ze stałymi zaróbkami, a jeśli jest to pożądane - otrzymaną mieszaninę poddaje się granulacji, a ponadto - jeśli jest to wymagane lub konieczne - mieszaninę lub granulat po dodaniu odpowiednich substancji pomocniczych przekształca się w postać tabletek lub rdzeni tabletek powlekanych.
PL 212 318 B1
Dawka aktywnych składników może zależeć od wielu różnych czynników takich, jak tryb podawania, gatunek osobników stałocieplnych, wiek i /lub cechy indywidualne.
Preferowane dawki aktywnych składników kompozycji farmaceutycznej wynalazku stanowią dawki pozwalające na skuteczne uzyskanie efektu terapeutycznego, a w szczególności są to dawki stosowane w preparatach dostępnych w handlu.
Zwykle w przypadku podawania doustnego, dla pacjenta o masie ciała około 75 kg szacuje się przybliżoną dawkę dzienną na wynoszącą od około 1 mg do około 360 mg.
Walsartan jest dostarczany w formie odpowiedniej dawki jednostkowej, odpowiedniej do podawania pacjentom; można podawać go na przykład w postaci kapsułki lub tabletki zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość substancji, np. od około 20 do około 320 mg walsartanu. Podawanie aktywnego składnika może następować do trzech razy dziennie, poczynając na przykład od dawki dziennej wynoszącej od 20 mg do 40 mg walsartanu, zwiększając dawkę do 80 mg dziennie i dalej do 160 mg dziennie, aż do 320 mg dziennie. Korzystnie walsartan jest podawany raz dziennie lub dwa razy dziennie w przypadku pacjentów z niewydolnością serca w dawce wynoszącej 80 mg lub 160 mg, odpowiednio, każda. Odpowiednie dawki mogą być przyjmowane na przykład rano i w połowie dnia lub wieczorem. W przypadku niewydolności serca preferowane jest podawanie codziennie lub dwa razy dziennie.
W przypadku inhibitora NEP preferowane formy jednostkowych dawek to na przykł ad tabletki lub kapsułki zawierające np. od około 20 mg do około 800 mg, korzystnie od około 50 mg do około 700 mg, korzystniej od około 100 mg do około 600 mg i jeszcze korzystniej od około 100 mg do około 300 mg; substancja ta jest podawana jeden raz dziennie.
W przypadku diuretyku preferowane formy dawek jednostkowych to na przykł ad tabletki lub kapsułki zawierające np. od około 5 mg do około 50 mg, korzystnie od około 6,25 mg do około 25 mg. Dawka dzienna wynosząca 6,25 mg, 12,5 lub 25 mg hydrochlorotiazydu jest korzystnie podawana jeden raz dziennie.
Powyżej wymienione dawki zawierają terapeutycznie skuteczną ilość składników aktywnych opisywanych w poniższym wynalazku.
Poniżej podane przykłady ilustrują opisany wynalazek, w żaden sposób nie ograniczając jednak jego zakresu.
Preparat - p r z y k ł a d 1
Tabletki powlekane
składnik skład jednostkowy (mg) normy
granulowanie
walsartan [= składnik aktywny] 80,00
celuloza mikrokrystaliczna/avicel ph 102 54,00 NF, Ph. Eur.
krospowidon 20,00 NF, Ph. Eur.
koloidalna, bezwodna krzemionka/koloidalny dwutlenek krzemu/aerosil 200 0,75 Ph. Eur., NF
stearynian magnezu 2,5 NF, Ph. Eur.
sporządzanie mieszanki
koloidalna, bezwodna krzemionka/koloidalny dwutlenek krzemu/aerosil 200 0,75 Ph. Eur., NF
stearynian magnezu 2,00 NF, Ph. Eur.
powlekanie
oczyszczona woda*) -
DIOLACK jasno czerwony 00F34899 7,00
całkowita masa tabletki 167,00
*) usuwana w procesie
PL 212 318 B1
Tabletka powlekana jest wytwarzana na przykład w następujący sposób:
Mieszanina walsartanu, celulozy mikrokrystalicznej, krospowidonu i części bezwodnej koloidalnej krzemionki/ koloidalnego dwutleneku krzemu/ Aerosil 200, dwutlenku krzemu i stearynianu magnezu jest wstępnie mieszana w mieszalniku dyfuzyjnym a następnie przesiewana przez młyn przesiewowy. Powstała mieszanina jest ponownie wstępnie mieszana w mieszalniku dyfuzyjnym, prasowana w prasie obrotowej i następnie przesiewana przez młyn przesiewowy. Do otrzymanej mieszaniny, dodawana jest pozostała bezwodna koloidalna krzemionka /koloidalny dwutlenek krzemu/ Aerosil 200 i przeprowadzane jest końcowe łączenie składników w mieszalniku dyfuzyjnym. Cała otrzymana mieszanina jest prasowana w tabletkarce obrotowej, tabletki są powlekane warstwą jasno czerwonego Diolack na perforowanej tacy.
Preparat - p r z y k ł a d 2 Tabletki powlekane
składnik skład jednostkowy (mg) normy
granulowanie
walsartan [= składnik aktywny] 160,00
celuloza mikrokrystaliczna/avicel ph 102 108,00 NF, Ph. Eur.
krospowidon 40,00 NF, Ph. Eur.
koloidalna, bezwodna krzemionka/koloidalny dwutlenek krzemu/aerosil 200 1,50 Ph. Eur., NF
stearynian magnezu 5,00 NF, Ph. Eur.
sporządzanie mieszanki
koloidalna, bezwodna krzemionka/koloidalny dwutlenek krzemu/aerosil 200 1,50 Ph. Eur., NF
stearynian magnezu 4,00 NF, Ph. Eur.
powlekanie
Opadry jasno-brązowy 00F33172 10,00
całkowita masa tabletki 330,00
Tabletka powlekana jest wytwarzana na przykład tak jak opisano to w przykładzie 1. Preparat - p r z y k ł a d 3 Tabletki powlekane
składnik skład jednostkowy (mg) normy
1 2 3
rdzeń : faza wewnętrzna
walsartan [= składnik aktywny] 40,00
krzemionka, koloidalna, bezwodna (koloidalny dwutlenek krzemu) [= substancja poślizgowa] 1,00 Ph. Eur., USP/NF
stearynian magnezu [= substancja smarująca] 2,00 USP/NF
krospowidon [= substancja ułatwiająca rozpraszanie] 20,00 Ph. Eur.,
celuloza mikrokrystaliczna [= substancja wiążąca] 124,00 USP/NF
faza zewnętrzna
krzemionka, koloidalna, bezwodna (koloidalny dwutlenek krzemu) [= substancja poślizgowa] 1,00 Ph. Eur., USP/NF
PL 212 318 B1 cd. przykładu 3
1 2 3
stearynian magnezu [= substancja smarująca] 2,00 USP/NF
powlekanie
Opadry® brązowy 00F16711*) 9,40
oczyszczona woda **) -
całkowita masa tabletki 199,44
*) skład substancji nadającej barwę Opadry® brązowy 00F16711 jest podany poniżej. **) usuwana w procesie.
Skład Opadry®:
składnik przybliżona zawartość %
tlenek żelaza, czarny (c.i.nr 77499, e 172) 0,50
tlenek żelaza, brązowy (c.i.nr 77499, e 172) 0,50
tlenek żelaza, czerwony (c.i.nr 77491, e 172) 0,50
tlenek żelaza, żółty (c.i.nr 77492, e 172) 0,50
makrogol (ph. eur) 4,00
dwutlenek tytanu (c.i.nr 77891, e 171) 14,00
hypromeloza (ph. eur) 80,00
Tabletka powlekana jest wytwarzana na przykład tak jak opisano to w przykładzie 1.
Preparat - p r z y k ł a d 4
Kapsułki
składnik skład jednostkowy (mg)
walsartan [= składnik aktywny] 80,00
celuloza mikrokrystaliczna 25,10
krospowidon 13,00
powidon 12,50
stearynian magnezu 1,30
laurylosiarczan sodu 0,60
powłoka kapsułki
tlenek żelaza, czerwony (C.I.nr EC 77491, E 172) 0,123
tlenek żelaza, żółty (C.I.nr EC 77492, E 172) 0,123
tlenek żelaza, czarny (C.I.nr EC 77499, E 172) 0,245
dwutlenek tytanu 1,540
żelatyna 74,969
całkowita masa tabletki 209,50
Tabletka jest otrzymywana w następujący sposób:
Granulowanie/suszenie
Walsartan i celuloza mikrokrystaliczna są granulowane przez rozpylanie w granulatorze fluidyzacyjnym, roztwór granulowany zawiera powidon i sol sodową siarczanu laurylowego rozpuszczone w oczyszczonej wodzie. Uzyskany granulat jest suszony w suszarce fluidyzacyjnej.
Mielenie/ mieszanie
Wysuszony granulat jest mielony razem z krospowidonem i stearynianem magnezu.
PL 212 318 B1
Otrzymana masa jest następnie łączona w mikserze ze śrubą stożkową przez około 10 minut.
Kapsułkowanie
Puste kapsułki żelatynowe są napełniane masą połączonego granulatu w warunkach kontrolowanej wilgotności i temperatury. Napełnione kapsułki są odpylane, badane wizualnie, sprawdzana jest ich masa, i są poddawane kwarantannie do czasu oceny przez wydział zapewnienia jakości.
Preparat - p r z y k ł a d 5
Kapsułki
składnik skład jednostkowy (mg)
walsartan [= składnik aktywny] 160,00
celuloza mikrokrystaliczna 50,20
krospowidon 26,00
powidon 25,00
stearynian magnezu 2,60
laurysiarczan sodu 1,20
powłoka kapsułki
tlenek żelaza, czerwony (C.I.nr EC 77491, E 172) 0,123
tlenek żelaza, żółty (C.I.nr EC 77492, E 172) 0,123
tlenek żelaza, czarny (C.I.nr EC 77499, E 172) 0,245
dwutlenek tytanu 1,540
żelatyna 74,969
całkowita masa tabletki 342,00
Preparat jest otrzymywany na przykład tak jak opisano to w przykładzie 4. Preparat - p r z y k ł a d 6 Twarde kapsułki żelatynowe
składnik skład jednostkowy (mg)
walsartan [= składnik aktywny] 80,00
laurylosiarczan sodu 0,60
stearynian magnezu 1,30
powidon 12,50
krospowidon 13,00
celuloza mikrokrystaliczna 21,10
całkowita masa tabletki 130,00
Preparat - p r z y k ł a d 7
Twarde kapsułki żelatynowe zawierające składnik aktywny np.: (S)-N-(1-karboksylo-2-metyloprop-1-ylo)-N-pentanoilo-N-[2'(1H-tetrazylo-5-ylo)bifenylo-4-ylo-metylo]aminę, mogą mieć, na przykład, poniżej podany skład: Skład:
(1) walsartan 80,00 mg
(2) celuloza mikrokrystaliczna 110,0 mg
(3) poliwidon k30 45,2 mg
(4) laurylosiarczan sodu 1,2 mg
(5) krospowidon 26,0 mg
(6) stearynian magnezu 2,6 mg
Składniki (1) i (2) są granulowane z roztworem składników (3) i (4) w wodzie. Składniki (5) i (6) są dodawane do suchego granulatu, mieszaniną napełnia się twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze 1.

Claims (4)

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca:
(iii) antagonistę receptora AT-1 angiotensyny II - walsartan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz (iv) inhibitor obojętnej endopeptydazy (NEP) - ester etylowy kwasu N-(3-karboksy-1-oksopropylo)-(4S)-p-fenylofenylometylo)-4-amino-2R-metylobutanowego albo kwas N-(3-karboksy-1-oksopropylo)-(4S)-p-fenylofenylometylo)-4-amino-2R-metylobutanowy albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że ester etylowy kwasu N-(3-karboksy-1-oksopropylo)-(4S)-p-fenylofenylometylo)-4-amino-2R-metylobutanowego występuje w postaci soli trietanoloaminowej lub tris(hydroksymetylo)aminometanowej.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że ponadto zawiera diuretyk.
4. Zestaw obejmujący oddzielne pojemniki w jednym opakowaniu kompozycji farmaceutycznej znamienny tym, że zawiera w jednym pojemniku kompozycję farmaceutyczną zawierającą ester etylowy kwasu N-(3-karboksy-1-oksopropylo)-(4S)-p-fenylofenylometylo)-4-amino-2R-metylobutanowego albo kwas N-(3-karboksy-1-oksopropylo)-(4S)-p-fenylofenylometylo)-4-amino-2R-metylobutanowy, zaś w drugim pojemniku kompozycję farmaceutyczną zawierają c ą walsartan.
PL369773A 2002-01-17 2003-01-16 Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca walsartan oraz inhibitor obojetnej endopeptydazy (NEP) oraz zestaw zawierajacy te kompozycje PL212318B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34966002P 2002-01-17 2002-01-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL369773A1 PL369773A1 (pl) 2005-05-02
PL212318B1 true PL212318B1 (pl) 2012-09-28

Family

ID=23373410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL369773A PL212318B1 (pl) 2002-01-17 2003-01-16 Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca walsartan oraz inhibitor obojetnej endopeptydazy (NEP) oraz zestaw zawierajacy te kompozycje

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP1467728B1 (pl)
JP (2) JP4820056B2 (pl)
KR (2) KR100984939B1 (pl)
CN (2) CN102091330B (pl)
AT (1) ATE370732T1 (pl)
AU (1) AU2003206738C1 (pl)
BE (1) BE2016C025I2 (pl)
BR (2) BR122018015003B8 (pl)
CA (1) CA2472399C (pl)
CO (1) CO5600999A2 (pl)
CY (2) CY1106959T1 (pl)
DE (1) DE60315795T2 (pl)
DK (1) DK1467728T3 (pl)
EC (1) ECSP045190A (pl)
ES (1) ES2290429T3 (pl)
FR (1) FR16C0019I2 (pl)
HU (1) HUS1600024I1 (pl)
IL (2) IL162661A0 (pl)
LU (1) LU93074I2 (pl)
MX (1) MXPA04006917A (pl)
NL (1) NL300811I2 (pl)
NO (2) NO333191B1 (pl)
NZ (1) NZ533968A (pl)
PL (1) PL212318B1 (pl)
PT (1) PT1467728E (pl)
RU (1) RU2334513C3 (pl)
SI (1) SI1467728T1 (pl)
WO (1) WO2003059345A1 (pl)
ZA (1) ZA200405117B (pl)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2384346C2 (ru) * 2004-06-23 2010-03-20 Зольвай Фармасьютиклз Гмбх Фармацевтические композиции, содержащие nep-ингибиторы, ингибиторы эндогенной эндотелинпродуцирующей системы и антагонисты at1-рецептора
AU2005318365B2 (en) 2004-12-24 2011-02-03 Krka, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising valsartan
MY146830A (en) * 2005-02-11 2012-09-28 Novartis Ag Combination of organic compounds
WO2007045663A2 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Novartis Ag Combination of an ati receptor antagonist and a np inhibitor fro treating ia hypertension and heartfailure
WO2007051007A2 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Novartis Ag Combination of antihypertensives with cholesterol-lowering agent
AR057882A1 (es) 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
WO2007106708A2 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Novartis Ag Combinations of the angiotensin ii antagonist valsartan and the nep inhibitor daglutril
CZ300801B6 (cs) * 2006-06-07 2009-08-12 Helvetia Pharma A.S. Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách
JP5715339B2 (ja) 2007-01-12 2015-05-07 ノバルティス アーゲー ５−ビフェニル−４−アミノ−２−メチルペンタン酸の製造方法
GB0708507D0 (en) 2007-05-02 2007-06-13 Queen Mary & Westfield College Substituted phosphonates and their use
EP4186491A1 (en) * 2007-11-06 2023-05-31 Novartis AG Pharmaceutical compositions
CN101774941A (zh) * 2009-01-13 2010-07-14 浙江九洲药业股份有限公司 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法
KR101442897B1 (ko) 2009-05-28 2014-09-23 노파르티스 아게 네프릴리신 억제제로서의 치환된 아미노프로피온산 유도체
KR20120041702A (ko) 2009-05-28 2012-05-02 노파르티스 아게 네프릴리신 억제제로서의 치환된 아미노부티르산 유도체
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
CA2806780A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Novartis Ag Process for the preparation of intermediates for the manufacture of nep inhibitors
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
PL2887961T3 (pl) * 2012-08-24 2021-11-08 Novartis Ag Inhibitory nep do leczenia chorób charakteryzujących się powiększeniem lub przebudową przedsionka
PT2956464T (pt) 2013-02-14 2018-07-04 Novartis Ag Derivados de ácido bisfenil butanóico fosfónico substituído como inibidores de nep (endopeptidase neutra
JP6301371B2 (ja) 2013-02-14 2018-04-11 ノバルティス アーゲー インビボ効力が改善されたｎｅｐ阻害剤としての置換ビスフェニルブタン酸誘導体
CN104230865B (zh) * 2013-06-13 2018-01-09 上海翰森生物医药科技有限公司 联芳基取代的4‑氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途
LT3038654T (lt) 2013-08-26 2020-01-27 Novartis Ag Naujas panaudojimas
WO2015030711A1 (en) 2013-08-26 2015-03-05 Novartis Ag New use
CN106458857A (zh) * 2014-08-27 2017-02-22 上海翰森生物医药科技有限公司 AHU‑377结晶型游离酸、半钙盐、α﹣苯乙胺盐及其制备方法和应用
WO2016037098A1 (en) * 2014-09-04 2016-03-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated sacubitril
WO2016037552A1 (zh) * 2014-09-09 2016-03-17 上海翰森生物医药科技有限公司 结晶型ARB-NEPi复合物及其制备方法和应用
CN105503760A (zh) * 2014-10-10 2016-04-20 上海翰森生物医药科技有限公司 结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物及其制备方法和应用
ES2745157T3 (es) 2014-11-14 2020-02-27 Zentiva Ks Un método para la preparación, aislamiento y purificación de formas farmacéuticamente aplicables de AHU-377
WO2016086798A1 (zh) * 2014-12-03 2016-06-09 上海翰森生物医药科技有限公司 Nep抑制剂结晶型游离酸、钙盐多晶型及其制备方法和应用
SI3229799T1 (sl) * 2014-12-08 2019-03-29 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Kristalinične oblike trinatrijevega supramolekularnega kompleksa, ki obsega valsartan in AHU-377, ter njihovi postopki
CN105693543B (zh) * 2014-12-15 2018-08-10 四川海思科制药有限公司 沙库比曲类衍生物、其药物组合物、制备方法及用途
CN104826115A (zh) * 2015-04-19 2015-08-12 浙江巨泰药业有限公司 一种抗心衰药物组合物及其制备方法
CN106138069A (zh) * 2015-04-21 2016-11-23 刘春丽 作为治疗来自非角化复层上皮组织的不适的局部药剂的1-二仲丁基膦酰基戊烷
LT3294283T (lt) 2015-05-11 2023-06-12 Novartis Ag Sakubitrilo-valsartano dozavimo režimas širdies nepakankamumui gydyti
EP3302460A1 (en) 2015-05-29 2018-04-11 Novartis AG Sacubitril and valsartan for treating metabolic disease
WO2017006254A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Novartis Ag Drug combination comprising an angiotensin ii receptor antagonist, a neutral endopeptidase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist
WO2017012600A1 (en) 2015-07-20 2017-01-26 Zentiva, K.S. A pharmaceutical composition containing valsartan and sacubitril and methods for preparation and stabilization thereof
CN106397248A (zh) * 2015-08-03 2017-02-15 深圳信立泰药业股份有限公司 一种lcz696结晶粉末及其制备方法
US10596151B2 (en) 2015-08-28 2020-03-24 Novartis Ag Methods and pharmaceutical compositions for reducing arterial stiffness with a combination of a therapeutic agent blocking the angiotensin receptor and a therapeutic agent inhibiting the NEP enzyme
WO2017036420A1 (zh) * 2015-09-06 2017-03-09 常州方楠医药技术有限公司 含沙库比曲和缬沙坦的药用组合物及其制备方法
CN105348209B (zh) * 2015-12-09 2017-12-26 浙江天宇药业股份有限公司 一种抗心衰药lcz696的制备方法
MX2018007129A (es) 2015-12-11 2018-11-09 Zentiva Ks Formas solidas de ester etilico del acido (2r,4s)-5-(bifenil-4-il) -4-[(3-carboxipropionil)amino]-2-metil-pentanoico, sus sales y un metodo de preparacion.
US10722471B2 (en) 2016-02-03 2020-07-28 Novartis Ag Galenic formulations of organic compounds
CA3010778C (en) 2016-02-03 2024-02-27 Novartis Ag Galenic formulations of organic compounds
WO2018064945A1 (zh) 2016-10-08 2018-04-12 武汉朗来科技发展有限公司 药物组合物
WO2018211479A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Lupin Limited Stabilized compositions of angiotensin ii inhibitors and neutral endopeptidase inhibitors and process for preparation thereof
US11382866B2 (en) 2017-07-06 2022-07-12 Mankind Pharma Ltd. Fixed dose pharmaceutical composition of valsartan and sacubitril
EP3658122B1 (en) 2017-07-28 2021-04-07 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising sacubitril and valsartan
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
CN110237071B (zh) 2018-03-09 2022-03-22 武汉朗来科技发展有限公司 药物制剂及其应用
EP3840746A1 (en) 2018-08-23 2021-06-30 Novartis AG New pharmaceutical use for the treatment of heart failure
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
KR20200020746A (ko) 2020-02-07 2020-02-26 보령제약 주식회사 하이브리드 화합물 및 그 제조방법
KR20210101164A (ko) 2020-02-07 2021-08-18 보령제약 주식회사 하이브리드 화합물 및 그 제조방법
WO2021158084A1 (ko) * 2020-02-07 2021-08-12 보령제약 주식회사 하이브리드 화합물 및 그 제조방법
KR20210120560A (ko) 2020-03-27 2021-10-07 주식회사 유영제약 고함량의 주성분을 포함하는 정제 및 그 제조방법
KR20220091767A (ko) 2020-12-24 2022-07-01 주식회사 보령 사쿠비트릴 발사르탄 하이브리드 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992013564A1 (en) * 1991-02-06 1992-08-20 Schering Corporation Combination of an angiotensin ii antagonist or renin inhibitor with a neutral endopeptidase inhibitor
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
CA2168066A1 (en) * 1995-02-08 1996-08-09 James R. Powell Treatment of hypertension and congestive heart failure
WO2001074348A2 (en) * 2000-04-03 2001-10-11 Bristol-Myers Squibb Co. Vasopeptidase inhibitors to treat isolated systolic hypertension
EP2072049A3 (en) * 2000-06-22 2009-12-30 Novartis Ag Solid valsartan pharmaceutical compositions
KR100529658B1 (ko) * 2000-07-19 2005-11-21 노파르티스 아게 발사르탄 염
US6777443B2 (en) * 2001-05-15 2004-08-17 Novartis Ag Dipeptide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100057704A (ko) 2010-05-31
SI1467728T1 (sl) 2008-02-29
DE60315795D1 (de) 2007-10-04
ECSP045190A (es) 2004-08-27
NO2016009I1 (no) 2016-05-18
CY2016013I2 (el) 2016-10-05
NO20043380L (no) 2004-10-07
RU2004125178A (ru) 2005-06-10
AU2003206738A1 (en) 2003-07-30
IL162661A0 (en) 2005-11-20
EP1467728A1 (en) 2004-10-20
CY2016013I1 (el) 2016-10-05
BE2016C025I2 (pl) 2022-05-17
JP4820056B2 (ja) 2011-11-24
LU93074I2 (fr) 2016-07-18
CY1106959T1 (el) 2012-01-25
IL162661A (en) 2010-11-30
CA2472399A1 (en) 2003-07-24
EP1467728B1 (en) 2007-08-22
CN1615134A (zh) 2005-05-11
CO5600999A2 (es) 2006-01-31
RU2334513C3 (ru) 2017-10-24
CN102091330B (zh) 2015-04-08
NL300811I2 (pl) 2016-07-27
AU2003206738C1 (en) 2020-01-30
NO333191B1 (no) 2013-03-25
BR0306907A (pt) 2004-12-21
MXPA04006917A (es) 2004-12-06
BRPI0306907B1 (pt) 2018-10-30
BRPI0306907B8 (pt) 2021-05-25
CA2472399C (en) 2012-02-21
HUS1600024I1 (hu) 2016-06-28
DE60315795T2 (de) 2008-06-05
DK1467728T3 (da) 2007-12-27
AU2003206738B2 (en) 2006-12-21
PT1467728E (pt) 2007-11-14
KR20040078127A (ko) 2004-09-08
RU2334513C2 (ru) 2008-09-27
JP2005514441A (ja) 2005-05-19
ATE370732T1 (de) 2007-09-15
FR16C0019I1 (pl) 2016-06-24
NZ533968A (en) 2006-10-27
WO2003059345A1 (en) 2003-07-24
JP2011207898A (ja) 2011-10-20
BR122018015003B1 (pt) 2018-11-21
BR122018015003B8 (pt) 2021-07-27
ZA200405117B (en) 2005-08-31
CN102091330A (zh) 2011-06-15
PL369773A1 (pl) 2005-05-02
KR100984939B1 (ko) 2010-10-01
FR16C0019I2 (fr) 2017-12-08
ES2290429T3 (es) 2008-02-16
NO2016009I2 (no) 2016-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL212318B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca walsartan oraz inhibitor obojetnej endopeptydazy (NEP) oraz zestaw zawierajacy te kompozycje
US8796331B2 (en) Methods of treatment and pharmaceutical composition
WO2007106708A2 (en) Combinations of the angiotensin ii antagonist valsartan and the nep inhibitor daglutril
AU2006212772B2 (en) Combination of organic compounds
WO2007045663A2 (en) Combination of an ati receptor antagonist and a np inhibitor fro treating ia hypertension and heartfailure
RU2316318C2 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор ренина, блокатор кальциевых каналов и диуретик
US20080261958A1 (en) Combination of Organic Compounds
KR20050000546A (ko) 유기 화합물의 조합제제
CN101151027A (zh) 有机化合物的组合
AU2006202999A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising valsartan and NEP inhibitors
MX2007009663A (en) Combination of organic compounds