JP2016530282A - 新規使用 - Google Patents
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Abstract
Description
a)治療上有効な量の式(I)
[(A1)(A2)](Na)y・xH2O (I)
(式中、
A1は、陰イオン形態のS−N−バレリル−N−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−メチル}−バリンであり、
A2は、陰イオン形態の(2R,4S)−5−ビフェニル−4−イル−4−(3−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−2−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Naは、ナトリウムイオンであり、
yは、1〜3であり、
xは、0〜3である)
の化合物又は
b)治療上有効な量の、モル比が1:1の
(i)バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
(ii)N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−2R−メチルブタン酸エチルエステル若しくは(2R,4S)−5−ビフェニル−4−イル−4−(3−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−2−メチル−ペンタン酸又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せを含む。
a)治療上有効な量の式
[(A1)(A2)](Na)y・xH2O (I)
(式中、
A1は、陰イオン形態のS−N−バレリル−N−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−メチル}−バリンであり、
A2は、陰イオン形態の(2R,4S)−5−ビフェニル−4−イル−4−(3−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−2−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Naは、ナトリウムイオンであり、
yは、1〜3であり、
xは、0〜3である)
の化合物又は
b)
(i)治療上有効な量のバルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
(ii)治療上有効な量のN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−2R−メチルブタン酸エチルエステル若しくは(2R,4S)−5−ビフェニル−4−イル−4−(3−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−2−メチル−ペンタン酸又はその薬学的に許容される塩
の組合せを含む医薬組成物を対象とする。
本発明は、ヒト対象において、心不全又は高血圧症等の心臓血管疾患又は状態の治療に有効なある種の薬物(すなわち、LCZ696)は、腎臓保護を更に実現し、これにより心臓血管疾患に対する治療能力が増強するという驚くべき、予期せぬ所見に基づく。腎臓保護は、対応する量のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独投与よりも推定糸球体濾過率(eGFR)の軽度の低下を誘発することによることが明らかとなった。更に、当該投与は、駆出率保持型心不全(HF−PEF)患者の左房容量、左房容量インデックス(LAVI)、及び左房径も低下させることが証明された。
a)治療上有効な量の式(I)
[(A1)(A2)](Na)y・xH2O (I)
(式中、
A1は、陰イオン形態のS−N−バレリル−N−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−メチル}−バリンであり、
A2は、陰イオン形態の(2R,4S)−5−ビフェニル−4−イル−4−(3−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−2−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Naは、ナトリウムイオンであり、
yは、1〜3であり、
xは、0〜3である)
の化合物又は
b)治療上有効な量の、モル比が1:1の、
(i)バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
(ii)N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−2R−メチルブタン酸エチルエステル若しくは(2R,4S)−5−ビフェニル−4−イル−4−(3−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−2−メチル−ペンタン酸又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せを含む。
本明細書全体を通じて、及び下記の特許請求の範囲において、下記の用語は、別途明記されない限り、下記の意味を有するものとして定義される。
クラスI:身体活動に制限はない。日常の身体活動では過度の息切れ、疲労、又は動悸を引き起こさない。
クラスII:身体活動に軽度の制限を有する。休息状態では快適だが、日常の身体活動により、過度の息切れ、疲労、又は動悸が引き起こされる。
クラスIII:身体活動に顕著な制限を有する。休息状態では快適だが、日常の身体活動に至らなくても、過度の息切れ、疲労、又は動悸が引き起こされる。
クラスIV:不快感を伴わずにあらゆる身体活動を行うことができない。休息状態でも症状を認め得る。身体活動を行うと不快感が高まる。
上記の方法で使用される本発明の化合物は、
a)式(I)
[(A1)(A2)](Na)y・xH2O (I)
(式中、
A1は、陰イオン形態のS−N−バレリル−N−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−メチル}−バリンであり、
A2は、陰イオン形態の(2R,4S)−5−ビフェニル−4−イル−4−(3−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−2−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Naは、ナトリウムイオンであり、
yは、1〜3、好ましくは1、2、又は3であり、
xは、0〜3、好ましくは0、0.5、1、1.5、2、2.5、又は3である)
の化合物又は
b)モル比が1:1の
(i)バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
(ii)N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−2R−メチルブタン酸エチルエステル若しくは(2R,4S)−5−ビフェニル−4−イル−4−(3−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−2−メチル−ペンタン酸又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せである。
(i)バルサルタン、及び
(ii)N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−2R−メチルブタン酸エチルエステル又はその薬学的に許容される塩、例えばナトリウム若しくはカルシウムの塩
を含む。
慢性の左室駆出率保持型心不全(HF−PEF)患者を対象として、LCZ696の有効性、安全性、及び忍容性をバルサルタンと比較して評価する、36週間、ランダム化、二重盲検、多施設共同、並行群間、実薬対照試験。
LCZ696とは、超分子複合体である[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イレート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]三ナトリウム2.5水和物を意味する。この化合物及びその医薬組成物は、これまでにWO2007/056546及びWO2009/061713で開示されており、その調製に関する教示を本明細書において参考として援用する。
バルサルタン又は(S)−N−バレリル−N−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−メチル}−バリン)は、商業的供給源から購入可能、又は米国特許第5,399,578号及びEP0443983等に記載されている公知の方法により調製可能であり、その調製に関する教示を本明細書において参考として援用する。
左室駆出率が45%以上で、関連する兆候又は症状(労作性呼吸困難、起坐呼吸、発作性の呼吸困難、及び末梢性浮腫)を伴う心不全の立証済みの病歴を有する40歳以上の男性及び女性が、適格性を有する。患者は、スクリーニング時にNT−proBNP>400pg/mLであり、利尿薬療法を受けており、また収縮期血圧が140mmHg未満、又はランダム化の際に3種類以上の血圧治療薬を服用している場合には160mmHg以下である必要がある。追加の組み入れ基準として、スクリーニング時の推定糸球体濾過率(eGFR)が少なくとも30ml/分/1.73m2(Modification of Diet in Renal Diseaseの式により計算される)、及びカリウム濃度が5.2mmol/L以下を含む。
治験の主要エンドポイントは、第12週目に評価したNT−proBNPのベースラインからの変化、であり、ベースライン実施以降に行われた最後の観察結果を用いて分析する。副次的エンドポイントには、心エコー指標(左室容積と駆出率、左房容量、拡張機能指標)における変化、血圧の変化、並びにニューヨーク心臓協会クラス(NYHA)臨床的複合評価及び生活の質(カンザスシティ心筋症質問票)の変化が含まれる。
LCZ696は、忍容性が良好であり、その副作用はバルサルタンと類似した。
まとめとして、駆出率保持型心不全の患者では、アンジオテンシン受容体ネプリリシン阻害剤LCZ696は、12週間治療した後、NT−proBNPを低下させるが、その低下度はバルサルタンよりも大きかった。LCZ696の投与を受けた患者では、NT−proBNPが低下するが、それは4週間目で顕在化し、第36週目まで持続したが、但し群間の差異はもはや統計的に有意ではなかった。左房サイズの低下も更に認められたが、これは、バルサルタンにランダムに割り付けられた患者と比較して、LCZ696にランダムに割り付けられた患者において、36週間後に左房逆リモデリングが生じたことを示唆する。LCZ696にランダムに割り付けられた患者において、NYHAクラスに改善傾向を認め、LCZ696は全体的に忍容性が良好である。
慢性症候性心不全患者及び駆出率低下型患者(HF−REF)を対象として、疾病率及び死亡率についてエナラプリル及びLCZ696の長期有効性及び安全性を比較するランダム化、二重盲検、並行群間、実薬対照、2治療群、事象駆動式治験[PARADIGM−HF]。
LCZ696:例1を参照
ACE阻害剤のエナラプリル又は(2S)−1−[(2S)−2−{[(2S)−1−エトキシ−1−オキソ−4−フェニルブタン−2−イル]アミノ}プロパノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸は、商業的供給源から購入可能、又は公知の方法により調製可能である。
慢性HF、NYHA機能クラスII〜IVの症状を有し、血漿中B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)又はNT−proBNP濃度が上昇しており、また初期左室駆出率が≦40%(後日、≦35%に修正)である患者が適格性を有する。患者は、単一盲検エナラプリル導入期間(10mg、1日2回まで用量を漸増する)に参加し、その後忍容性に応じて、LCZ696導入期間(100mg、1日2回を、200mg、1日2回まで用量を漸増する)が継続する。次に、両薬物につき目標用量において忍容性を有する患者は、エナラプリル、10mg、1日2回、又はLCZ696、200mg、1日2回のいずれかに1:1でランダムに割り付けられる。主要転帰は、心血管系の死亡又はHF入院が複合したものであるが、本治験は、エナラプリルと比較して、LCZ696における心血管系の死亡について、15%の相対的リスク低減を検出する検出力を有する。副次的評価項目は、8ヶ月時点におけるカンザスシティ心筋症質問票(KCCQ)臨床概要スコアにおける変化、腎機能変化、及び原因を問わない死亡までの時間であった。
詳細な治験デザイン及び手順は、www.clinicaltrials.gov、試験番号NCT01035255に見出すことができ、また「慢性収縮期心不全患者を対象とする、アンジオテンシン変換酵素阻害に代わるアンジオテンシン受容体及びネプリリシン二重阻害:心不全臨床試験における全体的死亡率及び疾病率に対する影響を明確にするための、ARNIとACEIとの前方視的比較に関する根拠及びデザイン(PARADIGM−HF)」と題するMcMurrayらによる欧州心臓病学会誌(2013年4月18日付け)で公表されている。
駆出率保持型心不全患者(NYHAクラスII〜IV)を対象として、疾病率及び死亡率に対するLCZ696の有効性及び安全性を、バルサルタンと比較して評価する多施設、ランダム化、二重盲検、並行群間、実薬対照試験[PARAGON−HF]
LCZ696:実施例1を参照
バルサルタン:実施例1を参照
駆出率保持型心不全(HFpEF)は、心不全(HF)症例の半分ほどを占め、かなりの疾病率及び死亡率と関連する。今日までに、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(ACEI)及びアンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)の両方が、HFpEFを対象として臨床試験で試験されているが、主要転帰の改善について明らかにされていない。いくつかの病態生理学的機構が、拡張機能異常及び急性容積膨張に対するナトリウム利尿反応障害を含む本障害と関わっている。
・PARAGON−HFは、HFpEF患者を対象として、転帰(心血管系[CV]の死亡、及び新規、再発性のHF入院数の合計)に対するLCZ696の効果を評価する。
・スクリーニング:最長2週間
・実薬導入期間:3〜8週間(これまでに標準用量のRAAS遮断薬に曝露されたことのある患者では短縮し得る;これまで曝露経験を有さない、又は低用量のACEI又はARBへの曝露経験を有する患者では延長され得る)。
・二重盲検期間:2.75年の実施を予定;最低2年間のフォローアップを伴う。
主目標:この治験の主目標は、保持型EF(左室駆出率[LVEF]≧45%)のHF患者(NYHAクラスII〜IV)を対象に、CV死亡及び合計(新規及び再発性)HF入院数からなる複合エンドポイントの低減率についてLCZ696をバルサルタンと比較することにある。
・CV死亡、合計HF入院数、合計非致死性脳卒中、及び合計非致死性心筋梗塞(MI)からなる複合エンドポイントの低減率について、LCZ696をバルサルタンと比較する。合計とは、新規事象及びすべての再発事象として定義される。
・8ヶ月時点におけるNYHA機能分類の改善について、LCZ696をバルサルタンと比較する。
・ベースライン時に、AFの病歴を認めない、及び心電図(ECG)上でAFを認めない患者を対象として、AFの新規発現までの時間遅延について、LCZ696をバルサルタンと比較する。
・原因を問わない死亡までの時間遅延について、LCZ696をバルサルタンと比較する。
詳細な治験デザイン及び手順は、www.clinicaltrials.gov、試験番号NCT01920711に見出すことができる。
詳細な治験デザイン及び手順は、www.clinicaltrials.gov、試験番号NCT01920711に見出すことができる。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
哺乳動物の腎臓を保護するための方法であって、そのような保護を必要とする前記哺乳動物に、
a)治療上有効な量の式
[(A 1 )(A 2 )](Na) y ・xH 2 O (I)
(式中、
A 1 は、陰イオン形態のS−N−バレリル−N−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−メチル}−バリンであり、
A 2 は、陰イオン形態の(2R,4S)−5−ビフェニル−4−イル−4−(3−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−2−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Naは、ナトリウムイオンであり、
yは、1〜3であり、
xは、0〜3である)
の化合物又は
b)治療上有効な量の、モル比が1:1の
(i)バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
(ii)N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−2R−メチルブタン酸エチルエステル若しくは(2R,4S)−5−ビフェニル−4−イル−4−(3−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−2−メチル−ペンタン酸又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せを含む医薬組成物を投与するステップを含む方法。
[2]
前記哺乳動物が、ヒトである、[1]に記載の方法。
[3]
前記式(I)の化合物が、[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオン酸−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イレート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]三ナトリウム・ヘミ五水和物(LCZ696)である、[1]又は[2]のいずれかに記載の方法。
[4]
前記哺乳動物が、心房拡大及び/又はリモデリングを呈する疾患を有する、[1]から[3]のいずれかに記載の方法。
[5]
前記心房拡大及び/又はリモデリングを呈する疾患が、心不全、不整脈;僧帽弁狭窄と逆流、心筋症、高血圧症、及び肺性心疾患からなる群より選択される、[1]から[4]のいずれかに記載の方法。
[6]
前記哺乳動物が、高血圧症若しくは心不全に罹患している、又は高血圧症及び/若しくは心不全に罹患しやすい、[1]から[5]のいずれかに記載の方法。
[7]
前記心不全が、うっ血性心不全、左心不全、右心不全、慢性心不全、進行性心不全、急性心不全、急性非代償性心不全、駆出率低下型心不全、又は駆出率保持型心不全である、[1]から[6]のいずれかに記載の方法。
[8]
前記心不全が、駆出率低下型心不全又は駆出率保持型心不全、好ましくは駆出率保持型心不全(HF−PEF)である、[1]から[7]のいずれかに記載の方法。
[9]
前記哺乳動物が、高血圧症に罹患している、[1]から[8]のいずれかに記載の方法。
[10]
前記治療上有効な量の式(I)の化合物又は組合せが、前記哺乳動物に腎臓保護を実現するのに有効である、[1]から[9]のいずれかに記載の方法。
[11]
前記治療上有効な量の式(I)の化合物又は組合せが、前記哺乳動物において、血管拡張作用、利尿作用、ナトリウム利尿作用、及びその組合せを含む、少なくとも1つの生理学的効果を誘発するのに有効である、[1]から[10]のいずれかに記載の方法。
[12]
前記治療上有効な量の式(I)の化合物又は組合せの投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独投与よりも腎機能を良好に維持する、[1]から[11]のいずれかに記載の方法。
[13]
前記治療上有効な量の式(I)の化合物又は組合せの投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独投与と比較して、CV死亡及びHF入院の減少に加えて、推定糸球体濾過率(eGFR)の損失として定義される腎機能の変化までの時間を減速させる、[1]から[12]のいずれかに記載の方法。
[14]
前記治療上有効な量の式(I)の化合物又は組合せの投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独投与よりも推定糸球体濾過率(eGFR)の軽度の低下を誘発する、[1]から[13]のいずれかに記載の方法。
[15]
前記治療上有効な量の式(I)の化合物又は組合せの投与が、心不全、好ましくは駆出率保持型心不全(HF−PEF)に罹患した患者において推定糸球体濾過率(eGFR)の低下を減速させる、[1]から[14]のいずれかに記載の方法。
[16]
前記治療上有効な量の式(I)の化合物又は組合せの投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独投与よりも、心不全、好ましくは駆出率保持型心不全(HF−PEF)に罹患した患者における推定糸球体濾過率(eGFR)の低速の低下を誘発する、[1]から[15]のいずれかに記載の方法。
[17]
前記治療上有効な量の式(I)の化合物又は組合せの投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬を単独投与した場合よりも大きい、左房容量、左房容量インデックス(LAVI)、及び/又は左房径の低下を実現するのに有効である、[1]から[16]のいずれかに記載の方法。
[18]
前記治療上有効な量の式(I)の化合物又は組合せの投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬を単独投与した場合よりも大きい、収縮期血圧(SDP)及び/又は拡張期血圧(DBP)の低下を実現するのに有効である、[1]から[17]のいずれかに記載の方法。
[19]
前記医薬組成物が、1つ又は複数の薬学的に許容される担体を更に含む、[1]から[18]のいずれかに記載の方法。
[20]
前記医薬組成物が、全日用量が50mg〜400mgのLCZ696を送達するように投与される、[1]から[19]のいずれかに記載の方法。
[21]
前記医薬組成物が、LCZ696を50mg、100mg、又は200mgの用量で1日2回送達するように投与される、[1]から[20]のいずれかに記載の方法。
[22]
哺乳動物の腎臓を保護するための、
b)治療上有効な量の式
[(A 1 )(A 2 )](Na) y ・xH 2 O (I)
(式中、
A 1 は、陰イオン形態のS−N−バレリル−N−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−メチル}−バリンであり、
A 2 は、陰イオン形態の(2R,4S)−5−ビフェニル−4−イル−4−(3−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−2−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Naは、ナトリウムイオンであり、
yは、1〜3であり、
xは、0〜3である)
の化合物又は
b)
(i)治療上有効な量のバルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
(ii)治療上有効な量のN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−2R−メチルブタン酸エチルエステル若しくは(2R,4S)−5−ビフェニル−4−イル−4−(3−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−2−メチル−ペンタン酸又はその薬学的に許容される塩
の組合せを含む医薬組成物。
[23]
1つ又は複数の薬学的に許容される担体を更に含む、[22]に記載の医薬組成物。
[24]
式(I)の化合物が、[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオン酸−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イレート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]三ナトリウム・ヘミ五水和物である、[22]又は[23]に記載の医薬組成物。
[25]
前記哺乳動物が、心房拡大及び/又はリモデリングを呈する疾患を有する、[22]から[24]のいずれかに記載の医薬組成物。
[26]
前記哺乳動物が、高血圧症若しくは心不全に罹患している、又は高血圧症及び/若しくは心不全に罹患しやすい、[22]から[25]のいずれかに記載の医薬組成物。
Claims (26)
- 哺乳動物の腎臓を保護するための方法であって、そのような保護を必要とする前記哺乳動物に、
a)治療上有効な量の式
[(A1)(A2)](Na)y・xH2O (I)
(式中、
A1は、陰イオン形態のS−N−バレリル−N−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−メチル}−バリンであり、
A2は、陰イオン形態の(2R,4S)−5−ビフェニル−4−イル−4−(3−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−2−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Naは、ナトリウムイオンであり、
yは、1〜3であり、
xは、0〜3である)
の化合物又は
b)治療上有効な量の、モル比が1:1の
(i)バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
(ii)N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−2R−メチルブタン酸エチルエステル若しくは(2R,4S)−5−ビフェニル−4−イル−4−(3−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−2−メチル−ペンタン酸又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せを含む医薬組成物を投与するステップを含む方法。 - 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項1に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物が、[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオン酸−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イレート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]三ナトリウム・ヘミ五水和物(LCZ696)である、請求項1又は2のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、心房拡大及び/又はリモデリングを呈する疾患を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記心房拡大及び/又はリモデリングを呈する疾患が、心不全、不整脈;僧帽弁狭窄と逆流、心筋症、高血圧症、及び肺性心疾患からなる群より選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、高血圧症若しくは心不全に罹患している、又は高血圧症及び/若しくは心不全に罹患しやすい、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記心不全が、うっ血性心不全、左心不全、右心不全、慢性心不全、進行性心不全、急性心不全、急性非代償性心不全、駆出率低下型心不全、又は駆出率保持型心不全である、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記心不全が、駆出率低下型心不全又は駆出率保持型心不全、好ましくは駆出率保持型心不全(HF−PEF)である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、高血圧症に罹患している、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療上有効な量の式(I)の化合物又は組合せが、前記哺乳動物に腎臓保護を実現するのに有効である、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療上有効な量の式(I)の化合物又は組合せが、前記哺乳動物において、血管拡張作用、利尿作用、ナトリウム利尿作用、及びその組合せを含む、少なくとも1つの生理学的効果を誘発するのに有効である、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療上有効な量の式(I)の化合物又は組合せの投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独投与よりも腎機能を良好に維持する、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療上有効な量の式(I)の化合物又は組合せの投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独投与と比較して、CV死亡及びHF入院の減少に加えて、推定糸球体濾過率(eGFR)の損失として定義される腎機能の変化までの時間を減速させる、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療上有効な量の式(I)の化合物又は組合せの投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独投与よりも推定糸球体濾過率(eGFR)の軽度の低下を誘発する、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療上有効な量の式(I)の化合物又は組合せの投与が、心不全、好ましくは駆出率保持型心不全(HF−PEF)に罹患した患者において推定糸球体濾過率(eGFR)の低下を減速させる、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療上有効な量の式(I)の化合物又は組合せの投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独投与よりも、心不全、好ましくは駆出率保持型心不全(HF−PEF)に罹患した患者における推定糸球体濾過率(eGFR)の低速の低下を誘発する、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療上有効な量の式(I)の化合物又は組合せの投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬を単独投与した場合よりも大きい、左房容量、左房容量インデックス(LAVI)、及び/又は左房径の低下を実現するのに有効である、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療上有効な量の式(I)の化合物又は組合せの投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬を単独投与した場合よりも大きい、収縮期血圧(SDP)及び/又は拡張期血圧(DBP)の低下を実現するのに有効である、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、1つ又は複数の薬学的に許容される担体を更に含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、全日用量が50mg〜400mgのLCZ696を送達するように投与される、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、LCZ696を50mg、100mg、又は200mgの用量で1日2回送達するように投与される、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
- 哺乳動物の腎臓を保護するための、
b)治療上有効な量の式
[(A1)(A2)](Na)y・xH2O (I)
(式中、
A1は、陰イオン形態のS−N−バレリル−N−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−メチル}−バリンであり、
A2は、陰イオン形態の(2R,4S)−5−ビフェニル−4−イル−4−(3−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−2−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Naは、ナトリウムイオンであり、
yは、1〜3であり、
xは、0〜3である)
の化合物又は
b)
(i)治療上有効な量のバルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
(ii)治療上有効な量のN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−2R−メチルブタン酸エチルエステル若しくは(2R,4S)−5−ビフェニル−4−イル−4−(3−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−2−メチル−ペンタン酸又はその薬学的に許容される塩
の組合せを含む医薬組成物。 - 1つ又は複数の薬学的に許容される担体を更に含む、請求項22に記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物が、[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオン酸−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イレート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)酪酸]三ナトリウム・ヘミ五水和物である、請求項22又は23に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳動物が、心房拡大及び/又はリモデリングを呈する疾患を有する、請求項22から24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳動物が、高血圧症若しくは心不全に罹患している、又は高血圧症及び/若しくは心不全に罹患しやすい、請求項22から25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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