CN105873586B

CN105873586B - 一种包含缬沙坦和ahu377的三钠盐超分子复合物的晶型及其制备方法

Info

Publication number: CN105873586B
Application number: CN201580002782.5A
Authority: CN
Inventors: 陈敏华; 张炎锋; 杨朝惠; 张晓宇; 李骄洋; 王鹏; 李丕旭
Original assignee: SUZHOU PENGXU PHARMATECH Co Ltd; Suzhou Crystal Cloud Medicine Polytron Technologies Inc
Current assignee: Suzhou crystal cloud medicine Polytron Technologies Inc; Suzhou PengXu PharmaTech Co., Ltd.
Priority date: 2014-12-08
Filing date: 2015-12-08
Publication date: 2019-09-13
Anticipated expiration: 2035-12-08
Also published as: EP3229799B1; DK3229799T3; EP3229799A1; CN105873586A; EP3229799A4; CN110938042B; EP3443960A1; WO2016049663A1; JP2017537120A; PT3229799T; ES2706948T3; AU2015319831A1; IL276233B2; US9957240B2; HUE043014T2; CA2970192A1; US20180201589A1; AU2015319831B2; CN110938042A; SI3229799T1

Abstract

本发明涉及[3‑((1S，3R)‑1‑联苯‑4‑基甲基‑3‑乙氧基羰基‑1‑丁基氨甲酰基)丙酸‑(S)‑3’‑甲基‑2’‑(戊酰基{2”‑(四唑‑5‑基)联苯‑4’‑基甲基}氨基)丁酸]三钠盐水合物的创新晶型，新晶型的制备方法，包含这些新晶型的药物组合物，及其在治疗或延缓与血管紧张素受体1(AT1)阻断作用和脑啡肽酶(NEP)抑制作用的活性有关的心衰等疾病或病症的恶化或发作中的应用。

Description

一种包含缬沙坦和AHU377的三钠盐超分子复合物的晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种包含缬沙坦和AHU377的三钠盐超分子复合物的新晶型、药物组合物、制备方法和用途。

发明背景

心衰(HF)是临床上重大且日益增加的问题，导致明显的发病率和死亡率，是65岁以上人群入院的主要原因。

人口寿命的延长导致心血管风险因子及疾病的患病率增加，随着急性心肌梗塞(MI)后的存活增加，患上有充血性心力衰竭(CHF)的患者数量逐步增加，例如，高血压等风险因素是慢性心衰常见的预兆的共病；与此同时，已伴随出现由于急性代偿失调心力衰竭(ADHF)而住院的人数增加。在美国，心衰(HF)影响着570万美国人，其中每年诊断出超过65万以上的新病例，同时住院率上升。

心衰仍是远未解决的医学需要，其年死亡率约为20％，减少死亡率和心血管发病率已籍由在心衰中使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻断剂(血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂及血管紧张素受体阻断剂(ARB))及β受体阻断剂而达成。近十年来，由于RAAS阻断剂的广泛使用和紧急医护的改善，患有射血分数下降心衰(HF-REF)的患者生存率有所提高，其余的死亡率仍旧很高。对射血分数保留心衰(HF-PEF)患者而言，尚无治疗方法证明可有效降低致死率和死亡率，总体而言，用ACE抑制剂和/或ARB进行RAAS阻断的治疗益处是有限的，可能是由以下原因引起：(a)由于ACE抑制作用的不完全或者来源于其他非ACE路径的血管紧张素II造成的血管紧张素II逃逸；(b)造成心脏疾病和后果的其他神经-激素及其他机制。

商品名为Entresto的超分子复合物已经被美国FDA批准用于射血分数下降心衰的治疗，它包含缬沙坦(一种ARB)和AHU-377(沙库比曲，一种脑啡肽酶抑制剂)。

缬沙坦阻断血管紧张素II1型受体(AT1)，该受体存在于血管平滑肌细胞和分泌醛固酮的肾上腺皮质球状带细胞，无阻断AT1时，血管紧张素直接引起血管收缩和肾上腺分泌醛固酮，醛固酮作用于远端肾小管促进钠的重吸收，进而增加细胞外液(ECF)体积，因此阻断AT1可引起血管舒张和ECF体积降低。

AHU-377是一个前药，通过酯酶脱乙基活化成沙库曲拉(LBQ657)，AHU-377抑制脑啡肽酶，该酶是一种可水解利钠肽、缓激肽、肾上腺髓质素等血管活性肽的中性内肽酶。因此，AHU-377可提高这些肽类的水平，引起血管舒张和通过钠排泄降低ECF体积。

Entresto是全新创新药(first-in-class)，是一种血管紧张素受体和脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，具有独特的作用机制，可降低衰竭的心脏的应变，利用机体的自然防御抵抗心衰，同时发挥作用增强促尿钠排泄的和其他内源性的血管活性肽类的水平，并抑制RAAS。

此外，除了其它物理和机械性质外，药物的结晶度会影响溶解度、溶出速率、硬度、可压性和熔点，这些性质反过来可能对药物的生产和效用产生影响，因此化学和治疗的技术领域中药物晶型的鉴别及其可被重复制备的方法是现在所需要的

虽然US8877938B2已经报道了包含缬沙坦和AHU-377的超分子复合物存在一种三钠盐半五水合物的晶型(称为“专利晶型”)，但是，包含缬沙坦和AHU-377的超分子复合物的新晶型，尤其是具有较优的药理活性且适于成药的稳定的新晶型，及简便的制备方法仍是迫切需要的。

发明内容

本申请依据35U.S.C.§119(e)要求于2014年12月8日提交的临时申请号62/089,225的优先权，该申请通过引用整体合并于此。

本发明提供一种包含缬沙坦和AHU377的超分子复合物的新晶型，该新晶型具有理想的物理化学性质，例如，较低的引湿性，和/或更好的流动性，使其更适合成药，达到理想的生物利用度和治疗效果。并且，本发明提供的新晶型制备方法简单，制备成本低廉。

本发明提供的超分子复合物的化学名为[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐水合物，其结构如式(I)所示：

其中X为0.5至4.0。

一方面，本发明提供一种[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐的水合物的晶型，命名为晶型I。

另一方面，本发明还提供一种[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐的水合物的晶型，命名为晶型II。

另一方面，本发明还提供一种[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐的水合物的晶型，命名为晶型III。

另一方面，本发明提供晶型I的制备方法。

另一方面，本发明提供晶型II的制备方法。

另一方面，本发明提供晶型III的制备方法。

其他方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的晶型I，晶型II或晶型III的一种或多种，以及药学上可接受的载体。

另一方面，本发明涉及治疗患有选自下列病症和疾病的方法：高血压、心衰、充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥大型心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室心律失常、心房颤动、心房扑动、有害的血管重构、心肌梗死、动脉粥样硬化、心绞痛、肾功能不全、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮增多症、原发性和继发性肺动脉高血压和/或肾衰竭，此方法包括给予患者治疗有效量的缬沙坦和AHU-377的超分子复合物，此超分子复合物选自晶型I、II和III中的一种或多种，或者给予患者包含一种或多种本发明晶型的药物组合物。

另一方面，本发明涉及缬沙坦和AHU-377的超分子复合物的晶型I、晶型II和晶型III中的一种或多种，或包含晶型I、晶型II和晶型III中的一种或多种的组合物的用途，用于生产治疗或延缓与血管紧张素受体1(AT1)和脑啡肽酶(NEP)活性相关疾病或病症的恶化或发作的药物。

本发明其他方面和实施例将在下面的描述和举例中进一步说明。

附图说明

图1为实施例1得到的晶型I的XRPD图

图2为实施例2得到的晶型I的XRPD图

图3为实施例2得到的晶型I的DSC图

图4为实施例2得到的晶型I的TGA图

图5为实施例3得到的晶型I的XRPD图

图6为实施例4得到的晶型I的XRPD图

图7为实施例6得到的晶型II的XRPD图

图8为实施例7得到的晶型II的XRPD图

图9为实施例7得到的晶型II的DSC图

图10为实施例7得到的晶型II的TGA图

图11为实施例8得到的晶型II的XRPD图

图12为实施例8得到的晶型II的PLM图

图13为实施例9得到的晶型II的XRPD图

图14为实施例10得到的晶型II的XRPD图

图15为实施例12得到的晶型III的XRPD图

图16为实施例12得到的晶型III的DSC图

图17为实施例12得到的晶型III的TGA图

图18为晶型I和US8877938B2的专利晶型的DVS对比图

图19为晶型II和US8877938B2的专利晶型的DVS对比图

发明内容详细说明

本发明基于以下令人惊讶的发现，即包含缬沙坦和AHU377的超分子复合物可以以不同的新晶型存在，这些新晶型在物理化学性质上有优于专利晶型的性质。

一方面，本发明提供[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐水合物超分子复合物晶型I。

在一个实施例中，晶型I以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2θ值为5.1°±0.2°、4.1°±0.2°和19.8°±0.2°处具有特征峰。

在一个实施例中，晶型I以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2θ值为12.5°±0.2°和16.9°±0.2°中处具有特征峰。

在一个实施例中，晶型I以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2θ值为14.9°±0.2°、17.7°±0.2°和18.0°±0.2°处具有特征峰。

在一个实施例中，晶型I以CuKα射线测的X射线粉末衍射图还在2θ值为4.1°±0.2°,5.1°±0.2°,12.5°±0.2°,14.9°±0.2°,16.9°±0.2°,17.7°±0.2°,18.0°±0.2°,和19.8°±0.2°处具有特征峰。

在一个实施例中，晶型I的X射线粉末衍射图基本如图1所示。

在一个实施例中，本发明的晶型I以差示扫描量热法测得的热分析图分别在起始温度约70℃-100℃和约125℃-130℃有两个吸热峰。

在一个优选的实施例中，晶型I的差示扫描量热分析图基本如图3，图中显示两个吸热峰的起始温度约为78.8℃和128.6℃。

并非出于限制的目的，晶型I可能是包含2.5至4.0个水分子的水合物(结构式I中x为2.5至4.0)。更优选的，晶型I可能是包含3.0至4.0个水分子的水合物(结构式I中x为3.0至4.0)。

另一方面，本发明还提供了所述超分子复合物晶型I的制备方法，制备过程如下所述：

1)将缬沙坦，AHU377和氢氧化钠溶解在一种或多种烷基酮类溶剂中形成溶液，在室温

下搅拌至晶型I沉淀析出；或者

2)将晶型II(见下)在40℃至80℃的范围内于一种或多种芳香烃溶剂中搅拌，温度

优选50℃。

在一些实施例中，所述的烷基酮类溶剂从丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮和类似溶剂中选择，优选地为丙酮。

在一些实施例中，所述的芳烃类溶剂从甲苯，乙苯，异丙苯和类似溶剂中选择，优选地为异丙苯。

在一些实施例中，缬沙坦与AHU377的摩尔比范围在1.2至0.8之间。

在一些实施例中，氢氧化钠与缬沙坦的摩尔比范围在2.0至4.0之间，优选地为3.0。

另一方面，本发明提供[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐水合物超分子复合物晶型II。

在一个实施例中，晶型II以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2θ值为4.3°±0.2°,5.0°±0.2°,和12.8°±0.2°处具有特征峰。

在一个实施例中，晶型II以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2θ值为5.5°±0.2°,5.8°±0.2°,和18.9°±0.2°处具有特征峰。

在一个实施例中，晶型II的X射线粉末衍射图还在2θ值为14.6°±0.2°,18.5°±0.2°和20.1°±0.2°处具有特征峰。

在一个实施例中，晶型II以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2θ值为4.3°±0.2°,5.0°±0.2°,5.5°±0.2°,5.8°±0.2°,12.8°±0.2°,14.6°±0.2°,18.5°±0.2°,18.9°±0.2°和20.1°±0.2°处具有特征峰。

在一个实施例中，晶型II的X射线粉末衍射图基本如图7所示。

在一个实施例中，本发明的晶型II以差示扫描量热法测得的热分析图分别在起始温度约70℃-100℃和110℃-130℃有两个吸热峰。

在一个优选的实施例中，晶型II的差示扫描量热分析图基本如图9，图中显示两个吸热峰的起始温度约为84.0℃和123.7℃。

并非出于限制的目的，晶型II可能是包含2.5至4.0分子的水合物(结构式I中x为2.5至4.0)。更优选的，晶型II可能是包含3.0至4.0个水分子的水合物(结构式I中x为3.0至4.0)。

另一方面，本发明还提供了所述超分子组复合物晶型II的制备方法，制备过程如下所述：

1)将[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐半五水合物溶解于一种或多种醇类溶剂中形成溶液，向溶液中加入一种或多种芳香烃溶剂，室温下搅拌至直到固体析出(晶型II)；或者

2)将[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐半五水合物溶解于一种或两种选自醇类和芳香烃类溶剂组成的混合溶剂中形成溶液，然后置于室温下将溶剂挥发至固体析出(晶型II)。

在一些实施例中，所述的醇类溶剂从甲醇，乙醇，丙醇，丁醇和类似溶剂中选择，优选地为甲醇。

在一些实施例中，所述的芳烃类溶剂从甲苯，乙苯，异丙苯和类似溶剂中选择，优选地为甲苯。

另一方面，本发明提供[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐半水合物超分子复合物晶型III。

在一个实施例中，晶型III以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2θ值为17.2°±0.2°,18.4°±0.2°,和18.7°±0.2°处具有特征峰。

在一个实施例中，晶型III以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2θ值为4.1°±0.2°,12.4°±0.2°,和15.3°±0.2°处具有特征峰。

在一个实施例中，晶型III以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2θ值为19.6°±0.2°,25.0°±0.2°,8.2°±0.2°和16.5°±0.2°处具有特征峰。

在一个实施例中，晶型III以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2θ值为4.1°±0.2°,8.2°±0.2°,12.4°±0.2°,15.3°±0.2°,16.5°±0.2°,17.2°±0.2°,18.4°±0.2°,18.7°±0.2°,19.6°±0.2°,和25.0°±0.2°处具有特征峰。

在一个实施例中，晶型III的X射线粉末衍射图基本如图15所示。

在一个实施例中，本发明的晶型III以差示扫描量热法测得的热分析图在起始温度约130℃-140℃有一个吸热峰。

在一个优选实施例中，晶型III的差示扫描量热分析图基本如图16，图中显示一个吸热峰的起始温度约为136.4℃。

并非出于限制的目的，晶型III可能是包含0.5至2.0个水分子的水合物(结构式I中x为0.5至2.0)。更优选的，晶型III可能是包含0.5个水分子的水合物(结构式I中x为0.5)。另一方面，本发明还提供了所述超分子复合物晶型III的制备方法，制备过程包括将晶型I加热到100℃到140℃之间，优选温度为120℃。

另一方面，本发明还提供了包括治疗有效量的[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐水合物超分子复合物的晶型I，晶型II或晶型III中的一种或多种和药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明的晶型I、II和III的超分子复合物由缬沙坦和AHU-377组成，本发明可能将此复合物与一种或者多种药学可接受的辅料结合进行进一步的处方开发，如：固体口服制剂，其包括但不局限于如散剂、颗粒剂、微丸、片剂和胶囊剂；液体口服制剂，其包括但不局限于如糖浆剂、混悬剂、分散剂和乳剂；以及注射剂，其包括但不局限于如溶液剂、分散剂和冻干制剂。剂型可能是速释、迟释或缓释，且速释制剂可能是普通、分散、咀嚼、口崩或速溶；缓释制剂可能由亲水或疏水，或由亲水和疏水结合的控制释放速率的物质来形成骨架或储库系统，或同时形成骨架和储库系统。处方工艺可能使用如直压、干法制粒、湿法制粒和挤出滚圆。制剂可能的呈现方式有不包衣、薄膜包衣、糖衣、粉末包衣、肠溶或缓释包衣。

另一方面，本发明提供的药物组合物包括晶型I、II或III中的一种或多种，以及药学可接受的载体。

与血管紧张素受体1(AT1)和脑啡肽酶(NEP)的活性有关的疾病或病症包括但不局限于心衰、心律失常；二尖瓣狭窄和反流、心肌症、高血压和肺心病。在一个实施例中，心律失常包括心房颤动、新发作和复发的心房颤动。在一个实施例中，心衰包括充血性心衰、左心衰、右心衰、慢性心衰、晚期心衰、急性心衰、急性失代偿性心衰、射血分数下降心衰(HF-REF)、射血分数保留心衰(HF-PEF)。特别是心衰包括射血分数保留心衰(HF-PEF)和射血分数下降心衰(HF-REF)。

在一个实施例中，患高血压或心衰或有可能患高血压和/或心衰的是哺乳动物。在一个实施例中，患心衰的患者是患射血分数保留心衰(HF-PEF)或射血分数下降心衰(HF-REF)。在一个实施例中，患心衰的患者是患射血分数保留心衰(HF-PEF)。

在另一个实施例中，患高血压的是哺乳动物。

在另一个实施例中，心脏肥大的是哺乳动物。

在另一个实施例中，有粥样动脉硬化的是哺乳动物。

另一方面，本发明针对固体制剂处方，其包括一个剂量单位的[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐水合物晶型I、晶型II或晶型III，和选自填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种辅料。

在一个实施例中，填充剂指微晶纤维素和/或羟丙基纤维素；崩解剂指交联聚维酮；助流剂指胶态二氧化硅；润滑剂指滑石粉或硬脂酸镁。

在另一个实施例中，此固体制剂处方是片剂或胶囊。

在另一个实施例中，此固体制剂处方用于治疗选自高血压、心衰、充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥大型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房颤动、心房扑动、有害的血管重构、心肌梗死、动脉粥样硬化、心绞痛、肾功能不全、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮增多症、原发性和继发性肺动脉高血压和肾衰竭的疾病或病症。

本发明中的晶型I、II和III与在专利US8877938B2中公开的晶型(专利晶型)相比，可能具有改进/优点，如出众的物理化学性质，其能改善处方和工艺过程，且能提高吸收和/或生物利用度。

特别指出的是，与专利晶型相比，晶型I暴露于25℃条件下，湿度从20％RH到60％RH变化，表现出较小的引湿性；与专利晶型相比，晶型II暴露于25℃条件下，湿度从50％RH到60％RH变化，表现出较小的引湿性；晶型II比专利晶型具有更好的流动性。

定义

在此说明书及权利要求中，对下面术语的定义如下，除另有明确说明外。

本发明中的术语，如没有明确定义，按照本领域技术人员的理解取其通常的意思。

术语“醇”、“醇类溶剂”及类似术语，意指C1-C6的烷基醇，优选C1-C4的烷基醇，比如一些优选的实施例中的甲醇、乙醇、异丙醇等等。

术语“酮”、“烷基酮”及类似术语，意指C₃-C₇的烷酮，分子式是RCOR’，R和R’各自为独立的C₁-C₄烷基，比如一些优选的实施例中的丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基异丁基酮等等。

术语“芳烃”及类似术语，意指被1-3个甲基或乙基选择性取代的苯，比如一些优选的实施例中的甲苯、1,2-二甲苯、1,4-二甲苯、1,3-二甲苯、异丙基苯、乙苯等等。

术语“超分子复合物”意为描述两个药物活性组分之间的相互作用，这种作用通过非共价键、分子间作用力的方式发生在阳离子及存在的任何其他实体之间，其他实体如溶剂，尤其是水。这种相互作用导致超分子复合物中的组分具有一定的联系，区别于物理混合的复合物。超分子复合物的性质，包括熔点、红外光谱等，不同于物理混合物。

术语“治疗”是指以对抗病症、疾病为目的的对患者的处置和护理。

术语“治疗有效量”意指一定量的药物或治疗剂，其可以引起组织、系统或动物(包括人)理想的生物学和/或医学反应，这种反应正是研究者或临床医师所寻求的。

术语“哺乳动物”包括但不限于，人、狗、猫、马、猪、牛、猴子、兔子、老鼠，优选人。

术语“给药”意指给需要治疗的受试者本发明化合物，或药学上可接受的盐、前药或其组合物。为实施本治疗方法而进行的本发明组合物的给药是通过将有效量的本发明化合物给予需要治疗或预防的患者来进行的。需要根据本发明方法来进行预防性给药是通过使用众所周知的危险因素来确定的。在最终的分析中，由临床医生确定单一化合物的有效量，但是有效量取决于因素例如所治疗的确切疾病、该疾病以及患者所患有的其他疾病或病症的严重程度、选择的给药途径、患者可伴随需要的其他药物和治疗以及医生判断中的其他因素。

本发明中使用的术语“药学上可接受的”意指这些化合物、物质、组合物和/或制剂，他们在合理的医学判断范围内，适合与哺乳动物尤其是人类的组织接触，没有过多的毒性、刺激、过敏反应以及其他的问题并发症，与合理的获益/风险比率相称。

如果术语“大约”用于某个参数，比如数量、温度、时间等等，表示这个参数通常可以变化10％，5％以内较好，最好在2％以内；但在DSC热分析图中测量晶型的熔化温度或起始温度时，术语“大约”表示熔化温度或起始温度通常可以相差2％以内，不管熔化温度或起始温度的绝对值是多少，与本领域技术人员的理解一样。正如本领域技术人员所理解的，一个数字用于非关键参数仅出于说明目的，而非限制。

本发明使用的术语“一种”和“一个”和“该”及类似术语表示单数和复数两种形式，一般而言，若采用了一个名词的单数或复数形式，意味着该名词的单数和复数两种形式。

以下非限制性的举例进一步说明了本发明的某些方面。

实施例

X射线粉末衍射(XRPD)

XRPD图在PANalytical Empyrean X射线粉末衍射分析仪上在单晶硅的样品盘上采集。2θ角度由PANalytical硅粉640校正。实验测试所用仪器的详细参数如下：

X射线粉末衍射领域的技术人员会认识到，峰的相对强度会受到比如大小超过30微米的颗粒和非单一纵横比的影响，其可能会影响样品的分析。技术人员也将认识到，反射的位置可以受到样品在衍射仪中的精确高度和衍射仪器的零校准的影响。样品表面是否平整也可能产生较小的影响。

当晶型的XRPD图被描述成包括某些“代表”或“特征”峰或2θ值，意指这些峰是更显著的峰，或是显著的峰的子集。通常，“特征峰”被定义为代表(显著)峰的子集，用以区分一种多晶型或晶型与另一种多晶型或晶型。可通过评估代表峰来确定特征峰，如有代表峰，其存在于化合物的一个多晶型中，而不存于该化合物的任何其他已知的多晶型中。然而，并不是化合物所有的多晶型都必需至少有一个特征峰。正如本领域普通的技术人员可以理解的那样，在某些情况下，整个衍射图应该用来确定描述的或要求的晶型是否存在。差示扫描量热法(DSC)

分析仪器：TA Q2000

加热速率：每分钟5℃

保护气体：氮气

热重分析(TGA)

分析仪器：TA Q5000

加热速率：每分钟10℃

保护气体：氮气

实施例1：包含缬沙坦与AHU377的超分子复合物晶型I的制备

将10mg本发明的晶型II固体(参见实施例6)悬浮于0.2mL的异丙苯中，50℃下搅拌约6天后将固体分离出来测试XRPD，即为晶型I。该实施例所得的XRPD数据如表1所示，该实施例所得复合物的XRPD图谱如图1所示。

表1

实施例2:包含缬沙坦与AHU377的超分子复合物晶型I的制备

将104.1mg的AHU377、107.6mg的缬沙坦和29.4mg的氢氧化钠溶解在0.5mL的丙酮中，将该溶液超声后放置于室温下搅拌，直到有固体析出，继续加入2.5mL的丙酮，在室温下搅拌过夜。将固体分离后用XRPD，TGA和DSC表征，为晶型I。该实施例所得的XRPD数据如表2所示。

该实施例所得复合物的XRPD图，DSC图谱和TGA图谱分别参见图2至图4。

该实施例所得复合物的TGA热分析图显示，加热至150℃时样品失重约6.7％。

表2

实施例3:包含缬沙坦与AHU377的超分子复合物晶型I的制备

将204.7mg本发明的晶型II悬浮于1.0mL的异丙苯中，50C下搅拌约2天。将固体分离出来即为晶型I，采用XRPD和TGA表征。该实施例所得复合物的XRPD图如图5所示。

该实施例所得复合物的TGA热分析图显示，加热至160℃时样品失重约5.7％。

实施例4:包含缬沙坦与AHU377的超分子复合物晶型I的制备

1)将6.0g的缬沙坦与AHU377组成的超分子复合物晶型II投入反应器中，同时加入40mL的异丙苯分散固体。

2)在50℃下搅拌5天后，冷却至室温。

3)过滤产物，得到的滤饼在40℃下真空干燥，即得到晶型I(产率：5.9g)。

该实施例所得复合物的XRPD图如图6所示，该实施例所得复合物的TGA热分析图显示，加热至168℃时，样品失重约5.7％。卡尔费休法分析结果显示水分含量为6.4％。

实施例5:包含缬沙坦与AHU377超分子复合物晶型I的摩尔比确定

包含缬沙坦与AHU377的超分子复合物晶型I的摩尔比是通过高效液相色谱法(HPLC)和离子色谱法(IC)测试该超分子复合物的溶液确定。表3中的结果显示，超分子复合物中AHU377:缬沙坦:钠离子的摩尔比为1:1:3。

表3

化合物	超分子复合物
		AHU-377浓度(mmol/L)	1.89
缬沙坦浓度(mmol/L)	1.94
		Na<sup>+</sup>浓度(mmol/L)	5.73
摩尔比(AHU-377:缬沙坦:Na<sup>+</sup>)	1:1:3

实施例6:包含缬沙坦与AHU377的超分子复合物晶型II的制备

在玻璃瓶中，用11.0mL的甲醇/甲苯(1/10,体积比)溶解66.7mg的[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐半五水合物，将得到的溶液用0.45微米的滤器过滤，用扎着针孔的封口膜封口，置于室温下做缓慢挥发。分离析出固体，得到包含缬沙坦与AHU377的超分子复合物晶型II，用XRPD和TGA表征。本实施例所得的复合物的XRPD图如图7所示，本实施例所得的XRPD数据如表4所示。

本实施例所得的复合物的TGA热分析图显示，样品加热到150℃时失重约为6.3％。

表4

实施例7:包含缬沙坦与AHU377的超分子复合物晶型II的制备

向0.2mL的甲醇中加入9.9mg的[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐半五水合物，将得到的悬浮液置于80℃的加热台上加热约2小时，趁热过滤收集上清液，并将热的上清液继续在80℃下平衡约2小时，然后向热上清液中逐滴加入2.0mL的甲苯，室温下搅拌过夜。打开盖子，室温下敞口挥发，收集得到的固体得到晶型II，用XRPD，DSC和TGA表征。

本实施例所得的复合物的XRPD图，DSC图和TGA图如图8至10所示。本实施例所得XRPD数据如表5所示。

本实施例所得复合物的TGA热分析图显示，样品加热到160℃时失重约6.3％。

表5

实施例8:包含缬沙坦和AHU377的超分子复合物晶型II的放大制备

1)称取21.25g AHU377和23.20g缬沙坦置于反应釜中，加入1L的甲苯，使固体分散；

2)称取45.56g质量浓度为13.49％的氢氧化钠甲醇溶液(取6.15g氢氧化钠溶于50mL甲醇)，将其滴加到上述体系中，时间约为1小时；

3)室温真空浓缩该溶液；

4)停止浓缩后，补加230mL甲苯达到蒸发前的初始体积；

5)称取5.0g的Form II晶种，在50mL的甲苯中分散后，加入到上述溶液中，形成晶种床；

6)将3.33mL的纯化水与500mL的乙酸乙酯混合均匀后，加入到上述晶种床，时间为1h；

7)体系在室温下维持搅拌熟化约3h；

8)过滤，将滤饼在40℃下真空干燥。(收获52.3g固体)

该实施例所得复合物的XRPD图谱见图11，样品的偏振光显微镜照片见图12。

该实施例所得复合物的TGA图谱显示在加热到150℃有大约6.7％的失重。卡尔费休测试结果显示水分含量为6.3％。

实施例9:包含缬沙坦和AHU377的超分子复合物晶型II的放大制备

2)称取45.57g质量浓度为13.49％的氢氧化钠甲醇溶液(取6.15g氢氧化钠溶于50mL甲醇)，将其滴加到上述体系中，时间约为1小时；

3)室温真空浓缩该溶液；

4)停止浓缩后，补加300mL甲苯达到蒸发前的初始体积；

6)将3.33mL的纯化水与500mL的乙酸乙酯混合均匀后，加入上述晶种床，时间为1h；

7)体系在室温下维持搅拌熟化约3h；

8)过滤，将滤饼在40℃下真空干燥。(获得54.1g固体)

该实施例得到复合物的XRPD图谱见图13。该实施例得到复合物的TGA图谱显示在加热到150℃有大约8.1％的失重。

实施例10:包含缬沙坦和AHU377的超分子复合物晶型II的放大制备

1)称取2.16g AHU377和2.33g缬沙坦置于反应釜中，加入50mL的甲苯，使固体分散；

2)配制氢氧化钠甲醇溶液(取627mg氢氧化钠溶于4mL甲醇)；

3)将氢氧化钠溶液加到反应釜中；

4)将溶液过滤并用50mL甲苯稀释；

5)氮气保护下室温真空浓缩该溶液；

6)在约18小时后停止浓缩，并收集固体；

7)在40℃下真空干燥。(收获4.70g固体)

该实施例得到的复合物的XRPD图谱见图14。该实施例得到的复合物的TGA图谱显示在加热到146℃有大约7.13％的失重。卡尔费休测试结果显示水分含量为7.18％。

实施例11:包含缬沙坦与AHU377的超分子复合物晶型II的摩尔比确定

包含缬沙坦与AHU377的超分子复合物晶型II的摩尔比是将包含缬沙坦和AHU377的超分子复合物晶型II溶液通过高效液相色谱法(HPLC)和离子色谱法(IC)确定。表6中的结果显示，超分子复合物中AHU377:缬沙坦:钠离子的摩尔比为1:1:3。

表6

化合物	超分子复合物
		AHU-377浓度(mmol/L)	2.00
缬沙坦浓度(mmol/L)	2.08
		Na<sup>+</sup>浓度(mmol/L)	6.10
摩尔比(AHU-377:缬沙坦:Na<sup>+</sup>)	1:1:3

实施例12:包含缬沙坦与AHU377的超分子复合物晶型III制备

将10mg的包含缬沙坦与AHU377的超分子复合物晶型I加热至120℃即得到晶型III，用XRPD表征。

本实施例所得复合物的XRPD图，DSC图谱和TGA图谱如图15至17所示。XRPD数据如表7所示。

本实施例所得复合物的TGA热分析图示，样品加热到140℃失重约1.2％。

表7

实施例13:晶型I与US8877938B2中晶型的DVS比较

将晶型I样品放置在处于密封样品室里的微量天平盘上，随后暴露在不同的相对湿度下，相对湿度的变化范围为0％或20％至60％，相对湿度以10％的增量变化。在每一个湿度水平下，当dm/dt小于0.02％时，样品则平衡。记录干燥样品的质量与每个湿度水平下的平衡质量，,重量变化对相对湿度作图，即为样品的水分吸附等温线。

图18展示晶型I和US8877938B2中的报道晶型的水分吸附等温线(25℃下)。与US8877938B2中报道的晶型比较，25℃条件下，当相对湿度从20％到60％变化时，晶型I吸收更少的水分。

实施例14:晶型II与US8877938B2中晶型的DVS比较

将晶型II样品放置在处于密封样品室里的微量天平盘上，随后暴露在不同的相对湿度下，相对湿度的变化范围为0％或20％至60％，相对湿度以10％的增量变化。在每一个湿度水平下，当dm/dt小于0.02％时，样品则平衡。记录同干燥样品的质量与每个湿度水平下的平衡质量，质量变化对相对湿度作图，即为样品的水分吸附等温线。

图19展示晶型II和US8877938B2中的报道晶型的水分吸附等温线(25℃下)。与US8877938B2中报道的晶型比较，25℃条件下，当相对湿度从20％到60％变化时，晶型II吸收更少的水分。

实施例15:晶型II与US8877938B2中晶型的流动性评估

按照USP<1174>通过可压性系数对晶型II和US8877938B2中的报道晶型的原料药的流动性进行了评估，测定粉末的堆密度和振实密度后，根据下面的公式计算可压性系数。结果如表9所示。

可压性系数(％)＝(振实密度-堆密度)/振实密度*100％

表9

US8877938B2中的专利晶型的可压性系数为29％，流动性差，晶型II的可压性系数为22％，流动性尚可。结果表明晶型II的流动性优于US8877938B2中的专利晶型。

实施例16:不同温度和湿度条件下原料药的晶型稳定性

1.晶型II置于敞口容器中

将晶型II原料药放置于40℃(±2℃)下的不同湿度下，在规定的时间内取出并评估晶型，结果如表10所示。

表10

相对湿度	11％	32％	50％
				保存时间	1个月	1个月	1个月
晶型	II	II	II

将晶型II原料药放置于相对湿度32％(±5％)下的不同温度下，在规定的时间内取出并评估晶型，结果如表11所示。

表11

温度	30℃	40℃	50℃	60℃
					保存时间	1个月	1个月	2周	2周
晶型	II	II	II	II

2.晶型II置于聚乙烯(PE)包装中

将晶型II原料药采用PE包装考察稳定性，加速稳定性(40℃,RH75％)结果显示，本品在1个月内晶型保持稳定。

3.晶型II保存在玻璃瓶中

将晶型II原料药保存在密封的玻璃瓶中，室温条件下考察9个月，结果显示，本品在9个月内晶型保持稳定。

实施例17.包含缬沙坦和AHU-377的超分子复合物晶型I的处方

AHU-377和缬沙坦速释片，97mg/103mg的处方详见下表。所有制备过程中用到的每一个组份均按重量、比例和功能列出。

表12

*1相当于97mg AHU-377和103mg缬沙坦

处方的制备过程如下：

1)将所有内加组分混合均匀，如有必要采用合适孔径的筛网过筛处理；

2)将混合粉压成薄片；

3)将薄片粉碎成颗粒，过20目筛；

4)将外加组分交联聚维酮和滑石粉，加入步骤3的颗粒中，混合均匀；

5)将外加组分硬脂酸镁加入步骤4的混合物中，混合均匀；

6)将步骤5的最终混合物压成素片。

实施例18.包含缬沙坦和AHU-377的超分子复合物晶型II的处方

表13

*2相当于97mg AHU-377和103mg缬沙坦

处方的制备过程如下：

2)将混合粉压成薄片；

3)将薄片粉碎成颗粒，过20目筛；

5)将外加组分硬脂酸镁加入步骤4的混合物中，混合均匀；

6)将步骤5的最终混合物压成素片。

上述制备的素片经HDPE瓶包装后，进行稳定性留样考察晶型的稳定性。长期稳定性(25℃±2℃，RH60％±5％)试验结果表明，本品3个月晶型保持稳定，加速稳定性(40℃±2℃，RH75％±5％)试验结果表明，本品在1个月内晶型保持稳定。

上述实施例和优选的实施例的描述是用来描述由权利要求所定义的本发明，而不是限制。应该了解到的是，在没有脱离权利要求中陈述的本发明的情况下，可以改变和结合上述特性。

Claims

1.一种[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐水合物的晶型，命名为晶型II，以CuKα射线测得的其X射线粉末衍射图包括位于4.3°±0.2°，10.9°±0.2°，14.6°±0.2°，5.0°±0.2°,12.8°±0.2°,18.9°±0.2°,5.5°±0.2°,5.8°±0.2°,18.5°±0.2°和20.1°±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

2.权利要求1所述的晶型II，其X射线粉末衍射图基本如图7所示。

3.权利要求1所述的晶型II的制备工艺，包括下面的步骤1)或2)：1)将[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐半五水合物溶解在一种或多种醇类溶剂中形成溶液，再加入一种或多种芳香烃类溶剂，在室温下搅拌所得的溶液，直至晶型II沉淀析出；或者2)将[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐半五水合物溶解在一种或两种醇类与芳香烃类混合的溶剂中形成溶液，得到的溶液在室温下挥发，直至晶型II沉淀析出。

4.权利要求3所述的晶型II的制备工艺，所述醇类为甲醇，乙醇，丙醇或丁醇，所述芳香烃类为甲苯，乙苯或异丙苯。

5.一种药物组合物，包含有效治疗量的选自权利要求1或2中的任一所述的晶型II以及药学上可接受的载体。

6.权利要求5所述药物组合物在用于治疗或延缓与血管紧张素受体1(AT1)和脑啡肽酶(NEP)的活性有关的疾病或病症的恶化或发作的药物生产中的应用，所述的疾病或病症选自高血压，心力衰竭，左心室功能不全、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常，心房颤动，心房扑动，有害的血管重构、心肌梗塞、动脉粥样硬化、心绞痛、肾功能不全、糖尿病、继发性醛固酮增多症和肾功能衰竭。