JP2021527680A - Ａｒｎ−５０９の結晶形、その製造方法及びその用途 - Google Patents

Abstract

本開示はＡＲＮ−５０９（式Ｉに示される構造）の新規な結晶形、新規な結晶形の調製方法、新規な結晶形の医薬組成物、及びアンドロゲン受容体アンタゴニストの製剤を調製し、前立腺癌を治療するための新規な結晶形の使用に関する。本開示によって提供されるＡＲＮ−５０９の結晶形は従来技術と比較して１つ以上の改善された特性を有し、薬物の将来の最適化及び開発にとって非常に価値がある。
【化１】

【選択図】図１

Description

本開示は、医薬化学の分野に関し、特に、ＡＲＮ−５０９の新規結晶形、その調製方法及び使用に関する。

前立腺がんは、男性において発生率は最も高く、死亡率が２番目に高いがんである。米国がん協会のデータによると、２０１６年に米国で約１８万人の新規症例があり、約３００万人の前立腺がん患者がいる。１９４１年、ハギンズ（Ｈｕｇｇｉｎｓ）とホッジス（Ｈｏｄｇｅｓ）はアンドロゲン除去に対する前立腺癌の反応を初めて示した。アンドロゲン活性を阻害する治療法は、前立腺癌の治療に広く用いられている。

アビラテロンとエンザルタミドは第一世代のアンドロゲン受容体拮抗薬であり、前立腺がんの治療薬として承認されている。臨床試験では、約７０％の患者に有効である。奏効率は、他の標的を標的とする薬剤よりもはるかに高く、このことは前立腺癌の治療に対するアンドロゲンの重要性をさらに証明している。

ＡＲＮ−５０９（アパルタミド）は前立腺癌の治療に用いられる第２世代アンドロゲン受容体きっ抗薬である。アンドロゲン受容体と結合することにより、アンドロゲンがアンドロゲン受容体に結合するのを防ぎ、アンドロゲン受容体シグナル伝達経路を阻害し、前立腺癌の治療目的を達成する。ＡＲＮ‐５０９は臨床試験において肯定的な安全性と有効性を示し、良好な治療展望を示している。

ＡＲＮ−５０９の化学名は４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドであり、構造は式Ｉのとおりである：

結晶形は、その構成要素が高度に秩序化された微視的構造に配列され、全方向に延在する結晶格子を形成する固体材料である。多型は、化合物が２つ以上の結晶形で存在する能力である。異なる結晶形は異なる物理化学的特性を有し、薬物のインビトロ溶解及び吸収に影響を及ぼし得、これは、薬物の臨床的有効性及び安全性にある程度さらに影響を及ぼす。特に、難溶性薬物については、結晶形の上記効果はより大きくなるのであろう。したがって、医薬品多型は医薬品研究の重要な部分であり、医薬品品質管理の重要な部分である。

従来技術ＷＯ２０１３１８４６８１Ａは、ＡＲＮ−５０９の結晶形Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ及び形態Ｊを開示した。中でも、Ｃ形はイソプロパノール溶媒和物であり、Ｄ形はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物であり、Ｅ形はジメチルスルホキシド溶媒和物であり、Ｇ形は２−メトキシエタノール溶媒であり、Ｊ形はアセトン溶媒和物である。したがって、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｇ及び形態Ｊは、医薬用途には適していない。形態Ｆは、周囲条件下で形態Ａに変換する。形態Ｉの調製プロセスの間に、形態Ｅが形成され、それらを分離することは困難である。形態Ｉは、高湿度条件下で形態Ｂに変換する。形態Ｈは、高温高湿条件下で形態Ｂに容易に変換される。形態Ｆ、形態Ｈ、及び形態Ｉは、工業生産及び用途に適していないことが分かる。ＷＯ２０１３１８４６８１Ａによれば、医薬品使用に適しうる好ましい結晶形は形態Ａ及び形態Ｂであるが、本開示の発明者は、従来の形態Ａ及び形態Ｂの溶解、インビトロ溶解性、研磨安定性、粘着性、粘着性、圧縮性が劣っており、医薬品のインビボ吸収や工業生産には好ましくないことを発見した。

従来技術の欠点を克服するために、本開示の発明者らは驚くべきことに、結晶形ＣＳ８及びＡＲＮ−５０９の形態ＣＳ９を発見したが、これらは生理化学的特性、製剤加工性及びバイオアベイラビリティにおいて利点を有する。例えば、結晶形ＣＳ８及び形態ＣＳ９は、融点、溶解性、吸湿性、精製能力、安定性、接着性、圧縮性、流動性、インビトロ及びインビボ溶解性、ならびにバイオアベイラビリティなどの少なくとも１つの局面において利点を有する。特に、結晶形ＣＳ８及び形態ＣＳ９はより高い溶解性及びインビトロ溶解性、より良い安定性、均一な粒度分布、より良い接着性及び圧縮性を有し、ＡＲＮ−５０９の開発のための新しいより良い選択肢を提供し、薬剤開発にとって非常に重要である。

本開示の主な目的は、ＡＲＮ−５０９の新規な結晶形、その調製方法及び使用方法を提供することである。

本開示の目的によれば、ＡＲＮ−５０９の結晶形ＣＳ８が提供される（以下、形態（フォーム）ＣＳ８と呼ぶ）。

形態ＣＳ８のＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を使用して、７．９±０．２°、１２．４±０．２°及び１９．０±０．２°の２θ値で特徴的なピークを示す。

さらに、形態ＣＳ８の粉末Ｘ線回折パターンは、１５．４±０．２°、１９．６±０．２°及び２２．５±０．２°の２θ値で１つ又は２つ又は３つの特徴的なピークを示す。好ましくは、形態ＣＳ８のＸ線粉末回折パターンは、１５．４±０．２°、１９．６±０．２°及び２２．５±０．２°の２θ値で特徴的なピークを示す。

さらに、形態ＣＳ８の粉末Ｘ線回折パターンは、２３．２±０．２°、１６．０±０．２°及び２４．０±０．２°の２θ値で１つ又は２つ又は３つの特徴的なピークを示す。好ましくは、形態ＣＳ８のＸ線粉末回折パターンは２３．２±０．２°、１６．０±０．２°及び２４．０±０．２°の２θ値で特徴的なピークを示す。

形態ＣＳ８のＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射を用いて、７．９±０．２°、１２．４±０．２°、１９．０±０．２°、１５．４±０．２°、１９．６±０．２°、２２．５±０．２°、２３．２±０．２°、１６．０±０．２°及び２４．０±０．２°の２θ値において、３、４、５、６、７、８又は９の特性ピークを示す。

限定を意味するものではないが、本開示の特定の実施形態において形態ＣＳ８のＸ線粉末回折パターンは実質的に図１に示す通りである。

限定を意味するものではないが、本開示のいくつかの実施形態において形態ＣＳ８は水和物である。

本開示の目的によれば、形態ＣＳ８を調製するための処理も提供される。この方法は：
（１）ＡＲＮ−５０９をアルコール溶媒に溶かし、−２０℃〜１６℃に冷却し、固体を沈殿させて形態ＣＳ８を得る、又は、
（２）ＡＲＮ−５０９をギ酸エチルに溶かし、−２０℃〜１０℃に冷却した後、減圧、５℃〜７０℃で乾燥し、形態ＣＳ８を得る、又は、
（３）ＡＲＮ−５０９を酢酸メチル、アルコール及びアルカンの溶媒混合物に溶解し、０℃〜１０℃で攪拌し、ろ過により分離し、得られた固体を２０℃〜４０℃で強制空気対流乾燥して、形態ＣＳ８を得る。

さらに、方法（１）において、前記アルコールは好ましくはメタノールであり、前記冷却温度は好ましくは１０℃である；

さらに、方法（２）において、前記冷却温度は好ましくは−５℃であり、前記真空乾燥温度は好ましくは６０℃である；

さらに、方法（３）において、前記アルコールはメタノールであることが好ましく、前記アルカンはシクロヘキサンであることが好ましく、前記撹拌温度は５℃であることが好ましく、前記強制空気対流温度での乾燥は３０℃であることが好ましい。

本開示の目的によれば、ＡＲＮ−５０９の結晶形ＣＳ９が提供される（以下、形態ＣＳ９と呼ぶ）。

形態ＣＳ９のＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を使用して、７．７±０．２°、１５．０±０．２°及び１８．０±０．２°の２θ値で特徴的なピークを示す。

さらに、形態ＣＳ９の粉末Ｘ線回折パターンは、１２．３±０．２°、１９．９±０．２°及び２０．７±０．２°の２θ値で１つ又は２つ又は３つの特徴的なピークを示す。好ましくは、形態ＣＳ９の粉末Ｘ線回折パターンは１２．３±０．２°、１９．９±０．２°及び２０．７±０．２°の２θ値で特徴的なピークを示す。

さらに、形態ＣＳ９の粉末Ｘ線回折パターンは、１５．５±０．２°、２２．６±０．２°及び２３．０±０．２°の２θ値で１つ又は２つ又は３つの特徴的なピークを示す。好ましくは、形態ＣＳ９の粉末Ｘ線回折パターンは１５．５±０．２°、２２．６±０．２°及び２３．０±０．２°の２θ値で特徴的なピークを示す。

形態ＣＳ９のＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を用いて、２シータ値７．７±０．２°、１５．０±０．２°、１８．０±０．２°、１２．３±０．２°、１９．９±０．２°、２０．７±０．２°、１５．５±０．２°、２２．６±０．２°及び２３．０±０．２°で３又は４又は５又は６又は７又は８又は９の特徴ピークを示す。

いかなる限定も暗示されることなく、本開示の特定の実施形態において形態ＣＳ９のＸ線粉末回折パターンは実質的に図５に示す通りである。

いかなる限定も暗示されることなく、形態ＣＳ９は、異なる溶媒系において得られ得、そして同型の群を表す。いくつかの実施形態において、形態ＣＳ９はアセトニトリル溶媒和物である。いくつかの実施形態において、形態ＣＳ９はまた、酢酸メチル溶媒和物又は酢酸メチルと水との共溶媒和物であり得る。

いかなる限定も暗示されることなく、本開示の特定の実施形態において、形態ＣＳ９は、酢酸メチル及び水の共溶媒和物である。単結晶構造のパラメータを以下の表に示す：

いかなる限定も暗示されることなく、本開示の別の特定の実施形態において、形態ＣＳ９はアセトニトリル溶媒和物である。単結晶構造のパラメータを以下の表に示す：

本開示の目的によれば、形態ＣＳ９を調製するためのプロセスも提供される。この方法は：
(１)ニトリル、ニトリルと水の混合物、ニトリルとアルコールの混合物又はニトリルと芳香族炭化水素の混合物にＡＲＮ−５０９を加え、５〜５０℃で撹拌し、遠心分離し、乾燥して固体を得る、又は、
(２)ＡＲＮ−５０９を酢酸メチル／アルコール／アルカン混合液に溶かし、４０〜６０℃に加熱した後、０〜１０℃に冷却して固体を析出させる、又は、
(３)ＡＲＮ−５０９をアセトニトリル／アルコール混合液に溶かし、−２０℃〜５℃に冷却して固体を析出させる。

さらに、方法（１）において、前記ニトリルは好ましくはアセトニトリルであり、前記アルコールは好ましくはメタノール又はエタノールであり、前記芳香族炭化水素は好ましくはトルエンである；

また、上記（１）の方法において、前記撹拌温度は、室温又は５０℃であることが好ましい；

さらに、方法（２）において、前記アルコールは好ましくはメタノールであり、前記アルカンは好ましくはｎ−ヘプタンである；

また、前記（２）の方法において、前記加熱温度は５０℃であることが好ましく、前記冷却温度は５℃であることが好ましい；

さらに、方法（３）において、前記アルコールは、好ましくはイソプロパノールである；

さらに、方法（３）において、前記冷却温度は−２０℃であることが好ましい。

本開示の形態ＣＳ８は、以下の利点を有する：
(１)従来技術と比較して、本開示の形態ＣＳ８は、より高い溶解度を有する。ｐＨ＝１．０のＨＣｌ水溶液では１５分間平衡化した後、形態ＣＳ８の溶解度は従来技術の形態Ａの溶解度より３．２倍高く、従来技術の形態Ｂの溶解度より１９．７倍高い。ｐＨ＝４．５の酢酸緩衝溶液では、１５分間平衡化した後、形態ＣＳ８の溶解度は形態Ａの溶解度の３．０倍であり、従来技術の形態Ｂの溶解度の１６．１倍である。ｐＨ＝６．８のリン酸緩衝溶液において、１５分間平衡化した後、形態ＣＳ８の溶解度は、従来技術の形態Ａの溶解度より３．７倍高く、従来技術の形態Ｂの溶解度より１９．０倍高い。

ＡＲＮ−５０９は水溶性に乏しい薬物であり、ＢＣＳ ＩＩ（低溶解性及び高透過性）に属する。より高い溶解度は薬物のインビボ吸収及びバイオアベイラビリティを改善し、したがって薬物効力を改善するために有益である。さらに、より高い溶解度のため、効力に影響を及ぼすことなく薬物用量を減少させることが可能であり、それによって薬物の副作用を減少させ、薬物の安全性を改善する。

(２)従来技術と比較して、本開示の形態ＣＳ８は、より良好なインビトロ溶解及び溶解速度を有する。ｐＨ＝４．５酢酸緩衝液＋０．５％（Ｗ／Ｗ）ドデシル硫酸ナトリウム水溶液において、形態ＣＳ８製剤の溶解は６０分で８１％までである。しかしながら、従来技術の製剤の形態Ａ及び形態Ｂの溶解は、それぞれ４４％及び６６％にすぎない。

結晶形の異なる薬物は異なるインビトロ溶解速度を導く可能性があり、これは薬物のインビトロ吸収、分布、排泄及び代謝に直接影響し、最終的には異なるバイオアベイラビリティによる臨床的有効性の差を導く。溶解及び溶解速度は、薬物吸収の重要な前提条件である。良好なインビトロ溶解は薬物吸収の程度を増加させ、より良好なインビトロ曝露を確実にし、それによって薬物のバイオアベイラビリティ及び有効性を改善するのに役立つ。高い溶解速度は薬物が投与後速やかに血漿中のピーク濃度を達成するために有益であり、したがって、迅速な薬物作用を確実にする。

(３)本開示の形態ＣＳ８薬剤物質は良好な安定性を有し、また、製剤において良好な安定性を有する。

形態ＣＳ８薬剤物質は、２５℃／６０％ＲＨの条件下で保存した場合、少なくとも６ヵ月間変化しない。化学的純度は９９．９％を超え、貯蔵中に実質的に変化しないままである。形態ＣＳ８を賦形剤とブレンドして製剤を形成し、２５℃／６０％ＲＨの条件下で保存すると、形態ＣＳ８製剤は少なくとも３ヶ月間変化しない。化学的純度は、貯蔵中、実質的に変化しないままである。これらの結果は、本開示の形態ＣＳ８薬剤物質は非常に安定であり、製剤中で良好な安定性を有し、これが製剤の貯蔵に有益であることを示す。

一方、形態ＣＳ８薬剤物質は、４０℃／７５％ＲＨの条件下で保存した場合、６ヵ月以上変化しない。化学的純度は９９．９％を超え、貯蔵中に実質的に変化しないままである。形態ＣＳ８を賦形剤とブレンドして製剤を形成し、４０℃／７５％ＲＨの条件下で保存すると、形態ＣＳ８製剤は少なくとも３ヶ月間変化しない。化学的純度は、貯蔵中、実質的に変化しないままである。さらに、形態ＣＳ８は、６０℃／７５％ＲＨの条件下で保存した場合、少なくとも２週間変化しない。結果は、形態ＣＳ８薬剤物質及び製剤は加速及びストレス条件下でより良好な安定性を有することを示す。加速及びストレス条件下での薬剤物質及び製剤の良好な安定性は、医薬品開発にとって非常に重要である。薬剤物質及び製剤は、保存、輸送及び製造工程において、季節的及び地域的な気候差、並びに気象要因に起因する高温及び高湿度状態を経験する。形態ＣＳ８薬剤物質及び製剤はこれらのストレス条件下で良好な安定性を有し、これは、ラベルに推奨される条件で保存されない場合に、薬物品質への影響を回避するのに有益である。

一方、従来技術と比較して、形態ＣＳ８は、より良好な機械的安定性を有する。形態ＣＳ８の結晶形及び結晶化度は、粉砕後に変化しない。従来技術の形態Ａは粉砕後に非晶質に変化し、従来技術の形態Ｂの結晶化度は、粉砕後に減少した。薬物製造プロセスでは、粉砕及び粉砕がしばしば必要とされる。薬剤物質の良好な物理的安定性は、薬剤製造プロセス中の結晶化度の減少及び結晶変換の危険性を減少させることができる。一方、形態ＣＳ８は異なる圧力下で良好な物理的安定性を有し、これは、錠剤化プロセスの間、結晶形を変化させずに維持するために有益である。

結晶変換及び結晶化度の減少は薬物の吸収の変化をもたらし、バイオアベイラビリティに影響を与え、毒性及び副作用さえも引き起こし得る。良好な化学的安定性は、貯蔵中に不純物が生成されないことを保証する。形態ＣＳ８は良好な物理的及び化学的安定性を有し、薬剤物質及び製剤の一貫した制御可能な品質を確保し、品質の変化、結晶変換又は不純物生成によるバイオアベイラビリティを最小限に抑える。

さらに、本開示の形態ＣＳ８はまた、以下の利点を有する：
（１）従来技術と比較して、本開示の形態ＣＳ８は、均一な粒径分布を有する。その均一な粒径は含量の均一性を確実にし、インビトロ溶解の変動性を減少させるのに役立つ。一方、調製工程を簡略化することができ、薬剤物質の前処理は不要となり、コストが低減され、粉砕による結晶性の低下や結晶変換のリスクを低減することができる。

（２）従来技術と比較して、本開示の形態ＣＳ８は、優れた接着性を示す。接着性の評価結果は、形態ＣＳ８の接着量は従来の形態より著しく低いことを示している。形態ＣＳ８の優れた接着性のために、乾式造粒及び圧縮プロセスの間のローラー及び金型への接着を減少させることができ、これはまた、製品の外観及び重量変動を改善するのに有益である。また、形態ＣＳ８の優れた接着性により、薬剤物質の凝集を低減することができ、薬剤物質の分散や他の添加剤との配合に有益であり、製剤の配合均一性や含量均一性を向上させることができる。

（３）従来技術と比較して、本開示の形態ＣＳ８は、より良好な圧縮性を有する。硬度／脆性試験及び錠剤亀裂の問題における失敗は形態ＣＳ８のより良好な圧縮性のために回避され得、調製プロセスをより信頼性があり、製品外観及び製品品質を改善する。より良好な圧縮性は圧縮速度を増加させることができ、したがって、プロセスの効率をさらに増加させ、圧縮性改善賦形剤のコストを減少させる。

本開示の目的によれば、医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、治療有効量の形態ＣＳ８、形態ＣＳ９又はそれらの組み合わせ、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む。

さらに、アンドロゲン受容体アンタゴニスト薬物を調製するための、本開示の形態ＣＳ８及び形態ＣＳ９又はそれらの組み合わせの使用。

さらに、前立腺癌を治療する薬物を調製するための、本開示の形態ＣＳ８及び形態ＣＳ９又はそれらの組み合わせの使用。

本開示では、前記「撹拌」とは、磁気撹拌又は機械的撹拌などの分野で従来の方法を使用することによって達成され、撹拌速度は５０〜１８００ｒ／分であり、好ましくは磁気撹拌速度は３００〜９００ｒ／分であり、機械的撹拌速度は１００〜３００ｒ／分である。

前記「分離」とは、遠心分離又は濾過のような従来の方法を使用することにより達成される。「遠心分離」の操作は以下の通りである：分離されるべき試料を遠心分離管に入れ、次いで、固体が全て管の底に沈むまで１００００ｒ／分の速度で遠心分離する。

前記「乾燥」とは、室温又はそれより高い温度で達成される。乾燥温度は、室温〜約６０℃、又は５０℃、又は４０℃である。乾燥時間は、２〜４８時間、又は一晩とすることができる。乾燥は、換気フード、強制空気対流オーブン又は真空オーブン中で達成される。

前記「冷却」とは、徐冷及び急速冷却のような現場で従来の方法を使用することによって達成される。通常、低速冷却は０．１°Ｃ／分の速度で行われる。急速冷却は、通常、室温以上の環境から冷却のために冷蔵庫に試料を直接移すことによって達成される。

本開示において、「結晶」又は「結晶形」とは、本明細書に示されるＸ線回折パターンによって同定される固体をいう。当業者は、本明細書で論じる物理化学的特性を特徴付けることができることを理解することができる。実験誤差は、機器の条件、試料採取プロセス及び試料の純度に依存する。特に、当業者は、Ｘ線回折パターンが典型的には実験条件によって変化することを一般に知っている。Ｘ線回折パターンにおける回折ピークの相対強度も実験条件によって変わる可能性があることを指摘する必要がある；したがって、回折ピーク強度のオーダーは唯一又は決定的なファクタと見なすことはできない。実際、Ｘ線粉末回折パターンにおける回折ピークの相対強度は結晶の優先配向に関係しており、ここに示される回折ピーク強度は例示的であり、同一の回折ピーク強度は必要とされない。また、回折ピーク位置の実験誤差は通常５％以下であり、これらの位置の誤差も考慮する必要がある。通常、±０．２°の誤差が許容される。さらに、試料の厚さのような実験的要因により、回折ピークの全体的なオフセットが引き起こされ、通常、あるオフセットが許容される。したがって、本開示の結晶形が、本明細書に示される例の全く同じＸ線回折パターンを必ずしも有するとは限らないことが、当業者には理解されるのであろう。Ｘ線回折パターンが同じ又は類似の特徴的ピークを有する任意の結晶形は、本開示の範囲内であるべきである。当業者はこれらの２つのパターン群が同じ又は異なる結晶形を反映するかどうかを同定するために、本開示に示されるパターンを未知の結晶形のパターンと比較することができる。

いくつかの実施形態において、本開示の形態ＣＳ８及び形態ＣＳ９が純粋であり、任意の他の結晶形を実質的に含まない。本発明において、用語「実質的に含まない」は、新規な結晶形を記載するために使用される場合、新規な結晶形における他の結晶形の含有量が２０％（ｗ／ｗ）未満、特に１０％（ｗ／ｗ）未満、より具体的には５％（ｗ／ｗ）未満、さらに具体的には１％（ｗ／ｗ）未満であることを手段する。

本明細書で使用される「約」という用語は、本発明の化合物又は製剤の量、時間、温度などの測定可能な値を指す場合、指定された値の±１０％、±５％、±１％、±０．５％、又はさらに±０．１％の変動を包含することを意味する。

図１は、実施例１による形態ＣＳ８のＸＲＰＤパターンを示す。 図２は、実施例１による形態ＣＳ８のＤＳＣ曲線を示す。 図３は、実施例１による形態ＣＳ８のＴＧＡ曲線を示す。 図４は、実施例２による形態ＣＳ８のＸＲＰＤパターンを示す。 図５は、実施例３による形態ＣＳ８のＸＲＰＤパターンを示す。 図６は、実施例３による形態ＣＳ８のＴＧＡ曲線を示す。 図７は、実施例４による形態ＣＳ９のＸＲＰＤパターンを示す。 図８は、実施例４による形態ＣＳ９のＤＳＣ曲線を示す。 図９は、実施例４による形態ＣＳ９のＴＧＡ曲線を示す。 図１０は、実施例５による形態ＣＳ９のＸＲＰＤパターンを示す。 図１１は、実施例９で得られた形態ＣＳ９の単結晶ＸＲＰＤパターンを示す。 図１２は、実施例１０で得られた形態ＣＳ９の単結晶ＸＲＰＤパターンを示す。 図１３は、２５℃／６０％ＲＨ下で保存される前後の本開示の形態ＣＳ８のＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す（上から下：最初、開放皿中で６ヶ月間保存され、閉鎖皿中で６ヶ月間保存される）。 図１４は、４０℃／７５％ＲＨ下で保存される前後の本開示の形態ＣＳ８のＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す（上から下：最初、開放皿中で６ヶ月間保存され、閉鎖皿中で６ヶ月間保存される）。 図１５は６０℃／７５％ＲＨ下で保存される前後の本開示の形態ＣＳ８のＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す（上から下へ：最初に、開放皿に２週間保存され、閉鎖皿に２週間保存される）。 図１６は、異なる圧力下（上から下へ：３ＫＮ、７ＫＮ、１４ＫＮ、錠剤化される前）で錠剤化された後の、本開示の形態ＣＳ８のＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す。 図１７は、研削される前後の本開示の形態ＣＳ８のＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す（上部：研削前；下部：研削後）。 図１８は、研削前後の従来技術の形態ＡのＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す（上：研削前、下：研削後）。 図１９は、研削前後の従来技術の形態ＢのＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す（上：研削前、下：研削後）。 図２０は、本開示の形態ＣＳ８の粒径分布を示す。 図２１は、従来技術の形態Ａの粒径分布を示す。 図２２は、従来技術の形態Ｂの粒径分布を示す。 図２３は、形態ＣＳ８、従来技術の形態Ａ及び従来技術の形態Ｂの溶解プロフィールを示す。 図２４は、２５℃／６０％ＲＨ下（上から下へ：３ヶ月、１ヶ月、初期）で貯蔵される前後の、本開示の形態ＣＳ８製剤のＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す。 図２５は、４０℃／７５％ＲＨ下（上から下へ：３ヶ月、１ヶ月、初期）で貯蔵される前後の、本開示の形態ＣＳ８製剤のＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す。

本開示は、本開示の結晶形の調製及び使用を詳細に記載する以下の実施例によってさらに例示される。材料及び方法における多くの変更が本開示の範囲から逸脱することなく達成され得ることは、当業者に明らかである。

本開示で使用される略語は、以下のように説明される：
ＸＲＰＤ：Ｘ線粉末回折
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＴＧＡ：熱重量分析
ＰＳＤ：粒子径分布
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
データ収集に使用される機器及び方法：
本開示におけるＸ線粉末回折パターンは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ Ｘ線粉末回折装置によって取得した。本開示のＸ線粉末回折法のパラメータは、以下の通りである：
Ｘ線反射：Ｃｕ、Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０６０；Ｋα２（Å）：１．５４４３９
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：３０（ｋＶ）
電流：１０（ｍＡ）
スキャン範囲：３．０度〜４０．０度
形態ＣＳ８の試験条件：
温度範囲：２０℃〜５０℃；
相対湿度：１０％〜４５％ＲＨ。
形態ＣＳ９の試験条件に特別な要求はない。
本開示における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、ＴＡ Ｑ２０００によって取得した。本開示のＤＳＣ方法のパラメータは、以下の通りである：
加熱速度：１０℃／分
パージガス：窒素
本開示における熱重量分析（ＴＧＡ）データは、ＴＡ Ｑ５００によって得られた。本開示のＴＧＡ方法のパラメータは、以下の通りである：
加熱速度：１０°Ｃ／分
パージガス：窒素

本開示における粒度分布データは、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ社のＳ３５００レーザ粒度分析器によって取得した。Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ Ｓ３５００にはＳＤＣ（Ｓａｍｐｌｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ）が搭載されている。試験はウェットモードで行い、分散媒はアイソパーＧ（Ｉｓｏｐａｒ Ｇ）である。レーザー粒度計のパラメータは次のとおりである：

本開示における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）データは、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を用いてＡｇｉｌｅｎｔ １２６０＆１２００から収集した。

本開示における純度試験のためのＨＰＬＣ法パラメータは、以下の通りである：
１．カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、５μｍ
２．移動相：Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ
勾配：

３．流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
４．注入量：５μＬ
５．検出波長：２４２ｎｍ
６．カラム温度：４０°Ｃ
７．希釈剤：ＭｅＯＨ

本開示における溶解度試験のためのＨＰＬＣ法パラメーターは、以下の通りである：
１．カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、５μｍ
２．移動相：Ａ：０．１％ ＴＦＡ ｉｎ Ｈ_２Ｏ
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ ＴＦＡ
勾配：

３．流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
４．注入量：５μＬ
５．検出波長：２４２ｎｍ
６．カラム温度：４０°Ｃ
７．希釈剤：ＭｅＯＨ

特に明記しない限り、以下の実施例は室温で行った。前記「室温」は、１０〜３０℃を指す。

本開示によれば、原料としてのＡＲＮ−５０９は、固体（結晶質又は非晶質）、ワックス又は油状である。原料としてＡＲＮ−５０９は固形粉末であることが好ましい。

以下の実施例において使用されるＡＲＮ−５０９の原料は従来技術において公知の方法、例えば、ＷＯ２０１３１８４６８１Ａに開示されている方法によって調製された。

実施例１〜３：形態ＣＳ８の調製
実施例１：
約２．０ｇのＡＲＮ−５０９を秤量し、４０．０ｍＬのメタノールに溶解した。濾過後、得られた濾液を０．１℃／分の速度で１０℃に冷却し、約２時間撹拌した。得られた固体を濾過により分離した。
得られた固体についてＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ試験を行い、得られた固体が形態ＣＳ８であることを確認した。
ＸＲＰＤパターンは実質的に図１に示される通りであり、ＸＲＰＤデータは表１に列挙される。
形態ＣＳ８のＤＳＣ曲線は図２に実質的に示されるように、５５℃付近に第１の吸熱ピークが現れ、１１６℃付近に第２の吸熱ピークが現れる。
形態ＣＳ８のＴＧＡ曲線は実質的に図３に示す通りであり、形態ＣＳ８のＴＧＡ曲線は、１５０℃に加熱した場合に約３．９％の重量損失を示す。

実施例２：
約１．３７ｇのＡＲＮ−５０９を秤量し、２０．０ｍＬのギ酸エチルに溶解した。濾過後、得られた濾液を−５℃に冷却し、一晩撹拌した。得られた固体を集め、真空下、６０℃で約４８時間乾燥させて結晶を得た。
得られた固体についてＸＲＰＤ試験を行い、得られた固体が形態ＣＳ８であることを確認した。
ＸＲＰＤパターンは実質的に図４に示される通りであり、ＸＲＰＤデータは表２に列挙される。

実施例３：
約４８．８ｍｇのＡＲＮ−５０９を秤量し、０．８ｍＬのメタノール／酢酸メチル／シクロヘキサン（１：３：１２、ｖ／ｖ／ｖ）に溶解した。得られた溶液を５℃で約２４時間撹拌し、濾過により分離し、得られた固体を３０℃で強制空気対流で乾燥させて固体を得た。
得られた固体についてＸＲＰＤ及びＴＧＡ試験を行い、得られた固体が形態ＣＳ８であることを確認した。
ＸＲＰＤパターンは実質的に図５に示される通りであり、ＸＲＰＤデータは表３に列挙される。
形態ＣＳ８のＴＧＡ曲線は実質的に図６に示される通りであり、１５０℃に加熱した場合に約２．６％の重量損失を示す。

実施例４〜１０：形態ＣＳ９の調製
実施例４−８：
ある量のＡＲＮ−５０９を秤量し、表４に示すように対応する体積の溶媒に溶解した。得られた溶液を室温又は５０℃で一晩撹拌し、濾過し、分離して固体を得た。実施例４〜８で得られた固体を試料４〜８として標識した。
得られた試料４〜８の固体について、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ試験を行い、得られた固体が形態ＣＳ９であることを確認した。
試料４のＸＲＰＤ、ＴＧＡ及びＤＳＣ試験結果は以下の通りである：
ＸＲＰＤパターンは実質的に図７に示される通りであり、ＸＲＰＤデータは表５に列挙される。
ＤＳＣ曲線は図８に実質的に示されるように、１２３℃付近に吸熱ピークが現れる。
ＴＧＡ曲線は、１５０℃に加熱した場合に約５．８％の重量損失を示す、実質的に図９に示される通りである。

試料５のＸＲＰＤパターンは実質的に図１０に示される通りであり、ＸＲＰＤデータは表６に列挙される。

試料５〜８及び試料４は同じ又は類似のＸＲＰＤパターンを有し、試料５〜８及び試料４は同じ結晶形であり、同じ特性を有する。

実施例９：
約３５．５ｍｇのＡＲＮ−５０９を秤量し、０．５ｍＬのメタノール／酢酸メチル／ｎ−ヘプタン（Ｖ／Ｖ／Ｖ、１：１：２）に溶解した。溶液を５０℃に加熱し（加熱速度は１℃／分）、次いで１５℃に冷却した（冷却速度は０．１℃／分）。結晶シード形態ＣＳ９を溶液に添加し、溶液を１５℃から５℃に冷却した（冷却速度は０．１℃／分であった）。５℃で１３時間保持した後、透明な結晶が得られ、得られた固体は形態ＣＳ９であった。
形態ＣＳ９は、酢酸メチルと水との共溶媒和物である。その単位格子寸法を表７に示す。シミュレートされたＸＲＰＤパターンは実質的に図１１に示されている通りであり、ＸＲＰＤデータは表８に列挙されている。

実施例１０：
約８０．９ｍｇのＡＲＮ−５０９を秤量し、０．５ｍＬのアセトニトリル／イソプロパノール（Ｖ／Ｖ、１：１）に溶解し、−２５℃に冷却して、形態ＣＳ９を得た。
この実施例で得られた形態ＣＳ９は、アセトニトリル溶媒和物である。その単位格子寸法を表９に示す。シミュレートされたＸＲＰＤパターンは実質的に図１２に示されている通りであり、ＸＲＰＤデータは表１０に列挙されている。

実施例１１：形態ＣＳ８、従来技術の形態Ａ及び形態Ｂの動的溶解度。
人体の異なる部分は、異なる酸性度（ｐＨ１．０〜８．０）を有する。胃のｐＨは１．０〜２．０、小腸のｐＨは４．０〜７．０である。胃及び小腸は薬物の溶解及び吸収のための重要な器官であり、したがって、ｐＨ１．０〜７．０を有する媒体中での薬物の動的溶解度の測定は、インビボバイオアベイラビリティを予測する際に重要な役割を果たす。
ＡＲＮ−５０９は水溶性に乏しい薬物であり、ＢＣＳ ＩＩ（低溶解性及び高透過性）に属する。より高い溶解度はインビボ溶解を改善するために有益であり、したがって、インビボ薬物有効性を直接改善する。
形態ＣＳ８、従来技術の形態Ａ及び形態Ｂ約２０ｍｇを、２．０ｍＬの０．１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ水溶液（ｐＨ＝１．０）、２．０ｍＬの酢酸緩衝溶液（ＰＨ＝４．５）及び２．０ｍＬのリン酸緩衝溶液（ｐＨ＝６．８）に懸濁させて懸濁液を作製した。１５分間、３０分間、及び１時間平衡化した後、飽和溶液の濃度（μｇ／ｍＬ）をＨＰＬＣによって測定した。結果を表１１に示す。

結果は、形態ＣＳ８がｐＨ＝１．０塩酸水溶液、ＰＨ＝４．５酢酸緩衝溶液及びｐＨ＝６．８リン酸緩衝溶液においてより高い溶解度を有することを示す。

実施例１２：形態ＣＳ８の安定性評価
１．形態ＣＳ８の長期及び促進条件下での保存安定性
約３０ｍｇの形態ＣＳ８を、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ下で、開放又は閉鎖皿中で保存した。結晶形及び化学的不純物を、それぞれ、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣによってチェックした。結果を表１２に示す。２５℃／６０％ＲＨ下で保存する前後の本開示の形態ＣＳ８のＸＲＰＤパターンオーバーレイを図１３に示し、４０℃／７５％ＲＨ下で保存する前後の本開示の形態ＣＳ８のＸＲＰＤパターンオーバーレイを図１４に示す。

結果は、形態ＣＳ８は２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで少なくとも６ヶ月間安定に保たれたことを示す。形態ＣＳ８は長期間及び加速条件の両方で良好な安定性を有することが分かる。

２．ストレス条件下での形態ＣＳ８の貯蔵安定性
約３０ｍｇの形態ＣＳ８を、６０℃／７５％ＲＨ下、開放又は閉鎖皿中で保存した。形態ＣＳ８の結晶形変化をＸＲＰＤによって試験した。結果は表１３のとおりであった。

結果は、形態ＣＳ８が６０℃／７５％ＲＨで少なくとも２週間安定に保たれたことを示す。形態ＣＳ８は高温多湿の応力条件下で良好な安定性を有することが分かる。

実施例１３：形態ＣＳ８の機械的安定性
ある量の形態ＣＳ８を、適切な錠剤化ダイを用いて、異なる圧力下でペレットに圧縮した。錠剤化の前後の結晶形をＸＲＰＤによって確認した。試験結果を表１４に示し、ＸＲＰＤパターンオーバーレイを図１６に示す。

結果は、形態ＣＳ８が異なる圧力下で良好な安定性を有することを示す。
形態ＣＳ８、従来技術の形態Ａ及び形態Ｂを乳鉢で５分間手動で粉砕し、ＸＲＰＤパターンをグリッディングの前後に収集した。形態ＣＳ８、従来技術の形態Ａ及び形態ＢのＸＲＰＤパターンオーバーレイを図１７、図１８及び図１９に示し、結果を表１５に列挙する。

結果は、従来技術の形態Ａ及び形態Ｂと比較して、形態ＣＳ８が粉砕条件下でより良好な安定性を示すことを示す。

実施例１４：形態ＣＳ８、従来技術の形態Ａ及び形態Ｂの粒子サイズ分布
約２０ｍｇの形態ＣＳ８、従来技術の形態Ａ及び形態Ｂを、１０ｍＬのイソパー Ｇ（０．２％レシチンを含有する）に添加した。混合物を十分に混合し、ＳＤＣに移した。測定は、試料量表示器が適切な位置にあるときに開始した。体積で算出した平均粒径、１０％質量がより小さい粒子からなる直径（Ｄ１０）、５０％質量がより小さい粒子からなる直径（Ｄ５０）及び９０％質量がより小さい粒子からなる直径（Ｄ９０）を粒度分布試験で求めた。結果を表１６に示す。形態ＣＳ８、従来技術の形態Ａ及び形態Ｂの粒径分布図を図２０、図２１、図２２に示した。

結果は、形態ＣＳ８が従来技術の形態Ａ及び形態Ｂよりも優れた均一な粒径分布を有することを示す。

実施例１５：形態ＣＳ８、従来技術の形態Ａ及び形態Ｂの接着性
約３０ｍｇの形態ＣＳ８、従来技術の形態Ａ及び形態Ｂを秤量し、次いでφ８ｍｍ丸工具のダイに添加し、１０ＫＮで圧縮し、３０秒間保持した。パンチを秤量し、パンチに付着する材料の量を計算した。圧縮を２回繰り返し、圧縮過程におけるパンチへの材料の付着の累積量、最大量及び平均量を記録した。詳細な実験結果を表１７に示す。

試験結果は、形態ＣＳ８の接着性が従来技術の形態Ａ及び形態Ｂよりも優れていることを示す。

実施例１６：形態ＣＳ８、従来技術の形態Ａ及び形態Ｂの圧縮性
形態ＣＳ８、従来技術の形態Ａ及び形態Ｂの８０ｍｇを秤量し、φ６ｍｍ丸工具のダイに添加し、手動で１０ＫＮで圧縮し、次いで、完全な弾性回復まで室温で２４時間保存した。硬度（Ｈ）をインテリジェント錠剤硬度試験機で試験した。直径（Ｄ）及び厚さ（Ｌ）をキャリパーで試験した。粉末の引張強度は、以下の式で計算した：Ｔ＝２Ｈ／πＤＬ。ある力の下では、引張強さが大きいほど圧縮性は良くなる。結果を表１８に示す。

結果は、ＣＳ８が従来技術の形態Ａ及び形態Ｂと比較して、より良好な圧縮性を有することを示す。

実施例１７ 製剤の形態ＣＳ８、従来技術の形態Ａ及び形態Ｂの調製
形態ＣＳ８、従来技術の形態Ａ及び形態Ｂを、表１９の製剤及び表２０の製剤プロセスにしたがってブレンドし、次いで対応する錠剤を調製した。

実施例１８ 製剤の形態ＣＳ８、従来技術の形態Ａ及び形態Ｂのインビトロ溶解プロファイル
実施例１７から得られた形態ＣＳ８、従来技術の製剤の形態Ａ及び形態Ｂについて、インビトロ溶解試験を行った。中国薬局方２０１５＜０９３１＞に準拠した溶解法を用いた。条件は以下の通りである：
媒体：ｐＨ＝４．５酢酸緩衝液＋０．５％（ｗ／ｗ）ラウリル硫酸ナトリウム水溶液
方法：パドル
容量：９００ｍＬ
速度：７５ｒｐｍ
温度：３７°Ｃ
形態ＣＳ８、従来技術の製剤の形態Ａ及び形態Ｂのインビトロ溶解結果を表２１及び図２３に示し、これは、従来技術の形態Ａ及び形態Ｂと比較して、形態ＣＳ８製剤がより良好な溶解を有することを示す。

実施例１９ 製剤中での形態ＣＳ８の安定性
形態ＣＳ８の錠剤をＨＤＰＥボトルに充填し、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で保存した。試料の結晶形及び不純物を試験して、３ヶ月間貯蔵した後の形態ＣＳ８製剤の安定性を調べた。結果は、形態ＣＳ８製剤が２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ下で、少なくとも３ヶ月間、物理的及び化学的に安定に保つことができることを示す。結晶形は変化せず、純度は実質的に変化しないままである。結果を表２２に示す。２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで保存する前及び後のＸＲＰＤパターンオーバーレイを、それぞれ図２４及び図２５に示す。

結果は、形態ＣＳ８が製剤中で良好な物理的及び化学的に安定であることを示す。

上記の例は本開示の技術的概念及び特徴を例示するためだけのものであり、当業者がほん開示を理解し、それによってそれを実施することができるようにすることを意図しており、本開示の保護範囲を限定すると結論付けられるべきではない。本開示の精神による任意の同等の変形又は修正は、本開示の保護範囲によってカバーされるべきである。

Claims (13)

1. Ｘ線粉末回折パターンが、ＣｕＫα放射を用いて７．９±０．２°、１２．４±０．２°、及び１９．０±０．２°の２θ値で特徴的なピークを示す、ＡＲＮ‐５０９の結晶形ＣＳ８。
2. Ｘ線粉末回折パターンが、ＣｕＫα放射線を用いて、１５．４±０．２°、１９．６±０．２°及び２２．５±０．２°の２θ値で１つ又は２つ又は３つの特徴的なピークを示す、請求項１に記載の結晶形ＣＳ８。
3. Ｘ線粉末回折パターンが、ＣｕＫα放射線を用いて、２３．２±０．２°、１６．０±０．２°及び２４．０±０．２°の２θ値で１つ又は２つ又は３つの特徴的なピークを示す、請求項１に記載の結晶形ＣＳ８。
4. ＡＲＮ−５０９の結晶形ＣＳ８の製造方法であって、以下を含む、方法：
   （１）ＡＲＮ−５０９をアルコール溶媒に溶かし、−２０℃〜１６℃に冷却し、固体を沈殿させて結晶形ＣＳ８を得る；又は、
   （２）ＡＲＮ−５０９をギ酸エチルに溶かし、−２０℃〜１０℃に冷却し、得られた固体を５℃〜７０℃で真空乾燥し、結晶形ＣＳ８を得る；又は、
   （３）ＡＲＮ−５０９を酢酸メチル、アルコール及びアルカンの混合溶媒に溶かし、０〜１０℃で撹拌し、ろ過分離し、得られた固体を２０〜４０℃で強制空気対流乾燥して結晶形ＣＳ８を得る。
5. 前記方法（１）において、前記アルコールがメタノールであり、前記冷却温度が１０℃であり、前記方法（２）において、前記冷却温度が−５℃であり、前記真空乾燥温度が６０℃であり、前記方法（３）において、前記アルコールがメタノールであり、前記アルカンがシクロヘキサンであり、前記撹拌温度が５℃であり、前記強制空気対流による乾燥温度が３０℃であることを特徴とする、請求項４に記載の結晶形ＣＳ８の製造方法。
6. Ｘ線粉末回折パターンが、ＣｕＫα放射を用いて、７．７±０．２°、１５．０±０．２°、及び１８．０±０．２°の２θ値で特徴的なピークを示す、ＡＲＮ‐５０９の結晶形ＣＳ９。
7. Ｘ線粉末回折パターンが、ＣｕＫα放射線を用いて、１２．３±０．２°、１９．９±０．２°及び２０．７±０．２°の２θ値で１つ又は２つ又は３つの特徴的なピークを示す、請求項６に記載の結晶形ＣＳ９。
8. Ｘ線粉末回折パターンが、ＣｕＫα放射線を用いて、１５．５±０．２°、２２．６±０．２°及び２３．０±０．２°の２θ値で１つ又は２つ又は３つの特徴的なピークを示す、請求項６に記載の結晶形ＣＳ９。
9. 請求項６に記載のＡＲＮ−５０９の結晶形ＣＳ９の製造方法であって、以下を含む、方法：
   （１）ＡＲＮ−５０９をニトリル、ニトリルと水の混合物、ニトリルとアルコールの混合物又はニトリルと芳香族炭化水素の混合物に加え、５〜５０℃で撹拌し、遠心分離し、乾燥して固体を得る；又は、
   （２）ＡＲＮ−５０９を酢酸メチル／アルコール／アルカン混合液に溶かし、４０〜６０℃に加熱した後、０〜１０℃に冷却して固体を析出させる；又は、
   （３）ＡＲＮ−５０９をアセトニトリル／アルコール混合液に溶かし、−２０〜５℃に冷却して固体を析出させる。
10. （１）方法において、前記ニトリルはアセトニトリルであり、前記アルコールはメタノール又はエタノールであり、前記芳香族炭化水素はトルエンであり、前記撹拌温度は室温又は５０℃であり、前記方法（２）において、前記アルコールはメタノールであり、前記アルカンはｎ−ヘプタンであり、前記加熱温度は５０℃であり、前記冷却温度は５℃であり、前記方法（３）において、前記アルコールはイソプロパノールであり、前記冷却温度は−２０℃であることを特徴とする、請求項９に記載の製造方法。
11. 医薬組成物であって、前記医薬組成物が、治療有効量の、請求項１に記載の結晶形ＣＳ８、請求項６に記載の結晶形ＣＳ９又はそれらの組み合わせ、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
12. アンドロゲン受容体アンタゴニスト薬物を製造するための、請求項１に記載の結晶形ＣＳ８、請求項６に記載の結晶形ＣＳ９、又はそれらの組み合わせの使用。
13. 前立腺癌を治療する薬物を製造するための、請求項１に記載の結晶形ＣＳ８、請求項６に記載の結晶形ＣＳ９、又はそれらの組み合わせの使用。

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