JP2017537120A - バルサルタンおよびahu−377を含む三ナトリウム塩超分子複合体の新規な結晶形及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
1)バルサルタン、AHU377及び水酸化ナトリウムを1種以上のアルキルケトン系溶媒に溶解させて溶液を形成させ、結晶形Iが析出するまで室温で撹拌する。あるいは、 2)結晶形II(下記参照)を、40℃〜80℃の範囲、好ましくは50℃の温度で、1種以上の芳香族炭化水素系溶媒中で撹拌する。
1)[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)ブチレート]三ナトリウム塩2.5水和物を1種以上のアルコール系溶媒に溶解させて溶液を形成させ、溶液に1種以上の芳香族炭化水素系溶媒を加え、固体(結晶形II)が析出するまで室温で撹拌する。あるいは、
2)[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)ブチレート]三ナトリウム塩2.5水和物を、1種又は2種のアルコール及び芳香族炭化水素系溶媒からなる混合溶媒に溶解させて溶液を形成させ、固体(結晶形II)が析出するまで室温で溶媒を揮発させる。
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲において、以下の用語は、以下の意味で定義している。
XRPDパターンは、Si単結晶ホルダーにサンプルを載せ、Panalytical Empyrean XRPDを用いて求めた。2θ位置は、Panalytical 640 Si粉末標準物に対して校正した。実験に用いた装置の詳細を以下に示す。
分析機器:TA Q2000
加熱速度:毎分5℃
パージガス:窒素ガス
熱重分析(TGA)
分析機器:TA Q5000
加熱速度:毎分10℃
パージガス:窒素ガス
本発明の結晶形IIの固体10mg(実施例6参照)をクメン0.2mL中に懸濁させ、50℃で約6日間撹拌してから固体を単離し、XRPDにより分析した結果、結晶形Iである。この実施例で得られたXRPDデータは表1に示すとおりである。この実施例で得られた複合体のXRPDパターンは図1に示すとおりである。
AHU377 104.1mg、バルサルタン107.6mg及び水酸化ナトリウム29.4mgをアセトン0.5mLに溶解させ、この溶液を超音波処理してから、固体が析出するまで室温で撹拌し、さらにアセトン2.5mLを加え、室温で一晩撹拌した。固体を単離した後、XRPD、TGA及びDSCで確認した結果、結晶形Iである。この実施例で得られたXRPDデータは表2に示すとおりである。
本発明の結晶形II204.7mgをクメン1.0mLに懸濁させ、50℃で約2日間撹拌した。単離して得られた固体は結晶形Iであり、XRPD及びTGAで分析した。この実施例で得られた複合体のXRPDパターンは図5に示すとおりである。
1)バルサルタン及びAHU377からなる超分子複合体の結晶形II6.0gを反応器に投入するとともに、クメン40mLを加えて固体を分散させた。
2)50℃で5日間撹拌した後、室温まで冷却した。
3)バッチをろ過し、ケーキを40℃で真空乾燥することで、結晶形Iを得た(収量:5.9g)。
バルサルタン及びAHU377を含む超分子複合体の結晶形Iのモル比は、高速液体クロマトグラフィー法(HPLC)及びイオンクロマトグラフィー法(IC)によって当該超分子複合体の溶液を測定することで算出した。表3の結果は、超分子複合体中のAHU−377:バルサルタン:ナトリウムイオンのモル比が1:1:3であることを示す。
ガラス瓶中で、メタノール/トルエン(1/10、体積比)11.0mLで[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)ブチレート]三ナトリウム塩2.5水和物66.7mgを溶解し、溶液を0.45μmフィルターでろ過して、ピンホールパラフィルムでシールし、室温に置いてゆっくりと蒸発させた。固体を単離し、バルサルタン及びAHU377を含む超分子複合体の結晶形IIを得、これをXRPDおよびTGAで分析した。この実施例で得られた複合体のXRPDパターンは図7に示すとおりである。この実施例で得られたXRPDデータは表4に示すとおりである。
メタノール0.2mL中に[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)ブチレート]三ナトリウム塩2.5水和物9.9mgを加え、得られた懸濁液を80℃の加熱台に置いて約2時間加熱し、熱いままろ過して上澄み液を収集した。熱い上澄み液を80℃で約2時間平衡化し、次いでトルエン2.0mlを熱い上澄み液に滴下し、室温で一晩撹拌した。次いで、室温でキャップを開けて蒸発させた。固体を収集することで結晶形IIを得、これをXRPD、DSCおよびTGAで分析した。
1)21.25gのAHU377及び23.20gのバルサルタンを量り取って反応釜に投入し、1Lのトルエンを加えて固体を分散させた。
2)質量パーセント濃度が13.49%である水酸化ナトリウムメタノール溶液(水酸化ナトリウム6.15gをメタノール50mLに溶解したもの)を45.56g量り取って上記系に約1時間滴下した。
3)溶液を室温で真空濃縮させた。
4)濃縮を停止した後、蒸発前の初期体積となるように230mLのトルエンを補充した。
5)5.0gの結晶形IIの種晶を量り取って50mLのトルエン中に分散させた後、上記溶液に加え、種晶床を形成させた。
6)純水3.33mLと酢酸エチル500mLを均一に混合してから、上記種晶床に1時間供給した。
7)系を室温で約3時間撹拌して熟成させた。
8)バッチをろ過し、ケーキを40℃で真空乾燥した(固体52.3gを得た。)。
1)21.25gのAHU377及び23.20gのバルサルタンを量り取って反応釜に投入し、1Lのトルエンを加えて固体を分散させた。
2)質量パーセント濃度が13.49%である水酸化ナトリウムメタノール溶液(水酸化ナトリウム6.15gをメタノール50mLに溶解したもの)を45.57g量り取って上記系に約1時間滴下した。
3)溶液を室温で真空濃縮させた。
4)濃縮を停止した後、蒸発前の初期体積となるように300mLのトルエンを補充した。
5)5.0gの結晶形IIの種晶を量り取って50mLのトルエン中に分散させた後、上記溶液に加え、種晶床を形成させた。
6)純水3.33mLと酢酸エチル500mLを均一に混合してから、上記種晶床に1時間供給した。
7)系を室温で約3時間撹拌して熟成させた。
8)バッチをろ過し、ケーキを40℃で真空乾燥した(固体54.1gを得た。)。
1)2.16gのAHU377及び2.33gのバルサルタンを量り取って反応釜に投入し、50mLのトルエンを加えて固体を分散させた。
2)水酸化ナトリウムメタノール溶液を調製した(水酸化ナトリウム627mgをメタノール4mLに溶解した)。
3)水酸化ナトリウム溶液を反応釜に供給した。
4)溶液をろ過し、トルエン50mLで希釈させた。
5)窒素ガスの保護下で室温で溶液を真空濃縮した。
6)約18時間後に濃縮を停止し、固体を収集した。
7)40℃で真空乾燥した(固体4.70gを得た。)。
この実施例で得られた複合体のXRPDパターンは図14に示すとおりである。この実施例で得られた複合体のTGAパターンは、サンプルを146℃まで加熱したときに、約7.13%の重量損失があることを示している。KF分析の結果は7.18%の含水量を示している。
バルサルタン及びAHU377を含む超分子複合体の結晶形IIのモル比は、バルサルタン及びAHU377を含む超分子複合体の結晶形IIの溶液を、高速液体クロマトグラフィー法(HPLC)及びイオンクロマトグラフィー法(IC)によって測定することで、算出した。表6の結果は、超分子複合体中のAHU−377:バルサルタン:ナトリウムイオンのモル比が1:1:3であることを示す。
バルサルタン及びAHU377を含む超分子複合体の結晶形I10mgを120℃まで加熱することで、結晶形IIIを得、これをXRPDで分析した。
結晶形Iのサンプルを、密封されたサンプル室内の微量天秤上に置き、続いて0%RHまたは20%RHから60%RHまでの範囲において10%RH刻みで増加する様々な相対湿度に暴露した。各湿度レベルで、dm/dtが0.02%未満になるとき、サンプルが平衡する。乾燥サンプルの質量と各湿度レベルでの平衡質量を記録し、相対湿度に対する重量変化のグラフを作成すると、サンプルの水分吸着等温線となる。
結晶形IIのサンプルを、密封されたサンプル室内の微量天秤上に置き、続いて0%RHまたは20%RHから60%RHまでの範囲において10%RH刻みで増加する様々な相対湿度に暴露した。各湿度レベルで、dm/dtが0.02%未満になるとき、サンプルが平衡する。乾燥サンプルの質量と各湿度レベルでの平衡質量を記録し、相対湿度に対する質量変化のグラフを作成すると、サンプルの水分吸着等温線となる。
USP<1174>に基づき、結晶形II及びUS8877938B2で報告された結晶形の原薬の流動性を圧縮性指数によって評価した。圧縮性指数は、粉末のバルク密度およびタップ密度を測定してから、以下の式で計算した。結果を表9に示す。
圧縮性指数(%)=(タップ密度−バルク密度)/タップ密度×100%
1.開いた容器内に置かれた結晶形II
結晶形IIの原薬を40℃(±2℃)の様々な湿度条件下に置き、所定時間内に取り出して結晶形を評価した。結果は表10に示すとおりである。
結晶形IIの原薬をPEで包装して、安定性、加速安定性(40℃,RH75%)を考察した結果、1ヵ月以内では結晶形が安定していることが分かった。
結晶形IIの原薬を、密封されたガラス瓶内に保管し、室温条件で9ヵ月考察した結果、9ヵ月後以内では結晶形が安定していることが分かった。
AHU−377及びバルサルタン即時放出錠剤97mg/103mgの製剤処方は下表のとおりである。全製造工程における各成分はすべて重量、比率及び機能で示す。
1)すべての内部成分を均一に混合し、必要に応じて、適切な開口寸法を有するメッシュフィルタを通過させる。
2)粉末混合物をフレークに圧縮した。
3)フレークを粒子に粉砕し、20メッシュを通過させた。
4)工程3の粒子に外部成分の架橋ポビドンおよび滑石パウダーを加え、均一に混合する。
5)工程4の混合物に外部成分のステアリン酸マグネシウムを加えて均一に混合する。
6)工程5の最終混合物をコア錠剤に圧縮する。
AHU−377及びバルサルタン即時放出錠剤97mg/103mgの製剤処方は下表のとおりである。全製造工程における各成分はすべて重量、比率及び機能で示す。
1)すべての内部成分を均一に混合し、必要に応じて、適切な開口寸法を有するメッシュフィルタを通過させる。
2)粉末混合物をフレークに圧縮した。
3)フレークを粒子に粉砕し、20メッシュを通過させた。
4)工程3の粒子に外部成分の架橋ポビドンおよび滑石パウダーを加え、均一に混合する。
5)工程4の混合物に外部成分のステアリン酸マグネシウムを加えて均一に混合する。
6)工程5の最終混合物をコア錠剤に圧縮する。
Claims (29)
- CuKα放射線を用いて測定した粉末X線回折パターンにおいて、回折角(2θ)が5.1°±0.2°、4.1°±0.2°及び19.8°±0.2°の位置にピークを有する、結晶形Iと命名された[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)ブチレート]三ナトリウム塩水和物の結晶形。
- CuKα放射線を用いて測定した粉末X線回折パターンにおいて、さらに、回折角(2θ)が12.5°±0.2°及び16.9°±0.2°の位置にピークを有する請求項1に記載の結晶形I。
- CuKα放射線を用いて測定した粉末X線回折パターンにおいて、さらに、回折角(2θ)が14.9°±0.2°、17.7°±0.2°及び18.0°±0.2°の位置にピークを有する請求項1又は2に記載の結晶形I。
- 実質的に図1に示す粉末X線回折パターンを有する請求項1〜3のいずれか1項に記載の結晶形I。
- 1)バルサルタン、AHU377及び水酸化ナトリウムを1種以上のアルキルケトンに溶解させて溶液を形成させ、結晶形Iが析出するまで室温で得られた溶液を撹拌する工程、又は、
2)結晶形IIを40℃〜80℃の温度範囲、好ましくは50℃で、1種以上の芳香族炭化水素中で撹拌する工程
を含む請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶形Iの製造方法。 - 前記アルキルケトンはアセトンであり、前記芳香族炭化水素はクメンである請求項5に記載の結晶形Iの製造方法。
- CuKα放射線を用いて測定した粉末X線回折パターンにおいて、回折角(2θ)が4.3°±0.2°、5.0°±0.2°及び12.8°±0.2°の位置にピークを有する、結晶形IIと命名された[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)ブチレート]三ナトリウム塩水和物の結晶形。
- CuKα放射線を用いて測定した粉末X線回折パターンにおいて、さらに、回折角(2θ)が5.8°±0.2°、5.5°±0.2°及び18.9°±0.2°の位置にピークを有する請求項7に記載の結晶形II。
- CuKα放射線を用いて測定した粉末X線回折パターンにおいて、さらに、回折角(2θ)が14.6°±0.2°、18.5°±0.2°及び20.1°±0.2°の位置にピークを有する請求項7又は8に記載の結晶形II。
- 実質的に図7に示す粉末X線回折パターンを有する請求項7〜9のいずれか1項に記載の結晶形II。
- 1)[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)ブチレート]三ナトリウム塩2.5水和物を1種以上のアルコール系溶媒に溶解させて溶液を形成させ、さらに1種以上の芳香族炭化水素系溶媒を加え、結晶形IIが析出するまで得られた溶液を室温で撹拌する工程、又は、
2)[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)ブチレート]三ナトリウム塩2.5水和物を、1種又は2種のアルコールと芳香族炭化水素を混合した溶媒に溶解させて溶液を形成させ、結晶形IIが析出するまで得られた溶液を室温で揮発させる工程
を含む請求項7〜10のいずれか1項に記載の結晶形IIの製造方法。 - 前記アルコールはメタノールであり、前記芳香族炭化水素はトルエンである請求項11に記載の結晶形IIの製造方法。
- 粉末X線回折パターンにおいて、回折角(2θ)が17.2°±0.2°、18.4°±0.2°及び18.7°±0.2°の位置にピークを有する、結晶形IIIと命名された[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)ブチレート]三ナトリウム塩水和物の結晶形。
- CuKα放射線を用いて測定した粉末X線回折パターンにおいて、さらに、回折角(2θ)が4.1°±0.2°、12.4°±0.2°及び15.3°±0.2°の位置にピークを有する請求項13に記載の結晶形III。
- CuKα放射線を用いて測定した粉末X線回折パターンにおいて、さらに、回折角(2θ)が19.6°±0.2°、25.0°±0.2°、8.2°±0.2°及び16.5°±0.2°の位置にピークを有する請求項13又は14に記載の結晶形III。
- 実質的に図15に示す粉末X線回折パターンを有する請求項13〜15のいずれか1項に記載の結晶形III。
- 結晶形Iを100℃〜140℃の温度範囲、好ましくは120℃までに加熱することを含む請求項13〜16のいずれか1項に記載の結晶形IIIの製造方法。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶形I、請求項7〜10のいずれか1項に記載の結晶形II及び請求項13〜16のいずれか1項に記載の結晶形IIIからなる群から選択された1つ以上の結晶形の超分子複合体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 前記超分子複合体の結晶形は、請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶形Iを含む請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記超分子複合体の結晶形は、請求項7〜10のいずれか1項に記載の結晶形IIを含む請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記超分子複合体の結晶形は、請求項13〜16のいずれか1項に記載の結晶形IIIを含む請求項18に記載の医薬組成物。
- 高血圧、心不全、うっ血性心不全、左心室機能不全、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、腎不全、狭心症、糖尿病、二次アルドステロン症、原発性および二次性肺高血圧症、および腎不全状態からなる群から選択される疾患または症状に罹患した患者を治療するための、請求項18〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 患者に治療有効量の超分子複合体の結晶形又は請求項18〜22のいずれか1項に記載の医薬組成物を与えることを含み、前記結晶形は、請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶形I、請求項7〜10のいずれか1項に記載の結晶形IIおよび請求項13〜16のいずれか1項に記載の結晶形IIIから選択された1種以上である、高血圧、心不全、うっ血性心不全、左心室機能不全、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、腎不全、狭心症、糖尿病、二次アルドステロン症、原発性および二次性肺高血圧症、および腎不全状態からなる群から選択される疾患または症状に罹患した患者を治療する方法。
- アンジオテンシン受容体1(AT1)およびネプリライシン(NEP)の活性に関連する疾患または症状の悪化または発症を治療または遅延させるための医薬の製造における、請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶形I、請求項7〜10のいずれか1項に記載の結晶形II、及び請求項13〜16のいずれか1項に記載の結晶形IIIから選択された1つ以上の超分子複合体の結晶形または請求項18〜22のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記疾患または症状は、高血圧、心不全、うっ血性心不全、左心室機能不全、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、腎不全、狭心症、糖尿病、二次アルドステロン症、原発性および二次性肺高血圧症、および腎不全状態からなる群から選択される、請求項24に記載のアンジオテンシン受容体1(AT1)およびネプリライシン(NEP)の活性に関連する疾患または症状の悪化または発症を治療または遅延させるための医薬の製造における超分子複合体の結晶形又は医薬組成物の使用。
- 単位投与量の[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)ブチレート]三ナトリウム塩水和物の結晶形I、II又はIIIと、充填剤、崩壊剤、流動促進剤および潤滑剤からなる群から選択される少なくとも1種以上の賦形剤とを含む医薬固形製剤。
- 前記充填剤は、微結晶性セルロースおよび/またはヒドロキシプロピルセルロースであり、前記崩壊剤は架橋ポビドンであり、前記流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素であり、前記潤滑剤は滑石パウダーまたはステアリン酸マグネシウムである請求項26に記載の医薬固形製剤。
- 錠剤またはカプセルである請求項26又は27に記載の医薬固形製剤。
- 高血圧、心不全、うっ血性心不全、左心室機能不全、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、腎不全、狭心症、糖尿病、二次アルドステロン症、原発性および二次性肺高血圧症、および腎不全状態からなる群から選択される疾患または症状に罹患した患者を治療するための、請求項26〜28のいずれか1項に記載の医薬固形製剤の使用。
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