KR20210032437A

KR20210032437A - 심부전의 치료를 위한 신규한 약제학적 용도

Info

Publication number: KR20210032437A
Application number: KR1020217004177A
Authority: KR
Inventors: 드미트로 부틸린; 필리페 페르버; 아델레 노에
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2018-08-23
Filing date: 2019-08-22
Publication date: 2021-03-24
Also published as: WO2020039386A1; EP3840746A1; CA3110152A1; JP2021525791A; US20210177803A1; JP2022116278A

Abstract

본 발명은 환자에서 심부전의 치료를 위한 신규한 방법에 관한 것이다.

Description

심부전의 치료를 위한 신규한 약제학적 용도

본 발명은 환자, 특히, 감소된 박출 계수(ejection fraction; EF)를 갖는 심부전(heart failure; HF)(HFrEF)이 있는 환자의 심부전의 치료에서 신규한 방법 및 신규한 용도로서, 사쿠비트릴(sacubitril)과 발사르탄(valsartan)으로의 치료는 상기 환자의 급성 비대상성 심부전(acute decompensation heart failure) 삽화 직후에 개시되는, 방법 및 용도에 관한 것이다.

심부전(HF)은 추정된 전 세계 유병률이 3,800만 명의 환자인 전 세계적 유행병이다(Ambrosy AP, et al. J Am Coll Cardiol 2014;63:1123-33; Writing Group M, Mozaffarian D, et al. Circulation2016;133:e38-360). 미국에서만 일차 진단으로 HF로의 입원이 연간 1 백만 건을 넘는데, 이는 전체 입원의 1% 내지 2%를 차지한다(Blecker S, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:1259-67; Gheorghiade M, et al. JAMA 2006;296:2217-26). 이용 가능한 요법에도 불구하고, 심부전(HF)으로 입원한 환자의 퇴원 60일 내지 90일 이내의 사망률과 재입원율은 각각 15% 및 30%에 이른다(Greene SJ,et al. Nat Rev Cardiol 2015;12:220-29).

수많은 유망한 임상 개발 프로그램에도 불구하고, 급성 환경에서 HF의 관리에 대한 주요 해결책은 비교적 적으며, 정맥내(IV) 이뇨제, 혈관확장제, 및 덜 흔하게는 강심제가 여전히 요법의 초석으로 존재한다(Vaduganathan M, et al. Nat Rev Cardiol 2013;10:85-97). HF의 비대상성으로 인한 입원은 심혈관(CV) 사망의 위험을 거의 3배 증가시키고, 이러한 위험은 퇴원후 첫 30일 동안에 특히 높다. 이러한 조기 퇴원후 기간은 '취약기(vulnerable phase)'로 칭해지며, 미국에서 HF 케어에 매년 소비되는 300억 달러 초과의 턱없는 비용을 차지하고 있다(Ahmed, et al. J Card Fail 2008;14:211-18; Greene et al. Nat Rev Cardiol 2015;12:220-29). 이러한 취약기를 해결하기 위해, ESC 지침은 환자가 입원하는 동안 만성 HF 치료의 최적화, 및 퇴원후 적시의 후속 조치를 권장한다(Ponikowski et al. Eur Heart J 2016;37:2129-2200).

LCZ696은 고혈압 및/또는 심부전과 같은 심혈관 질환의 치료를 위해 개발된 혁신 신약 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(angiotensin receptor neprilysin inhibitor; ARNI)이다. LCZ696의 섭취는 사쿠비트릴(AHU377; (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르, N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부탄산 에틸 에스테르로도 명명됨), 네프릴리신(중성 엔도펩티다제 24.11, NEP) 억제제(NEPi) 전구약물, 및 안지오텐신 II 타입 1(AT1) 수용체의 억제를 제공하는 발사르탄에 1:1 몰비로 전신 노출을 야기한다.

사쿠비트릴은 추가로 활성 NEPi, LBQ657(N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산)에 에스테라제를 통해 대사된다. 네프릴리신은 심방 나트륨이뇨 펩티드(ANP), B-타입 나트륨이뇨 펩티드(BNP) 및 C-타입 나트륨이뇨 펩티드(CNP)를 포함하는 생물학적 활성 나트륨이뇨 펩티드(NP)를 분해한다. NEP 억제의 효과는 생물학적 활성 NP의 향상된 효과에 기인한다. 제2 메신저 사이클릭 구아노신 모노포스페이트를 통해 작용하는 NP는 강력한 나트륨이뇨 및 혈관확장 특성을 갖고, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)의 활성을 억제하고, 교감신경 활성화를 감소시키고, 항섬유화 및 항비후성 효과를 갖는다. 안지오텐신 수용체 차단제는 심혈관계에 대한 안지오텐신 II의 유해한 효과를 매개하는 안지오텐신 타입 1(AT1) 수용체에 특이적이고 경쟁적이다. LCZ696은, 이의 이중 작용 모드에 의해서, AT1 수용체 차단을 통해 RAAS를 억제하면서 NEP 억제를 통해 NP를 강화한다. 이러한 두 메카니즘 모두 HF 환자의 이환율과 사망률을 보완적이고 부가적인 방식으로 개선하는 작용을 하는 것으로 여겨진다.

심부전에서 전 세계 사망률 및 이환율에 대한 영향을 결정하기 위한 Acei와 ARni의 전향적 비교(Prospective comparison of an ARni with an Acei to Determine the Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure; PARADIGM-HF) 시험은, 에날라프릴(enalapril)과 비교하여, LCZ696가 40% 이하(즉, 프로토콜 중간시험에 수정에 의해 35% 이하로 변경됨)의 박출 계수(EF) 및 뉴욕 심장 학회(New York Heart Association) 기능 클래스 II 내지 클래스 IV 증상을 갖는 외래 HF 환자들 중 HF 악화로 인한 심혈관(CV) 사망 및 입원에서 강력한 20% 상대적 위험 감소를 야기했다는 것을 보여주었다(McMurray JJ, et al. Eur J Heart Fail 2013;15:1062-73; McMurray JJ, et al. N Engl J Med 2014;371:993-1004). 이에 응하여, 미국 심장 학회(American College of Cardiology)/미국 심장 협회(American Heart Association)/미국 심부전 단체(Heart Failure Society)의 지침은 2016 년에 다음과 같이 권장하는 것으로 업데이트되었다: 안지오텐신 전환-효소 억제제(angiotensin converting-enzyme inhibitor; ACEi) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(angiotensin receptor blocker; ARB)를 허용하는, 뉴욕 심장 학회 클래스 II 또는 III인 감소된 EF를 갖는 만성 증상성 HF가 있는 환자에서, 이환율과 사망률을 더 감소시키기 위해 ARNi로의 대체가 권장된다(Yancy CW, et al. 2016, J Am Coll Cardiol 2016;68:1476-88).

PARADIGM-HF 시험에서 나타난 인상적인 결과에도 불구하고, 급성 비대상성 HF(ADHF)로 입원한 환자 및 HF의 중증 징후 및 증상이 있는 환자에서 LCZ696의 조기 개시의 경우 제한적인 경험이 있다(McMurray JJ, et al. Eur J Heart Fail 2013;15:1062-73; McMurray JJ, et al. N Engl J Med 2014;371:993-1004).

TITRATION 시험에 의해 심부전(HF) 환자에서 3주 및 6주에 걸쳐 1일 2회 50 mg 내지 200 mg(표적 용량)으로 LCZ696을 개시/상향적정하는 데 있어서의 내약성이 평가되었다(Senni M, et al. Eur J Heart Fail 2016;18(9):1193-1202).

따라서, HF는 여전히 보다 우수한 요법에 대한 분명한 요구와 함께 심장 사망 및 이환의 주요 원인을 나타내고 있다. 특히, ADHF 사례로 입원하고 감소된 EF로 진단된 환자에서 보다 우수한 요법이 요구된다. 특히, 의학적으로 안정화된 후의 이러한 환자들을 위해 요법의 조기 개시가 요구된다.

본 발명은 환자에서 감소된 박출 계수를 갖는 심부전을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 상기 환자에게 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄을 투여하는 단계를 포함하고, 치료는 상기 환자의 급성 비대상성 심부전(ADHF) 삽화 직후에 개시되는, 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 환자에서 감소된 박출 계수를 갖는 심부전을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄으로서, 치료는 상기 환자의 급성 비대상성 심부전(ADHF) 삽화 직후에 개시되는, 사쿠비트릴과 발사르탄에 관한 것이다.

본 발명은 또한 환자에서 감소된 박출 계수를 갖는 심부전을 치료하기 위한 의약의 제조에서 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄의 용도로서, 치료는 상기 환자의 급성 비대상성 심부전(ADHF) 삽화 직후에 개시되는, 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 환자에서 감소된 박출 계수를 갖는 심부전을 치료하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄의 용도로서, 치료는 상기 환자의 급성 비대상성 심부전(ADHF) 삽화 직후에 개시되는, 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 환자에서 감소된 박출 계수를 갖는 심부전을 치료하는 데 사용하기 위한, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물로서, 치료는 상기 환자의 급성 비대상성 심부전(ADHF) 삽화 직후에 개시되는, 약제학적 조성물에 관한 것이다.

정의

본 명세서 전반에 걸쳐 그리고 하기 청구항에서, 달리 분명하게 명시되지 않는 한, 하기 용어는 하기 의미로 정의된다.

용어 "치료"는 질환, 병태 또는 장애를 퇴치하려는 목적을 위한 환자의 관리 및 케어로 이해된다.

용어 "치료적 유효량"은 연구원 또는 임상의가 찾고 있는 조직, 시스템 또는 동물(인간 포함)의 요망되는 생물학적 및/또는 의학적 반응을 유발할 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄을 포함하는 약제학적 조성물의 양을 지칭한다.

용어 "환자"는 인간을 지칭한다.

용어 화합물 "~의 투여" 및 또는 "~을 투여"는 치료를 필요로 하는 대상체에게 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 실시하기 위한 약제학적 조성물의 투여는 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 투여함으로써 수행된다. 약제학적 조성물의 유효량은 최종 분석에서 그 사례를 담당하는 의사에 의해 결정되지만, 치료하고자 하는 정확한 질환, 질환의 중증도 및 환자가 앓는 다른 질환 또는 병태, 선택된 투여 경로, 환자가 수반하여 요구할 수 있는 다른 약물 및 치료, 및 의사의 판단에서의 다른 요인과 같은 요인들에 좌우된다.

본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 포유동물, 특히, 인간의 조직과의 접촉에 적합한, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 기타 문제 합병증이 없는 그러한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여형을 지칭한다.

뉴욕 심장 학회(NYHA) 분류는 심부전 증상의 중증도를 네 가지 기능 클래스 중 하나로서 등급을 매긴다. NYHA 분류는 치료에 대한 반응을 평가하고 관리를 따르게 하는 데 사용될 수 있는 중증도의 표준 설명을 제공하기 때문에 임상 실습 및 연구에 널리 사용된다. 뉴욕 심장 학회 기능 분류는 증상의 중증도 및 신체 활동을 기준으로 한다:

클래스 I: 신체 활동 제한 없음. 일상적인 신체 활동이 과도한 호흡곤란, 피로, 또는 심계항진을 유발하지 않음.

클래스 II: 신체 활동 약간 제한. 움직이지 않을 때에는 편안하지만, 일상적인 신체 활동으로 과도한 호흡곤란, 피로, 또는 심계항진이 초래됨.

클래스 III: 신체 활동의 상당 제한. 움직이지 않을 때에는 편안하지만, 약간의 일상적인 신체 활동으로 과도한 호흡곤란, 피로, 또는 심계항진이 초래됨.

클래스 IV: 편안하게 어떠한 신체 활동도 수행할 수 없음. 움직이지 않을 때 증상이 나타날 수 있음. 어떠한 신체 활동이 시작되면, 불편함이 증가함.

차일드-퍼(Child-Pugh) 점수(또는 이의 관련 차일드-퍼 등급)는 간경변 환자의 임상 상태의 설명을 제공하고, 병태의 중증도를 지시하는 수단으로서 사용된다.

차일드-퍼 점수는 간 질환의 다섯 가지 임상 척도를 점수매김으로써 결정된다. 1점, 2점, 또는 3점의 점수가 각 척도에 주어지며, 여기서 3점이 가장 중증이다.

다섯 가지 임상 척도는 하기와 같다:

(i) 총 빌리루빈: 헤모글로빈 분해로 인한 담즙의 황색 화합물

(ii) 혈청 알부민: 간에서 생산되는 혈액 단백질

(iii) 프로트롬빈 시간, 연장(들) 또는 INR: 혈액 응고 시간

(iv) 복수: 복막강내액

(v) 간성 뇌병증: 간 질환으로 인한 뇌 장애

임상 척도로부터의 다섯 가지 점수의 합이 A(5점 내지 6점), B(7점 내지 9점) 또는 C(10점 내지 15점)의 차일드-퍼 등급을 정하기 위해 사용된다.

용어 "의학적으로 안정한" 및 "혈역학적으로 안정한"은 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다. 대안적으로, "의학적으로 안정한" 환자는 또한 "안정화된"(급성 비대상성 심부전 삽화 후) 환자로 지칭된다. 이러한 용어들은 다음 특징들 중 적어도 하나로 규정된 바와 같은 환자가 특징이다: (i) 치료 개시 전 6시간 동안 100 mm Hg 이상(바람직하게는 110 mm Hg 이상)의 수축기 혈압, (ii) 치료 개시 전 6시간 동안 정맥내(IV) 이뇨제 증가(즉, 증대) 또는 IV 혈관확장제 사용 없음, 또는 (iii) 치료 개시 전 24시간 동안 IV 강심제 투여 없음.

본원에서 사용되는 용어 "b.i.d."는 1일 2회를 의미한다. 예를 들어, 200 mg LCZ696 b.i.d.의 용량은, 400 mg이 총 1일 용량을 나타내면서, 환자가 각 200 mg 단위 용량의 LCZ696를 1일 2회 받는다는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "급성 비대상성 심부전(ADHF) 삽화"는 환자가 급성 심부전 치료를 받고 있고 급성 심부전 사례의 발생 후 의학적 안정화의 기간을 지칭한다. 이러한 기간은 적어도 24시간이다.

본원에서 사용되는 용어 "급성 비대상성 심부전(ADHF) 삽화 직후"는 급성 심부전 치료의 종료 후 의학적 안정화로 시작하여 14일 이하의 기간을 지칭한다.

도 1은 TRANSITION 연구 설계이다.
도 2는 PARADIGM-HF 및 TITRATION 연구와 비교하는 TRANSITION 연구에 대한 기준선에서의 치료 비교이다.
도 3은 TRANSITION 연구의 일차 및 이차 종말점을 충족하는 환자의 비율이다(안전성 집합).
도 4는 TRANSITION 연구에서 10주 치료 기간 동안 영구적인 중단으로 이어진 가장 흔한 AE(임의의 치료 그룹에서 2건 이상)이다(영구적인 중단으로 이어진 적어도 하나의 AE를 갖는 환자의 수).
도 5는 TRANSITION 연구에서 200 mg b.i.d로의 성공적인 LCZ696 용량 상향-적정에 대한 예측변수이다.
도 6은 TRANSITION 연구의 일차 및 이차 종말점을 충족하는 드 노보(de novo) 환자의 비율이다.
도 7은 TRANSITION 연구에서 일차 및 이차 종말점을 충족하는 Arb 또는 ACE 미경험 환자의 비율이다.
도 8은 PIONEER-HF 연구의 시험 흐름도이다.
도 9는 PIONEER-HF 연구에서 기하 평균 값의 기준선으로부터의 방문 변화에 따른 NT-proBNP이다.
도 10은 PIONEER-HF 연구에서 NT-proBNP 기하 평균에서 기준선으로부터의 변화 퍼센트이다.
도 11은 PIONEER-HF 연구에서 임의의 원인으로 인한 사망, HF 악화로 인한 입원, 좌심실 보조 장치 이식, 또는 심장 이식 대기의 임상 복합에 대한 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 추정 누적 발생이다.
도 12는 PIONEER-HF 연구에서 연령, 성별, 인종, HF 및 NYHA 클래스 이력, SBP, 또는 NT-proBNP 값, LVEF, eGFR, 심방 세동, 고혈압, 입원에서 무작위화까지의 시간 및 ACEi 및/또는 ARB 사용 이력에 따른 평가 가능한 환자에서 NT-proBNP의 변화에 대한 하위그룹 분석이다.
도 13은 PIONEER-HF 연구에서 연령, 성별, 인종, HF 및 NYHA 클래스 이력, SBP, 또는 NT-proBNP 값, LVEF, eGFR, 심방 세동, 고혈압, 입원에서 무작위화까지의 기간 및 ACEi 및/또는 ARB 사용 이력에 따른 임의의 원인으로 인한 사망, HF 악화로 인한 입원, 좌심실 보조 장치 이식, 또는 심장 이식 대기의 임상 복합에 대한 하위그룹 분석이다.

본 발명은 임상 시험 TRANSITION(NCT02661217) 및 PIONEER-HF(NCT02554890)를 기초로 한다.

임상 시험 TRANSITION(NCT02661217)에 의해 급성 비대상성 심부전(ADHF) 삽화 직후 감소된 박출 계수를 갖는 심부전 환자에서 LCZ696 요법으로의 퇴원전 및 퇴원후 치료 개시를 비교하였다. 하기와 같이 밝혀졌다:

● 퇴원전 및 퇴원후 개시 그룹에서 비슷한 비율의 환자가 일차 및 이차 종말점을 충족하였다.

● 부작용 및 AE로 인한 중단의 발생은 입원 및 외래 개시 그룹에서 유사했다.

● 급성 HF 비대상성 사례 후 안정화된 HFrEF 환자의 대략 절반이 10주 이내에 200 mg LCZ696 b.i.d.의 표적 용량을 달성하였다.

● LCZ696의 조기 개시가 실현 가능하고, 전반적으로 내약성이 우수했다:

- 드 노보 HF 및 ACEi/ARB 미경험 환자를 포함하여, 넓은 범위의 HFrEF 환자에서;

- ADHF 삽화 직후 안정화된 HFrEF 환자;

- PARADIGM-HF 및 TITRATION 환자 집단과 비교할 때 임의의 새로운 유형의 부작용과 관련이 없었음; 및

- 기타 질환-개선 HF 요법의 안전성 프로파일에 의거함.

임상 시험 PIONEER-HF(NCT02554890)은 ADHF로 인한 입원 후 HFrEF(40% 이하의 LVEF)를 갖는 혈역학적으로 안정한 환자에서 기준선으로부터 4주 및 8주까지 NT-proBNP 수치의 시간-평균 비례 변화에 대한 에날라프릴 대 LCZ696의 입원중 개시의 효과를 평가하도록 설계되었다. 하기와 같이 밝혀졌다:

● ADHF 삽화 후 초기 안정화 후 개시되는 LCZ696로의 치료는, 에날라프릴과 비교하여, 내약성이 우수하고, 첫 주까지 이미 주목할 만하게 NT-proBNP 농도의 조기 및 지속적 감소를 야기하였다. 에날라프릴과 비교하여, LCZ696은, 각각 44.6% 및 7.5%의 에날라프릴과 비교한 사쿠비트릴/발사르탄으로의 상대적 및 절대적 위험 감소와 함께 8-주 연구 기간에 걸쳐 사망, HF로 인한 재입원, LVAD 이식, 또는 심장 이식 대기의 임상 복합의 증가된 감소를 야기하였다.

● ARNi(즉, LCZ696) 요법에 대한 기존의 증거-기반은 고용량의 지침-관련 HF 의약을 허용하는 것으로 아직 알려지지 않은 드 노보 HF로의 ADHF로 인해 입원하거나 통상적인 레닌-안지오텐신 시스템 억제제(Ambrosy AP, et al. Eur J Heart Fail 2018;20:963-72)를 받지 않은 환자를 포함하여, 이전에 연구되지 않은 집단으로 연장될 수 있다.

● LCZ696은 흑인으로 스스로 규정되고 이전 임상 연구로부터의 ARNi 요법의 증거가 제한적인 환자의 환자 집단에서 아날라프릴보다 더 효과적이었다. 또한 이러한 환자 집단에서, LCZ696의 경우 혈관부종이 없었던 반면, 에날라프릴의 경우 혈관부종이 관찰된 것으로 밝혀질 수 있었다.

두 연구 모두를 종합하여, LCZ696은 둘 모두 입원 및 외래 환경 환자에서 그리고 넓은 범위의 HFrEF 환자에서 급성 심부전 삽화 직후 안전하게 개시될 수 있는 것으로 밝혀졌다.

200 mg LCZ696 b.i.d.의 표적 용량은 에날라프릴 10 mg b.i.d.보다 우수성을 입증한 PARADIGM-HF 시험에서 연구된 용량이다. 200 mg LCZ696 b.i.d.의 용량은 발사르탄 160 mg b.i.d., HF에 대한 최대 승인된 발사르탄 용량 및 HF의 치료에 대한 국제 지침에서 권장된 용량과 유사한 노출의 발사르탄(AUC에 의해 평가됨)을 전달한다. 또한, 바이오마커 분석(ANP 수치 및 cGMP 수치의 증가)은 이러한 용량이 거의 90%의 이의 최대 네프릴리신 억제를 전달한다는 것을 지시하였다(Gu J, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:401-14).

표적 용량으로의 상향-적정에 대한 기준은 환자의 임상 평가 및 실험실 평가에 기초한 내약성(즉, 저혈압, 신손상 또는 간손상 및 고칼슘혈증의 발생)을 기초로 했기 때문에, 표적 용량의 달성은 치료에 대한 환자의 내약성을 지시한다. 예를 들어, TRANSITION 연구에서 200 mg LCZ696 b.i.d.의 표적 용량에 이르는 환자의 높은 백분율은 LCZ696의 조기 개시가 실현 가능하고, 전반적으로 내약성이 우수했다는 것을 증명한다.

HFrEF에서 ARNi에 대한 이전의 시험 증거는 확립된 안정한 고용량의 ACEi/ARB에 있었던 환자 및 무작위화 전 최고 용량의 에날라프릴 및 사쿠비트릴/발사르탄의 내약성을 문서화한 연속적 단일 맹검 런-인 기간을 견딘 환자로 제한되었다. PIONEER-HF 연구에는 이전에 시험되지 않았던 최저 용량의 사쿠비트릴/발사르탄(24/26 mg 정제)이 사용되었다. SBP-기반 알고리즘에 따른 초기 용량 선택 및 추가 용량 증량을 이용하여, PIONEER-HF에 등록된 환자는 사쿠비트릴/발사르탄의 SBP-기반 표적 용량을 안전하게 달성하였다. 중요하게는, 사쿠비트릴/발사르탄으로 나타난 유리한 효과는 기준선에서의 SBP, 입원 시 ACEi/ARB 사용, HF 진단 이력, 인종, 증상 발현 시간을 기초로 상이하지 않았다.

본 발명의 문맥에서, 용어 "1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄"은 1:1 몰비의

(i) 발사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및

(ii) 사쿠비트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염

의 조합을 지칭한다.

일 구현예에서, 상기 조합은 발사르탄 및 사쿠비트릴을 포함하는 복합물 또는 화합물의 형태로 그리고 비-공유 또는 공유 결합을 통해, 선택적으로 링커를 통해 이들을 함께 연결하여 제공된다.

일 구현예에서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 하기 화학식 I의 화합물의 형태로 제공된다:

[화학식 I]

상기 화학식에서,

A₁은 이음이온 형태의 발사르탄이고;

A₂는 음이온 형태의 사쿠비트릴이고;

Na⁺는 나트륨 이온이고;

x는 0.5 내지 7이다.

이의 일 구현예에서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 화학식 I의 화합물의 형태로 제공되고, 상기 화학식에서 x는 0.5 내지 3.5이다.

이의 일 구현예에서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 화학식 I의 화합물의 형태로 제공되고, 상기 화학식에서 x는 0.5 내지 2.5이다.

이의 일 구현예에서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 화학식 I의 화합물의 형태로 제공되고, 상기 화학식에서 x는 2.5 내지 3.5이다.

이의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 비정질 형태이다.

이의 일 구현예에서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 화학식 I의 화합물의 형태로 제공되고, 상기 화학식에서 x는 2.5이다.

이의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 결정질 형태이다.

이의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2''-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타하이드레이트이다.

이의 일 구현예에서, 화합물 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2''-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타하이드레이트는 결정질 형태로 존재한다.

본 발명의 문맥에서, "사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 염"은 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄을 포함하는 약제학적 조성물이고, 여기서 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 상기 구현예에 정의된 바와 같다.

LCZ696과 같이 사쿠비트릴 및 발사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 화합물, 및 이의 용도는, 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 제WO2003059345호, 제WO2007056546호, 제WO2009061713호, 제WO2012027237호, 제WO2014029848호, 제WO2015030711호, 제WO2015028941호, 제WO2016181284호, 제WO2016193883호, 제WO2017006254호 및 제WO2017037577호에 이미 개시되어 있다.

1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 화합물 및 이의 용도는 또한, 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 제CN105037289A호, 제WO2017096772호, 제WO2016037552호, 제WO2016049663호, 제CN105461647A호, 제WO2016051393호, 제CN105503760A호, 제CN105669581A호, 제WO2016125123호, 제CN105929031A호, 제WO2016151525호, 제CN106032361A호, 제WO2016201238호, 제CN106316973A호, 제WO2017012917호, 제WO2017009784호, 제WO2017037591호, 제WO2017036420호, 제WO2017037596호, 제WO2017042700호, 제CN106518709A호, 제WO2017085573호, 제IN03835DE2015호, 제WO17097085호, 제IN04304DE2015호, 제CN107033094A호, 제WO2017154017호, 제WO2017191619호, 제IN201641010897A호, 제IN201641022870A호, 제CN107674038A호, 제TW201806936A호, 제WO2018069833호, 제WO2018069937호, 및 제WO2018078592호에 이미 개시되어 있다.

(i) 발사르탄 또는 (S)-N-발레릴-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-메틸}-발린) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상업적인 공급원으로부터 구입될 수 있거나, 제조 교시가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제5,399,578호 및 제EP 0443983호에 기재된 방법과 같은 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 발사르탄은 이의 유리 산 형태뿐만 아니라 임의의 적합한 염 형태로 본 발명의 특정 구현예에서 사용될 수 있다. 상황에 좌우하여, 테트라졸 그룹화의 염 및 유도체뿐만 아니라 카르복실 그룹화의 에스테르 또는 기타 유도체가 사용될 수 있다.

(ii) 사쿠비트릴 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4(3-카르복시-프로피오닐 아미노)-2-메틸-펜탄산은 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제5,217,996호에 기재된 방법과 같은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

상응하는 활성 성분 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 수화물의 형태로 사용될 수 있거나 결정화를 위해 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.

바람직하게는, 화합물 사쿠비트릴 또는 이의 염, 발사르탄 또는 이의 염, 화학식 I의 화합물, 특히, LCZ696은 실질적으로 순수하거나 실질적으로 순수한 형태이다. 본원에서 사용되는 "실질적으로 순수한"은 적어도 약 90% 순도, 더욱 바람직하게는 적어도 약 95%, 및 가장 바람직하게는 적어도 약 98% 순도를 지칭한다.

또한, 이러한 화합물들은 고체 또는 고체 형태 또는 고체 상태인 것이 바람직하다. 고체, 고체 형태 또는 고체 상태는 결정질, 부분 결정질, 비정질 또는 폴리-비정질, 바람직하게는 결정질 형태일 수 있다.

약제학적 조성물은 자체 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 이는 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 치료적 유효량의 약리학적 활성 화합물을 포함하여 인간을 비롯한 포유동물(온혈 동물)에 대한 경장, 예컨대, 경구 또는 직장, 및 비경구 투여에 적합한, 특히 경장 또는 비경구 적용에 적합한 것들이다.

약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 0.1% 내지 약 100%, 예를 들어, 80% 또는 90%, 또는 약 1% 내지 약 60%의 활성 성분을 함유한다. 본원에서 사용되는 용어 "약" 또는 "대략"은 각 경우에 주어진 값 또는 범위의 10% 이내, 더욱 바람직하게는 5% 이내의 의미를 가질 것이다.

경장 또는 비경구 투여용 약제학적 조성물은, 예를 들어, 당-코팅 정제, 정제, 캡슐, 바, 사셰, 과립, 시럽, 수성 또는 유성 현탁액 또는 좌제 및 추가의 앰플과 같은 단위 투여형의 조성물이다. 이들은 자체 공지된 방식으로, 예를 들어, 통상적인 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 따라서, 경구 사용용 약제학적 조성물은 활성 화합물을 고체 담체와 조합하고, 요망되는 경우, 얻어진 혼합물을 과립화하고, 혼합물 또는 과립을, 요망되거나 필요한 경우, 적합한 부형제의 첨가 후에 정제 또는 당-코팅 정제 코어를 제공하도록 가공함으로써 얻어질 수 있다.

정제는 충전제, 예를 들어, 칼슘 포스페이트; 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트; 결합제, 예를 들어, 미결정질 셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈 및 공지된 방법에 의해 혼합물을 정제화를 가능하게 하는 당업계에 공지된 기타 선택적 성분과 함께 활성 화합물로부터 형성될 수 있다. 유사하게는, 부형제의 첨가와 함께 또는 부형제의 첨가 없이 활성 화합물을 함유하는 캡슐, 예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐이 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 캡슐의 함유물은 활성 화합물의 지속 방출을 제공하도록 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다.

경구 투여용 기타 투여형은, 예를 들어, 비독성 현탁제, 예컨대, 소듐 카르복시메틸셀룰로스의 존재에서 수성 매질 중 활성 화합물을 함유하는 수성 현탁액, 및 적합한 식물성 오일, 예컨대, 아라키스 오일 중 활성 화합물을 함유하는 유성 현탁액을 포함한다.

약제학적 조성물은 추가 부형제와 함께 또는 추가 부형제 없이 과립으로 제형화되는 활성 화합물을 포함한다. 과립은 환자에 의해 직접 섭취될 수 있거나, 이들은 섭취 전 적합한 액체 담체(예를 들어, 물)에 첨가될 수 있다. 과립은 액체 매질 중에서의 분산을 용이하게 하기 위해 붕해제, 예를 들어, 산 및 카르보네이트 또는 바이카르보네이트 염으로부터 형성된 발포성 쌍을 함유할 수 있다.

조성물에서 활성 성분의 투여량은 치료하고자 하는 병태의 성질 및 중중도 및 조성물 중의 특정 활성 성분 또는 활성 성분들 및 이들의 투여 경로에 따라 다를 것이다. 이는 또한 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다를 것이다.

일 구현예에서, 약제학적 조성물에서 함께 치료제 사쿠비트릴 및 발사르탄의 합한 단위 용량은 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 예컨대, 40 mg 내지 400 mg의 범위(예를 들어, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg)일 것이다. 대안적으로, 더 낮은 용량을 갖는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 0.5 mg 내지 100 mg; 0.5 mg 내지 50 mg; 또는 0.5 mg 내지 20 mg의 합한 단위 용량의 사쿠비트릴 및 발사르탄으로 제조될 수 있다. 구현예에서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄이 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일) 프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타하이드레이트의 형태로 존재하는 경우, 예를 들어, 100 mg LCZ696의 단위 용량은 100 mg의 두 제제 사쿠비트릴 및 발사르탄(즉, 49 mg의 사쿠비트릴 및 51 mg의 발사르탄)를 전달하고, 113.1 mg의 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일) 프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타하이드레이트에 이른다. 상응하여, 50 mg LCZ696의 단위 용량은 56.6 mg의 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일) 프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타하이드레이트를 필요로 하고, 200 mg LCZ696의 단위 용량은 226.2 mg의 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일) 프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타하이드레이트를 필요로 하고, 400 mg LCZ696의 단위 용량은 452.4 mg의 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일) 프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타하이드레이트를 각각 필요로 한다.

본 발명에 사용되는 바와 같은 약제학적 조성물은 일당 임의의 횟수로, 즉, 즉시 방출 제제에서는 1일 1회(q.d.), 2회(b.i.d.), 3 회, 4 회 등으로, 또는 연장 또는 지속 방출 제제로서는 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 1일 2회(b.i.d.) 투여된다. 상응하는 용량이, 예를 들어, 아침에, 정오에 또는 저녁에 복용될 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 특히, 내지 약 400 mg, 또는 내지 약 200 mg의 1일 총 용량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄의 조합을 전달하도록 투여된다.

이의 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 50 mg, 100 mg, 또는 200 mg의 용량으로 1일 2회(b.i.d.) 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄의 조합을 전달하도록 투여된다. 다시 말해서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄의 조합은, 각각 100 mg, 200 mg 또는 400 mg을 1일 총 용량으로 하여, 50 mg, 100 mg, 또는 200 mg의 개별 용량으로 1일 2회 환자에게 투여된다.

이의 일 구현예에서,

a) 50 mg 용량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴 및 발사르탄은 24 mg의 사쿠비트릴 및 26 mg의 발사르탄에 상응하고,

b) 100 mg 용량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴 및 발사르탄은 49 mg의 사쿠비트릴 및 51 mg의 발사르탄에 상응하고,

c) 200 mg 용량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴 및 발사르탄은 97 mg의 사쿠비트릴 및 103 mg의 발사르탄에 상응한다.

약제학적 조성물의 특정 구현예에서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄의 조합은 화합물 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2''-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타하이드레이트의 형태로 전달되며, 여기서

a) 50 mg 용량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 대략 56.6 mg의 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2''-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타하이드레이트에 상응하고,

b) 100 mg 용량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 대략 113.1 mg의 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2''-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타하이드레이트에 상응하고,

c) 200 mg 용량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 대략 226.2 mg의 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2''-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타하이드레이트에 상응한다.

이에 따라, 본 발명은 하기 구현예들에 관한 것이다:

치료 방법 구현예

구현예 1:

환자에서 감소된 박출 계수를 갖는 심부전을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄을 투여하는 단계를 포함하고, 치료는 상기 환자의 급성 비대상성 심부전 삽화 직후에 개시되고, 용어 직후는 급성 심부전 치료 종료 후 의학적 안정화로 시작하여 급성 비대상성 심부전 삽화 후 14일 이하의 기간을 지칭하는, 방법.

구현예 2:

구현예 1에 있어서, 치료는 환자가 급성 비대상성 심부전 삽화로 인해 계속 입원 중일 때 개시되는, 방법.

구현예 3:

구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 치료는 급성 비대상성 심부전 삽화 후 2주 이내에 개시되는, 방법.

구현예 4:

구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 치료는 급성 비대상성 심부전 삽화 후 10일 이내에 개시되는, 방법.

구현예 5:

구현예 1 내지 구현예 4 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 혈역학적으로 안정한, 방법.

구현예 6:

구현예 5에 있어서, 혈역학적으로 안정한 환자는 (i) 치료 개시 전 6시간 동안 100 mm Hg 이상의 수축기 혈압, (ii) 치료 개시 전 6시간 동안 IV 이뇨제 증가 또는 IV 혈관확장제 사용 없음, 또는 (iii) 치료 개시 전 24시간 동안 IV 강심제 투여 없음 중 적어도 하나를 특징으로 하는, 방법.

구현예 7:

구현예 6에 있어서, 혈역학적으로 안정한 환자는 (i) 치료 개시 전 6시간 동안 100 mm Hg 이상의 수축기 혈압, (ii) 치료 개시 전 6시간 동안 IV 이뇨제 증가 또는 IV 혈관확장제 사용 없음, 및 (iii) 치료 개시 전 24시간 동안 IV 강심제 투여 없음을 특징으로 하는, 방법.

구현예 8:

구현예 1 내지 구현예 7 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 하기 특징

i) NYHA 클래스 II, III 또는 IV의 심부전,

ii) 상승된 혈장 BNP 또는 NT-proBNP 수치, 바람직하게는 100 pg/mL 이상의 혈장 BNP 또는 400 pg/mL 이상의 NT-proBNP, 더욱 바람직하게는 150 pg/mL 이상의 혈장 BNP 또는 600 pg/mL 이상의 NT-proBNP, 더욱 더 바람직하게는 450 pg/mL 이상의 혈장 BNP 또는 1600 pg/mL 이상의 NT-proBNP, 또는

iii) 40% 이하의 감소된 좌심실 박출 계수(LVEF)

중 적어도 하나를 기준으로 감소된 박출 계수를 갖는 심부전을 앓는, 방법:

구현예 9:

구현예 8에 있어서, 환자는 NYHA 클래스 II, III 또는 IV로 분류된 감소된 박출 계수를 갖는 심부전을 앓고, 환자는 40% 이하의 감소된 좌심실 박출 계수(LVEF)를 갖는, 방법.

구현예 10:

구현예 1 내지 구현예 9 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 구현예 1에 언급된 상기 급성 비대상성 심부전 삽화 전에 감소된 박출 계수를 갖는 심부전을 앓는 것으로 진단된 적이 있는, 방법.

구현예 11:

구현예 1 내지 구현예 9 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 구현예 1에 언급된 상기 급성 비대상성 심부전 삽화 전에 감소된 박출 계수를 갖는 심부전을 앓는 것으로 진단된 적이 없는 드 노보 환자인, 방법.

구현예 12:

구현예 1 내지 구현예 11 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 구현예 1에 언급된 상기 급성 비대상성 심부전 삽화 전 적어도 4주 동안 ACEI 또는 ARB 또는 이 둘 모두를 받은 적이 없는, 방법.

구현예 13:

구현예 1 내지 구현예 11 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 구현예 1에 언급된 상기 급성 비대상성 심부전 삽화 전 ACEI 또는 ARB 또는 이 둘 모두를 받은 적이 없는 ACEI/ARB 미경험 환자인, 방법.

구현예 14:

구현예 1 내지 구현예 13 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 200 mg의 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄 b.i.d.의 표적 용량을 달성하는, 방법.

구현예 15:

구현예 1 내지 구현예 13 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 100 mg의 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄 b.i.d.의 표적 용량을 달성하는, 방법.

구현예 16:

구현예 1 내지 구현예 13 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 50 mg의 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄 b.i.d.의 표적 용량을 달성하는, 방법.

구현예 17:

구현예 14 내지 구현예 16중 어느 한 구현예에 있어서, 표적 용량은 약 2주 내지 약 10주의 상향-적정 기간 동안 시작 용량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄 b.i.d.로부터 표적 용량까지 증가하는 적정 후에 도달되는, 방법.

구현예 18:

구현예 14 또는 구현예 15에 있어서, 표적 용량은 약 2주 내지 약 10주의 상향-적정 기간 동안 50 mg 시작 용량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄 b.i.d.로부터 표적 용량까지 증가하는 적정 후에 도달되는, 방법.

구현예 19:

구현예 18에 있어서, 50 mg 시작 용량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄 b.i.d.는 치료의 개시 전 ACEI 또는 ARB를 복용하지 않은 환자에서 사용되는, 방법.

구현예 20:

구현예 18에 있어서, 50 mg 시작 용량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄 b.i.d.는 치료의 개시 전 저용량의 ACEI 또는 ARB를 복용한 환자에서 사용되는, 방법.

구현예 21:

구현예 18에 있어서, 50 mg의 시작 용량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄 b.i.d.는 중등도 간손상(차일드-퍼 등급 B 분류)이 있거나, 치료의 개시 전 정상 범위 상한치의 2배 초과의 AST/ALT 값을 갖는 환자에서 사용되는, 방법.

구현예 22:

구현예 18에 있어서, 50 mg 시작 용량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄 b.i.d.는 치료의 개시 전 중등도 신손상(eGFR 30-60 ml/min/1.73 m²)이 있는 환자에서 사용되는, 방법.

구현예 23:

구현예 14에 있어서, 표적 용량은 약 2주 내지 약 10주의 상향-적정 기간 동안 100 mg 시작 용량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄 b.i.d.로부터 표적 용량까지 증가하는 적정 후에 도달되는, 방법.

구현예 24:

구현예 17 내지 구현예 23 중 어느 한 구현예에 있어서, 상향-적정 기간은 약 2주 내지 약 8주인, 방법.

구현예 25:

구현예 24에 있어서, 상향-적정 기간은 약 2주 내지 약 6주인, 방법.

구현예 26:

구현예 25에 있어서, 상향-조정 기간은 약 2주 내지 약 4주인, 방법.

구현예 27:

구현예 1 내지 구현예 26 중 어느 한 구현예에 있어서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 1:1 몰비의

(i) 발사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및

(ii) 사쿠비트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염

의 조합을 지칭하는, 방법.

구현예 28:

구현예 27에 있어서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 하기 화학식 I의 화합물의 형태로 제공되는, 방법:

[화학식 I]

상기 화학식에서,

A₁은 이음이온 형태의 발사르탄이고;

A₂는 음이온 형태의 사쿠비트릴이고;

Na⁺는 나트륨 이온이고;

x는 0.5 내지 7이다.

구현예 29:

구현예 27 또는 구현예 28에 있어서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 화학식 I의 화합물의 형태로 제공되고, 상기 화학식에서 x는 0.5 내지 3.5인, 방법.

구현예 30:

구현예 27 내지 구현예 29 중 어느 한 구현예에 있어서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 화학식 I의 화합물의 형태로 제공되고, 상기 화학식에서 x는 2.5인, 방법.

구현예 31:

구현예 27 내지 구현예 30 중 어느 한 구현예에 있어서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2''-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타하이드레이트인 화학식 I의 화합물의 형태로 제공되는, 방법.

구현예 32:

구현예 1 내지 구현예 31 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 안정한 용량의 베타-차단제, 알도스테론 길항제, 및/또는 이뇨제로의 기본 치료를 받는, 방법.

구현예 33:

구현예 1 내지 구현예 31 중 어느 한 구현예에 있어서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 사망, HF로 인한 재입원, LVAD 이식, 또는 심장 이식 대기의 임상 복합 종말점을 감소시키는 것으로 나타난, 방법.

구현예 34:

구현예 1 내지 구현예 33 중 어느 한 구현예에 있어서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 치료적 유효량의 ACE 억제제를 포함하는 의약보다 더 효과적이고, 바람직하게는 ACE 억제제는 에날라프릴인, 방법.

구현예 35:

구현예 34에 있어서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 사망, HF로 인한 재입원, LVAD 이식, 또는 심장 이식 대기의 임상 복합 종말점을 감소시키는 데 있어서 치료적 유효량의 에날라프릴을 포함하는 의약보다 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 15%, 바람직하게는 적어도 20% 더 효과적인, 방법.

구현예 36:

구현예 34에 있어서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 사망, HF로 인한 재입원, LVAD 이식, 또는 심장 이식 대기의 임상 복합 종말점을 감소시키는 데 있어서 치료적 유효량의 에날라프릴을 포함하는 의약보다 통계적으로 우수한 것으로 나타난, 방법.

구현예 37:

구현예 36에 있어서, 통계적 우수성은 적어도 40%의 에날라프릴과 비교한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄의 상대적 위험 감소율로 표현되는, 방법.

구현예 38:

구현예 36에 있어서, 통계적 우수성은 적어도 5%, 바람직하게는 적어도 7%의 에날라프릴과 비교한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄의 절대적 위험 감소율로 표현되는, 방법.

사쿠비트릴과 발사르탄 용도 구현예

구현예 1b:

환자에서 감소된 박출 계수를 갖는 심부전을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄으로서, 치료는 상기 환자의 급성 비대상성 심부전 삽화 직후에 개시되고, 용어 직후는 급성 심부전 치료 종료 후 의학적 안정화로 시작하여 급성 비대상성 심부전 삽화 후 14일 이하의 기간을 지칭하는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 2b:

구현예 1b에 있어서, 치료는 환자가 급성 비대상성 심부전 삽화로 인해 계속 입원 중일 때 개시되는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 3b:

구현예 1b 또는 구현예 2b에 있어서, 치료는 급성 비대상성 심부전 삽화 후 2주 이내에 개시되는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 4b:

구현예 1b 또는 구현예 2b에 있어서, 치료는 급성 비대상성 심부전 삽화 후 10일 이내에 개시되는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 5b:

구현예 1b 내지 구현예 4b 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 혈역학적으로 안정한, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 6b:

구현예 5b에 있어서, 혈역학적으로 안정한 환자는 (i) 치료 개시 전 6시간 동안 100 mm Hg 이상의 수축기 혈압, (ii) 치료 개시 전 6시간 동안 IV 이뇨제 증가 또는 IV 혈관확장제 사용 없음, 또는 (iii) 치료 개시 전 24시간 동안 IV 강심제 투여 없음 중 적어도 하나를 특징으로 하는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 7b:

구현예 6b에 있어서, 혈역학적으로 안정한 환자는 (i) 치료 개시 전 6시간 동안 100 mm Hg 이상의 수축기 혈압, (ii) 치료 개시 전 6시간 동안 IV 이뇨제 증가 또는 IV 혈관확장제 사용 없음, 및 (iii) 치료 개시 전 24시간 동안 IV 강심제 투여 없음을 특징으로 하는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 8b:

구현예 1b 내지 구현예 7b 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 하기 특징

i) NYHA 클래스 II, III 또는 IV의 심부전,

iii) 40% 이하의 감소된 좌심실 박출 계수(LVEF)

중 적어도 하나를 기준으로 감소된 박출 계수를 갖는 심부전을 앓는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 9b:

구현예 8b에 있어서, 환자는 NYHA 클래스 II, III 또는 IV로 분류된 감소된 박출 계수를 갖는 심부전을 앓고, 40% 이하의 감소된 좌심실 박출 계수(LVEF)를 갖는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 10b:

구현예 1b 내지 구현예 9b 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 구현예 1b에 언급된 상기 급성 비대상성 심부전 삽화 전에 감소된 박출 계수를 갖는 심부전을 앓는 것으로 진단된 적이 있는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 11b:

구현예 1b 내지 구현예 9b 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 구현예 1b에 언급된 상기 급성 비대상성 심부전 삽화 전에 감소된 박출 계수를 갖는 심부전을 앓는 것으로 진단된 적이 없는 드 노보 환자인, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 12b:

구현예 1b 내지 구현예 11b 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 구현예 1b에 언급된 상기 급성 비대상성 심부전 삽화 전 적어도 4주 동안 ACEI 또는 ARB 또는 이 둘 모두를 받은 적이 없는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 13b:

구현예 1b 내지 구현예 11b 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 구현예 1b에 언급된 상기 급성 비대상성 심부전 삽화 전 ACEI 또는 ARB 또는 이 둘 모두를 받은 적이 없는 ACEI/ARB 미경험 환자인, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 14b:

구현예 1b 내지 구현예 13b 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 200 mg의 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄 b.i.d.의 표적 용량을 달성하는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 15b:

구현예 1b 내지 구현예 13b 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 100 mg의 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄 b.i.d.의 표적 용량을 달성하는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 16b:

구현예 1b 내지 구현예 13b 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 50 mg의 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄 b.i.d.의 표적 용량을 달성하는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 17b:

구현예 14b 내지 구현예 16b 중 어느 한 구현예에 있어서, 표적 용량은 약 2주 내지 약 10주의 상향-적정 기간 동안 시작 용량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄 b.i.d.로부터 표적 용량까지 증가하는 적정 후에 도달되는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 18b:

구현예 14b 또는 구현예 15b에 있어서, 표적 용량은 약 2주 내지 약 10주의 상향-적정 기간 동안 50 mg 시작 용량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄 b.i.d.로부터 표적 용량까지 증가하는 적정 후에 도달되는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 19b:

구현예 18b에 있어서, 50 mg 시작 용량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄 b.i.d.는 치료의 개시 전 ACEI 또는 ARB를 복용하지 않은 환자에서 사용되는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 20b:

구현예 18b에 있어서, 50 mg 시작 용량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄 b.i.d.는 치료의 개시 전 저용량의 ACEI 또는 ARB를 복용한 환자에서 사용되는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 21b:

구현예 18b에 있어서, 50 mg의 시작 용량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄 b.i.d.는 중등도 간손상(차일드-퍼 등급 B 분류)이 있거나, 치료의 개시 전 정상 범위 상한치의 2배 초과의 AST/ALT 값을 갖는 환자에서 사용되는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 22b:

구현예 18b에 있어서, 50 mg 시작 용량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄 b.i.d.는 치료의 개시 전 중등도 신손상(eGFR 30-60 ml/min/1.73 m²)이 있는 환자에서 사용되는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 23b:

구현예 14b에 있어서, 표적 용량은 약 2주 내지 약 10주의 상향-적정 기간 동안 100 mg 시작 용량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄 b.i.d.로부터 표적 용량까지 증가하는 적정 후에 도달되는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 24b:

구현예 17b 내지 구현예 23b 중 어느 한 구현예에 있어서, 상향-적정 기간은 약 2주 내지 약 8주인, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 25b:

구현예 24b에 있어서, 상향-적정 기간은 약 2주 내지 약 6주인, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 26b:

구현예 25b에 있어서, 상향-적정 기간은 약 2주 내지 약 4주인, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 27b:

구현예 1b 내지 구현예 26b 중 어느 한 구현예에 있어서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 1:1 몰비의

(i) 발사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및

(ii) 사쿠비트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염

의 조합을 지칭하는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 28b:

구현예 27b에 있어서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 하기 화학식 I의 화합물의 형태로 제공되는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄:

[화학식 I]

상기 화학식에서,

A₁은 이음이온 형태의 발사르탄이고;

A₂는 음이온 형태의 사쿠비트릴이고;

Na⁺는 나트륨 이온이고;

x는 0.5 내지 7이다.

구현예 29b:

구현예 27b 또는 구현예 28b에 있어서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 화학식 I의 화합물의 형태로 제공되고, 상기 화학식에서 x는 0.5 내지 3.5인, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 30b:

구현예 27b 내지 구현예 29b 중 어느 한 구현예에 있어서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 화학식 I의 화합물의 형태로 제공되고, 상기 화학식에서 x는 2.5인, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 31b:

구현예 27b 내지 구현예 30b 중 어느 한 구현예에 있어서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2''-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타하이드레이트인 화학식 I의 화합물의 형태로 제공되는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 32b:

구현예 1b 내지 구현예 31b 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 안정한 용량의 베타-차단제, 알도스테론 길항제, 및/또는 이뇨제로의 기본 치료를 받는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 33b:

구현예 1b 내지 구현예 31b 중 어느 한 구현예에 있어서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 사망, HF로 인한 재입원, LVAD 이식, 또는 심장 이식 대기의 임상 복합 종말점을 감소시키는 것으로 나타난, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 34b:

구현예 1b 내지 구현예 33b 중 어느 한 구현예에 있어서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 치료적 유효량의 ACE 억제제를 포함하는 의약보다 더욱 효과적이고, 바람직하게는 ACE 억제제는 에날라프릴인, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 35b:

구현예 34b에 있어서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 사망, HF로 인한 재입원, LVAD 이식, 또는 심장 이식 대기의 임상 복합 종말점을 감소시키는 데 있어서 치료적 유효량의 에날라프릴을 포함하는 의약보다 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 15%, 바람직하게는 적어도 20% 더 효과적인, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 36b:

구현예 34b에 있어서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 사망, HF로 인한 재입원, LVAD 이식, 또는 심장 이식 대기의 임상 복합 종말점을 감소시키는 데 있어서 치료적 유효량의 에날라프릴을 포함하는 의약보다 통계적으로 우수한 것으로 나타난, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 37b:

구현예 36b에 있어서, 통계적 우수성은 적어도 40%의 에날라프릴과 비교한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄의 상대적 위험 감소율로 표현되는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

구현예 38b:

구현예 36b에 있어서, 통계적 우수성은 적어도 5%, 바람직하게는 적어도 7%의 에날라프릴과 비교한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄의 절대적 위험 감소율로 표현되는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.

치료 방법 또는 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄에 관한 상기 언급된 열거되어 있는 구현예 모두는 하기에 동등하게 적용 가능하다:

- 본 발명에 따른 치료를 위한 의약의 제조에서 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄의 용도,

- 본 발명에 따른 치료를 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄의 용도,

- 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위한, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.

실시예

약어

연구 약물 LCZ696:

LCZ696은 초분자 복합체 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일) 프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타하이드레이트를 지칭한다. 이러한 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 제WO2007056546호 및 제WO2009061713호에 이미 개시되어 있으며, 이의 제조 교시는 본원에 참조로 포함된다.

실시예 1 TRANSITION 연구

연구 설계

TRANSITION(NCT02661217)은 새로 진단된 HF가 있는 환자를 포함하여, ADHF의 삽화 후 혈역학적 안정화에 따라 40% 이하의 좌심실 박출 계수(LVEF), 뉴욕 심장 학회 (NYHA) 클래스 II 내지 IV인 HFrEF가 있는 환자에서 LCZ696의 개시를 퇴원전 및 퇴원후(1일 내지 14일) 개시를 비교하는 무작위화된 평행 오픈-라벨 연구이다(Pascual Figal D, et al. ESC Heart Fail 2018;5(2):327-368).

연구 설계는 세 가지 단계(기)를 포함한다: 선별 단계; 무작위화 후 10주로 규정되는 치료 단계; 및 16-주 후속 조치 단계. 환자를 이들의 입원전 치료 상태를 기준으로 세 가지 그룹으로 계층화하였다: (a) 안지오텐신-전환 효소 억제제(ACEI)를 받은 환자, (b) 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 받은 환자, 또는 (c) ACEI/ARB-미경험 환자. 퇴원전 또는 퇴원후 LCZ696 치료의 개시를 위해 환자를 각 계층 내에서 1:1로 무작위화하였다(도 1 참조).

연구 집단

연구 집단은 CHF NYHA 클래스 II-내지-IV 및 감소된 박출 계수(40% 이하의 LVEF)로 진단된 심부전의 급성 비대상성 삽화로 인해 입원한 환자로 이루어졌다. 환자는 첫 발현(드 노보), 또는 (만성) HF의 이전 이력이 있는 환자에서 악화로 인한 급성 비대상성의 HF일 수 있다.

포함 기준:

1. 일차 진단으로서 급성 비대상성 HF 삽화(ADHF) 및 지속적인 징후 및 증상으로 인해 입원한 환자.

2. 선별 시 HF 뉴욕 심장 학회 클래스 II-내지-IV 및 감소된 박출 계수: 40% 이하의 좌심실 박출 계수로 진단.

3. ADHF의 발현에서부터 무작위화 시점까지 임의의 IV 혈관확장제(질산염 제외), 및/또는 임의의 IV 강심제 요법을 받지 않은 환자.

4. 하기와 같이 규정된 무작위화로 이어지는 적어도 24 h 동안 안정화(입원 중일 때):

● ICF의 징후를 나타내기 전 지난 24 h 내에 IV 이뇨제 요구 없음

● 무작위화 전 적어도 6 h 동안 110 mm Hg 이상의 수축기 혈압(SBP).

5. 하기 기준 중 하나를 충족함:

● 선별 시 임의 용량의 ACEI 또는 ARB를 받은 환자

● ACEI/ARB 미경험 환자 및 선별 전 적어도 4주 동안 ACEI 또는 ARB를 받지 않은 환자.

주요 배제 기준:

1. 사쿠비트릴, 발사르탄, 또는 임의의 ARB, NEP 억제제에 대한 또는 임의의 LCZ696 부형제에 대한 과민반응 이력.

2. 무작위화 전 증상성 저혈압 및/또는 110 mm Hg 미만의 SBP 또는 180 mm Hg 초과의 SBP.

3. 선별 시 말기 신장병; 또는 무작위화 시 간단한 신장병의 식습관 개선(Modification of Diet in Renal Disease: MDRD) 공식으로 측정하는 경우 30 mL/min/1.73 m² 미만의 추정 GFR.

4. 무작위 시 5.4 mmol/L 초과의 혈청 칼륨.

5. 환자가 비대상성 HF에 대한 치료를 받지 않은 곳에서 현재 입원중.

6. 유전성 또는 특발성 혈관부종 또는 이전 ACE 억제제 또는 ARB 요법과 관련된 혈관부종의 확인된 이력.

7. 중증 간손상, 담즙성 강경변 및 담즙울혈.

PARADIGM-HF 및 TITRATION 연구와 비교한 TRANSITION 연구에 등록된 환자에 대한 주요 적격성 기준은 표 1에 나타나 있다.

인구통계 및 기준선 특징 및 기준선 치료

PARADIGM-HF, 및 TITRATION 연구와 비교한 TRANSITION 연구에 대한 주요 기준선 특징 및 의료 이력은 표 2에 나타나 있다.

기준선에서, 평균 연령은 67세이고, 환자의 75%가 남성이었다. 평균 LVEF는 29%이고, 환자의 64% 및 34%는 각각 NYHA 클래스 II 및 III였다. 총 286명(29%)의 환자가 신규-발병(드 노보) HFrEF를 가졌고, 242명(24%)의 환자가 ACEI/ARB 미경험이었다. TRANSITION 연구의 추가 기준선 특징은 2018년 8월 28일 뮌헨의 ESC 회의에서 포스터(P6531)로 제시될 것이다.

PARADIGM-HF 및 TITRATION 연구와 비교하여, TRANSITION 연구에 등록된 환자는 연령이 더 높고, 여성, NYHA 클래스 III, 더 낮은 eGFR이고, 고혈압, 심방 세동 및 당뇨병이 있을 가능성이 더 많았다.

TRANSITION 연구에 등록된 소수 환자가 PARADIGM-HF 및 TITRATION 연구와 비교하여 확인된 허혈성 병인의 HF를 가졌다.

TRANSITION 연구의 환자와 PARADIGM-HF 및 TITRATION 연구의 환자에 대한 기준선 특징의 비교는 TRANSITION이 이전에 수행된 두 연구보다 더 중증의 HFrEF 집단을 모집했다는 것을 보여준다. TRANSITION 환자 집단은 더 중증의 HF 증상 및 더 많은 동반이환과 함께 연령이 더 높았다.

모든 환자가 안정한 ACEI/ARB에 있는 PARADIGM-HF 및 33명(6.6%)의 환자가 ACEI/ARB 미경험인 TITRATION와 대조적으로, TRANSITION 연구에서 242명(24%)의 환자는 ACEI/ARB 미경험이었다. 등록 전 베타-차단제, MRA, 및 이뇨제를 사용한 환자의 비율은 PARADIGM-HF 및 TITRATION 연구와 비교하여 TRANSITION 연구에서 더 낮았다(도 2 참조).

TRANSITION 연구 집단은 신규-발병(드 노보) HFrEF가 있는 환자 및 ACEI/ARB 미경험인 환자를 포함하여, 일상적인 임상 실시에서 집단과 유사하게 안정화되고 퇴원이 예정된 ADHF 사례로 인해 입원한 광범위한 HFrEF 환자를 나타낸다.

표적 용량

LCZ696의 권장 시작 용량은 100 mg b.i.d.였다.

50 mg 시작 용량의 LCZ696 b.i.d.는 하기의 경우에 고려되었다:

(1) 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)를 현재 복용하지 않는 환자;

(2) 저용량의 이러한 제제들을 이전에 복용한 환자;

(3) 중등도 간손상(차일드-퍼 등급 B 분류), 또는 정상 범위 상한치의 두 배가 넘는 AST/ALT 값을 갖는 환자;

(4) 중등도 신손상(eGFR 30-60 ml/min/1.73 m²)이 있는 환자.

LCZ696의 용량은 환자에게 허용됨에 따라 2주 내지 4주 마다 두 배로 하여 1일 2회 200 mg의 표적 용량을 달성하였다.

표적 용량으로의 상향-적정에 대한 기준에 임상 평가 및 실험실 평가를 기초로 내약성(즉, 저혈압, 신손상 또는 간손상 및 고칼슘혈증의 발생)을 고려하였다. 내약성 문제를 겪은 환자의 경우, LCZ696의 (a) 병용 의약 조정, 또는 (b) 일시적 하향-적정, 또는 (c) 일시적 또는 영구적 중단을 고려하였다.

일차 종말점

일차 종말점은 무작위화 후 10주에 200 mg LCZ696 b.i.d.의 표적 용량을 달성한 환자의 비율이다.

이차 종말점

이차 종말점은 무작위화 후 10주로 이어지는 적어도 2주 동안 유지된 상이한 용량의 LCZ696(200 mg b.i.d., 100 mg b.i.d., 임의 용량)의 내약성, 뿐만 아니라 부작용(AE)으로 인한 영구적 LCZ696 중단의 발생을 평가한다.

참조

연구 설계 및 절차는 본원에 참조로 포함되는 www.clinicaltrials.gov에서 연구 번호 NCT02661217로 찾아볼 수 있다.

결과

연구 집단

2016년 2월부터 2017년 12월까지 총 1124명의 환자가 선별되었고, 1002명의 환자가 무작위화되었다. 13명의 환자가 무작위화 전에 중단되었으며, 이들 중 한 명은 선별 기간 동안 사망했다. 총 111명의 환자가 선별 기준을 충족하지 못했다. 따라서, 500명의 환자는 퇴원전 개시로 무작위화되고, 502명이 퇴원후 개시로 무작위화되었다. 이들 중, 퇴원전 그룹에서 493명(99%)의 환자 및 퇴원후 그룹에서 489명(97%)의 환자가 연구 의약을 받았다.

입원에서 연구 약물의 첫 투여까지의 평균 시간은 퇴원전 그룹에서 7일 및 퇴원후 그룹에서 10일이었다. 무작위화에서부터 첫 투여까지의 평균 시간은 퇴원전 그룹 및 퇴원후 그룹에서 각각 0일(사분위수간 범위(IQR) 0일 내지 1일] 및 3일(IQR 2일 내지 6일)이었다. 퇴원에서부터 첫 투여까지의 평균 시간은 퇴원전 그룹에서 -1일(IQR -2일 내지 -1일)이고, 퇴원후 그룹에서 1일(IQR 1일 내지 4일)이었다.

기준선 특징(상기 표 2)은, 환자가 급성 사례 후 안정화되는 것으로 예상된 바와 같이, 무작위화 시 환자의 3분의 2(64%)가 NYHA 클래스 II에 있었고, 34%가 NYHA 클래스 III에 있었다는 것을 보여준다. 환자의 29%가 새로 진단된(드 노보) HF(n = 286)였고, 환자의 24%(n = 241)가 ADHF 사례 전 ACEI/ARB-미경험이었고(계층 할당에 따름), 49%(n = 485)는 HF로의 입원 이력을 가졌다.

사쿠비트릴/발사르탄 초기 시작 용량

퇴원전 그룹에서 436명(88.4%)의 환자 및 퇴원후 그룹에서 413명(84.5%)의 환자에서 연구원에 의해 더 낮은 24/26 mg bid 시작 용량이 선택되었다. 49/51 mg bid의 더 높은 시작 용량이 나머지 환자들에서 이용되었다.

일차 및 이차 종말점

일차 및 이차 종말점을 충족한 환자의 비율은 퇴원전 및 퇴원후 개시 그룹에서 비슷했다(도 3 참조).

무작위화 후 10주에, 퇴원전 군에서 환자의 45.0% 및 퇴원후 군에서 환자의 50.4%는 200 mg 1일 2회(b.i.d.) LCZ696의 표적 용량을 달성하였다(상대 위험 비율 [RRR] 0.893; 95% CI 0.783 내지 1.019; p=0.092).

환자의 약 2/3는 LCZ696 퇴원전(62.5%) 및 퇴원후(68%)에 개시되고, 무작위화 후 10주로 이어지는 적어도 2주 동안 100 mg b.i.d. 또는 200 mg b.i.d.를 달성하고 유지하였다(RRR 0.919; 95% CI 0.839 내지 1.008; p=0.071). 86%가 넘는 환자가 두 그룹 모두에서 무작위 배정 후 10주까지 적어도 2주 동안 임의 용량의 LCZ696을 달성하고 유지했다(퇴원전 개시의 경우 86.4% 및 퇴원후 개시의 경우 88.8%)(RRR 0.973, 95%)(RRR 0.973; 95% CI 0.929 내지 1.020; p=0.262).

AE로 인한 연구 약물의 영구적인 중단의 비율은 낮았다: 퇴원전 개시된 환자들 중에는 4.5%이고, 퇴원후 개시된 환자들 중에는 3.5%였다(RRR 1.287; 95% CI 0.692 내지 2.395; p=0.424).

미경험이었던 환자와 비교하여 ACEI 또는 ARB 계층 간에 일차 종말점을 충족한 환자의 비율에 유의한 차이가 없었다(상대 RR 1.01; 95% CI 0.88 내지 1.16). 이차 종말점의 분석으로 둘 모두의 계층에서 사쿠비트릴/발사르탄의 비슷한 내약성이 확인되었다.

상향-적정 성공의 예측변수

10주 치료의 종료 시 LCZ696 200 mg b.i.d. 표적 용량으로의 성공적인 상향-적정의 기준선 예측변수를 확인하기 위해 다변수 논리 회귀 모델을 생성하였다. 95% 신뢰 구간과 함께 승산비는 표적 용량을 달성할 가능성이 높은 것들을 확인하도록 구성하였다(도 5 참조). 분석에서, 10주 이내 표적-용량 달성의 유의한(P <0.05) 예측변수는 65세 미만의 연령, 기준선에서 120 mmHg 이상의 SBP, 고혈압 이력, 드 노보 HF, 기준선에서 심방 세동 없음, 무작위화 시 60 mL/min/1.73 m² 이상의 추정 사구체 여과율, 및 49/51 mg bid의 사쿠비트릴/발사르탄 시작 용량이었다. 사쿠비트릴/발사르탄의 퇴원전 또는 퇴원후 개시에 대한 할당은 유의하지도 않았고(OR 1.21; 95% CI 0.93 내지 1.59), 또한 상향-적정 성공의 유의한 예측변수로서 ACEI 또는 ARB 사용 이력도 유의하지 않았다(OR 1.04; 95% CI 0.75 내지 1.45)(도 5).

안전성

10주 기간 동안 AE, 심각한 AE(SAE), 일시적 및 영구적 치료 중단의 비율은 퇴원전 및 퇴원후 개시 그룹에서 비슷했다(표 3 참조).

퇴원전 그룹 대 퇴원후 그룹의 환자에서 가장 빈번하게 보고된 AE는 각각 고칼륨혈증(11.1% 대 11.3%), 저혈압(12.3% 대 9.1%), 심부전(6.8% 대 8.5%) 및 현기증(5.6% 대 4.2%)이었다(표 4 참조).

SAE는 각각 퇴원전 그룹 대 퇴원후 그룹에서 환자의 18.9% 대 17.7%로 보고되었다(표 3).

보고된 SAE 중 심부전이 가장 흔했다(각각 퇴원전 그룹 대 퇴원후 그룹에서 환자의 7.0% 대 7.7%)(표 5).

급성 신장 손상 SAE는 유사한 빈도였다(각각 퇴원전 그룹 대 퇴원후 그룹에서 환자의 1.2% 대 1.4%)(표 5).

저혈압 및 고칼륨혈증 SAE는 두 치료 그룹 모두에서 환자의 1% 미만으로 보고되었다(표 5).

두 치료군 모두 사망률은 낮았다. 퇴원전 군에서 13명의 환자(2.6%) 및 퇴원후 군에서 10명의 환자(2.0%)가 사망했다(p = 0.6740)(표 3). 연구원에 의한 연구 치료에 기인한 사망은 없었다.

영구적 치료 중단으로 이어지는 가장 흔한 AE는 심부전과 고칼륨혈증이었다(도 4 참조).

하위그룹 분석

A. 감소된 박출 계수를 갖는 심부전으로 새로 진단받은 환자(드 노보 HFrEF).

TRANSITION(NCT02661217)에서, 286명의 환자(28.8%)는 드 노보 HFrEF이었고, 705명(71.0%)은 이전에 HFrEF 진단을 받았다. 기준선에서, 드 노보 HF 환자는 연령이 더 낮고, 수축기 혈압이 더 낮고, 맥박이 더 높고, 비-허혈성 HF의 빈도가 더 많고, 혈청 크레아티닌이 더 낮고, e-GFR이 더 높고, 고감도 트로포닌 T 수치가 더 낮고, 흔한 HF 동반이환의 존재가 더 적었다. 유의하게 더 많은 드 노보 HF 환자가 HF 진단 이력이 있는 대상체와 비교하여 표적 용량을 달성하였고(56.0% 대 44.8%, RRR 1.30, 95% CI 1.12, 1.52, P<0.001), 90%는 10주에 임의의 사쿠비트릴-발사르탄 용량을 달성하고 유지할 수 있었다(도 6). 전반적인 AE 발생은 그룹들 간에 비슷했고, 심각한 AE, AE로 인한 사쿠비트릴-발사르탄의 일시적 및 영구적 중단은 드 노보 HFrEF가 있는 환자에서 더 낮았다(표 6).

B. 안지오텐신 전환-효소 억제제(ACEI) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)에 미경험인 환자.

TRANSITION에서, 326명의 환자(32.9%)는 ACEI/ARB 미경험이고, 665명(67.1%)은 그렇지 않았다. 기준선에서, ACEI/ARB 미경험 환자는 더 낮은 수축기 혈압, 혈청 크레아티닌, 및 흔한 HF 동반이환의 존재를 가졌지만, 더 높은 맥박수 및 더 흔한 비-허혈성 HF 병인을 가졌다. 유사한 비율의 ACEI/ARB 미경험 환자가 ACEI/ARB 사용 이력이 있는 대상체와 비교하여 표적 용량을 달성했으며(48.3% 대 47.9%, RRR 1.008, 95% CI 0.878, 1.156), 두 그룹 모두에서 대상체의 88%가 10주에 임의의 사쿠비트릴-발사르탄 용량을 유지하였다(도 7). 사쿠비트릴-발사르탄의 AE, 심각한 AE 및 AE로 인한 영구적 중단에 대한 전반적인 발생은 그룹들 간에 비슷했다(표 7).

결론:

TRANSITION에서, 급성 HF 비대상성 사례 후 안정화된 HFrEF 환자의 대략 절반이 10주 이내에 200 mg LCZ696 b.i.d.의 권장된 표적 용량으로 달성하였다.

부작용 및 부작용으로 인한 LCZ696의 중단의 발생은 퇴원전 그룹 대 퇴원후 그룹에서 유사했다.

동반이환이 더 적거나 수축기 혈압이 더 높거나 새로 진단된 HF가 있는 환자는 10주 이내에 표적 용량으로의 LCZ696 상향-적정을 견딜 가능성이 더 많았다.

입원중 또는 퇴원 직후 광범위한 HFrEF 환자에서 LCZ696의 개시는 실현 가능했고, 전반적으로 내약성이 우수했다.

드 노보 HFrEF가 있는 환자는, HFrEF 진단 이력이 있는 환자에 비교하여, 사쿠비트릴-발사르탄에서 안전하게 개시될 수 있고, 표적 용량을 달성하고 10주까지 S/V 치료를 유지할 가능성이 더 많다.

ACEI/ARB에 미경험인 ADHF 사례후 안정화된 HFrEF가 있는 환자는 ACEI/ARB로 치료된 이력이 있는 환자와 유사하게, S/V에 대하여 안전하게 개시되고, 상향-적정되고, 유지될 수 있다.

실시예 2. PIONEER-HF 연구

연구 설계

PIONEER-HF(NCT02554890)는 급성 HFrEF로 입원한 환자에서 LCZ696의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하도록 설계된 전향적, 멀티센터, 이중-맹검, 무작위화된, 활성-대조 시험이다.

18세 이상 연령의 동의한 성인은 1600 pg/mL 이상의 N-말단-pro b-타입 나트륨이뇨 펩티드(NT-proBNP) 또는 400 pg/mL 이상의 BNP가 있었던 40% 이하의 EF로 포함되었다. 연구 합리성 및 설계는 본원에 참조로 포함되는 문헌[Velazquez EJ, et al. .in Am. Heart J 2018; 198: 145-51]에 기재되어 있다.

연구 집단

환자는 첫 발현으로부터 24시간 이후 10일까지 참여할 자격이 있었고, 8주 동안 1일 2회 97/103 mg까지 적정된 LCZ696 대 1일 2회 10 mg으로 적정된 에날라프릴의 입원중 개시에 1:1 무작위 배정되었다. 시작 용량 및 모든 후속 용량은 수축기 혈압(SBP) 알고리즘을 기반으로 최고 허용 용량을 최적화하도록 선택하였다.

포함 기준:

● 서면 사전 동의를 제공할 자격이 있는 18세 이상 연령의 환자.

● 체액 과부하의 증상 및 징후를 포함하여, HF의 일차 진단으로 현재 입원중.

● 적격 환자는 하기 안정 상태 규정을 충족하는 한 계속 입원하면서 발현 후 24시간 이후 10일까지 무작위화될 것이다:

- 무작위화 전의 이전 6시간 동안 100 mm Hg 이상의 SBP; 증상성 저혈압 없음

- 무작위화 전의 최근 6시간 이내에 i.v. 이뇨제 투여 증가(증대) 없음

- 무작위화 전 24시간 동안 i.v. 강심제 약물 없음

- 무작위화 전의 최근 6시간 이내에 질산염을 포함한 i.v. 혈관확장제 없음

● 40% 초과의 EF로 문서화된 후속 연구가 없는 한, 심초음파, 다중 게이트 획득 스캔(MUGA), CT 스캔닝, MRI 또는 심실 혈관조영술을 이용하여 지난 6 m 이내에(현재 입원 포함) 40% 이하의 좌심실 EF.

● 현재 입원 동안 1600 pg/mL 이상의 NT-proBNP 또는 400 pg/mL 이상의 BNP 상승.

주요 배제 기준:

● 현재 LCZ696 정제를 복용 중이거나 지난 30일 이내에 임의로 사용.

● 연구 제제 또는 연구 장치를 수반하는 임의의 다른 임상 시험에 등록.

● ACEI, ARB 또는 사쿠비트릴(NEP 억제제)을 포함하여 임의의 연구 약물에 대한 과민증, 확인된 또는 의심되는 금기사항, 또는 불내성 이력.

● 이전 ACE 억제제 또는 ARB 요법과 관련된 혈관부종의 확인된 이력이 있는 환자.

● ACE 억제제와 ARB 둘 모두로의 치료 요구.

● 선별 시 간단한 신장병의 식습관 개선(MDRD) 공식으로 측정하는 경우 30 ml/min/1.73 m² 미만의 eGFR.

● 선별시 5.2 mEq/L 초과의 혈청 칼륨.

● 확인된 간손상(3 mg/dL 초과의 총 빌리루빈, 또는 수행되는 경우, 암모니아 수치 증가에 의해 입증된 바와 같은), 또는 정맥류와 같은 문맥 고혈압의 증거가 있는 간경변 이력.

● 방문 1 전 1개월 이내에, 급성 관동맥 증후군, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작; 심장, 경동맥 또는 기타 주요 CV 수술; 경피적 관동맥 중재술(percutaneous coronary intervention; PCI) 또는 경동맥 혈관성형술.

● 양성 hCG 실험실 검사에 의해 확인되는, 임신 또는 수유중(모유분비중) 여성으로서, 임신은 회임후 회태의 종료까지의 여성의 상태로 정의됨.

● 임신 가능성이 있는 여성으로서, 이들이 두 가지 산아 제한법을 이용하고 있지 않다면, 사회생활, 생활방식 또는 성적 지향으로 인해 남성 파트너와의 성교가 불가능한 여성 및 파트너가 정관절제술 또는 기타 수단으로 불임 수술을 받은 여성을 포함하여, 생리학적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 규정됨.

인구통계 및 기준선 특징 및 기준선 치료

미국 129개 지역에서, 평균(±SD) 연령이 61(±14) 세인 887명의 환자(72% 남성, 36% 아프리카계 미국인)를 발현으로부터 평균 4(IQR 2)일에 무작위화하였다. 무작위화된 환자들 중에서, 303명(34%)은 HF의 이전 이력이 없다(드 노보)고 보고했고, 463명(52%)은 안지오텐신 전환-효소 억제제(ACEi)/안지오텐신 수용체 차단제(ARB) 미경험이었다. 평균(IQR) EF는 0.25(0.11)이고, NT-proBNP를 등록한 평균(25세, 75세)은 4817(3105, 8745) pg/ml였다. 기준선에서, 평균(IQR) SBP 및 혈청 크레아티닌은 각각 118(22) mmHg 및 1.28(0.45) mg/dl였다. 8주까지, 511명(58%)의 환자가 가능한 최대 용량을 달성하였다.

일차 종말점

● N-말단 프로-브레인 나트륨이뇨 펩티드(NT-proBNP)에서 기준선으로부터의 백분율 변화, [기간: 기준선, 4주 및 8주]

이 연구의 주요 목적은 4주 내지 8주에 ADHF 및 감소된 박출 계수(40% 이하의 좌심실 박출 계수[LVEF])로 입원 후 안정화된 환자에서 기준선으로부터 NT-proBNP의 시간-평균 백분율 변화에 대한 LCZ696 대 에날라프릴의 입원중 개시의 효과를 평가하는 것이다.

이차 종말점

● 증상성 저혈압 발생 환자의 수[기간: 8주]

- 치료 8주 동안 증상성 저혈압 발생에 대한 LCZ696 대 에날라프릴의 효과 조사.

● 고칼륨혈증 발생 환자의 수[기간: 8주]

- 고칼륨혈증은 5.5 meq/l 초과의 칼륨 수치로 정의됨.

● 혈관부종 발생 수[기간: 8주]

- 혈관부종은 피부 및/또는 점막 아래에서 발생하는 갑작스러운 부종의 유형이고, 흔히 머리, 목, 인후, 및/또는 혀에 국부적이지만, 생식기 및 장을 비롯한 다른 곳에서 발생할 수 있음.

● 고감도 트로포닌(hs-트로포닌)에서 기준선으로부터의 변화[기간: 기준선, 4주 및 8주]

● 소변 cGMP에서 기준선으로부터의 변화[기간: 기준선, 4주 및 8주]

● BNP 대 NTproBNP 비율에서 기준선으로부터의 변화[기간: 기준선, 4주 및 8주]

참조

연구 설계 및 절차는 본원에 참조로 포함되는 www.clinicaltrials.gov에서 연구 번호 NCT02554890으로 찾아볼 수 있다.

결과

연구 집단

수많은 887명의 환자가 미국의 129개 참여 센터에 등록되었다. 총 6명(0.7%)의 환자가 부적절하게 무작위화되었고, 어떠한 연구 약물도 받지 않았으며, 모든 분석에서 전향적으로 생략되었다. 최종 분석 코호트에는 881명의 환자가 포함되었는데, 440명은 LCZ696을 받도록 무작위로 배정되고, 441명은 에날라프릴을 받도록 무작위로 무작위화되었다(도 8 참조).

환자들은 첫 발현으로부터 68(48, 98)시간의 평균(25세, 75세)에 등록되었다. 무작위화 시점에 HF 징후와 증상은 61.7%가 말초 부종이 있고 32.9%가 폐 수포음이 있으면서 많이 퍼져 있었다. 인구통계, 임상 소견, 약물 이력 및 인덱스 입원 세부사항을 포함한 기준선 특징은 2개의 치료 그룹 간에 유사했다. 환자의 평균 연령은 61±14 세였고, 635명(72%)은 남성이었으며, 316명(36%)은 스스로 규정된 흑인이었다. 인덱스 입원은 303명(34%) 환자의 경우 첫 HF 진단이었다. 인덱스 입원 전 HF로 진단된 576명(65%)의 환자들 중에서, 343명(60%)은 지난 12개월 이내에 적어도 1회의 HF로 인한 입원 이력을 보고했으며, 351명(61%)은 지난 달 이내에 NYHA 기능 클래스 III 또는 IV 증상을 보고했다. 병원 입원 시점에, 459명(52%)의 환자는 ACEi/ARB 요법을 받지 않았다.

무작위화 시, 평균 SBP는 118(110, 132) mm Hg이고, 23%의 환자는 110 mm Hg미만의 SBP를 가졌다. 기준선 평균 LVEF는 0.25(0.20, 0.30)이고, 기준선에서 평균 혈청 크레아티닌은 1.28(1.06, 1.51) mg/dL였다. 선별 장소 실험실 평균 NT-proBNP는 4812(3050, 8745) pg/mL이고, 평균 BNP는 1063(718, 1743) pg/mL였다. 무작위화 시, 대다수의 환자(85%)는 루프 이뇨제로 치료되었다. 인덱스 입원 동안 및 무작위화 이전에, 814명(93%)의 환자가 정맥내 푸로세미드 요법을 받고, 97명(11%)이 중환자실에서 치료를 받았으며, 68명(7.7%)이 정맥내 강심제가 요해졌다. 평균 인덱스 입원 기간은 5.20(4.09, 7.24)일이었다.

연구 치료 및 후속 조치

적어도 1회 용량의 연구 약물을 875명의 환자에게 투여하고, 439명을 LCZ696에 무작위화하고, 436명을 안전성 분석을 위한 사전-규정된 코호트인 에날라프릴에 무작위화하였다. 사망으로 인한 중단을 배제하고, 연구 약물은 LCZ696에 배정된 87명(19.6%)의 환자 및 에날라프릴에 배정된 90명(20.3%)에서 8주 이전에 조기 중단되었다. 총 5명의 환자(LCZ696에 4명 및 에날라프릴에 1명 배정)가 후속 조치까지 손실되거나 동의를 철회했으며(n=1); 이들의 데이터는 평균 37일에 검열하였다. 8주 연구 방문까지, LCZ696에서 245명(56%)의 환자 및 에날라프릴 군에서 270명(62%)의 환자가 최대 표적 용량을 달성하였다.

결과

NT-proBNP 수치는 두 치료군 모두에서 하락했으며, 에날라프릴과 비교하여 LCZ696을 받은 환자에서 유의하게 더 큰 감소가 있었다(4주 및 8주의 기하 평균에 대한 기준선으로부터의 시간-평균 변화의 LCZ696 대 에날라프릴 비율: 0.71, 95% CI 0.63 내지 0.81; p<.001)(도 9 및 도 10, 표 8). LCZ696 치료에 의한 NT-proBNP 농도의 더 큰 감소는 1주만큼 이르게(0.76, 95% CI 0.69 내지 0.85; p<.001) 그리고 모든 후속 방문에서 분명했다.

에날라프릴 그룹과 비교한 LCZ696에서의 임상 결과는 표 8에 요약되어 있다. 사망, HF로 재입원, LVAD 이식, 또는 심장 이식 대기의 임상적으로 관련성 있는 복합 종말점의 경우, LCZ696에 무작위화된 환자는 에날라프릴에 무작위화된 환자와 비교하여 유의하게 더 낮은 위험을 겪었다(n=41 대 74, HR 0.54, 95% CI 0.37 내지 0.79; p=0.001)(도 11).

주요 안전성 종말점은 LCZ696 그룹과 에날라프릴 그룹 간에 신기능 악화(13.6% 대 14.7%, HR 0.93, 95% CI 0.67 내지 1.28), 고칼륨혈증(11.6% 대 9.3%, HR 1.25, 95% CI 0.84 내지 1.84) 및 및 증상성 저혈압(10.0% 대 9.1%, HR 1.10, 95% CI 0.73 내지 1.66)과 관련하여 유사했다. 추가로, 연구 기간 내내 두 그룹 간에 혈청 크레아티닌, 칼륨, 또는 SBP에서 임상적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 맹검 판정으로, LCZ696 그룹(백인 환자)에서 1명 및 에날라프릴 그룹에서 6명(모두 흑인으로 스스로 규정된 환자)에서 혈관부종 사례가 확인되었다(0.2% 대 1.4%, HR 0.17, 95% CI 0.02 내지 1.38). 임의의 부작용으로 인한 영구적인 연구 약물 중단의 비율에서 통계적으로 유의한 그룹간 차이는 없었다.

하위그룹 분석

관심 대상의 인구통계 및 임상적 특징에 기초한 하위그룹 분석은 일차 결과(도 12) 및 하위그룹에 의해 유의한 치료 상호작용이 확인되지 않은 복합 임상 종말점(도 13)에 대하여 에날라프릴과 비교한 LCZ696의 효과에 일관성을 나타냈다. 신장 기능 악화, 고칼륨혈증, 및 증상성 저혈압의 주요 안전성 종말점에 대한 하위그룹에 따른 유의한 치료 상호작용이 또한 발견되지 않았다.

심혈관 바이오마커 분석

순환하는 고감도 심장 트로포닌(hsTn)과 가용성 ST2(sST2)는 심부전(HF)이 있는 환자의 심근 스트레스를 반영한다. 나트륨이뇨 펩티드 수용체의 활성화에 반응하는 사이클릭 구아노신 3'5' 모노포스페이트(cGMP)의 생산은 심장 후부하 및 전부하를 감소시킨다.

기준선, 1주, 2주(sST2, cGMP), 4주, 및 8주에 순환하는 hsTnT, sST2, 및 소변 cGMP(모든 기준선 바이오마커로 n = 694)를 측정하였다. 기하 평균의 비율(시점/기준선)을 결정하고, 사쿠비트릴/발사르탄 대 에날라프릴에 대한 비율로서 비교하였다.

에날라프릴과 비교하여, 사쿠비트릴/발사르탄은 hsTnT 및 sST2에서 유의하게 더 큰 하락을 야기하였다. 이러한 효과는 sST2의 경우 1주만큼 이르게 나타났고, 둘 모두 4주에 hsTnT에서 16% 더 큰 감소(P < 0.001) 및 sST2에서 9% 더 큰 감소(P = 0.0033)로 유의했다. 연속 소변 cGMP는 에날라프릴과 비교하여 사쿠비트릴/발사르탄의 경우에 증가했다(P < 0.001, 1주). 각 바이오 마커에 대한 치료 그룹 간의 유의한 차이는 8주에 지속되었다. 심혈관 사망 또는 HF-재입원에 대한 탐색적 다변수-조정 분석에서, 1주에 hsTnT, sST2의 농도가 후속 결과와 유의하게 관련되었다.

고찰

PIONEER-HF 시험은 급성 심부전으로 입원한 환자의 치료에서 단독의 레닌-안지오텐신 시스템 억제제와 비교하여 레닌-안지오텐신 시스템 억제제에 첨가된 네프릴리신 억제제의 용도를 평가하기 위해 수행되었다. 혈역학적 안정화 후 사쿠비트릴-발사르탄 요법의 개시는 첫 주에 입증된 차이로 에날라프릴 요법보다 큰 NT-proBNP 농도 감소를 야기하였다.

신경호르몬 활성화, 혈역학적 스트레스, 및 후속 심혈관 사례의 바이오마커인, NT-proBNP 농도에 대한 사쿠비트릴-발사르탄의 유익한 효과에는 심부전이 있는 환자들 중에 심장 구조 및 기능의 이상 및 예후 악화와 관련된 심근 손상의 바이오 마커인, 고감도 심장 트로포닌 T의 농도 감소가 동반되었다. 신기능 장애, 고칼륨혈증, 및 증상성 저혈압의 비율은 사쿠비트릴-발사르탄 그룹과 에날라프릴 그룹 간에 유의하게 다르지 않았다. 또한, 탐색적 임상 결과의 분석에서, 사쿠비트릴-발사르탄 요법의 입원중 개시는 8주에 심부전으로 인한 재입원 비율이 에날라프릴 요법보다 더 낮은 것과 관련되었다.

PIONEER-HF 시험의 결과는 급성 비대상성 심부전으로 입원한 환자, 새로운 심부전이 있는 환자, 심부전으로 고용량의 지침-관련 약물에 노출된 적이 없는 환자, 및 통상적인 레닌-안지오텐신 시스템을 받지 않은 환자를 포함하여, 데이터에 제한이 있거나 없는 집단으로 사쿠비트릴-발사르탄의 사용에 관한 근거 기반을 연장한다. 또한, 본 시험에서 환자의 35.9%는 흑인으로 규정되었고, 흑인 환자들 중에서 사쿠비트릴-발사르탄 사용에 관한 이전 임상 연구로부터의 증거는 제한적이다. 사쿠비트릴-발사르탄의 유리한 효과는 에날라프릴과 비교하여 치료의 입원중 개시로부터 입증되었고, 집으로의 이동 중에 그리고 급성 비대상성 심부전이 있는 환자들 중에 이환율 및 사망률이 높게 존재하는 후속 "취약기" 내내 계속 나타났다.

신기능 장애, 고칼륨혈증, 및 증상성 저혈압의 비율이 사쿠비트릴-발사르탄 그룹과 에날라프릴 그룹 간에 유의하게 다르지 않았다는 결과는 특히 혈역학적 불안정성에 대한 위험이 높은 급성 비대상성 심부전이 있는 환자들 중에서 재보장된다. 또한, 사쿠비트릴-발사르탄 그룹에서는 단지 하나의 혈관부종의 사례가 있었고, 흑인 환자들 중에는 그러한 사례가 없었다. 사쿠비트릴-발사르탄의 이전 시험, 가장 특히 PARADIGM-HF 시험으로부터의 결과는 무작위화 전 순차적인 단일-맹검 런-인 기간 동안 확립된 고용량의 ACE 억제제 또는 ARB, 뿐만 아니라 최고 용량의 에날라프릴 및 사쿠비트릴-발사르탄을 받은 적이 있는 보행성 외래 환자로 제한되었다.

PIONEER-HF 시험에는 경험이 거의 없는 최저 시작 용량의 사쿠비트릴-발사르탄(24 mg의 사쿠비트릴과 26 mg의 발사르탄)이 사용되었다. PIONEER-HF 시험은 사쿠비트릴-발사르탄 요법의 입원중 개시에 대한 특정 요구를 설정하였다. 환자는, 정맥내 이뇨제 용량이 증가되지 않고 이전 6시간 동안 정맥내 혈관확장제가 사용되지 않고 이전 24시간 동안 정맥내 강심제를 사용하지 않으면서, 이전 6시간 동안 적어도 100 mm Hg의 수축기 혈압을 갖는 것이 요해졌다. 사쿠비트릴-발사르탄 요법을 더 낮은 수축기 혈압을 갖는 환자들 중에서 저용량으로 개시하였고, 용량은 사전명시된 알고리즘에 따라 조절하였다. ACE 억제제 또는 ARB를 이전에 복용한 적이 있는 환자가 임의의 중복되는 약물 효과를 확실히 갖지 않도록 36시간의 휴약 기간을 이용하였다. 이러한 예방조치에도 불구하고, 각 치료 그룹에서 환자의 대략 20%가 대부분의 경우 부작용 때문에 8주까지 치료를 중단했다.

종합하면, 이들 고려사항은 이러한 집단에서 임의의 신경호르몬 제제의 개시가 신중하게 수행되어야 한다는 것을 시사한다. 본 시험에는 몇 가지 제한이 있다. 사쿠비트릴-발사르탄 그룹에서 첫 두 개의 용량에 대해 단독의 위약 제공 및 이후 세 번째 용량 후 6시간 동안 의무 관찰을 포함한 입원중 개시 시기는 입원 기간을 연장했을 수 있다. 프로토콜의 이러한 요소들은 블라인딩을 보존하고, 프로토콜 일관성을 유지하며, 환자 안전성을 보장하기 위해 필요했다. 또한, 후속 조치까지 환자의 대략 0.5%가 손실되었고, 15%는 NT-proBNP 농도에 대한 데이터가 누락되었지만, 일차 효능 결과에 대한 결과는 여러 귀속과 함께 분석에 계속 유의했다.

결론

결론적으로, 급성 비대상성 심부전으로 입원한 환자들 중에서, 사쿠비트릴-발사르탄 요법의 개시는 에날라프릴 요법보다 NT-proBNP 농도에 유의하게 더 큰 감소를 야기하였다. 에날라프릴과 비교할 때, 사쿠비트릴/발사르탄은 바이오마커(hsTnT, sST2 및 소변 cGMP)에 의해 반영된 바와 같이 1주 내지 4주 이내에 분명히 발생하는 심근 손상 및 혈역학적 스트레스를 감소시킨다.

신기능부전, 고칼륨혈증, 증상성 저혈압, 및 혈관부종의 비율과 관련하여 사쿠비트릴-발사르탄 그룹과 에날라프릴 그룹 간에 유의한 차이는 없었다.

Claims

환자에서 감소된 박출 계수(ejection fraction)를 갖는 심부전(heart failure)을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴(sacubitril)과 발사르탄(valsartan)으로서, 치료는 상기 환자의 급성 비대상성 심부전(acute decompensation heart failure) 삽화 직후에 개시되고, 용어 직후는 급성 심부전 치료 종료 후 의학적 안정화로 시작하여 급성 비대상성 심부전 삽화 후 14일 이하의 기간을 지칭하는, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.
제1항에 있어서, 치료는 환자가 급성 비대상성 심부전 삽화로 인해 계속 입원 중일 때 개시되는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.
제1항 또는 제2항에 있어서, 치료는 급성 비대상성 심부전 삽화 후 10일 이내에 개시되는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 혈역학적으로 안정한, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 혈역학적으로 안정한 환자는
i) 치료 개시 전 6시간 동안 100 mm Hg 이상(바람직하게는 110 mm Hg 이상)의 수축기 혈압,
ii) 치료 개시 전 6시간 동안 정맥내(IV) 이뇨제 증가 또는 IV 혈관확장제 사용 없음, 또는
iii) 치료 개시 전 24시간 동안 IV 강심제 투여 없음
중 적어도 하나를 특징으로 하는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 하기 특징
i) NYHA 클래스 II, III 또는 IV의 심부전,
ii) 상승된 혈장 BNP 또는 NT-proBNP 수치, 바람직하게는 100 pg/mL 이상의 혈장 BNP(또는 400 pg/mL 이상의 NT-proBNP), 더욱 바람직하게는 150 pg/mL 이상의 혈장 BNP 또는 600 pg/mL 이상의 NT-proBNP, 더욱 더 바람직하게는 450 pg/mL 이상의 혈장 BNP 또는 1600 pg/mL 이상의 NT-proBNP, 또는
iii) 40% 이하의 감소된 좌심실 박출 계수(LVEF)
중 적어도 하나를 기준으로 감소된 박출 계수를 갖는 심부전을 앓는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 제1항에 언급된 상기 급성 비대상성 심부전 삽화 전에 감소된 박출 계수를 갖는 심부전을 앓는 것으로 진단된 적이 없는 드 노보(de novo) 환자인, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 제1항에 언급된 상기 급성 비대상성 심부전 삽화 전 ACEI 또는 ARB 또는 이 둘 모두를 받은 적이 없는 ACEI/ARB 미경험 환자인, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 200 mg의 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄 b.i.d.의 표적 용량을 달성하는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.
제9항에 있어서, 표적 용량은 약 2주 내지 약 10주의 상향-적정 기간 동안 시작 용량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄 b.i.d.로부터 표적 용량까지 증가하는 적정 후에 도달되는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 1:1 몰비의
(i) 발사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
(ii) 사쿠비트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
의 조합을 지칭하는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.
제11항에 있어서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 하기 화학식 I의 화합물의 형태로 제공되는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄:
[화학식 I]

상기 화학식에서,
A₁은 이음이온 형태의 발사르탄이고;
A₂는 음이온 형태의 사쿠비트릴이고;
Na⁺는 나트륨 이온이고;
x는 0.5 내지 7이다.
제11항 또는 제12항에 있어서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 화학식 I의 화합물의 형태로 제공되고, 상기 화학식에서 x는 0.5 내지 3.5, 바람직하게는 2.5인, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.
제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄은 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2''-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타하이드레이트인 화학식 I의 화합물의 형태로 제공되는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.
제1항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 안정한 용량의 베타-차단제, 알도스테론 길항제, 및/또는 이뇨제로의 기본 치료를 받는, 사용하기 위한 1:1 몰비의 사쿠비트릴과 발사르탄.