KR20180103940A - 유기 화합물의 갈레닉(Galenic) 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 사쿠비트릴 및 발사르탄을 1:1 몰비로, 바람직하게는 사쿠비트릴, 발사르탄 및 나트륨 이온의 복합 염 수화물인 소위 앤지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제 (ARNI) LCZ696의 형태로 포함하는, 예컨대 질병의 결과로서 또는 나이 때문에, 소량 또는 개별 투여가 필요하거나 삼키는 데 문제가 발생하는 소아과 또는 다른 환자에게 사용하기에 적합한 고체 단위 경구 투여형에, 상기 고체 투여형의 제조에 그리고 상기 투여형을 사용하는 치료에 관한 본 발명의 실시양태에 관한 것이다.
Description
본 발명은 사쿠비트릴(sacubitril) 및 발사르탄(valsartan)을 1:1 몰비로, 바람직하게는 사쿠비트릴, 발사르탄 및 나트륨 이온의 복합 염 수화물인 소위 앤지오텐신 수용체 네프릴리신(neprilysin) 억제제 (ARNI) LCZ696의 형태로 포함하는, 예컨대 질병의 결과로서 또는 나이 때문에, 소량 또는 개별 투여가 필요하거나 삼키는 데 문제가 발생하는 소아과 또는 다른 환자에게 사용하기에 적합한 고체 단위 경구 투여형에, 상기 고체 투여형의 제조에 그리고 상기 투여형을 사용하는 치료에 관한 본 발명의 실시양태에 관한 것이다.
LCZ696: NEP 억제제 전구약물 사쿠비트릴 (AHU377, (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르, 또한 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르라고도 불림; IUPAC 명칭 4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-4-에톡시-3-메틸-4-옥소부틸]아미노}-4-옥소부탄산)은 공지된 앤지오텐신 수용체 차단제 (ARB)인 발사르탄과 함께, 사쿠비트릴 및 발사르탄의 음이온 형태, 나트륨 양이온 및 물 분자를 각각 1:1:3:2.5의 몰비로 포함하는 (고체 상태 결정의 비대칭 단위 격자에서 6:6:18:15의 비율), 그리고 개략적으로 하기 식으로 존재하는 LCZ696으로 알려진 나트륨 염 수화물 복합체를 형성한다.
상기 복합체는 또한 하기 화학 명칭으로도 지칭된다: 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2''-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트 또는 옥타데카소듐 헥사키스(4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-4-에톡시-3-메틸-4-옥소부틸]아미노}-4-옥소부타노에이트) 헥사키스(N-펜타노일-N-{[2'-(1H-테트라졸-1-이드-5-일)[1,1'-바이페닐]-4-일]메틸}-L-발리네이트)―물 (1/15) (IUPAC 명명법).
LCZ696의 섭취로 인해 활성 형태인 LBQ657 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산)으로 전환되는 네프릴리신 (중성 엔도펩티다아제 24.11, NEP) 억제제 (NEPi) 전구약물인 사쿠비트릴 및 앤지오텐신 II 타입 1 (AT1) 수용체의 억제를 제공하는 발사르탄에 1:1의 몰비로 전신 노출된다.
사쿠비트릴 및 발사르탄의 조합물, 특히 LCZ696 및 그의 제제는 WO 2003/059345, WO 2007/056546 및 WO 2009/061713에 기존에 개시되어 있으며, 이는 본원에 참고로 도입된다.
작용 방식: 네프릴리신의 억제는 심방 나트륨이뇨 펩타이드 (ANP)를 포함하는 생리학적으로 활성인 나트륨이뇨 펩타이드 (NP)의 향상된 수준을 유도한다. NP는 레닌 및 알도스테론 방출 감소, 교감신경 활성화(sympathetic drive) 감소 및 혈관 내피 및 평활근 세포에 대한 항증식성 및 항비후성 효과에 의해 강력한 혈관 확장, 나트륨뇨배설항진, 이뇨, 레닌 앤지오텐신 알도스테론 시스템 (RAAS)의 억제를 초래하는 나트륨이뇨 펩타이드 수용체 A (NPR-A) 및 그의 이차 메신저 시클릭 GMP (cGMP)의 활성화를 통해 그의 심혈관 효과를 매개한다. 앤지오텐신 수용체 차단제 (ARB) 구성요소는 AT1 수용체 길항작용을 제공하여 앤지오텐신 II의 해로운 영향을 예방하고 그것에 의하여 말초 혈관 저항을 낮춘다. LCZ696은 이중적이고 잠재적으로 보완적인 유익한 효과를 가져다줌으로써 심혈관 및 신장 질환이 있는 환자에게 임상적 이점을 제공할 수 있다.
다양한 심혈관 질환 및/또는 신장 질환이 있는 환자의 치료를 위한 사쿠비트릴 및 발사르탄의 조합물, 특히 LCZ696의 다양한 용도가 예컨대 WO 2003/059345, WO 2007/056546, WO 2012/027237, WO 2014/029848, WO 2015/030711 및 WO 2015/028941에 기술되어 있다.
특히, LCZ696의 만성 경구 투여에 의한 네프릴리신 (NEP) 억제는 심장 스트레스 및 증가된 혈관내 용적에 반응하여 심장에 의해 분비된 나트륨이뇨 펩타이드의 활성을 강화시킴으로써 심부전 (HF) 악화를 보완하기 위한 신체의 내인성 능력을 촉진시킬 수 있다. LCZ696은 다른 어떤 HF를 위한 치료법과 달리, NEP 및 앤지오텐신 타입 1 (AT1) 수용체의 동시 억제를 제공한다. 초래되는 레닌-앤지오텐신-알도스테론 시스템 (RAAS) 억제를 통한 NEP 억제 및 AT1 수용체 차단으로 인한 나트륨이뇨 펩타이드 (NP) 활성의 증가는 HF 환자에게 유익한 심혈관 (CV) 시스템상에 보완적인 효과를 갖는다.
감소된 박출 계수를 가진 HF (HFrEF)가 있는 성인 환자의 중추적 제3상 연구인 PARADIGM-HF (CLCZ696B2314, N=8442)에서, LCZ696은 CV 사망 또는 HF 입원의 복합 종말점의 최초 발생까지의 시간을 지연시키는 데 있어서, 20 % 상대적 위험 감소 (RRR) (p=0.0000002)로 에날라프릴(enalapril) (치료 표준)보다 더 우수하였다. 게다가, LCZ696은 CV 사망까지의 시간을 지연시키는 데 있어서 20 % RRR (p=0.00004)로, 그리고 최초 HF 입원까지의 시간을 지연시키는 데 있어서 21 % RRR (p=0.00004)로 에날라프릴보다 더 우수하였다. PARADIGM-HF는 또한 LCZ696이 HF가 있는 성인 환자에서 일반적으로 안전하고 내약성이 양호함을 나타내었다 (McMurray 등, 2014).
LCZ696은 지금 심부전 (HF)과 같은 심혈관 질환에 대한 현재 이용가능한 치료법의 대안으로서 소아에서의 사용이 고려되고 있다.
선천성 심장 질환과 심근증은 소아 HF의 두 가지 가장 흔한 원인이다. 선천성 또는 후천성 심장 질환이 있는 16 세 미만의 HF 환자에서 10.4 %의 발병률이, 그리고 일반 소아 집단에서 2 내지 7.7/100,000의 HF 발병률이 보고되었다. 가장 높은 HF 발병률은 0 내지 4 세의 연령 사이의 유아 및 소아에서 발생한다. 주로 심근증과 선천성 심장 결함 원인의 치료불가능한 또는 경감성 치료로 인한 소아 HF의 두 번째 피크는 10 내지 18 세 사이에 나타난다. 매년 19 세 미만의 소아 12000 내지 35000 명이 미국에서 소아 HF로 진단되는 것으로 추정된다. 가장 큰 HF 부담은 선천성 기형으로 태어난 소아로부터 온다. 선천성 심장 질환은 정상 출산 1,000 명당 대략 8 명이며, 1,000 명당 1-2 명이 HF를 발생시킨다. 다양한 선천성 이상이 존재할 수 있다. 이들 소아의 대부분은 1 세 이전에 진단받고, 많은 수가 보통 2 세 이전에 조기 수술적 개입을 받는다.
소아 HF의 다른 주요 원인은 심근증이다. 어떤 주어진 시점에서, 심근증은 전 세계적으로 적어도 100,000 명의 소아에게 영향을 미친다. 최근 연구는 미국, 호주, 영국 및 아일랜드의 연간 심근증 발병률은 18 세 이하의 소아 100,000 명당 약 1 명으로 비슷하다는 것을 나타낸다. 가장 높은 발병률은 1 세의 연령 미만의 소아에서다. 확장성 심근증 (보통 특발성, 가족성 또는 심근염으로 진단됨)이 가장 흔한 유형이다. 미국의 경우 18 세 미만의 소아에서 확장된 심근증의 연간 발생 빈도는 연간 100,000 명당 대략 0.57 건이다. 가족성 고립성 심근증, 선천성 대사 이상 또는 기형 증후군으로 인한 비대성 심근증이 그 다음으로 흔한 유형이다. 심근증은 또한 뒤시엔느(Duchenne's) 근이영양증 및 근긴장성 이영양증(myotonic dystrophy)과 같은 근이영양증과 관련될 수 있다. 제한성 및 부정맥성 심근증을 포함하는 다른 유형의 심근증은 더 드물다. 심근증 사례의 41-63 %에서 진단은 생후 첫 해에 이루어졌는데, 보통 HF의 증상 때문이었다. 이 질환의 이환율과 사망률은 높으며 1 세 이상의 소아에서 심장 이식의 가장 흔한 원인이다. 심근증 증상을 보이는 소아의 거의 40 %는 심장 이식을 받거나 2 년 이내에 사망한다.
놀랍게도, 현재까지 다른 약물을 사용한 시험은 HF를 갖는 소아에서 어떤 약물치료의 결과 이점도 입증하지 못했다. 소아에서 LCZ696의 효능 및 안전성을 연구하기 위해서는 소아과 연구 및 그후 소아과 치료를 허용하기 위한 적절한 제형에 대한 필요가 있다. 소아 환자에게 적합한 그러한 제제는 또한 예컨대 질병의 결과로서 또는 나이 때문에 또는 심리적인 이유로 삼키는 데 문제가 발생하는 다른 환자에게 사용하기에 적합할 수 있다.
액체 투여형은 환자에게 그러한 개인화되고 삼키기 쉬운 전달을 허용할 것이다 - 그러나, 언급된 바와 같은 LCZ696의 화학적 및 물리적 안정성, 및 따라서 저장 및 수송, 특히 복합체 및 특히 전구약물 사쿠비트릴의 안정성이 액체에서 방해될 수 있고, 부형제 내성이 제한을 야기할 수 있고, 미각에 대한 고려는 액체 제제에 용해되거나 분산된 형태로 약물을 공급하는 것을 어렵게 할 수 있다.
반면에, 표준 성인 복용량이 투여되는 성인 환자 및/또는 환자를 위한 정상적인 고체 경구 투여형, 즉 정제 및 캡슐은 더 적은 삼킴성 및 투여 유연성을 허용한다.
분말, 과립, 덩어리 또는 펠렛 (예컨대 유동층 또는 기타 제조 공정에서 생성됨), 소형 캡슐 또는 비-코팅 정제와 같은 소형 입자 고형 투여형은 원칙적으로 투여 유연성 요구를 충족시킬 수 있을 것이다 - 그러나 맛을 가리는 문제의 고려가 이러한 변형의 대부분에 적용되며, 소아 및 다른 환자에게 약물의 섭취를 더욱 매력적이며 맛있게 만드는 것을 허용하는 식품과 함께 투여하는 것이 고려된다면 이를 시행하기가 어려울 수 있다.
현재 시판중인 LCZ696 (상품명 ENTRESTOTM)은 200, 100 및 50 mg의 즉시 방출 막 코팅 정제로서 경구 투여형으로 구입가능하다. 이 제제는 강도, 투여 유연성, 환자 수용성 (예컨대 삼킴성) 및 크기 측면에서 소아 제제의 요구조건을 충족시키지 않는다.
또한 물리적-화학적 특성, 특히 전구약물 사쿠비트릴의 안정성 및 더 작은 범위에서 약물 물질의 맛은 소아에 대한 치료의 표준인 액체 경구 제제의 개발을 배제시킨다.
때때로 소아과 용도로 고려되는 투여형은 소량의 연질 음식, 예컨대 푸딩이나 사과소스를 제공하거나 제공하지 않을 수 있는 미니정제 형태의 제제이다. 그러나, 이들 정제의 수 mg의 매우 작은 크기로 인해, WO 2010/086312에 기술된 바와 같은 개별 미니-정제 수준에서 내용물의 균일성을 갖는 정제 제조 공정은 극히 어려울 수 있다. 또한 의약품에 대해 설립된 약전 방법의 모두가 미니정제에 적용가능한 것은 아니다. 지금까지 미니-정제는 어떤 약전 모노그래프에도 기술되어 있지 않다.
또한, 염 복합체로서의 LCZ696의 화학적 성질로 인해, 음식과 혼합될 때 조기 방출 및 용해는 예방되어야 하며, 섭취시 즉시 방출 프로파일을 허용해야 한다.
특히 소아 제제의 방출 프로파일은 - 적절한 전체 투여량에서 - 50 mg, 100 mg 및 200 mg의 투여 강도의 이미 구입가능한 LCZ696 필름 정제에 대해 또한 생물학적 동등성을 나타내어야 한다.
그러므로, 소아 적용의 측면에서 시판중인 필름-코팅된 정제의 결점을 해결하는 LCZ696의 소아 제제를 개발 및 제공할 필요가 충족되지 않았으며, 상기 제제는 시판중인 약물 제품과 유사한 생체이용률을 유지하면서, 상기 언급한 바와 같이 소아 및 다른 환자에서의 적용에 바람직한 크기, 투여 유연성, 수용성 및 맛을 갖는다.
LCZ696의 기술적 어려움 및 제제 제약에도 불구하고, 놀랍게도 이미 공지된 기술적으로 어려운 최첨단 기술이, 특히 적합한 공정 변형 기술과 함께 사용될 수 있고, 본 발명의 범위 내에서 미니정제의 제조에서 개발되었으며, 이는 상기 문제점을 극복하고, 코어 및 외부 코팅을 갖는 미니정제의 형태로 경구 투여를 위한 사쿠비트릴 및 발사르탄의 1:1 몰비의 고체 단위 투여형을 제공할 수 있게 하였으며, 여기서:
- 상기 정제의 코어는 활성 성분으로서 바람직하게는 LCZ696의 형태의 치료 유효량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴 및 발사르탄; 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하고,
- 외부 코팅은 또한 경우에 따라 맛을 가리는 특성을 갖는 제어 방출 및/또는 보호 필름-코팅의 형태이며, 특히 필름-코팅은 투여 전에 혼합될 식품에 대해 제어 방출 기능을 갖는다.
일 실시양태에서, 활성 성분의 유효량은 1:1 몰비의 발사르탄 (유리 산) 및 사쿠비트릴 (유리 산)의 각각의 합친 양에 해당하는, 미니정제 당 약 2 mg 내지 약 5 mg 사이이다.
또다른 실시양태에서, 상기 미니정제는 1 mm 내지 4 mm 사이의 크기를 갖는다.
따라서, 일 측면에서, 본 발명은 코어 및 외부 코팅을 갖는 미니정제 형태의 경구 투여용 고체 단위 투여형에 관한 것으로, 여기서
- 코어는 활성 성분으로서 치료 유효량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴 및 발사르탄; 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하고,
여기서 활성 성분의 유효량은 1:1 몰비의 발사르탄 (유리 산) 및 사쿠비트릴 (유리 산)의 각각의 합친 양에 해당하는, 미니정제 당 약 2 mg 내지 약 5 mg 사이이고,
- 외부 코팅은 제어 방출 및/또는 보호 필름-코팅의 형태이며,
- 상기 미니정제는 1 mm 내지 4 mm 사이의 크기를 갖는다.
일 실시양태에서, 활성 성분은 상기 도입부에서 더 자세히 기술한 바와 같이, 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2”-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트 (LCZ696)의 형태로 제공된다.
일 측면에서, 상기 미니정제는 투약 및 투여를 용이하게 하기 위한 분배기와 함께 제공된다.
일 측면에서, 상기 미니정제는 캡슐과 같은 용기에 제공된다. 이러한 캡슐은 본 발명에 따라 정해진 수의 미니정제를 함유한다. 상기 수는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20으로부터 선택될 수 있고; 바람직하게, 용기, 바람직하게 캡슐은 4 또는 10 개의 미니정제를 함유한다.
일 측면에서, 본 발명은 또한 본원에서 기술된 고체 경구 투여형의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 기술적, 투여 및 약력학적 요구를 충족시키는 나이에 적합한 소아 제제로 사용하기 위한 코팅된 미니정제의 형태로 1:1 몰비의 사쿠비트릴 및 발사르탄의 경구 투여를 위한 고체 단위 투여형을, 특히 LCZ696의 형태로 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 소아 집단에서 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 미니정제 형태의 1:1 몰비의 사쿠비트릴 및 발사르탄의 경구 투여용 고체 단위 투여형을 제공하며, 특히 소아 집단에 속하는 환자의 심부전 치료에 사용하기 위한 것이다.
그러나, 본 발명에 따른 고체 단위 투여형의 용도는 소아에서의 적용으로 제한되지 않고, 예를 들어 환자의 질환 또는 나이로 인해 또는 심리적 제약으로 인해 삼키는 데 어려움이 있어 시판중인 LCZ696 정제를 경구적으로 섭취하는 능력이 제한되는 환자에서 일반적으로 사용될 수 있다. 따라서, 추가적인 측면에서, 본 발명은 본원에서 기술된 바와 같이 만성 심부전, 고혈압, 협심증, 심근 경색증, 죽상동맥경화증, 당뇨병성 신장질환, 당뇨병성 심근증, 신부전증, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대증, 인지 기능장애 및 뇌졸중의 치료 또는 예방에서, 특히 저용량 및 개별 투여가 요구되거나 삼키는 데 문제가 발생하는 환자에서 고체 경구 투여형의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 특징 및 이점은 하기의 본 발명의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
정의:
본 명세서 및 하기의 청구 범위 전체에 걸쳐, 명백하게 달리 말하지 않는 한, 하기의 용어는 하기의 의미로 정의된다. 하기의 정의는 독립적으로 사용되어 상기 또는 하기에서 사용된 하나 이상의 또는 (현재까지) 모든 일반 용어의 보다 구체적인 버전을 제공할 수 있으며, 따라서 보다 구체적인 발명의 실시양태를 정의한다:
용어 "예방"은 본원에서 언급된 상태의 발달을 예방하기 위한 건강한 대상체에게의 예방적 투여를 지칭한다. 더욱이, "예방"이라는 용어는 치료될 상태의 초기-단계에 있는 환자들에 대한 예방적 투여를 의미한다.
"치료"라는 용어는 질병, 상태 또는 장애를 퇴치하기 위한 목적으로 환자를 관리하고 돌보는 것으로 이해된다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 연구원 또는 임상의에 의해 탐색되는 조직, 시스템 또는 동물 (사람을 포함함)의 바람직한 생물학적 및/또는 의학적 반응을 이끌어 낼 약물 또는 치료제의 양을 지칭한다. 특히, 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료될 상태의 진행을 정지 또는 감소시키거나 그렇지 않으면 상태, 예컨대 만성 심부전에 대해 완전히 또는 부분적으로 치료하거나 완화적으로 작용하는 활성 성분 또는 작용제의 양을 지칭한다.
"환자"란 용어는 인간, 개, 고양이, 말, 돼지, 소, 원숭이, 토끼 및 마우스를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 선호되는 환자는 인간이다.
용어 화합물 "~의 투여" 및 또는 "~을 투여"는 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이나 에스테르 또는 그의 전구-약물을 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 치료 방법을 실시하기 위한 본 발명의 조성물의 투여는 조성물 중의 화합물의 치료 유효량을 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 실시된다. 본 발명의 방법에 따른 예방적 투여의 필요성은 잘-알려진 위험 인자의 사용을 통해 결정된다. 개별 화합물의 유효량은 최종 분석에서 그 사례를 담당하는 의사에 의해 결정되지만, 치료할 정확한 질환, 질환의 중증도 및 환자가 겪는 다른 질환 또는 상태, 선택된 투여 경로, 환자가 수반하여 요구할 수 있는 다른 약물 및 치료, 의사의 판단에서의 다른 요인과 같은 요인들에 의해 달라진다.
본원에서 사용된 용어 "약"은 +/- 20 %, +/- 10 %, +/- 5 % 또는 +/- 2 %의 값을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 포유 동물, 특히 사람의 조직과의 접촉에 적합한 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 기타 문제 합병증이 없는 그들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "방출"은 약제 경구 투여형이 유체와 접촉하게 되고 유체가 약물(들)을 투여형밖의 투여형을 둘러싸는 유체 내로 수송하는 과정을 지칭한다. 환자에서 주어진 투여형에 의해 나타나는 전달 속도 및 전달 지속시간의 조합은 그의 생체 내 방출 프로파일로서 기술될 수 있다. 투여형의 방출 프로파일은 상이한 방출 속도 및 지속시간을 나타낼 수 있으며 연속적일 수 있다. 연속 방출 프로파일은 하나 이상의 활성 성분이 일정하거나 가변적인 속도로 연속적으로 방출되는 방출 프로파일을 포함한다.
본원의 목적을 위해, 즉시 방출 제제는 활성 물질(들)의 방출을 나타내는 제제이며, 특별한 제제 설계 또는 제조 방법에 의해 의도적으로 변형되지 않는다.
본원의 목적을 위해, "제어 방출 제제"는 특별한 제제 설계 또는 제조 방법에 의해 의도적으로 제어된 (변형된) 활성 물질(들)의 방출을 나타내는 제제이다. 이러한 제어 방출은 일반적으로 활성 성분의 방출 시간을 지연시킴으로써 얻을 수 있다. 전형적으로 본 발명의 목적을 위해, 제어 방출은 30-60 분 지연된 방출을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "붕해"는 전형적으로 유체에 의해 약제 경구 투여형이 분리된 입자로 떨어져 분산되는 공정을 지칭한다. 붕해는 고체 경구 투여형이 만약 존재한다면, 시험 장치의 스크린 상에 남아있는, 불용성 코팅 또는 캡슐 외피의 파편을 제외한 고체 경구 투여형의 임의의 잔류물이 USP <701>에 따라 감지할 수 있는 확고한 코어가 없는 부드러운 덩어리인 상태에 있을 때 달성된다. 붕해 특성을 결정하기 위한 유체는 수돗물 또는 탈이온수와 같은 물이다. 붕해 시간은 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 측정되며, 약전 USP <701> 및 EP 2.9.1 및 JP에 개시된 조화된 절차를 참조한다.
본원에서 사용된 "용해"또는 "용해하다"라는 용어는 고체 물질, 여기서는 특히 활성 성분이 매질에서 분자 형태로 분산되어 다른 불투명 물질이 존재하지 않을 경우 투명한 용액을 유도하는 공정을 지칭한다. 본 발명의 제약 경구 투여형의 활성 성분의 용해 속도는 액체/고체 계면, 온도 및 용매 조성의 표준화된 조건 하에서 단위 시간당 용액으로 가는 약물 물질의 양 (본 발명의 문맥에서 사쿠비트릴 및/또는 발사르탄으로서 개별적으로 또는 함께 측정함)에 의해 정의된다. 용해 속도는 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 측정되며, 약전 USP <711> 및 EP 2.9.3 및 JP에 개시된 조화된 절차를 참조한다. 본 발명의 목적을 위해, 개별 활성 성분의 용해를 측정하기 위한 시험은 pH 6.8에서 약전 USP <711>에 따라 50 rpm (분 당 회전수)에서 패들 교반 요소(paddle stirring element)를 사용하여 수행된다. 용해 매질은 바람직하게는 완충액, 전형적으로 pH 6.8 포스페이트 완충액, 예컨대 pH 6.8인 0.05 M 포스페이트 완충액 900 mL이다. 대안적으로, 개별적인 활성 성분의 용해를 측정하기 위한 시험은 pH 2.0에서 약전 USP <711>에 따라 50 rpm (분당 회전수)에서 패들 방법을 사용하여 수행된다. 용해 매질은 전형적으로 pH 2.0 및 37±0.5 ℃인 0.01 N HCl 900 mL이지만, 그것은 또한 완충액, 전형적으로 포스페이트 완충액, 특히 pH 2.0 및 37±0.5 ℃인 0.1 M의 몰농도를 갖는 것일 수 있다. 대안적으로, 개별 활성 성분의 용해를 측정하기 위한 시험은 명시된 바와 같이 pH 4.5에서 약전 USP <711>에 따라 50 rpm 또는 75 rpm에서 패들 교반 요소를 사용하여 수행된다. 용해 매질은 바람직하게는 완충액, 전형적으로 포스페이트 완충액 (예컨대 900 ml 또는 1000 mL의 pH 4.5 포스페이트 완충액)이다. 모든 용해 시험은 지시된 온도, 특히 37±0.5 ℃에서 실시된다.
본원의 범위 내의 용어 "미니정제"는 전체 중량이 대략 2 내지 30 mg 인 소형 정제를 나타내며, 그의 코팅되지 않은 형태로 예컨대 대략 4 내지 9 mg, 예컨대 대략 7 mg이고, 그의 코팅된 형태로 대략 2.2 내지 32 mg, 예컨대 대략 4.1 내지 10 mg, 예컨대 대략 7.1 내지 7.5 mg이다. 미니정제는 본원에서 정의된 바와 같이 다중미립자의 특정 형태이다. 이는 입자, 과립 또는 비드와 같은 다른, 더 작은 다중미립자로부터의 제조를 포함하여 본원에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 미니정제는 정제에 대해 당업자에게 공지된 임의의 형상을 가질 수 있으며, 예컨대 구형, 예컨대 직경이 약 1.25 내지 3 mm 또는 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같거나; 원통형, 예컨대 볼록한 상부 면 및 볼록한 하부 면을 갖고 예컨대 원통의 직경 및 높이가 서로 독립적으로 1 내지 3 mm 또는 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같거나; 양면이 볼록한 미니정제, 예컨대 높이와 지름이 대략 같고 1.25 내지 3 mm 또는 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 “1:1의 몰비의 사쿠비트릴 및 발사르탄”이란 용어는 치료 유효량의 1:1 몰비의
(i) 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(ii) 사쿠비트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염을,
특히 조합된 나트륨 염 복합체 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2''-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트 (LCZ696), 및 하기에서 더 자세히 정의된 바와 같은 형태로 포함하는 조합물을 지칭한다. 용어 "1:1의 몰비의 사쿠비트릴 및 발사르탄"은 또한 발사르탄 및 사쿠비트릴을 포함하고 비-공유 또는 공유 결합을 통해, 경우에 따라 링커를 통해 그들을 서로 연결하는 대안적인 복합체 또는 화합물을 지칭할 수 있다.
실시양태
크기 및 형태: 본 발명의 일 실시양태에서, 본원에서 상기 기술한 미니정제 형태의 고체 단위 투여형이 제공되며, 상기 미니정제는 1 mm 내지 3 mm, 특히 1.25 mm 내지 2.75 mm, 그러나 특히 1.5 mm 내지 2.5 mm의 직경을 갖는다. 바람직하게는, 상기 미니정제는 둥근-곡선 형상을 갖는다. 본 발명의 일 실시양태에서, 미니정제는 1.9 내지 2.1 mm, 특히 약 2 mm의 직경을 갖는다.
미니정제의 두께는 예를 들어, 1 내지 3 mm, 특히 1.5 내지 2.6 mm, 특히 1.9 내지 2.3 mm, 특히 약 2 내지 2.2 mm의 범위일 수 있다.
활성 성분: 본 발명과 관련하여, 용어 "1:1의 몰비의 사쿠비트릴 및 발사르탄"은 치료 유효량의 1:1 몰비의
(i) 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(ii) 사쿠비트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 포함하는 조합물을 지칭한다.
사쿠비트릴은 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부탄산 에틸 에스테르에 대한 국제일반명칭(INN)이다. 이는 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐 아미노)-2-메틸-펜탄산에 대한 전구약물이다. 사쿠비트릴은 본원에 참조로 도입된 미국 특허 제5,217,996호에 기술된 바와 같은 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
발사르탄은 S-N-발레릴-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-메틸}-발린이다. 발사르탄 또는 (S)-N-발레릴-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-메틸}-발린) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 상업적인 공급원으로부터 구입할 수 있거나 미국 특허 제5,399,578호 및 EP 0443983호에 기술된 바와 같이 그 제조에 대한 교시가 본원에 참조로 도입된 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 발사르탄은 유리 산 형태뿐만 아니라 임의의 적합한 염 형태로 본 발명의 특정 실시양태에서 사용될 수 있다. 상황에 따라, 테트라졸 그룹의 염 및 유도체뿐만 아니라 카르복시산 그룹의 에스테르 또는 기타 유도체가 이용될 수 있다.
그의 일 실시양태에서, 조합물은 1:1 몰비의
(i) 발사르탄; 및
(ii) 사쿠비트릴 또는 나트륨 또는 칼슘 염과 같은 그의 제약상 허용되는 염
을 포함한다.
그의 또다른 실시양태에서, 상기 조합물은 화학식 (I)의 화합물의 형태로 제공되며,
[(A1)(A2)](Na+)y ·x H2O (I)
여기서,
A1은 음이온 형태의 발사르탄이고;
A2는 음이온 형태의 사쿠비트릴이고;
Na+는 나트륨 이온이고;
y는 1 내지 3, 바람직하게는 1, 2 또는 3이고; 그리고
x는 0 내지 3, 바람직하게는 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 또는 3이다.
일 실시양태에서, y는 3이고 x는 2.5이다.
특히, 화합물은 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2''-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트 (LCZ696)이다.
바람직한 실시양태에서, 화합물 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2''-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트는 결정질 형태로 존재한다.
상응하는 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 수화물의 형태로 사용되거나 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 화합물 사쿠비트릴 또는 그의 염, 발사르탄 또는 그의 염, 또는 LCZ696은 실질적으로 순수하거나 실질적으로 순수한 형태이다. 본원에서 사용된 "실질적으로 순수한"은 약 90 % 이상의 순도, 보다 바람직하게는 약 95 % 이상, 가장 바람직하게는 약 98 % 이상의 순도를 지칭한다.
또한, 이들 화합물은 고체 또는 고체 형태 또는 고체 상태인 것이 바람직하다. 고체, 고체 형태 또는 고체 상태는 결정질, 부분적으로 결정질, 비결정질 또는 폴리 비결정질(poly-amorphous), 바람직하게는 결정질 형태일 수 있다.
활성 성분의 양: 본 발명의 일 실시양태에서, 본원에서 상기 기술한 미니정제 형태의 고체 단위 투여형이 제공되며, 여기서 상기 미니정제가 함유하는 활성 성분의 유효량은 1:1 몰비의 발사르탄 (유리 산) 및 사쿠비트릴 (유리 산)의 각각의 합친 양에 해당하는, 미니정제 당 약 2 mg 내지 약 5 mg 사이, 특히 미니정제 당 약 2.5 mg 내지 4.0 mg 사이이다. 바람직한 일 실시양태에서, 각 미니정제는 방금 정의된 바와 같이 정제 당 3.125 mg의 활성 성분의 양을 함유한다.
일 실시양태에서, 활성 성분은 LCZ696의 형태로 제공된다. LCZ696의 유효량은 복합체에 포함된 나트륨 및 결합된 물의 중량을 제한 두 가지 활성 성분인 사쿠비트릴과 발사르탄의 중량을 기준으로 한다; 즉, 미니정제에서 LCZ696으로부터의 유효량은 단위 투여형 당 약 2 mg 내지 약 5 mg 사이의 LCZ696, 특히 단위 투여형 당 약 2.5 mg 내지 4.0 mg 사이의 범위이다. 본 발명의 일 실시양태에서, 각 미니정제는 방금 정의된 바와 같이 3.125 mg의 LCZ696을 함유한다. 상기 미니-정제는 나트륨 및 수화물의 물을 고려하여 정제 당 약 3 mg 내지 약 4 mg 사이의, 바람직하게는 약 3.534 mg의 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2''-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트를 함유한다.
코어: 본 발명에 따른 미니정제의 코어는 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 이러한 부형제 (또는 첨가제)는 본 발명에 따른 고체 경구 투여형의 제조에 적합하다. 정제 제제에 일반적으로 사용되는 정제성형 보조제(tabletting aid)가 사용될 수 있으며, 주제에 대한 광범위한 문헌이 참조될 수 있으며, 특히 본원에 참조로 도입된 문헌[Fiedler's "Lexikon der Hilfstoffe," 4th Edition, ECV Aulendorf 1996]을 참고하라. 이는 충전제 또는 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제, 안정제, 계면활성제, 연화제, 색소 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 실시양태에서, 본 발명은 특히 LCZ696의 형태인, 치료 유효량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴 및 발사르탄 및 첨가제로서 하나 이상의 충전제 (희석제)를 포함하는 고체 경구 투여형에 관한 것이다. 추가적인 첨가제는 결합제, 윤활제, 활택제 (점착 방지제), 안정제, 계면활성제, 색소, 연화제 등으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 활성 성분 및 추가적인 첨가제의 양은 바람직하게는 하기 정의된 것과 같다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 특히 LCZ696의 형태인, 치료 유효량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴 및 발사르탄 및 첨가제로서 충전제 (희석제) 및 결합제를 포함하는 고체 경구 투여형에 관한 것이다. 추가적인 선택적 첨가제는 윤활제 및 하나 이상의, 예컨대 2 종의, 활택제 및 경우에 따라 하나 이상의 안정제, 계면활성제, 색소 및 연화제 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 활성 성분 및 추가적인 첨가제의 양은 바람직하게는 하기에 정의된 것과 같다.
추가적인 실시양태에서, 본 발명은 특히 LCZ696의 형태인, 치료 유효량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴 및 발사르탄 및 첨가제로서 충전제 (희석제) 및 결합제, 윤활제 및 하나 이상의, 예컨대 2 종의, 활택제를 포함하는 고체 경구 투여형에 관한 것이다. 추가적인 첨가제는 하나 이상의 안정제, 계면활성제, 색소 및 연화제 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 활성 성분 및 추가적인 첨가제의 양은 바람직하게는 하기 정의된 것과 같다.
이들 첨가제 중 하나 이상은 임의의 과도한 부담 없이 통상적인 실험에 의해 고체 경구 투여형의 특정 원하는 특성을 고려하여 당업자에 의해 선택 및 사용될 수 있다.
충전제 또는 희석제는 예를 들어 미정질 셀룰로스 (셀룰로스 MK GR), 제과용 설탕(confectioner's sugar), 압축성 설탕, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 특히 무수 락토스, 만니톨, 전분, 예컨대 감자 전분, 밀 전분 및 옥수수 전분; 분말 셀룰로스, 소르비톨, 수크로스 및 미정질 셀룰로스; 바람직하게는 충전제는 미정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀(AVICEL), 필트랙(FILTRAK), 휴위튼(HEWETEN) 또는 파마셀(PHARMACEL)의 등록 상표 하에 구입가능한 제품이다. 가장 바람직한 충전제는 미정질 셀룰로스, 특히 약 0.45 g/cm3의 밀도를 갖는 미정질 셀룰로스, 예컨대, 아비셀이다. 충전제, 특히 미정질 셀룰로스는 약 20 % 내지 약 60 %의 농도로 존재할 수 있고; 예컨대 코어의 약 30 중량% 내지 약 50 중량% (코팅 전), 바람직하게는 코어의 약 40 중량%이다.
결합제는 예를 들어 셀룰로스 유도체, 특히 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 특히 100 내지 5000 CPS 범위의 브룩필드(Brookfield) 점도를 갖는 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 예컨대 300 내지 600 CPS 범위의 점도를 갖는 히드록시프로필셀룰로스 (HP 셀룰로스)와 같은 당업계에 공지된 관례적인 첨가제로부터 선택될 수 있다. 결합제, 특히 HP 셀룰로스는 코어의 약 1 중량% 내지 약 40 중량%, 약 2 중량% 내지 약 20 중량%, 3 중량% 내지 약 10 중량%, 특히 약 3.5 중량% 내지 약 5.5 중량%, 특히 약 4 중량% 내지 약 5 중량%의 농도 (코팅 전)로 존재할 수 있다. 부형제 중 일부는 또한 붕해제로 간주될 수 있지만, 본 발명의 목적을 위해 바람직하게는 결합제로 여겨진다.
윤활제로서, 스테아르산 및 그의 염, 특히 마그네슘 (Mg) 스테아레이트, 알루미늄 (Al) 또는 칼슘 (Ca) 스테아레이트; 글리세롤 에스테르, 특히 PEG 4000 내지 8000; 수소화된 피마자유, Na-스테아릴푸마레이트, 수소화된 면실유 및 기타를 언급할 수 있다. 가장 바람직한 윤활제는 Mg 스테아레이트 및/또는 스테아르산이다. 존재하는 윤활제의 양은 코어의 0.2 중량% 내지 6 중량%, 특히 Mg 스테아레이트의 경우 1.0 중량% 내지 5.0 중량%, 예컨대, 1.5 중량% 내지 3.5 중량%, 특히 2.0 중량% 내지 3.0 중량%의 범위 내 (코팅 전)에서 변할 수 있다.
활택제로서, 특히 콜로이드성 이산화규소와 같은 콜로이드성 실리카, 예컨대 에어로실(AEROSIL), 마그네슘 (Mg) 트리실리케이트, 분말 셀룰로스, 전분, 활석 및 삼염기 칼슘 포스페이트 또는 그의 조합을 언급할 수 있다. 특히 활택제는 충전제 또는 결합제, 예컨대 규화된 미정질 셀룰로스 (프로솔브(PROSOLV))와 이들 활택제의 조합물 형태로 함유될 수 있다. 가장 바람직한 활택제는 콜로이드성 이산화규소 (예컨대 에어로실 200) 및/또는 활석이다. 에어로실®은 독일 다름슈타트(Darmstadt) 소재 에보닉 인더스트리즈 아게(Evonik Industries AG)의 상표이다. 존재하는 활택제(들)의 양은 코어의 0.1 중량% 내지 5 중량%, 예컨대 1.5 중량% 내지 3.5 중량%, 특히, 활석의 경우 0.5 중량% 내지 1.0 중량%, 그리고 콜로이드성 이산화규소의 경우 0.2 중량% 내지 4.0 중량%, 특히 1.0 중량% 내지 2.0 중량% (코팅 전) 범위 내에서 변할 수 있다.
따라서, 일 실시양태에서 본 발명에 따른 고체 경구 투여형은 첨가제로서 충전제, 특히 미정질 셀룰로스, 및 결합제, 특히 히드록시프로필 셀룰로스 (HP 셀룰로스)를 포함한다.
일 실시양태에서 본 발명에 따른 고체 경구 투여형은 충전제 이외에 첨가제로서 결합제 및 윤활제, 특히 미정질 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 경구 투여형은 충전제 이외에 첨가제로서 결합제 및 윤활제, 하나 이상의 활택제, 특히 미정질 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드성 이산화규소 및/또는 활석을 포함한다.
본 발명의 고체 경구 투여형의 특징은 원하는 고 함량의 활성 성분을 감안하면 그들이 상대적으로 적은 양의 부형제만을 함유한다는 것이다. 이는 물리적으로 작은 단위 투여형의 제조에 도전한다. 소정의 코팅되지 않은 단위 투여량 (즉, 코어)에서 첨가제의 총량은 코팅 전에 코어의 총 중량을 기준으로 약 70 중량% 이하, 보다 특히 약 60 중량% 이하일 수 있다. 바람직하게는, 부형제 함량은 코팅 전에 코어의 중량을 기준으로 약 40 중량% 내지 59 중량% 범위, 보다 특히, 부형제 함량은 약 45 중량% 내지 약 54 중량% 범위이다. 고체 경구 투여형 (코어 및 코팅 포함)의 총 중량에 대하여, 코어의 첨가제의 총량은 고체 경구 투여형의 총 중량을 기준으로 약 65 중량% 이하, 보다 특히 약 60 중량% 이하일 수 있다. 바람직하게는, 첨가제 함량은 총 단위 투여형의 중량을 기준으로 약 40 중량% 내지 55 중량% 범위, 보다 특히, 첨가제 함량은 약 55 중량% 내지 약 50 중량% 범위이다.
따라서, 활성 성분은 임의의 코팅 전 코어에 대해 30 중량% 내지 70 중량%, 바람직하게는 40 중량% 내지 60 중량%, 보다 바람직하게는 약 50 중량%의 농도로 존재한다.
정제 코어 내 충전제의, 특히 미정질 셀룰로스의 바람직한 양은 코팅 전에 코어의 총 중량을 기준으로 각각 약 35 중량% 내지 45 중량%, 예컨대 39 중량% 내지 41 중량% 범위이다.
정제 코어 내 결합제의, 특히 히드록시프로필 셀룰로스의 바람직한 양은 코팅 전에 코어의 총 중량을 기준으로 각각 2 중량% 내지 8 중량%, 예컨대 3.5 중량% 내지 5.5 중량%, 예컨대 4 중량% 내지 5 중량% 범위이다.
정제 코어 내 윤활제의, 특히 Mg 스테아레이트의 바람직한 양은 코팅 전 코어에 대해 각각 0.2 중량% 내지 6.0 중량%, 예컨대 1.0 중량% 내지 5.0 중량%, 예컨대 1.5 중량% 내지 3.5 중량%, 특히 2.0 중량% 내지 3.0 중량% 범위이다.
정제 코어 내 활택제의, 특히 콜로이드성 이산화규소 및/또는 활석의 바람직한 양은 전체 활택제 함량에 대하여 코팅 전에 각각 코어의 0.1 중량% 내지 5.0 중량%, 예컨대 1.5 중량% 내지 3.5 중량%, 예컨대 1.5 중량% 내지 2.5 중량% 범위이다. 특히, 활석의 경우 개별적인 활택제의 존재하는 양은 0.5 중량% 내지 1.0 중량%이고, 콜로이드성 이산화규소의 경우 코어의 0.2 중량% 내지 4.0 중량%, 예컨대 1.0 중량% 내지 2.0 중량%이다 (코팅 전).
일 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 경구 투여형은 부형제로서 35 중량% 내지 45 중량%의 양의 미정질 셀룰로스, 2 중량% 내지 8 중량%, 예컨대 3.5 중량% 내지 5.5 중량%의 양의 히드록시프로필셀룰로스, 1.0 중량% 내지 5.0 중량%, 예컨대 1.5 중량% 내지 3.5 중량%의 양의 Mg 스테아레이트, 0.2 중량% 내지 4.0 중량%, 예컨대 1.0 중량% 내지 2.0 중량%의 콜로이드성 이산화규소, 및 0.5 중량% 내지 1.0 중량%의 양의 활석을 포함하며, 여기서 중량%는 코팅 전의 코어의 중량%를 지칭한다.
그의 일 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 경구 투여형은 부형제로서 35 중량% 내지 45 중량%의 양의 미정질 셀룰로스, 2 중량% 내지 8 중량%의 양의 히드록시프로필셀룰로스를 포함하며, Mg 스테아레이트는 1.0 중량% 내지 5.0 중량%의 양으로 존재하고, 콜로이드성 이산화규소는 0.2 중량% 내지 4.0 중량%의 양으로 존재하고, 활석은 0.5 중량% 내지 1.0 중량%의 양으로 존재하며, 여기서 중량%는 코팅 전의 코어의 중량%를 지칭한다.
그의 또다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 경구 투여형은 부형제로서 35 중량% 내지 45 중량%의 양의 미정질 셀룰로스, 3.5 중량% 내지 5.5 중량%의 양의 히드록시프로필셀룰로스를 포함하며, Mg 스테아레이트는 1.5 중량% 내지 3.5 중량%의 양으로 존재하고, 콜로이드성 이산화규소는 1.0 중량% 내지 2.0 중량%의 양으로 존재하고, 활석은 0.5 중량% 내지 1.0 중량%의 양으로 존재하며, 여기서 중량%는 코팅 전의 코어의 중량%를 지칭한다.
추가적인 LCZ696 및 첨가제의 바람직한 양이 예시적인 실시예에 나타나 있다.
각 첨가제의 절대량 및 다른 첨가제에 대한 상대량은 고체 경구 투여형의 원하는 특성에 유사하게 의존하며, 또한 과도한 부담 없이 통상적인 실험에 의해 당업자에 의해 선택될 수 있다. 예를 들어, 고체 경구 투여형은 활성제의 방출의 정량적 제어를 사용하거나 사용하지 않고, 특히 환자의 투여 전에 첨가된 식품의 존재 하에서 활성제의 지연된 방출을 나타내도록 선택될 수 있다.
필름 코팅: 본 발명 및 본원에 기술한 바에 따른 미니정제의 코어는 제어 방출 기능 및/또는 보호 특성을 갖는 필름-코팅으로 코팅되고, 여기서 상기 코팅은 또한 약물 물질의 맛을 가리는 역할을 하고, 따라서 환자의 순응도를 향상시킬 수 있다. 특히, 필름-코팅은 시험관 내 및 생체 내에서 활성 성분, 특히 LCZ696의 방출을 제어하는 역할을 하고, 특히 보다 편리한 약물 투여를 위해 사용 전에 첨가된 식품에서 이미 용해되는 것을 피하는 것을 목적으로 한다.
또다른 실시양태에서, 미니정제의 용해 속도 거동은 필름 코팅의 적용을 통해 방출을 변경시킴으로써 시판되는 모노 정제의 그것에 맞추어진다.
따라서, 본 발명의 일 실시양태에서, 상기 필름-코팅은 음식과 혼합될 때 약물의 조기 방출을 예방한다.
본 발명의 일 실시양태에서, 제어 방출 기능을 갖는 상기 필름-코팅은 pH-의존성 방출 프로파일을 가지며, 특히 투여 전에 소아에게 알려진 (예컨대 즐기는 맛을 갖는) 음식을 부가혼합 할 수 있도록 하고; 특히, 코팅은 바람직하게는 5 이하의 pH에서만 용해되므로, 따라서 예컨대 식품 내에서의 용해 및 이에 따른, 예를 들어, 맛을 가리는 특성의 손실을 피할 수 있다. 또는, 바꾸어 말하면, 필름 코팅은 pH 5.0까지 산 가용성이다.
그의 일 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 단위 투여형은 pH-의존성 방출 프로파일을 갖는 필름 코팅을 가지며, 6.5 이상의 pH에서의 활성 성분의 시험관 내 용해와 비교하여 5.0 이하의 pH에서 유사하거나 한층 더 느린 활성 성분의 시험관 내 용해를 유도한다.
따라서, 일 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 고체 단위 투여형이 제공되는데, 여기서 상기 필름-코팅은 특히 LCZ696의 형태로 활성 성분의 시험관 내 용해를 유도하도록 조절되거나 유도하여, - pH 6.8 및 37±0.5 ℃인 0.05 M 포스페이트 완충액 900 mL으로 약 50 rpm에서 USP 패들 방법으로 측정한 경우 - 10 분 후에, 약 30 중량% 이상의 발사르탄 및 약 25 중량% 이상의 사쿠비트릴의 양이 방출되고, 20 분 후에, 약 35 중량% 이상의 발사르탄 및 약 30 중량% 이상의 사쿠비트릴의 양이 방출되고, 30 분 후에, 약 40 중량% 이상의 발사르탄 및 약 35 중량% 이상의 사쿠비트릴의 양이 방출되며, 여기서 중량%는 1:1의 몰비의 사쿠비트릴 및 발사르탄 활성 성분의 총 유효량의 중량에 대하여 개별적으로 사쿠비트릴 및 발사르탄의 중량%를 지칭한다.
그의 또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 고체 단위 투여형이 제공되며, 여기서 상기 필름-코팅은 특히 LCZ696의 형태로 활성 성분의 시험관 내 용해를 유도하도록 조절되거나 유도하여, - pH 6.8 및 37±0.5 ℃인 0.05 M 포스페이트 완충액 900 mL으로 약 50 rpm에서 USP 패들 방법으로 측정한 경우 - 10 분 후에, 약 35 중량% 이상의 발사르탄 및 약 30 중량% 이상의 사쿠비트릴의 양이 방출되고, 20 분 후에, 약 40 중량% 이상의 발사르탄 및 약 35 중량% 이상의 사쿠비트릴의 양이 방출되고, 30 분 후에, 약 45 중량% 이상의 발사르탄 및 약 40 중량% 이상의 사쿠비트릴의 양이 방출되며, 여기서 중량%는 1:1의 몰비의 사쿠비트릴 및 발사르탄 활성 성분의 총 유효량의 중량에 대하여 개별적으로 사쿠비트릴 및 발사르탄의 중량%를 지칭한다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 고체 단위 투여형이 제공되며, 상기 필름-코팅은 발사르탄의 시험관 내 용해를 유도하도록 조절되거나 유도하여
- 약 2 내지 4.5 사이의 pH에서, 특히 4.5의 pH에서, 10 분 후 약 35 중량% 이상, 20 분 후 약 40 중량% 이상 및 30 분 후 약 45 중량% 이상의 발사르탄이 방출되고, 및 / 또는
- 약 6 내지 약 7 사이의 pH에서, 특히 6.8의 pH에서, 10 분 후 약 40 중량% 이하, 20 분 후 약 45 중량% 이하 및 30 분 후 약 50 중량% 이하의 발사르탄이 방출되고,
여기서 중량%는 1:1의 몰비의 사쿠비트릴 및 발사르탄 활성 성분의 총 유효량의 중량에 대하여 개별적으로 발사르탄의 중량%를 지칭한다.
일 실시양태에서, 중성 pH에서 개별 활성 성분의 용해를 측정하기 위한 시험은 pH 6.8에서 약전 USP <711>에 따라 50 rpm에서 패들 방법을 사용하여 수행되며, 용해 매질은 pH 6.8 및 37±0.5 ℃인 0.05 M 포스페이트 완충액 900 mL이다.
일 실시양태에서, 중성 pH에서 개별 활성 성분의 용해를 측정하기 위한 시험은 pH 4.5에서 약전 USP <711>에 따라 50 rpm에서 패들 방법을 사용하여 수행되며, 용해 매질은 pH 4.5 및 37±0.5 ℃인 0.05 M 포스페이트 완충액 900 mL이다.
일 실시양태에서, 산성 pH에서 개별 활성 성분의 용해를 측정하기 위한 시험은 pH 2.0에서 약전 USP <711>에 따라 50 rpm에서 패들 방법을 사용하여 수행되며, 용해 매질은 pH 2.0 및 37±0.5 ℃인 0.01 N HCl 900 mL이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 고체 단위 투여형은 활성 성분의 시험관 내 용해 프로파일을 나타내며, - pH 6.8 및 37±0.5 ℃인 0.05 M 포스페이트 완충액 900 mL으로 약 50 rpm에서 USP 패들 방법으로 측정한 경우 - 활성 성분의 200 mg 유효량과 동등한 미니정제의 조합된 양의 용해 프로파일은 시판중인 200 mg LCZ696 정제 제제의 용해 프로파일에 상응한다. 상기 방출 프로파일은 WO 2009/061713 내에 개시되어 있다. 특히, 200 mg의 치료제 (사쿠비트릴 및 발사르탄을 1:1의 몰비로)의 투여량을 갖는 경구 투여형은 pH 6.8 및 37±0.5 ℃인 0.05 M 포스페이트 완충액 900 mL으로 약 50 rpm에서 USP 패들 방법으로 측정한 경우, 10 분 후에, 약 50 중량% 이상의 발사르탄이 방출되고, 20 분 후에, 약 85 중량% 이상의 발사르탄이 방출되고, 30 분 후에, 약 95 중량% 이상의 발사르탄이 방출되도록 하는 시험관 내 용해 프로파일을 나타내고, 여기서 중량%는 1:1의 몰비의 사쿠비트릴 및 발사르탄 활성 성분의 발사르탄 부분만의 유효량의 중량에 대하여 개별적으로 발사르탄의 중량%를 지칭한다. 즉, 200 mg 용량이 103 mg 발사르탄 및 97 mg 사쿠비트릴을 포함하기 때문에, 이는 pH 6.8 및 37±0.5 ℃인 0.05 M 포스페이트 완충액 900 mL으로 약 50 rpm에서 USP 패들 방법으로 측정한 경우, 10 분 후에, 약 26 중량% 이상의 발사르탄이 방출되고, 20 분 후에, 약 44 중량% 이상의 발사르탄이 방출되고, 30 분 후에, 약 49 중량% 이상의 발사르탄이 방출되도록 하는 시험관 내 용해 프로파일에 상응하고, 여기서 중량%는 1:1의 몰비의 사쿠비트릴 및 발사르탄 활성 성분의 총 유효량의 중량에 대하여 사쿠비트릴 및 발사르탄의 중량%를 개별적으로 지칭한다.
본 발명에 따른 필름-코팅된 미니정제의 형태의 고체 경구 투여형에서, 상기 코팅은 전형적으로 HPMC, PVP 등과 같은 중합체, 당, 쉘락(shellac) 또는 당해 기술분야에서 전적으로 통상적인 다른 필름-코팅을 포함하며, 가장 바람직하게는 폴리아크릴레이트이다. 당해 기술분야에서 이용되는 수많은 공지된 코팅 방법, 예컨대, 유동층에서의 분무 코팅, 예컨대, 천공 팬 코팅기(perforated pan coater)에서 에어로매틱(Aeromatic), 글라트(Glatt), 워스터(Wurster) 또는 휘틀린(Huettlin)으로부터 구입가능한 장치를 사용하는 공지된 방법에 의한 것, 예컨대, 아셀라 코타(Accela Cota), 글라트, 드리암(Driam) 또는 기타로부터의 장치를 사용하는 방법에 의한 것, 또는 당해 기술분야에서 통상적인 다른 방법에 주목한다. 제과에 흔히 사용되는 첨가제가 이러한 방법에 이용될 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명에 따른 및 본원에 기술된 바와 같은 고체 단위 투여형이 제공되며, 여기서 상기 필름-코팅은 필름 형성제로서 하나 이상의 폴리아크릴레이트를 포함한다.
바람직한 일 실시양태에서, 필름-코팅은 필름 형성제로서 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체 (경우에 따라 유럽 약전에서 정의된 바와 같음)를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 단위 투여형이 본원에 기술된 바와 같이 제공되며, 여기서 상기 필름-코팅은 필름 형성제로서 암모늄 메타크릴레이트 공중합체, 특히 암모늄 메타크릴레이트 공중합체 유형 A (경우에 따라 유럽 약전에서 정의된 바와 같음) 및/또는 암모늄 메타크릴레이트 공중합체 유형 B (경우에 따라 유럽 약전에서 정의된 바와 같음)를 포함한다.
그의 일 실시양태에서, 폴리아크릴레이트는
a) 부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트로부터 선택된 단량체로부터 형성된 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체, 바람직하게는 부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)-메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트로부터 형성된 1:2:1 공중합체,
b) 메타크릴산 및 메타크릴산 저급 알킬 에스테르로부터 선택된 단량체로부터 형성된 공중합체; 및
c) 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드로부터 선택된 단량체로부터 형성된 암모니오 메타크릴레이트 공중합체
로부터 선택된다.
하나의 특정 변형에서, 미니정제는 폴리아크릴레이트, 바람직하게는 유드라짓(Eudragit)R-E 또는 유드라짓®-RD100 또는 -RS/RL와 같은 유드라짓R (문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit. hereafter, p. 362] 참조), 특히 유드라짓®-E PO (유드라짓®은 독일 다름슈타트 키르쉔알레(Kirschenallee) 소재 에보닉 인더스트리즈 아게의 상표임)으로 코팅된다.
따라서, 본 발명의 조성물을 위한 적합한 코팅 물질은 다음과 같은 폴리아크릴산 중합체를 포함한다:
a) 상표 유드라짓® E, 특히 유드라짓® E PO (화학명: 폴리(부틸 메타크릴레이트-co-(2-디메틸아미노에틸) 메타크릴레이트-co-메틸 메타크릴레이트; CAS 번호: 24938 - 16 - 7) 1:2:1) 하에 구입가능한 부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)-메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트로부터 형성된 1:2:1 공중합체;
b) 메타크릴산 및 메타크릴산 저급 알킬 에스테르로부터 선택된 단량체로부터 형성된 1:1 공중합체, 예를 들어 상표 유드라짓® L, 예컨대 유드라짓® L100 하에 구입가능한 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트로부터 형성된 1:1 공중합체 및 상표 유드라짓® L100-55 하에 구입가능한 메타크릴산 및 아크릴산 에틸 에스테르의 1:1 공중합체;
c) 상표 유드라짓® RL 하에 구입가능한 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드로부터 형성된 1:2:0.2 공중합체; 또는 상표 유드라짓® RS 하에 구입가능한 상응하는 1:2:0.1 공중합체; 또는 상표 유드라짓® RD 하에 구입가능하고 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드로부터, 카르복시메틸 셀룰로스와 조합하여 형성된 1:2:0.2 공중합체;
보다 바람직하게는 a)에서 언급한 것이다.
상기 폴리아크릴레이트는 바람직하게는 약 30,000 내지 약 500,000, 예컨대 약 30,000 g/mol의 평균 분자량을 각각 갖는다.
폴리아크릴레이트, 특히 유드라짓® E PO는 LCZ696을 포함하는 고체 투여형을 코팅하는데 특히 적합하다는 것이 밝혀졌는데, 예컨대 유드라짓® E PO을 사용한 코팅은 그것이 투여될 입 및 임의의 음식의 중성 pH에 쉽게 용해되지는 않고, 주로 pH 값 5 미만에서 용해되므로 그것에 의하여 위로 이동할 때까지 LCZ696의 용해를 예방하고 복합체가 손상되지 않도록 보장한다.
본원에서 상기 정의된 바와 같은 코팅 물질은 예를 들어 활석, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산 또는 이산화규소, 예를 들어 실로이드(Syloid)R 유형 (그레이스(Grace))의 합성 비결정질 규산, 예를 들어 실로이드R 244 FP, 또는 콜로이드성 이산화규소, 예컨대 에어로실R, 예컨대 에어로실R 200, 및/또는 습윤제, 예를 들어 소듐 도데실 술페이트 (소듐 라우릴 술페이트), 예컨대 듀포놀(Duponol)R, 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리소르베이트와 같은 코팅 제제에서 통상적인 추가적 부형제와 부가혼합하여 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 조성물은 예컨대 정제, 특히 미니정제 또는 펠렛과 같은 코팅된 LCZ696 포함 입자이고, 여기서 코팅은 (맛을-가리는) 폴리아크릴레이트 코팅, 바람직하게는 유드라짓R E 또는 유드라짓 RD100®, 특히 유드라짓® E PO를 포함하고, 코팅에서 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산이 점착-방지제로서, 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체가 필름 형성제로서, 소듐 라우릴 술페이트 (듀포놀)가 가용화제로서, 그리고 정제수가 코팅을 위한 (이어서 제거되는) 용매로서 사용되거나/존재한다.
그의 일 실시양태에서, 본 발명의 고체 투여형은 폴리아크릴레이트 이외에 특히, 바람직하게는 부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)-메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트로부터 형성된 1:2:1 공중합체인 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체, 또한 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산 및 활석을 포함하는 필름 코팅을 갖는다.
그의 일 실시양태에서, 코팅은 50 중량% 내지 70 중량%, 바람직하게는 55 중량% 내지 60 중량%의 양의 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체, 20 중량% 내지 40 중량%, 바람직하게는 25 중량% 내지 30 중량%의 양의 활석, 5 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 7.5 중량% 내지 9 중량%의 양의 스테아르산 또는 Mg 스테아레이트, 1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 4 중량% 내지 8 중량%의 소듐 라우릴 술페이트를 포함한다.
또다른 측면에서, 고체 투여형은 추가적인 코팅, 예컨대 상기 언급된 코팅 중 하나에 적용된 항-접착 물질의 층, 예컨대 콜로이드성 이산화규소 제품을 포함하는, 예컨대 고체 투여형이 서로 또는 용기 재료의 벽에 부착되는 것을 피할 수 있는 에어로실R, 예컨대 캡슐을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 고체 투여형의 필름 코팅의 양은 0.1 % 내지 10 % 범위 내, 예컨대 코어 및 코팅을 포함하는 총 투여형의 2.0 중량% 내지 8.5 중량%에서 변할 수 있다. 필름 코팅의 바람직한 양은 약 4 중량% 내지 약 8 중량% 범위이며, 예를 들어, 7 mg 미니정제 단위 당 약 0.2 mg 내지 0.4 mg을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, 필름 코팅의 양은 0.1 내지 5 mg/cm2의 범위 내, 예컨대 0.4 mg/cm2 내지 0.7 mg/cm2에서 변할 수 있다.
공정: 치료 유효량의 1:1의 몰비의 사쿠비트릴 및 발사르탄을 특히 LCZ696의 형태로 포함하는 코어 정제의 제조를 위해, 건식 과립화, 특히 롤러 압축이 바람직하게 사용될 수 있다. 습식 과립화는 약물 물질의 변화를 유도할 수 있으며, 안정성 문제를 야기할 수 있다.
건조 약물 물질 및 부형제의 혼합물을 사용하는 LCZ696의 건식 과립화는 본 발명에 따른 적합한 LCZ696 고체 경구 투여형, 특히 미니정제를 제조하는 최선의 방법인 것으로 밝혀졌으며, 하기의 이점을 나타낸다:
· 변화하는 약물 물질 품질의 영향이 최소화된다;
· DP의 견고한 제조 공정이 달성된다;
· 재현성 있는 DP 성능을 초래하는 공정 및 제제의 스케일-업이 달성된다; 그리고
· 합리적인 저장 수명을 달성하기 위한 적절한 안정성이 달성된다.
부형제는 부분적으로 내부 (과립상) 상 및 부분적으로 코어의 외부 상에 분포될 수 있으며, 이는 바람직하게는 기술된 발명에서의 경우이다. 바람직하게는, 충전제, 특히 미정질 셀룰로스, 활택제, 특히 콜로이드성 이산화규소 및 윤활제, 특히 Mg 스테아레이트는 부분적으로 내부 및 부분적으로 외부 상에 존재하며; 과립화 동안 결합제로 작용하는 결합제, 특히 히드록시프로필셀룰로스 및 추가적인 활택제, 특히 활석은 내부 상의 일부일 뿐이며; 충전제, 특히 미정질 셀룰로스, 활택제, 특히 콜로이드성 이산화규소 및 윤활제, 특히 Mg 스테아레이트 만이 외부 상에 존재한다.
내부 상 부형제, 예컨대, 충전제, 활택제(들), 결합제 및 윤활제, 및 약물 물질은 롤러 압축을 사용하여 혼합되고 과립화된다. 과립은 체로 걸러진다. 예컨대 충전제, 활택제 및 윤활제를 함유하는 외부 상을 과립과 함께 스크리닝(screened)하고 혼합한다. 혼합물을 미니정제로 압축한다. 코어는 필름-코팅으로 코팅하는 것이 바람직하다.
과립상은 내부 상으로 정의되고, 과립에 첨가된 부형제는 정제성형 혼합물의 외부 상으로 정의된다.
본 발명은 마찬가지로 본원에서 상기 및 하기에 기술된 고체 경구 투여형의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 고체 경구 투여형은 본원에서 본 발명에 따른 단위 투여형, 특히 미니정제를 형성하기 위해 상기 정의된 바와 같은 구성요소를 적절한 양으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기를 포함하는 본 발명의 고체 경구 투여형의 제조 방법을 제공한다:
a) 활성 성분 및 내부 상의 첨가제를 혼합하고 상기 구성요소를 건식 과립화 (특히 롤러 압축)하는 단계; (경우에 따라 사이에 스크리닝 단계를 사용함);
b) 과립을 외부 상 부형제와 혼합하는 단계;
c) 생성된 혼합물을 압축하여, 바람직하게는 다중 팁 툴링(tip tooling)을 사용하여 코어 (특히 미니정제 코어)로서 고체 경구 투여량을 형성하는 단계; 및
d) 생성된 코어 정제를 코팅하여 필름-코팅된 정제, 특히 미니정제를 수득하는 단계.
바람직하게는, 단계 (a)의 첨가제는 충전제, 하나 이상의 활택제, 윤활제 및 결합제로부터 선택되고; 그리고 단계 (b)의 외부 상 부형제는 충전제, 윤활제 및 활택제 중에서 선택된다.
과립의 제조는 과립화 공정에 적합한 표준 장비에서 수행될 수 있다. 최종 블렌드의 제조 및 정제의 압축은 또한 표준 장비상에서 수행될 수 있다.
예를 들어, 단계 (a)에서 블렌딩은 확산 혼합기 (텀블(tumble)) 또는 빈 블렌더(bin blender), 예컨대 볼(Bohle) 용기 블렌더 또는 튜블라(Turbula) T10B에 의해 실시될 수 있으며, 첫 번째 스크리닝은 스크리닝 밀(screening mill)으로, 예컨대 0.8 mm 원형 와이어/진동 바(bar), 예컨대 프레위트(Frewitt)로 수행될 수 있으며, 과립화는 롤러 압축기, 예컨대 베펙스(Bepex) 200/50를 사용하여 이루어져 과립화된 물질을 생성할 수 있고, 또다른 스크리닝 단계, 예컨대 방금 기술한 바와 같으나 0.8 mm 원형 와이어를 1.0 mm 원형 와이어로 대체한 것이 뒤를 잇는다. 단계 (b)는 충전제 및 활택제를 확산 혼합기 (텀블) 또는 빈 블렌더로, 예컨대 튜블라 T10B 또는 볼 용기 블렌더를 사용하여 블렌딩하고, 이어서 예컨대 손 체, 0.8 mm로 스크리닝하고, 추가적인 윤활제를 첨가하고 (이를 예컨대 0.8 mm 손 체로 스크리닝 한 후에), 확산 혼합기 (텀블) 또는 빈 블렌더, 예컨대 튜블라 T10B 또는 볼 용기 블렌더로 블렌딩함으로써 시행될 수 있다. 다음에 단계 (c)는 건식 압축 방법, 예컨대 코르쉬(Korsch) PH250, 코르쉬 XL400 또는 페테(Fette) P1200i와 같은 정제 프레스(press)를 사용하여 실시될 수 있다. 이는 코어를 생성한다.
미니정제는 특수 다중-팁 툴링을 사용하여 표준 회전 정제 프레스로 압축된다. 다중-팁 툴링은 예컨대 펀치 당 최대 19 개의 팁으로 구성될 수 있다. 이러한 미니정제 펀치는 표준 정제 펀치와 비교하여 다이에서 더 큰 접촉 영역을 갖는다. 따라서 입자 크기 분포 및 분말 유동 특성은 균일한 정제 덩어리를 얻는 데 중요하다. 제제의 윤활 및 / 또는 툴링 (예컨대 분무 윤활) 옵션은 제조 공정에서 유리한 역할을 한다.
상기 기술한 바와 같이, 코어 정제는 다음에 단계 (d)에서, 앞서 본원에서 기술된 바와 같은 필름-코팅된 (특히 미니-) 정제를 제공하기 위해 필름-코팅된다. 코팅 혼합물은 예를 들어, 물을 포함하는 구성성분을 교반기, 예컨대 이카(IKA)로부터의 스크류(screw)-교반기를 사용하여 혼합함으로써 제조될 수 있고, 이어서 예컨대 손 체, 0.5 mm로 스크리닝하고, 단계 (c)에서 얻어진 코어를 이어서 예컨대 적합한 직경의 (예컨대 왓슨 말로(Watson Marlow)) 연동 펌프 및 관을 사용하여 예컨대 워스터(Wurster) 고정을 갖는 에어로마틱-필더(Aeromatic-Fielder) MP1과 같은 직접 가열을 갖는 유동층 건조기를 사용하여 코팅한다.
LCZ696의 높은 수용성으로 인해, 약물 물질이 분해되는 것을 방지하기 위해 물과의 장기간 접촉을 피하는 것이 바람직하다. 코팅 공정은 일반적으로 순간적으로 물을 제거하므로 LCZ696과의 장기간 접촉을 방지한다. 대안적으로, 유기 필름-코팅 공정을 적용하는 것은 복합체에 부정적인 영향을 피하는 방법을 제공할 수 있다.
LCZ696의 경미한 흡습성과 결합된 미니정제의 넓은 표면적의 부작용 및 그와 관련된 문제점을 극복하기 위하여, 필름-코팅된 미니정제의 높은 수분 함량을 감소시키기 위해 팬의 건조 조건을 수정할 수 있다. 이는 개선된 건조 조건을 갖는 코팅 기구, 예컨대 유동층 코팅기를 사용함으로써 달성될 수 있다.
코팅은 또한 착색제(들)로서 안료, 예컨대 산화 철 색소, 이산화 티타늄을 포함할 수 있거나, 하나 이상의 염료는 외관을 향상시킬 뿐만 아니라 조성물을 식별하는 역할을 할 수 있다. 사용하기에 적합한 염료는 전형적으로 카로티노이드, 엽록소 및 레이크(lake)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용도: 본 발명의 고체 경구 투여형은 소아과에서 심혈관 또는 신장 질환, 특히 심부전을 치료 또는 예방 (함께 “치료”)하기 위해, 또는 심혈관 또는 신장 질환, 특히 심부전 치료 또는 예방 (함께 “치료”)용 의약의 제조에서 사용될 수 있다.
본 발명은 마찬가지로 그러한 치료를 필요로 하는 소아에게, 특히 0.5-17 세 연령의 소아에게 치료 유효량의 본 발명에 따른 고체 경구 투여형을 투여하는 것을 포함하는 심혈관 질환 또는 신장 질환, 특히 심부전을 치료 (예방적 치료 포함)하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 마찬가지로 심혈관 또는 신장 질환, 특히 심부전의 소아과 치료 (용어 “치료”는 예방적 치료를 포함함)를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 고체 경구 투여형의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 마찬가지로 본 발명에 따른 고체 경구 투여형을 포함하는 심혈관 또는 신장 질환, 특히 심부전의 소아과 치료 (용어 “치료”는 예방적 치료를 포함함)를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
궁극적으로, 투여될 활성제 및 특정 제제의 정확한 투여량은 다수의 요인, 예컨대 치료될 상태, 치료의 원하는 지속시간 및 활성제의 방출 속도에 의존한다. 예를 들어, 필요한 활성제의 양 및 그의 방출 속도는 공지된 시험관 내 또는 생체 내 기술에 기초하여 결정될 수 있으며, 혈장 중의 특정 활성제 농도가 치료적 효과를 위해 허용가능한 수준으로 얼마나 오랫동안 남아 있는지를 결정한다. 미니정제는 (특히 개별적인) 환자 요구에 따라 투여에 사용되는 미니정제의 수를 단순히 변경함으로써 용량의 간단한 조절을 허용한다.
상기 설명은 그 바람직한 실시양태를 포함하는 본 발명을 완전히 개시한다. 본원에서 구체적으로 개시된 실시양태의 변경 및 개선은 하기 청구 범위의 범위 내에 있다. 추가적인 상세설명 없이, 당업자는 전술한 설명을 사용하여 본 발명을 그의 최대 한도로 활용할 수 있다고 여겨진다. 그러므로, 본원의 실시예는 단지 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다.
실시예
연구 약물
: LCZ696:
LCZ696은 초분자 복합체 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일) 프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2”테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트를 말한다. 이 화합물 및 그의 제약상 조성물은 WO2007/056546 및 WO 2009/061713에 이미 개시되어 있으며, 그의 예비 교시는 본원에 참조로 도입되어 있다.
실시예 1:
미니정제의 제조
각 단위 투여형이 하기 조성을 갖고 3.125 mg의 유효량의 1:1의 몰비의 사쿠비트릴 및 발사르탄 (3.534 mg LCZ696 또는 이론적인 양의 3.368 mg LCZ696 무수 산 (즉 사쿠비트릴, 발사르탄 및 나트륨을 포함하나 물은 포함하지 않음)에 상응함)을 함유하는 200,000 내지 1,303,142 투여량 단위 형태 (크기 2.0 mm의 필름 코팅된 미니정제, 둥근 곡선)의 배치가 제조되었다:
부형제:
· 셀룰로스 MK GR은 예컨대 독일의 JRS 파마(Pharma)로부터의 미정질 셀룰로스이다 (비바푸르(Vivapur) 102).
· HP 셀룰로스 300-600 CPS는 예컨대 미국 사우스 파크 소재 애슐랜드 스페셜티(Ashland Specialty)로부터의 히드록시프로필 셀룰로스이다.
· 에어로실® 200은 독일 에보닉의 콜로이드성 실리카 (발연 실리카)이다.
· 듀포놀®은 예컨대 벨기에의 텐사 켐(tensa Chem)으로부터의 소듐 라우릴 술페이트이다.
· 염기성 폴리메타크릴레이트 E PO는 독일 에보닉의 유드라짓® E PO를 지칭한다.
미니정제의 조성은 하기 표 1에 기술되어 있다:
표 1
1 염 및 수화물 인자 1.131 (발사르탄, 사쿠비트릴과 나트륨 및 결정수의 합계 대 나트륨이 없고 결정수가 없는 발사르탄과 사쿠비트릴의 분자량의 비); 즉, 3.534 mg은 순수 발사르탄과 순수 사쿠비트릴의 3.125 mg에 상응한다.
2 처리 중에 제거되었다.
3 함량이 99.5 중량% 미만인 경우, 약물 물질의 조정된 중량을 보상하기 위해 지정된 부형제.
제조 방법:
단계 1: LCZ696, 셀룰로스 MK-GR, 에어로실, HP 셀룰로스 300-600 CPS, Mg 스테아레이트 및 활석을 150 회전 수에서 블렌딩하여 혼합물을 수득한다.
단계 2: 생성된 혼합물을 스크리닝 단계를 거치게 하여 PREMIX I을 수득한다.
단계 3: PREMIX I을 100 회전 수에서 혼합하여 PREMIX II를 수득한다.
단계 4: PREMIX II를 건식 과립화 (롤러 압축)한다.
단계 5: 생성된 과립을 1.0 mm에서 스크리닝한다.
단계 6: 외부 상을 위한 셀룰로스 MK GR 및 에어로실을 0.8 mm 스크리닝하고 단계 7에서 과립에 첨가한 다음 100 회전 수에서 블렌딩한다.
단계 8: 외부 상을 위한 Mg 스테아레이트를 0.8 mm에서 스크리닝하고 단계 7 이후에 수득된 블렌드에 첨가한다.
단계 9: 단계 8로부터의 혼합물을 60 회전 수에서 블렌딩하여 최종 블렌드 (정제 코어를 위한)를 수득한다.
단계 10: 최종 블렌드를 정제성형하여 벌크 코어 재료가 생성된다.
다음과 같은 정제성형 도구가 사용된다:
*) 엘리자베스, 맥키스포트(McKeesport), 펜실베니아, 미국
단계 11: 염기성 폴리메타크릴레이트 E PO, 스테아르산, 듀포놀 및 정제수를 700 회전 수에서 혼합한다.
단계 12: 단계 11의 혼합물에 활석을 첨가하고 물질을 혼합한다.
단계 13: 단계 12에서 생성된 블렌드를 스크리닝하여 필름 코팅 현탁액을 생성하고, 이를 직접 가열하에 유동층에서 단계 10의 벌크 코어 물질 상에 분무 코팅함으로써 도포한다 (예를 들어, 코팅 동안 생성물 온도 28-35 ℃ 500 g 배치 크기에 대하여 1.2 mm 노즐, 분무 속도 4-8 g/분, 분무 압력 1.5 바 사용).
"회전 수"는 분당 회전 수를 나타낸다.
제조 장비
생성된 정제는 PETP/Al/PE로부터의 플랫 파우치에 하위-배치로 포장된다.
실시예 2:
미니정제 투여형
미니정제는 64 카운트 (총 함량 200 mg)의 병에 채워지거나, 그는 각각 4 개의 미니정제 (총 12.5 mg) 또는 10 개의 미니정제 (총 31.25 mg)를 함유한 캡슐로 제공된다. 이는 약국 직원 뿐만 아니라 대상체/부모/보호자가 정확한 투여량을 조제하기 쉽게 하기 위해 만들어졌다.
실시예 3:
용해 시험
실시예의 정제는 50 rpm의 패들에서 pH 6.8 포스페이트 완충액 900 ml에서 그의 용해에 대해 시험되었다.
어셈블리는 다음으로 구성된다: 유리 또는 기타 불활성, 투명한 물질로 만들어진 덮인 용기; 모터, 및 교반 요소로서 블레이드(blade) 및 샤프트(shaft)로 형성된 패들. 용기는 임의의 적당한 크기의 적합한 수조에 부분적으로 담그거나 또는 가열 재킷(jacket)에 놓는다. 수조 또는 가열 재킷은 시험 중에 37±0.5 ℃에서 용기 내부의 온도를 유지하고 욕조 유체를 일정하고 부드러운 움직임으로 유지한다. 어셈블리가 놓이는 환경을 포함하여 어셈블리의 어떤 부분도 부드럽게 회전하는 교반 요소로 인한 것을 넘어서는 상당한 움직임, 동요 또는 진동에 기여하지 않는다. 시험 중 표본과 교반 요소의 관찰을 허용하는 장치는 다음 치수 및 용량을 갖는다: 높이는 160 mm 내지 210 mm이고 내부 직경은 98 mm 내지 106 mm이다. 그 측면은 상단에 플랜지(flange)가 있다. 맞춤 커버는 증발을 지연시키기 위해 사용될 수 있다. 샤프트는 용기의 수직 축으로부터 임의의 지점에서 그 축이 2 mm를 넘지 않도록 배치되고 상당한 흔들림없이 부드럽게 회전한다. 블레이드의 수직 중심선은 샤프트의 축을 통과하여 블레이드의 하단이 샤프트의 하단과 동일 평면을 이룬다. 패들의 설계는 USP <711>, 그림 2에 나타나 있다. 시험 중 블레이드와 용기의 내부 바닥 사이의 거리가 25 ± 2 mm로 유지된다. 금속 또는 적절하게 불활성인 강성 블레이드 및 샤프트는 단일체(single entity)를 구성한다. 시험 도중에 어셈블리가 견고하게 결합되어 남아있다면 적합한 2-부분 분리형 설계를 사용할 수 있다. 패들 블레이드 및 샤프트는 적합한 불활성 코팅으로 코팅될 수 있다. 투여량 단위 또는 투여량의 조합된 양은 블레이드의 회전이 시작되기 전에 용기의 바닥으로 가라앉게 된다. 그렇지 않으면 떠다닐 투여량 단위에 최대 몇 바퀴의 와이어 나선과 같은 비반응성 물질의 작고 느슨한 조각이 부착될 수 있다. 다른 검증된 싱커(sinker) 디바이스가 사용될 수 있다.
pH 6.8 ± 0.05로 조정한 완충 수용액 900 mL (포스페이트 이수소 칼륨 6.805 g과 수산화 나트륨 0.896 g을 물에 녹이고 1000 mL로 희석시키고 0.2 M 수산화 나트륨 또는 1 M 인산을 사용하여 pH를 6.80±0.05으로 조정하여 얻은 0.05 M 포스페이트 완충 용액; 이후 본원에서 “용해 매질”로 지칭됨)을 장치의 용기에 넣고, 장치를 조립하고 용해 매질을 37 ± 0.5 ℃로 평형화시키고 온도계를 제거한다. 1 투여형 (예컨대, 정제 또는 캡슐)를 투여량-형태 단위의 표면으로부터 기포를 배제하도록 주의하면서 장치 상에 놓고 즉시 장치를 50+2 rpm의 속도로 작동시킨다. 특정된 시간 간격 (예컨대 10, 20, 30, 45, 60, 90 및 120 분) 또는 명시된 시간마다 표본 (> 1 ml)이 용해 매질의 표면과 회전 블레이드의 꼭대기 사이의, 용기 벽으로부터 1 cm 이상인 중간 지점으로부터 회수된다 [주-분석을 위해 회수된 분취액을 동일 부피의 신선한 용해 매질으로 37 ℃에서 대체하거나, 매질 대체가 필요하지 않음을 알 수 있는 경우, 부피 변화가 계산시에 보정된다. 용기를 시험 지속시간 동안 덮은 상태로 유지하고, 적절한 시간에 시험 중인 혼합물의 온도를 확인한다]. 표본은 적합한 필터, 예컨대, 0.45 μm PVDF 필터 (밀리포어(Millipore))를 통해 여과되고, 여과액의 첫 번째 ml (2 내지 3 ml)는 버려진다. 분석은 HPLC 또는 UV 검출에 의해 수행된다. 시험은 추가적인 투여형 단위로 6 회 이상 반복한다.
실시예들의 정제는 또한 상기 기술한 바와 같은 방법을 실시하고 경우에 따라 하기 변경을 적용하여 pH 4.5에서 상기 방법을 사용하여 시험할 수 있다: pH 4.5 포스페이트 완충액의 제조는 13.61 g의 포스페이트 이수소 칼륨을 750 ml 물 중에 용해시키고, 필요에 따라 0.1 M 수산화 나트륨으로 또는 0.1 M 염산으로 pH를 조정하고 물로 1000.0 ml 로 희석하여 달성된다.
pH 4.5에서의 대체적인 용해 시험 조건:
회전 속도 75 ± 3 rpm; 시험 매질 pH 4.5의 포스페이트 완충액 900 mL.
참조예:
200 mg LCZ696 정제
하기 표 2는 100, 200 및 400 mg 유효량의 치료제의 제제를 나타낸다 (WO 2009/061713, 18 ff 페이지로부터 취하여 조절됨).
표 2
제조 공정은 WO 2009/061713, 20 페이지에 기술된 바와 같다.
실시예 5:
생체이용률의 비교
목적: 본 연구의 목적은 200 mg의 LCZ696 미니-정제의 상대적 생체이용률을 절식한 상태 하에서 200 mg LCZ696 최종 시장 이미지 정제와 비교하여 결정하고 200 mg LCZ696 미니-정제의 생체이용률에 대한 식품의 영향을 또한 평가하는 것이었다. 식품이 LCZ696에 미치는 영향을 평가하기 위해, 미니-정제는 테이블-스푼 만큼의 푸딩과 또는 푸딩 및 고지방 식사와 함께 투여되었다.
연구 설계: 건강한 대상체에서 무작위추출한 오픈-라벨, 단일 용량, 교차 연구. 등록: 40; 완료: 39 대상체.
치료 A: LCZ696 200 mg FMI 단일 경구 용량
치료 B: LCZ696 200 mg의 LCZ696 미니-정제 단일 경구 용량
치료 C: LCZ696 200 mg의 LCZ696 미니-정제를 테이블스푼 만큼의 푸딩에 뿌린 단일 경구 용량.
치료 D: LCZ696 200 mg의 LCZ696 미니-정제를 테이블스푼 만큼의 푸딩에 뿌리고 고지방 식사와 함께 투여한 단일 경구 용량
약력학: FMI 정제, 푸딩 효과 및 고지방 식사의 효과와 비교한 미니-정제의 상대적 생체이용률에 대한 통계 분석이 표 4에 제시되어 있다.
절식 조건에서 단일 경구 200 mg 용량의 경구 투여 후 사쿠비트릴, LBQ657 및 발사르탄의 1 차 PK 매개 변수는 기하 평균 비로 미니-정제 및 FMI 정제 사이에서 유사했고, Cmax 및 AUC 모두에 대한 상응하는 90 % CI은 80-125 % 이내였다. Tmax 값은 이들 2 가지 제제 사이에서 또한 유사하여, 흡수 속도에 대해 제제 효과의 영향이 없음을 시사하였다.
유사하게, 200 mg의 미니-정제를 바닐라 푸딩 한 테이블스푼과 함께 투여한 경우 AUClast에 대한 GMR 및 90 % Cl, LCZ696에 대한 AUCinf 및 Cmax는 또한 0.80-1.25 범위 내였고, 소량의 바닐라 푸딩이 미니-정제의 생체이용률에 대해 유의한 영향이 없음을 나타낸다. Tmax 값 또한 이 두 처리 간에 유사하여 LCZ696 분석물의 흡수 속도에 대한 바닐라 푸딩의 영향이 없음을 시사하였다.
푸딩에 뿌려진 LCZ696 200 mg 미니-정제의 단일 용량을 고지방 식사와 함께 투여했을 때, 사쿠비트릴 및 LBQ657의 Cmax는 각각 60 % 및 19 %만큼 감소했다. 그러나, 사쿠비트릴과 LBQ657의 AUCinf와 AUClast는 GMR과 90 % CI이 80 - 125 % 범위 내이기 때문에 고지방 음식에 의해 영향을 받지 않았다. 음식은 미니-정제로부터 사쿠비트릴과 LBQ657의 흡수를 각각 2.5 시간 및 2 시간 지연시켰다. LCZ696 미니-정제를 고지방 식사와 함께 투여한 경우, 발사르탄의 Cmax 및 AUC는 각각 57 % 및 41 %만큼 감소했다. LCZ696 미니-정제가 음식과 함께 투여된 경우, 발사르탄의 흡수 속도 또한 2 시간 지연되었다.
200 mg FMI 정제와 비교하여 200 mg 미니-정제의 투여 후 LCZ696 분석물의 상대적 생체이용률 및 미니-정제를 사용한 PK 노출에 대한 푸딩 및 고지방 식사의 영향이 표 3에 제시되어 있다.
표 3: 200 mg FMI 정제와 비교한 200 mg의 미니 정제 투여 후 LCZ696 분석물의 상대적 생체이용률 및 미니 정제를 사용한 PK 노출에 대한 푸딩 및 고지방 식사의 영향의 평가
데이터는 하기에 대한 기하 평균 비 (90 % CI)로 제시된다.
a) 시험 (미니정제)/기준 (FMI 정제)
b) 시험 (미니정제와 푸딩)/기준 (미니정제)
c) 시험 (푸딩 위의 미니정제+고지방 식사)/기준 (미니정제와 푸딩)
결론
· LCZ696 분석물의 흡수 속도 (Cmax)와 정도 (AUC)는 건강한 대상체에서 LCZ696 200 mg 미니-정제와 LCZ696 200 mg FMI 정제 간에 절식 조건에서 비슷하였다.
· LCZ696 분석물의 흡수 속도 (Cmax) 및 정도 (AUC)는 LCZ696 200 mg 미니-정제를 소량의 바닐라 푸딩과 함께 또는 없이 투여한 경우와 비슷하였다.
· 푸딩에 뿌려진 LCZ696 200 mg LCZ696 미니-정제가 고지방 식사와 함께 투여된 경우, AHU377, LBQ657 및 발사르탄의 Cmax는 각각 60 %, 19 % 및 57 %만큼 감소했다. 그러나 AHU377과 LBQ657의 흡수 정도 (AUC)는 비슷하였던 반면에, 발사르탄의 흡수 정도 (AUC)는 ~40 %만큼 감소했다.
Claims (20)
- - 코어는 활성 성분으로서 치료 유효량의 1:1 몰비의 사쿠비트릴 및 발사르탄; 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하고,
여기서 활성 성분의 유효량은 1:1 몰비의 발사르탄 (유리 산) 및 사쿠비트릴 (유리 산)의 각각의 합친 양에 해당하는, 미니정제 당 약 2 mg 내지 약 5 mg 사이이고,
- 외부 코팅은 제어 방출 및/또는 보호 필름-코팅의 형태이며,
- 미니정제는 1 mm 내지 4 mm의 크기를 갖는
코어 및 외부 코팅을 갖는 경구 투여용 미니정제. - 제1항에 있어서, 활성 성분이 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2”-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트 (LCZ696) 형태인 미니정제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 1 mm 내지 3 mm 사이의 직경, 바람직하게는 1.5 mm 내지 2.5 mm 사이의 직경, 보다 바람직하게는 1.9 mm 내지 2.1 mm 사이, 특히 약 2 mm의 직경을 갖는 미니정제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 당 3.125 mg의 활성 성분을 함유하는 미니정제.
- 제5항에 있어서, 정제 당 약 3 mg 내지 약 4 mg, 바람직하게는 약 3.534 mg의 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2''-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트를 함유하는 미니정제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름-코팅이 6.5 이상의 pH에서의 활성 성분의 시험관 내 용해와 비교하여 5.0 이하의 pH에서 더 느린 활성 성분의 시험관 내 용해를 유도하는 pH-의존성 방출 프로파일을 갖는 것인 미니정제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, pH 6.8 및 37±0.5 ℃인 0.05 M 포스페이트 완충액 900 mL으로 약 50 rpm에서 USP 패들 방법으로 측정한 경우 -
- 10 분 후, 약 30 중량% 이상의 발사르탄 및 약 25 중량% 이상의 사쿠비트릴의 양이 방출되고,
- 20 분 후, 약 35 중량% 이상의 발사르탄 및 약 30 중량% 이상의 사쿠비트릴의 양이 방출되고,
- 30 분 후, 약 40 중량% 이상의 발사르탄 및 약 35 중량% 이상의 사쿠비트릴의 양이 방출되고,
여기서 중량%는 1:1의 몰비의 사쿠비트릴 및 발사르탄 활성 성분의 총 유효량의 중량에 대하여 개별적으로 사쿠비트릴 및 발사르탄의 중량%를 지칭하는,
활성 성분의 시험관 내 용해 프로파일을 나타내는 미니정제. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 필름-코팅이 하나 이상의 폴리아크릴레이트를 포함하는 것인 미니정제.
- 제8항에 있어서, 폴리아크릴레이트가 부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트로부터 선택된 단량체로부터 형성된 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체인 미니정제.
- 제9항에 있어서, 상기 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체는 부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)-메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트로부터 형성된 1:2:1 공중합체인 미니정제.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름-코팅이 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산 및 활석을 더 포함하는 것인 미니정제.
- 제11항에 있어서, 상기 필름-코팅이 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체를 50 중량% 내지 70 중량%의 양으로, 활석을 20 중량% 내지 40 중량%의 양으로, 스테아르산 또는 Mg 스테아레이트를 5 중량% 내지 10 중량%의 양으로, 소듐 라우릴 술페이트를 4 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함하는 것인 미니정제.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름-코팅은 코어 및 코팅을 포함하는 총 투여형의 약 4 % 내지 약 8 %의 중량을 갖는 것인 미니정제.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 코어는 임의의 코팅 전 코어에 대해 30 중량% 내지 70 중량%의 농도로 활성 성분을 포함하는 것인 미니정제.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제는 (i) 미정질 셀룰로스, (ii) 히드록시프로필셀룰로스, (iii) Mg, Ca 또는 Al 스테아레이트, (iv) 무수 콜로이드성 실리카 (콜로이드성 이산화규소) 및 (v) 활석을 포함하는 것인 미니정제.
- 제15항에 있어서, 미정질 셀룰로스가 35 중량% 내지 45 중량%의 양으로 존재하고, 히드록시프로필셀룰로스가 2 중량% 내지 8 중량%의 양으로 존재하고, Mg 스테아레이트가 1.0 중량% 내지 5.0 중량%의 양으로 존재하고, 콜로이드성 이산화규소가 1.0 중량% 내지 2.0 중량%의 양으로 존재하고, 활석이 0.5 중량% 내지 1.0 중량%의 양으로 존재하고, 여기서 중량%는 코팅 전 코어에 대한 중량%를 지칭하는, 미니정제.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 분배기와 함께 제공되는 미니정제.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 미니정제를 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20 개로부터 선택되는 정해진 수로, 바람직하게는 4 또는 10 개 함유하는 캡슐.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 소아 집단의 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한, 특히 소아 집단에 속하는 환자의 심부전 치료에 사용하기 위한 미니정제.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 심부전, 고혈압, 협심증, 심근 경색증, 죽상동맥경화증, 당뇨병성 신장질환, 당뇨병성 심근증, 신부전증, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대증, 인지 기능장애 및 뇌졸중의 치료 또는 예방에서, 특히 저용량 및 개별 투여가 요구되거나 삼키는 데 문제가 발생하는 환자에서 사용하기 위한 미니정제.
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