CN108601741A

CN108601741A - 有机化合物的盖伦制剂

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Publication number: CN108601741A
Application number: CN201780009566.2A
Authority: CN
Inventors: G·温岑贝格; B·特吕比; F·陈; S·P·阿亚拉索马亚尤拉; C·布什; M·伯克欣
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2016-02-03
Filing date: 2017-02-02
Publication date: 2018-09-28
Anticipated expiration: 2037-02-02
Also published as: WO2017134600A1; CA3010778A1; AU2017215530A1; US20190054069A1; JP2023021991A; JP6810152B2; CA3010778C; EP3411021A1; EP3411018A1; AU2019280026B2; IL260955A; JP7156945B2; AU2017215530B2; CN108601741B; AU2019280026A1; US20240207227A1; KR20180103940A; WO2017134597A1; JP2019504096A; JP2019504094A

Abstract

本发明涉及适用于儿科或者需要低的个体配量或遇到吞咽困难(例如由于疾病或由于年龄)的其他患者的、包含1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦(优选是所谓的血管紧张素受体中性溶酶抑制剂(ARNI)LCZ696的形式，其为沙库巴曲、缬沙坦和钠离子的复合盐水合物)的固体单位口服剂型、所述固体剂型的制备和有关使用所述剂型的疗法的本发明实施方案。

Description

有机化合物的盖伦制剂

发明领域

本发明涉及适用于儿科或者需要低的个体配量或遇到吞咽困难(例如由于疾病或由于年龄)的其他患者的、包含1:1摩尔比的沙库巴曲(sacubitril)和缬沙坦(优选是所谓的血管紧张素受体中性溶酶抑制剂(ARNI)LCZ696的形式，其为沙库巴曲、缬沙坦和钠离子的复合盐水合物)的固体单位口服剂型、所述固体剂型的制备和有关使用所述剂型的疗法的本发明实施方案。

发明背景

LCZ696：NEP抑制剂前药沙库巴曲(AHU377,(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯，也称为N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯；IUPAC名称4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸)与缬沙坦(一种已知的血管紧张素受体阻断剂(ARB))一起形成钠盐水合物复合物，称为LCZ696，其包含阴离子形式的沙库巴曲和缬沙坦、钠阳离子和水分子，摩尔比分别为1:1:3:2.5(在固态晶体的不对称单元晶胞中比例为6:6:18:15)，其示意性地以下式存在：

所述复合物还通过以下化学名提及：三钠[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸根-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸根]半五水合物或者十八钠六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸根)六(N-戊酰基-N-{[2'-(1H-四唑-1-负离子-5-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基}-L-缬氨酸)—水(1/15)(IUPAC命名法)。

摄入LCZ696产生了1:1摩尔比的沙库巴曲(为中性溶酶(中性内肽酶24.11，NEP)抑制剂(NEPi)前药，其转化为活性形式LBQ657(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸)和缬沙坦(提供血管紧张素II 1型(AT1)受体的抑制)的全身暴露。

沙库巴曲和缬沙坦的组合、特别是LCZ696及其制剂以前已经在WO 2003/059345、WO 2007/056546和WO 2009/061713中公开，这些文献引入本文作为参考。

作用模式：中性溶酶抑制导致生理学活性的利尿钠肽(NPs)、包括心房尿钠肽(ANP)的水平增加。NPs通过激活利尿钠肽受体A(NPR-A)及其第二信使环GMP(cGMP)介导其心血管作用，产生强效的血管舒张、尿钠增多、利尿、通过减少肾素和醛固酮释放而导致的肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)抑制、交感神经驱动减少以及对血管内皮和平滑肌细胞的抗增殖和抗肥大作用。血管紧张素受体阻断剂(ARB)组分提供了AT1受体拮抗作用，防止血管紧张素II的有害作用和由此降低外周血管阻力。通过提供双重和潜在互补的有益效果，LCZ696可为心血管和肾脏疾病患者提供临床益处。

沙库巴曲和缬沙坦的组合、特别是LCZ696的用于治疗患有各种心血管和/或肾脏疾病的患者的各种用途已经在例如WO 2003/059345、WO 2007/056546、WO 2012/027237、WO2014/029848、WO 2015/030711和WO 2015/028941中记载。

特别地，长期口服施用LCZ696对中性溶酶(NEP)的抑制可以通过增强心脏响应心脏应激和血管容积增加而分泌的利尿钠肽的活性来促进机体内源性补偿心力衰竭(HF)恶化的能力。不同于任何其它HF疗法，LCZ696提供了NEP和血管紧张素1型(AT1)受体的同时抑制。由于NEP抑制和AT1受体阻断(经由肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制)导致的利尿钠肽(NP)活性增加对心血管(CV)系统具有有益于HF患者的补偿作用。

在PARADIGM-HF(CLCZ696B2314；N＝8442)患有射血分数降低的HF(HFrEF)的成人患者的关键性3期研究中，LCZ696在推迟CV死亡或HF住院的复合终点首次出现的时间方面优于依那普利(标准治疗)，相对风险降低(RRR)为20％(p＝0.0000002)。此外，LCZ696在推迟CV死亡的时间方面(20％RRR(p＝0.00004))和在推迟首次HF住院的时间方面(21％RRR(p＝0.00004))优于依那普利。PARADIGM-HF还显示LCZ696在HF成人患者中通常是安全的和良好耐受的(McMurray等人,2014)。

LCZ696现在被考虑用于儿童作为目前可用于心血管疾病如心力衰竭(HF)的疗法的替代疗法。

先天性心脏病和心肌病是儿科HF的两种最常见原因。据报道，小于16岁的先天性或后天性心脏病患者的HF发病率为10.4％，一般儿科群体中的HF发病率为2～7.7/100,000。最高的HF发病率发生在0至4岁的婴儿和儿童中。儿科HF的第二个峰(主要由于心肌病和由于先天性心脏缺陷原因的不可修复或姑息性修复引起)出现在10至18岁之间。据估计，在美国每年有12,000至35,000名19岁以下的儿童被诊断患有儿科HF。最大的HF负担来自于出生时患有先天性畸形的儿童。每1,000名活产婴儿中出现约8例先天性心脏病，其中每1000名中有1-2名发展为HF。可能存在各种各样的先天性异常。这些儿童中的大多数在1岁之前被诊断出，并且很多儿童进行了早期手术干预，通常在2岁之前。

儿科HF的另一个主要原因是心肌病。在任何给定的时间点，心肌病在全世界范围影响至少100,000名儿童。最近的研究表明，美国、澳大利亚、英国和爱尔兰的心肌病年发病率相似，为每100,000名18岁或以下的儿童中约有1例。发病率最高的是1岁以下的儿童。扩张型心肌病(通常被诊断为特发性、家族性或心肌炎)是最常见的类型。在美国，18岁以下儿童中的扩张型心肌病的年发病率为每年每100,000人约0.57例。归因于家族性孤立性心肌病、先天性代谢缺陷或畸形综合征的肥厚型心肌病是第二个最常见的类型。心肌病还可以与肌营养不良如迪谢内肌营养不良和强直性肌营养不良有关。其它类型的心肌病、包括限制性和心律失常性心肌病是罕见的。在41-63％的心肌病病例中，诊断在出生后第一年期间进行，通常是由于HF的症状。这些疾病的发病率和死亡率很高，它们是1岁以上儿童心脏移植的最常见原因。近40％患有症状性的心肌病的儿童要么进行心脏移植，要么在2年内死亡。

值得注意的是，迄今没有其它药物的试验证明任何药物疗法在HF患儿中的结果益处。为了研究LCZ696在儿童中的有效性和安全性，需要适当的制剂以允许儿科研究和以后的儿科治疗。这种适用于儿科患者的制剂也可适用于遇到吞咽问题的其它患者(例如由于疾病或年龄或心理原因)。

液体剂型将允许这种个性化和易于吞咽递送给患者；然而，所提及的LCZ696的化学和物理稳定性以及因此的储存和运输、特别是该复合物和尤其是前药沙库巴曲的稳定性在液体中可受到妨碍，赋形剂耐受性可引起限制，并且味道考虑可使得难以以液体制剂中的溶解或分散形式提供药物。

另一方面，常规的固体口服剂型(即，用于成人患者和/或将施用标准成人剂量的患者的片剂和胶囊剂)允许较低的吞咽性和剂量灵活性。

小颗粒固体剂型如粉末、颗粒剂、聚集物或小丸(例如由流化床或其它生产过程产生)、小胶囊或未包衣片剂原则上将允许满足剂量灵活性要求；但是，这些变体中的大多数需要考虑味道掩蔽问题，并且如果考虑与食物一起施用(这使得药物摄入对儿童和其它患者而言更具有吸引力和更适口)的话是难以实施它们的。

目前市售的LCZ696(商标名ENTRESTO^TM)可以以作为200、100和50mg的即释膜包衣片剂的口服剂型获得。该制剂在强度、剂量灵活性、患者可接受性(例如吞咽能力)和尺寸方面不能满足儿科制剂的要求。

而且，前药沙库巴曲的物理-化学性质、尤其是稳定性以及在较低程度上药物物质的味道妨碍了作为儿童护理标准的液体口服制剂的开发。

有时被考虑用于儿科用途的剂型是小片形式的制剂，其可以与或不与少量软食物如布丁或苹果酱一起被提供。但是，由于这些少数毫克片剂的尺寸非常小，所以在个体小片水平(例如如WO2010/086312中所述)上具有含量均一性的片剂生产方法可以是非常困难的。而且，并非所有为药物建立的药典方法都适用于小片。到目前为止，没有任何药典专论记载了小片。

此外，由于LCZ696作为盐复合物的化学性质，应当阻止当与食物混合时药物过早释放和溶出，同时仍然允许摄入后即释。

特别是，儿科制剂的释放性质—在适当的总剂量中—也应当显示出与已经可获得的、剂量强度为50mg、100mg和200mg的LCZ696膜包衣片剂生物等效。

因此，开发和提供LCZ696的儿科制剂是未被满足的需求，所述制剂解决市售膜包衣片剂在儿科应用方面的缺陷，其中所述制剂具有在儿童和如上所述的其它患者中的应用所需的尺寸、剂量灵活性、接受性和适口性，同时保持与市售药物产品相当的生物利用度。

发明概述

尽管LCZ696存在技术困难和制剂限制，但是出人意料的是，可以使用已知的技术上要求现有技术状态的技术，尤其是具有适宜的工艺调整性的那些，并且在本发明的范围内在小片的生产中进行了研发，其使得能够克服所述问题并提供作为具有芯和外包衣的小片形式的、用于口服施用的、1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦的固体单位剂型，其中：

-所述片剂的芯包含作为活性成分的治疗有效量的1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦，优选为LCZ696的形式；和至少一种可药用赋形剂，和

-外包衣是控释和/或保护性膜包衣的形式，其任选地还具有掩味性质，特别是膜包衣在施用前具有就待混合食物而言的控制释放功能。

在一个实施方案中，活性成分的有效量为每个小片约2mg至约5mg，相应于1:1摩尔比的缬沙坦(游离酸)和沙库巴曲(游离酸)的各自组合量。

在另一个实施方案中，所述小片的尺寸为1mm至4mm。

因此，在一方面，本发明涉及用于口服施用的固体单位剂型，为具有芯和外包衣的小片形式，其中：

-芯包含作为活性成分的治疗有效量的1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦；和至少一种可药用赋形剂，

其中活性成分的有效量为每小片约2mg至约5mg，相应于1:1摩尔比的缬沙坦(游离酸)和沙库巴曲(游离酸)的各自组合量；

-外包衣是控释和/或保护性膜包衣的形式，和

-所述小片的尺寸为1mm至4mm。

在一个实施方案中，活性成分以三钠[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸根-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸根]半五水合物(LCZ696)的形式提供，如上文在介绍部分中更详细描述的那样。

在一个方面，所述小片与分配器一起提供，以便于配量和施用。

在一个方面，所述小片在容器如胶囊中提供。该胶囊含有规定数量的本发明的小片。所述数量可选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20；优选地，容器、优选胶囊含有4或10个小片。

在一个方面，本发明还涉及制备如本文所述的固体口服剂型的方法。

在另一个方面，本发明提供了1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦、特别是LCZ696形式的1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦的用于口服施用的固体单位剂型，为包衣小片的形式，用作适合年龄的儿科制剂，满足了技术、施用和药物动力学要求。

在另一个方面，本发明提供了1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦的用于口服施用的固体单位剂型，为如本文所述的小片的形式，用于治疗儿科群体的疾病或病症，特别是用于治疗属于儿科群体的患者的心力衰竭。

然而，本发明的固体单位剂型的使用不限于在儿童中的应用，而是通常可用于吞咽困难的患者(例如由于患者的疾病或年龄或者由于心理束缚限制了口服摄入市售LCZ696片剂的能力)。因此，在另外的方面，本发明涉及如本文所述的固体口服剂型在治疗或预防慢性心力衰竭、高血压、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥大、认知功能障碍和中风中的用途，特别是在需要低的个体配量或遇到吞咽问题的患者中。

本公开内容的其它特征和优点从以下的发明详述将变得显而易见。

发明详述

定义：

在说明书通篇和随后的权利要求书中，以下术语被定义为具有如下含义，另有具体说明除外。可以独立地使用以下定义以提供上下文中使用的一个或多个或(只要存在的话)所有通用术语的更具体的版本，由此定义了更具体的本发明的实施方案：

术语“预防”指给健康对象预防性地施用以阻止本文提及的病症的发生。而且，术语“预防”还指给处于待治疗病症的前期的患者预防性地施用。

术语“治疗”应理解为为了对抗疾病、病症或障碍的目的对患者的管理和护理。

术语“有效量”或“治疗有效量”指药物或治疗剂的将引起组织、系统或动物(包括人)的预期生物学和/或医学响应的量，所述预期生物学和/或医学响应是研究人员或临床医生正在寻求的。特别地，术语“有效量”或“治疗有效量”指活性成分或活性剂的停止或减少所治疗病症的进程或者另外完全或部分地治愈或缓解病症如慢性心力衰竭的量。

术语“患者”包括但不限于人、狗、猫、马、猪、牛、猴、兔和小鼠。优选的患者是人。

术语“施用”化合物和/或化合物的“施用”应理解为意指给需要治疗的对象提供本发明的化合物或其可药用盐或酯或其前药。为了实施本发明的治疗方法而进行的本发明的组合物的施用是通过给需要该治疗或预防的对象施用治疗有效量的在组合物中的化合物来进行的。对按照本发明的方法进行的预防性施用的需求是通过使用熟知的风险因素来确定的。在最终分析中，个体化合物的有效量由负责该病例的医生确定，但是取决于各种因素如待治疗的确切疾病、疾病和患者患有的其它疾病或病症的严重性、所选的施用途径、患者可能同时需要的其它药物和治疗以及医生判断的其它因素。

如本文所用的术语“约”指值的+/-20％、+/-10％、+/-5％或+/-2％。

如本文所用的术语“可药用”指在合理医学判断的范围内适合与哺乳动物、尤其是人的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应和其它与合理的利益/风险比相称的问题并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所用的术语“释放”指这样的过程：通过该过程，药物口服剂型与流体接触，并且流体将药物输送出剂型外进入围绕剂型的流体中。给定剂型在患者中表现出的递送速率和递送持续时间的组合可以描述为其体内释放性质。剂型的释放性质可以呈现不同的释放速率和持续时间，并且可以是连续的。连续释放性质包括其中一种或多种活性成分以恒定或可变速率连续释放的释放性质。

对于本申请的目的，即释(immediate release)制剂是显示出没有通过特定配方设计或制造方法来有意地进行改变的活性物质释放的制剂。

对于本申请的目的，“控释制剂”是显示出通过特定配方设计或制造方法有意地进行了控制(改变)的活性物质释放的制剂。这种控释通常可以通过延迟活性成分的释放时间来获得。通常对于本发明的目的，控释指被延迟30-60分钟的释放。

本文所用的术语“崩解”指药物口服剂型(通常借助流体)破碎成单独颗粒和分散的过程。当固体口服剂型处于如下状态时达到了崩解：按照USP<701>，保留在测试仪器筛网上的任何固体口服剂型残留物(除了不溶性包衣或胶囊壳的碎片，如果存在的话)是软物质，不具有可感知的坚实芯。用于测定崩解性质的流体是水，例如自来水或去离子水。崩解时间通过本领域技术人员已知的标准方法测量，参见药典USP<701>和EP 2.9.1和JP中给出的协调操作。

本文所用的术语“溶出”或“溶解”指这样的过程：通过该过程，固体物质、本文中尤其是活性成分以分子形式分散在介质中，如果不存在其它不透明物质的话则产生澄清溶液。本发明的药物口服剂型的活性成分的溶出速率通过在液/固界面、温度和溶剂组成的标准条件下每单位时间进入溶液中的药物物质的量(在本发明的上下文中作为沙库巴曲和/或缬沙坦单独或一起来测量)来定义。溶出速率通过本领域技术人员已知的标准方法测量，参见药典USP<711>和EP 2.9.3和JP中所述的协调操作。对于本发明的目的，按照药典USP<711>在pH6.8使用桨式搅拌元件以50rpm(每分钟转数)进行测量个体活性成分溶出的测试。溶出介质优选是缓冲液，通常是pH 6.8的磷酸盐缓冲液，例如900mL 0.05M磷酸盐缓冲液(pH 6.8)。或者，按照药典USP<711>在pH2.0使用桨法以50rpm(每分钟转数)进行测量个体活性成分溶出的测试。溶出介质通常是pH 2.0和37±0.5℃的900mL0.01N HCl，但它也可以是缓冲液，通常是磷酸盐缓冲液，尤其是pH 2.0和37±0.5℃的具有0.1M的摩尔浓度。或者，按照药典USP<711>在pH4.5使用桨式搅拌元件以50rpm或75rpm(如所指定)进行测量个体活性成分溶出的测试。溶出介质优选是缓冲液，通常是磷酸盐缓冲液(例如900ml或1000mLpH4.5磷酸盐缓冲液)。所有溶出试验在指定温度、特别是37±0.5℃进行。

本申请范围内的术语“小片”指总重量对于未包衣形式而言为约2至30mg、例如约4至9mg、例如约7mg和对于包衣形式而言为约2.2至32mg、例如约4.1至10mg、例如约7.1至7.5mg。小片是如本文定义的多颗粒的特定形式。它们可以如本文所述制备，包括由其它更小的多颗粒如粒子、颗粒或珠粒制备。小片可以具有对于片剂而言技术人员已知的任何形状，例如圆形，例如具有约1.25至3mm的直径或如本文其它地方所定义；圆柱形，例如具有凸出的上表面和凸出的下表面和例如具有相互独立地为1至3mm的圆柱直径和高度或如本文其它地方所定义；或双凸小片，例如其高度和直径大致相等并且为1.25至3mm，或如本文其它地方所定义。

如本文所用的术语“1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦”指包含治疗有效量的1:1摩尔比的以下各项的组合：

(i)缬沙坦或其可药用盐；和

(ii)沙库巴曲或其可药用盐，

特别是组合钠盐复合物三钠[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸根-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸根]半五水合物(LCZ696)的形式，并且如下文更详细地定义。术语“1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦”还可以指包含缬沙坦和沙库巴曲并且通过非共价键或共价键、任选地经由连接基将它们连接在一起的供选的复合物或化合物。

实施方案

尺寸和形式：在本发明的一个实施方案中，提供了如上所述的小片形式的固体单位剂型，其中所述小片具有1mm至3mm、特别是1.25mm至2.75mm、但特别是1.5mm至2.5mm的直径。优选地，小片具有圆弯曲形状。在本发明的一个实施方案中，小片具有1.9至2.1mm、特别是约2mm的直径。

小片的厚度可以例如是1至3mm，特别是1.5至2.6mm、特别是1.9至2.3mm、特别是约2至2.2mm。

活性成分：在本发明的上下文中，术语“1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦”指包含治疗有效量的1:1摩尔比的以下各项的组合：

(i)缬沙坦或其可药用盐；和

(ii)沙库巴曲或其可药用盐。

沙库巴曲是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯的INN。它是(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸的前药。沙库巴曲可以通过已知方法、例如如美国专利号5,217,996中所述来制备，该文献引入本文作为参考。

缬沙坦是S-N-戊酰基-N-{[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-甲基}-缬氨酸。缬沙坦或(S)-N-戊酰基-N-{[2'-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-甲基}-缬氨酸)或其可药用盐可以购自商业来源或可以按照已知方法、例如如美国专利号5,399,578和EP 0443983中所述来制备，所述美国专利的制备教导引用本文作为参考。缬沙坦可以以其游离酸形式以及任何适宜的盐形式用于本发明的一些实施方案中。可以酌情使用羧酸基团的酯或其它衍生物以及四唑基团的盐和衍生物。

在其一个实施方案中，该组合包含1:1摩尔比的

(i)缬沙坦；和

(ii)沙库巴曲或其可药用盐，例如钠盐或钙盐。

在其另一个实施方案中，所述组合以式(I)化合物的形式提供：

[(A₁)(A₂)](Na⁺)_y·x H₂O (I)

其中，

A₁是阴离子形式的缬沙坦；

A₂是阴离子形式的沙库巴曲；

Na⁺是钠离子；

y为1至3，优选为1、2或3；且

x为0至3，优选为0、0.5、1、1.5、2、2.5或3。

在一个实施方案中，y为3且x为2.5。

特别地，该化合物是三钠[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸根-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸根]半五水合物(LCZ696)。

在优选的实施方案中，化合物三钠[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸根-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸根]半五水合物以结晶形式存在。

相应的活性成分或其可药用盐还可以以水合物的形式使用或者包括用于结晶的其它溶剂。

优选地，化合物沙库巴曲或其盐、缬沙坦或其盐或LCZ696是基本上纯的或者是基本上纯的形式。如本文所用的“基本上纯的”指至少约90％纯度，更优选至少约95％，最优选至少约98％纯度。

还优选这些化合物是固体或固体形式或固态。固体、固体形式或固态可以是结晶的、部分结晶的、无定形的或无定形多态(polyamorphous)的，优选为结晶形式。

活性成分的量：在本发明的一个实施方案中，提供了如上所述的小片形式的固体单位剂型，其中所述小片含有有效量的活性成分，为每个小片约2mg至约5mg，特别是每个小片约2.5mg至4.0mg，相应于1:1摩尔比的缬沙坦(游离酸)和沙库巴曲(游离酸)的各自组合量。在一个优选的实施方案中，每个小片含有如刚才所定义的3.125mg活性成分/片的量。

在一个实施方案中，活性成分以LCZ696的形式提供。LCZ696的有效量基于两种活性成分沙库巴曲和缬沙坦的重量，不包括复合物中所含的钠和结合水的重量；即，小片中LCZ696的有效量为每单位剂型约2mg至约5mg LCZ696，特别是每单位剂型约2.5mg至4.0mg。在本发明的一个实施方案中，每个小片含有如刚才所定义的3.125mg LCZ696的量。考虑到钠和水合物水，所述小片含有每片约3mg至约4mg、优选约3.534mg三钠[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸根-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸根]半五水合物。

芯：本发明的小片的芯包含至少一种可药用赋形剂。这些赋形剂(或添加剂)适用于制备本发明的固体口服剂型。可以使用常用于片剂配制的压片助剂，参考关于该主题的大量文献，特别参见Fiedler的“Lexikon der Hilfstoffe”,第4版,ECV Aulendorf 1996，该文献引入本文作为参考。这些包括但不限于填充剂或稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、表面活性剂、软化剂、色素等。

在一个实施方案中，本发明涉及固体口服剂型，其包含治疗有效量的1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦、特别是LCZ696形式的1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦和作为添加剂的至少一种填充剂(稀释剂)。其它添加剂包括但不限于选自粘合剂、润滑剂、助流剂(抗粘剂)、稳定剂、表面活性剂、色素、软化剂等中的一种或多种。活性成分和其它添加剂的量优选是如下定义的量。

在另一个实施方案中，本发明涉及固体口服剂型，其包含治疗有效量的1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦、特别是LCZ696形式的1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦和作为添加剂的填充剂(稀释剂)和粘合剂。其它任选的添加剂包括但不限于润滑剂和一种或多种、例如两种助流剂和任选的一种或多种稳定剂、表面活性剂、色素和软化剂等。活性成分和其它添加剂的量优选是下文定义的那些。

在另外的实施方案中，本发明涉及固体口服剂型，其包含治疗有效量的1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦、特别是LCZ696形式的1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦和作为添加剂的填充剂(稀释剂)、粘合剂、润滑剂和一种或多种、例如二种助流剂。其它任选的添加剂包括但不限于一种或多种稳定剂、表面活性剂、色素和软化剂等。活性成分和其它添加剂的量优选是下文定义的那些。

本领域技术人员可以考虑固体口服剂型的具体预期性质、通过常规实验、没有任何过度负担地选择和使用这些添加剂中的一种或多种。

填充剂或稀释剂可以选自本领域已知的常规添加剂，例如微晶纤维素(纤维素MKGR)、糖果糖(confectioner’s sugar)、可压糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、乳糖且特别是无水乳糖、甘露醇、淀粉如马铃薯淀粉、小麦淀粉和玉米淀粉；粉状纤维素、山梨醇、蔗糖和微晶纤维素；优选地，填充剂是微晶纤维素，例如可以以商标AVICEL、FILTRAK、HEWETEN或PHARMACEL获得的产品。最优选的填充剂是微晶纤维素，特别是密度为约0.45g/cm³的微晶纤维素，例如AVICEL。填充剂、特别是微晶纤维素可以以约20％至约60％的浓度存在，例如基于芯(包衣前)的重量计约30％至约50％，优选基于芯的重量计在40％左右。

粘合剂可以选自本领域已知的常规添加剂，例如纤维素衍生物，特别是羟丙基纤维素(HPC)，特别是布鲁克菲尔德(Brookfield)粘度范围为100至5000CPS的羟丙基甲基纤维素，例如粘度范围为300至600CPS的羟丙基纤维素(HP纤维素)。粘合剂、特别是HP纤维素可以以基于芯(包衣前)的重量计约1％至约40％、约2％至约20％、3％至约10％、特别是约3.5％至约5.5％、尤其是约4％至约5％的浓度存在。虽然一些赋形剂也可以被认为是崩解剂，但是对于本发明的目的，它们优选被视为粘合剂。

作为润滑剂，可以提及硬脂酸及其盐，特别是硬脂酸镁(Mg)、硬脂酸铝(Al)或硬脂酸钙(Ca)；甘油酯，特别是PEG 4000至8000；氢化蓖麻油、硬脂富马酸钠、氢化棉籽油等。最优选的润滑剂是硬脂酸镁和/或硬脂酸。润滑剂的存在量基于芯(包衣前)的重量计可以在0.2至6％重量的范围内变化，特别地对于硬脂酸镁为1.0％重量至5.0％重量，例如1.5％至3.5％，特别是2.0％至3.0％。

作为助流剂，可以特别提及胶态氧化硅、例如胶态二氧化硅如AEROSIL、三硅酸镁(Mg)、粉末状纤维素、淀粉、滑石粉和三碱式磷酸钙或其组合。特别地，助流剂可以以这些助流剂与填充剂或粘合剂的组合的形式被包含，例如硅化微晶纤维素(PROSOLV)。最优选的助流剂是胶态二氧化硅(例如AEROSIL 200)和/或滑石粉。是德国达姆施塔特Evonik Industries AG的商标。助流剂的存在量基于芯(包衣前)的重量计可以在0.1至5％重量的范围内变化，例如1.5至3.5％重量，特别地对于滑石粉为0.5％至1.0％重量，对于胶态二氧化硅为0.2％至4.0％、特别是1.0％至2.0％。

因此，在一个实施方案中，本发明的固体口服剂型包含作为添加剂的填充剂、特别是微晶纤维素和粘合剂、特别是羟丙基纤维素(HP纤维素)。

在一个实施方案中，本发明的固体口服剂型除填充剂外还包含作为添加剂的粘合剂和润滑剂，特别是微晶纤维素、羟丙基纤维素和硬脂酸镁。

在一个实施方案中，本发明的固体口服剂型除了填充剂、粘合剂和润滑剂之外还包含作为添加剂的至少一种助流剂，特别是微晶纤维素、羟丙基纤维素、硬脂酸镁和胶态二氧化硅和/或滑石粉。

本发明的固体口服剂型的特征是：考虑到活性成分的预期高含量，它们仅含有相对少量的赋形剂。这对于生产物理上小的单位剂型构成了挑战。在给定的未包衣单位剂量(即芯)中的添加剂的总量基于包衣前芯的总重量计可以为约70％重量或更少，更特别是约60％或更少。优选地，赋形剂含量基于包衣前芯的重量计为约40％重量至59％重量，更特别地，赋形剂含量为约45％重量至约54％重量。就固体口服剂型(包括芯和包衣)的总重量而言，芯的添加剂的总量基于固体口服剂型的总重量计可以为约65％重量或更少，更特别是约60％或更少。优选地，基于总单位剂型的重量计，添加剂含量范围为约40％重量至55％重量，更特别地，添加剂含量范围为约55％重量至约50％重量。

因此，基于任何包衣前芯的重量计，活性成分以30％至70％、优选40％至60％、更优选约50％的浓度存在。

基于包衣前芯的重量计，片芯中的填充剂、尤其是微晶纤维素的优选量范围分别为以重量计约35％至45％、例如以重量计39％至41％。

基于包衣前芯的重量计，片芯中的粘合剂、尤其是羟丙基纤维素的优选量范围分别为以重量计2％至8％、例如以重量计3.5％至5.5％、例如以重量计4％至5％。

基于包衣前芯的重量计，片芯中的润滑剂、尤其是硬脂酸镁的优选量范围分别为以重量计0.2％至6.0％、例如以重量计1.0％至5.0％、例如1.5％至3.5％、特别是以重量计2.0％至3.0％。

基于包衣前芯的重量计，片芯中的助流剂、尤其是胶态二氧化硅和/或滑石粉的优选量范围对于助流剂总含量而言分别为以重量计0.1％-5.0％、例如1.5％-3.5％、例如1.5％-2.5％。特别地，基于芯(包衣前)的重量计，个体助流剂的存在量范围对于滑石粉而言为以重量计0.5％至1.0％，对于胶态二氧化硅而言为以重量计0.2％-4.0％、例如1.0％-2.0％。

在一个实施方案中，本发明的固体口服剂型包含作为赋形剂的35％重量至45％重量的微晶纤维素，2％重量至8％重量、例如3.5％重量至5.5％重量的羟丙基纤维素，1.0至5.0％重量、例如1.5％重量至3.5％重量的硬脂酸镁，0.2％重量至4.0％重量、例如1.0％重量至2.0％重量的胶态二氧化硅，和0.5至1.0％重量的滑石粉，其中％重量指基于包衣前芯的重量计的％。

在其一个实施方案中，本发明的固体口服剂型包含作为赋形剂的35％重量至45％重量的微晶纤维素、2％重量至8％重量的羟丙基纤维素，硬脂酸镁以1.0至5.0％重量的量存在，胶态二氧化硅以0.2％重量至4.0％重量的量存在，滑石粉以0.5至1.0％重量的量存在，其中％重量指基于包衣前芯的重量计的％。

在本发明的另一个实施方案中，本发明的固体口服剂型包含作为赋形剂的35％重量至45％重量的微晶纤维素、3.5至5.5％重量的羟丙基纤维素，硬脂酸镁以1.5至3.5％重量的量存在，胶态二氧化硅以1.0％重量至2.0％重量的量存在，滑石粉以0.5至1.0％重量的量存在，其中％重量指基于包衣前芯的重量计的％。

说明性实施例中显示了LCZ696和添加剂的进一步优选的量。

每种添加剂的绝对量和相对于其它添加剂的量类似地取决于固体口服剂型的预期性质，并且也可以由本领域技术人员通过常规实验、没有过度负担地进行选择。例如，可以对固体口服剂型进行选择以显示出活性剂的延迟释放并且有或无对活性剂释放的定量控制，尤其是在患者施用前加入的食物的存在下。

膜包衣：本发明和如本文所述的小片的芯涂有具有控释功能和/或保护性能的膜包衣，其中所述包衣可以进一步用于掩盖药物物质的味道和因此改善患者的依从性。特别地，膜包衣用于控制活性成分、特别是LCZ696的体内和体外释放，尤其是旨在避免已经在为了更方便的药物施用而在临用前加入的食物中的溶出。

在另一个实施方案中，通过经由应用膜包衣调整释放，使得小片的溶出速率行为与市售单片(mono tablets)一致。

因此，在本发明的一个实施方案中，所述膜包衣阻止了药物当与食物混合时的过早释放。

在本发明的一个实施方案中，所述具有控释功能的膜包衣具有pH依赖性释放性质，尤其是允许在施用前与儿童已知的食物(例如具有令人愉快的味道)混合；特别地，包衣优选仅在5或更低的pH下溶解，由此例如可以避免在食物中溶出和因此例如损失味道掩蔽性质。或者，换言之，膜包衣是直到pH5.0的酸溶性的。

在其一个实施方案中，本发明的固体单位剂型具有膜包衣，所述膜包衣具有pH依赖性释放性质，导致活性成分在5.0或更低pH下的体外溶出与活性成分在6.5或更高pH下的体外溶出相比相似或甚至是更慢。

因此，在一个实施方案中，提供了如本文所述的固体单位剂型，其中所述膜包衣产生或被调整成产生如下的活性成分、特别是LCZ696形式的活性成分的体外溶出：当通过USP桨法以约50rpm在pH 6.8和37±0.5℃的900mL 0.05M磷酸盐缓冲液中测量时，10分钟后释放出约30％重量或更多的缬沙坦和约25％重量或更多的沙库巴曲，20分钟后释放出约35％重量或更多的缬沙坦和约30％重量或更多的沙库巴曲，30分钟后释放出约40％重量或更多的缬沙坦和约35％重量或更多的沙库巴曲，其中％重量指沙库巴曲和缬沙坦各自相对于活性成分1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦的总有效量的重量的％重量。

在其另一个实施方案中，提供了如本文所述的固体单位剂型，其中所述膜包衣产生或被调整成产生如下的活性成分、特别是LCZ696形式的活性成分的体外溶出：当通过USP桨法以约50rpm在pH 6.8和37±0.5℃的900mL 0.05M磷酸盐缓冲液中测量时，10分钟后释放出约35％重量或更多的缬沙坦和约30％重量或更多的沙库巴曲，20分钟后释放出约40％重量或更多的缬沙坦和约35％重量或更多的沙库巴曲，30分钟后释放出约45％重量或更多的缬沙坦和约40％重量或更多的沙库巴曲，其中％重量指沙库巴曲和缬沙坦各自相对于活性成分1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦的总有效量的重量的％重量。

在另一个实施方案中，提供了如本文所述的固体单位剂型，其中所述膜包衣产生或被调整成产生如下的缬沙坦体外溶出：

-在约2至4.5的pH、特别是在4.5的pH下，10分钟后释放出约35％重量或更多的缬沙坦，20分钟后释放出约40％重量或更多的缬沙坦，30分钟后释放出约45％重量或更多的缬沙坦，和/或

-在约6至约7的pH、特别是在6.8的pH下，10分钟后释放出约40％重量或更少的缬沙坦，20分钟后释放出约45％重量或更少的缬沙坦，30分钟后释放出约50％重量或更少的缬沙坦，

其中％重量指缬沙坦个体相对于活性成分1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦的总有效量的重量的％重量。

在一个实施方案中，用于测量个体活性成分在中性pH下的溶出的测试按照药典USP<711>在pH 6.8下使用桨法以50rpm进行，溶出介质是pH 6.8和37±0.5℃的900mL0.05M磷酸盐缓冲液。

在一个实施方案中，用于测量个体活性成分在中性pH下的溶出的测试按照药典USP<711>在pH 4.5下使用桨法以50rpm进行，溶出介质是pH 4.5和37±0.5℃的900mL0.05M磷酸盐缓冲液。

在一个实施方案中，用于测量个体活性成分在酸性pH下的溶出的测试按照药典USP<711>在pH 2.0下使用桨法以50rpm进行，溶出介质是pH 2.0和37±0.5℃的900mL0.01N HCl。

在本发明的一个实施方案中，固体单位剂型显示出如下的活性成分体外溶出性质：当通过USP桨法以约50rpm在pH 6.8和37±0.5℃的900mL 0.05M磷酸盐缓冲液中测量时，等同于200mg有效量的活性成分的小片的组合量的溶出性质与市售200mg LCZ696片剂制剂的溶出性质相当。所述释放性质在WO 2009/061713中公开。特别地，剂量为200mg治疗剂(1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦)的口服剂型显示出如下定义的体外溶出性质：当通过USP桨法以约50rpm在pH6.8的900mL 0.05M磷酸盐缓冲液中在37±0.5℃测量时，10分钟后释放出约50％重量或更多的缬沙坦，20分钟后释放出约85％重量或更多的缬沙坦，30分钟后释放出约95％重量或更多的缬沙坦，其中在此％重量指缬沙坦个体相对于活性成分1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦中的仅缬沙坦部分的有效量的重量的％重量。即，由于200mg剂量包含103mg缬沙坦和97mg沙库巴曲，这对应于如下定义的体外溶出性质：当通过USP桨法以约50rpm在pH 6.8和37±0.5℃的900mL 0.05M磷酸盐缓冲液中测量时，10分钟后释放出约26％重量或更多的缬沙坦，20分钟后释放出约44％重量或更多的缬沙坦。30分钟后释放出约49％重量或更多的缬沙坦，其中％重量指沙库巴曲和缬沙坦各自相对于活性成分1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦的总有效量的重量的％重量。

对于本发明的膜包衣小片形式的固体口服剂型，包衣通常包含聚合物如HPMC、PVP等、糖、紫胶或本领域完全常规的其它膜包衣，最优选聚丙烯酸酯。关注了本领域中采用的众多已知的包衣方法，例如在流化床中喷雾包衣，例如通过采用可从Aeromatic,Glatt,Wurster或Hüttlin获得的装置在多孔包衣锅中的已知方法，例如通过采用来自AccelaCota,Glatt,Driam等的装置的已知方法或本领域常规的其它方法。常用于成型的添加剂可用于这些方法中。

在一个实施方案中，提供了本发明和如本文所述的固体单位剂型，其中所述膜包衣包含至少一种聚丙烯酸酯作为成膜剂。

在一个优选的实施方案中，膜包衣包含碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(basicbutylated methacrylate copolymer)(任选如欧洲药典中所定义)作为成膜剂。

在另一个实施方案中，提供了本发明和如本文所述的固体单位剂型，其中所述膜包衣包含甲基丙烯酸铵共聚物、特别是A型甲基丙烯酸铵共聚物(任选如欧洲药典中所定义)和/或B型甲基丙烯酸铵共聚物(任选如欧洲药典中所定义)作为成膜剂。

在其一个实施方案中，聚丙烯酸酯选自：

a)由选自甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯的单体形成的碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物，优选由甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲基氨基乙基)-甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯形成的1:2:1共聚物，

b)由选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸低级烷基酯的单体形成的共聚物；和

c)由选自丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙基酯(trimethylammonioethyl methacrylate chloride)的单体形成的甲基丙烯酸酯铵共聚物。

在一个特定的变体中，小片用聚丙烯酸酯包衣，优选Eudragit^R如Eudragit^R-E或或-RS/RL(参见Handbook of Pharmaceutical Excipients,在上述引文中.此后第362页)，尤其是PO(是德国达姆施塔特EvonikIndustries AG Kirschenallee的商标)。

因此，适用于本发明的组合物的包衣材料包括聚丙烯酸聚合物，例如：

a)由甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲基氨基乙基)-甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯形成的1:2:1共聚物，可以以商标E、尤其是E PO(化学名：聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯；CAS号：24938-16-7)1:2:1)获得；

b)由选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸低级烷基酯的单体形成的1:1共聚物，例如由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯形成的1:1共聚物，可以以商标L、例如L100获得，和甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1:1共聚物，可以以商标L100-55获得；

c)由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙基酯形成的1:2:0.2共聚物，可以以商标RL获得；或相应的1:2:0.1共聚物，可以以商标RS获得；或与羧甲基纤维素组合的由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙基酯形成的1:2:0.2共聚物，可以以商标RD获得；

更优选a)中提及的那些。

上述聚丙烯酸酯优选分别具有约30'000至约500'000、例如约30'000g/mol的平均分子量。

已经发现，聚丙烯酸酯、尤其是E PO特别适用于对包含LCZ696的固体剂型进行包衣，例如因为E PO包衣不易于在口腔或一起施用的食物的中性pH下溶解，而是主要在低于5的pH值下溶解，由此防止了LCZ696溶出并确保了复合物保持完整直至转移到胃部。

如上定义的包衣材料可以与包衣制剂中常规的其它赋形剂混合使用，例如滑石粉、硬脂酸镁或硬脂酸或二氧化硅，例如Syloid^R型合成无定形硅酸(Grace)，例如Syloid^R244FP，或胶态二氧化硅，例如Aerosil^R，例如Aerosil^R200，和/或润湿剂，例如十二烷基硫酸钠(月桂硫酸钠)，例如Duponol^R，或聚乙二醇或聚山梨酯。

因此，尤其优选的本发明的组合物是包衣的包含LCZ696的粒子，例如片剂，如尤其是小片或小丸，其中包衣包括(掩味)聚丙烯酸酯包衣，优选Eudragit^RE或Eudragit尤其是E PO，并且在包衣中，硬脂酸镁或硬脂酸用作抗粘剂或作为抗粘剂存在，碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物作为成膜剂，十二烷基硫酸钠(Duponol)作为增溶剂，且纯化水作为包衣用溶剂(随后除去)。

在其一个实施方案中，本发明的固体剂型具有膜包衣，所述膜包衣除聚丙烯酸酯外还特别包含碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(其优选是由甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲基氨基乙基)-甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯形成的1:2:1共聚物)以及还包含月桂硫酸钠、硬脂酸和滑石粉。

在其一个实施方案中，包衣包含50％至70％重量、优选55％至60％重量的碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物，20％至40％重量、优选25％至30％重量的滑石粉，5％至10％重量、优选7.5％至9％重量的硬脂酸或硬脂酸镁，1％至10％重量、优选4％至8％重量的月桂硫酸钠。

在另一方面，固体剂型可包含另外的包衣，例如应用在上述包衣之一上的抗粘材料层，例如包含胶态二氧化硅产品如Aerosil^R，其可以避免固体剂型相互粘连或粘附到容器材料(例如胶囊)壁上。

在本发明的一个实施方案中，固体剂型的膜包衣的量基于包括芯和包衣的总剂型的重量计可以在0.1％至10％的范围内变化，例如2.0至8.5％。膜包衣的优选量范围是约4％至约8％重量，表示例如每7mg小片单位约0.2mg至0.4mg。

在另一个实施方案中，膜包衣的量可以在0.1至5mg/cm²的范围内变化，例如0.4mg/cm²至0.7mg/cm²。

方法：对于包含治疗有效量的1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦、特别是LCZ696形式的1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦的片芯的制备，可以优选使用干法制粒、尤其是滚压。湿法制粒可能导致药物物质变化并可能引起稳定性问题。

已经发现，采用干燥药物物质和赋形剂的混合物对LCZ696进行干法制粒是制备适宜的本发明的LCZ696固体口服剂型、尤其是小片的最佳方式，其显示出以下优点：

·使药物物质质量变化的影响最小；

·实现了DP的稳固制备过程；

·实现了产生可重复DP性能的配方和方法的放大；和

·实现了适当的稳定性以获得合理的架存期。

赋形剂可以部分分布在芯的内(颗粒)相，部分分布在外相中，这优选是所述发明中的情形。优选地，填充剂且尤其是微晶纤维素、助流剂且尤其是胶态二氧化硅和润滑剂且尤其是硬脂酸镁部分在内相和部分在外相；粘合剂且尤其是羟丙基纤维素(在制粒过程中是粘合剂)和另外的助流剂且尤其是滑石粉仅仅是内相的一部分；仅填充剂且尤其是微晶纤维素、助流剂且尤其是胶态二氧化硅和润滑剂且尤其是硬脂酸镁存在于外相中。

将内相赋形剂(例如填充剂、助流剂、粘合剂和润滑剂)和药物物质混合并采用滚压法制粒。将颗粒过筛。将含有例如填充剂、助流剂和润滑剂的外相与颗粒一起过筛并混合。将混合物压成小片。芯优选用膜包衣涂层。

颗粒相定义为内相，向颗粒添加的赋形剂定义为压片混合物的外相。

本发明同样涉及制备如上下文所述的固体口服剂型的方法。该固体口服剂型可以通过将适当量的如上所定义的组分进行处理来生产，以形成本发明的单位剂型、尤其是小片。

因此，本发明提供了制备本发明的固体口服剂型的方法，该方法包括：

a)将活性成分和内相添加剂混合，并将所述组分干法制粒(尤其是滚压)；任选地，采用干预过筛(intervening screening)步骤；

b)将颗粒与外相赋形剂混合；

c)将所得混合物压制形成固体口服剂型作为芯(尤其是(小)片芯)，优选采用多头工具；和

d)将所得片芯包衣，得到膜包衣片剂、尤其是小片。

优选地，步骤(a)中的添加剂选自填充剂、至少一种助流剂、润滑剂和粘合剂；步骤(b)中的外相赋形剂选自填充剂、润滑剂和助流剂。

颗粒的制造可以在适于制粒方法的标准设备上进行。最终混合料的制备和片剂的压制也可以在标准设备上进行。

例如，在步骤(a)中，混合可以通过扩散混合器(翻转)或料斗混合机(binblender)、例如Bohle容器混合器或Turbula T10B进行，第一次过筛可以采用筛磨、例如具有0.8mm圆线/摆杆的筛磨、例如Frewitt进行，制粒可以采用滚压机、例如Bepex 200/50进行，产生了颗粒状物质，然后进行另一个过筛步骤，例如如刚才所述，但是用1.0mm圆线代替0.8mm圆线。然后，步骤(b)可以如下进行：用扩散混合器(翻转)或料斗混合机、例如采用Turbula T10B或Bohle容器搅拌器将填充剂和助流剂混合，然后进行0.8mm过筛、例如手工筛过筛，加入(将其过筛、例如0.8mm手工筛过筛后)另外的润滑剂，用扩散混合器(翻转)或料斗混合机、例如Turbula T10B或Bohle容器搅拌器进行混合。然后，步骤(c)可以采用干压法进行，例如压片机，例如Korsch PH250、Korsch XL400或Fette P1200i。这产生了芯。

在带有专用多头工具的标准旋转压片机上压制小片。多头工具可以例如由最多19个头/每冲组成。与标准片剂冲头相比，这种小片冲头在模具中具有更大的接触面积。因此，粒度分布和粉末流动性质对于获得均匀的片剂质量是重要的。配方和/或工具(例如喷雾润滑)选项的润滑在制造过程中发挥有利的作用。

如上所述，然后在步骤(d)中，将片芯进行膜包衣，得到如前所述的膜包衣片剂(尤其是小片)。包衣混合物可以例如如下制备：采用搅拌器、例如来自IKA的螺旋搅拌器将包括水在内的成分混合，然后0.5mm过筛、例如用手工筛过筛，随后将步骤(c)中得到的芯进行包衣，例如采用流化床干燥器如具有直接加热的流化床干燥器，例如具有Wurster固定的Aeromatic-Fielder MP1，采用(例如Watson Marlow)蠕动泵和适当直径的管道。

由于LCZ696具有高水溶性，优选避免长时间与水接触以阻止药物物质分解。包衣方法通常瞬间除去水，因此阻止了水与LCZ696长时间接触。或者，应用有机膜包衣方法可提供避免对复合物产生不利影响的方法。

为了同时克服小片的高表面积以及LCZ696的轻微吸湿性和与之相关的问题的不利影响，可以改变锅中的干燥条件以降低膜包衣小片中的高含水量。这可以通过采用具有改进的干燥条件的包衣仪器、例如流化床包衣机来实现。

包衣还可以包含色素如氧化铁色素、二氧化钛作为着色剂，或者一种或多种染料可用于增强外观以及区别组合物。适用的染料通常包括但不限于类胡萝卜素、叶绿素和色淀。

用途：本发明的固体口服剂型可用于儿科中治疗或预防(一起“治疗”)心血管或肾脏疾病、特别是心力衰竭，或者用于制备用于治疗或预防(一起“治疗”)心血管或肾脏疾病、特别是心力衰竭的药物。

本发明还涉及治疗(包括预防性治疗)心血管或肾脏疾病、特别是心力衰竭的方法，该方法包括给需要该治疗的儿童、特别是0.5-17岁的儿童施用治疗有效的本发明的固体口服剂型。

本发明还涉及本发明的固体口服剂型在制备药物中的用途，所述药物用于心血管或肾脏疾病、特别是心力衰竭的儿科治疗(术语“治疗”包括预防性治疗)。

本发明还涉及用于心血管或肾脏疾病、特别是心力衰竭的儿科治疗(术语“治疗”包括预防性治疗)的药物组合物，其包含本发明的固体口服剂型。

最终，待施用的活性剂和特定制剂的确切剂量取决于多种因素，例如待治疗的病症、预期治疗持续时间和活性剂的释放速率。例如，所需活性剂的量及其释放速率可以基于已知的体外或体内技术来确定，确定具体的活性剂在血浆中的浓度保持在疗效的可接受水平多长时间。小片允许通过按照(尤其是个体)患者要求简单改变用于施用的小片数量来简单地调整剂量。

以上描述充分公开了本发明、包括其优选实施方案。本文具体公开的实施方案的修改和改进在随后权利要求书的范围内。无需进一步详细说明，据信本领域技术人员可以利用前面的描述最大限度地利用本发明。因此，本文的实施例仅解释为说明性的，而非限制本发明的范围。

实施例

研究药物：LCZ696：

LCZ696指超分子复合物三钠[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸根-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸根]半五水合物。该化合物及其药物组合物以前已经在WO2007/056546和WO2009/061713中公开，其制备教导引入本文作为参考。

实施例1：小片的制备

制备了200,000至1,303,142个单位剂量形式(尺寸为2.0mm的膜包衣小片，圆弯曲)的批量，其中每个单位剂型具有以下组成和含有有效量的3.125mg的1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦(相当于3.534mg LCZ696或理论量的3.368mg的LCZ696无水酸，即沙库巴曲、缬沙坦和钠，但不含水)：

赋形剂：

·纤维素MK GR是微晶纤维素，来自例如JRS Pharama,德国(Vivapur 102)

·HP纤维素300-600 CPS是羟丙基纤维素，来自例如Ashland Specialty,SouthPark,US

·200是胶态氧化硅(烟雾硅胶)Evonik,德国。

·是月桂硫酸钠，来自例如tensa Chem,比利时。

·碱性聚甲基丙烯酸酯E PO指E PO,Evonik,德国。

小片组成如下表1所述：

表1

¹盐和水合物因子1.131(缬沙坦、沙库巴曲+钠和结晶水的总和与缬沙坦+沙库巴曲、没有钠和没有结晶水的分子量的比)；即，3.534mg相当于3.125mg的纯缬沙坦+纯沙库巴曲。

²在加工过程中除去

³指定赋形剂以补偿药物物质的调整重量，如果含量<99.5％重量的话。

制备方法：

步骤1：将LCZ696、纤维素MK-GR、Aerosil、HP纤维素300-600CPS、硬脂酸镁和滑石粉以150转混合，得到混合物。

步骤2：将所得混合物进行过筛步骤，得到PREMIX I。

步骤3：将PREMIX I以100转混合，得到PREMIX II。

步骤4：将PREMIX II进行干法制粒(滚压)。

步骤5：将所得颗粒以1.0mm进行过筛。

步骤6：将用于外相的纤维素MK GR和Aerosil以0.8mm过筛，在步骤7中加入到颗粒中，然后以100转混合。

步骤8：将用于外相的硬脂酸镁以0.8mm过筛，加入到步骤7后得到的混合物中。

步骤9：将来自步骤8的混合物以60转进行混合，得到最终混合物(用于片芯)。

步骤10：将最终混合物进行压片，得到芯材料原料。

使用以下压片工具：

冲	冲设计
		上冲	圆弯曲，每个冲有19个单冲头(EPMO/Elisabeth冲*)
下冲	圆弯曲，每个冲有19个单冲头(EPMO/Elisabeth冲*)

*)Elizabeth,McKeesport,美国宾夕法尼亚州

步骤11：将碱性聚甲基丙烯酸酯E PO、硬脂酸、Duponol和纯化水以700转混合。

步骤12：向步骤11的混合物中加入滑石粉，并混合材料。

步骤13：将来自步骤12的所得混合物过筛，得到膜包衣混悬液，将其在直接加热下、在流化床中通过喷雾包衣应用到来自步骤10的原料芯材料上(例如，包衣期间的产品温度为28-35℃，采用1.2mm喷嘴，喷雾速率4-8g/分，喷雾压力1.5巴，500g批量)。

“转”指每分钟的旋转。

生产设备：

将所得片剂在来自PETP/Al/PE的扁袋中包装为亚批量。

实施例2：小片剂型

将小片装入64片(总含量200mg)的瓶中，或者将它们以胶囊形式提供，每个胶囊含有4个小片(总共12.5mg)或10个小片(总共31.25mg)。已经创建了这些，使得对象/父母/监护人以及药房工作人员更容易分配正确的剂量。

实施例3：溶出测试

在900ml pH6.8磷酸盐缓冲液中以桨法50rpm测试了实施例的片剂的溶出。

装置由如下组成：由玻璃或其它惰性透明材料制成的有盖容器；电动机和作为搅拌元件的由叶片和杆形成的桨。将容器部分地浸入任何方便尺寸的适宜水浴中或置于加热套中。水浴或加热套允许在测试期间保持容器内的温度为37±0.5°和使浴液保持恒定、平稳的运动。除了由于平稳旋转的搅拌原件所产生的运动、搅动或振动外，装置的任何部分、包括放置该装置的环境都不产生明显的运动、搅动或振动。允许在试验期间观察试样和搅拌元件的设备具有以下尺寸和容量：高度为160mm至210mm，其内径为98mm至106mm。它的边在顶部有凸缘。可以使用合适的盖子来阻止蒸发。杆被放置成其轴距离容器垂直轴的任何点不超过2mm并且平稳地旋转而没有明显的不稳定。叶片的垂直中心线穿过杆的轴，使得叶片的底部与杆的底部水平。桨的设计如USP<711>图2中所示。在测试期间维持叶片与容器内底之间的距离为25±2mm。金属或适宜惰性的刚性叶片和杆构成单个实体。如果装置在测试期间保持牢固接合，则可以使用适宜的两件式可拆卸设计。桨叶和杆可涂覆有适宜的惰性包衣。在叶片开始旋转之前，允许剂量单位或合并量的剂量单位下沉到容器底部。可以将一小块松散的非反应性材料、例如不超过几圈的螺旋线连接到不处理就浮起的剂量单位上。可以使用其它经验证的沉降器装置。

将900mL调节至pH6.8±0.05的缓冲水溶液(通过将6.805g磷酸二氢钾和0.896g氢氧化钠溶于水并用水稀释至1000ml和采用0.2M氢氧化钠或1M磷酸调节pH至6.80±0.05，获得0.05M磷酸盐缓冲溶液；下文称为“溶出介质”)置于设备的容器中，组装该设备，溶出介质平衡至37±0.5°，移除温度计。将1个剂型(例如片剂或胶囊)置于该设备上，注意从该剂型单位的表面排除气泡，立即以50±2rpm的速率操作该装置。在规定的时间间隔内(例如10、20、30、45、60、90和120分钟)或在所述的每个时间，从溶出介质表面和旋转叶片顶部之间、距容器壁不少于1厘米的中间区域取样品(>1ml)。[注意—取出用于分析的等分试样用等体积的37°新鲜溶出介质替换，或者当可以证明不需要替换介质时，在计算中校正体积变化。容器在试验期间保持被盖上，并且在适宜时间的待测混合物的温度经核实。]。样品通过适宜的过滤器、例如0.45μm PVDF过滤器(Millipore)过滤，弃去滤液的头几毫升(2至3ml)。通过HPLC或UV检测进行分析。采用另外的剂型单位重复测试至少6次。

实施例的片剂还可以采用上述方法在pH4.5下通过进行如上所述的方法进行测试，任选地应用以下修改：pH4.5磷酸盐缓冲溶液的制备通过将13.61g磷酸二氢钾溶于750ml水中、如果必要的话用0.1M氢氧化钠或0.1M盐酸调节pH和用水稀释至1000.0ml来实现。

供选的pH 4.5溶出测试条件：

转速75±3rpm；测试介质900mL pH 4.5磷酸盐缓冲溶液。

参比实施例：200mg LCZ696片剂

下表2显示了用于100、200和400mg有效量的治疗剂的配方(取自WO2009/061713，第18页及以下，并调整)。

表2

制备方法如WO 2009/061713第20页所述。

实施例5：生物利用度的比较

目的：本研究的目的是确定在禁食条件下LCZ696小片的200mg与200mg LCZ696最终市场映象片(final market image tablet)相比的相对生物利用度并评估食物对LCZ696小片的200mg的生物利用度的影响。为了评估食物效应，LCZ696小片与一汤匙布丁或与布丁和高脂肪餐一起施用。

研究设计：在健康受试者中的随机、开放标签、单剂量交叉研究。招募：40；完成：39名受试者。

治疗A：单次口服剂量的LCZ696 200mg FMI

治疗B：单次口服剂量的LCZ696小片的LCZ696 200mg

治疗C：单次口服剂量的LCZ696小片的LCZ696 200mg，撒在一汤匙布丁上

治疗D：单次口服剂量的LCZ696小片的LCZ696 200mg，撒在一汤匙布丁上并与高脂肪餐一起施用

药物动力学：表4给出了小片与FMI片剂相比的相对生物利用度、布丁影响和高脂肪餐影响的统计学分析。

在禁食条件下口服单次口服200mg剂量后，沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦的主要PK参数变量在小片和FMI片剂之间是相似的，因为C_max和AUC的几何平均比率和相应的90％CI均在80-125％之内。T_max值在这两种制剂之间也是相似的，表明制剂效应对吸收速率没有影响。

类似地，当小片的200mg与一勺香草布丁一起服用时，LCZ696的GMR和对于AUC_last、AUC_inf和C_max的90％CI也在0.80-1.25范围内，表明少量香草布丁对小片的生物利用度没有显著影响。T_max值在这两种处理之间也是相似的，表明香草布丁对LCZ696分析物的吸收速率没有影响。

当单剂量的LCZ696 200mg小片撒在布丁上与高脂肪餐一起施用时，沙库巴曲和LBQ657的Cmax分别降低了60％和19％。然而，沙库巴曲和LBQ657的AUC_inf和AUC_last不受高脂肪食物的影响，因为GMR和90％CI在80-125％范围内。食物分别使小片的沙库巴曲和LBQ657的吸收延迟2.5小时和2小时。当LCZ696小片与高脂肪餐一起施用时，缬沙坦的Cmax和AUC分别降低了57％和41％。当LCZ696小片与食物一起施用时，缬沙坦的吸收速率也延迟了2小时。

表3给出了与200mg FMI片剂相比施用200mg小片后LCZ696分析物的相对生物利用度以及布丁对小片的PK暴露的影响和高脂肪餐对小片PK暴露的影响。

表3：与200mg FMI片剂相比施用200mg小片后LCZ696分析物的相对生物利用度以及布丁和高脂肪餐对小片PK暴露的影响的评估

对于如下，数据以几何平均比率(90％CI)表示：

a)测试(小片)/参比(FMI片剂)

b)测试(加布丁的小片)/参比(小片)

c)测试(布丁上的小片+高脂膳食)/参比(加布丁的小片)

结论

·在禁食条件下、在健康受试者中，LCZ696分析物的吸收速率(Cmax)和程度(AUC)在小片的LCZ696 200mg和LCZ696 200mg FMI片剂之间是相当的。

·当小片的LCZ696 200mg与或不与少量香草布丁一起施用时，LCZ696分析物的吸收速率(Cmax)和程度(AUC)是相当的。

·当LCZ696小片的LCZ696 200mg撒在布丁上与高脂肪餐一起施用时，AHU377、LBQ657和缬沙坦的Cmax分别下降了60％，19％和57％。但是，AHU377和LBQ657的吸收程度(AUC)相当，而缬沙坦的吸收程度(AUC)降低了约40％。

Claims

1.用于口服施用的小片，具有芯和外包衣，其中

-外包衣是控释和/或保护性膜包衣的形式，和

-所述小片的尺寸为1mm至4mm。

2.根据权利要求1的小片，其中活性成分为三钠[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸根-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸根]半五水合物(LCZ696)的形式。

3.根据权利要求1或2的小片，其中所述小片具有1mm至3mm的直径，优选1.5mm至2.5mm的直径，更优选1.9mm至2.1mm的直径，特别是约2mm的直径。

4.根据权利要求1-3任一项的小片，其中所述小片含有每片3.125mg活性成分。

5.根据权利要求5的小片，其中所述小片含有每片约3mg至约4mg、优选约3.534mg的三钠[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸根-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸根]半五水合物。

6.根据权利要求1-5任一项的小片，其中所述膜包衣具有pH依赖性释放性质，导致活性成分在5.0或更低pH下的体外溶出与活性成分在6.5或更高pH下的体外溶出相比更慢。

7.根据权利要求1-6任一项的小片，其中所述小片显示出如下的活性成分体外溶出性质：当通过USP桨法以约50rpm在pH 6.8和37±0.5℃的900mL 0.05M磷酸盐缓冲液中测量时，

-10分钟后释放出约30％重量或更多的缬沙坦和约25％重量或更多的沙库巴曲，

-20分钟后释放出约35％重量或更多的缬沙坦和约30％重量或更多的沙库巴曲，

-30分钟后释放出约40％重量或更多的缬沙坦和约35％重量或更多的沙库巴曲，

其中％重量指沙库巴曲和缬沙坦各自相对于活性成分1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦的总有效量的重量的％重量。

8.根据权利要求1-7任一项的小片，其中所述膜包衣包含至少一种聚丙烯酸酯。

9.根据权利要求8的小片，其中聚丙烯酸酯是由选自甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯的单体形成的碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物。

10.根据权利要求9的小片，其中碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物是由甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲基氨基乙基)-甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯形成的1:2:1共聚物。

11.根据权利要求1-10任一项的小片，其中所述膜包衣还包含月桂硫酸钠、硬脂酸和滑石粉。

12.根据权利要求11的小片，其中所述膜包衣包含50％至70％重量的碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物、20％至40％重量的滑石粉、5％至10％重量的硬脂酸或硬脂酸镁、4％至8％重量的月桂硫酸钠。

13.根据权利要求1-12任一项的小片，其中所述膜包衣的重量为包括芯和包衣的总剂型的约4％至约8％。

14.根据权利要求1-13任一项的小片，其中所述芯包含基于任何包衣前芯的重量计浓度为30至70％的活性成分。

15.根据权利要求1-14任一项的小片，其中可药用赋形剂包括(i)微晶纤维素，(ii)羟丙基纤维素，(iii)硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸铝，(iv)无水胶态氧化硅(胶态二氧化硅)和(v)滑石粉。

16.根据权利要求15的小片，其中微晶纤维素以35％至45％重量的量存在，羟丙基纤维素以2％至8％重量的量存在，硬脂酸镁以1.0％至5.0％重量的量存在，胶态二氧化硅以1.0％至2.0％重量的量存在，滑石粉以0.5％至1.0％重量的量存在，其中％重量指基于包衣前芯的重量计的％。

17.根据权利要求1-16任一项的小片，其中所述小片与分配器一起提供。

18.胶囊，含有规定数量的权利要求1-16任一项的小片，其中所述数量选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20；优选地，胶囊含有4或10个小片。

19.根据权利要求1-17任一项的小片，用于治疗儿科群体的疾病或病症，特别是用于治疗属于儿科群体的患者的心力衰竭。

20.根据权利要求1-18任一项的小片，用于治疗或预防慢性心力衰竭、高血压、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥厚、认知功能障碍和中风，特别是在需要低的个体配量或遇到吞咽问题的患者中。