WO2021172960A1 - 사쿠비트릴 및 발사르탄을 포함하는 심부전 치료용 서방성 제제, 및 이를 포함하는 다중방출 복합제제와 이의 제조방법 - Google Patents

사쿠비트릴 및 발사르탄을 포함하는 심부전 치료용 서방성 제제, 및 이를 포함하는 다중방출 복합제제와 이의 제조방법 Download PDF

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WO2021172960A1
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release
sustained
valsartan
sacubitril
formulation
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PCT/KR2021/002517
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김해양
손동민
이풍석
최근식
허홍구
손수진
이하나
박지은
박미경
동을원
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에리슨제약(주)
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Definitions

  • the present invention relates to a sustained-release formulation comprising sacubitril and valsartan, and a multi-release composite formulation comprising the sustained-release formulation, and a method for preparing the same.
  • Heart failure refers to a condition that occurs because the heart's ability to receive blood in its relaxation function or its contractile function to discharge blood decreases due to structural or functional abnormalities of the heart, which prevents it from supplying necessary blood to body tissues. This is not a specific disease but a complex pathophysiology. syndrome you have Heart failure is a disease in which the patient complains of not being able to breathe because of insufficient blood supply, not only with severe panting, difficulty breathing, but also extreme fatigue, as if he was drowning in water. When the heart function deteriorates, the compensatory mechanism to maintain blood flow to major organs is activated. is needed
  • ischemic heart disease angina pectoris, myocardial infarction, etc.
  • arrhythmias caused by a combination of chronic diseases that can cause abnormal tone in the heart muscle for a long time, such as high blood pressure, appear as the second cause.
  • patient noncompliance is a factor that aggravates heart failure.
  • the development of a therapeutic agent that can increase the patient's medication compliance by reducing the number of doses is required. have.
  • an angiotensin receptor antagonist As a heart failure treatment, tablets containing sacubitril, which exhibits neprilysin inhibitory action, and valsartan, an angiotensin receptor antagonist (ARB) are marketed under the product name Entresto.
  • the indication for Entresto Tablet is to reduce the risk of death from cardiovascular disease and hospitalization due to heart failure in chronic heart failure patients (NYHA class II-IV) with reduced left ventricular systolic function. It is administered twice a day, and in this regard, Korean Patent Registration No. 10-1589317, which is a prior patent, states that sacubitril and valsartan tablets release an average of 40% (by weight) or more of valsartan free acid after 10 minutes. Immediate release formulations exhibiting an in vitro dissolution profile are disclosed.
  • sacubitril and valsartan are in the form of free acids, sodium, calcium salts, etc., respectively, and tablets containing fillers, binders, lubricants, surfactants and/or lubricants as pharmaceutical additives, etc. Although disclosed, it is described as having the same release properties as Entresto tablets.
  • Chinese Patent Registration No. 105748420 and Chinese Patent Publication No. 105935358 disclose sustained-release formulations using hydroxypropylmethylcellulose, a hydrophilic sustained-release polymer, for oral administration once a day.
  • a sustained-release formulation to which a hydrophilic sustained-release polymer is applied it can be confirmed that the dissolution tendency of sacubitril and valsartan is different as disclosed in Chinese Patent Laid-Open No. 105935358.
  • the dissolution rate of sacubitril is up to about 21% lower than that of valsartan at 8 hours, and about 18% lower even at 12 hours. This difference in dissolution rate may appear as a pharmacokinetic difference, and as a result, there is a possibility that it may act toward reducing the synergistic effect of sacubitril and valsartan.
  • the half-lives of valsartan and sacubitrilat in blood are on the long side, 9.9 hours and 11.5 hours, respectively, so when a general sustained-release technology is applied, the half-lives are reduced. It may be prolonged and cause unintended side effects by increasing the degree of exposure in the body.
  • the present inventors have developed an optimal formulation capable of reducing the twice-daily dosing frequency of sacubitril and valsartan to once a day, while simultaneously exhibiting a dissolution tendency that matches sacubitril and valsartan. It was confirmed that the treatment effect can be maximized by not only maintaining the blood concentration for one day, but also improving the patient's dosing convenience, thereby completing the present invention.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing a multi-release combination formulation comprising sacubitril and valsartan.
  • the present invention provides a treatment for heart failure comprising sacubitril and valsartan, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as active ingredients, and at least one of a nonionic hydrophobic polymer and a lipid as a sustained-release agent. It relates to sustained-release formulations.
  • the sustained-release formulation can release active ingredients sacubitril and valsartan over a long period of time, and thus can be administered once a day.
  • the present invention includes sacubitril and valsartan, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as active ingredients, and at least one of a nonionic hydrophobic polymer and a lipid as a sustained-release agent, and an apparent density of 0.30 ⁇ 0.45 g / mL, tap density 0.40 ⁇ 0.60 g / mL, and particle size (D 90 ) 100 ⁇ 1000 ⁇ m granules, or may be a sustained-release formulation formulated with the granules in tablets or capsules.
  • the nonionic hydrophobic polymer is at least one of cellulose acetate and ethylcellulose as a cellulose derivative, and the lipid is glyceryl dibehenate, glyceryl stearate, glyceryl monooleate, and glyceryl palmitostearate as fatty acid esters.
  • the fatty alcohol may be at least one selected from the group consisting of stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, and myristyl alcohol.
  • the present invention comprises a first release portion comprising sacubitril and valsartan, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as active ingredients, and further comprises the sustained-release formulation as a second release portion. , to a multi-release combination formulation for the treatment of heart failure.
  • the first release unit may be an immediate-release or sustained-release type, and preferably may be an immediate-release type. That is, according to one preferred embodiment, the immediate-release first-release portion comprising sacubitril and valsartan, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as active ingredients; and a sustained-release second release portion comprising sacubitril and valsartan, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as active ingredients, and at least one of a nonionic hydrophobic polymer and a lipid as a sustained-release agent; It relates to combination preparations.
  • the weight ratio of the active ingredient of the first emitting part and the second emitting part may be 1:3 to 1:9.
  • the multiple-release composite formulation includes: a first release unit comprising an active ingredient, an excipient, a disintegrant, and a lubricant; and at least one selected from the group consisting of ethyl cellulose, glyceryl dibehenate, glyceryl distearate, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, and myristyl alcohol as an active ingredient, sustained-release base, excipients and lubricants It may include a second release unit comprising at least one type.
  • the excipient is at least one selected from the group consisting of lactose hydrate, corn starch, anhydrous calcium hydrogen phosphate, and microcrystalline cellulose
  • the lubricant is magnesium stearate, talc, stearic acid , sodium stearyl fumarate, and at least one selected from the group consisting of colloidal silicon dioxide
  • the disintegrant is croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, low-substituted hydroxypropyl It may be at least one selected from the group consisting of cellulose, carboxymethylcellulose calcium, and crospovidone.
  • the first release part based on the total weight of the first release part, 10 to 70% by weight of active ingredients, 5 to 70% by weight of excipients, 15 to 35% by weight of disintegrants, and 0.5 to 3.5% by weight of lubricants
  • the second release portion may contain 40 to 70% by weight of an active ingredient, 15 to 50% by weight of a sustained-release agent, 1 to 25% by weight of one or more of excipients and lubricants, based on the total weight of the second release portion .
  • the multiple-release combination formulation can release the active ingredients sacubitril and valsartan over a long period of time, so it can be administered as a once-a-day regimen, and can be administered as a once-a-day regimen to obtain the following pharmacokinetic parameters. You may be satisfied with:
  • the relative ratio of Cmax is 50-100% sacubitril, 50-100% sacubitrilat, and 50-100% valsartan, preferably Preferably, the relative proportions of Cmax are 50-90% sacubitril, 50-90% sacubitrilat, and 50-90% valsartan.
  • the second release portion of the multiple-release composite formulation is a granule having an apparent density of 0.30 to 0.45 g/mL, a tap density of 0.40 to 0.60 g/mL, and a particle size (D 90 ) of 100 to 1000 ⁇ m, or a tablet or It may be formulated as a capsule.
  • the multi-release combination formulation may be in the form of a tablet or capsule.
  • the multi-release composite preparation may be in the form of a double-layer tablet, a multi-layer tablet, or a core tablet tablet form, or a hard capsule preparation filled with granules, pellets, or mini-tablets.
  • the multiple-release combination formulation is, according to the dissolution test method 2 (paddle method) of the Korean Pharmacopoeia, when the dissolution test at 37 ⁇ 0.5 ° C, pH 6.8 dissolution conditions, each active ingredient is 40 minutes after 30 minutes based on the weight of the active ingredient %, 40-70% after 2 hours, and 80% or more after 12 hours can be eluted.
  • a method for manufacturing a multiple-release combination formulation comprising the steps of: (a) preparing a first release unit comprising sacubitril and valsartan as active ingredients; (b) preparing a second release portion comprising sacubitril and valsartan as active ingredients, and at least one of a nonionic hydrophobic polymer and a lipid as a sustained release base; and (c) tabletting the first release part and the second release part together into a double-layer tablet or a core tablet, or preparing granules, pellets or mini-tablets, and then filling them into hard capsules.
  • Step (a) of preparing the first release part is, (a-1) putting a solvent containing water, alcohol or an aqueous alcohol solution in a mixture containing an active ingredient, an excipient, and a disintegrant and kneading to prepare a combined product step; (a-2) drying and sizing the kneaded product to prepare granules; (a-3) mixing an excipient and a disintegrant to the granules; and (a-4) adding a lubricant.
  • Step (b) of preparing the second release part (b1-1) preparing a binding solution by dispersing the sustained-release base in a solvent containing alcohol or an aqueous alcohol solution; (b1-2) mixing an active ingredient, a sustained-release agent, and an excipient, and then adding a binding solution to knead to prepare a kneaded product; (b1-3) preparing granules by curing and sizing the kneaded product after drying, or sizing and curing after drying; and (b1-4) adding a lubricant to the granules.
  • Sacubitril is a neprilysin (NEP) inhibitor, activated to sacubitrilat by deethylation of esterase, and is a blood pressure lowering peptide, atrial and brain natriuretic peptide. acts to decompose.
  • NEP neprilysin
  • 'Valsartan' which is one component used in the sustained-release formulation or the multiple-release combination formulation of the present invention, is (S)-N-(1-carboxy-2-methyl-propyl-1-pil)-N-
  • pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl-methyl]amine it has a structure of the following formula (2).
  • an angiotensin-II receptor blocker valsartan not only relaxes blood vessels and lowers blood pressure by blocking the action of angiotensin-II, but is also used for the treatment of heart failure and ischemic heart disease.
  • the 'pharmaceutically acceptable salt' refers to a salt commonly used in the art, and includes salts prepared with inorganic ions, inorganic acids or organic acids, as well as hydrates or solvates of the salts. refers to including.
  • Examples of sacubitril and valsartan or pharmaceutically acceptable salts thereof suitable for the present invention include free acids or inorganic ionic salts of 1 to 3 sodium, calcium, potassium, magnesium, or monohydrates or trihydrates thereof.
  • Specific examples include a co-crystal form such as 2.5 hydrate of sacubitril/valsartan trisodium salt conventionally known as LCZ696, or a free acid or mixture of salts of each active ingredient, but is not limited thereto.
  • sustained-release formulation or multiple-release combination formulation of the present invention may contain two active ingredients, sacubitril and valsartan, in a molar ratio of 1:5 to 5:1, preferably in a molar ratio of 1:1. .
  • the sustained-release preparation of the present invention contains at least one of a nonionic hydrophobic polymer and a lipid as a sustained-release agent, and can release active ingredients sacubitril and valsartan over a long period of time, so that it can be administered as a once-a-day regimen.
  • the nonionic hydrophobic polymer or lipid is a material having a property of being immiscible with water molecules, and generally has no polarity, so it has a property of being well soluble in a non-polar solvent, and does not have a functional group having an anion or a cation.
  • the nonionic hydrophobic polymer is a cellulose derivative such as cellulose acetate, ethyl cellulose, and the lipid is a fatty acid ester such as glyceryl dibehenate, glyceryl distearate, glyceryl monooleate, glyceryl palmitostearate, or stearyl Fatty acid alcohols, such as alcohol, cetostearyl alcohol, and myristyl alcohol. At least one selected from the group consisting of such nonionic hydrophobic polymers and lipids may be used as a sustained-release agent.
  • sustained-release base preferably at least one selected from the group consisting of ethyl cellulose, glyceryl dibehenate, glyceryl distearate, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, and myristyl alcohol is used, and more preferably uses at least one selected from the group consisting of ethyl cellulose, glyceryl dibehenate, and stearyl alcohol, and most preferably uses ethyl cellulose and glyceryl dibehenate.
  • the sustained-release formulation has an apparent density of 0.30 to 0.45 g/mL, a tap density of 0.40 to 0.60 g/mL, and a particle size (D 90 ) of 100 to 1000 ⁇ m, preferably a granule having an apparent density of 0.30 to 0.45 g/mL, tap A density of 0.40 to 0.60 g/mL, and a particle size (D 90 ) of 500 to 1000 ⁇ m, or the granules may be formulated into tablets or capsules.
  • the sustained-release formulation has the effect of enabling sustained and delayed release of the active ingredient while showing a dissolution profile consistent with sacubitril and valsartan.
  • the multiple-release composite formulation according to one embodiment of the present invention includes a first release part and a second release part, and has the same composition as the sustained-release formulation as the second release part, that is, sacubitril and valsartan as active ingredients; or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one of a non-ionic hydrophobic polymer and a lipid as a sustained-release agent, and sacubitril and valsartan, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are effective as the first release part It may be included as a component and may be one of an immediate release type and a sustained release type.
  • the multiple-release combination formulation enables immediate release of the active ingredient after administration, while taking over 12 hours or more By enabling sustained release, it has the advantage of exhibiting both short-acting and long-acting in the expression of drug effect.
  • the weight ratio of the active ingredient of the first release part and the second release part is preferably 1:3 to 1:9, more preferably 1:4 to 1:9.
  • the active ingredient weight ratio is within the range of 1:9, it is preferable that the time delay until the drug effect occurs can be reduced compared to the case where the ratio of the second release part is greater than 1:9, and the ratio of the second release part is less than 1:3 It is preferable because it is possible to achieve a sustained release effect over 12 hours or more compared to the case where this is decreased.
  • the first release unit comprising an active ingredient, an excipient, a disintegrant, and a lubricant; and at least one selected from the group consisting of active ingredient, ethyl cellulose, glyceryl dibehenate, glyceryl distearate, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, and myristyl alcohol as an active ingredient and sustained-release base, one of excipients and lubricants It may include a second release unit comprising more than one species.
  • the disintegrant used in the multiple-release composite formulation of the present invention includes one selected from crospovidone, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polysorbate, and sodium lauryl sulfate. Paper can be used.
  • the excipient used in the multiple-release composite formulation of the present invention may use a pharmaceutically commonly used material within the range that does not affect the drug efficacy, and is selected from lactose hydrate, corn starch, anhydrous calcium hydrogen phosphate, and microcrystalline cellulose. One or more of these may be used.
  • the lubricant used in the multiple-release composite formulation of the present invention can prevent the problem that the surface of the tablet adheres to the tableting punch during tableting, and can increase the fluidity of the granules.
  • at least one selected from magnesium stearate, talc, stearic acid, sodium stearyl fumarate, and colloidal silicon dioxide may be used.
  • the excipient used in the first release part is at least one of lactose hydrate, corn starch, anhydrous calcium hydrogen phosphate, and microcrystalline cellulose, preferably at least one of microcrystalline cellulose and lactose hydrate
  • the disintegrant is at least one of crospovidone, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polysorbate and sodium lauryl sulfate, preferably crospovidone, and croscarmellose.
  • the lubricant is at least one of magnesium stearate, talc, stearic acid, sodium stearyl fumarate, and colloidal silicon dioxide, preferably magnesium stearate, talc, and colloidal silicon dioxide It may be one or more of them.
  • the excipient used in the second release part is at least one of lactose hydrate, corn starch, anhydrous calcium hydrogen phosphate, and microcrystalline cellulose, preferably at least one of microcrystalline cellulose and lactose hydrate.
  • the lubricant is at least one of magnesium stearate, talc, stearic acid, sodium stearyl fumarate, and colloidal silicon dioxide, and preferably at least one of magnesium stearate, talc, and colloidal silicon dioxide.
  • the type and content composition of the excipient and lubricant used in the second release part may be equally applied to the sustained-release preparation according to an embodiment of the present invention.
  • the first release part based on the total weight of the first release part, 10 to 70% by weight of active ingredients, 5 to 70% by weight of excipients, 15 to 35% by weight of disintegrants, and 0.5 to 3.5% by weight of lubricants
  • the second release portion may contain 40 to 70% by weight of an active ingredient, 15 to 50% by weight of a sustained release base, 1 to 25% by weight of one or more of excipients and lubricants, based on the total weight of the second release portion, and
  • 0.5 to 22% by weight of the excipient and 0.5 to 3% by weight of the lubricant may be included.
  • the multiple-release composite formulation of the present invention includes a first release unit comprising an active ingredient, an excipient, and a binder; and at least one selected from the group consisting of ethyl cellulose, glyceryl dibehenate, glyceryl distearate, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, and myristyl alcohol as an active ingredient, sustained-release base, excipients and binders It may include; a second discharge unit.
  • the first release unit includes 25 to 70% by weight of an active ingredient, 25 to 70% by weight of an excipient, and 0.5 to 5% by weight of a binder, based on the total weight of the first releasing unit
  • the second release unit includes a second Based on the total weight of the release part, 40 to 70% by weight of the active ingredient, 15 to 40% by weight of the sustained-release substrate, 5 to 30% by weight of the excipient, and 0.5 to 5% by weight of the binder, which can be used here, excipients and sustained release
  • the chemical agent is also the same as described above, and as the binder, any material capable of increasing the binding force of the agent may be used without limitation, but polyvinylpyrrolidone (common name povidone) may be preferably used.
  • the multiple-release combination formulation of the present invention is a form that can be administered orally, and is not limited, but may be a tablet, a capsule, or the like.
  • the first release unit and the second release unit may be in the form of tablets or capsules compressed and compressed after being prepared as separate granules.
  • the tablet may be in the form of a double-layered tablet, a core tablet, or a multi-layered tablet, and the capsule may be in the form of a hard capsule including granules, pellets, and mini-tablets.
  • FIG. 1 A schematic diagram of the multiple-release combination formulation according to this embodiment is shown in FIG. 1 .
  • the multiple-release combination formulation of the present invention comprises the steps of: (a) preparing a first release part comprising sacubitril and valsartan as active ingredients; (b) preparing a second release portion comprising sacubitril and valsartan as active ingredients, and at least one of a nonionic hydrophobic polymer and a lipid as a sustained release base; and (c) the first release part and the second release part are compressed together into a double-layer tablet or a core tablet, or granules, pellets or mini-tablets are prepared and then filled into hard capsules.
  • the first discharge unit or the second discharge unit of step (a) or (b) may be manufactured through wet granulation.
  • step (a) of preparing the first release part is, (a-1) adding water, alcohol, or an aqueous alcohol solution solvent to a mixture containing an active ingredient, an excipient, and a disintegrant, and kneading to prepare a combined product ; (a-2) drying and sizing the kneaded product to prepare granules; (a-3) mixing an excipient and a disintegrant to the granules; and (a-4) adding a lubricant.
  • step (a-1) water, alcohol, or an alcohol-aqueous solvent is added to perform the union.
  • the alcohol includes at least one of methanol, ethanol, and isopropanol.
  • the step (b) of preparing the second release part includes the steps of: (b1-1) dispersing a sustained-release base in alcohol or an aqueous alcohol solvent to prepare a binding solution; (b1-2) mixing an active ingredient, a sustained-release agent, and an excipient, and then adding a binding solution to knead to prepare a kneaded product; (b1-3) preparing granules by curing and sizing the kneaded product after drying or sizing and curing after drying; and (b1-4) adding a lubricant to the granules.
  • (b1-1) it is preferable to prepare a binding solution by dispersing the sustained-release base in an alcohol or an aqueous alcohol solvent.
  • the alcohol includes at least one of methanol, ethanol, and isopropanol.
  • the wet granulation process of (b1-2) to (b1-3) is not particularly limited, but for example, sugar such as a high speed mixer (HSM) and a fluid bed granulator (FBG). This can be done using equipment used in the industry.
  • sugar such as a high speed mixer (HSM) and a fluid bed granulator (FBG). This can be done using equipment used in the industry.
  • HSM high speed mixer
  • FBG fluid bed granulator
  • the sustained-release base in step (b1-2) may be the same as or different from the sustained-release base used in (b1-1).
  • drying is performed at 35 to 60° C. using a tray dryer or a fluidized bed granulator, and the LOD value is checked.
  • Sizing is carried out using a 20 mesh, and before and after sizing, it is heated to a temperature of 60 to 80° C. and cured for 20 minutes to 3 hours, preferably 25 minutes to 2 hours. In this way, by curing before or after sizing, the effect of maximizing the drug release delay of sacubitril and valsartan can be obtained.
  • the multi-release combination formulation may further include a pharmaceutically acceptable film coating as a final outer layer.
  • a pharmaceutically acceptable film coating agent a trade name of Opadry (Opadry, Colorcon), specifically, Opadry I, Opadry II, Opadry fx, Opadry AMB, etc. may be used.
  • the first release portion and the second release portion prepared as above may be in the form of a multi-layer tablet including a mini-tablet, a double-layer tablet, or a core tablet.
  • first discharge unit and the second discharge unit may be manufactured by using a hot melt extruder (HME) or a pellet manufacturing method using an extruder and a spheronizer.
  • HME hot melt extruder
  • pellet manufacturing method using an extruder and a spheronizer
  • the pellets using the hot melt extrusion (HME) method are mixed with an active ingredient, a sustained-release agent and an excipient, put into a heated hot melt extruder, and two screws are rotated in opposite directions to extrude granules.
  • HME hot melt extrusion
  • pellets using an extruder and a spheronizer are kneaded by adding an active ingredient and a binder to the binding solution, extruded into a mesh body using an extruder, spheronized using a spheronizer, dried, and then released Pellets are prepared by spraying and drying the chemical agent.
  • the first release part and the second release part prepared as above may be in the form of a capsule filled with pellets.
  • the contents filled in the capsule are not limited to pellets, but may include granules, mini-tablets, and the like.
  • the multiple-release composite formulation of the present invention according to the dissolution test method 2 (paddle method) of the Korean Pharmacopoeia, when the dissolution test at 37 ⁇ 0.5 ° C, pH 6.8 dissolution conditions, each active ingredient based on the weight of the active ingredient 30 minutes Less than 40% after 2 hours, 40-70% after 2 hours, and 80% or more can be eluted after 12 hours.
  • the combination formulation of the present invention through an in vitro dissolution test, is slowly and continuously released for more than 12 hours, so that it can be administered once a day. was found to be maximized.
  • the combination preparation of the present invention includes the patient's disease type, disease severity, dosage form, patient's age, sex, weight, health status, diet, administration time and administration method of the pharmaceutical composition for treatment, administration route, excretion rate, and It can be prescribed in various ways depending on factors such as reaction sensitivity.
  • the sustained-release formulation of the present invention has the effect of maximizing the drug efficacy according to the active ingredient combination by exhibiting a dissolution tendency consistent with sacubitril and valsartan.
  • the multiple-release combination formulation of the present invention has the effect of maximizing the drug efficacy according to the active ingredient combination by exhibiting a consistent dissolution tendency of sacubitril and valsartan, as well as enabling drug release from the initial stage of drug administration.
  • the medicinal effect can be continuously maintained and side effects can be minimized.
  • the cure rate of the group administered once a day (70.9) %) can be significantly improved than the cure rate (58.9%) of the group administered twice a day, improving the dosing regimen from twice a day administration to once a day administration
  • the present invention it is possible to improve not only the patient's medication compliance, but also the therapeutic effect.
  • FIG. 1 is a schematic diagram of a multiple-release combination formulation according to various embodiments of the present invention.
  • FIG. 2 is a graph evaluating the dissolution patterns of valsartan and sacubitril of formulations prepared according to Examples 1-2.
  • FIG. 3 is a graph evaluating the dissolution pattern of valsartan in a multiple-release composite formulation comprising the granules of Examples 1-2, Comparative Examples 1-2 and 1-3 as a second release part.
  • 4a and 4b are graphs evaluating the dissolution pattern of the commercially available Entresto tablet 100mg and the formulation prepared according to Example 2-3.
  • Example 5 is a graph evaluating the dissolution patterns of valsartan and sacubitril of the multiple-release combination formulation prepared according to Example 3-3.
  • FIG. 6 is a graph evaluating the valsartan dissolution pattern of the multiple-release composite formulations prepared according to Examples 3-1 and 3-4, and Comparative Examples 2-1 and 2-2.
  • FIG. 7 is a graph evaluating the valsartan dissolution pattern of the multiple-release combination formulations prepared according to Examples 4-1, 5-2, and 5-3.
  • Sustained-release granules were prepared using the wet granulation method with the composition shown in Table 1 below, and then compressed into tablets. That is, a binder solution is prepared by dispersing a portion of the sustained-release agent in an ethanol solvent, and sacubitril/valsartan, a sustained-release agent, and microcrystalline cellulose are added to a high speed mixer (HSM) and mixed, then the binder solution is added and stirred While kneading for 5 minutes to prepare a kneaded product. The combined product was dried using a tray dryer, and after sizing in the sizing machine, the sized product was again cured in a tray drier by raising the temperature to 60-80° C. for 25 minutes to 2 hours.
  • HSM high speed mixer
  • magnesium stearate was added to the granules, followed by lubrication mixing to form the final sustained-release granules. And the granules were compressed with a rotary tablet press (XENA-I-rotary, Raongena) to prepare tablets.
  • Example 1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 1-6 active ingredient Sacubitril / Valsartan 55.0 39.4 39.4 39.4 39.4 39.4 39.4 39.4 Westernization gize ethyl cellulose 42.0 - - - - - glyceryl dibehenate - 57.6 - - - - Glyceryl Distearate - - 57.6 - - - stearyl alcohol - - - 57.6 - - myristyl alcohol - - - - 57.6 - cetostearyl alcohol - - - - - 57.6 excipient Microcrystalline Cellulose 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 lubricant magnesium stearate 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 Sum 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 10
  • Sustained-release tablets were prepared using the dry granulation method described in Chinese Patent Application Laid-Open No. 105935358 with the component composition shown in Table 2 below. That is, according to the composition of the components in Table 2 below, sacubitril valsartan, HPMC K100M, a hydrophilic sustained-release base, and colloidal silicon dioxide and magnesium stearate as pharmaceutically acceptable additives were mixed and a dry granulator (RC-60, Seoul) high-tech), colloidal silicon dioxide and magnesium stearate were added to the final granules formed by compression and pulverization, followed by mixing and tableting. Tablets were compressed using Opadry AMBTM in a film coating machine (Auto Tablet Coating Machine, KC50F, Geumseongsan Machinery) to obtain film-coated tablets.
  • a dry granulator RC-60, Seoul
  • Tablets were compressed using Opadry AMBTM in a film coating machine (Auto Tablet Coating Machine, KC50F, Geumseongsan
  • Example in 2 as sacubitril/valsartan, a tablet was prepared using a mono-trisodium salt hydrate in which sacubitril and valsartan were in a 1:1 molar ratio, and the ingredients listed in the table below. That is, sacubitril / valsartan, microcrystalline cellulose and crospovidone were put in a high speed mixer (High Speed Mixer, HSM: KMLC, Geumseongsan) and mixed, then the binding solution was added and kneaded for 5 minutes while stirring to prepare a kneaded product.
  • HSM High Speed Mixer
  • the above-mentioned kneaded product was dried using a tray dryer (MOV-212F, SANYO) and sized in a sizing machine (UMA, Pharmaters). Crospovidone, colloidal silicon dioxide and magnesium stearate were added to the granulated material, followed by mixing and tableting. .
  • Example 2-1 Example 2-2
  • Example 2-3 monosodium disodium trisodium Sacubitril / Valsartan 56.6 56.6 56.6
  • Microcrystalline Cellulose 12.4 12.4 12.4 crospovidone 29 29 colloidal silicon dioxide 0.5 0.5 0.5 magnesium stearate 1.5 1.5 1.5 Sum 100.0 100.0 100.0
  • Sacubitril/valsartan, microcrystalline cellulose, and crospovidone were put in a high speed mixer (HSM) and mixed, and then an ethanol solvent was added and kneaded while stirring to prepare a kneaded product.
  • HSM high speed mixer
  • the combined product was dried using a tray dryer. Thereafter, after sizing in a sizing machine, colloidal silicon dioxide and crospovidone were added, followed by mixing. Thereafter, magnesium stearate was added to the granules to form the final first-release granules.
  • the first release unit granules and the second release unit granules prepared above are tableted using a multi-layer tableting machine, so that the weight ratio of the active ingredients of the first release unit and the second release unit is 1:2 to 1:10. was prepared.
  • Example 4-1 Manufacture of multi-release combination formulation - double-layer tablet
  • Example 4-1 The manufacturing steps of Example 4-1 according to the component contents of Table 5 below are as follows.
  • Sacubitril/valsartan, microcrystalline cellulose, and crospovidone were put in a high-speed mixer and mixed, and then an ethanol solvent was added and kneaded while stirring to prepare a kneaded product.
  • the combined product was dried using a tray dryer. Thereafter, after sizing in a sizing machine, colloidal silicon dioxide and crospovidone were added, followed by mixing, and magnesium stearate was added to the granules to form a final first-release granulate.
  • a binding solution was prepared by dispersing ethyl cellulose in an ethanol solvent. Sacubitril/valsartan, glyceryl dibehenate and microcrystalline cellulose were put into a fluid bed granulator (FBG: FBG-1, Enger) and mixed, and then the binder was sprayed to prepare a combined product. The combined product was dried, and the temperature was raised to 60-80° C. and cured for 25 minutes to 2 hours. Thereafter, after sizing in a sizing machine, magnesium stearate was added to the granules, followed by lubrication to form a final second-release granulated material.
  • FBG fluid bed granulator
  • the first release unit granules and the second release unit granules prepared above were tableted using a multi-layer tablet press (Autotab 200RT, Ichihashiceiki) so that the weight ratio of the active ingredient was 1:6 to prepare a two-layer tablet.
  • Example 4-1 first release active ingredient Sacubitril / Valsartan 40.9 excipient Microcrystalline Cellulose 28.1 disintegrant crospovidone 29.0 lubricant colloidal silicon dioxide 0.5 magnesium stearate 1.5 Sum 100.0 2nd release part active ingredient Sacubitril / Valsartan 50.3 sustained release mechanism glyceryl dibehenate 31.2 ethyl cellulose 4.4 excipient Microcrystalline Cellulose 12.6 lubricant magnesium stearate 1.5 Sum 100.0
  • Example 4-2 according to the component content of Table 6 below is the same as 1) and 2) of Example 4-1, except that the first release part and the second release part are prepared, but the 3 of Example 4-1 ), it was manufactured by tableting with a core tablet in the tableting step.
  • the second release unit granules prepared above are compressed into round tablets with a diameter of 6 to 10 mm to prepare a core tablet, and then, using a multi-layer tablet press, the first release unit granules are put into the first layer and compressed with preload.
  • the core tablet was put in the second layer, and the granules of the first release part were put into the third layer and tableted with main pressure to prepare a core tablet so that the weight ratio of the active ingredients of the first release part and the second release part was 1:6.
  • Example 4-2 first release active ingredient Sacubitril / Valsartan 11.7 excipient Microcrystalline Cellulose 70.0 disintegrant crospovidone 16.7 lubricant colloidal silicon dioxide 0.6 magnesium stearate 1.1 Sum 100.0 2nd release part active ingredient Sacubitril / Valsartan 46.8 sustained release mechanism glyceryl dibehenate 39.8 ethyl cellulose 4.4 excipient Microcrystalline Cellulose 7.5 lubricant magnesium stearate 1.5 Sum 100.0
  • Example 5-1 Manufacture of multiple-release combination preparation-capsules (pellets)
  • capsules were prepared in such a way that the first release part and the second release part were prepared into pellets, respectively, and filled in capsules, as in the method described below.
  • a binding solution was prepared by dissolving povidone in an ethanol solvent. Sacubitril/valsartan and microcrystalline cellulose were put in a high speed mixer (HSM) and mixed, and then the binder solution was added and kneaded for 5 minutes while stirring to prepare a kneaded product. The kneaded product was extruded using an extruder (TDG-70, Dalton) and a spheronizer (QJ-230T, Dalton) and spheronized for 5 minutes. Thereafter, it was dried using a dryer to prepare a pellet of the first discharge unit.
  • HSM high speed mixer
  • a binding solution was prepared by dissolving povidone in an ethanol solvent. Sacubitril/valsartan and microcrystalline cellulose were put in a high speed mixer (HSM) and mixed, and then the binder solution was added and kneaded for 5 minutes while stirring to prepare a kneaded product. The kneaded material was extruded using an extruder (TDG-70, Dalton) and a spheronizer (QJ-230T, Dalton) and spheronized for 5 minutes. Then, a sustained-release agent (Surelease®) was sprayed using a fluidized bed granulator. After drying, a second release part pellet was prepared.
  • HSM high speed mixer
  • the first release part pellets and the second release part pellets prepared above were filled in capsules so that the weight ratio of the active ingredient was 1:6.
  • Example 5-1 first release active ingredient Sacubitril / Valsartan 64.6 binder povidone 2.9 excipient Microcrystalline Cellulose 32.5 Sum 100.0 2nd release part active ingredient Sacubitril / Valsartan 53.9 binder povidone 2.4 excipient Microcrystalline Cellulose 27.1 Westernization Mechanism Surelease® 16.7 Sum 100.0
  • Example 5-2 Manufacture of multiple-release combination preparation-capsules (granules)
  • the first release part and the second release part were prepared in the same manner as 1) and 2) of Example 4-1, but unlike step 3) of Example 4-1, the prepared agent
  • the granules of the first-release part and the second-release granules were filled in capsules so that the weight ratio of the active ingredient was 1:6.
  • Example 5-2 first release active ingredient Sacubitril / Valsartan 63.9 excipient Microcrystalline Cellulose 13.6 disintegrant crospovidone 21.0 lubricant colloidal silicon dioxide 0.5 magnesium stearate 1.0 Sum 100.0 2nd release part active ingredient Sacubitril / Valsartan 46.8 sustained release mechanism glyceryl dibehenate 39.8 ethyl cellulose 4.4 excipient Microcrystalline Cellulose 7.5 lubricant magnesium stearate 1.5 Sum 100.0
  • Example 5-3 Manufacture of multiple-release combination formulation-capsules (mini-tablets)
  • the first release part and the second release part were prepared in the same manner as 1) and 2) of Example 4-1, but unlike step 3) of Example 4-1, the prepared agent
  • the granules of the first release part and the second release part were tableted with a rotary tablet press, respectively, to prepare circular mini-tablets having a diameter of 1 to 6 mm.
  • the prepared, first-release part and second-release part mini-tablets were filled in capsules so that the weight ratio of the active ingredient was 1:6.
  • Example 5-3 first release active ingredient Sacubitril / Valsartan 63.9 excipient Microcrystalline Cellulose 13.6 disintegrant crospovidone 21.0 lubricant colloidal silicon dioxide 0.5 magnesium stearate 1.0 Sum 100.0 2nd release part active ingredient Sacubitril / Valsartan 46.8 sustained release mechanism glyceryl dibehenate 39.8 ethyl cellulose 4.4 excipient Microcrystalline Cellulose 7.5 lubricant magnesium stearate 1.5 Sum 100.0
  • a dissolution test was performed to evaluate the dissolution pattern of the tablets prepared in Example 1 and Comparative Example 1-1. More specific dissolution test conditions and HPLC analysis conditions are as follows.
  • Dissolution rate (%) pH6.8 Comparative Example 1-1 Dissolution time (h) valsartan Sacubitril 0.25 8.2 4.6 0.5 14.5 8.9 One 23.9 14.5 1.5 32.2 20.3 2 39.0 25.3 3 50.4 33.9 5 67.2 47.4 6 74.2 53.4 8 84.4 63.4 10 91.4 71.5 12 96.0 78.4
  • Example 2 Evaluation of dissolution rate according to characteristics and particle size of granules of Example 1>
  • the apparent density, tap density, Carr index, and particle size were evaluated in order to examine the characteristics of the sized granulate immediately before mixing after the lubricant. That is, the apparent density was determined by measuring the weight using a 100 mL cylinder, and the tap density was determined by measuring the volume by filling the 100 mL cylinder and tapping 1250 times with a tap density measuring device (SVM122, ERWEKA), Flowability was determined by obtaining Carr's Index using the apparent density and tap density values.
  • SVM122, ERWEKA tap density measuring device
  • the granules prepared according to the method of Examples 1-1 to 1-6 showed a uniform distribution having a particle size (D 90 ) in the range of 100 to 1000 ⁇ m, and also having an apparent density of 0.30 to 0.45. g/mL, and the tap density was 0.40 to 0.60 g/mL.
  • the granules of Comparative Example 1-2 were prepared in the same manner as in Example 1-2, but the particle size was adjusted by changing the sieve network during sizing. . At this time, the apparent density was 0.48 g/mL and the tap density was 0.61 g/mL, and the particle size (D 90 ) was 1254 ⁇ m, which exceeded 1000 ⁇ m.
  • Comparative Example 1-3 The granules of Comparative Example 1-3 were prepared in the same manner as in Example 1-2, but without curing. At this time, the apparent density was 0.36 g/mL, the tap density was 0.44 g/mL, and the particle size (D 90 ) was 90 ⁇ m.
  • Example 1-2 and Comparative Examples 1-2 and 1-3 were used as the second release part, and the granules of the first release part of Example 4-1 were used as the first release part, and the first release part and the first release part were used as the first release part.
  • Two-layered tablets were prepared using the active ingredient weight ratio of the two-release part to be 1:6, and when the dissolution pattern was evaluated according to Experimental Example 1, as shown in FIG. 3, In this case, the dissolution rate of 12 hours was less than 80%, confirming that the drug release delay time was excessively increased.
  • Example 1-2 the dissolution rate of 30 minutes was 40% or more, and the dissolution rate of 2 hours was 70% or more, so appropriate delayed release was not made, whereas Example 1-2 was used. It was confirmed that the tablet used had a dissolution rate of about 50% at 2 hours and a dissolution rate of 80% or more at 12 hours to achieve continuous and appropriate delayed release.
  • a commercially available Entresto tablet 100 mg (sacubitril 48.6 mg/valsartan 51.4 mg, sacubitril/valsartan 100 mg) (Lot No. TU149, expiration date: 2021.08.20) was used as a control formulation, and the control formulation and The dissolution test of the sacubitril valsartan component was performed in comparison with the tablet of Example 2 prepared so that the active ingredient content was the same.
  • the specific test method is as follows, and the HPLC analysis conditions are the same as in Experimental Example 1.
  • valsartan and sacubitril showed the same dissolution profile, and the active ingredient was found in water, pH4.0, and pH6.8 within 30 minutes. It was confirmed that more than 90% was emitted.
  • Example 3 and Comparative Example 2 The dissolution test results of Example 3 and Comparative Example 2 are shown in FIGS. 5 and 6 .
  • the tablet of Example 3-3 reached about 30% or less at 30 minutes of the dissolution test, and then the active ingredient was continuously released for 12 hours, and it was confirmed that sacubitril and valsartan were released in a very similar form.
  • the tablets of Examples 3-1 and 3-4 showed less than about 40% by weight of valsartan after 30 minutes, and 40-70% after 2 hours. And 80% or more was released after 12 hours, so it was confirmed to have fast-acting and long-acting.
  • the double-layered tablet of Example 4-1, the capsule (granule) of Example 5-2, and the capsule (mini-tablet) of Example 5-3 were about 40 based on the weight of valsartan after 30 minutes. %, 40-70% after 2 hours, and 80% or more after 12 hours were released, thereby confirming to have quick-acting and long-lasting properties.
  • Example 4-1 before administration (0 hours), 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24 hours after administration
  • the collected blood was centrifuged to separate plasma and stored frozen until analysis. After a sufficient 14-day dosing period, a 2x2 crossover design was conducted and the plasma drug concentration was analyzed by LC-MS/MS.
  • Pharmacokinetic parameters (Sacubitril) Mean ⁇ SD control (Entresto tablet: 100mg*2ea) experimental group (Example 4-1: 200mg * 1ea) C max (ng/mL) 4182.33 ⁇ 3072.61 2877.45 ⁇ 1738.91 AUC 0-24 (hr ng/mL) 12956.84 ⁇ 8252.43 9851.05 ⁇ 3794.31 Pharmacokinetic parameters (Valsartan) Mean ⁇ SD control (Entresto tablet: 100mg*2ea) experimental group (Example 4-1: 200mg * 1ea) C max (ng/mL) 3154.87 ⁇ 1565.83 2305.84 ⁇ 1150.41 AUC 0-24 (hr ng/mL) 23044.59 ⁇ 10508.02 23545.47 ⁇ 9527.38 Pharmacokinetic parameters (Sakubitrilat) Mean ⁇ SD control (Entresto tablet: 100mg*2ea) experimental group (Example 4-1: 200mg * 1
  • the inactive sacubitril showed a rather low value of 76.03%, but the active sacubitrilat and valsartan were 97.85% and 102.17, respectively. %, it is judged to be similar to Entresto tablet in terms of therapeutic efficacy.
  • test group includes a normal control group (Nomal), a negative control group (TAC), a positive control group (Example 2-3; S/V (Sacu/Valsa) bid, twice a day administration group), an experimental group (Example 5-2; S/V (Sacu/Valsa) qd, once-daily administration group) was divided into 4 groups, and only the normal control group did not perform TAC.
  • All rats were allowed free access to standard diet and water, and the room temperature was 23 ⁇ 3°C, humidity 55 ⁇ 1.5%, the number of ventilation 10-20 times/hr, and the lighting time was 12 hours (lights on at 8am and lights out at 8pm) ) and illuminance was set to 150-300 Lux.
  • the positive control group was administered twice a day to a dose of 25mg/kg/1day, and the experimental group was administered once a day to a dose of 50mg/kg/1day. was administered twice.
  • the experimental schedule as shown in FIG. 8 was repeated for a total of 2 weeks, and after the test was completed, the rats were anesthetized and euthanized for evaluation.
  • natriuretic peptides BNP, NT-proBNP
  • troponin Troponin I, Troponin T
  • galectin-3 Galectin-3
  • sST2 Soluble suppression of tumorigenicity 2
  • Changes in biomarkers known to be related to cardiac function and structural changes such as cardiac fibrosis, cardiac remodeling and myocardial hypertrophy including GDF-15 (Growth differentiation factor 15) and circulating microRNAs were measured.

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Abstract

본 발명은 사쿠비트릴 및 발사르탄, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 서방화기제로서 비이온성 소수성 폴리머 및 지질 중 1종 이상을 포함하는 심부전 치료용 서방성 제제, 및 상기 서방성 제제를 포함하는 다중방출 복합제제에 관한 것으로서, 1일 1회 투여로도 1일 2회 투여하는 제제와 동등한 치료효과를 나타내는 것은 물론, 환자의 복약순응도를 크게 개선할 수 있다.

Description

사쿠비트릴 및 발사르탄을 포함하는 심부전 치료용 서방성 제제, 및 이를 포함하는 다중방출 복합제제와 이의 제조방법
본 발명은 사쿠비트릴 및 발사르탄을 포함하는 서방성 제제, 및 상기 서방성 제제를 포함하는 다중방출 복합제제와 이의 제조방법에 관한 것이다.
심부전은 심장의 구조적 또는 기능적 이상으로 인해 심장이 혈액을 받아들이는 이완 기능이나 혈액을 내보내는 수축 기능이 감소하여 신체조직에 필요한 혈액을 공급하지 못해 발생하는 상태를 말하며 이는 특정 질병이 아니라 복잡한 병태생리를 가지고 있는 증후군이다. 심부전은 환자가 혈액이 제대로 공급되지 않아, 심하게 헐떡거리고, 호흡이 곤란할 뿐 아니라 극도의 피로감을 호소하며 마치 물속에 빠져 숨을 쉴 수 없는 느낌을 호소하는 질환이다. 심장기능이 저하되면 주요 장기로의 혈류량을 유지하려는 보상기전이 활성화되나, 이러한 보상기전이 부적절하게 지속되면 심부전이 점차 악화되므로, 원인/악화요인 조절 등으로 부적절한 보상기전의 악순환의 고리를 끊는 치료가 필요하다.
심부전은 허혈성 심질환(협심증, 심근경색 등)에 의한 심근의 허혈이 가장 큰 원인이고 고혈압과 같이 심장 근육에 오랜 기간 긴장도 이상을 초래할 수 있는 만성질환이 합병되어 일어나는 부정맥이 2위 원인으로 나타난다. 이외 심부전을 악화시키는 인자로 환자의 복약 비순응(noncompliance)이 있음을 알 수 있는데, 만성 심부전 환자의 관리에 있어 복용 횟수 감소를 통해 환자의 복약 순응도(compliance)를 높일 수 있는 치료제 개발이 요구되고 있다.
심부전 치료제로서 네프릴리신 저해작용을 나타내는 사쿠비트릴(sacubitril)과 안지오텐신 수용체 길항제(ARB)인 발사르탄(valsartan) 성분을 포함하는 정제가 엔트레스토라는 제품명으로 시판되고 있다. 엔트레스토정은 그 적응증이 만성심부전, 구체적으로 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자(NYHA class II-IV)에서 심혈관 질환으로 인한 사망 및 심부전으로 인한 입원 위험성 감소이며, 성인 기준 1회 50~200mg을 1일 2회 투여하도록 되어 있고, 이와 관련하여 선행특허인 한국등록특허 제10-1589317호에 사쿠비트릴 및 발사르탄의 정제 형태로 10분 후에 평균 40%(중량 기준) 이상의 발사르탄 유리산을 방출하는 시험관내 용해 프로파일을 나타내는 즉시 방출 제형이 개시되어 있다.
국제공개특허 제2017/012600호에는 사쿠비트릴 및 발사르탄이 각각 유리산, 나트륨, 칼슘염 등의 형태로, 약학적 첨가제로서 충진제, 결합제, 윤활제, 계면활성제 및/또는 활택제 등과 함께 포함되는 정제가 개시되어 있으나 엔트레스토정과 마찬가지의 방출 특성을 갖는 것으로 기재되어 있다.
이러한 즉시 방출 제형의 경우 하루에 2번 이상 투여해야 하기 때문에 복용 횟수를 감소시킬 수 있는 서방성 제형에 관한 요구가 있어 왔다.
중국등록특허 제105748420호 및 중국공개특허 제105935358호에는 1일 1회 경구 투여를 위해 친수성 서방화 폴리머인 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용한 서방 제형을 개시하고 있다. 그러나, 친수성 서방화 폴리머를 적용한 서방 제형의 경우 중국공개특허 제105935358호에 개시된 바와 같이 사쿠비트릴과 발사르탄의 용출 경향이 서로 다른 것을 확인할 수 있다. 이를 더 자세히 살펴보면, 용출시험 결과 8시간 시점에서 발사르탄에 비해 사쿠비트릴의 용출률이 최대 약 21% 낮으며, 12시간 시점에서도 약 18% 낮음을 확인할 수 있다. 이러한 용출률의 차이는 약물동태학적 차이로 나타날 수 있으며, 결과적으로 사쿠비트릴과 발사르탄의 시너지효과를 감소시키는 쪽으로 작용할 가능성이 있다.
Z. Kobalava et al. 논문에 따르면 엔트레스토정은 경구 투여시 사쿠비트릴과 발사르탄으로 해리되고, 사쿠비트릴은 빠르게 흡수되어 활성대사체인 사쿠비트릴라트(sacubitrilat)로 대사되며, 이 과정에서 사쿠비트릴과 발사르탄은 서로 흡수 및 대사에 영향을 주지 않는 것을 알 수 있다. 그 외에도 약리활성을 지닌 발사르탄과 사쿠비트릴라트의 약물동태학적 특성(시간에 따른 혈중농도 곡선), 특히 Tmax가 2시간 ~ 2.5시간으로 매우 유사함을 알 수 있으며, 위 결과로부터 엔트레스토정이 최대 효과를 얻기 위해서는 활성성분인 발사르탄과 사쿠비트릴라트의 약물동태학적 특성을 일치시키는 것이 매우 중요한 것으로 판단된다.
이런 관점에서 볼 때, 중국공개특허 제105935358호에 개시된 서방 제형의 경우 사쿠비트릴의 용출률이 발사르탄보다 낮기 때문에, 상기 논문과 달리, 활성성분인 발사르탄과 사쿠비트릴라트의 약물동태학적 특성이 서로 다르게 나타날 가능성이 높아 바람직하지 않다.
또한 USFDA 허가자료(NDA#207620, reference ID 375689)에 의하면, 발사르탄 및 사쿠비트릴라트의 혈중 반감기가 각각 9.9시간, 11.5시간으로 긴 편에 속하기 때문에 일반적인 서방화 기술을 적용할 경우, 반감기가 더욱 길어져서 체내 노출 정도가 증가함으로써 의도하지 않은 부작용을 유발할 수도 있다.
이에, 본 발명자들은 사쿠비트릴 및 발사르탄의 1일 2회 복용 회수를 1일 1회로 감소시킬 수 있으면서, 동시에 사쿠비트릴과 발사르탄이 일치하는 용출 경향을 나타낼 수 있는 최적의 제형을 개발함으로써 약물의 혈중 농도를 하루 동안 유지할 뿐만 아니라 환자의 복용편의성 개선을 통해 치료효과를 극대화할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
KR 10-1589317 B1
CN 105935358 A
CN 105748420 B
WO 2017/012600 A1
[비특허문헌]
Z. Kobalava et al., Cardiovascular Therapeutics, 34 (2016), 191-198. Pharmacodynamic and pharmacokinetics profiles of sacubitril/valsartan (LCZ696) in patients with heart failure and reduced ejection fraction.
AXEL U. DIGNASS et al., Clinical Castroenterology and Hepatology, 7 (2009) 762-769, Mesalamine once daily is more effective than twice daily in patients with quiescent ulcerative colitis.
본 발명의 목적은, 1일 1회 용법으로 복용시에도 유용한 치료 효과를 발휘할 수 있는, 사쿠비트릴 및 발사르탄을 포함하는 서방성 제제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은, 1일 1회 용법으로 복용시에도 유용한 치료 효과를 발휘할 수 있는, 사쿠비트릴 및 발사르탄을 포함하는 다중방출 복합제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 사쿠비트릴 및 발사르탄을 포함하는 다중방출 복합제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은, 상기의 목적을 달성하기 위하여, 유효성분으로서 사쿠비트릴 및 발사르탄, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 서방화기제로서 비이온성 소수성 폴리머 및 지질 중 1종 이상을 포함하는 심부전 치료용 서방성 제제에 관한 것이다.
상기 서방성 제제는 장시간에 걸쳐 유효성분인 사쿠비트릴 및 발사르탄을 방출할 수 있어, 1일 1회 용법으로 투여될 수 있다.
본 발명은, 또 다른 양태에 따르면, 유효성분으로서 사쿠비트릴 및 발사르탄, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 서방화기제로서 비이온성 소수성 폴리머 및 지질 중 1종 이상을 포함하며, 겉보기밀도 0.30~0.45g/mL, 탭밀도 0.40~0.60g/mL, 및 입도(D90) 100~1000㎛인 과립물이거나, 또는 상기 과립물을 정제 또는 캡슐제로 제형화한, 서방성 제제일 수 있다.
상기 비이온성 소수성 폴리머는, 셀룰로오스 유도체로서 셀룰로오스아세테이트 및 에틸셀룰로오스 중 1종 이상이고, 상기 지질은, 지방산 에스테르로서 글리세릴디베헤네이트, 글릴세릴스테아레이트, 글리세릴모노올레이트, 글리세릴팔미토스테아레이트; 지방산 알코올로서 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올, 및 미리스틸알코올;로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명은, 또 다른 양태에 따르면, 유효성분으로서 사쿠비트릴 및 발사르탄, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1방출부를 포함하고, 또한, 상기 서방성 제제를 제2방출부로 포함하는, 심부전 치료용 다중방출 복합제제에 관한 것이다.
상기 다중방출 복합제제에 있어서 제1방출부는 속방형 또는 서방형일 수 있고, 바람직하게는 속방형일 수 있다. 즉, 바람직한 하나의 양태에 따르면, 유효성분으로서 사쿠비트릴 및 발사르탄, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 속방형 제1방출부; 및 유효성분으로서 사쿠비트릴 및 발사르탄, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 서방화 기제로서 비이온성 소수성 폴리머 및 지질 중 1종 이상을 포함하는 서방형 제2방출부;를 포함하는, 다중방출 복합제제에 관한 것이다.
상기 제1방출부와 제2방출부의 유효성분 중량비는 1:3 내지 1:9일 수 있다.
상기 다중방출 복합제제는, 유효성분, 부형제, 붕해제, 및 활택제를 포함하는 제1방출부; 및 유효성분, 서방화 기제로서 에틸셀룰로오스, 글리세릴디베헤네이트, 글리세릴디스테아레트, 스테아릴알코올로, 세토스테아릴알코올, 및 미리스틸알코올로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상, 부형제 및 활택제 중 1종 이상을 포함하는 제2방출부를 포함할 수 있다.
상기 제1방출부 및 제2방출부에 있어서, 부형제는 유당수화물, 옥수수전분, 무수인산수소칼슘, 및 미결정셀룰로오스로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상이고, 활택제는 스테아르산마그네슘, 탤크, 스테아르산, 스테아릴푸마레이트나트륨, 및 콜로이드성이산화규소로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상이며, 상기 제1방출부에 있어서, 붕해제는 크로스카멜로오스나트륨, 전분글리콘산나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 및 크로스포비돈으로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 제1방출부는 제1방출부 총 중량을 기준으로, 유효성분 10~70중량%, 부형제 5~70중량%, 붕해제 15~35중량%, 및 활택제 0.5~3.5중량%를 포함하고, 상기 제2방출부는 제2방출부 총 중량을 기준으로, 유효성분 40~70중량%, 서방화 기제 15~50중량%, 부형제 및 활택제 중 1종 이상 1~25중량%를 포함할 수 있다.
상기 다중방출 복합제제는 장시간에 걸쳐 유효성분인 사쿠비트릴 및 발사르탄을 방출할 수 있어, 1일 1회 용법으로 투여될 수 있고, 또한, 1일 1회 용법으로 투여되어 하기의 약동학적 파라미터를 만족하는 것일 수 있다:
(i) 1일 2회 용법으로 투여되는 속방성 제제와 비교하여, AUC0-24의 상대적 비율이 사쿠비트릴 75~130%, 사쿠비트릴라트 75~130%, 및 발사르탄 75~130%이고,
(ii) 1일 2회 용법으로 투여되는 속방성 제제와 비교하여, Cmax의 상대적 비율이 사쿠비트릴 50~100%, 사쿠비트릴라트 50~100%, 및 발사르탄 50~100%인 것이고, 바람직하게는 Cmax의 상대적 비율이 사쿠비트릴 50~90%, 사쿠비트릴라트 50~90%, 및 발사르탄 50~90%인 것.
상기 다중방출 복합제제의 제2방출부는 겉보기밀도 0.30~0.45g/mL, 탭밀도 0.40~0.60g/mL, 및 입도(D90) 100~1000㎛ 인 과립물이거나, 또는 상기 과립물을 정제 또는 캡슐제로 제형화한 것일 수 있다.
상기 다중방출 복합제제는 정제 또는 캡슐제 형태일 수 있다.
상기 다중방출 복합제제는 이층정, 다층정, 또는 핵정의 정제 형태, 또는, 과립, 펠렛, 또는 미니정제를 충전한 경질캡슐제 형태일 수 있다.
상기 다중방출 복합제제는, 대한민국약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라, 37±0.5℃, pH6.8 용출액 조건에서 용출시험 시, 각각의 유효성분이 유효성분 중량기준으로 30분 후 40% 미만, 2시간 후 40~70%, 및 12시간 후 80% 이상 용출될 수 있다.
본 발명은, 다른 양태에 따르면, 다중방출 복합제제의 제조방법으로서, (a) 유효성분으로서 사쿠비트릴 및 발사르탄을 포함하는 제1방출부를 제조하는 단계; (b) 유효성분으로서 사쿠비트릴 및 발사르탄, 및 서방화 기제로서 비이온성 소수성 폴리머 및 지질 중 1종 이상을 포함하는 제2방출부를 제조하는 단계; 및 (c) 상기 제1방출부와 제2방출부를 함께 이층정 또는 핵정으로 타정하거나, 또는 과립, 펠릿 또는 미니정제로 제조한 후 경질캡슐에 충전하는 단계를 포함한다.
상기 제1방출부를 제조하는 단계 (a)는, (a-1) 유효성분, 부형제, 및 붕해제를 포함하는 혼합물에 물, 알코올 또는 알코올수용액을 포함하는 용매를 넣고 연합하여 연합물을 제조하는 단계; (a-2) 상기 연합물을 건조하고 정립하여, 과립물을 제조하는 단계; (a-3) 상기 과립물에 부형제 및 붕해제를 혼합하는 단계; 및 (a-4) 활택제를 첨가하는 단계;를 포함할 수 있다.
상기 제2방출부를 제조하는 단계 (b)는, (b1-1) 서방화 기제를 알코올 또는 알코올수용액을 포함하는 용매에 분산시켜 결합액을 제조하는 단계; (b1-2) 유효성분, 서방화 기제, 및 부형제를 혼합한 후 결합액을 넣어 연합하여 연합물을 제조하는 단계; (b1-3) 상기 연합물을 건조후 경화하고 정립하거나 또는 건조후 정립하고 경화하여 과립물을 제조하는 단계; 및 (b1-4) 상기 과립물에 활택제를 첨가하는 단계;를 포함할 수 있다.
또한, 상기 제2방출부를 제조하는 단계 (b)는, (b2-1) 유효성분, 및 서방화 기제를 혼합한 후 열용융 압출하는 단계; (b2-2) 압출물을 정립하여 과립물을 제조하는 단계; 및 (b2-3) 상기 과립물에 활택제를 첨가하는 단계;를 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 더 상세하게 설명한다.
본 발명의 서방성 제제 또는 다중방출 복합제제에 사용되는 일 성분인 ‘사쿠비트릴(sacubitril)’은 4-{[(2S,4R)-1-(4-비페닐일)-5-에톡시-4-메틸-5-옥소-2-펜타닐]아미노}-4-옥소부타노산으로 명명되는 화합물로서 하기 화학식 1의 구조를 갖는다. 사쿠비트릴은 네프릴리신(neprilysin, NEP) 저해제로서, 에스테라제의 탈에틸화에 의해 사쿠비트릴라트(sacubitrilat)로 활성화되어, 혈류량 감소 작용을 하는 혈압 저하 펩티드인 심방 및 뇌 나트륨이뇨 펩티드를 분해시키는 작용을 한다.
Figure PCTKR2021002517-appb-C000001
또한, 본 발명의 서방성 제제 또는 다중방출 복합제제에 사용되는 일 성분인 ‘발사르탄(Valsartan)’은 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민으로 명명되는 화합물로서 하기 화학식 2의 구조를 갖는다. 발사르탄은 안지오텐신-II 수용체 차단제로서, 안지오텐신-II의 작용을 차단함으로써 혈관을 이완시켜 혈압을 낮추는 기능을 할 뿐만 아니라 심부전, 허혈성 심장질환 등의 치료에 이용되고 있다.
Figure PCTKR2021002517-appb-C000002
본 발명에 있어서,‘약학적으로 허용가능한 염’이란 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하는 것으로서, 무기이온, 무기산 또는 유기산으로 제조된 염은 물론, 상기 염의 수화물 또는 용매화물 등을 모두 포함하여 지칭하는 것이다. 본 발명에 적합한 사쿠비트릴 및 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서 유리산 또는 1~3개의 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘 등의 무기이온염 또는 이들의 일수화물~삼수화물 등을 들 수 있고, 구체예로서 종래 LCZ696으로 공지된 사쿠비트릴·발사르탄 삼나트륨염의 2.5수화물 등과 같은 공결정 형태 또는 각 유효성분의 유리산 또는 염의 혼합물(mixtures) 형태 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 서방성 제제 또는 다중방출 복합제제에는 두 유효성분인 사쿠비트릴 및 발사르탄이 1:5 내지 5:1의 몰비로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 1:1의 몰비로 포함될 수 있다.
본 발명의 서방성 제제는 서방화기제로서 비이온성 소수성 폴리머 및 지질 중 1종 이상을 포함하여, 장시간에 걸쳐 유효성분인 사쿠비트릴 및 발사르탄을 방출할 수 있어, 1일 1회 용법으로 투여될 수 있다.
상기 비이온성 소수성 폴리머 또는 지질은 물 분자와 섞이지 못하는 특성을 갖는 물질로서 대체적으로 극성이 없기 때문에 무극성인 용매에 잘 녹는 특징을 갖고 있으며 또한 음이온 또는 양이온을 띄는 관능기를 가지고 있지 않다.
상기 비이온성 소수성 폴리머는 셀룰로오스 유도체로서 셀룰로오스아세테이트, 에틸셀룰로오스 등이고, 상기 지질은 글리세릴디베헤네이트, 글릴세릴디스테아레이트, 글리세릴모노올레이트, 글리세릴팔미토스테아레이트 등의 지방산 에스테르이거나 또는 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올, 미리스틸알코올 등의 지방산 알코올이다. 이러한 비이온성 소수성 폴리머 및 지질로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상이 서방화 기제로 사용될 수 있다. 서방화 기제로서, 바람직하게는 에틸셀룰로오스, 글리세릴디베헤네이트, 글리세릴디스테아레이트, 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올, 및 미리스틸알코올로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상을 사용하고, 보다 바람직하게는 에틸셀룰로오스, 글리세릴디베헤네이트, 및 스테아릴 알코올로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상을 사용하고, 가장 바람직하게는 에틸셀룰로오스 및 글리세릴디베헤네이트를 사용한다.
상기 서방성 제제는 겉보기밀도 0.30~0.45g/mL, 탭밀도 0.40~0.60g/mL, 및 입도(D90) 100~1000㎛인 과립물, 바람직하게는 겉보기밀도 0.30~0.45g/mL, 탭밀도 0.40~0.60g/mL, 및 입도(D90) 500~1000㎛인 과립물이거나, 또는 상기 과립물을 정제 또는 캡슐제로 제형화한 것일 수 있다. 이와 같은 수치범위의 밀도 및 입도를 갖는 과립물로 구성됨으로써 상기 서방성 제제는 사쿠비트릴 및 발사르탄이 일치하는 용출 프로파일을 보이면서 유효성분의 지속 방출 및 지연 방출을 가능하게 하는 효과가 있다.
본 발명의 일양태에 따른 다중방출 복합제제는, 제1방출부 및 제2방출부를 포함하며, 제2방출부로서 상기 서방성 제제와 동일한 성분 조성, 즉, 유효성분으로서 사쿠비트릴 및 발사르탄, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 서방화 기제로서 비이온성 소수성 폴리머 및 지질 중 1종 이상을 포함하고, 상기 제1방출부로서 사쿠비트릴 및 발사르탄, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하고 속방형 및 서방형 중 1종일 수 있다.
이처럼 유효성분인 사쿠비트릴 및 발사르탄을 동시에 속방형 제1방출부 및 서방형 제2방출부로 포함함으로써, 다중방출 복합제제는 투여 후 유효성분의 즉시 방출을 가능하게 하는 한편, 12시간 이상에 걸친 지속 방출을 가능하게 하여, 약효 발현에 있어 속효성 및 지속성을 모두 나타낼 수 있는 장점을 갖는다.
상기 제1방출부와 제2방출부의 유효성분 중량비는 1:3 내지 1:9인 것이 바람직하며, 1:4 내지 1:9인 것이 보다 바람직하다. 상기 유효성분 중량비의 범위 이내인 경우가 1:9를 초과해서 제2방출부의 비율이 많아지는 경우에 비해 약효 발생까지의 시간 지연을 줄일 수 있어 바람직하고, 1:3 미만으로 제2방출부의 비율이 적어지는 경우에 비해 12시간 이상에 걸친 지속 방출 효과를 달성할 수 있어 바람직하다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 유효성분, 부형제, 붕해제, 및 활택제를 포함하는 제1방출부; 및 유효성분, 서방화 기제로서 에틸셀룰로오스, 글리세릴디베헤네이트, 글리세릴디스테아레이트, 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올, 및 미리스틸알코올로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상, 부형제 및 활택제 중 1종 이상을 포함하는 제2방출부를 포함할 수 있다.
본 발명의 다중방출 복합제제에서 사용되는 붕해제로는 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 및 라우릴황산나트륨 중에서 선택되는 1종이상을 사용할 수 있다.
본 발명의 다중방출 복합제제에서 사용되는 부형제는 약효에 영향을 미치지 아니하는 범위 내에서 약제학적으로 통상 사용되는 물질을 사용할 수 있으며, 유당수화물, 옥수수전분, 무수인산수소칼슘, 및 미결정셀룰로오스 중에서 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다.
본 발명의 다중방출 복합제제에서 사용되는 활택제는 타정 시 정제의 표면이 타정 펀치에 부착되는 문제를 방지하고, 과립의 유동성을 상승시킬 수 있다. 구체적인 예로 스테아르산마그네슘, 탤크, 스테아르산, 스테아릴푸마레이트나트륨, 및 콜로이드성이산화규소 중에서 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다.
상기 다중방출 복합제제에 있어서 제1방출부에 사용되는 부형제는 유당수화물, 옥수수전분, 무수인산수소칼슘, 및 미결정셀룰로오스 중 1종 이상이고 바람직하게는 미결정셀룰로오스, 및 유당수화물 중 1종 이상이고, 붕해제는 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 및 라우릴황산나트륨 중 1종 이상이고 바람직하게는 크로스포비돈, 및 크로스카멜로오스나트륨 중 1종 이상이고, 활택제는 스테아르산마그네슘, 탤크, 스테아르산, 스테아릴푸마레이트나트륨, 및 콜로이드성이산화규소 중 1종 이상이고, 바람직하게는 스테아르산마그네슘, 탤크, 및 콜로이드성이산화규소 중 1종 이상일 수 있다.
상기 다중방출 복합제제에 있어서 제2방출부에 사용되는 부형제는 유당수화물, 옥수수전분, 무수인산수소칼슘, 및 미결정셀룰로오스 중 1종 이상이고, 바람직하게는 미결정셀룰로오스, 및 유당수화물 중 1종 이상이며, 활택제는 스테아르산마그네슘, 탤크, 스테아르산, 스테아릴푸마레이트나트륨, 및 콜로이드성이산화규소 중 1종 이상이고, 바람직하게는 스테아르산마그네슘, 탤크, 콜로이드성이산화규소 중 1종 이상이다. 여기서의 제2방출부에 사용되는 부형제 및 활택제의 종류와 그 함량 조성은 본 발명의 일양태에 따른 서방성 제제에도 동일하게 적용될 수 있다.
상기 제1방출부는 제1방출부 총 중량을 기준으로, 유효성분 10~70중량%, 부형제 5~70중량%, 붕해제 15~35중량%, 및 활택제 0.5~3.5중량%를 포함하고, 상기 제2방출부는 제2방출부 총 중량을 기준으로, 유효성분 40~70중량%, 서방화 기제 15~50중량%, 부형제 및 활택제 중 1종 이상 1~25중량%을 포함할 수 있고 여기서 부형제 및 활택제가 모두 사용되는 경우 부형제 0.5~22중량% 및 활택제 0.5~3중량%를 포함할 수 있다.
본 발명의 다중방출 복합제제는, 또 다른 구현예에 따르면, 유효성분, 부형제, 및 결합제를 포함하는 제1방출부; 및 유효성분, 서방화 기제로서 에틸셀룰로오스, 글리세릴디베헤네이트, 글리세릴디스테아레이트, 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올, 및 미리스틸알코올로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상, 부형제 및 결합제를 포함하는 제2방출부;를 포함할 수도 있다. 이 경우, 제1방출부는 제1방출부 총 중량을 기준으로, 유효성분 25~70중량%, 부형제 25~70중량%, 및 결합제 0.5~5중량%를 포함하고, 상기 제2방출부는 제2방출부 총 중량을 기준으로, 유효성분 40~70중량%, 서방화 기재 15~40중량%, 부형제 5~30중량% 및 결합제 0.5~5중량%를 포함할 수 있으며, 여기서 사용가능한 부형제 및 서방화 기제 또한 상술된 바와 같으며, 결합제로는 제제의 결합력을 증대시킬 수 있는 물질이면 제한되지 않고 사용될 수 있으나, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈(관용명 포비돈)이 사용될 수 있다.
본 발명의 다중방출 복합제제는 경구 투여 가능한 형태로서, 제한되지 않으나, 정제, 캡슐제 등일 수 있다. 바람직하게는, 제1방출부 및 제2방출부를 별도의 과립물로 제조한 후 압축 타정한 정제 또는 캡슐제 형태일 수 있다. 정제는 이층정, 핵정, 다층정의 형태일 수 있고, 캡슐제는 과립, 펠렛, 미니정제를 포함하는 경질캡슐제 형태일 수 있다. 이러한 실시양태에 따른 다중방출 복합제제의 모식도를 도 1에 나타내었다.
구체적 일 양태에 따르면, 본 발명의 다중방출 복합제제는, (a) 유효성분으로서 사쿠비트릴 및 발사르탄을 포함하는 제1방출부를 제조하는 단계; (b) 유효성분으로서 사쿠비트릴 및 발사르탄, 및 서방화 기제로서 비이온성 소수성 폴리머 및 지질 중 1종 이상을 포함하는 제2방출부를 제조하는 단계; 및 (c) 상기 제1방출부와 제2방출부를 함께 이층정 또는 핵정으로 타정하거나, 또는 과립, 펠릿 또는 미니정제로 제조한 후 경질캡슐에 충전하는 방법으로 제조된다.
상기 (a) 또는 (b) 단계의 제1방출부 또는 제2방출부는 습식과립법(wet granulation)을 통해 제조될 수 있다.
구체적으로, 제1방출부를 제조하는 단계 (a)는, (a-1) 유효성분, 부형제, 및 붕해제를 포함하는 혼합물에 물, 알코올 또는 알코올수용액 용매를 넣고 연합하여 연합물을 제조하는 단계; (a-2) 상기 연합물을 건조하고 정립하여, 과립물을 제조하는 단계; (a-3) 상기 과립물에 부형제 및 붕해제를 혼합하는 단계; 및 (a-4) 활택제를 첨가하는 단계를 포함한다.
상기 (a-1)단계에서는 물, 알코올 또는 알코올수용액 용매를 넣어 연합을 실시한다. 알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 중 1종 이상을 포함한다.
상기 (a-2)에서는 트레이 건조기를 이용해 35~60℃에서 건조를 실시하며, LOD(Loss on Drying, 건조감량)를 확인하고, 20mesh를 이용하여 정립한다.
구체적으로 제2방출부를 제조하는 단계 (b)는, (b1-1) 서방화 기제를 알코올 또는 알코올수용액 용매에 분산시켜 결합액을 제조하는 단계; (b1-2) 유효성분, 서방화 기제, 및 부형제를 혼합한 후 결합액을 넣어 연합하여 연합물을 제조하는 단계; (b1-3) 상기 연합물을 건조 후 경화하고 정립하거나 또는 건조 후 정립하고 경화하여, 과립물을 제조하는 단계; 및 (b1-4) 상기 과립물에 활택제를 첨가하는 단계를 포함하여 제조된다.
상기 (b1-1)은 서방화 기제를 분산시키는 알코올 또는 알코올수용액 용매에 분산시켜 결합액을 제조하는 것이 바람직하다. 알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 중 1종 이상을 포함한다.
상기 (b1-2)~(b1-3)의 습식과립 공정은, 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 고속혼합기(High Speed Mixer, HSM), 유동층과립기(Fluid Bed Granulator, FBG)와 같이 당업계에서 사용하는 장치를 이용하여 수행할 수 있다.
상기 (b1-2) 단계의 서방화 기제는 (b1-1)에서 사용된 서방화 기제와 동일한 것 또는 다른 것이 사용될 수 있다.
상기 (b1-3)에서는 트레이(Tray) 건조기 또는 유동층 과립기를 이용해 35~60℃에서 건조를 실시하며, LOD값을 확인한다. 정립은 20mesh를 이용하여 실시하며, 정립 전·후에 온도 60~80℃로 가온하여 20분~3시간, 바람직하게는 25분~2시간 동안 경화를 실시한다. 이처럼 정립 전 또는 후에 경화를 실시함으로써 사쿠비트릴과 발사르탄의 약물방출 지연을 극대화시키는 효과를 얻을 수 있다.
상기 다중방출 복합제제는 약제학적으로 허용가능한 필름 코팅을 최종 외층으로 추가로 포함할 수 있다. 상기 필름코팅제의 예로서 상품명 오파드라이(Opadry, Colorcon), 구체적으로는, 오파드라이 I, 오파드라이 II, 오파드라이 fx, 오파드라이 AMB 등을 사용할 수 있다.
위와 같이 제조된 제1방출부와 제2방출부는 미니정제, 이층정 또는 핵정을 포함하는 다층정제 형태일 수 있다.
이외에도, 제1방출부와 제2방출부는 열용융압출기(Hot Melt Extruder, HME)를 사용하거나, 압출기(Extruder) 및 구형화기(Spheronizer)를 사용한 펠렛 제조방법으로 제조될 수 있다.
열용융압출(HME) 방법을 사용한 펠렛은 유효성분, 서방화 기제 및 부형제를 혼합한 후 가열된 열용융압출기에 넣고 2개의 Screw를 서로 반대방향으로 회전하여 과립을 압출한다. 연속적으로 컨베이어밸트를 구동하여 순차적으로 압출된 압출물을 실온까지 냉각시키고 정립한다. 이어서 정립한 과립물에 부형제 및 활택제를 넣고 혼합하여 제조한다.
또는, 압출기(Extruder) 및 구형화기(Spheronizer)를 사용한 펠렛은 결합액에 유효성분 및 결합제를 넣어 연합을 실시하고, 압출기를 사용하여 메쉬체로 압출한 후 구형화기를 사용하여 구형화 및 건조한 후 서방화 기제를 분사 및 건조하여 펠렛을 제조한다.
위와 같이 제조된 제1방출부와 제2방출부는 펠렛이 충전된 캡슐제 형태일 수 있다. 상기 캡슐제에 충전되는 내용물은 펠렛에 한정되지 않고 과립, 미니정제 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 다중방출 복합제제는, 대한민국약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라, 37±0.5℃, pH6.8 용출액 조건에서 용출시험 시, 각각의 유효성분이 유효성분 중량기준으로 30분 후 40% 미만, 2시간 후 40~70%, 및 12시간 후 80% 이상 용출될 수 있다.
본 발명의 복합제제는, 시험관내 용출시험을 통해, 서서히 12시간 이상 지속적으로 방출되어 1일 1회 투여가 가능하고, 사쿠비트릴과 발사르탄이 일치하는 용출 경향을 가져 성분 복합에 따른 시너지 효과를 극대화할 수 있는 것으로 확인되었다.
본 발명의 복합제제는 환자의 질환 종류, 질환의 경중, 제형의 종류, 환자의 연령, 성별, 체중, 건강 상태, 식이, 약제학적 치료용 조성물의 투여 시간 및 투여 방법, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다.
본 발명의 서방성 제제는 사쿠비트릴 및 발사르탄이 일치된 용출 경향을 나타냄으로써 유효성분 복합에 따른 약효를 극대화할 수 있는 효과가 있다.
또한, 본 발명의 다중방출 복합제제는 사쿠비트릴 및 발사르탄이 일치된 용출 경향을 나타냄으로써 유효성분 복합에 따른 약효를 극대화할 수 있는 효과가 있는 것은 물론, 약물 투여 초기부터 약물 방출을 가능하게 하면서 생체 내에서 활성성분의 흡수가 지속적으로 이루어지게 함으로써 약효가 지속적으로 유지될 수 있을 뿐만 아니라 부작용을 최소화할 수 있는 효과가 있다.
1일 2회 투여군과 1일 1회 투여군의 효능 및 안전성을 평가한 논문(AXEL U. DIGNASS et al., 2009)에서, 12개월 동안의 시험결과, 1일 1회 투여한 그룹의 완치율(70.9%)이 1일 2회 투여한 그룹의 완치율(58.9%)보다 유의적으로 개선될 수 있다는 것을 개시하고 있는 것을 볼 때, 1일 2회 투여를 1일 1회 투여로 투여용법을 개선하는 것을 통해 본 발명은 환자의 복약순응도를 개선하는 것 뿐만 아니라 치료 효과도 개선할 수 있다.
도 1은 본 발명의 여러 실시양태에 따른 다중방출 복합제제의 모식도이다.
도 2는 실시예 1-2에 따라 제조된 제제의 발사르탄 및 사쿠비트릴 용출패턴을 평가한 그래프이다.
도 3은 실시예 1-2, 비교예 1-2 및 1-3의 과립물을 제2방출부로 포함하는 다중방출 복합제제에 있어서 발사르탄의 용출패턴을 평가한 그래프이다.
도 4a 및 도 4b는 시판중인 엔트레스토정100mg과 실시예 2-3에 따라 제조된 제제의 용출패턴을 평가한 그래프이다.
도 5는 실시예 3-3에 따라 제조된 다중방출 복합제제의 발사르탄 및 사쿠비트릴 용출패턴을 평가한 그래프이다.
도 6은 실시예 3-1 및 3-4, 및 비교예 2-1 및 2-2에 따라 제조된 다중방출 복합제제의 발사르탄 용출패턴을 평가한 그래프이다.
도 7은 실시예 4-1, 5-2, 및 5-3에 따라 제조된 다중방출 복합제제의 발사르탄 용출패턴을 평가한 그래프이다.
도 8은 실험예 7의 실험 실시 스케쥴을 개략적으로 나타낸 것이다.
도 9는 실험예 7의 바이오마커(BNP)의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 10은 실험예 7의 심초음파 결과 중 박출률(ejection fraction, EF)을 나타낸 그래프이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예 1. 본 발명에 따른 서방정의 제조>
하기 표 1에 기재된 조성으로 습식과립법을 이용하여 서방성 과립물을 제조한 후 정제로 타정하였다. 즉, 에탄올 용매에 서방화 기제를 일부 분산시켜 결합액을 제조하고 고속혼합기(High Speed Mixer, HSM)에 사쿠비트릴/발사르탄, 서방화 기제 및 미결정셀룰로오스를 넣어 혼합한 후 상기 결합액을 넣고 교반하면서 5분 동안 연합하여 연합물을 제조하였다. 상기의 연합물을 트레이 건조기를 이용해 건조하고, 정립기에서 정립한 후 정립물을 다시 트레이 건조기에서 온도를 60~80℃로 높여 25분~2시간 경화하였다. 이후 과립물에 스테아르산마그네슘을 첨가한 후 활택혼합을 실시하여 최종 서방성 과립물을 형성하였다. 그리고 상기 과립물을 로타리 타정기(XENA-I-rotary, 라온제나)로 타정하여 정제를 제조하였다.
구성성분 중량(%)
실시예
1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 1-6
유효성분 사쿠비트릴/발사르탄 55.0 39.4 39.4 39.4 39.4 39.4
서방화
기제		 에틸셀룰로오스 42.0 - - - - -
글리세릴디베헤네이트 - 57.6 - - - -
글리세릴디스테아레이트 - - 57.6 - - -
스테아릴알코올 - - - 57.6 - -
미리스틸알코올 - - - - 57.6 -
세토스테아릴알코올 - - - - - 57.6
부형제 미결정셀룰로오스 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
활택제 스테아르산마그네슘 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
합계 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
위 표에서의 사쿠비트릴/발사르탄으로서 사쿠비트릴 및 발사르탄이 1:1 몰비인 삼나트륨염 2.5수화물이 사용되었고, 이하 실시예 및 비교예에서도 별도로 언급되지 않는 경우에 동일한 물질이 사용되었다.
<비교예 1-1. 서방정의 제조>
하기 표 2의 성분 조성으로 중국공개특허 제105935358호에 기재된 건식과립법을 사용하여 서방정을 제조하였다. 즉, 하기 표 2의 성분 조성대로, 사쿠비트릴발사르탄, 친수성 서방화 기재인 HPMC K100M, 및 제약상 허용가능한 첨가제로서 콜로이드성이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 혼합하고 건식과립기(RC-60, 서울하이테크)에 넣어 압착 후 분쇄하여 형성한 최종 과립물에 콜로이드성이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 넣고 혼합하여 타정하였다. 타정한 정제는 필름코팅기(Auto Tablet Coating Machine, KC50F, 금성산기)에서 오파드라이 AMB™ 사용하여 필름 코팅된 정제를 수득하였다.
구성성분 중량(%)
비교예 1-1
사쿠비트릴/발사르탄 54.3
HPMC K100M 36.1
콜로이드성이산화규소 2.9
스테아르산마그네슘 2.9
오파드라이AMB™ 3.8
합계 100.0
<실시예 2. 본 발명에 따른 다중방출 복합제제의 제1방출부에 해당하는 정제의 제조>
실시예 2에서는 사쿠비트릴/발사르탄으로서 사쿠비트릴 및 발사르탄이 1:1 몰비인 일~삼나트륨염 수화물과, 하기 표에 기재된 성분을 사용하여 정제를 제조하였다. 즉, 고속혼합기(High Speed Mixer, HSM: KMLC, 금성산기)에 사쿠비트릴/발사르탄, 미결정셀룰로오스 및 크로스포비돈을 넣어 혼합한 후 결합액을 넣고 교반하면서 5분동안 연합하여 연합물을 제조하였다. 상기의 연합물을 트레이 건조기(MOV-212F, SANYO)를 이용해 건조하고 정립기(UMA, Pharmaters)에서 정립한 후 과립물에 크로스포비돈, 콜로이드성이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 첨가 후 혼합·타정하였다.
구성성분 중량(%)
실시예 2-1 실시예 2-2 실시예 2-3
일나트륨 이나트륨 삼나트륨
사쿠비트릴/발사르탄 56.6 56.6 56.6
미결정셀룰로오스 12.4 12.4 12.4
크로스포비돈 29 29 29
콜로이드성이산화규소 0.5 0.5 0.5
스테아르산마그네슘 1.5 1.5 1.5
합계 100.0 100.0 100.0
<실시예 3 및 비교예 2. 다중방출 복합제제의 제조>
하기 표 4의 성분 함량에 의한 각 실시예의 제조단계는 하기한 바와 같다.
1) 제1방출부의 제조
고속혼합기(High Speed Mixer, HSM)에 사쿠비트릴/발사르탄, 미결정셀룰로오스, 및 크로스포비돈을 넣어 혼합한 후 에탄올 용매를 넣어 교반하면서 연합하여 연합물을 제조하였다. 상기 연합물을 트레이 건조기를 이용해 건조하였다. 이후, 정립기에서 정립한 후 콜로이드성이산화규소 및 크로스포비돈을 첨가해서 후혼합을 실시하였다. 이후, 과립물에 스테아르산마그네슘을 첨가하여 최종 제1방출부 과립물을 형성하였다.
2) 제2방출부의 제조
사쿠비트릴/발사르탄, 글리세릴디베헤네이트를 혼합한 후 가열된 열용융 압출기(Hot Melt Extruder, HME: HTGD-16, Hartek)에 넣고 2개의 Screw를 서로 반대방향으로 회전하여 과립을 압출하였다. 연속적으로 컨베이어밸트를 구동하여 순차적으로 압출된 압출물을 실온까지 냉각시키고 정립하였다. 이어서 정립한 과립물에 탤크를 넣고 혼합 후 스테아르산마그네슘을 첨가하고 활택을 실시하여 최종 제2방출부 과립물을 형성하였다.
3) 이층정의 제조
위에서 제조된 제1방출부 과립물과 제2방출부 과립물을 다층정타정기를 사용하여 타정하여 제1방출부와 제2방출부는 유효성분 중량비가 1:2 ~ 1:10 비율이 되도록 이층정을 제조하였다.
Figure PCTKR2021002517-appb-T000001
<실시예 4. 다중방출 복합제제의 제조-정제>
실시예 4-1. 다중방출 복합제제의 제조-이층정
하기 표 5의 성분 함량에 의한 실시예 4-1의 제조단계는 하기와 같다.
1) 제1방출부의 제조
고속혼합기에 사쿠비트릴/발사르탄, 미결정셀룰로오스, 및 크로스포비돈을 넣어 혼합한 후 에탄올 용매를 넣어 교반하면서 연합하여 연합물을 제조하였다. 상기 연합물을 트레이 건조기를 이용해 건조하였다. 이후, 정립기에서 정립한 후 콜로이드성이산화규소 및 크로스포비돈을 첨가해서 후혼합을 실시한 후 과립물에 스테아르산마그네슘을 첨가하여 최종 제1방출부 과립물을 형성하였다.
2) 제2방출부의 제조
에탄올 용매에 에틸셀룰로오스를 분산시켜 결합액을 제조하였다. 유동층과립기(Fluid Bed Granulator, FBG: FBG-1, Enger)에 사쿠비트릴/발사르탄, 글리세릴디베헤네이트 및 미결정셀룰로오스를 넣어 혼합한 후 결합액을 분사하여 연합물을 제조하였다. 상기 연합물을 건조하고, 온도를 60~80℃로 높여 25분~2시간 경화하였다. 이후, 정립기에서 정립한 후 과립물에 스테아르산마그네슘을 첨가한 후 활택을 실시하여 최종 제2방출부 과립물을 형성하였다.
3) 이층정의 제조
위에서 제조된 제1방출부 과립물과 제2방출부 과립물을 유효성분 중량비가 1:6 비율이 되도록 다층정 타정기(Autotab 200RT, Ichihashiceiki)를 사용하여 타정하여 이층정을 제조하였다.
구성성분 중량(%)
실시예 4-1

제1방출부		 유효성분 사쿠비트릴/발사르탄 40.9
부형제 미결정셀룰로오스 28.1
붕해제 크로스포비돈 29.0
활택제 콜로이드성이산화규소 0.5
스테아르산마그네슘 1.5
합계 100.0
제2방출부 유효성분 사쿠비트릴/발사르탄 50.3
서방화기제 글리세릴디베헤네이트 31.2
에틸셀룰로오스 4.4
부형제 미결정셀룰로오스 12.6
활택제 스테아르산마그네슘 1.5
합계 100.0
실시예 4-2. 다중방출 복합제제의 제조-핵정
하기 표 6의 성분 함량에 의한 실시예 4-2의 제조단계는 실시예 4-1의 1) 및 2)와 동일하게 제1방출부 및 제2방출부를 제조하되, 실시예 4-1의 3)단계와 달리 타정단계에서 핵정으로 타정하여 제조하였다.
즉, 위에서 제조된 제2방출부 과립물을 직경 6~10mm 원형정제로 타정하여 코어정제를 제조한 후, 다층정 타정기를 사용하여 제1방출부 과립물을 제1층에 넣고 예압으로 타정 후, 코어정제를 제2층에 넣고, 다시 제1방출부 과립물을 제3층에 넣고 본압으로 타정하여 제1방출부 및 제2방출부의 유효성분 중량비가 1:6이 되도록 핵정을 제조하였다.
구성성분 중량(%)
실시예 4-2

제1방출부		 유효성분 사쿠비트릴/발사르탄 11.7
부형제 미결정셀룰로오스 70.0
붕해제 크로스포비돈 16.7
활택제 콜로이드성이산화규소 0.6
스테아르산마그네슘 1.1
합계 100.0
제2방출부 유효성분 사쿠비트릴/발사르탄 46.8
서방화기제 글리세릴디베헤네이트 39.8
에틸셀룰로오스 4.4
부형제 미결정셀룰로오스 7.5
활택제 스테아르산마그네슘 1.5
합계 100.0
<실시예 5. 다중방출 복합제제의 제조-캡슐제>
실시예 5-1. 다중방출 복합제제의 제조-캡슐제(펠렛)
표 7에 기재된 성분 조성으로, 하기에 기재된 방법과 같이 제1방출부 및 제2방출부를 각각 펠렛으로 제조하여 캡슐에 충전하는 방식으로 캡슐제를 제조하였다.
1) 제1방출부 펠렛의 제조
에탄올 용매에 포비돈를 녹여 결합액을 제조하였다. 고속혼합기(High Speed Mixer, HSM)에 사쿠비트릴/발사르탄, 미결정셀룰로오스을 넣어 혼합한 후 상기 결합액을 넣고 교반하면서 5분동안 연합하여 연합물을 제조하였다. 상기 연합물을 압출기(TDG-70, Dalton) 및 구형화기(QJ-230T, Dalton)를 사용하여 압출하고 5분 동안 구형화하였다. 이후, 건조기를 이용해 건조하여 제1방출부 펠렛을 제조하였다.
2) 제2방출부 펠렛의 제조
에탄올 용매에 포비돈을 녹여 결합액을 제조하였다. 고속혼합기(High Speed Mixer, HSM)에 사쿠비트릴/발사르탄, 미결정셀룰로오스을 넣어 혼합한 후 상기 결합액을 넣고 교반하면서 5분동안 연합하여 연합물을 제조하였다. 상기 연합물을 압출기(TDG-70, Dalton) 및 구형화기(QJ-230T, Dalton)를 사용하여 압출하고 5분 동안 구형화하였다, 이후, 유동층 과립기를 이용하여 서방화 기제(Surelease®)를 분사한 후 건조하여 제2방출부 펠렛을 제조하였다.
3) 캡슐 충전
위에서 제조된 제1방출부 펠렛과 제2방출부 펠렛을 유효성분 중량비가 1:6이 되도록 캡슐에 충전하였다.
구성성분 중량(%)
실시예 5-1
제1방출부 유효성분 사쿠비트릴/발사르탄 64.6
결합제 포비돈 2.9
부형제 미결정셀룰로오스 32.5
합계 100.0
제2방출부 유효성분 사쿠비트릴/발사르탄 53.9
결합제 포비돈 2.4
부형제 미결정셀룰로오스 27.1
서방화 기제 Surelease® 16.7
합계 100.0
실시예 5-2. 다중방출 복합제제의 제조-캡슐제(과립)
하기 표 8에 기재된 성분 조성으로, 실시예 4-1의 1) 및 2)와 동일하게 제1방출부 및 제2방출부를 제조하되, 실시예 4-1의 3)단계와 달리, 제조된 제1방출부 과립물과 제2방출부 과립물을 유효성분 중량비가 1:6의 비율이 되도록 캡슐에 충전하였다.
구성성분 중량(%)
실시예 5-2

제1방출부		 유효성분 사쿠비트릴/발사르탄 63.9
부형제 미결정셀룰로오스 13.6
붕해제 크로스포비돈 21.0
활택제 콜로이드성이산화규소 0.5
스테아르산마그네슘 1.0
합계 100.0
제2방출부 유효성분 사쿠비트릴/발사르탄 46.8
서방화기제 글리세릴디베헤네이트 39.8
에틸셀룰로오스 4.4
부형제 미결정셀룰로오스 7.5
활택제 스테아르산마그네슘 1.5
합계 100.0
실시예 5-3. 다중방출 복합제제의 제조-캡슐제(미니정제)
하기 표 9에 기재된 성분 조성으로, 실시예 4-1의 1) 및 2)와 동일하게 제1방출부 및 제2방출부를 제조하되, 실시예 4-1의 3)단계와 달리, 제조된 제1방출부 및 제2방출부의 과립물을 로타리 타정기로 각각 타정하여 직경 1~6mm의 원형 미니정제를 제조하였다. 이후 제조된, 제1방출부와 제2방출부 미니정제를 유효성분 중량비가 1:6이 되도록 캡슐에 충전하였다.
구성성분 중량(%)
실시예 5-3

제1방출부		 유효성분 사쿠비트릴/발사르탄 63.9
부형제 미결정셀룰로오스 13.6
붕해제 크로스포비돈 21.0
활택제 콜로이드성이산화규소 0.5
스테아르산마그네슘 1.0
합계 100.0
제2방출부 유효성분 사쿠비트릴/발사르탄 46.8
서방화기제 글리세릴디베헤네이트 39.8
에틸셀룰로오스 4.4
부형제 미결정셀룰로오스 7.5
활택제 스테아르산마그네슘 1.5
합계 100.0
<실험예 1. 실시예 1 및 비교예 1-1의 서방정의 용출 시험>
실시예 1 및 비교예 1-1에서 제조된 정제에 대한 용출패턴을 평가하기 위하여 용출시험을 실시하였고 보다 구체적인 용출시험 조건 및 HPLC 분석조건은 다음과 같다.
용출시험 조건
- 시험법: 대한약전 일반시험법 중 제2법(패들법)
- 용출액: pH6.8
- 용출액양: 900mL
- 용출온도: 37±0.5℃
- 회전속도: 50rpm
HPLC 분석조건
- 컬럼: Zorbax SB-C18, 5㎛, 4.6mm x 150mm 또는 이와 동등한 칼럼
- 이동상: 인산이수소칼륨수용액 : 90% 메탄올용액 = 350 : 650 (v/v)
- 주입량 : 10㎕
- 유속 : 1.5mL/min
- 검출기: 자외부 흡광광도계 (281nm)
- 컬럼 온도 : 35℃
용출시험 결과
상기 비교예 1-1의 용출시험 결과는 아래 표 10에 나타내었다.
용출률(%)
pH6.8 비교예 1-1
용출시간(h) 발사르탄 사쿠비트릴
0.25 8.2 4.6
0.5 14.5 8.9
1 23.9 14.5
1.5 32.2 20.3
2 39.0 25.3
3 50.4 33.9
5 67.2 47.4
6 74.2 53.4
8 84.4 63.4
10 91.4 71.5
12 96.0 78.4
비교예 1-1의 서방정은 유효성분의 용출이 12시간에 걸쳐 지속되었으나, 2시간내 용출이 40% 이하로서 약효 발현 시간이 지연되는 것이 확인되었다. 또한, 발사르탄 및 사쿠비트릴의 용출률이 각각 30분 후 14.5% 및 8.9%, 2시간 후 39.0% 25.3%, 12시간 후 96.0% 및 78.4%로 차이가 있는 것으로 확인되었다.
반면에, 실시예 1-1 내지 1-6과 같이 서방화 기제로서 에틸셀룰로오스, 글리세릴디베헤네이트, 글리세릴디스테아레이트, 스테아릴알코올, 미리스틸알코올, 및 세토스테아릴알코올을 각각 사용한 경우, 사쿠비트릴과 발사르탄이 일치하는 용출 프로파일을 보이는 것으로 확인되었다. 대표적으로 글리세릴디베헤네이트에 대한 용출 프로파일을 도 2에 도시하였다.
<실험예 2. 실시예 1의 과립물의 특성 및 입도에 따른 용출률 평가>
실시예 1의 정제에 있어서, 활택제 후혼합 직전의 정립된 과립물의 특성을 살펴보기 위하여, 겉보기밀도, 탭밀도, 카르 지표 및 입도를 평가하였다. 즉, 겉보기 밀도는 100mL 실린더를 사용하여 무게를 측정하여 결정하였으며, 탭밀도는 100mL 실린더에 충전한 후, 탭밀도 측정기(SVM122, ERWEKA)로 1250회 탭핑(tapping)하여 부피를 측정하여 결정하였으며, 흐름성은 겉보기밀도와 탭밀도 값을 이용해 카르 지표(Carr’s Index)를 구하여 결정하였다.
구분 실시예 비교예
1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 1-6 1-2 1-3
겉보기밀도(g/mL) 0.30 0.38 0.33 0.31 0.45 0.41 0.48 0.36
탭밀도(g/mL) 0.40 0.49 0.42 0.42 0.60 0.52 0.61 0.44
Carr's Index 25.0 22.4 21.4 26.2 25.0 21.2 21.3 18.2
입도(D90) 593㎛ 930㎛ 915㎛ 992㎛ 929㎛ 972㎛ 1254㎛ 90㎛
위 표에서와 같이 실시예 1-1 내지 1-6의 방법에 따라 제조된 과립물은 그 입도(D90)가 100~1000㎛의 범위로 균일한 분포를 보였고, 또한 겉보기밀도가 0.30~0.45g/mL이고, 탭밀도가 0.40~0.60g/mL를 나타내었다.한편, 비교예 1-2의 과립물은 실시예 1-2와 동일한 방법으로 제조하되 정립 시 체망을 변경하여 입도를 조정하였다. 이때, 겉보기밀도는 0.48g/mL 및 탭밀도는 0.61g/mL였고, 입도(D90)는 1254㎛로 1000㎛를 초과하였다. 비교예 1-3의 과립물은 실시예 1-2와 동일한 방법으로 제조하되 경화공정을 실시하지 않고 제조하였다. 이때, 겉보기밀도는 0.36g/mL, 탭밀도는 0.44g/mL였고, 입도(D90)는 90㎛였다.
상기 실시예 1-2, 비교예 1-2 및 1-3의 과립물을 제2방출부로 하고 실시예 4-1의 제1방출부 과립물을 제1방출부로 하며, 제1방출부와 제2방출부의 유효성분 중량비가 1:6이 되도록 사용하여 이층정을 제조하고, 실험예 1에 따라 용출패턴을 평가하였을 때, 도 3에서와 같이, 비교예 1-2의 과립물을 이용한 정제의 경우 12시간의 용출률이 80% 미만을 보여 약물방출 지연시간이 과도하게 늘어나는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 비교예 1-3의 과립물을 이용한 정제의 경우 30분의 용출률은 40% 이상, 2시간의 용출률은 70% 이상을 보여 적절한 지연방출이 이루어지지 않은 반면에, 실시예 1-2를 이용한 정제는 2시간의 용출률이 약 50%이고, 12시간의 용출률이 80% 이상으로 지속적이고 적절한 지연방출을 이루는 것을 확인하였다.
상기 실험 결과를 통해, 본 발명에 따른 실시예 1-1 내지 1-6의 과립물과 같이 특정 밀도 및 입도, 즉, 겉보기밀도 0.30~0.45g/mL, 탭밀도가 0.40~0.60g/mL, 및 입도(D90) 100~1000㎛를 갖는 경우에, 발사르탄 및 사쿠비트릴이 일치하는 용출 프로파일을 보이면서 이들 유효성분의 지속 방출 및 적절한 지연 방출을 가능하게 하는데 영향을 주는 것으로 확인되었다.
<실험예 3. 실시예 2와 대조제제의 용출 시험>
시판되고 있는 엔트레스토정100mg(사쿠비트릴 48.6mg/발사르탄 51.4mg, 사쿠비트릴/발사르탄으로서 100mg)(Lot No. TU149, 유효기간: 2021.08.20)을 대조제제로 사용하고, 상기 대조제제와 유효성분 함량이 동일하게 되도록 제조한 실시예 2의 정제와 비교하여 사쿠비트릴발사르탄 성분의 용출시험을 실시하였으며 구체적인 시험방법은 아래와 같고, HPLC 분석조건은 실험예 1과 같다.
용출시험 조건
- 시험법: 대한약전 일반시험법 중 제2법(패들법)
- 용출액: 물, pH4.0, pH6.8, pH1.2
- 용출액양: 900mL
- 용출온도: 37±0.5℃
- 회전속도: 50rpm
용출시험 결과
상기 용출시험 결과는 도 4a 및 도 4b에 나타내었다. 실시예 2-3과 대조제제인 엔트레스토정 100mg 모두 발사르탄 및 사쿠비트릴이 일치하는 용출 프로파일을 보이면서 물, pH4.0, 및 pH6.8에서 30분 이내에 유효성분이 90% 이상 방출하는 것으로 확인되었다. 또한, 실시예 2-1 및 2-2의 정제의 경우도 실시예 2-3과 같이 발사르탄 및 사쿠비트릴이 일치하는 용출 프로파일을 보이면서 물, pH4.0, pH6.8에서 30분 이내에 유효성분이 90% 이상 방출하는 것으로 확인되었다.
<실험예 4. 실시예 3 및 비교예 2의 정제의 용출 시험>
실시예 3-3에서 제조된 정제에 대한 용출패턴을 평가하기 위하여 용출시험을 실험예 1과 마찬가지의 조건으로 실시하였고 HPLC 분석조건은 실험예 1과 같다.
용출시험 결과
상기 실시예 3 및 비교예 2의 용출시험 결과를 도 5 및 도 6에 나타내었다. 실시예 3-3의 정제는 용출시험 30분에 약 30% 이하에 도달한 이후 12시간동안 지속적으로 유효성분이 방출되고, 또한 사쿠비트릴과 발사르탄이 매우 유사한 형태로 방출되는 것을 확인할 수 있었다. 아울러, 도 6과 같이 비교예 2-1 및 2-2의 정제에 비해, 실시예 3-1 및 3-4의 정제가 30분 후에 발사르탄 중량 기준 약 40% 미만, 2시간 후에 40~70% 및 12시간 후에 80% 이상이 방출됨으로써 속효성과 지속성을 갖는 것으로 확인되었다.
<실험예 5. 실시예 4 및 5의 다중방출 복합제제의 용출 시험>
실시예 4-1에서 제조된 이층정, 및 실시예 5-2와 5-3에서 제조된 캡슐제에 대한 용출패턴을 평가하기 위하여 용출시험을 실험예 1과 마찬가지의 조건으로 실시하였고 HPLC 분석조건은 실험예 1과 같다.
용출시험 결과
도 7에서 확인되는 바와 같이 상기 실시예 4-1의 이층정, 실시예 5-2의 캡슐제(과립) 및 실시예 5-3의 캡슐제(미니정제)는 30분 후에 발사르탄 중량 기준 약 40% 미만, 2시간 후에 40~70% 및 12시간 후에 80% 이상이 방출됨으로써 속효성과 지속성을 갖는 것으로 확인되었다.
<실험예 6. 약물동태학적 평가>
1) 시험 방법
본 발명에 따른 다중방출 복합제제의 동물시험모델 내에서의 약물 동태를 평가하기 위해 엔트레스토정은 1일 2회(12시간 간격), 1정씩, 실시예 4-1의 정제는 1일 1회 1정씩 각 3마리의 시노몰구스 원숭이(cynomolgus monkey)에 경구투여한 후 대퇴정맥에서 채혈(약 1.5mL)하였고 채혈 시간은 아래와 같은 간격으로 실시한다.
- 엔트레스토정100mg: 투여 전(0시간), 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 8, 12시간 (2차 투여) 12.5, 13, 13.5, 14, 16, 20, 24시간.
- 실시예 4-1: 투여 전(0시간), 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24시간
채혈된 혈액을 원심분리하여 혈장을 분리하고, 분석시까지 냉동 보관하였다. 14일의 충분한 휴약 기간이 지난 후 2x2 교차 설계하여 시험하였으며 혈장 중의 약물농도는 LC-MS/MS로 분석하였다.
<LC-MS/MS 분석조건>
- 컬럼: Imtakt UNISON C18 (2.0×50mm, 3㎛)
- 이동상: 10mM Ammonium formate(0.1% formic acid) : Methanol = 30 : 70 (v/v)
- 주입량: 2㎕
- 유속: 0.25㎕/min
- 장비: LC/MS(Agilent 1200 series)
- 검출기: 4000 Qtrap MRM mode(positive)
2) 약동학적 파라미터 측정 결과
원숭이를 대상으로 시판중인 엔트레스토정100mg(사쿠비트릴/발사르탄으로서 100mg)을 12시간 간격으로 2회 복용했을 때의 혈중 농도와 본 발명에 따른 실시예 4-1의 정제 200mg(사쿠비트릴/발사르탄으로서 200mg)를 1회 복용했을 때, 사쿠비트릴, 사쿠비트릴라트 및 발사르탄에 대한 혈중 농도를 비교하였고 상기 비교실험 결과는 하기 표에 나타내었다.
약동학적 파라미터
(사쿠비트릴)		 Mean±SD
대조군
(엔트레스토정: 100mg*2ea) 		실험군
(실시예 4-1: 200mg*1ea)
Cmax(ng/mL) 4182.33±3072.61 2877.45±1738.91
AUC0-24(hr·ng/mL) 12956.84±8252.43 9851.05±3794.31
약동학적 파라미터
(발사르탄)		 Mean±SD
대조군
(엔트레스토정: 100mg*2ea) 		실험군
(실시예 4-1: 200mg*1ea)
Cmax(ng/mL) 3154.87±1565.83 2305.84±1150.41
AUC0-24(hr·ng/mL) 23044.59±10508.02 23545.47±9527.38
약동학적 파라미터
(사쿠비트릴라트)		 Mean±SD
대조군
(엔트레스토정: 100mg*2ea) 		실험군
(실시예 4-1: 200mg*1ea)
Cmax(ng/mL) 17291.31±6851.97 15544.88±4766.31
AUC0-24(hr·ng/mL) 72187.27±12735.01 70632.23±14278.40
대조군에 대한 실험군의 AUC0-24 비율(T/R ratio)을 계산하면, 비활성형인 사쿠비트릴은 76.03%으로 다소 낮은 값을 나타내고 있으나 활성형인 사쿠비트릴라트와 발사르탄의 경우 각각 97.85%, 102.17%를 나타내어 치료 효과적인 측면에서 엔트레스토정과 유사할 것으로 판단된다. 뿐만 아니라 Cmax의 T/R ratio를 보면, 사쿠비트릴 68.80%, 사쿠비트릴라트 89.90%, 발사르탄 73.09%로 엔트레스토정에 비해 낮은 값을 나타내 부작용 측면에서 유리할 것임이 예상되었고, 실제 실험을 통해 부작용 관련 임상증상이 감소하는 효과가 있는 것으로 확인되었다.
<실험예 7. 효과 확인 시험>
1) 실험동물모델
7 주령 수컷 Sprague Dawley®™ SD®™ 랫트(200g)에 대동맥 교차 협착(Transverse aortic constriction: TAC)법을 실시하여 심부전 모델을 제작하였다. 즉, 동물을 마취한 후, 동물의 좌측 제2-3 늑간 주변부에 대하여 제모를 실시하고, 포비돈 및 70% 알코올을 이용하여 소독한다. 기관내 튜브(Endotracheal tube)를 이용하여 기도를 확보한 뒤, 산소호흡기(ventilator)에 연결한다. 개흉을 실시한 뒤, 무명동맥(innominate artery)과 좌측총경동맥(left common carotid artery) 사이의 대동맥궁(aortic arch)을 확인한 다음, 4-0 봉합사를 이용하여 22 gauge needle을 적용한 채로 결찰한다. 결찰 후 22 gauge needle을 제거하고 흉강 및 피부를 봉합한다. TAC 실시 후 2주의 기간동안 유지시킨 후 각 시험군(n=5)으로 나누어 실험을 행하였다. 시험군은, 정상대조군(Nomal), 음성대조군(TAC), 양성대조군(실시예 2-3; S/V(Sacu/Valsa) bid, 1일 2회 투여군), 실험군(실시예 5-2; S/V(Sacu/Valsa) qd, 1일 1회 투여군) 총 4군으로 나누었고, 여기서 정상대조군만 TAC를 실시하지 않았다. 모든 랫트가 표준 식이와 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하였으며 실온은 23±3℃, 습도 55±1.5%, 환기횟수 10∼20 회/hr, 조명시간 12시간 (오전 8시 점등∼오후 8시 소등) 및 조도 150∼300 Lux로 설정하였다.
유효성분 기준으로 양성대조군은 25mg/kg/1day 용량이 되도록 하루에 2회 투여하고, 실험군은 50mg/kg/1day 용량이 되도록 하루에 1회 투여하며, 정상대조군 및 음성대조군에는 부형제를 1일 1회 투여하였다. 도 8에 나타낸 바와 같은 실험 실시 스케쥴로 총 2주 동안 반복적으로 투여하였고 시험이 종료된 후 평가를 위해 랫트를 마취하고 안락사시켰다.
2) 심부전 치료 효과 - 바이오마커 측정
심부전에 대한 치료 효력을 평가하기 위해, 바람직하게는 심박출보존 심부전(HFpEF)에 대한 효력을 평가하기 위해, 상기 시험동물에 대해 2주 동안 시험물질을 투여한 후 RT-PCR, Western blot, ELISA, Immunohistochemistry 방법을 사용하여 바이오마커들의 변화를 공지된 방법에 따라 측정하였다. 특히 심부전 바이오마커에 해당하는 나트륨이뇨펩티드(Natriuretic peptides, BNP, NT-proBNP), 트로포닌(Troponin I, Troponin T), 갈렉틴-3(Galectin-3), sST2(Soluble suppression of tumorigenicity 2), GDF-15 (Growth differentiation factor 15), 순환 마이크로 RNA(Circulating microRNAs) 등을 포함한 심장섬유증, 심장 리모델링과 심근비대 등의 심장기능 및 구조적 변화와 관련이 있다고 알려져 있는 바이오마커의 변화를 측정하였다.
상기 BNP, NT-proBNP, Troponine, Galectin-3 등에 대한 바이오마커 측정 결과, 본 발명에 따른 실험군은 양성대조군 대비 심부전 치료 효과가 동등 이상인 것으로 확인되었다. 대표적으로 BNP 결과를 도 9에 도시하였다.
3) 심부전 치료 효과 - 심초음파 측정 결과
TAC 시행 2주 후 시험 약물 투여 종료(2주) 후에 각각 심장초음파검사를 하여, 이완기좌심실내경(Left Ventricular Internal Dimension Diastole, LVIDD), 및 수축기좌심실내경(Left Ventricular Interanl Dimension In Systole, LVIDS)을 평가하였고, 구획단출률(Fractional Shortening, FS) 및 이완기말 용적(End-Diastolic Volume, EDV), 수축기말 용적(End-Systolic Volume, ESV), 박출률(Ejection Fraction, EF)을 구하였다.
군 LVIDd (mm) LVIDs (mm) FS (%) EDV (μl) ESV (μl) EF (%)
정상
대조군
(Normal) 		MEAN 2.97 1.49 49.57 34.35 6.01 82.09
SD 0.22 0.11 4.90 5.88 1.09 3.93
음성
대조군
(TAC) 		MEAN 2.79 1.78 35.92 30.05 9.63 67.26
SD 0.41 0.21 3.61 10.38 2.68 4.47
실험군
(S/V qd) 		MEAN 2.75 1.59 42.18 26.09 7.10 72.74
SD 0.19 0.11 0.58 4.76 1.20 0.50
양성
대조군
(S/V bid) 		MEAN 2.79 1.67 40.28 29.51 8.06 70.15
SD 0.18 0.13 2.22 4.70 1.65 1.02
상기 표 13 및 도 10에서와 같이, 심초음파를 통한 심부전 치료효과를 보면 실험군(1일 1회)의 심박출률(Ejection Fraction, EF) 결과가 음성대조군 및 양성대조군보다 유의적으로 개선된 것으로 확인되었다.
4) 부작용 감소 효과
TAC 시행 2주 후 시험 약물 투여 전(0주) 및 약물 투여 종료(2주) 후에 랫트의 혈압을 측정하여, 평균 혈압을 확인한 결과, 본 발명에 따른 실험군의 혈압 감소 정도가 음성대조군 또는 양성대조군보다 적어, 저혈압으로 인한 부작용을 낮출 수 있는 것으로 확인되었다.
또한 신장 손상 또는 고칼륨혈증 등의 부작용 감소 효과를 확인하기 위해, 약물 투여 1일 후 및 2주 후의 혈청 크레아티닌(serum creatinine, SCr), Cystatin C, 혈청 요소 질소(blood urea nitrogen, BUN), 칼륨, 및 뇨에 함유된 당분, LDH(lactate dehydrogenase), AST(aspartate aminotransferase), 사구체여과율(eGFR), 총 단백질(total protein)을 통상적인 방법에 따라 측정하였다.
그 결과 본 발명에 따른 실험군에서는 음성대조군 또는 양성대조군과 대비하여, 칼륨의 양, 및 혈청 크레니틴 및 C-cystatin과 같은 신장 독성 진단 마커의 수치 증가가 낮은 것으로 나타났다. 따라서, 고칼륨혈증이나, 신장 염증이나 신부전 등의 신장 장해와 같은 부작용을 감소시킬 수 있는 효과가 있는 것으로 확인되었다.

Claims (18)

  1. 유효성분으로서 사쿠비트릴 및 발사르탄, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 서방화 기제로서 비이온성 소수성 폴리머 및 지질 중 1종 이상을 포함하는 심부전 치료용 서방성 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 서방성 제제는 1일 1회 용법으로 투여되는 것을 특징으로 하는 심부전 치료용 서방성 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 서방성 제제는 겉보기밀도 0.30~0.45g/mL, 탭밀도 0.40~0.60g/mL, 및 입도(D90) 100~1000㎛인 과립물이거나, 또는 상기 과립물을 정제 또는 캡슐제로 제형화한 것을 특징으로 하는 심부전 치료용 서방성 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 비이온성 소수성 폴리머는, 셀룰로오스 유도체로서 셀룰로오스아세테이트 및 에틸셀룰로오스 중 1종 이상이고,
    상기 지질은, 지방산 에스테르로서 글리세릴디베헤네이트, 글릴세릴디스테아레이트, 글리세릴모노올레이트, 글리세릴팔미토스테아레이트; 지방산 알코올로서 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올, 및 미리스틸알코올;로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
  5. 유효성분으로서 사쿠비트릴 및 발사르탄, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1방출부; 및
    유효성분으로서 사쿠비트릴 및 발사르탄, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 서방화 기제로서 비이온성 소수성 폴리머 및 지질 중 1종 이상을 포함하는 제2방출부;
    를 포함하는, 심부전 치료용 다중방출 복합제제.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 제1방출부와 제2방출부의 유효성분 중량비가 1:3 내지 1:9인 것을 특징으로 하는 심부전 치료용 다중방출 복합제제.
  7. 제5항에 있어서,
    유효성분, 부형제, 붕해제, 및 활택제를 포함하는 제1방출부; 및
    유효성분, 서방화 기제로서 에틸셀룰로오스, 글리세릴디베헤네이트, 글리세릴디스테아레이트, 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올, 및 미리스틸알코올로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상, 부형제 및 활택제 중 1종 이상을 포함하는 제2방출부;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 심부전 치료용 다중방출 복합제제.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 제1방출부 및 제2방출부에 있어서, 부형제는 유당수화물, 옥수수전분, 무수인산수소칼슘, 및 미결정셀룰로오스로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상이고, 활택제는 스테아르산마그네슘, 탤크, 스테아르산, 스테아릴푸마레이트나트륨, 및 콜로이드성이산화규소로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상이며,
    상기 제1방출부에 있어서, 붕해제는 크로스카멜로오스나트륨, 전분글리콘산나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 및 크로스포비돈으로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 심부전 치료용 다중방출 복합제제.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 제1방출부는 제1방출부 총 중량을 기준으로, 유효성분 10~70중량%, 부형제 5~70중량%, 붕해제 15~35중량%, 및 활택제 0.5~3.5중량%를 포함하고,
    상기 제2방출부는 제2방출부 총 중량을 기준으로, 유효성분 40~70중량%, 서방화 기제 15~50중량%, 부형제 및 활택제 중 1종 이상 1~25중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 심부전 치료용 다중방출 복합제제.
  10. 제5항에 있어서,
    상기 다중방출 복합제제는 1일 1회 용법으로 투여되는 것을 특징으로 하는 심부전 치료용 다중방출 복합제제.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 다중방출 복합제제는 1일 1회 용법으로 투여되어 하기의 약동학적 파라미터를 만족하는 것을 특징으로 하는 심부전 치료용 다중방출 복합제제:
    (i) 1일 2회 용법으로 투여되는 속방성 제제와 비교하여, AUC0-24의 상대적 비율이 사쿠비트릴 75~130%, 사쿠비트릴라트 75~130%, 및 발사르탄 75~130%이고,
    (ii) 1일 2회 용법으로 투여되는 속방성 제제와 비교하여, Cmax의 상대적 비율이 사쿠비트릴 50~90%, 사쿠비트릴라트 50~90%, 및 발사르탄 50~90%인 것.
  12. 제5항에 있어서,
    상기 제2방출부는 겉보기밀도 0.30~0.45g/mL, 탭밀도 0.40~0.60g/mL, 및 입도(D90) 100~1000㎛ 인 과립물이거나, 또는 상기 과립물을 정제 또는 캡슐제로 제형화한 것을 특징으로 하는 심부전 치료용 다중방출 복합제제.
  13. 제5항에 있어서,
    상기 다중방출 복합제는 이층정, 다층정, 또는 핵정의 정제 형태, 또는, 과립, 펠렛, 또는 미니정제를 충전한 경질캡슐제 형태인 것을 특징으로 하는 심부전 치료용 다중방출 복합제제.
  14. 제5항에 있어서,
    상기 다중방출 복합제는, 대한민국약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라, 37±0.5℃, pH6.8 용출액 조건에서 용출시험시, 각각의 유효성분이 유효성분 중량기준으로 30분 후 40% 미만, 2시간 후 40~70%, 및 12시간 후 80% 이상 용출되는 것을 특징으로 하는 심부전 치료용 다중방출 복합제제.
  15. (a) 유효성분으로서 사쿠비트릴 및 발사르탄을 포함하는 제1방출부를 제조하는 단계;
    (b) 유효성분으로서 사쿠비트릴 및 발사르탄, 및 서방화 기제로서 비이온성 소수성 폴리머 및 지질 중 1종 이상을 포함하는 제2방출부를 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 제1방출부와 제2방출부를 함께 이층정 또는 핵정으로 타정하거나, 또는 과립, 펠릿 또는 미니정제로 제조한 후 경질캡슐에 충전하는 단계를 포함하는 심부전 치료용 다중방출 복합제제의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 제1방출부를 제조하는 단계 (a)는,
    (a-1) 유효성분, 부형제, 및 붕해제를 포함하는 혼합물에 물, 알코올 또는 알코올수용액을 포함하는 용매를 넣고 연합하여 연합물을 제조하는 단계;
    (a-2) 상기 연합물을 건조하고 정립하여, 과립물을 제조하는 단계;
    (a-3) 상기 과립물에 부형제 및 붕해제를 혼합하는 단계; 및
    (a-4) 활택제를 첨가하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 심부전 치료용 다중방출 복합제제의 제조방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 제2방출부를 제조하는 단계 (b)는,
    (b1-1) 서방화 기제를 알코올 또는 알코올수용액을 포함하는 용매에 분산시켜 결합액을 제조하는 단계;
    (b1-2) 유효성분, 서방화 기제, 및 부형제를 혼합한 후 결합액을 넣어 연합하여 연합물을 제조하는 단계;
    (b1-3) 상기 연합물을 건조후 경화하고 정립하거나 또는 건조후 정립하고 경화하여 정립된 과립물을 제조하는 단계; 및
    (b1-4) 상기 과립물에 활택제를 첨가하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 심부전 치료용 다중방출 복합제제의 제조방법.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 제2방출부를 제조하는 단계 (b)는,
    (b2-1) 유효성분, 및 서방화 기제를 혼합한 후 열용융 압출하는 단계;
    (b2-2) 압출물을 정립하여 과립물을 제조하는 단계; 및
    (b2-3) 상기 과립물에 활택제를 첨가하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 심부전 치료용 다중방출 복합제제의 제조방법.
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