WO2021215856A1 - 안전성과 안정성이 개선된 피르페니돈을 포함하는 장용성 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

안전성과 안정성이 개선된 피르페니돈을 포함하는 장용성 제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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pirfenidone
enteric
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pulmonary fibrosis
idiopathic pulmonary
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윤양노
김병기
백승윤
김영훈
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영진약품 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to an enteric formulation that contains pirfenidone as an active ingredient, specifically releases pirfenidone in the small intestine, and has unique pharmacokinetic properties, and has improved safety and drug stability in the human body, and a method for preparing the same.
  • Pirfenidone is an anti-fibrotic drug useful for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. It inhibits the production of inflammatory cytokines (TNF- ⁇ , IL-1, IL-6) and Production of growth factors (TGF- ⁇ 1, b-FGF, PDGF) involved in fibrosis formation and suppression of decrease in IFN- ⁇ levels leading to improvement in Th2-type bias (modification of Th1 and Th2 balance) It has a production-regulating action on various cytokines and proliferation factors, such as showing inhibition. Moreover, it also has a fibroblast proliferation inhibitory action and a collagen production inhibitory action, and shows an antifibrotic action based on these complex actions.
  • idiopathic pulmonary fibrosis is a disease in which fibrosis of the alveolar wall progresses due to an unknown cause, which gradually reduces lung function, such as lung activity, and eventually leads to respiratory difficulties.
  • a disease with a poor prognosis it is also defined as a rare intractable disease in Korea.
  • pirfenidone was used to treat nausea (32.4%), rash (26.2%), diarrhea (18.8%), dyspepsia (16.1%), Anorexia (11.4%), headache (10.1%), and photosensitivity (9.3%) were reported.
  • pirfenidone is orally administered 3 times a day, 1 tablet at a time after meals, and increases by 1 tablet at 2 week intervals depending on the patient's response and tolerability, 3 times a day, 3 tablets at a time ( Since the dose can be increased up to 600mg at a time, 1800mg per day), it is cumbersome and inconvenient to take, and the side effect rate is high.
  • pirfenidone and formulations containing the same eg, tablets
  • the safety and stability of the drug in the human body are reduced as described above, the expected effect from the development of the tablet will be reduced, and the desired degree of treatment or prevention effect will not be obtained. There is a need to develop a formulation.
  • An object of the present invention is to improve the safety and stability of a formulation containing pirfenidone, and a method for preparing the same, and more particularly, to improve the safety and stability of an enteric pirfenidone enteric formulation that may be lowered by an enteric coating base, and its An object of the present invention is to provide a manufacturing method.
  • the present invention provides a formulation comprising pirfenidone as an active ingredient and having improved safety and drug stability for the human body.
  • the formulation according to the present invention may be a formulation for oral administration.
  • the formulation according to the present invention may be an enteric formulation, more specifically, an enteric tablet.
  • the formulation according to the present invention may be a formulation for the prevention or treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.
  • the formulation according to the present invention may be a formulation for oral administration, characterized in that pirfenidone as an active ingredient exhibits a specific pharmacokinetic pattern. Specifically, it may be a formulation for the prevention or treatment of idiopathic pulmonary fibrosis, characterized in that the time to reach the peak plasma concentration (T max ) after administration is 1.2 to 1.4 hours after administration.
  • the formulation according to the present invention with respect to the stability of the drug, related substances in the harsh conditions (60 ⁇ 2 °C) 1 month and accelerated conditions (40 ⁇ 2 °C, 75 ⁇ 5%RH) 6 months stability test A is 0.1% or less, related substance B is 0.1% or less, individual unknown related substances are 0.05% or less, and total related substances are 0.3% or less.
  • the formulation according to the present invention comprises a core comprising pirfenidone and a pharmaceutically acceptable additive thereof; and two or more different coatings on the outside of the core.
  • the two or more different coatings include a coating comprising a water-soluble or insoluble polymer; And it may be two or more selected from the group consisting of a coating comprising an enteric polymer.
  • the present invention provides a method comprising: preparing a core using pirfenidone and a pharmaceutically acceptable additive; and forming two or more kinds of coatings on the prepared core using two or more polymers.
  • the two or more different coatings can be made sequentially, and it is carried out by forming a first coating using a water-soluble or insoluble polymer and a second coating using an enteric polymer.
  • the pirfenidone enteric formulation according to the present invention uses a methacrylic acid copolymer as an enteric coating base, so that the stability of pirfenidone can be excellently maintained, and pirfenidone is specifically released from the small intestine and has a unique pharmacokinetic (pharmacokinetic). Because of its properties, it can relieve or reduce the occurrence of gastrointestinal side effects caused by pirfenidone administration without affecting the bioavailability of pirfenidone, thereby significantly improving patient compliance. It is very useful in the development of oral dosage forms.
  • Example 1 is a graph showing the results of dissolution tests of pirfenidone formulations according to Examples 1 to 8 and Comparative Example 1 at pH 1.2 as cumulative dissolution rates over time for 0 to 120 minutes.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of dissolution testing of the pirfenidone formulations according to Examples 1 to 8 and Comparative Example 1 at pH 6.8 as cumulative dissolution rates over time for 0 to 120 minutes.
  • FIG. 3 is a graph showing the results of a pharmacokinetic analysis of the pirfenidone formulations according to Examples 1 and 8 Comparative Example 1 to beagle dogs as a function of time in the blood concentration of pirfenidone.
  • the formulation according to the present invention contains pirfenidone as an active ingredient, and is a formulation useful for the prevention or treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.
  • pirfenidone included as an active ingredient (main ingredient) in the formulation for oral administration according to the present invention is a drug composed of small molecules, and its chemical name is 5-methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridone. am. It is a non-peptide synthetic molecule with a molecular weight of 185.23 Daltons. Its chemical formula is C 12 H 11 NO, and its structure is the same as in Chemical Formula 1 below.
  • Pirfenidone is clinically evaluated as a broad-spectrum anti-fibrotic drug. Pirfenidone is known to have anti-fibrotic and anti-inflammatory pharmacological activity, which is reflected in its activity of lowering the expression of TGF- ⁇ 1, TNF- ⁇ , PDGF and, most importantly, the expression of different types of collagens.
  • the term “time to reach peak blood concentration (T max )” means the time to reach the highest concentration in blood (C max ) after administration of a drug.
  • the time to reach the peak plasma concentration (T max ) of pirfenidone contained as the active ingredient is 1.2 hours, 1.4 hours, 1.6 hours, 2 hours, 2 hours to 4 hours after administration.
  • the formulation for the prevention or treatment of idiopathic pulmonary fibrosis according to the present invention is characterized in that it does not substantially release pirfenidone within 1 hour after administration.
  • the cumulative blood concentration in the body within 1 hour after administration is 0 to 50%, 0 to 30% of the maximum blood concentration (Cmax), preferably 0 to 10%, more preferably 0 to 5%.
  • the preparation for the prevention or treatment of idiopathic pulmonary fibrosis according to the present invention is characterized in that the ratio of the area under the blood concentration curve (AUC) to the peak plasma concentration (C max ) is 2.16 to 2.18.
  • the formulation for the prevention or treatment of idiopathic pulmonary fibrosis according to the present invention is characterized in that the dissolution rate within 120 minutes after dissolution in acidic conditions (pH 1.2) is within 10%.
  • pirfenidone has side effects such as vomiting, dermatitis, and loss of appetite, and in particular, it is known that medication compliance of patients is lowered by side effects on the stomach such as vomiting and anorexia.
  • pirfenidone which has a high frequency of side effects, is not substantially released in the stomach, and is released in the small intestine, so that the active ingredient, pirfenidone, is released in vivo. Substantially alleviating or at least reducing the risk of gastrointestinal side effects without affecting utilization.
  • a formulation according to the present invention comprises a core comprising pirfenidone and a pharmaceutically acceptable additive; and two or more different coatings positioned on the surface of the core.
  • the core may contain 1 to 1000 mg of pirfenidone, preferably 200 to 600 mg.
  • the formulation according to the present invention has an appropriate content of pirfenidone within the above range so that it can be administered according to the current general number of administration of pirfenidone (ie, three times a day as an initial dose, one 200 mg tablet at a time). to be included in the core.
  • the content of pirfenidone may be appropriately adjusted depending on the type and purpose of use, patient condition, type and severity of symptoms, etc., but 10 to 99% by weight based on the total weight of the formulation. can However, this may be increased or decreased according to the needs of the user, and may be appropriately increased or decreased according to various factors, such as diet, nutritional status, and the degree of progression of pathological symptoms, so it is not limited to the above range.
  • the core may contain a pharmaceutically acceptable additive together with the active ingredient pirfenidone.
  • a pharmaceutically acceptable additive may be formulated using carriers, excipients, binders, disintegrants, lubricants, solubilizers, suspending agents, preservatives and/or bulking agents, and the like.
  • excipient examples include, but are not limited to, lactose hydrate, mannitol, corn starch, microcrystalline cellulose, sucrose, dextrose, and sorbitol, and more preferably lactose hydrate.
  • the content of the excipient may be included in 5 to 80% by weight, 10 to 70% by weight, or 15 to 60% by weight of the total weight of the manufactured core, but is not limited thereto.
  • the binder may include, but is not limited to, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, or polyvinyl pyrrolidone, and more preferably hydroxypropyl cellulose.
  • the content of the binder may be included in 0.5 to 30% by weight, 1 to 25% by weight, or 1.5 to 20% by weight of the total weight of the manufactured core, but is not limited thereto.
  • disintegrant examples include, but are not limited to, corn starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carmellose sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, starch glycolic acid Sodium and crosslinked polyvinylpyrrolidine are preferable, and croscarmellose sodium may be included more preferably.
  • the content of the disintegrant may be included in 0.1 to 30% by weight, 0.5 to 25% by weight, or 1 to 20% by weight of the total weight of the manufactured tablet, but is not limited thereto.
  • the lubricant may include, but is not limited to, calcium stearate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, stearic acid, and light silicic anhydride, more preferably magnesium stearate. .
  • the content of the lubricant may be included in an amount of 0.1 to 5% by weight based on the total weight of the manufactured core, but is not limited thereto.
  • the core containing pirfenidone may be preferably formulated in a tablet form, but is not limited thereto.
  • Tablets may be prepared according to general tablet manufacturing methods (eg, grinding, mixing, granulation, drying, tableting and coating, etc.). Specifically, in tablet formulation, the core may be prepared according to a wet granulation method, a dry granulation method, or a direct pressing method.
  • the wet granulation method is, for example, a mixing process in which the active ingredient (main ingredient), diluent, excipient and disintegrant are weighed and mixed until homogeneous with a mixer, a kneading process of adding a binder thereto, and sieving to produce granules
  • a granulation process of extruding, a process of drying the prepared granules, a sizing process of aligning the granules using a small sieve again, and a process of post-mixing and tableting by adding a lubricant to the sized granules can be manufactured.
  • the dry granulation method includes, for example, a process of weighing and mixing each component, a process of striking or compressing it, a process of manufacturing it into flat tablets or pellets, a process of crushing the tablets or pellets, a sieving process, and tableting the same Tablets are manufactured according to the slugging method that goes through a process or the process of mixing the ingredients weighed on a roller to produce a compressed product, and the roller compression method that breaks the compressed product to form particles, lubricate and tablet the tablet will do
  • the direct pressing method refers to a method of compressing the ingredients at once after mixing the ingredients necessary for the manufacture of the tablet.
  • the core may be formulated in the form of a tablet (core) by a wet granulation method.
  • the formulation for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis according to the present invention includes two or more different coatings on the core.
  • the two or more different coatings may be two or more selected from the group consisting of a coating containing a water-soluble or insoluble polymer and a coating containing an enteric polymer.
  • the formulation according to the present invention may include a coating containing a water-soluble or insoluble polymer as a primary coating coated on the core surface and a coating containing an enteric polymer as a secondary coating coated on the primary coating.
  • the coating containing the water-soluble or insoluble polymer has an advantage in that the surface of the core is smoothed to reveal the effective properties of the enteric tablet through a constant and stable enteric coating.
  • the coating containing the enteric polymer prevents the release of pirfenidone under acidic conditions, and dissolves the enteric coating from the upper small intestine to release the drug.
  • pirfenidone has the unique pharmacokinetic properties of the present invention when administered in the body, so that the gastrointestinal system caused by the administration of pirfenidone It is possible to reduce side effects and provide an oral formulation with improved stability of pirfenidone.
  • the water-soluble or insoluble polymer may be at least one selected from the group consisting of ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose and polyvinyl alcohol, but is not limited thereto.
  • a water-soluble or insoluble polymer may be appropriately selected in consideration of the acid resistance of the formulation according to the present invention, prevention of deterioration of pirfenidone stability due to organic solvents, and the relationship between impact resistance and film composition.
  • the enteric polymer may be a pH-dependent polymer that does not release pirfenidone in an acidic environment such as the stomach.
  • a pH-dependent polymer that does not release pirfenidone in an acidic environment such as the stomach.
  • methacrylic acid copolymer hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, cellulose acetate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate succinate, and polyvinyl acetate phthalate.
  • the enteric polymer may be a methacrylic acid copolymer.
  • the methacrylic acid copolymer is preferable in that it does not impair the stability of pirfenidone during enteric coating.
  • the coating comprising the enteric polymer comprises at least one plasticizer selected from the group consisting of diethyl phthalate, triethyl phthalate, triethyl citrate, triacetin, tributyl sebecate and polyethylene glycol; at least one lubricant selected from the group consisting of stearic acid, magnesium stearate and talc; And it may further include at least one light-shielding agent selected from the group consisting of titanium oxide and zinc oxide.
  • the plasticizer may be included in an amount of 0.5 to 15% by weight based on the total weight of the coating including the enteric polymer, and the lubricant may be included in an amount of 0.1 to 15% by weight based on the total weight of the coating including the enteric polymer, and the light blocking agent may be included in an amount of 0.1 to 25% by weight based on the total weight of the coating including the enteric polymer.
  • the water-soluble or insoluble polymer is used in a weight ratio of 1:0.005 to 1:0.15 based on the weight of pirfenidone, preferably 1:0.01 to 1:0.1, and most preferably 1:0.02 to 1: It is used in a weight ratio of 0.05.
  • ⁇ 1> At a ratio of 1:0.005 or less, it is difficult to provide sufficient impact resistance to the core and prevent deterioration of stability.
  • ⁇ 2> At a ratio of 1:0.15 or more, there is a problem in that the dissolution of the core is delayed.
  • the enteric polymer is used in a weight ratio of 1:0.001 to 1:0.3 relative to the weight of pirfenidone, preferably 1:0.02 to 1:0.25, and most preferably 1:0.05 to 1:0.2 used as a weight ratio.
  • ⁇ 1> At a ratio of 1:0.001 or less, it is difficult to suppress drug release in a sufficient acidic condition and provide a sufficient delay time.
  • ⁇ 2> At a ratio of 1:0.3 or more, there is a problem that drug release does not occur or the delay time is excessively exceeded have.
  • the weight ratio of the coating containing the water-soluble or insoluble polymer to the coating containing the enteric polymer may be 1:60 to 1:1.
  • a core is prepared using pirfenidone and a pharmaceutically acceptable additive, and then 2 or more polymers are used on the prepared core. It can be prepared by forming more than one kind of coating. Preferably, the two or more different coatings can be sequentially made, and the first coating using a primary coating base containing a water-soluble or insoluble polymer and a secondary coating base containing an enteric polymer are used. It can be carried out by forming through the step of applying a secondary coating.
  • the formulation for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis for oral administration may include the following steps:
  • step b) adding a binder to the mixture prepared in step a) to obtain granules;
  • step b) preparing a core by mixing and tableting the granules prepared in step b) with a lubricant
  • step c) preparing a primary coated tablet using a primary coating base containing a water-soluble or insoluble polymer for the core prepared in step c);
  • step e) preparing a formulation according to the present invention by coating the primary coated tablet prepared in step d) with an enteric coating base containing an enteric polymer.
  • Steps a), b) and c) of the manufacturing method are steps performed to prepare a core including pirfenidone and a pharmaceutically acceptable additive thereof.
  • the matters described with respect to the above formulations shall apply as it is to the matters regarding pirfenidone, pharmaceutically acceptable additives, water-soluble or insoluble polymers and enteric polymers, and their contents, etc. used in each step.
  • the step of mixing the pirfenidone with the excipient and the disintegrant may be performed by selecting various mixing devices such as a known mixer, for example, a fluidized bed mixer, a ribbon mixer, without limitation.
  • step b) is a step of preparing granules by adding/mixing a binder to the mixture prepared in step a) and kneading it, sieving and extruding it, a known kneading process, granulation process and sizing process can be applied.
  • a method for preparing the granules in step b) a wet granulation method or a dry granulation method may be followed.
  • a core may be prepared by mixing the granules prepared in step b) and a lubricant.
  • the core is preferably in the form of a tablet (core).
  • a primary coating tablet ie, core + core outer primary coating
  • a primary coating base containing a water-soluble or insoluble polymer in step d). do.
  • the primary coating base is not limited thereto, but includes one or more water-soluble or insoluble polymers selected from the group consisting of ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose and polyvinyl alcohol. , but is not limited thereto.
  • Opadry Clear® (Colorcon, USA), which is hydroxypropylmethyl cellulose, was used as the primary coating base.
  • This is a step of forming an enteric coating on the outermost part of the formulation to finally prepare a formulation for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis according to the present invention.
  • the enteric coating base is at least one plasticizer selected from the group consisting of diethyl phthalate, triethyl phthalate, triethyl citrate, triacetin, tributyl sebecate and polyethylene glycol; at least one lubricant selected from the group consisting of stearic acid, magnesium stearate and talc; and one or more light blocking agents selected from the group consisting of titanium oxide and zinc oxide, but is not limited thereto.
  • Acrylic® (Colorcon, USA), which is a methacrylic acid copolymer, or hydroxypropylmethylcellulose phthalate HP 50 was used as a secondary (enteric) coating base.
  • the method of forming the coating layer can be appropriately selected by a person skilled in the art from among methods capable of forming a film-like coating layer on the surface of the tablet layer using the above components, and methods such as a fluidized bed coating method and a pan coating method can be applied. can Preferably, it is good to use the pan coating method.
  • the manufacturing method according to the present invention prepares a core by formulating a pharmaceutical composition containing pirfenidone and pharmaceutically acceptable additives, and a primary coating machine containing two or more coating agents, for example, a water-soluble or insoluble polymer.
  • the drug is designed not to be released under acidic conditions through an enteric coating base containing an agent and an enteric polymer, so the drug is practically not released from the stomach during actual administration. It is possible to provide a formulation that can be displayed.
  • related substance A is 0.1% or less
  • related substance B Provided is an enteric formulation for the prevention or treatment of idiopathic pulmonary fibrosis, characterized in that stability is improved to 0.1% or less, individual unknown related substances are 0.05% or less, and total related substances are 0.3% or less.
  • Example 1 Preparation of pirfenidone 200 mg enteric-coated tablet I
  • the active ingredient, pirfenidone was mixed with lactose hydrate and croscarmellose sodium. Using a fluidized bed granulator, a solution of about 5 (w/w)% concentration of hydroxypropyl cellulose is prepared and sprayed to prepare granules. Croscarmellose sodium is added to the granules and mixed, and then lubricated with magnesium stearate. The final mixture was compressed with a force of 15 kN to obtain a core containing 200 mg of pirfenidone.
  • the active ingredient, pirfenidone was mixed with lactose hydrate and croscarmellose sodium. Using a fluidized bed granulator, a solution of about 5 (w/w)% concentration of hydroxypropyl cellulose is prepared and sprayed to prepare granules. Croscarmellose sodium is added to the granules and mixed, and then lubricated with magnesium stearate. The final mixture was compressed with a force of 15 kN to obtain a core containing 200 mg of pirfenidone.
  • the active ingredient, pirfenidone was mixed with lactose hydrate and croscarmellose sodium. Using a fluidized bed granulator, a solution of about 5 (w/w)% concentration of hydroxypropyl cellulose is prepared and sprayed to prepare granules. Croscarmellose sodium is added to the granules and mixed, and then lubricated with magnesium stearate. The final mixture was compressed with a force of 15 kN to obtain a core containing 200 mg of pirfenidone.
  • the active ingredient, pirfenidone was mixed with lactose hydrate and croscarmellose sodium. Using a fluidized bed granulator, a solution of about 5 (w/w)% concentration of hydroxypropyl cellulose is prepared and sprayed to prepare granules. Croscarmellose sodium is added to the granules and mixed, and then lubricated with magnesium stearate. The final mixture was compressed with a force of 15 kN to obtain a core containing 200 mg of pirfenidone.
  • the active ingredient, pirfenidone was mixed with lactose hydrate and croscarmellose sodium. Using a fluidized bed granulator, a solution of about 5 (w/w)% concentration of hydroxypropyl cellulose is prepared and sprayed to prepare granules. Croscarmellose sodium is added to the granules and mixed, and then lubricated with magnesium stearate. The final mixture was compressed with a force of 15 kN to obtain a core containing 200 mg of pirfenidone.
  • the active ingredient, pirfenidone was mixed with lactose hydrate and croscarmellose sodium. Using a fluidized bed granulator, a solution of about 5 (w/w)% concentration of hydroxypropyl cellulose is prepared and sprayed to prepare granules. Croscarmellose sodium is added to the granules and mixed, and then lubricated with magnesium stearate. The final mixture was compressed with a force of 15 kN to obtain a core containing 200 mg of pirfenidone.
  • the active ingredient, pirfenidone was mixed with lactose hydrate and croscarmellose sodium. Using a fluidized bed granulator, a solution of about 5 (w/w)% concentration of hydroxypropyl cellulose is prepared and sprayed to prepare granules. Croscarmellose sodium is added to the granules and mixed, and then lubricated with magnesium stearate. The final mixture was compressed with a force of 15 kN to obtain a core containing 200 mg of pirfenidone.
  • the active ingredient, pirfenidone was mixed with lactose hydrate and croscarmellose sodium. Using a fluidized bed granulator, a solution of about 5 (w/w)% concentration of hydroxypropyl cellulose is prepared and sprayed to prepare granules. Croscarmellose sodium is added to the granules and mixed, and then lubricated with magnesium stearate. The final mixture was compressed with a force of 15 kN to obtain a core containing 200 mg of pirfenidone.
  • the active ingredient, pirfenidone was mixed with lactose hydrate and croscarmellose sodium.
  • a solution of about 5 (w/w)% concentration of hydroxypropyl cellulose is prepared and sprayed to prepare granules.
  • Croscarmellose sodium is added to the granules and mixed, and then lubricated with magnesium stearate.
  • the final mixture was compressed with a force of 15 kN to obtain a core containing 200 mg of pirfenidone (core weight 285 mg/tablet).
  • a pan coating machine a solution of about 10 (w/w)% concentration of Opadry yellow sugar was prepared. By spraying and coating 10 mg on the core, the desired pirfenidone general coated tablet was obtained.
  • Test Example 1 Evaluation of dissolution test under acidic conditions
  • a dissolution test was performed on the coated tablets containing pirfenidone prepared according to Examples and Comparative Examples of the present invention in an acidic dissolution solution (pH 1.2, 900 mL).
  • the dissolution test was performed with an ERWEKA DISSOLUTION TESTER, and the sample solution was collected and analyzed every hour using an Agilent 1260 series HPLC.
  • UV absorbance spectrometer (measurement wavelength 220 nm)
  • Preparation of standard solution Precisely weigh 11 mg of the pirfenidone standard, put it in a 50 mL volumetric flask, add 35 mL of the eluent, perform ultrasonic extraction for 5 minutes, cool it, and use the solution aligned to the mark with the eluent as the standard solution.
  • pH 3.0 aqueous solution 0.9 mL of triethylamine dissolved in 650 mL of water and adjusted to pH 3.0 with phosphoric acid
  • Example 1 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 Example 2 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 Example 3 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 2.4 4.6 8.7
  • Example 4 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 1.1 3.9
  • Example 5 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 Example 6 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 Example 7 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
  • Example 8 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 Comparative Example 1 96.3 100.4 100.4 100.4 - - - - -
  • the pirfenidone dissolution rate at 30 minutes after dissolution was 0% in all of Examples 1 to 4 under acidic dissolution conditions
  • Comparative Example 1 not including the enteric coating showed a dissolution rate of 90% or more immediately upon dissolution, and it was confirmed that the entire amount of pirfenidone was released within 30 minutes. According to these results, it can be seen that the formulation of the present invention exhibits an excellent effect of inhibiting pirfenidone dissolution under acidic conditions, unlike other formulations.
  • a dissolution test was performed on the coated tablets containing pirfenidone prepared according to Examples and Comparative Examples of the present invention in an eluate (pH6.8, 900 mL) under basic conditions.
  • the dissolution test was performed with an ERWEKA DISSOLUTION TESTER, and the analysis was performed using the Agilent 1260 series HPLC to collect a sample solution at each hour and use the analysis conditions and calculation formula of Test Example 1.
  • the test results are shown in FIG. 2 and Table 11.
  • pirfenidone dissolution started within 10 minutes after dissolution under the basic dissolution condition, and most of the pirfenidone formulations within 30 minutes to 2 hours after dissolution It was confirmed that phenidone elution was completed.
  • Test Example 3 Pharmacokinetic analysis test using beagle dogs
  • a pharmacokinetic analysis test was performed on coated tablets containing pirfenidone prepared according to Examples and Comparative Examples of the present invention using beagle dogs.
  • the group consisted of 10 male beagle dogs, 5 per group, respectively, in Example 1 group and Comparative Example 1 group.
  • wash-out was carried out for at least 7 days, and a crossover test was carried out.
  • One dog per breeding box made of stainless steel was bred, and 300 g of feed and reverse osmosis-treated groundwater were supplied with an automatic water supply device once a day. Fasting was performed for 16 hours before administration, and drinking water was allowed to be consumed freely.
  • the administerer When administering the drug, the administerer lightly opened the mouth of the beagle dog with one hand and then put the tablet up to the tongue with the other hand. At this time, about 10 mL of negative water was administered for smooth administration.
  • the group composition is shown in Table 12 below.
  • C max peak plasma concentration
  • T max plasma peak concentration time
  • AUC area under the drug-time curve
  • the active ingredient, pirfenidone was mixed with lactose hydrate and croscarmellose sodium. Using a fluidized bed granulator, a solution of about 5 (w/w)% concentration of hydroxypropyl cellulose is prepared and sprayed to prepare granules. Croscarmellose sodium is added to the granules and mixed, and then lubricated with magnesium stearate. The final mixture was compressed with a force of 15 kN to obtain a core containing 200 mg of pirfenidone.
  • the active ingredient, pirfenidone was mixed with lactose hydrate and croscarmellose sodium. Using a fluidized bed granulator, a solution of about 5 (w/w)% concentration of hydroxypropyl cellulose is prepared and sprayed to prepare granules. Croscarmellose sodium is added to the granules and mixed, and then lubricated with magnesium stearate. The final mixture was compressed with a force of 15 kN to obtain a core containing 200 mg of pirfenidone.
  • Example 11 Preparation of pirfenidone 200 mg enteric-coated tablet III
  • the active ingredient, pirfenidone was mixed with lactose hydrate and croscarmellose sodium. Using a fluidized bed granulator, a solution of about 5 (w/w)% concentration of hydroxypropyl cellulose is prepared and sprayed to prepare granules. Croscarmellose sodium is added to the granules and mixed, and then lubricated with magnesium stearate. The final mixture was compressed with a force of 15 kN to obtain a core containing 200 mg of pirfenidone.
  • Mobile phase With mobile phases A and B, control stepwise or concentration gradient as shown in Table 18 below.
  • the relative standard deviation (%RSD) of the peak areas of related substances A, related substances B and pirfenidone should be 2.0% or less.
  • the degree of separation of related substances A and B should be at least 10.
  • RRT Relative holding time
  • Example 9 Example 10
  • Example 11 Example 1
  • Example 3 Related substance A ND ND ND ND ND Related substance B ND ND ND ND ND ND ND ND
  • Individual unknown related substances 0.03 0.03 0.02 0.03 0.03 Total related substances 0.03 0.03 0.02 0.03 0.03
  • Example 9 Example 10
  • Example 11 Example 1
  • Example 3 Related substance A ND ND ND ND ND Related substance B ND ND ND ND ND ND ND ND
  • Individual unknown related substances 0.03 0.03 0.04 1.44 1.61
  • Total related substances 0.03 0.03 0.04 1.77 1.90
  • Example 9 Example 10
  • Example 11 Example 1
  • Example 3 Related substance A ND ND ND ND ND Related substance B ND ND ND ND ND ND ND ND
  • Individual unknown related substances 0.03 0.03 0.03 0.33 0.39
  • Total related substances 0.03 0.03 0.03 0.55 0.62
  • Example 9 Example 10
  • Example 11 Example 1
  • Example 3 Related substance A ND ND ND ND ND Related substance B ND ND ND ND ND ND ND ND ND
  • Individual unknown related substances 0.03 0.03 0.04 0.70 0.77 Total related substances 0.03 0.03 0.04 1.03 1.06
  • Example 9 Example 10
  • Example 11 Example 1
  • Example 3 Related substance A ND ND ND ND ND Related substance B ND ND ND ND ND ND ND ND
  • Individual unknown related substances 0.03 0.03 0.04 1.11 1.16
  • Total related substances 0.03 0.03 0.04 1.54 1.49

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Abstract

본 발명은 유효성분으로서 피르페니돈을 포함하며, 수용성 고분자를 포함하는 코팅 및 장용성 고분자를 포함하는 코팅으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2종 이상의 서로 다른 코팅을 가져 소장에서 특이적으로 피르페니돈을 방출하며 특유한 약동학적 특성을 가져 위장관을 통해 피르페니돈이 흡수될 때 가변성을 줄이면서, 활성 성분의 생체이용률에는 영향을 끼치지 않고 위장과 관련된 부작용을 줄여 낮은 복약순응도를 탁월하게 개선시킬 수 있는 안전성이 개선된 피르페니돈 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

안전성과 안정성이 개선된 피르페니돈을 포함하는 장용성 제제 및 이의 제조방법
본 발명은 유효성분으로 피르페니돈을 포함하고, 소장에서 특이적으로 피르페니돈을 방출하며 특유한 약동학적 특성을 갖는, 인체 내 안전성과 약물 안정성이 개선된 장용성 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
피르페니돈(Pirfenidone)은 항섬유성 약물로 특발성폐섬유증 치료에 유용한 약제로 염증성 사이토카인(TNF-α, IL-1, IL-6)의 생산 억제와 항염증성 사이토카인(IL-10)의 생산 항진을 나타내고, Th2형으로 편향 개선(Th1·Th2 밸런스 수정)으로 연결되는 IFN-γ 수치 저하의 억제를 나타내고, 섬유화 형성에 관여하는 증식 인자(TGF-β1, b-FGF, PDGF)의 생산억제를 나타내는 등의 각종 사이토카인 및 증식 인자에 대한 생산 조절 작용을 가진다. 또, 섬유아세포 증식 억제 작용이나 콜라겐 생산 억제 작용도 가지며, 이러한 복합적인 작용에 근거해 항섬유화 작용을 나타낸다. 피르페니돈의 다양한 효과에 관하여, 폐 섬유증, 동맥경화성 병소 등에 대한 치료 효과가 일본특허 공개 제 H02-215719호에 기재되어 있고, 호흡 기관 또는 피부의 염증 치료를 위한 유용성이 미국특허 제 3,974,281호, 제 4,042,699호 및 제 4,052,509호에 기재되어 있으며, TNF-α의 합성 및 방출 저해 효과가 일본 특허공개 제 H11-512699호에 기재되어 있다.
한편, 특발성 폐섬유증은 확인되지 않은 원인으로 인해 폐포벽에 섬유화가 진행되어 점진적으로 폐활동 등 폐기능을 감소시키다가 결국 호흡곤란에 이르게 하는 질환으로, 환자의 약 50%는 5년 이내에 사망에 이를 만큼 예후가 좋지 않은 질환으로 국내에서도 희귀 난치성 질환으로 규정되어 있다.
이러한 피르페니돈은 건강한 성인 및 특발성 폐섬유증 환자(총 1,650명)을 대상으로 한 글로벌 임상시험에서는 구역(32.4%), 발진(26.2%), 설사(18.8%), 소화불량(16.1%), 식욕부진(11.4%), 두통(10.1%), 광과민증(9.3%) 등이 발생하였다고 보고하고 있다.
피르페니돈은 초기용량으로 1일 3회, 1회 1정을 식후에 경구투여하고, 환자의 반응과 내약성에 따라 2주 간격으로 1회 1정씩 증량하여 1일 3회, 1회 3정(1회 600mg, 1일 1800mg)까지 증량이 가능하기 때문에 복용이 번거롭고 불편하며 부작용 비율도 높아 이러한 문제가 해소되어 복약순응도가 개선된, 안전한 제제의 개발이 요구된다. 또한, 안전한 피르페니돈 제제의 개발과 함께 피르페니돈 및 이를 포함하는 제제(예를 들어, 정제)가 제조 후 투여시까지 유연물질의 발생을 최소화하여 안정적으로 피르페니돈이 유지되는 제제의 개발 또한 요구되어 오고 있다. 이와 같이 제제에 대한 인체 내 안전성 및 약물의 안정성이 저하된다면, 정제 개발에 의한 기대 효과가 감소되며, 원하는 정도의 질병의 치료 또는 예방 효과를 얻지 못하기 때문에 안전성과 안정성이 확보된 피르페니돈 함유 제제의 개발이 필요하다.
본 발명의 목적은 피르페니돈을 포함하는, 안전성 및 안정성이 개선된 제제 및 이의 제조방법, 보다 상세하게는, 장용코팅기제에 의해 저하될 수 있는 피르페니돈 장용성 제제의 안전성과 안정성 개선 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 일 양태로, 본 발명은 유효성분으로서 피르페니돈을 포함하며, 인체에 대한 안전성과 약물의 안정성이 개선된 제제를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명에 따른 제제는 경구투여용 제제일 수 있다.
일 양태에서, 본 발명에 따른 제제는 장용성 제제, 보다 구체적으로는 장용성 정제일 수 있다.
일 양태에서, 본 발명에 따른 제제는 특발성 폐섬유증의 예방 또는 치료용 제제일 수 있다.
일 양태에서, 본 발명에 따른 제제는 유효성분으로서 피르페니돈이 특이적인 약동학적 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제일 수 있다. 구체적으로, 투여시의 최고혈중농도 도달시간(Tmax)이 투여 후 1.2 내지 1.4 시간 이후인 것을 특징으로 하는 특발성 폐섬유증의 예방 또는 치료용 제제일 수 있다.
일 양태에서, 본 발명에 따른 제제는, 약물의 안정성과 관련하여, 가혹조건(60±2℃) 1개월 및 가속조건(40±2℃, 75±5%RH) 6개월 안정성 시험에서 유연물질 A는 0.1% 이하, 유연물질 B는 0.1% 이하, 개별 미지 유연물질은 0.05% 이하, 총 유연물질은 0.3% 이하로 안정성이 개선된 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제일 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 제제는 피르페니돈 및 이를 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 코어; 및 상기 코어 외부에 2종 이상의 서로 다른 코팅을 포함할 수 있다. 더욱 바람직하게, 상기 2종 이상의 서로 다른 코팅은 수용성 또는 불용성 고분자를 포함하는 코팅; 및 장용성 고분자를 포함하는 코팅으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2종 이상일 수 있다.
또 다른 양태로, 본 발명은 피르페니돈 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 사용하여 코어를 제조하는 단계; 및 상기 제조된 코어상에 2종 이상의 고분자를 사용하여 2종 이상의 코팅을 형성시키는 단계를 포함하는, 상기 안전성 및 안정성이 개선된 피르페니돈을 포함하는 특발성 폐섬유증의 예방 또는 치료용 제제의 제조방법을 제공한다. 바람직하게, 상기 2종 이상의 서로 다른 코팅은 순차적으로 이루어질 수 있고, 수용성 또는 불용성 고분자를 사용하여 1차 코팅을 하는 단계 및 장용성 고분자를 사용하여 2차 코팅을 하는 단계를 통해 형성시키는 것에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 피르페니돈 장용성 제제는 메타크릴산 공중합체를 장용코팅기제로 사용함으로서 피르페니돈의 안정성을 탁월하게 유지할 수 있으면서도, 소장에서 특이적으로 피르페니돈을 방출하며 특유한 약동학적(pharmacokinetic) 특성을 갖는 바, 피르페니돈의 생체이용율에 영향을 끼치지 않으면서도 피르페니돈 투여시 야기되는 위장에 관한 부작용 발생을 완화 또는 감소시켜 환자의 복약순응도를 탁월하게 개선시킬 수 있어 피르페니돈의 경구투여제제 개발에 있어 매우 유용하다.
도 1은 실시예 1 내지 8 및 비교예 1에 따른 피르페니돈 제제를 pH 1.2에서 용출시험한 결과를 0 내지 120 분 동안 시간에 따른 누적용출율로 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1 내지 8 및 비교예 1에 따른 피르페니돈 제제를 pH 6.8에서 용출시험한 결과를 0 내지 120 분 동안 시간에 따른 누적용출율로 나타낸 그래프이다.
도 3는 실시예 1 및 8 비교예 1에 따른 피르페니돈 제제를 비글견에 투여하여 약동학적 분석 시험 결과를 시간에 따른 피르페니돈의 혈중 농도로 나타낸 그래프이다.
도 4은 실시예 9 내지 11 및 실시예 1 및 3의 피르페니돈 제제의 가혹조건(60±2℃)의 안정성 결과 중 총 유연물질을 나타낸 그래프이다.
도 5은 실시예 9 내지 11 및 실시예 1 및 3의 피르페니돈 제제의 가속조건(40±2℃, 75±5%RH)의 안정성 결과 중 총 유연물질을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 제제는 피르페니돈을 유효성분으로 포함하는바, 특발성 폐섬유증의 예방 또는 치료에 유용한 제제이다. 구체적으로, 본 발명에 따른 경구투여용 제제에 유효성분(주성분)으로 포함되는 피르페니돈은 소분자로 구성된 약물이며, 그 화학적 이름은 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈이다. 이는 분자량 185.23 달톤을 가지는 비-펩티드의 합성 분자이다. 그 화학식은 C12H11NO이며, 그 구조는 하기 화학식 1과 같다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2021005123-appb-I000001
현재, 피르페니돈은 넓은 스펙트럼 항-섬유증 약물로서 임상 평가 되어 있다. 피르페니돈은 TGF-β1, TNF-α, PDGF의 발현 및 가장 중요하게, 콜라겐들의 서로 다른 타입들의 발현을 낮추는 그 활성에서 반영되는 항-섬유증 및 항-염증성 약리활성을 갖는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 용어 “최고혈중농도 도달시간(Tmax)”이란 약물의 투여 후 혈중에서 가장 높은 농도(Cmax)에 도달하는 시간을 의미한다. 본 발명에 따른 제제는 상기 유효성분으로 포함되는 피르페니돈의 최고혈중농도 도달시간(Tmax)이 투여 후 1.2 시간 이후, 1.4 시간 이후, 1.6 시간 이후, 2 시간 이후, 2 시간 내지 4 시간인 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명에 따른 특발성 폐섬유증의 예방 또는 치료용 제제는 투여 후 1시간 내에는 피르페니돈을 실질적으로 방출하지 않는 것을 특징으로 한다. 이와 같이 투여 후 1시간 이내에 피르페니돈을 실질적으로 방출하지 않는 경우, 투여 후 1 시간 이내의 체내 누적 혈중농도는 최고혈중농도(Cmax) 대비 0 내지 50%, 0 내지 30%이며, 바람직하게는 0 내지 10%, 더욱 바람직하게 0 내지 5% 를 나타낸다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 특발성 폐섬유증의 예방 또는 치료용 제제는 최고혈중농도(Cmax)에 대한 혈중농도곡선하면적(AUC) 비율이 2.16 내지 2.18인 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명에 따른 특발성 폐섬유증의 예방 또는 치료용 제제는 산성 조건(pH 1.2)에서 용출시 용출 후 120분 이내의 용출률이 10% 이내인 것을 특징으로 한다.
피르페니돈은 구토, 피진, 식욕 부진 등의 부작용을 가지고 있음이 잘 알려져 있으며, 특히 구토와 식욕 부진 등과 같은 위장에 대한 부작용에 의해 환자의 복약순응도가 낮아진다는 점이 알려져 있다.
본 발명에 따른 제제는 상기한 바와 같은 특유한 약동학적(pharmacokinetic) 특성을 나타냄으로 인해 위장에서는 실질적으로 부작용 빈도가 높은 피르페니돈이 방출되지 않으며 소장에서 방출되도록 하여 상기 유효성분인 피르페니돈의 생체이용률에 영향을 끼치지 않으면서 위장과 관련된 부작용의 발생 우려를 실질적으로 완화시키거나 적어도 이를 감소시킨다.
구체적인 양태에서, 본 발명에 따른 제제는 피르페니돈 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 코어; 및 상기 코어 표면상에 위치하는 2종 이상의 서로 다른 코팅을 포함할 수 있다.
상기 코어는 피르페니돈을 1 내지 1000mg, 바람직하게는 200 내지 600mg을 포함할 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 제제는 현재 일반적인 피르페니돈의 투여 횟수(즉, 초기용량으로 1일 3회, 1회 200mg 1정)에 따라 투여할 수 있도록 상기 범위 내에서 적절한 피르페니돈의 함량을 선택하여 코어에 포함시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 제제 내의 유효성분으로서, 피르페니돈의 함량은 사용 형태 및 목적, 환자 상태, 증상의 종류 및 경중 등에 의하여 적절하게 조절할 수 있으나, 제제 전체 중량 기준으로 10 내지 99 중량% 일 수 있다. 그러나 이는 투약자의 필요에 따라 증감할 수도 있고, 식생활, 영양 상태, 병적 증상의 진행 정도 등과 같이 다양한 인자에 따라 적절하게 증감할 수 있으므로, 상기 범위에 한정되지 않는다.
나아가, 상기 코어는 유효성분인 피르페니돈과 함께 약학적으로 허용가능한 첨가제가 포함될 수 있다. 이러한 첨가제의 예로는 담체, 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 가용화제, 현탁화제, 보존제 및/또는 증량제 등을 사용하여 제형화할 수 있다.
상기 부형제로는, 이에 제한되는 것은 아니나, 유당수화물, 만니톨, 옥수수전분, 미결정셀룰로오스, 수크로오스, 덱스트로오스, 소르비톨이 바람직하고, 보다 바람직하게는 유당수화물을 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 부형제의 함량은 제조되는 코어 전체 중량의 5 내지 80 중량%, 10 내지 70 중량%, 또는 15 내지 60 중량% 로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 결합제로는, 이에 제한되는 것은 아니나, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 또는 폴리비닐피롤리돈이 바람직하고, 보다 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스를 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 결합제의 함량은 제조되는 코어 전체 중량의 0.5 내지 30 중량 %, 1 내지 25 중량 %, 또는 1.5 내지 20 중량% 로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 붕해제로는, 이에 제한되는 것은 아니나, 옥수수전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르멜로오스 나트륨, 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르복시메틸전분 나트륨, 전분글리콜산나트륨, 가교 폴리비닐피롤리딘이 바람직하고, 보다 바람직하게는 크로스카르멜로스 나트륨을 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 붕해제의 함량은 제조되는 정제 전체 중량의 0.1 내지 30 중량%, 0.5 내지 25 중량%, 또는 1 내지 20 중량% 로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 활택제로는, 이에 제한되는 것은 아니나, 스테아르산칼슘, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산, 경질무수규산이 바람직하고, 보다 바람직하게는 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 활택제의 함량은 제조되는 코어 전체 중량의 0.1 내지 5 중량% 로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 목적상 상기 피르페니돈을 포함하는 코어는 바람직하게 정제 형태로 제형화될 수 있으나 이에 제한하는 것은 아니다. 이러한 정제의 제조는 일반적인 정제 제조방법(예를 들어, 분쇄, 혼합, 조립, 건조, 타정 및 코팅 등)에 따라 정제를 제조할 수 있다. 구체적으로, 정제로의 제형화에 있어서, 상기 코어는 습식 과립법, 건식 과립법 또는 직타법에 따라 제조될 수 있다. 습식 과립법은 예를 들어, 유효성분(주성분), 희석제, 부형제 및 붕해제를 칭량하여 혼합기로 균질할 때까지 혼합하는 혼합공정, 이에 결합제를 부가 혼합하는 연합 공정, 과립을 제조하기 위해 체과하여 압출시키는 제립공정, 제조된 과립을 건조하는 공정, 이를 다시 작은 호수 체를 사용하여 과립을 가지런히 하게 하는 정립공정 및 상기 정립된 과립에 활택제를 첨가하여 후혼합하고 타정하는 공정을 거쳐 정제를 제조할 수 있다. 또한 건식 과립법은 예를 들어, 각 성분들을 칭량 및 혼합하는 공정, 이를 강타하거나 압축하는 공정, 이를 편평한 정제나 펠릿으로 제조하는 공정, 상기 정제 또는 펠릿을 파쇄하는 공정, 체과 공정 및 이를 타정하는 공정을 거치는 강타법(slugging)이나 롤러에 칭량된 성분들을 혼합하여 넣어 압축물을 제조하는 공정, 압축물을 깨어 입자를 정립하여 활택화하고 타정하여 정제를 제조하는 롤러압축법에 따라 정제를 제조하는 것이다. 또한 직타법은 정제의 제조에 필요한 성분들을 혼합한 후 한번에 압축하는 방법을 의미한다. 바람직한 양태로서, 상기 코어는 습식 과립법에 의해 정제 형태(코어)로 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 특발성 폐섬유증 예방 또는 치료용 제제는 상기 코어에 2종 이상의 서로 다른 코팅을 포함한다. 상기 2종 이상의 서로 다른 코팅은 수용성 또는 불용성 고분자를 포함하는 코팅 및 장용성 고분자를 포함하는 코팅으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2종 이상일 수 있다. 바람직하게, 본 발명에 따른 제제는 코어 표면에 피복된 1차 코팅으로서 수용성 또는 불용성 고분자를 포함하는 코팅 및 상기 1차 코팅상에 피복된 2차 코팅으로서 장용성 고분자를 포함하는 코팅을 포함할 수 있다. 상기 수용성 또는 불용성 고분자를 포함하는 코팅은 코어의 표면을 매끄럽게 해 일정하고 안정적인 장용코팅을 통해 효과적인 장용정의 물성을 나타나게 하는 장점이 있다. 나아가, 산성물질로 이루어진 장용코팅으로부터 피르페니돈을 차단해 안정성 저하를 방지할 수 있으며, 장용코팅에 사용되는 유기용매로 인해 피르페니돈의 안정성이 저하되는 것을 방지 할 수 있다.
상기 장용성 고분자를 포함하는 코팅은 피르페니돈이 산성 조건에서 방출이 일어나지 않게 하며, 소장상부에서부터 장용피막이 용해되어 약물이 방출되도록 한다.
이상과 같은 수용성 또는 불용성 고분자를 포함하는 코팅 및 장용성 고분자를 포함하는 코팅을 특히 조합함으로써, 피르페니돈이 체내 투여시 본 발명 특유의 약동학적 특성을 갖도록 하여 피르페니돈의 투여로 발생하는 위장관계 부작용을 낮출 수 있으며, 피르페니돈의 안정성이 개선된 경구투여제제를 제공할 수 있다.
바람직한 양태에서, 상기 수용성 또는 불용성 고분자는 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 수용성 또는 불용성 고분자는 본 발명에 따른 제제의 내산성, 유기용매로 인한 피르페니돈의 안정성 저하 방지 및 내충격성과 피막 조성과의 관계를 고려하여 적절하게 선택될 수 있다.
또한, 상기 장용성 고분자는 위장과 같은 산성환경에서는 피르페니돈을 방출시키지 않도록 하는 pH 의존적인 고분자를 사용할 수 있다. 예를 들어, 메타크릴산 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 바람직한 양태에서, 상기 장용성 고분자는 메타크릴산 공중합체일 수 있다. 상기 메타크릴산 공중합체의 경우 장용코팅시 피르페니돈의 안정성을 해치지 않는다는 점에서 바람직하다.
바람직한 양태에서, 상기 장용성 고분자를 포함하는 코팅은 디에틸프탈레이트, 트리에틸프탈레이트, 트리에틸시트레이트, 트리아세틴, 트리부틸세베케이트 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 가소제; 스테아르산, 스테아르산마그네슘 및 탈크로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 활택제; 그리고 산화티탄 및 산화아연으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 차광제를 더 포함할 수 있다. 상기 가소제는 장용성 고분자를 포함하는 코팅의 전체 중량 대비 0.5 내지 15 중량%로 포함될 수 있고, 상기 활택제는 장용성 고분자를 포함하는 코팅의 전체 중량 대비 0.1 내지 15 중량%로 포함될 수 있으며, 상기 차광제는 장용성 고분자를 포함하는 코팅의 전체 중량 대비 0.1 내지 25 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 제제에서 수용성 또는 불용성 고분자는 피르페니돈 중량 대비 1:0.005 내지 1:0.15의 중량비로 사용하며, 바람직하게는 1:0.01에서 1:0.1, 가장 바람직하게는 1:0.02에서 1:0.05의 중량비로 사용된다. <1> 1:0.005 이하의 비율에서는 코어에 충분한 내충격성의 부여 및 안정성 저하 방지가 어렵고, <2> 1:0.15 이상의 비율에서는 코어의 용출을 지연시키는 문제가 있다. 본 발명에 따른 제제에서 장용성 고분자는 피르페니돈 중량 대비 1:0.001 내지 1:0.3의 중량비로 사용하며, 바람직하게는 1:0.02에서 1:0.25, 가장 바람직하게는 1:0.05 에서 1:0.2의 중량비로 사용된다. <1> 1:0.001 이하의 비율에서는 충분한 산성 조건에서의 약물 방출 억제 및 충분한 지연시간을 부여하기 힘들고, <2> 1:0.3 이상의 비율에서는 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간이 지나치게 초과되는 문제가 있다.
상기 수용성 또는 불용성 고분자를 포함하는 코팅과 장용성 고분자를 포함하는 코팅의 중량비는 1:60 내지 1:1 일 수 있다.
본 발명에 따른 경구투여용 특발성 폐섬유증 예방 또는 치료용 제제는, 피르페니돈 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 사용하여 코어를 제조하고, 이후 상기 제조된 코어상에 2종 이상의 고분자를 사용하여 2종 이상의 코팅을 형성시켜 제조될 수 있다. 바람직하게, 상기 2종 이상의 서로 다른 코팅은 순차적으로 이루어질 수 있고, 수용성 또는 불용성 고분자를 포함하는 1차 코팅기제를 사용하여 1차 코팅을 하는 단계 및 장용성 고분자를 포함하는 2차 코팅기제를 사용하여 2차 코팅을 하는 단계를 통해 형성시키는 것에 의해 수행될 수 있다.
구체적인 일 양태로서, 본 발명에 따른 경구투여용 특발성 폐섬유증 예방 또는 치료용 제제는 다음의 단계를 포함할 수 있다:
a) 유효성분인 피르페니돈과 부형제 및 붕해제를 혼합하는 단계;
b) 상기 단계 a)에서 제조된 혼합물에 결합제를 부가하고 과립을 수득하는 단계;
c) 상기 단계 b)에서 제조된 과립과 활택제를 혼합하고 타정하여 코어를 제조하는 단계;
d) 상기 단계 c)에서 제조된 코어를 수용성 또는 불용성 고분자를 포함하는 1차 코팅 기제를 사용하여 1차 코팅정을 제조하는 단계;
e) 상기 단계 d)에서 제조된 1차 코팅정에 장용성 고분자를 포함하는 장용코팅기제로 코팅하여 본 발명에 따른 제제를 제조하는 단계.
상기 제조방법의 단계 a), b) 및 c)는 피르페니돈 및 이의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 코어를 제조하기 위하여 수행되는 단계들이다. 별도로 정의하지 않는 한, 상기 각 단계에서 사용되는 피르페니돈, 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 수용성 또는 불용성 고분자 및 장용성 고분자, 그리고 이들의 함량 등에 관한 사항은 상기 제제에 관하여 기술한 사항을 그대로 적용할 수 있다. 단계 a)에서 피르페니돈과 부형제 및 붕해제를 혼합하는 단계는 공지의 혼합기, 예를 들어 유동층 혼합기, 리본 혼합기 등 다양한 혼합 장치를 제한없이 선택하여 수행할 수 있다. 단계 b)는 상기 단계 a)로부터 제조된 혼합물에 결합제를 부가/혼합하여 연합시키고, 이를 체과 및 압출시켜 과립을 제조하는 단계이므로, 공지의 연합 공정, 제립 공정 및 정립 공정을 적용할 수 있다. 상기 단계 b)에서 과립을 제조하는 방법으로는 습식 과립법 또는 건식 과립법에 따를 수 있다. 단계 c)에서는 단계 b)에서 제조된 과립과 활택제를 혼합하여 코어를 제조할 수 있다. 상기 코어는 바람직하게 정제형태(코어)이다.
단계 c)에서 제조된 코어의 내충격성 등을 부가하기 위하여 단계 d)에서 수용성 또는 불용성 고분자를 포함하는 1차 코팅기제를 사용하여 1차 코팅정(즉, 코어+코어외부 1차 코팅)을 제조한다.
상기 1차 코팅기제는 이에 제한되는 것은 아니나, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 수용성 또는 불용성 고분자를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 실시예에서는 1차 코팅기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 오파드라이 클리어®(Colorcon, USA)를 사용하였다.
상기 단계 e)에서는 수용성 또는 불용성 고분자를 포함하는 1차 코팅기제에 의해 코팅된 1차 코팅정에, pH의존적인 고분자인 메타크릴산 공중합체 장용성 고분자를 포함하는 2차(장용)코팅기제를 사용하여 장용 코팅을 제제 최외부에 형성시켜 최종적으로 본 발명에 따른 특발성 폐섬유증 예방 또는 치료용 제제를 제조하는 단계이다. 바람직하게, 상기 장용코팅기제는 디에틸프탈레이트, 트리에틸프탈레이트, 트리에틸시트레이트, 트리아세틴, 트리부틸세베케이트 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 가소제; 스테아르산, 스테아르산마그네슘 및 탈크로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 활택제; 및 산화티탄 및 산화아연으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 차광제를 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 실시예에서는 2차(장용)코팅기제로서 메타크릴산 공중합체인 아크릴이즈®(Colorcon, USA), 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 HP 50를 사용하였다.
코팅층을 형성하는 방법은 상기한 성분들을 사용하여 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬코팅법 등의 방법을 적용할 수 있다. 바람직하기로는 팬코팅법을 사용하는 것이 좋다.
본 발명에 따른 제조방법은 피르페니돈 및 약학적으로 허용가능한 첨가제들을 포함하는 약학적 조성물을 제형화하여 코어를 제조하고 이들을 2 이상의 코팅기제, 예를 들어 수용성 또는 불용성 고분자를 포함하는 1차 코팅기제 및 장용성 고분자를 포함하는 장용코팅기제를 통해 산성 조건에서는 약물이 방출되지 않도록 설계하여 실제 투여시 위장에서는 실질적으로 약물이 방출되지 않으며, 소장에 도달시 비로소 약물이 방출될 수 있는 약동학적 특성을 나타낼 수 있는 제제를 제공할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 가혹조건(60±2℃) 1개월 및 가속조건(40±2℃, 75±5%RH) 6개월 안정성 시험에서 유연물질 A는 0.1% 이하, 유연물질 B는 0.1% 이하, 개별 미지 유연물질은 0.05% 이하, 총 유연물질은 0.3% 이하로 안정성이 개선된 것을 특징으로 하는 특발성 폐섬유증의 예방 또는 치료용 장용성 제제를 제공한다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 자세하게 설명하나, 이들은 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 이들에 의하여 본 발명의 범위가 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 : 피르페니돈 200mg 장용코팅정의 제조 I
유효성분인 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카르멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카르멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 코어를 얻었다. (코어 중량 285mg/정) 팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 클리어의 약 10(w/w)% 농도의 용액을 제조 분무하여 6mg을 코팅한 후 장용코팅기제인 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 HP55, 가소제인 트리에틸시트레이트 및 활택제인 탈크를 포함하는 약 10(w/w)% 농도의 용액을 제조 분무하여 장용코팅을 진행하였다
피르페니돈 장용코팅정의 성분은 하기 표 1과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg)
주성분 피르페니돈(Vegesna laboratory, India) 200
부형제 유당수화물(DFE pharma, Germany) 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨(DFE pharma, Germany) 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스(Ashland, USA) 8
활택제 스테아르산마그네슘(NOF corporation, Japan) 2
코어 중량 285
1차 코팅기제 오파드라이 클리어(Colorcon, USA) 6
1차 코팅정 중량 291
장용 코팅기제 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 HP 55
(Shin-Etsu, Japan)		 26.1
가소제 트리에틸시트레이트(Sigma Aldrich, Germany) 2.6
활택제 탈크(Nippon talc, japan) 1.3
2차 코팅정 중량 321
코어 중량 대비 장용코팅 비율(w/w%) 10.5%
실시예 2 : 피르페니돈 200mg 장용코팅정의 제조 II
유효성분인 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카르멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카르멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 코어를 얻었다. (코어 중량 285mg/정) 팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 클리어의 약 10(w/w)% 농도의 용액을 제조 분무하여 6mg을 코팅한 후 장용코팅기제인 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 HP55, 가소제인 트리에틸시트레이트 및 활택제인 탈크를 포함하는 약 10(w/w)% 농도의 용액을 제조 분무하여 장용코팅을 진행하였다
피르페니돈 장용코팅정의 성분은 하기 표 2과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg)
주성분 피르페니돈(Vegesna laboratory, India) 200
부형제 유당수화물(DFE pharma, Germany) 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨(DFE pharma, Germany) 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스(Ashland, USA) 8
활택제 스테아르산마그네슘(NOF corporation, Japan) 2
코어 중량 285
1차 코팅기제 오파드라이 클리어(Colorcon, USA) 6
1차 코팅정 중량 291
장용 코팅기제 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 HP 55
(Shin-Etsu, Japan)		 34.8
가소제 트리에틸시트레이트(Sigma Aldrich, Germany) 3.5
활택제 탈크(Nippon talc, japan) 1.7
2차 코팅정 중량 331
코어 중량 대비 장용코팅 비율(w/w%) 14.0%
실시예 3 : 피르페니돈 200mg 장용코팅정의 제조 III
유효성분인 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카르멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카르멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 코어를 얻었다. (코어 중량 285mg/정) 팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 클리어의 약 10(w/w)% 농도의 용액을 제조 분무하여 6mg을 코팅한 후 장용코팅기제인 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 HP50, 가소제인 트리에틸시트레이트 및 활택제인 탈크를 포함하는 약 10(w/w)% 농도의 용액을 제조 분무하여 장용코팅을 진행하였다
피르페니돈 장용코팅정의 성분은 하기 표 3과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg)
주성분 피르페니돈(Vegesna laboratory, India) 200
부형제 유당수화물(DFE pharma, Germany) 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨(DFE pharma, Germany) 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스(Ashland, USA) 8
활택제 스테아르산마그네슘(NOF corporation, Japan) 2
코어 중량 285
1차 코팅기제 오파드라이 클리어(Colorcon, USA) 6
1차 코팅정 중량 291
장용 코팅기제 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 HP 50
(Shin-Etsu, Japan)		 26.1
가소제 트리에틸시트레이트(Sigma Aldrich, Germany) 2.6
활택제 탈크(Nippon talc, japan) 1.3
2차 코팅정 중량 321
코어 중량 대비 장용코팅 비율(w/w%) 10.5%
실시예 4 : 피르페니돈 200mg 장용코팅정의 제조 IV
유효성분인 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카르멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카르멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 코어를 얻었다. (코어 중량 285mg/정) 팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 클리어의 약 10(w/w)% 농도의 용액을 제조 분무하여 6mg을 코팅한 후 장용코팅기제인 유드라짓 L100-55, 가소제인 트리에틸시트레이트 및 활택제인 탈크를 포함하는 약 10(w/w)% 농도의 용액을 제조 분무하여 장용코팅을 진행하였다
피르페니돈 장용코팅정의 성분은 하기 표 4과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg)
주성분 피르페니돈(Vegesna laboratory, India) 200
부형제 유당수화물(DFE pharma, Germany) 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨(DFE pharma, Germany) 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스(Ashland, USA) 8
활택제 스테아르산마그네슘(NOF corporation, Japan) 2
코어 중량 285
1차 코팅기제 오파드라이 클리어(Colorcon, USA) 6
1차 코팅정 중량 291
장용 코팅기제 유드라짓 L100-55(Evonik industries, Germany) 26.1
가소제 트리에틸시트레이트(Sigma Aldrich, Germany) 2.6
활택제 탈크(Nippon talc, japan) 1.3
2차 코팅정 중량 321
코어 중량 대비 장용코팅 비율(w/w%) 10.5%
실시예 5: 피르페니돈 200mg 장용코팅정의 제조 V
유효성분인 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카르멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카르멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 코어를 얻었다. (코어 중량 285mg/정) 팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 클리어의 약 10(w/w)% 농도의 용액을 제조 분무하여 6mg을 코팅한 후 장용코팅기제인 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 HP55, 가소제인 트리에틸시트레이트 및 활택제인 탈크를 포함하는 약 10(w/w)% 농도의 용액을 제조 분무하여 장용코팅을 진행하였다
피르페니돈 장용코팅정의 성분은 하기 표 5과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg)
주성분 피르페니돈(Vegesna laboratory, India) 200
부형제 유당수화물(DFE pharma, Germany) 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨(DFE pharma, Germany) 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스(Ashland, USA) 8
활택제 스테아르산마그네슘(NOF corporation, Japan) 2
코어 중량 285
1차 코팅기제 오파드라이 클리어(Colorcon, USA) 6
1차 코팅정 중량 291
장용 코팅기제 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 HP 55
(Shin-Etsu, Japan)		 52.2
가소제 트리에틸시트레이트(Sigma Aldrich, Germany) 5.2
활택제 탈크(Nippon talc, japan) 2.6
2차 코팅정 중량 351
코어 중량 대비 장용코팅 비율(w/w%) 21.1%
실시예 6 : 피르페니돈 200mg 장용코팅정의 제조 VI
유효성분인 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카르멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카르멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 코어를 얻었다. (코어 중량 285mg/정) 팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 클리어의 약 10(w/w)% 농도의 용액을 제조 분무하여 6mg을 코팅한 후 장용코팅기제인 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 HP55, 가소제인 트리에틸시트레이트 및 활택제인 탈크를 포함하는 약 10(w/w)% 농도의 용액을 제조 분무하여 장용코팅을 진행하였다
피르페니돈 장용코팅정의 성분은 하기 표 6과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg)
주성분 피르페니돈(Vegesna laboratory, India) 200
부형제 유당수화물(DFE pharma, Germany) 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨(DFE pharma, Germany) 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스(Ashland, USA) 8
활택제 스테아르산마그네슘(NOF corporation, Japan) 2
코어 중량 285
1차 코팅기제 오파드라이 클리어(Colorcon, USA) 6
1차 코팅정 중량 291
장용 코팅기제 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 HP 55
(Shin-Etsu, Japan)		 78.3
가소제 트리에틸시트레이트(Sigma Aldrich, Germany) 7.8
활택제 탈크(Nippon talc, japan) 3.9
2차 코팅정 중량 381
코어 중량 대비 장용코팅 비율(w/w%) 31.6%
실시예 7 : 피르페니돈 200mg 장용코팅정의 제조 VII
유효성분인 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카르멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카르멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 코어를 얻었다. (코어 중량 285mg/정) 팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 클리어의 약 10(w/w)% 농도의 용액을 제조 분무하여 6mg을 코팅한 후 장용코팅기제인 아크릴이즈(Acryleze) 흰색의 약 20(w/w)% 농도의 용액을 제조 분무하여 장용코팅을 진행하였다
피르페니돈 장용코팅정의 성분은 하기 표 7과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg)
주성분 피르페니돈(Vegesna laboratory, India) 200
부형제 유당수화물(DFE pharma, Germany) 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨(DFE pharma, Germany) 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스(Ashland, USA) 8
활택제 스테아르산마그네슘(NOF corporation, Japan) 2
코어 중량 285
1차 코팅기제 오파드라이 클리어(Colorcon, USA) 6
1차 코팅정 중량 291
장용 코팅기제 아크릴이즈 흰색(Colorcon, USA) 30
2차 코팅정 중량 321
코어 중량 대비 장용코팅 비율(w/w%) 10.5%
실시예 8 : 피르페니돈 200mg 장용코팅정의 제조 VIII
유효성분인 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카르멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카르멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 코어를 얻었다. (코어 중량 285mg/정) 팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 클리어의 약 10(w/w)% 농도의 용액을 제조 분무하여 6mg을 코팅한 후 장용코팅기제인 아크릴이즈 흰색의 약 20(w/w)% 농도의 용액을 제조 분무하여 장용코팅을 진행하였다
피르페니돈 장용코팅정의 성분은 하기 표 8과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg)
주성분 피르페니돈(Vegesna laboratory, India) 200
부형제 유당수화물(DFE pharma, Germany) 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨(DFE pharma, Germany) 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스(Ashland, USA) 8
활택제 스테아르산마그네슘(NOF corporation, Japan) 2
코어 중량 285
1차 코팅기제 오파드라이 클리어(Colorcon, USA) 6
1차 코팅정 중량 291
장용 코팅기제 아크릴이즈 흰색(Colorcon, USA) 40
2차 코팅정 중량 331
코어 중량 대비 장용코팅 비율(w/w%) 14.0%
비교예 1 : 피르페니돈 200mg 일반코팅정의 제조
유효성분인 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카르멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카르멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 코어를 얻었다.(코어 중량 285mg/정) 팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 노란색의 약 10(w/w)% 농도의 용액을 제조 분무하여 코어에 10mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 일반코팅정을 얻었다.
피르페니돈 일반코팅정의 성분은 하기 표 9과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg)
주성분 피르페니돈(Vegesna laboratory, India) 200
부형제 유당수화물(DFE pharma, Germany) 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨(DFE pharma, Germany) 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스(Ashland, USA) 8
활택제 스테아르산마그네슘(NOF corporation, Japan) 2
코어 중량 285
코팅기제 오파드라이 노란색(Colorcon, USA) 10
코팅정 중량 295
시험예 1 : 산성 조건 용출시험 평가
본 발명의 실시예 및 비교예에 따라 제조된 피르페니돈을 포함하는 코팅정을 산성조건의 용출액(pH1.2, 900mL)에서 용출시험을 실시하였다. 용출시험은 ERWEKA DISSOLUTION TESTER 로 진행하였으며, 분석은 Agilent 1260 series HPLC를 이용해 각 시간마다 검액을 채취해 분석하였다.
<HPLC 분석 조건>
이동상 : pH 3.0 수용액1) / 메탄올 / 아세토니트릴 = 650 / 130 / 220 (v/v/v)
검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 220 nm)
유 속 : 1.0 mL/분
컬 럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 약 150 mm인 스테인레스강관에 5 ㎛의 옥타데실실릴실리카겔을 충전한 컬럼
컬럼온도 : 40℃ 부근의 일정 온도
표준액 제조 : 피르페니돈 표준품 11 mg을 정밀히 달아 50 mL 용량플라스크에 넣고 용출액 35 mL을 가하여 5분간 초음파 추출하고 식힌 후 용출액으로 표선을 맞춘 액을 표준액으로 한다.
1) pH 3.0 수용액: 트리에틸아민 0.9 mL를 물 650 mL에 녹인 후 인산으로 pH 3.0이 되도록 조절한 액
<계산식>
피르페니돈(C12H11NO2: 185.2)의 표시량에 대한 용출률(%)
Figure PCTKR2021005123-appb-I000002
AT : 검액에서 얻은 피르페니돈의 피크면적
AS : 표준액에서 얻은 피르페니돈의 피크면적
WS : 표준품 채취량 (mg)
C : 이 약의 1정당 주성분 표시량
P : 피르페니돈의 표준품 순도(%)
18 : 검액 및 표준액의 희석배수
그 시험 결과를 도 1 및 표 10에 나타내었다
시간(분) 5 10 15 30 45 60 90 120
실시예1 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
실시예2 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
실시예3 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 2.4 4.6 8.7
실시예4 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 1.1 3.9
실시예5 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
실시예6 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
실시예7 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
실시예8 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
비교예1 96.3 100.4 100.4 100.4 - - - -
도 1 및 표 10에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 피르페니돈 제제의 경우 산성 용출 조건에서는 용출 후 30분의 피르페니돈 용출률이 실시예 1 내지 4는 모두 0%를 나타내는 것에 반해, 장용코팅을 포함하지 않는 비교예 1은 용출 즉시 90%의 이상의 용출률을 나타내고, 30분 이내에 피르페니돈이 전량 방출됨을 확인할 수 있었다. 이 결과에 따르면 본 발명의 제제는 다른 제제와는 달리 탁월한 산성 조건에서의 피르페니돈 용출 억제 효과를 나타냄을 알 수 있다.
시험예 2 : 염기성 조건 용출시험 평가
본 발명의 실시예 및 비교예에 따라 제조된 피르페니돈을 포함하는 코팅정을 염기성조건의 용출액(pH6.8, 900mL)에서 용출시험을 실시하였다. 용출시험은 ERWEKA DISSOLUTION TESTER 로 진행하였으며, 분석은 Agilent 1260 series HPLC를 이용해 각 시간마다 검액을 채취해 시험예1의 분석 조건 및 계산식을 사용하여 분석하였다. 그 시험결과를 도 2 및 표 11에 나타내었다.
시간(분) 5 10 15 30 45 60 90 120
실시예1 0.0 38.3 63.1 102.8 103.8 103.9 103.8 103.8
실시예2 0.0 6.7 46.3 102.1 103.6 103.8 103.6 103.6
실시예3 5.5 53.7 79.8 102.1 102.3 102.8 102.8 102.7
실시예4 3.0 32.7 66.3 100.9 102.9 102.9 102.8 102.8
실시예5 0.0 0.0 13.8 68.7 94.1 101.3 101.4 101.8
실시예6 0.0 0.0 3.3 20.8 74.9 96.3 101.0 101.6
실시예7 20.9 59.8 88.0 100.1 100.5 101.0 101.0 101.1
실시예8 14.7 45.3 87.1 99.9 102.1 102.3 102.2 102.2
비교예1 91.8 98.3 100.6 102.1 - - - -
도 2 및 표 11에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 피르페니돈 제제의 경우 염기성 용출 조건에서는 용출 후 10분 이내에 피르페니돈 용출이 시작되었으며, 용출 후 30분 내지 2시간 내에 대부분의 피르페니돈 용출이 완료됨을 확인할 수 있었다.
시험예 3 : 비글견을 이용한 약동학적 분석 시험
본 발명의 실시예 및 비교예에 따라 제조된 피르페니돈을 포함하는 코팅정을 비글견을 이용해 약동학적 분석 시험을 실시하였다. 군 구성은 수컷 비글견 10수를 군당 5수씩 각각 실시예 1군과 비교예 1군으로 편성하여 경구투여 후 7일 이상 wash-out 하였으며 교차시험으로 진행하였다. 스테인리스 재질의 개 사육상자당 1마리 개체 수로 사육하였으며 1일 1회 300g의 사료 및 역삼투압 처리한 지하수를 자동급수장치를 통해 급수하였다. 투여전 16시간 절식을 실시하며, 음수는 자유롭게 섭취하게 하였다. 약물 투여 시 투여자는 한 손으로 비글견의 입을 가볍게 벌린 후 다른 한 손으로 정제를 설근부까지 넣었다. 이때 원활한 투여를 위하여 약 10mL 정도의 음수를 투여하였다. 군 구성은 아래 표 12에 나타내었다.
회 차 시험군 동물개체수
1 G1 비교예1 5(1M01~1M05)
G2 실시예1 5(2M01~2M05)
2 G3 실시예1 5(3M01~3M05)
G4 비교예1 5(4M01~4M05)
각 군의 모든 개체에 대하여 투여 후 앞다리정맥에서 일회용 주사기를 이용하여 약 2mL의 혈액을 채혈하였다. 채혈한 혈액은 즉시 항응고제가 담긴 혈액검체용기에 담아 Roll-mixer(5 Roll Mixer, HYUNIL LAB-MATE)를 이용하여 혈액과 항응고제가 섞이도록 하였다. 채혈한 혈액을 채혈 후 30분 이내에 3,000rpm에서 15분간 원심분리(Cenrtifuge5810R, Effendorf)하여 혈장을 분리하였다. 분리된 각 혈장을 준비된 tube에 400㎕씩 담아 초저온 냉장고에 넣어 보관하였다. 채혈 시간은, 0, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24시간으로 블랭크를 제외하고 총 12point 채혈하였다.
<HPLC 분석 조건>
이동상 : 10mM ammonium formate(0.1% formic acid) : Methanol = 4: 6(v/v)
검출기 : 4000 Qtrap MRM mode
유 속 : 0.25mL/분
컬 럼 : 안지름 약 2.1 mm, 길이 약 50 mm인 스테인레스강관에 3 ㎛의 옥타데실실릴실리카겔을 충전한 컬럼
약동학적 분석 시험에서 혈장최고농도(Cmax), 혈장최고농도시간(Tmax) 및 약물-시간곡선하면적(AUC)을 측정하며, 임상적 증상으로 구토 여부를 관찰하였다. AUC, Cmax 및 Tmax는 도 3과 표 13에 나타내었으며, 투여 후 개체의 구토여부 및 구토한 개체 수에 대해서는 표 14에 나타내었다.
비교예1 실시예1
AUC(0-24)(ng·hr/mL) 37157.49 ± 7331.39 39743.33 ± 11555.56
Cmax 17136.40 ± 4959.75 18365.58 ± 6210.55
Tmax 1.08 ± 0.755 2.29 ± 1.90
T1/2 0.82 ± 0.08 0.86 ± 0.09
AUC/Cmax ratio 2.17 ± 1.48 2.16 ± 1.86
* 구토한 개체는 제외한다.
회 차 시험군 동물개체수 구토개체
1 G1 비교예1 5(1M01~1M05) 2(1M02, 1M03)
G2 실시예1 5(2M01~2M05) 없음
2 G3 실시예1 5(3M01~3M05) 없음
G4 비교예1 5(4M01~4M05) 1(4M02)
표 13 및 14에서 확인할 수 있는 바와 같이, 비교예 1의 투여시, 투여 후 빠른 시간 내에 최고 혈중 농도(Cmax)에 도달하는 반면, 본 발명에 따른 실시예 1 제제 투여시, 최고혈중농도 도달시간(Tmax)이 투여 후 2.29 ± 1.90 시간으로 위장을 통과하는 동안에는 방출되지 않고 소장에 도달하는 시점에서 충분한 피르페니돈의 방출량을 나타냄을 확인할 수 있었다.
실시예 9 : 피르페니돈 200mg 장용코팅정의 제조 I
유효성분인 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카르멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카르멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 코어를 얻었다. (코어 중량 285mg/정) 팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 클리어의 약 10(w/w)% 농도의 용액을 제조 분무하여 6mg을 코팅한 후 장용코팅기제인 아크릴이즈 흰색의 약 20(w/w)% 농도의 용액을 제조 분무하여 장용코팅을 진행하였다
피르페니돈 장용코팅정의 성분은 하기 표 15과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg)
주성분 피르페니돈(Vegesna laboratory, India) 200
부형제 유당수화물(DFE pharma, Germany) 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨(DFE pharma, Germany) 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스(Ashland, USA) 8
활택제 스테아르산마그네슘(NOF corporation, Japan) 2
코어 중량 285
1차 코팅기제 오파드라이 클리어(Colorcon, USA) 6
1차 코팅정 중량 291
장용 코팅기제 아크릴이즈 흰색(Colorcon, USA) 30
2차 코팅정 중량 321
코어 중량 대비 장용코팅 비율(w/w%) 10.5%
실시예 10 : 피르페니돈 200mg 장용코팅정의 제조 II
유효성분인 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카르멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카르멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 코어를 얻었다. (코어 중량 285mg/정) 팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 클리어의 약 10(w/w)% 농도의 용액을 제조 분무하여 6mg을 코팅한 후 장용코팅기제인 아크릴이즈 흰색의 약 20(w/w)% 농도의 용액을 제조 분무하여 장용코팅을 진행하였다
피르페니돈 장용코팅정의 성분은 하기 표 16과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg)
주성분 피르페니돈(Vegesna laboratory, India) 200
부형제 유당수화물(DFE pharma, Germany) 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨(DFE pharma, Germany) 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스(Ashland, USA) 8
활택제 스테아르산마그네슘(NOF corporation, Japan) 2
코어 중량 285
1차 코팅기제 오파드라이 클리어(Colorcon, USA) 6
1차 코팅정 중량 291
장용 코팅기제 아크릴이즈 흰색(Colorcon, USA) 40
2차 코팅정 중량 331
코어 중량 대비 장용코팅 비율(w/w%) 14.0%
실시예 11 : 피르페니돈 200mg 장용코팅정의 제조 III
유효성분인 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카르멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카르멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 코어를 얻었다. (코어 중량 285mg/정) 팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 클리어의 약 10(w/w)% 농도의 용액을 제조 분무하여 6mg을 코팅한 후 장용코팅기제인 유드라짓 L100-55, 가소제인 트리에틸시트레이트 및 활택제인 탈크를 포함하는 약 10(w/w)% 농도의 용액을 제조 분무하여 장용코팅을 진행하였다
피르페니돈 장용코팅정의 성분은 하기 표 17과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg)
주성분 피르페니돈(Vegesna laboratory, India) 200
부형제 유당수화물(DFE pharma, Germany) 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨(DFE pharma, Germany) 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스(Ashland, USA) 8
활택제 스테아르산마그네슘(NOF corporation, Japan) 2
코어 중량 285
1차 코팅기제 오파드라이 클리어(Colorcon, USA) 6
1차 코팅정 중량 291
장용 코팅기제 유드라짓 L100-55(Evonik industries, Germany) 26.1
가소제 트리에틸시트레이트(Sigma Aldrich, Germany) 2.6
활택제 탈크(Nippon talc, japan) 1.3
2차 코팅정 중량 321
코어 중량 대비 장용코팅 비율(w/w%) 10.5%
시험예 4 : 유연물질 시험
본 발명의 실시예에 따라 제조된 피르페니돈을 포함하는 코팅정을 가혹조건(60±2℃) 1개월 및 가속조건(40±2℃, 75±5%RH) 6개월간 보관 후 검체를 채취해 아래 조건에 따라 분석하였다.
<HPLC 분석 조건>
- 이동상 A : 트리에틸아민 0.9 mL를 물 650 mL에 녹인 후 인산으로 pH 3.0이 되도록 조절한다.
- 이동상 B : 메탄올과 아세토니트릴을 130 : 220 의 부피비로 혼합한다.
- 희석액 : 이동상 A와 이동상 B를 650 : 350 비율로 혼합한다.
- 표준액 : 유연물질 A 표준품 5 mg 및 유연물질 B 표준품 5 mg을 달아 50 mL 용량플라스크에 넣고 희석액을 가하여 녹인 후 표선을 맞추어 유연물질 표준원액으로 한다. 검액 1.0 mL를 취하여 100 mL 용량플라스크에 넣고 희석액을 넣어 표선을 맞춘다. 이 액 5.0 mL 및 유연물질 표준원액 1.0 mL을 취하여 100 mL 용량플라스크에 넣고 희석액을 넣어 정확하게 100 mL로 하여 표준액으로 한다(유연물질 A, B: 1.0 μg/mL, 피르페니돈: 0.5 μg/mL).
- 검액 : 이 약 20정을 가지고 그 질량을 정밀하게 달아 가루로 하고 피르페니돈으로 약 100 mg 해당하는 양을 정밀하게 달아 100 mL 용량플라스크에 넣고 희석액을 70 mL 넣어 5 분간 초음파 추출한 다음 실온으로 식힌 후 희석액을 넣어 표선을 맞춘다. 이 액을 0.45 μm 멤브레인 필터로 여과하여 검액으로 한다(1.0 mg/mL). 표준액 및 검액 20 μL씩을 가지고 다음 조건으로 액체크로마토그래프법에 따라 시험 한다.
- 조작조건
검출기: 자외부흡광광도계
유연물질 A, B(측정파장: 310 nm, Reference: 380 nm)
미지 유연물질(측정파장: 220 nm, Reference: 380 nm)
칼럼: 안지름 약 4.6 mm, 길이 약 250 mm인 스테인레스강관에 5 μm의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴실리카겔을 충전한다.
칼럼온도: 40 ℃ 부근의 일정 온도
이동상: 이동상 A 및 B를 가지고 다음 표 18과 같이 단계적 또는 농도 기울기적으로 제어한다.
시간(분) 이동상 A(%) 이동상 B(%)
0 98 2
3 98 2
40 30 70
45 30 70
46 98 2
50 98 2
유속: 1.0 mL/분
시험시간: 50분
- 시스템적합성 : 표준액 20 μL를 가지고 위의 조건으로 시험을 6회 반복할 때 유연물질 A, 유연물질 B 및 피르페니돈 피크면적의 상대표준편차(%RSD)는 2.0 % 이하이어야 한다. 표준액 20 μL를 가지고 위의 조건으로 시험할 때 유연물질 A와 유연물질 B의 분리도는 10 이상이어야 한다.
- 유연물질 계산식
Figure PCTKR2021005123-appb-I000003
Figure PCTKR2021005123-appb-I000004
또한, 각 유연물질들의 상대유지시간 및 기준은 다음과 같다.
상대유지시간(RRT) 기준
유연물질 A 약 0.13 0.1% 이하
유연물질 B 약 0.43 0.1% 이하
개별 미지 유연물질 - 0.05% 이하
총 유연물질 - 0.3% 이하
유연물질 시험 결과는 아래 표 20 내지 표 24에 나타내었다.
실시예9 실시예10 실시예11 실시예1 실시예3
유연물질 A ND ND ND ND ND
유연물질 B ND ND ND ND ND
개별 미지 유연물질 0.03 0.03 0.02 0.03 0.03
총 유연물질 0.03 0.03 0.02 0.03 0.03
실시예9 실시예10 실시예11 실시예1 실시예3
유연물질 A ND ND ND ND ND
유연물질 B ND ND ND ND ND
개별 미지 유연물질 0.03 0.03 0.04 1.44 1.61
총 유연물질 0.03 0.03 0.04 1.77 1.90
실시예9 실시예10 실시예11 실시예1 실시예3
유연물질 A ND ND ND ND ND
유연물질 B ND ND ND ND ND
개별 미지 유연물질 0.03 0.03 0.03 0.33 0.39
총 유연물질 0.03 0.03 0.03 0.55 0.62
실시예9 실시예10 실시예11 실시예1 실시예3
유연물질 A ND ND ND ND ND
유연물질 B ND ND ND ND ND
개별 미지 유연물질 0.03 0.03 0.04 0.70 0.77
총 유연물질 0.03 0.03 0.04 1.03 1.06
실시예9 실시예10 실시예11 실시예1 실시예3
유연물질 A ND ND ND ND ND
유연물질 B ND ND ND ND ND
개별 미지 유연물질 0.03 0.03 0.04 1.11 1.16
총 유연물질 0.03 0.03 0.04 1.54 1.49
상기 표 20 내지 24의 결과로부터, 장용코팅기제로서 메타크릴산 공중합체를 사용한 실시예 9 내지 11에 따른 제제의 경우, 메타크릴산 공중합체가 아닌 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 HP 55 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 HP 50를 장용코팅기제로 사용하여 제조된 실시예 1 및 3의 제제에 비해 적은 양의 유연물질이 검출되는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (16)

  1. 유효성분으로서 피르페니돈을 포함하며, 투여시의 최고혈중농도 도달시간(Tmax)이 투여 후 1.2시간 이후인 것인, 안전성이 개선된 특발성 폐섬유증의 예방 또는 치료용 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    피르페니돈 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 코어; 및 상기 코어 외부에 위치하는 2종 이상의 서로 다른 코팅을 포함하되, 상기 2종 이상의 서로 다른 코팅은 수용성 또는 불용성 고분자를 포함하는 코팅 및 장용성 고분자를 포함하는 코팅으로 이루어진 것인, 안전성이 개선된 특발성 폐섬유증의 예방 또는 치료용 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 최고혈중농도 도달시간은 투여 후 2 내지 4시간인 것인, 안전성이 개선된 특발성 폐섬유증의 예방 또는 치료용 제제.
  4. 제1항에 있어서, 투여 후 1시간 내의 누적 혈중농도가 최고혈중농도 대비 0 내지 5% 인 것인, 안전성이 개선된 특발성 폐섬유증의 예방 또는 치료용 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 피르페니돈을 전체 제제 중량 대비 10 내지 99 중량%를 포함하는 것인, 안전성이 개선된 특발성 폐섬유증의 예방 또는 치료용 제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 피르페니돈을 200 내지 600mg 포함하는 것인, 안전성이 개선된 특발성 폐섬유증의 예방 또는 치료용 제제.
  7. 제2항에 있어서,
    상기 수용성 또는 불용성 고분자를 포함하는 코팅과 장용성 고분자를 포함하는 코팅의 중량비는 1:60 내지 1:1 인 것인, 안전성이 개선된 특발성 폐섬유증의 예방 또는 치료용 제제.
  8. 제2항에 있어서,
    상기 수용성 또는 불용성 고분자는 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 및 폴리비닐알코올 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 안전성이 개선된 특발성 폐섬유증의 예방 또는 치료용 제제.
  9. 제2항에 있어서,
    상기 장용성 고분자는 메타크릴산 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 폴리비닐아세테이트 프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 장용성 고분자를 포함하는 것인, 안전성이 개선된 특발성 폐섬유증의 예방 또는 치료용 제제.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 장용성 고분자는 메타크릴산 공중합체를 포함하는 것인, 안전성이 개선된 특발성 폐섬유증의 예방 또는 치료용 제제.
  11. 제2항에 있어서,
    상기 장용성 고분자를 포함하는 코팅은 디에틸프탈레이트, 트리에틸프탈레이트, 트리에틸시트레이트, 트리아세틴, 트리부틸세베케이트 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 가소제를 더 포함하는 것인, 안전성이 개선된 특발성 폐섬유증의 예방 또는 치료용 제제.
  12. a) 유효성분인 피르페니돈과 부형제 및 붕해제를 혼합하는 단계;
    b) 상기 단계 a)에서 제조된 혼합물에 결합제를 부가하고 과립을 수득하는 단계;
    c) 상기 단계 b)에서 제조된 과립과 활택제를 혼합하고 타정하여 코어를 제조하는 단계;
    d) 상기 단계 c)에서 제조된 코어를 수용성 또는 불용성 고분자를 포함하는 1차 코팅 기제를 사용하여 1차 코팅정을 제조하는 단계;
    e) 상기 단계 d)에서 제조된 1차 코팅정에 장용성 고분자를 포함하는 장용코팅기제로 코팅하는 단계를 포함하는,
    제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 안전성이 개선된 특발성 폐섬유증의 예방 또는 치료용 제제의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 1차 코팅기제는 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 및 폴리비닐알코올 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 수용성 또는 불용성 고분자를 포함하는 것인, 안전성이 개선된 특발성 폐섬유증의 예방 또는 치료용 제제의 제조방법.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 장용코팅기제는 메타크릴산 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 폴리비닐아세테이트 프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 장용성 고분자를 포함하는 것인, 안전성이 개선된 특발성 폐섬유증의 예방 또는 치료용 제제의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 장용코팅기제는 메타크릴산 공중합체를 포함하는 것인, 안전성이 개선된 특발성 폐섬유증의 예방 또는 치료용 제제의 제조방법.
  16. 제12항에 있어서,
    상기 장용코팅기제는 디에틸프탈레이트, 트리에틸프탈레이트, 트리에틸시트레이트, 트리아세틴, 트리부틱세베케이트 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 가소제; 스테아르산, 스테아르산마그네슘 및 탈크로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 활택제; 및 산화티탄 및 산화아연으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 차광제를 포함하는 것인, 안전성이 개선된 특발성 폐섬유증의 예방 또는 치료용 제제의 제조방법.
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